MXPA03011002A - Agentes gnrh no peptidicos, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso y procesos para prepararlos a ellos y a sus intermedios. - Google Patents

Agentes gnrh no peptidicos, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso y procesos para prepararlos a ellos y a sus intermedios.

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Abstract

Se describen agentes GnRH no peptidicos capaces de inhibir el efecto de la hormona liberadora de gonadotropina. Dichos compuestos y sus sales, profarmacos y metabolitos activos farmaceuticamente aceptables son adecuados para tratar trastornos reproductivos de mamiferos y tumores dependientes de hormonas esteroideas, asi como para regular la fertilidad, cuando esta indicada la supresion de liberacion de gonadotropina. Se describen tambien procedimientos para sintetizar los compuestos e intermedios utiles en su preparacion.

Description

AGENTES GnRH NO PEPTÍDICOS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO Y PROCESOS PARA PREPARARLOS A ELLOS YA SUS INTERMEDIOS CAMPO TÉCNICO Y APLIC AB ILIDAD INDUSTRIAL DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a compuestos que afectan a la acción de la hormona liberadora de gonadotropina humana (GnRH). Más particularmente, se refiere a antagonistas o agonistas no peptídicos de GnRH y a su preparación. Estos agentes GnRH no peptídicos tienen propiedades físicas, químicas y biológicas ventajosas, y son medicamentos útiles para enfermedades o afecciones mediadas por la modulación del eje pituitario-gonádico. La invención se refiere también a procedimientos para tratar individuos necesitados de regulación terapéutica de GnRH, concretamente a procedimientos para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la regulación de GnRH. La invención se refiere además a procesos para sintetizar compuestos intermedios útiles para preparar agentes GnRH. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona liberadora de gonadotropia (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), desempeña un papel importante en la biología de la reproducción. Se han utilizado una gran variedad de análogos para un número creciente de indicaciones clínicas. El decapéptido GnRH (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 o p-EH WS YGLRP G-NH2) se produce en neuronas del hipotálamo basal medio a partir de un precursor más grande mediante procesamiento enzimático. El decapéptido se libera de manera pulsátil en el sistema de circulación portal de la pituitaria cuando la GnRH interacciona con receptores de alta afinidad (receptores acoplados a proteína G de 7 dominios transmembrana) en la glándula pituitaria anterior localizada en la base del cerebro. En la pituitaria, la GnRH desencadena la liberación de dos hormonas gonadotrópicas (gonadotropinas): la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de folículo (FSH). En testículos y ovarios, la LH estimula la producción de testosterona y estradiol, respectivamente. La FSH estimula el crecimiento de folículos en mujeres y la formación de esperma en hombres. Cuando funciona correctamente, la liberación regulada por pulsos y los niveles de concentración de GnRH son críticos para el mantenimiento de la esteroidogénesis gonádica y para las funciones normales de reproducción relacionadas con el crecimiento y el desarrollo sexual. La respuesta de la pituitaria a la GnRH varía en gran medida a lo largo de la vida. La GnRH y las gonadotropinas aparecen por primera vez en el feto aproximadamente a las diez semanas de gestación. La sensibilidad a la GnRH se reduce, después de un breve aumento durante los primeros tres meses después del nacimiento, hasta el inicio de la pubertad. Antes de la pubertad, la respuesta de FSH a GnRH es mayor que la de LH. Una vez empieza la pubertad, la sensibilidad a GnRH aumenta, y da como resultado la secreción pulsátil de LH. Más adelante en la pubertad y a lo largo de los años reproductivos, la liberación pulsátil de GnRH ocurre a lo largo del día, siendo la respuesta de LH mayor que la de FSH. La liberación pulsátil de GnRH da como resultado la liberación pulsátil de LH y FSH de la pituitaria, y por tanto la liberación de testosterona y estradiol de las gónadas. Después de la menopausia, las concentraciones de FSH y LH aumentan, y los niveles de FSH postmenopáusicos son mayores que los de LH. La administración crónica de agonistas y antagonistas de GnRH a animales o a hombres da como resultado unos niveles en circulación reducidos tanto de LH como de FSH. Los agonistas de GnRH son compuestos que imitan la GnRH endógena para estimular los receptores en la glándula pituitaria, dando como resultado la liberación de LH y FSH. Después de un aumento transitorio de la producción de hormonas gonádicas o respuesta "de exacerbación", la administración crónica de GnRH da como resultado la disminución de los receptores de agonistas de GnRH. La regulación a la baja de los receptores de GnRH y la desensibilización de la pituitaria dan como resultado una reducción de los niveles en circulación de LH y FSH. A pesar de la exacerbación hormonal provocadora de síntomas experimentada, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento de elección para patofísiologías dependientes de esteroides sexuales. Por ejemplo, se han utilizado agonistas de GnRH para reducir la producción de testosterona, reduciendo así el volumen de la próstata en hiperplasia prostática benigna (BPH) y retardando el crecimiento tumoral en cáncer de próstata. Estos compuestos se han utilizado también para tratar cánceres de mama y ovario. Recientemente, se han puesto a disposición antagonistas de GnRH para evaluación clínica. Los antagonistas de GnRH tienen un efecto inmediato sobre la pituitaria sin la exacerbación observada asociada a agonistas. El uso de antagonistas de GnRH (habitualmente decapéptidos) se ha reseñado en la bibliografía para el tratamiento de cánceres de mama, ovario y próstata. Otros usos de antagonistas, como agonistas, incluyen endometriosis (incluyendo endometriosis con dolor), mioma uterino, enfermedades quísticas de ovario y mama (incluyendo enfermedad ovárica poliquística), hipertrofia prostática, amenorrea (por ejemplo amenorrea secundaria) y pubertad precoz. Estos compuestos pueden ser útiles también en el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS). Además, los antagonistas pueden ser útiles para regular la secreción de gonadotropinas en mamíferos masculinos para detener la espermatogénesis (por ejemplo como anticonceptivos masculinos) y para el tratamiento de delincuentes sexuales masculinos. De forma importante, los antagonistas (y agonistas) de GnRH han encontrado utilidad en tratamientos en que se desea una supresión reversible del eje pituitario-gonádico. Durante más de cincuenta años, la privación de andrógenos ha sido la terapia sistemática más eficaz para el tratamiento de carcinoma metastático de la próstata. La razón es simple, la glándula prostática requiere andrógenos para un crecimiento, mantenimiento y funcionamiento apropiados. Sin embargo, el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna son habituales en hombres y se desarrollan en un entorno de exposición continua a andrógenos. Por tanto, utilizar un antagonista de GnRH para interrumpir el eje pituitario-gonádico reduce la producción de andrógeno y da como resultado la modulación del crecimiento tumoral. Además, los antagonistas de GnRH pueden tener un efecto directo sobre el crecimiento tumoral bloqueando los receptores en las células tumorales. Para aquellos tipos de cáncer que responden tanto a hormonas sexuales como a GnRH directamente, los antagonistas deben ser eficaces para retardar el crecimiento tumoral mediante estos dos mecanismos. Puesto que los receptores de GnRH están presentes en muchas células cancerosas de próstata y mama, se ha especulado recientemente que los antagonistas de GnRH pueden ser eficaces también en el tratamiento de tumores no dependientes de hormonas. Ejemplos recientes de la bibliografía indican que los receptores de GnRH están presentes en una serie de líneas celulares de cáncer, incluyendo: • Cáncer de próstata: los agonistas de GnRH ejercen tanto in viíro como in vivo una acción inhibidora directa sobre el crecimiento tanto de líneas celulares cancerosas prostéticas humanas dependientes de andrógeno (LNCaP) como independientes ¦ de andrógeno (DU 145) [Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl.. 69 (4), 257-263 (1997); "GnRH Antagonist Inhibit the Growth of Androgen-Independent PC-3 Prostate Cáncer in Nude Mice:', Jungwirth et al, Prostate, 32(3), 164-172 (1997)]; • Cáncer de ovario: el hallazgo de receptores de GnRH en cánceres de ovario humanos proporciona una razón para el uso de enfoques terapéuticos basados en análogos de GnRH en esta malignidad [Srkalovic et al, Int. J. Oncol.. 12(3), 489-498 (1998)]. • Cáncer de mama: el cáncer de mama es el tipo más habitual de cáncer en mujeres de edad superior a 40 años y es la causa principal de muerte relacionada con cáncer en mujeres. La intervención endocrina sistemática representa una opción de tratamiento importante para el tratamiento de cáncer de mama avanzado, especialmente con cánceres dependientes de estrógeno. Los genes para la hormona liberadora de gonadotropina y su receptor se expresan en mama humana con enfermedad fibroquística y cáncer [Kottler et al, Int. J. Cáncer. 71 (4). 595-599 (1997)]. Los agentes GnRH pueden ser también útiles para tratar cáncer mediante la generación del recrecimiento del timo y la inducción por lo tanto del desarrollo de nuevas células T. Véase el informe de prensa de Norwood Abbey de fecha 5 de marzo de 2001. Estos glóbulos blancos de la sangre, que se desarrollan en la glándula del timo, son un componente fundamental de la implicación del sistema inmune en una serie de enfermedades, incluyendo infecciones virales, rechazo de transplante de órganos, cáncer •y enfermedades autoinmunes. Por tanto, por ejemplo, puesto que el virus de la inmunodefíciencía humana (VIH) infecta y destruye preferiblemente células T, los agentes GnRH pueden ser útiles para tratar una infección por VIH o el síndrome de inmunodefíciencía adquirida (SIDA). Adicionalmente, los agentes GnRH pueden ser útiles para combatir una infección en pacientes de transplante de tejido cuando se administran fármacos inmunosupresores, que eliminan las células T, para contrarrestar el rechazo del tejido transplantado. De forma similar, puesto que una ayuda de células T adecuada y eficaz defiende frente al cáncer, y los regímenes de quimioterapia y radiación inciden perjudicialmente sobre las células T, los agentes GnRH pueden ser útiles para tratar cáncer. Además, los agentes GnRH pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (MS), en la que se producen células T que reaccionan frente a una molécula que rodea las células nerviosas. Hasta el momento, los antagonistas de GnRH disponibles han sido principalmente análogos peptídicos de GnRH. Véanse, por ejemplo, las publicaciones internacionales n° WO 93/03058, WO 99/50276, WO 00/12521 y WO 00/12522; Koppan el al.. Prostate. 38(2), 151 -158 (1999); y Nagy et al , Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 97(2), 829-834 (2000). Aunque los antagonistas peptídicos de hormonas peptídicas son a menudo bastante potentes, el uso de antagonistas peptídicos está asociado típicamente a problemas, porque los péptidos se degradan por las enzimas fisiológicas y a menudo se distribuyen mal en el organismo que se está tratando. El primer antagonista no peptídico de receptor de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) humano se ha reseñado por Cho et al, (J. Med. Chem., 41 (22). 4190 (1998). Desde entonces, se han reseñado otros antagonistas no peptídicos de GnRH en la bibliografía. Por ejemplo, se reseñaron quinolon-6-carboxamidas por Walsh et al. en Bioorg. & Med. Chem. Ltrs.. 10, 443-447 (2000). Se reseñaron diazepinas tricíclicas y pentapéptidos cíclicos en las publicaciones internacionales n° WO 96/38438 y WO 96/34012. respectivamente. Se reseñaron derivados de tetrahidroisoquinolina en la patente de EE.UU. n° 5.981.521. Para ejemplos adicionales de antagonistas no peptídicos de GnRH, véanse las publicación internacionales n° WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 99/44987, WO 00/04013, O 00/12522, WO 00/12521, WO 00/04013 y WO 00/20358. A pesar de los recientes avances, continúa existiendo la necesidad de antagonistas no peptídicos de la hormona peptídica GnRH con propiedades deseables. Por ejemplo, existe la necesidad de agentes GnRH no peptídicos que tengan propiedades físicas, químicas y biológicas ventajosas en comparación con los péptidos, que sean medicamentos útiles para tratar enfermedades mediadas por el eje pituitario-gonádico y que se dirijan directamente al receptor en células tumorales. Existe también la necesidad de agentes GnRH que actúen sobre estos receptores para tratar tanto cánceres dependientes de hormonas como independientes de hormonas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto general, la invención está dirigida a compuestos representados por la siguiente fórmula I: en la que las variables son como se definen en las reivindicaciones. En otro aspecto general, la invención está dirigida a compuestos representados por la fórmula (II): en la que las variables son como se definen en las reivindicaciones. En un aspecto general adicional, la invención está dirigida a compuestos representados por la fórmula (III): en la que las variables son como se definen en las reivindicaciones. Además de los compuestos de fórmulas 1, II y III, la invención está también dirigida a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de dichos compuestos, y a las sales farmacéuticamente aceptables de dichos metabolitos. Dichos compuestos, sales, profármacos y metabolitos se designan a veces colectivamente en la presente memoria como "agentes GnRH". La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente GnRH de la invención en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a procedimientos para regular la secreción de gonadotropinas en mamíferos, que comprenden administrar cantidades terapéuticamente eficaces de agentes GnRH de la invención. Otros aspectos, rasgos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de sus realizaciones preferidas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS Como se utilizan en la presente memoria, los términos "comprende" e "incluye" se utilizan en la presente memoria en su sentido amplio no limitativo. El término "alquilo" designa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me, que también puede describirse estructuralmente por /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "heteroalquilo" designa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos en la cadena, uno o más de los cuales es un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Los heteroalquilos ejemplares incluyen alquiléteres. alquilaminas secundarias y terciarias, sulfuras de alquilo y similares. El término "alquenilo" designa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo. but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo y similares. El término "alquinilo" designa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo. but-2-inilo. but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo y similares. El término "arilo" (Ar) designa un carbociclo aromático monocíclico o policíclico condensado o espiro (la estructura de anillo tiene átomos de anillo que son todos carbono) que tiene 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: y similares. El término "heteroarilo" (heteroAr) designa un heterociclo aromático monocíclico o políciclico condensado o espiro (la estructura de anillo tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono así como heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: y similares. El término "cicloalquilo" designa un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o políciclico condensado o espiro que tiene 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: y similares. Un "heterocicloalquilo" designa una estructura de anillo monocíclico ' políciclico condensado o espiro que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 12 átomos de anillo por anillo seleccionados de átomos de C y heteroátomos de N, O S. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro. bromo o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. . Los agentes GnRH preferidos de la invención incluyen aquellos que tienen un valor de K¡ de aproximadamente 10 µ? o inferior. Los agentes GnRH especialmente preferidos son aquellos que tienen un valor de K, en el intervalo nanomolar. Ha de entenderse que, aunque un compuesto puede exhibir el fenómeno de tautomería, los dibujos de fórmulas en esta memoria descriptiva describen expresamente sólo una de las posibles formas tautoméricas. Ha de entenderse por tanto que se pretende que una fórmula represente cualquier forma tautomérica del compuesto descrito, y no ha de estar limitada meramente a la forma de compuesto específica descrita por la fórmula estructural. Ha de entenderse también que un compuesto de fórmula I, II o III puede existir en forma de un isómero configuracional "E" o "Z", o una mezcla de isómeros E y Z. Ha de entenderse por tanto que se pretende que una fórmula represente cualquier forma configuracional del compuesto descrito, y no ha de estar limitada meramente a la forma de compuesto específica descrita por los dibujos de la fórmula Algunos de los compuestos inventivos pueden existir como estereoisómeros únicos (concretamente esencialmente libres de los otros estereoisómeros), racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros. Todos dichos estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. En una realización preferida, los compuestos inventivos que son ópticamente activos se utilizan en forma ópticamente pura. Como se entiende generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (concretamente un átomo de carbono asimétrico) es aquel que está constituido esencialmente por uno de los dos posibles enantiómeros (concretamente es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es aquel que es tanto diastereoisomérica como enantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se utilizan en una forma que es al menos un 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos un 90% de un isómero único (80% de exceso enantiomérico ("ee") o exceso diastereoisomérico ("ed")), más preferiblemente al menos un 95% (90% de ee o ed), aún más preferiblemente al menos un 97,5% (95% ee o de), y lo más preferiblemente al menos un 99% (98% ee o de). Como se indica .anteriormente, los agentes GnRH según la invención incluyen también las formas tautoméricas y estereoisoméricas activas de los compuestos de fórmula I, II o III, que pueden obtenerse fácilmente utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los isómeros ópticamente activos (R) y S) pueden prepararse mediante una síntesis estereoespecífica, por ejemplo utilizando sintones quirales y reactivos quirales, o pueden resolverse mezclas racémicas utilizando técnicas convencionales. Adicionalmente, las fórmulas I, II y III se pretende que cubran, cuando sea aplicable, las formas solvatadas así como no solvatadas de los compuestos. Por tanto, cada fórmula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratada así como no hidratada. Además de los compuestos de fórmulas I, II y III, los agentes Gn H de la invención incluyen sales, profármacos y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos metabolitos. Dichos agentes no peptídicos son farmacéuticamente ventajosos frente a agentes peptídicos puesto que proporcionan una mejor biodistribución y tolerancia a la degradación por enzimas fisiológicas. Un "profármaco" es un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en el compuesto especificado o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Un "metabolito activo" es un producto farmacológicamente activo producido mediante el metabolismo en el cuerpo de un compuesto o sal del mismo específico. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden identificarse utilizando técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, Bertolini et al, J. Med. Chem. 40, 201 1 -2016 (1997); Shan et al, J. Pharm. Sci.. 86 (7); 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.. 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res.. 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press. 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs. Drug Design and Development (Krosgaard-Larsen et al, eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B.. 748, 281-293 (2000); Spraul et al, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis. vol. 3, n° 2, 103-112 (1992). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" designa formas de sal que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el sujeto al que se está administrando el agente GnRH. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico. ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido -toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido isetiónico. ácido oxálico, ácido /?-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico. ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético. ácido propiónico. ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico. ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico. ácido salicílico. ácido sulfanílico y ácido fumárico. Las sales de adición de base ejemplares incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio), aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio) y aquellas derivadas de bases orgánicas tales como aminas, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas. Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galactourónico, un alfahidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable puede preparase mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se ha de entender por los expertos en la técnica que los compuestos, agentes y sales inventivos pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. Puede emplearse una serie de ensayos y técnicas conocidos para determinar el nivel de actividad de diversas formas de los compuestos en el sistema GnRH. Los ensayos de unión de ligando se utilizan para determinar la interacción con el receptor de interés. Cuando la unión es de interés, puede utilizarse un receptor marcado, siendo el márcador un. compuesto fluorescente, enzima, radioisótopo o similar, que registra un cambio cuantificable tras la unión del receptor. Como alternativa, el experto puede proporcionar un anticuerpo al receptor, estando marcado el anticuerpo, lo que puede permitir la amplificación de la señal. La unión puede determinarse también mediante desplazamiento competitivo de un ligando unido al receptor, estando marcado el ligado con un marcador detectable. Cuando la actividad agonista/antagonista es de interés, ¦ puede estudiarse un organismo o célula intacto, y puede medirse el cambio en una función del organismo o célula en respuesta a la unión del compuesto de interés. Están disponibles diversos dispositivos para detectar la respuesta celular, tales como un microfisiómetro disponible en Molecular-Devices, Redwood City, California. Los ensayos in vitro e in vivo útiles para medir la actividad antagonista de GnRH son conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, Bowers, eí al., "LH suppression in cultured rat pituitary cells treatead vvith 1 ng of LHRLP, Endocrinology. 1980, 106: 675-683 (in vitro) y Corbin et al, "Antiovulatory activity (AOA) in rats", Endocr. Res. Commun.. 2: 1-23. 1975. Los protocolos de ensayo particulares que pueden utilizarse se describen a continuación. Por ejemplo, los antagonistas de receptor GnRH pueden evaluarse funcionalmente mediante la medida del cambio en las velocidades de acidificación extracelular de la manera siguiente. Se determina la capacidad de los compuestos de bloquear la velocidad de acidificación extracelular mediada por GnRH en células HEK 293 que expresan receptores de GnRH humanos como una medida de la actividad antagonista in vitro del compuesto. Se inmovilizan aproximadamente 100.000 células/cámara en medio de suspensión de agarosa (Molecular Devices) y se perfunden con medio MEM no tamponado utilizando el microfisiómetro Cytosensor® (Molecular Devices). Las células se permiten equilibrar hasta que la velocidad de acidificación basal permanece estable (aproximadamente 1 hora). Se realizan curvas control de respuesta a la dosis ante GnRH (10"n M a 10~7 M). Los compuestos se permiten incubar durante 15 minutos antes de la estimulación con GnRH, y se evalúa la actividad antagonista. Después de la incubación con compuestos de ensayo, se obtienen curvas de respuesta a la dosis repetidas ante GnRH en presencia o ausencia de diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Se realiza un análisis de regresión de Schild en los compuestos para determinar si los compuestos antagonizan los aumentos mediados por GnRH de las velocidades de acidificación extracelular mediante interacción competitiva con el receptor de GnRH. En otro ensayo, puede medirse la acumulación de fosfatos de inositol totales mediante extracción con ácido fórmico de células, seguido de separación de los fosfatos en columnas Dowex. Las células se dividen utilizando tripsina en dos placas de 12 pocilios y se premarcan con 3H-mioinositol (0.5 IQ a 2 mCi por mi) durante 16-18 horas en medio exento de inositol. El medio se aspira después y las células se aclaran con lx HBSS. HEPES 20 mM (pH 7.5) o DMEM exento de suero, lx HBSS, HEPES 20 mM (pH 7.5 ) que contiene compuesto de ensayo, se añade después LiCl 20 mM y las células se incuban durante el tiempo deseado. El medio se aspira y la reacción se detiene mediante la adición de ácido fórmico 10 mM enfriado con hielo, que sirve también para extraer lípidos celulares. Los fosfatos de inositol se separan mediante cromatografía de intercambio iónico en columnas Dowex, que se lavan después con 5 mi de mioinositol 10 mM y ácido fórmico 10 mM. Las columnas se lavan después con 10 mi de formiato de sodio 60 mM y bórax 5 mM, y los fosfatos de inositol totales se eluyen con 4,5 mi de formiato de amonio 1 M, ácido fórmico 0,1 M. Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes de esta invención variarán según el agente particular que se esté utilizando, la composición particular formulada, la vía de administración y el sitio, huésped y enfermedad particular que se esté tratando. Las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden determinarse por los expertos en la técnica utilizando ensayos de determinación de la dosificación convencionales a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada generalmente será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos puede dosificarse a niveles en peso que son químicamente equivalentes a los niveles en peso de los compuestos totalmente activos. Para tratar enfermedades o afecciones mediadas por agonismo o antagonismo de GnRH. se administra una composición farmacéutica de la invención en una formulación adecuada preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz (concretamente una cantidad moduladora, reguladora o inhibidora de GnRH eficaz para conseguir eficacia terapéutica) de al menos un agente GnRH de la invención (como ingrediente activo) con o uno o más vehículos farmacéuticamente adecuados, que pueden seleccionarse de diluyentes. excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos a las preparaciones farmacéuticas finales. Opcionalmente, pueden emplearse uno o más ingredientes activos adicionales, tales como un segundo agente GnRH, en una composición farmacéutica según la invención. Los vehículos farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Son vehículos sólidos ejemplares lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son vehículos líquidos ejemplares jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, las composiciones inventivas pueden incluir material de liberación retardada o liberación con el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, idroxipropilmetilcelulosa. metacrilato de metilo o similares. Pueden añadirse aditivos o excipientes adicionales para conseguir las propiedades de formulación deseadas. Por ejemplo, puede añadirse un potenciador de la biodisponibilidad tal como Labrasol, Gelucire o similares, o un formulador tal como CMC (carboximetilcelulosa), PG (propilenglicol) o PEG (polietilenglicol). Puede añadirse Gelucire®, un vehículo semisólido que protege a los ingredientes activos de la luz, la humedad y la oxidación, por ejemplo cuando se prepara una formulación de cápsula. Si se utiliza un vehículo sólido, la preparación puede comprimirse, disponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o aglomerado o en forma de trocisco o comprimido masticable. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Si se utiliza un vehículo semisólido, la preparación puede estar en forma de formulaciones de cápsulas de gelatina dura y blanda. Las composiciones inventivas se preparan en una forma de dosificación unitaria apropiada para la vía de administración, por ejemplo administración pareníeral u oral. Para obtener una forma de dosificación soluble en agua estable, puede disolverse una sal farmacéuticamente aceptable de un agente inventivo en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente puede disolverse en un codisolvente adecuado o combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones en el intervalo de 0-60% del volumen total. En una realización ejemplar, se disuelve un compuesto de fórmula I, II o III en DMSO y se diluye con agua. La composición puede estar también en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Dichos vehículos posibilitan que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones densas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse utilizando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacado y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión preparadas con gelatina, así como cápsulas selladas blandas preparadas con gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas, los agentes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos masticables, formulados de manera convencional. Para administración intranasal o por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención pueden liberarse convenientemente en forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorométano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y similares pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo mediante inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente. pueden prepararse suspensiones de los agentes activos en forma de suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo, o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para administración al ojo, puede liberarse un agente GnRH en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal modo que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneana e interna del ojo, incluyendo por ejemplo la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/cuerpo ciliar, cristalino, coroides/retina y esclera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser un ungüento, aceite vegetal o un material encapsulante. Un compuesto de esta invención puede inyectarse también directamente al humor vitreo y al humor acuoso. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso. Los compuestos pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos pueden formularse también en forma de preparación de liberación lenta. Dichas formulaciones de larga duración pueden administrarse mediante implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble. Es un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80 y 65% p/v de polietilenglicol 300, completando el volumen con etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD: 5W) contiene VPD diluido 1 :1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo una baja toxicidad tras administración sistémica. Las proporciones de un sistema codisolvente pueden variarse adecuadamente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del codisolvente puede variarse: por ejemplo pueden utilizarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80: el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o excipientes de liberación para fármacos hidrófobos. Pueden emplearse también ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque habitualmente al coste de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden liberarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar los compuestos, dependiendo de su naturaleza química, durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteína. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes en fase sólida o gel adecuados. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que las correspondientes formas de base libre. Los compuestos de fórmulas I, II y III y sus intermedios pueden preparase mediante procesos ventajosos descritos a continuación. Los intermedios preferidos útiles para sintetizar los compuestos inventivos incluyen ácido 5-(2-metilfenoxi)-2- furoico. ácido 5-[2-bromo-5-(terc-butil)fenoxi]-2-furoico, ácido 5-[(3,3,6-trimetil-2,3- dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi]-2-furoico, ácido 5-(4-cloro-5-isopropil)-2-metilfenoxi)-2- furoico. ácido 5-[(4-bromo-3.3,6-trimetil-2.3-dihidro-l H-inden-5-il)oxi]-2-furoico y ácido 6-metil-2-[(3, 5.5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-4- pirimidincarboxílico. Son intermedios nitro y amino preferidos adicionales útiles para sintetizar agentes GnRH de la presente invención: Se describen en la técnica procedimientos para nitración aromática electróñla. Véase por ejemplo Coon et al, J. Org. Chem.. 38: 4243 (1973); Yarbro et al, J. Fluorine Chem. 6: 187 (1975); Hakimelahi et al , Hel. Chim. Acta 61 : 906 (1984); Suri et ai, Svnthesis 743 (1988); Umenoto et al, Tetrahedron Lett. 31: 3579 (1990); Shackelford et al, Abstracts of the ? 1th Rocky Mountain Regional American Chemical Society Meeting, Alburquerque, NM, 10-12 de julio 1992; y Adams et al, Tetrahedron Lett. 34: 6669 (1993). Sin embargo., estos procedimientos tienen inconvenientes. Por ejemplo, en Yarbro et al. y Hakimelahi et al, los procedimientos generan ínflalo de nitronio anhidro utilizando cloruro de nitrilo NQ>C1 gaseoso tóxico, y cloruro tríflico corrosivo (cloruro de ácido). Se han superado diversos inconvenientes de los procedimientos anteriores mediante el proceso de nitración de la presente invención, que comprende formar un reactivo nitrante añadiendo anhídrido trifluorometanosulfónico a nitrato de 2-tetrametilamonio en un disolvente polar, y haciendo reaccionar el reactivo nitrante con un compuesto arilo o heteroarilo. Las ventajas del presente procedimiento son, por ejemplo: a) un procesamiento acuoso simplificado y más rápido, eliminando así la separación en columna cromatográfica y/o la filtración con tapón; b) una solubilidad mejorada del reactivo y una formación reducida de subproductos como resultado de disolventes orgánicos en lugar de disolventes anhídrido corrosivos acuosos o fácilmente hidrolizados; c) una síntesis facilitada de productos nitrados regioisoméricos a veces no disponibles cuando se utilizan otros procedimientos de nitración; d) posibilita la preparación de nuevos compuestos nitroaromáticos y nitroheterocíclicos; e) consigue una mononitración selectiva y exclusiva a partir de condiciones de reacción suaves; f) proporciona mayores rendimientos de producto que muchos procedimientos de nitración convencionales; g) una pureza del producto nitrado bruto mayor; y h) escalable en un amplio intervalo para proporcionar cantidades de producto pequeñas o grandes. Este procedimiento de nitración descrito en la presente memoria puede utilizase para proporcionar derivados de benceno nitrados (por ejemplo el compuesto II) e intermedios heterocíclicos aromáticos. Dichos intermedios nitrados se reducen (por ejemplo el compuesto II al compuesto III), proporcionando intermedios útiles para preparar agentes GnRH finales de la invención (por ejemplo compuesto V, el compuesto del ejemplo B52).
Procedimiento general para la nitración con triflato de nitronio generado por nitrato de tetrametilamonio de compuestos aromáticos (procedimiento general): (CH3 F, En atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 2,26-2,39 g de anhídrido trifluorometanosulfónico a partir de un embudo de adición de presión igualada a una suspensión agitada de 1 ,12 g de nitrato de tetrametilamonio (96%) en 20 mi de diclorometano (DCM) anhidro (o bajo en agua) comercial, dando como resultado una ligera subida de temperatura. El embudo de adición se aclaró con 8 mi de DCM anhidro, y este aclarado se añadió a la suspensión de reacción. Después de agitar durante al menos 1 ,5 horas, la suspensión agitada se enfrió en un baño de hielo seco/acetona al menos a -69°C. El sustrato aromático, 7,50 mmol en 10 mi de DCM, se añadió gota a gota a la suspensión de triflato de nitronio agitada manteniendo la temperatura de reacción a -65,0°C o menos. El embudo de adición se aclaró después con 2 mi de DCM anhidro; este aclarado se añadió también a la suspensión de reacción agitada. El baño de hielo seco/acetona podía retirarse entonces; sin embargo, muchas reacciones procedían más limpiamente si el baño se mantenía en su lugar de 30 a 60 minutos, y se permitía calentar después por sí solo hasta temperatura ambiente durante las siguientes 15 a 48 horas. En varias reacciones, el baño de acetona se mantuvo en su lugar una hora y después se reemplazó por un baño frío de hielo seco/acetonitrilo. La reacción se inactivo añadiendo 15 mi de solución de bicarbonato de sodio al 5% y agitando hasta que cesó el burbujeo con una capa acuosa de pfi= 8 (con compuestos ácidos que contenían grupos fenólicos y ácido carboxílico, se añadió sólo agua para mantener un pH ácido). Los contenidos de la reacción se transfirieron a 25 mi de DCM y 50 mi de H20. La fase inferior de DCM se separó y se lavó con 5 x 25 mi de H20. Los lavados combinados de H20 se volvieron a extraer con 25 mi de DCM y las porciones combinadas de DCM se secaron sobre MgSQi anhidro. La retirada de DCM mediante rotavapor proporcionó el producto bruto. Este procedimiento puede escalarse proporcionalmente a cantidades mayores aumentando directamente las cantidades de reactivo y disolvente, manteniendo iguales los periodos de tiempo de reacción. El compuesto II, mostrado a continuación, se obtuvo con un rendimiento bruto de un 98% con una pureza del producto bruto aislada de un 99% a partir del reactivo I. Originalmente sintetizado a escala de 7,5 mmol, su síntesis se ha escalado hasta 2.864 mmol, de nuevo con un rendimiento de producto bruto resultante de un 98%. Un intento preliminar de sintetizar el compuesto II mediante el procedimiento tradicional de disolvente HN03/anhídrido acético no tuvo éxito. 1 11 III 2-Cloro-4,5-dimetoxi-5-nitropirimidina (compuesto II): Se hacen reaccionar 1.3 1 g (7.50 mmol) de I con 1.50 equivalentes de triflato de nitronio durante 48 horas a temperatura ambiente, obteniéndose 1.61 g de II (98%). PE= 219,6; 1H-RM (DMSO-d6) d 4.06 (s. 6?): CG/EM (Cl, m/z) 220 (M+ y pico base); IRTF (KBr) 3126, 3073 (CH aromático): 3000. 2958, 2924, 2852 (CH alifático); 1524, 1354, ( (¼), cm"1; pf no corregido= 1 1.8 a 132.0°C; anal. elem. Para C6.H6CIN3O4 (producto bruto) calculado: C 32.82%. H 2.75%, N 19,14%, Cl 16, 15%, encontrado: C 33,12%, H 2,81 %, N 18.95%. Cl 16.43%. 2-CIoro-4,6-trimetoxipirimidin-5-amina (compuesto III): Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mi, que contenía una barra de agitación magnética recubierta de teflón y un termómetro, con 10,00 g (45,54 mmol) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-5-nitropirimidina, 100 mi de etanol de pureza 190 y 50 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos añadiendo hierro en polvo (malla -325) en varias porciones durante un periodo de 22 minutos de tal modo que la temperatura de reacción no superó los 56°C por una lenta exotermia creciente. Después de la adición de todo el hierro en polvo, la reacción se agitó durante 2,5 horas en un entorno a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se filtró con succión, y el hierro en polvo aislado se lavó con 2 x 25 mi de etanol, seguido de 3 x 25 mi de acetato de etilo. Se añadieron al filtrado orgánico 200 mi de agua y 50 mi más de acetato de etilo para efectuar la separación. La fase orgánica superior se separó, y la fase acuosa inferior se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo. Todas las porciones de acetato de etilo se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración con succión, lavando el sulfato de magnesio gastado con 15 mi de acetato de etilo y evaporación con rotavapor, dejaron un sólido rosado húmedo. El sólido húmedo se disolvió en 75 mi de diclorometano y el diclorometano se lavó con 3 x 25 mi de agua. Los lavados combinados de agua se volvieron a extraer con 25 mi de diclorometano. Las porciones combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración con succión, lavando el sulfato de magnesio gastado con 25 mi de diclorometano y evaporación con rotavapor. proporcionaron 8.21 g (95%) de un sólido de color crema que se mostró que era 98% puro mediante análisis HPLC. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto deseado, son los siguientes: PE= 189,6; ?-RMN (DMSO-d6) d 4.59 (s, 2H), 3,89 (s, 6H); IC/EM (IQPA, m/z) 192,0, 190,0 (M++l); IRTF (película RTA) 3420, 3342. 3290 (NH) 3180, 3010 (CH aromático); 2960, 2871 (CH alifático): 1587. 1488, 1458, 1398, 1375. 1314, 1 197, 1067, 942 (identificación) cm 1 ; anal. elem. para C6H8C1N302 calculado: C 38.01 %, H 4,25%, Cl 18,70%, N 22,16%, encornado: C 38,24%, H 4,32%, Cl 18,70%), N 22,09%.
VI VII La síntesis de VII se consiguió también mediante nitración directa con triflato de nitronio de VI con un rendimiento bruto de un 73% y una pureza de rendimiento bruto de un 85%. Esto representa la primera síntesis de VII mediante nitración directa. El uso del procedimiento de nitración mediante anhídrido acético/ácido nítrico proporcionó diversos subproductos además de VII de sólo un 16% de pureza. La única otra preparación de la bibliografía que aparece en la base de datos electrónica Beilstein para VII lo produjo a partir de VI, y proporcionó un 66% de rendimiento [Cherkasov, V.M.; Remennikov, G. Ya.; Kisilenko, A.A.. Chem. Heterocycl. Compd. (trad. ingl.); EN: 526 (1982)]. 2,4,6-Trimetoxi-5-nitropirimidina (compuesto VTI): Se dispusieron en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 1, equipado con un agitador magnético suspendido. 920 g (0,675 mol) de nitrato de tetrametilamonio y 1 1 de DCM. Se equipó el matraz de reacción con un termómetro y un embudo de adición. La suspensión se agitó en atmósfera de gas nitrógeno durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se dispusieron en el embudo de adición 190 g (0,675 mol, 118ml) de anhídrido trifluorometanosulfónico, que se añadió gota a gota a la suspensión agitada durante un periodo de 35 minutos de modo que la temperatura no subiera más de 5°C. El embudo de adición se aclaró con una pequeña cantidad de DCM, y este aclarado se añadió a la suspensión de reacción agitada. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El embudo de adición se cargó con 76,9 g (0,452 mol) disueltos en una cantidad mínima de DCM. y se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 85 minutos de tal modo que la temperatura no subiera más de 5°C, dando como resultado una suspensión rojo carmesí brillante. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento implicó añadir 5 kg de hielo a la suspensión de reacción agitada seguido de una solución de NaHC(¾ al 10% hasta alcanzar un pH de 8, y la reacción experimentó un cambio de color de borgoña a púrpura a azul a verde a amarillo. La fase inferior de DCM se separó y se lavó con 3 x 1 ,5 1 de agua. La porción de DCM se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se retiró el disolvente DCM con rotavapor, proporcionando aproximadamente 70 g de sólido verde. La recristalización con metanol/agua en dos recogidas proporcionó 50,5 g de producto purificado para un rendimiento total de un 52%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto deseado, son los siguientes: PE= 215.2; ?-RMN (CDC13) d 4,06 (s, 6H), 4,02 (s, 3H); IC/EM (IQPA, m/z) 216 (M++l y pico base); IRTF (película RTA) 3047, 3009, 2999 (CH aromático); 2957, 2877, 2847 (CH alifático) 1578, 1338 (N02) cm"1; anal. elem. para C7H9N3O5 calculado: C 39.07%. H 4.22%, N 19.53%, encontrado: C 39,14%, H 4,19%, N 19,61%.
VIII El compuesto VIII representa otra clase de producto heterocíclico aromático que se obtuvo mediante el procedimiento de triflato de nitronio anteriormente citado, y demuestra que un grupo éster pendiente tampoco es atacado ni modificado por estas condiciones de nitración. Nitración aromática electrófila anhidra con nitrato de tetrametilamonio: Se consiguió también la nitración de compuestos aromáticos no heterocíclicos con este procedimiento anhidro en un recipiente de dos etapas, en el que el agente nitrante triflato de nitronio XVI se genera in situ en una capa estática de gas nitrógeno a partir de nitrato de tetrametilamonio XIV y anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico) XV. El compuesto aromático a nitrar XVII se introduce después. La nitración tiene lugar produciendo el producto deseado XVIII más el subproducto sal de triflato de tetrametilamonio XIX. ujo generación del nuevo reactivo XIV xv XVI XVII F3 Cuando se utiliza el reactivo nitrato de tetrametilamonio XIV, el subproducto sal resultante XIX es soluble en agua y se retira durante un procesamiento acuoso, dejando sólo el producto nitrado deseado XVIII después del secado. En condiciones de reacción similares, los homólogos superiores XIV (por ejemplo nitrato de tetra-n-butilamonio y nitrato de tetraetilamonio) requieren una purificación prolongada adicional mediante cromatografía en columna o filtración en sobre una columna corta de gel de sílice para retirar el subproducto análogo XIX. El homólogo inferior, nitrato de amonio, proporciona resultados irreproducibles en condiciones de nitración análogas. La mayoría de las reacciones se han realizado en disolvente cloruro de metileno a temperatura ambiente. Sin embargo, cloroformo, dicloroetano y nitrometano serían también disolventes adecuados y permitirían conseguir temperaturas mayores calentando a reflujo la reacción en la etapa 2 con sistemas de anillo aromático deficientes en electrones o cuando se intente efectuar una dinitración aromática. Se han utilizado de 1,05 a 1 ,50 equivalentes de triflato de nitroriio para la mononitración del reactivo aromático o heterocíclico, no teniendo el exceso de reactivo un efecto perjudicial. Cuanto menos reactivo es el reactivo, se necesita un mayor exceso de triflato de nitronio para una conversión completa. Podrían utilizarse más de 1 ,5 equivalentes de triflato de nitronio; no se ha determinado el límite superior. Este procedimiento de reacción (procedimiento general) se ha escalado linealmente desde el tamaño de 7,5 mmol (compuesto aromático a nitrar) hasta 92,9 mmol. Hasta la fecha, no se ha establecido ningún límite superior. Parece que este procedimiento está limitado sólo por el tamaño del equipamiento disponible. • Ejemplos de nitración adicionales: Se evaluaron en los siguientes compuestos de benceno monosustituidos los efectos directores y la consiguiente estabilidad de sustituyente durante las condiciones de reacción de este procedimiento de nitración (ND= no detectado). La Tabla 1 ilustra el amplio alcance de los bencenos monosustituidos nitrados con este procedimiento y revela la susceptibilidad direccional de la nitración con triflato de nitronio a los efectos del grupo aromático pendiente. Las nitraciones se realizaron con 1,05 equivalentes de triflato de nitronio como se describe en el procedimiento general. Las condiciones de reacción no se optimizaron para estas reacciones exploratorias, y los porcentajes isoméricos se determinaron mediante análisis de RMN de protón de los productos brutos aislados.
Tabla 1. Nitración con nitrato de tetrametilamonio de bencenos monosustituidos (escala 7,5 mmol) ND= no determinado debido a la volatilidad del reactivo y a su pérdida durante la retirada del disolvente. A = rendimiento real en una mezcla aislada pura que contenía sólo reactivo (43%) e isómeros de producto (57%). 1 2 3 6 6 ? Esta nitración en un solo recipiente basada en nitrato de tetrametilamonio se aplicó también a compuestos aromáticos de sustitución múltiple en las mismas condiciones de reacción. La Tabla 2 expone los resultados obtenidos.
Tabla 2. Nitración con nitrato de tetrametilamonio de bencenos de sustitución múltiple (escala 7,5 mmol) Compuesto % convertido Productoís Tiempo de reacción end. aislado (%) Pureza aislada (%) A. Equivalentes de N02OTf = 1.05 respecto al reactivo 14 B. Equivalentes de NCbOTf = 1 ,50 respecto al reactivo 14 La pureza del compuesto se determinó mediante análisis de HPLC. El producto bruto 9 se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa a más de un 99%. El compuesto 13 se purificó mediante recristalización con hexano. Tanto 9 como 13 proporcionaron análisis elementales aceptables. La única síntesis previa de 13 mediante nitración directa utilizó ácido nítrico fumante a 5°C durante 1 hora, y proporcionó un producto bruto con un 70% de rendimiento de producto, con una purificación aparente obtenida de una recristalización con etanol como se describe en Garg et al, J. Chem. Soc. 607 (1969). El compuesto 10 y sus productos lia y 11b revelan que la posición estéricamente impedida entre los grupos metoxi 1,3-disustituidos no es atacada cuando están disponibles posiciones menos impedidas estéricamente. Cuando no está disponible ninguna alternativa, la nitración tiene lugar fácilmente entre dos grupos metoxi 1 ,3-disustituidos como muestra el 2,4,6-trimetoxibenzonitrilo 14, en el que el producto 15 se obtiene con buen rendimiento y pureza. Además de los equivalentes de NO>OTf utilizados, la diferencia principal en las condiciones de reacción entre los últimos dos procesos con reactivo 14 fue que el reactivo 14 tenía un perfil de calentamiento más lento que proporcionó un rendimiento y pureza brutos mayores para el producto 15. En las primeras dos reacciones con 14, el baño de refrigeración de hielo seco/acetona se retiró inmediatamente después de añadir el reactivo 14, como se describe en el procedimiento general. El mejor resultado en la tercera reacción de 14 se obtuvo reemplazando el baño de refrigeración de hielo seco/acetona por un baño de refrigeración de hielo seco/acetonitrilo durante 2,5 horas (~50°C a -35°C), permitiendo calentar el baño hasta 9°C durante las siguientes 2,5 horas, retirando después completamente el baño de refrigeración y agitando la reacción durante 48 horas. El producto 15 no se ha reseñado anteriormente en la bibliografía química y representa un nuevo compuesto. Este procedimiento general escala directamente desde 7,5 a 100 mmol aumentando proporcionalmente las cantidades de reactivo y disolvente, manteniendo iguales los tiempos de reacción. Los resultados de las reacciones a gran escala aparecen en la Tabla 3. A menos que se indique otra cosa, se determinaron las partículas de producto mediante análisis de HPLC.
Tabla 3. Nitración con nitrato de tetrametilamonio a gran escala (escala de 86 a 100 mmol) Reactante Escala Equiv. de 3 Producto(s) T. de reacción Rend. aislado Pureza aislada Como se muestra en las Tablas 2 y 3, el grupo acetilo bromado del reactivo 12 era estable en las condiciones de nitración electrófila suave con triflato de nitronio. El grupo carbonilo del aldehido y los grupos ácidos carboxílico son compatibles con este procedimiento de nitración (Tabla 1). como el grupo éster, y el grupo ciano insaturado es compatible con esta reacción. A la escala de nitración menor de 7,5 mg del reactivo 10, se obtuvo un 9% de producto isómero 11b y se retiró mediante recristalización. No se obtuvo formación de producto 11b en la reacción a escala mayor, véase la Tabla 3. El compuesto 23 produjo selectivamente el producto isomérico 24a con un rendimiento excelente. En contraposición, una nitración de la bibliografía de 23 utilizando el reactivo tetrafluoroborato de nitronio (NO?+ BF4") produjo un 5% de subproducto 24b como impureza, como se describe en Olah el al, J. Am. Chem. Soc. 86, 1067, (1964).
El compuesto 29 nitrado mediante este procedimiento proporcionó diferentes resultados cuando se comparó con el sistema de nitración estándar de anhídrido acético/ácido nítrico. Cada procedimiento proporcionó un regioisómero diferente en exclusiva o con un rendimiento casi exclusivo. El procedimiento de triflato de nitronio favoreció en gran medida la nitración orto con respecto al grupo metilsulfamida 30a, mientras que el procedimiento estándar con anhídrido acético/ácido nítrico proporcionó una nitración para exclusiva, 30b.
En el entorno oxidante de este procedimiento de nitración in situ, los alquilsulfuros aromáticos 31 se oxidan limpiamente a su análogo sulfóxido 32, y el sulfóxido 32 se oxida después a una sulfona 33 en un modo aparentemente por etapas. Una vez se obtiene la sulfona 33 totalmente oxidada, puede tener lugar entonces la nitración. proporcionando la sulfona mononitrada 34. Esto se ilustra mediante las ties reacciones no optimizadas siguientes. 56% DE CONVERSION NO OPTIMIZADA ISÓMERO ÚNICO 33 34 En cada etapa de reacción, se detectaron sólo el producto y el reactivo no convertido, sin subproductos presentes. Con el número correcto de equivalentes de triflato de nitronio. pudieron prepararse sulfonas aromáticas únicas durante una reacción limpia en un recipiente.
Los productos nitrados obtenidos mediante este procedimiento de nitración mostrados en las Tablas 2 y 3 se caracterizan de la siguiente manera: l,4-Dimetoxi-2-nitrobenceno (9): Se hacen reaccionar 1 ,04 g (7,50 mmol) de 8 con 1.05 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 0,97 g (71 %). PE= 183,1 ; ?-RMN (DMSO-d6) d 7,46 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,93 (s, 3H). 3.86 (s. 3H). CG/EM (CI, m/z) 183 (M+ y pico base); IRTF (KBr) 3071, 3024 (CH aromático), 2982, 2946, 2844 (CH alifático), 1528, 1355 (NO2) cm"1 ; pf no corregido (bruto= 68.6 a 70,0°C), (purificado mediante hplc= 70,8 a 71 ,2°C), pf. de bib.= 71-73°C, 68-70°C, 71°C; anal. elem. para C8H9N04 calculado: C 52,46%, H 4,95%, N 7,65%, encontrado: C 52,55%, H 4,94%, N 7,63%. l,3-D¡metoxi-4-nitrobenceno (lia): Se hacen reaccionar 1 ,04 g (7,50 mmol) de 10 con 1.05 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 1.13 g (82% con 5% de isómero 11b), PE= 183,1 ; ?-RMN (DMSO-d6) d 7,97 (d, J= 9 Hz. 1 H), 6,80 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,67 (dd, Ji= 9 Hz, J2= 3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H). 3,78 (s, 3H): CG/EM (CI, m/z) 183 (M+ y pico base). l,3-Dimetoxi-2-nitrobenceno (11b): PE= 183,1, 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7,48 (t, 1 H). 6.89 (d. 2H). 3.86 (s. 6H); CG/EM (CI, m/z) 183 (M+ y pico base). 2-Bromo-l-(4-hidroxi-3-nitrofenil)etanona (13): Pequeña escala: Se hicieron reaccionar 1.70 g (97.91 mmol) de 12 con 1 , 15 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 1 ,93 g (93%). Gran escala: Se hicieron reaccionar 19.98 g de 12 con 1 , 10 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 21 ,90 g (91%). Se recristalizó con hexano caliente. PE= 260,0; 1 H-RMN (DMSO-d6) d 12.18 (s a. 1 H). 8.49 (s. 1 H). 8,13 (d. 1H), 7.24 (d, 1H), 4,89 (s, 2H); EP/EM(CI. m/z) 260 (M+), 258 (pico base); IRTF (KBr) 3279 (OH), 3086 (CH aromático); 2997. 2940 (CH alifático). 1695 (C=0). 1568. 1329 (N(¾) era"1 ; pf no corregido= 87,7 a 89.4°C (pf. de bib.= 91.5 a 92,0°C), anal. elem. para C8H6BrN04 calculado: C 36,95%, H 2,33%, N 5.39%, Br 30,73%, encontrado: C 37,28%, H 2,34%, N 5,44%. Br 30.90%. 2,4,6-Trimetoxi-3-nitrobenzonitriIo (15): Pequeña escala: Se hicieron reaccionar 1 ,48 g (7.51 mmol) de 14 (98%) con 1.50 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 1 ,54 g (86%). Gran escala: Se hicieron reaccionar 17,80 g (90.29 mmol) de 14 (98%) con 1 ,66 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 17,59 g (82%). Se recristalizó con metanol. PE= 238.2. 1 H-RMN (DMSO-d6) d 6,79 (s, 1H), 4,02 (s, 6H), 4,01 (s, 1H); IC/EM (IQPA, m/z) 209 (M+-30 y pico base); IRTF (película RTA) 3114 (CH aromático); 2994, 2957, 2924, 2984 (CH alifático), 2228 (CN), 1529, 1349 (N02) cm"1; pf no corregido= 195,2 a 195,6°C; anal. elem. para Ci0H10N2O5 calculado: C 50,42%. H 4,23%, N 1 1 ,76%, encontrado: C 50,60%, H 4, 18%, N 11 ,80%. 4-7 rc-butil-2-nitrofenoI (24a): PE= 193,3; se hicieron reaccionar 12,2 g (82.3 mmol) de 23 con 1 ,04 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 15.0 g (94%). ?-RMN (CDC13) d 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 2.42 (s. 3H). 1.21 (s, 9H); CG/EM (CI, m/z) 194 (M÷+l), 178 (pico base). 2,4-Dimetoxi-5-nitrobenzonitrilo (26a): Pequeña escala: Se hicieron reaccionar 1.23 g (7,54 mmol) de 25 (98%) con 1 ,25 equivalentes de triflato de nitronio. obteniéndose un rendimiento aislado de 1 ,40 g (89% con 9% de isómero 26b). Gran escala: Se hicieron reaccionar 16,65 g (100.0 mmol) de 25 98% con 1,50 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 18,99 g (91%). Se recristalizó con metano!. PE= 208.2; ?-RMN (DMSO-d6) d 8,46 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.99 (s. J= 3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 6H); CG/EM (CI, m/z) 208 (M+), 161 (pico base); IRTF (película RTA): 3126. 3073 (CH aromático) 3000, 2958, 2924, 2852, (CH alifático), 2232 (CN). 1524. 1354 (N02) cm"1; pf. no corregido= 195.8 a 196,4°C; anal. elem. para C9H8N204 calculado: C 51 ,93%, H 3,87%, N 13,46%, encontrado: C 51 ,93%, H 3.85%, N 1 1 ,45%. 2,6-Dimetoxi-3-nitrobenzonitrilo (28): Se hicieron reaccionar 16,82 g (100,0 mmol) de 27 (97%) con 1.50 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento aislado de 20,85 g (100%). Se recristalizó con metanol. PE= 208,2; !H-RMN (DMSO-dé) d 8,34 (d, 1 H), 7, 18 (d, 1H), 4,03 (s, 6H); IC/EM (IQPA, m/z) 209 (M++l), 208 (M+), 179 (pico base); CG/EM (CI, m/z) 208 (M+), 178 (pico base); IRTF (película RTA) 31 14 (CH aromático), 2994. 2957, 2924, 2854 (CH alifático) 2228 (CN), 1529, 1349 (N02) cm"1; pf sin corregir, bruto= 1 15,4 a 115,6°C); anal. elem. para ?,¾?204 calculado: C 50,42%, H 4,23%, N 1 1,76%, encontrado: C 50,60%, H 4,18%, N 11.80%. iV-(3,5-Dimetoxi-2-nitrofenil)metanosulfonamida (30a): Se hicieron reaccionar 1 ,75 g (7,51 mmol) de 29 con 1 ,05 equivalentes de triflato de nitronio, obteniéndose un rendimiento purificado mediante HPLC de 0,25 g (1 1%). PE= 276.3; ?-RMN (CDCh) d 8.31 (s. 1 H), 6,88 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,32 (d, J= 3 Hz, 1H), 3,90 (s. 3H). 3.87 (s. 3H). 3,03 (s, 3H); 13C-RMN (CDC13, 300 MHz) 164,01 (I C), 156.35 (I C), 134.75 ( I C). 97,65 (I C), 96,45 (I C), 57, 18 (IC), 56,47 (IC), 40,57 (IC); IC/EM (IQPA. «i'í:) 275 (M"-l ). N-(3,5-Dimetoxi-4-n¡trofeniI)metanosu[fonamída (30b): Se hicieron reaccionar 0.544 g (2.35 mmol) de 29 con ácido nítrico fumante en anhídrido acético en un baño de hielo durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo durante 4 h y se trató la reacción para obtener un rendimiento purificado mediante HPLC de 0,070 g (10%). PE= 276.3; ?-RMN (CDC13) d 6.48m (s, 2H), 6,87 (s, 6H), 3,07 (s, 3H); , 3C-RMN (CDCh. 300 MHz) 153,49 (2C), 140.26 (I C). 126,28 (I C), 95,85 (2C), 57,07 (2C), 40.12 ( I C); IC/EM (IQPA. m/z) 277 (M++l ).
Notas del procedimiento: Reactivo 14 (Tabla 2): Los dos primeros procesos se llevaron a cabo retirando el baño de hielo seco/acetona como se describe en el procedimiento general. El mejor resultado a pequeña escala con 14 utilizó un perfil de calentamiento más lento, reemplazando el baño de refrigeración de hielo seco/acetona por un baño frío de hielo seco/acetonitrilo durante 2,5 horas (-49,6°C a -35,0°C), permitiendo calentar al baño a 9.0°C durante las siguientes 2,5 horas (-35,0°C - 9,0°C), retirando después completamente el baño y agitando durante 48 horas. Esto condujo a la siguiente modificación de la temperatura de calentamiento para las nitraciones a gran escala con los reactivos 14, 25 y 27. Después de la adición del reactivo aromático, la reacción se mantuvo durante una hora en el baño de hielo seco/acetona; después se reemplazó por un baño de hielo seco/acetonitrilo (aproximadamente -45°C) durante tres horas, después de lo cual se permitió calentar gradualmente al baño por sí solo hasta temperatura ambiente (TA) durante las siguientes 48 horas. Para el compuesto 23, el baño de hielo seco/acetona se retiró tan pronto como se completó la adición, y se agitó en un entorno de TA durante 24 horas. Para el compuesto 12 (gran escala), el baño de hielo seco/acetona no se retiró después de su adición, sino que se dejó en su sitio para calentar gradualmente por' sí solo hasta TA durante las siguientes 23 horas.
Síntesis de reactivos y compuestos GnRH: Los agentes inventivos pueden prepararse utilizando las vías de reacción y esquemas de síntesis descritos a continuación, empleando las técnicas disponibles en la técnica utilizando materiales de partida que están fácilmente disponibles. Las preparaciones de compuestos preferidos de la presente invención se describen con detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar una serie de otros inhibidores de proteína quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no especificados según la invención puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo protegiendo apropiadamente los grupos interferentes, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas en la presente memoria o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Los reactivos útiles para sintetizar compuestos pueden obtenerse o prepararse según técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la preparación de aminas libres a partir de formas de sal y soluciones madre de reactivo habituales puede ser útil para reacciones a pequeña escala. Véase también Abdel-Magid et al "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxiborohydride", J. Org. Chem. 61 : 3849 (1996). Las soluciones metanólicas de las bases libres pueden prepararse a partir de clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato u otras sales cuando la base libre es soluble en metanol. En este procedimiento, una vez se añade el metóxido de sodio, debe tenerse cuidado de evitar la exposición al aire, puesto que las bases amina libres, particularmente las aminas primarias, absorben dióxido de carbono del aire para formar sales. Puede prepararse una cantidad de 10 mi de una solución 0,1 M de una base libre en metanol de la siguiente manera. Se pesa 1,0 mmol de una sal monoclohidrato en un Erlenmeyer tarado que contiene una barra de agitación y se añaden 7 mi de metanol. Se añaden a la suspensión agitada 229 mi (1,0 mmol, 1 equiv.) de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 4,37 M), se tapa el Erlenmeyer y se agita la mezcla vigorosamente durante 2 horas. La suspensión cambiará a veces de apariencia a medida que se forme un precipitado más fino y lechoso de cloruro de sodio. Se filtra la suspensión a través de un embudo de 15 mi medio de frita de vidrio, se lava la torta de filtrado con 1-2 mi de metanol, se transfiere el filtrado a un vial de 20 mi y se diluye a 10 mi con metanol. El rendimiento teórico del cloruro de sodio es casi de 59 mg, pero la recuperación no es habitualmente cuantitativa, debido a una ligera solubilidad en metanol. Para una sal diclohidraío, se requiere un segundo equivalente de metóxido de sodio (458 mi). Puede prepararse una solución 0,5 M de borohidruro de sodio en etanol de la manera siguiente. Se agita boro idruro de sodio (520 mg, 13,8 mmol) en etanol anhidro puro (no desnaturalizado) (25 mi) durante ~2-3 minutos. La suspensión se filtra a través de un embudo medio de frita de vidrio para retirar una pequeña cantidad del sólido no disuelto (típicamente aproximadamente un 5% de la masa total de borohidruro, o 25 mg). El filtrado debe aparecer en forma de una solución incolora que desprende sólo un poco de hidrógeno. Esta solución debe utilizarse inmediatamente, ya que se descompone significativamente durante un periodo de unas pocas horas, dando como resultado la formación de un precipitado gelatinoso. El borohidruro de sodio es higroscópico, así que eviten la exposición al aire preparando la solución justo después de pesar el sólido. El borohidruro de sodio tiene una solubilidad de aproximadamente un 4% en etanol a temperatura ambiente. Esto corresponde a un poco más de 0,8 M. Sin embargo, a veces un pequeño porcentaje del sólido permanece sin disolver independientemente de la concentración, incluso después de agitar durante = 5 minutos. Material v procedimientos: En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la memoria descriptiva siguiente están en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique otra cosa. Diversos materiales de partida y otros reactivos se adquirieron de suministradores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique otra cosa. El tetrahidrofurano (THF) y la N-dimetilformamida (DMF) se adquirieron en Aldrich en botellas SureSeal® y se utilizaron como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron utilizando procedimientos estándar en la técnica, a menos que indique otra cosa. Las reacciones indicadas a continuación se realizaron con una presión positiva de nitrógeno o con un tubo secador, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolvente anhidro, y los matraces de reacción se equiparon con septum de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringuilla. El material de vidrio se secó en estufa.
Agentes GnRH ejemplares: Se prepararon los siguientes compuestos según el esquema A indicado a continuación: Esquema A Fenóxido de potasio 10: Se calentó una mezcla de hidróxido de potasio (2,55 g, 44,8 mmol) y el fenol apropiado 9 (52,9 mmol) en un baño de aceite a 150-155°C durante 1 -2 horas. En el líquido de color oscuro se practicó después el vacío a 130-140°C para retirar el agua. El residuo (fenóxido de potasio 10) se secó a vacío durante una noche. Como alternativa, el fenóxido 10 puede prepararse mediante reacción con /erc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. Condensación 12: Se calentó a 85°C en atmósfera de nitrógeno una mezcla de fenóxido de potasio 10 (7 mmol), preparado como se describe anteriormente, y 5-bromo-2-furoato de metilo 11 (5.8 mmol) en DMSO (10 mi). La mezcla de reacción se diluyó después con agua, y la mezcla acuosa se acidificó con HCl concentrado y después se extrajo con dietiléter. Se concentraron los extractos combinados de éter y se purificó el producto 12 mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (1 :5 a 1 : 1 v/v). El rendimiento estaba en el intervalo de 50-80%. Saponificación 13: Se disolvió el éster metílico 12 obtenido anteriormente en metanol (4 mmol en 15 mi de disolvente). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.7 g en 5 mi de agua). Se controló en la mezcla mediante TLC la terminación de la reacción. Se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se acidificó después con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, proporcionando un residuo sólido. El producto ácido 5-sustituido-2-furoico 13 puede purificarse, si es necesario, mediante cromatografía en gel de sílice. El rendimiento fue mayor del 90%. Formación de amida: Procedimiento 1 : El ácido furoico 13 anterior (1 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 mi). Se añadió a esta solución clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 1 mmol), seguido de la adición de la anilina o clorhidrato de anilina apropiado (1 mmol), y trietilamina (1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró la DMF en rotavapor. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con HCl al 10% (acuoso), bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró en un rotavapor. El producto 15 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexanos (2/1 v/v) como disolvente de elución. Procedimiento 2: El ácido furoico 13 anterior (1 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 mi). Se añadió a esta solución HATU (1 mmol), seguido de la adición de la anilina o el clorhidrato de anilina apropiado (1 mmol) y trietilamina (2-3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La DMF se retiró en un rotavapor. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con HCl al 10% (acuoso), bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró en un rotavapor. El producto 15 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexanos (2/1 v/v) como disolvente de elución. Este procedimiento puede aplicarse a la síntesis de anilidas de la presente invención. Como alternativa, puede prepararse la amida 15 apropiada mediante el cloruro de ácido carboxílico 14. Se calentó a reflujo una suspensión de 13 (300 mmol) en benceno anhidro (100 mi) que contenía unas pocas gotas de DMF anhidra en atmósfera de nitrógeno a medida que se añadía gota a gota cloruro de tionilo (1,1 eq.) en benceno (35 mi). La solución se calentó a reflujo durante 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío, proporcionando 14. Se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno una mezcla de la anilina o sal clorhidrato de anilina apropiada (1,2 eq.) y trietilamina (2,5 eq.) en diclorometano a medida que se añadía gota a gota una solución de 14 en diclorometano. La solución se permitió calentar a temperatura ambiente, agitando adicionalmente durante 12 horas. La suspensión resultante se lavó varias veces con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y agua sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío proporcionando 15, que se purificó después mediante cromatografía en columna. Ejemplo Al : 5-(3,5-dicIorofenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida compuesto Al se preparó según el esquema A, en el que se utilizaron como materiales de partida. El rendimiento del producto purificado fue de 70-85%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 7,39 (s, 9H), 5,78 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,00 (s. 2H), 7,16 (d. 2H), 7.24 (s. 1 H): IQPA-E m/z 438 (M+H)+. Ejemplo A2: 5-(2,6-dimetiIfenoxi)-A7-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto A2 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A. El rendimiento del producto purificado fue de un 17%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz, CDC13): d 2,24 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 4,96 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (s, 3H), 7,20 (s a, 1H), IQPA-EM m/? 398,1 (M+H)+. Ejemplo A3: 5-(5-isopropil-2-metilfenoxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto A3 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A. El rendimiento del producto purificado fue de un 48%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RM (300 MHz, CDC13): d 1 ,25 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 3.81 (s. 9H), 5.38 (d, IH), 6,18 (s, 2H), 6,95 (s a, IH), 7,0-7,21 (m, 4H), IQPA-EM m/z Ejemplo A4: 5-(2-metü-6-propilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto A4 se sintetizó de manera análoga a Al según el esquema A. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: H-RMN (300 MHz. CDC13): d 0,95 (t, 3H), 1 ,58 (sexteto, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,96 (d, I H), 6,18 (s, 2H), 7,10 (d, IH), 7,13 (s, 3H), 7,22 (s a, IH), IQPA-EM m/z 426,1 (M+H)+. Ejemplo A5: 5-[(l-bromo-3,8,8-trimetiI-5,6,7,8-tetrahidronaftaIen-2-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxipirímidin-5-iI)-2-furamida El compuesto A5 se sintetizó de manera análoga a Al, utilizando compuestos de partida similares, y preparando la pirimidina a partir del compuesto nitro VII, que se redujo adicionalmente a la amina de manera análoga al compuesto III. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (C¾OD): d 1,18 (s, 6H), 1,57 (d, 2H, J= 6,04 Hz), 1,77 (d, 2H, J= 6.42. 3.40 Hz), 2.27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H, J= 6,80, 6,42 Hz), 3,86 (s, 6H), 3,91 (s, 3H). 5.32 (d. 1H, J= 3,40 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 4,91 Hz), IQPA-EM m/z 546 (M+H)+. Ejemplo A6: 5-(4-bromo-2,6-dímetilfenoxi)-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto A6 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A, mediante el cloruro de ácido como se indica anteriormente. El rendimiento del producto purificado fue de un 35%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: !H-RMN (300 MHz, CDC13): d 2,15 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,92 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,19 (d, 2H), IQPA-EM m/z 475,9 (M+H)+. Ejemplo A7: 5-[(l-bromo-3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftaIen-2-il)oxi]-N-(2,6-dimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto A7 se sintetizó de manera análoga a Al, utilizando compuesto de partida y condiciones de reacciones similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del titulo deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (C¾OD): d 1.18 (s. 6H), 1 ,56 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,68 (d, 2H, J= 6,42 Hz). 3.75 (s. 6H). 5.31 (d, I R J= 3,78 Hz), 6,-61 (d, 2H, J= 8,69 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 3.40 Hz). 7.10 (s. 1 H). 7, 17 (t, 1H, J= 8,69, 8,31 Hz), IQPA-EM /z 515 (M+H)+. Ejemplo A8: 5-[(3-bromo-5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI)oxi]-A?-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto A8 se sintetizó según el esquema A. El rendimiento del producto purificado fue de un 25%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,22 (s, 6H), 1 ,28 (s, 6H), 1,66 (s, 4H). 3,80 (s. 9H), 5,41 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), IQPA-EM m/z 558,3 (M+H)+. El fenol necesario, 3-bromo-5.5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol, se preparó de la siguiente manera: 6-Bromo-7-metoxi-l,l?4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (i): se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución de 2-bromoanisol-2,5-dicloro-2,5-dimetühexano (1 ,1 eq.) en diclorometano (2 ml/mmol) a medida que se añadía AIC¾ (7.5% en mol) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión blanca resultante se vertió en agua con hielo (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre a2S04 anhidro y se concentraron. El sólido blanco así obtenido se recnstalizó con tolueno. proporcionando 6-bromo-7-metoxi-l ,1 ,4,4-tetrametil-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno con un rendimiento aislado de un 78%. Los datos de RMN, coherentes con el producto de] título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,21 (s, 6H), 1 ,27 (s, 6H), 1,61 (s, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). 3-Bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenoI (ii): Se desmetiló 6-bromo-7-metoxi-l,l,4,4-tetrametil-l ,2,3.4-tetrahidronaftaleno en CH2C12 (3 ml/mmol) añadiendo tribromuro de boro (1,2 eq.) en CH2C12 a -78°C. La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 15 horas. La solución se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 saturado. La fase orgánica se. secó (Na2S04) y se concentró, proporcionando 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleno] con un 90% de rendimiento. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,25 (s, 12H), 1,68 (s, 4H), 5,28 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,32 (s, IH). Ejemplo A9: N-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafltaleniI)oxi)-2-furamida El compuesto A9 se sintetizó según el esquema A mediante HATU. El rendimiento para el producto purificado fue de un 27%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,23 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 5.34 (d, 1 H), 6,62 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,26 (s, 1H). 7.34 (s a. 1 H). IQPA-EM m/z 464,1 (M+H)+.
Ejemplo A10: 6-metoxi-3,3-dimetil-l-oxo-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-5-indanocarboxamida El compuesto A10 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento total es de un 5%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ]H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1,48 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 3,81 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 5,69 (d, 1H), 6,24 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,32 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 482,1 (M+H)+. 1 16 Ejemplo Al l : N-(benciloxi)-5-{(3,5,5,8>8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi}-2-furamida El compuesto Al 1 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento total fue de un 33%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,20 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,78 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,30 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 8.56 (s a, 1H), IQPA-EM m/z 434,1 (M+H)+. Ejemplo A12: 5-[(7-cIoro-l,4,4-trimetiI-2-oxo-l,2 3,4-tetrahidro-6-quinolinil)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto Al 2 se sintetizó de manera análoga a Al, según el siguiente esquema: Se añadió Et3N (6,5 g) a una solución del compuesto 3 A (10 g) y 3B (7,5 g) en THF (200 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt, se secó y se concentró, proporcionando 16 g de 3 C en forma de un aceite marrón. El residuo se disolvió en 100 mi de CftCh. Se añadió a esta solución AIC¾ (33 g). La solución se concentró. La mezcla se calentó a 130°C en un baño de aceite en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. El compuesto 3D precipitó en C¾CN (7.3 g). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RM (MeOD): d 1 ,29 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). 3.88 (s, 9H), 5,45 (d, 1H), 6,21 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7.14 (d, 1 H). 7,19 (s, l H), IQPA-EM m/z 515,2 (M+H)+. Ejemplo A13: 5-[(7-cloro-l,4,4-trimetiI-l,2,3,4-tetrahidro-6-quinoIinil)oxi]-iV-(2,4,6-trim etoxifenil)-2-furam ida El compuesto Al 3 se sintetizó de manera análoga a Al, según el siguiente esquema: A13 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1,20 (s, 6H), 1,69 (t, 2H), 3.22 (t. 2H). 3.71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,29 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,21 (d, 1 H). 8.9 (s. 1 H). IQPA-EM m/z 501,1 (M+H)+. Ejemplo Al 4: 5-[(l-acetil-7-cloro-4,4-dimetil-l,2,3í4-tetrahidro-6-quinolinil)oxi]- N-(2,6-dimetoxifenil)-2-furaraida El compuesto Al 4 se sintetizó de manera análoga a Al , según el esquema A, - utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1 ,17 (s, 6H), 1.68 (t, 2H, J= 6,04 Hz), 2,15 (s, 3H). 3.64 (s, 2H), 3,65 (m, 6H), 5,54 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,50 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 16,81 Hz), 7,35 (s, 1H). 7,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), IQPA-EM m/z 499 (M+H)\ 2D(87%) Se añadió cloruro de acetilo (6,6 g) lentamente a temperatura ambiente a una solución de 2A (1 1 g) y trietilamina (8.5 g) en CH2CI2. La solución se agitó durante 1 hora, se extrajo con CH2CI2 y se concentró, proporcionando el compuesto 2B. Sin purificación, el producto bruto se disolvió en THF (100 ml). Se añadió a esta solución LDA ( 1.3 eq.), seguido de la adición de bromuro de alilo (11,3 g) a ta. La solución se agitó durante una noche. El compuesto 2C (12,4 g) se aisló mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt 2/1). El compuesto 2C (9 g, 33,7 mmol) y A1C¾ (9,1 g, 67,4 mmol) se disolvieron en 100 ml de CH3NO2. El disolvente se evaporó y la mezcla seca se calentó a 135°C durante 1 ,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en CH3NO2, se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. La cromatografía en columna (hexano:AcOEt 2: 1) proporcionó 2D (7,8 g) con un 87% de rendimiento. Ejemplo A15: 5-[(l-metoxi-3,8,8-trimetiI-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iI)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto Al 5 se sintetizó de manera análoga a Al, según el esquema A y el esquema indicado a continuación: Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron os siguientes: 1 H-RMN (CH3OD): 6 1,37 (s, 6H), 1 ,64 (d, 2H, J= 10.20 Hz). 1.77 (d. 2H. J= 9.07 Hz), 2.17 (s. 3H), 2,71 (dd, 2H, J= 6,04, 5,67 Hz), 3,81 (s. 6H). 3.85 (s. 3H). 3.90 (s, 3H), 5,07 (d, 1 H, J= 3,78 Hz), 6,26 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7.1 1 (s. 1 H). IQPA-EM m/z 496 (M+H)+. Ejemplo A16: N-(2,6-dimetoxifenil)-S-[(l-metoxi-3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iI)oxi]-2-furamida El compuesto Al 6 se sintetizó de manera análoga a Al 5, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CH3OD): d 1, 12 (s, 6H), 1 ,55 (d, 2H, J= 5,67 Hz), 1 ,72 (d, 2H, J= 4,15 Hz), 2,10 (s, 3H). 2.65 (dd. 2H, J= 6,42, 6,04 Hz), 3.63 (s. 3H). 3,73 (s, 6H), 5,32 (d, 1H, J= 3,78 Hz). 6,60 (m, 2H), 6,84 (s, 1 H). 7.02 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J= 8,69, 8,31 Hz), IQPA-EM 777/2 466 (M+H)+. Ejemplo Al 7: 5-[(l-bromo-3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N- (2,4,6-trimetoYÍfenil)-2-furamida El compuesto Al 7 se sintetizó de manera análoga a A15, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacciones similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: !H-RMN (CH;,OD): d 1.18 (s, 6H), 1,56 (m, 2H), 1 ,77 (m. 2H), 2,29 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J= 6,42 Hz). 3.70 (s. 6H). 3,75 (s, 3H), 5,32 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 6,22 (s, 2H), 7,04 (d, 1H, J= 3.02 Hz). 7.10 (s, 1 H), IPQA-EM m/z 553 (M+H)+. Los siguientes compuestos se prepararon según el esquema B indicado a continuación: Esquema B El esquema B es una modificación del esquema A. Los compuestos numerados y los reactivos identificados del esquema B son análogos a los compuestos y reactivos identificados similarmente del esquema A. Ejemplo Bl : N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-5-[(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafralenü)oxi]-2-furamida El compuesto B l se preparó según el esquema B, en el que se utilizaron como compuestos de partida, y la síntesis del fenol se muestra a continuación. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CD3OD): d 7,38 (IH, d, J= 3,6 Hz), 7,32 (I H. s). 7.21 (I H. s), 6.52 (2H. s). 5.54 (I H. d. J= 3,6 Hz), 4,07 (3H, s), 4,05 (6H, s), 2.97 (2H. t. J= 6,23 Hz). 2.45 (3H. s). 2.10-1.89 (4H, m), 1 ,49 (6H, s), IQPA-EM m/z: 466.2. El fenol necesario se sintetizó según el procedimiento mostrado y descrito a continuación: 7-Bromo-l,l,6-trimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno 29: Se sintetizó 1.1,6-trimetil-1.2.3.4-tetrahidronañaleno a partir de beta-ionona como se discute en Parlow, TETRAB; Tetrahedron. EN, 49; 13; 2577-2588 (1993). Se añadió gota a gota durante dos minutos bromo (1 ,0 eq., 2,21 mi, 43,1 mmol) a una solución que contenía 1.1,6-trimetiM.2.3,4-tetrahidronaftaleno 28 (1,0 eq., 7,5 g, 43,1 mmol, 0,2 ) en nitrometano. La solución se agitó después vigorosamente y se añadió tricloruro de aluminio (0.07 eq.. 375 mg, 2.81 mmol) sólido. La mezcla se agitó durante una noche y se inactivo con tiosulfato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El disolvente orgánico se evaporó a vacío y la mezcla bruta se disolvió en una cantidad mínima de hexanos. El líquido resultante se cargó en una columna de gel de sílice (700 mi) y se eluyó con hexano, proporcionando un 50% de rendimiento de 7-bromo-l,l,6-trimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno 29 (5,50 g). 7-Metoxi-l , 1 ,6-trimetiI- 1 ,2,3<4-tetrahidronaf taleno 76 : Se añadió metóxido de sodio (521 mi) junto con acetato de etilo (80 mi) y Cu(I)Br (0,03 eq., 1 g, 7,0 mmol) a un matraz que contenía 7-bromo-l,l,6-trimetil-l,2,3,4-tetrahidronañaleno (1,0 eq., 60 g, 228 mmol) en metóxido de sodio (521 mi). La solución se calentó a reflujo durante 24 horas y se inactivo con HCl concentrado. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice utilizando • elución con acetato de etilo y hexano, proporcionando 7-metoxi- 1,1 , 6-trimetil-l .2,3,4-tetrahidronañaleno 76 (19,88 g, 97 mmol, 43% de rendimiento). 3,8,8-Trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol 30: Se disolvió 7-metoxi- 1 ,1.6-trimetil- 1.2,3 ,4-tetrahidronaftaleno (1 ,0 eq., 5,67 g, 27,8 mmol) en cloruro de metileno (0.2 M) y se enfrió a -78°C. Se añadió a esta solución de una vez BBr3 (1 ,0 eq.. 1 M. 27 mi) y se agitó durante una noche lentamente, llevando la solución a temperatura ambiente. La solución se inactivo después con metanol y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, proporcionando 3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol 30 (4,'68 g, 88%). Ejemplo B2: (2,4,6-trimetoxifenil)amida del ácido 5-(3-bencenosulfonilaminofenoxi)furan-2-carboxílico B2 El compuesto B2 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B3: 5-{[(6S)-3,5,5,6,8,8-hexametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]oxi}-N-(2,4,6-trimeíoxifenil)-2-furamida El compuesto B3 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 89%. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ? (300 MHz, CDC13): d 0,94 (d, 3H, J= 6,42 Hz), 1.08. 1.22. 1,25, 1.30 (4s, 3H cada uno), 1,30-1,37 (m, 1H), 1.63 (t, J= 12,8 Hz), 1.78-1.93 (m, 1H). 2,23 (s. 3H), 4,6 (s, 1H, OH), 6,75 y 7,15 (2s, 1H cada uno). El fenol necesario se preparó mediante el siguiente esquema: 106 3,5,5,6,8,8-HexametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol: Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (57-86%), tomado el valor medio de 71%, 12,08 g, 100 mmol) a la solución de fíxolida (25.84 g, 100 mmol) en diclorometano (500 mi). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol (200 mi). Se añadió metóxido de sodio (457 mi al 25%, 200 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se evaporó el metanol. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se evaporó y el residuo, tras cristalización con una mezcla de acetato de etilo-hexano, proporcionó un polvo blanco, 20,9 g. Ejemplo B4: N-(2,6-dimetoxifeniI)-5-[(5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furamida El compuesto B4 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,26 (s, 12H), 1 ,68 (s, 4H), 3,83 (s, 6H), 5,53 (d. IH). 6,60 (d. 2H), 6,90 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,19 (d, IH), 7,22 (t, IH), 7,28 (d, 1 H), IQPA-EM m/z 450.3 (M+H)+. Ejemplo B5: 4-[(5-{[5-(4-cloro-3-isopropil-2-metox¡-6-metilfenoxi)-2-furoiI]amino}-4,6-dimetoxi-2-p¡rimidinil)amino]butanoato de etilo El compuesto B5 se sintetizó mediante acoplamiento del derivado pirimidina, cuya preparación se describe a continuación, con un ácido furoico sustituido según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,26 (3H, t), 1 ,40 (6H, d), 1.98 (2H. sexteto), 2, 19 (3H, s), 2.39 (2H. t), 3,48 (2H, c), 3,58 (IH, hepteto), 3,83 (3H, s). 3.89 (6H, s), 4,12 (2H, c), 5.08 (I H, t a), 5, 1 1 (I H, d), 6,91 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,08 ( I H, d). IC-IQP m/ 592.2 y 593.2 (M+H)+.
Desplazamiento de 4-cloruro: Se añadieron trietilamina (2,09 mi, 15 mmol) y clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo (2,51 g, 15 mmol) a una solución de 4-cloro-2,4-dimetoxinitropirimidina (3.28 g, 15 mmol) en DMF (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mayoría de la DMF se retiró en un rotavapor. El concentrado se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró en un rotavapor. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (disolvente: acetato de etilo 1 : hexanos 3 a acetato de etilo 1 : hexanos 2): 2,38 g (50,5%). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 'H-RMN (CDC13): d 1,27 (3H, t), 1.98 (2H. sexteto). 2,41 (2H, t), 3,49 (2H, c). 3.94 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4.15 (2H, c), 5.50 ( 1 H. t a). Hidrogenación: El compuesto nitropirimidina obtenido anteriormente (2,38 g, 7.58 mmol) se disolvió en metanol (25 mi). Se añadió cuidadosamente catalizador paladio sobre carbón al 10% (0.4 g) a la solución metanólica y la mezcla se hidrogenó a 31 1-345 kPa. La mezcla se filtró después a través de Celite y se lavó después con metanol. El filtrado combinado se concentró hasta un aceite oscuro, 1 ,76 g (82%).
.OH CHC13 A CI rV Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ]H-RM (CDC13): d 1.24 (3H, t), 1,98 (2H, sexteto), 2,39 (2H, t), 2.49 (2H, s a), 3,48 (2H, c), 3.90 (6H, s), 4,12 (2H, c), 4,60 (1H, t a), IC-IQP nvz 285.2 (M+H)+. Ejemplo B6: 4-bromo-5-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIeniI)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B6 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RM (300 MHz, CD3OD): d 1,52 (s, 12H), 1,96 (s, 4H), 4.06 (s. 6H). 6.94 (d. 2H). 7.09 (d, 1H). 7,28 (s, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,62 (d, 1H), IQPA-EM nvz 528.3 (M+Hf . Ejemplo B7: 4-bromo-5-[(5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamÍda El compuesto B7 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CD3OD): d 1.26 (s, 12H), 1 ,70 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3.80 (s. 6H). 6.25 (s. 2H), 6,81 (d. 1H), 7,01 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), IQPA-EM m/z 558,4 (M+Hf. Ejemplo B8: S-KS.S^^'^-pentametil-S^ ^-tetrahidro^-naftaleni o ij-^-Í H-tetrazol-5-il)-2-furamida El compuesto B8 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD-d4): d 1.25 (s. 6H), 1 ,30 (s, 6H), 1 ,72 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 7,08 (s. 1 H). 7.28 (s. 1 H). 7,45 (d, 1H), CL-EM, IQPA (M+H)+: 396. Ejemplo B9: 5-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H^romen-6-ü)oxij-N-(2,4,6-trimetox¡fenil)-2-furamida El compuesto B9 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDC13): d L32 (s, 6H), 1,81 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,1 1 (s, 6H). 2.62 ( 2H). 3.81 (s. 9H), 4,91 (d. 1H), 6,19 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 496, 1 (M+H)+. Ejemplo B10: N-(2,4,6-trimetoxifenil)-5-[(4,4,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxí]-2-furamida El compuesto B10 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 26%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RM (300 MHz. CDC13): d 1,32 (s, 6H), 1,84 (dd, 2H, J= 4,14, 6,23 Hz), 2,21 (s. 3H), 3.81 (s a. H20). 3.81 (s, 9H), 4.2 (dd, 2H, J= 4,23, 6,23 Hz), 5,22 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 6.19 (s, 2H). 6.69 (s. 1H). 7.03 (s. 1H), 7.17 (d, 1H, J= 3,02 Hz), 7,31 (s a, 1H), IQPA-EM m/z 468.2 (M+H)". Ejemplo Bl l: N-(2,4,6-trimetoxifenil)-5-[(4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-iI)oxiJ-2-furamida El compuesto B l l se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 26%. El cromanofenol necesario se purificó según el siguiente procedimiento: CHCI3-MeOH(9:1) TBDMS-CI. reflujo, 16 h imidazol, DMF 16% de mezcla inseparable La mezcla de estos cromanofenoles se trató con bromofuroato de metilo. Los productos finales se separaron utilizando HPLC. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDC13): d 1.24 (s. 6H). 1 ,75 (t. 2H. J= 5.29 Hz), 2,10 (s, 3H), 3,73 (s, 9H), 4, 13 (t, 2H, J= 5,29 Hz), 4,25 (s a, H20). 5.32 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 6,08 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J= 3,03 Hz), 6,84 (d, 1 H, J= 3.03 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,31 (s a, 1H), 1QPA-EM m/? 468,2 (M+H)+. Ejemplo B12: N-[(5-metil-2-pirazin¡I)metil]-5-[(4,4,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-iI)oxi]-2-furamida El compuesto B12 se sintetizó de manera análoga a Bl l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 12%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1,30 (s, 6H), 1,83 (t 2H, J= 5,48 Hz), 2,18, 2,62 (2s, 3H cada uno), 4.19 (t. 2H. J= 5.48 Hz), 5,06 (s a, ¾0), 5,19 (d, 1H, J= 3,58 Hz), 6,68 (s, 1H). 6,99 (s, 1 H). 7.1 1 (d. 1 H, J= 3.58 Hz), 7,13 (s a, 1H), 8,48, 8,60 (2s, 1H cada uno), IQPA-EM nv'z 408.1 (M÷H)+. Ejemplo B13: N-[(5-metil-2-pirazinil)metil]-5-[(4,4,8-trimetiI-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxi]-2-furamida El compuesto B 13 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 1 1 %. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDCI3): d 1.32 (s. 6H),> 1 ,85 (dd. 2H, J= 5.29, 5,47 Hz), 2,18, 2,63 (2s, 3H cada uno). 4.23 (dd, 2H, J= 5.29, 5.48 Hz). 4.78 (d, 2H, J= 5,47 Hz), 5,39 (d, 1H, J= 3,59 Hz). 6.14 (s a. H20), 6,66 (d. 1 H, J= 2.83 Hz), 6.92 (d, 1 H, J= 3,02 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 3.58 Hz), 7,17 (s a, 1 H), 8,50, 8,62 (2s, 1 H cada uno), IQPA-EM 408,1 (M+H)+. Ejemplo B14: N-(2,6-dimetoxifenil 5-I(4,4,7-trimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-6-iI)oxi]-2-furamida El compuesto B 14 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 66%. Los datos de RMN y espectrometría de masas. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CDCI3): d 1.29 (s. 6H). 1.81 (t, 2H, J= 5,48 Hz), 2,19 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,17 (t, 2H, J= 5,29 Hz). 5.21 (d. 1 H, J= 3,59 Hz). 6,62 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 3.4 Hz), 7,21 (t. 1H. J= 8.5 Hz). 7,40 (s a, 1 H), EM m/z 438,2 (M+H)+. Ejemplo B15: 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahídro-2-naftaleniI)oxi]-7V-(3-{[(2-{[(2 ?)-tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-4-pirimidiniI)amino]metiI}-benciI)-2^ furamida B15 El compuesto B15 se sintetizó según el esquema B.
Preparación de 2-cloro-N-[(2y?)-tetrahidro-2-furanometiI]-4-pirimidinarnina y 4-cloro-A'-[(2R)-tetrahidro-2-furanometil]-2-pirimidinamina: Se dispusieron . 2,4-dicloropirímidina (5.0 g, 33.56 mmol) y 200 mi de THF en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Se añadió a esta solución trietilamina (14,0 mi, 100,68 mmol) y [R]-tetrahidrofurfurilamina. La solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en rotavapor. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4: 1 v/v a 1 : 1 v/v), proporcionando cloro-N-[(2R)-tetrahidro-2-furanometilJ-2-pirimidinamina ( 1 ,3 g) y 2-cloro-N-[(2i?)-tetrahidro-2-furanometil]-4-pirimidinamina (3,98 g). Preparación de N-[3-(aminometil)bencil]-2,2,2-trifluoroacetamida: Se añadió gota a gota una solución de trifluoroacetato de etilo (10 g, 70,38 mmol) en THF (50 mi, 1.4M) a una solución de w-xilenodiamina (28,76 g, 21 1,15 mmol) en THF (300 mi, 0,7 M). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló mediante TLC. El disolvente se concentró y el residuo se acidificó a pH 2 con HC1 4 N, se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa separada se alcalinizó a pH 1 1 utilizando NH4OH y el compuesto se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato dé magnesio y se concentró, proporcionando N^3-(aminometil)bencil]-2,2 2-trifluoroacetamida (8.71 g. 53% de rendimiento). Preparación de 3-(aminometil)bencilcarbamato de etilo. Se añadió cloroformiato de etilo (1 eq.) a una solución de N-[3-(aminometil)bencil]-2.2,2-trifluoroacetamida (10.6 g. 43,1 mmol) seguido de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El producto bruto se extrajo con cloruro de metileno y se concentró, proporcionando 3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}bencilcarbamato de etilo 4. Este producto bruto se disolvió en metanol (100 mi) y K.2CO3 2 N (100 mi) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se alcalinizó a pH 14 con NaOH al 20%, se extrajo con cloruro de metileno. se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando 3-(aminometil)bencilcarbamato de etilo (5.2 g). Preparación de 3-{[(2-{[(2i?)tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-4-pirimidinil)amino]metil}bencilcarbamato de etilo: Se añadió trietilamina a una solución de 3-(aminometil)bencilcarbamato de etilo y 4-cloro-N-[(2i?)-tetrahidro-2-furanometil]-2-pirimidinamina en clorobenceno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1 :1 v/v), proporcionando 3-{[(2-{[(2^)-tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-4-pirimidinil)amino]metil}bencilcarbamato de etilo (73% de rendimiento). Se disolvió 3-{[(2-{[(2/?)-tetrahidro-2-furanilmetil]amino}-4-pirimidinil)amino]metil}bencilcarbamato de etilo en etilenglicol e hidróxido de potasio (1 : 1 , v/v). Lá solución se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando N4-[3-(aminometil)bencil]-N2-[(2 ?)-tetrahidro-2-furanilmetil)]-2,4-pirimidindiamina (82% de rendimiento). Los datos de RM y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RM (CDC13): d 1,20 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,66 (s, 4H), L87-L99 (m, 4H). 2.21 (s. 3H), 3,74-3,89 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,88 (m, 1H). 4.5 (d. 2H). 4.58 (d, 2H), 5.30 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7.14 (s. 1 H). 7.23-7.34 (m, 5H) (s, 1H), 7,76 (d, 1H), IQPA-EM m/? 62 A (M+H)+. Ejemplo B16: 5-[(3-isopropil-l,l52,6-tetrametil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)ox'iJ-N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida Se sintetizó el compuesto B16 de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida similares en los que la nitropirimidina es el compuesto VII. que se redujo a amina de manera análoga al compuesto III, y la síntesis del fenol se muestra a continuación. El rendimiento del producto purificado fue de un 61%. El fenol necesario, 3-isopropil-1.1.2,6-tetrametil-5-indanol, se sintetizó según el procedimiento siguiente: 110 Se añadieron ácido m-cloroperbenzoico (57-86%, tomado el valor medio de 71%), 5,83 g, 24 mmol) y bicarbonato de sodio (1,7 g, 2,0 mmol) a la solución de transeolida (5,16 g, 20 mmol) en diclorometano (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol (100 mi). Se añadió metóxido de sodio (13,72 mi de una solución metanólica al 25%, 60 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con agua (150 mi), se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica se secó a través de un pequeño tapón de gel de sílice, proporcionando el fenol deseado en forma de un sólido blanco (4,29 g. 92%). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDC13): d 0,96 (d, 6H, J= 9,8 Hz), 1,01 (s, 3H), 1,09 (d, 3H, J= 9,0 Hz). 1.27 (s. 3H). 1.8-1.95 y 2,1-2,25 (2m, 1H cada uno), 2,25 (s, 3H), 2,73 (d, 1H, J= 9,82 Hz). 3.95 (s..6H), 3.98 (s, 3H), 5.32 (d, 1H. J= 3.58 Hz), 6,91 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H. J= 3,59 Hz), IQPA-EM miz 510,3 (M+H)÷. Ejemplo B17: ácido 4-[(5-{[5-(4-cloro-3-isopropil-2-metoxi-6-metiIfenoxi)-2-furoil]amino}-4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)amino]butanoico B17 El compuesto B17 se sintetizó a partir del compuesto B5. El compuesto B5 (53 mg, 0,089 mmol) se disolvió en etanol (1 mi) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 equivalentes). La reacción se controló mediante TLC (disolvente de desarrollo: 5% de metanol en cloruro de metileno) para la terminación de la reacción. Después de completarse la saponificación, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó después cuidadosamente a pH 2 con HCl al 10% y el producto se extrajo con cloruro de metileno. El producto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente: 10% de metanol en cloruro de metileno). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CDC13): d 1 ,35 (6H, d), 1.95 (2H, sexteto). 2,19 (3H, s), 2,43 (2H, t), 3,47 (2H, c), 3,58 (1H, hepteto), 3,83 (3H, s). 3.89 (6H, s), 5, 1 1 (1 H, d), 5,30 (1H, t a), 6,93 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,08 (1 H, d); IC-IQP m z 564.2 y 565.2 (M+H)+. Ejemplo B18: ^[(S-isopropil-ljl^^-tetrametil- ^-dihidro-lH-inden-S-i^oxiJ-A^-(2,4,6-írimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto B 18 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 55%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ^-RMN (300 MHz. CHsOH-dí): d 0.96 (d. 6H. J= 8.87 Hz), 0.99 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J= 6,98 Hz), 3.28 (s. 3H), 1 ,70-1 ,95 y 2, 1-2,25 (2m, 1 H cada uno), 2,26 (s, 3H), 2,71 (d, 1H, J= 9,25 Hz). 3.80 (2s. 3H cada uno), 3,82 (s. 3H). 5.31 (d. 1 H, J= 3,58 Hz), 6,27 (2s, 1 H cada uno), 6.92 y 7,06 (2s. 1 H cada uno), 7.15 (s a, 1 H). IQPA-EM m/z 508,2 (M+H)+. Ejemplo B19: ^-( ^-dimeto i-S-piridini^S-tiS-isopropil-l ^^-tetrametil-Z-S-díhidro-lH-inden-5-H)oxi]-2-furamida El compuesto B 19 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 28%. Los datos de RM y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (300 ¦ MHz. CH3OH-d4): d 0,95 (d, 6H, J= 7,18 Hz), 1 ,00 (s, 3H), 1,09 (d, 3H, J= 6,98 Hz), 1.27 (s. 3H). 1 ,80-1.95 y 2,1-2,25 (2m, 1H cada uno), 2,25 (s, 3H), 2,71 (d, 1H, J= 8.31 Hz). 3.90 y 4.0 (2s. 3H cada uno), 5,33 (d, 1H. J= 3,58 Hz), 6,33 (d. 1H, J= 8,31 Hz), 6.92 y 7.06 (2s. 1 H cada uno), 7,16 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 8,05 (d. 1H, J= 8.5 Hz), IQPA- EM m = 479.2 (M+Hf . Ejemplo B20: N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-3-piridinil]-5-[(3-isopropil-l, 1,2,6- tetrametil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B20 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 32%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz, CH3OH-d4): d 0,91 (d. 6H. J= 6.99 Hz). 1 ,00 (s, 3H), 1,04 (d, 3H, J= 6,80 Hz), 1,24 (s, 3H), 1.80-1,95 y 2,1-2.25 (2m, 1H cada uno), 2,22 (s, 3H), 2,65 (d, 1 H, J= 9,07 Hz), 5,36 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 6,91 (s, 1H). 6,95-7,15 (m, 4H), 7,26 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 7,26-7.37 (m. 1H), 7,80 (dd, 1H, J= 6.6, 1,7 Hz), 8,47 (dd, 1H, J= 9,44 y 1,70 Hz), IQPA-EM m/z 547,2 (M+H)+. Ejemplo B21 : 4-bromo-5-[(3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-A-(2,4,6-tr¡metoxifeniI)-2-furamida El compuesto B21 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 16%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ]H-RMN (300 MHz. CDC13): d 0.97 (d. 3H, J= 6.61 Hz), 1,05, 1 ,20, 1 ,22, 1 ,31 (4s, 3H cada uno), 1.30-1.4-5 (m. 1 H). 1.50-1.70 (m, 1 H), 1 ,80-2,00 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (2s, 6H), 3.81 (s. 3H), 5.34 (d, 1 H, J= 3.4 Hz). 6,15 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,08 (s a, 1H), 7,18 y 7,19 (2s. 1 H cada uno), IQPA-EM m/z 586,2 y 588,2 (M+H)+. Ejemplo B22: 4-bromo-7V-(2,4,6-trimetoxifen¡I)-5-[(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furamida El compuesto B22 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 18%". Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz. CDCI3): d 1 ,21 (s, 6H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1 ,73-1,83 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,70 (t, I R J= 6.24 Hz), 3.78 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 6, 16 (s, 2H), 6,85, 6,90, 7,07 (a) y 7,19 (4s, 1 H cada uno), IQPA-EM m/z 544,2 y 545,2 (M+H)+. Ejemplo B23: 4-bromo-5-[(3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftaleniI)oxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B23 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 8%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz. CDC13): d 0.98 (d, 3H, J= 6,61 Hz), 1,05.1 ,20,1,21,1 ,32 (4s, 3H cada uno), 1 ,30-1.45 (m. I H). 1.61 (dd. I H, J= 12,8, 13.2 Hz), 1 ,77-1 ,92 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 3,94 (s, 6H). 3.94 (s. 3H), 6,77 (s, IH), 6,93 (s a, IH), 7,19 y 7,22 (2s, IH cada uno), IQPA-EM m z 588.2 y 590.2 (M+H . Ejemplo B24: 4-bromo-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-5-[(3,3,6-trimetiI-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B24 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 21%. reflujo durante durante una noche una noche 0"C a reflujo Los datos de RMN y espectrofotometría, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,46 y 2,37 (2s, 6H y 3H. respectivamente), 3,81 (s, 6H), 3,99 (s, 3H), 5,01, 6,16 (2s, 2H cada uno), 6,62 y 7.05 (2s, 1 H cada uno), 7,09 (s a, 1H), 7,20 (s, 1 H), IQPA-EM m/? 533 y 534 (M+H)+. Ejemplo B25: 4-bromo-N-metil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto 25 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 20%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,41 (s, 6H), 2,24 y 3,17 (2s, 3H cada uno), 3,70 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,98. 6,04 (2s, 2H cada uno), 6,08 (s, 2H), 6.50 y 6,97 (2s, 1H cada uno), IQPA-EM m/z 533 y 546 y 548 (M+H)+. Ejemplo B26: (2-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)amida del ácido 5-(3,3,6-trimetilindan-5-¡loxi)furan-2-carboxíIico B26 El compuesto B26 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B. Ejemplo B27: 5-(4-cloro-3-isopropil-2-metoxi-6-metiIfenoxi)-AL(2-{[3- (dimetilamino)propiIJamino}-4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-furaniida B27 El compuesto B27 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B. Ejemplo B28: 7V-{4,6-dimetoxí-2-l(piridin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-il}-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B28 se sintetizó de manera análoga a B52. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDC13): d 1 ,21 (s, 6H), 1 ,93 (dd, 2H, J= 14,35, 7,18 Hz). 2,24 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J= 14,35 Hz), 3,86 (s, 6H), 4,72 (d, 2H, J= 6,04 Hz), 5,28 (s, 1 H), 5.84 (dd, 1 H, J= 1 1,33. 5.67 Hz). 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, j= 3,78 Hz), 7, 18 (d, 1 H, J= 1 1,71 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 7,93 Hz), 7,66 (dd, 1H, J= 15,49, 7,93 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 4,91 Hz), IQPA-EM m/z 530,6 (M+H)+.
Ejemplo B29: Ar-{4,6-dimetoxi-2-[(2-morfoIin-4-iIetiI)amino]pirimidin-5-iI}-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B29 se sintetizó de manera análoga a B52. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (300 MHz. CDC13): d 1,21 (s. 6H), 1,93 (dd, 2H, J= 14,35, 7,18 Hz), 2.24 (s, 3H). 2.50 (s. 4H). 2.59 (t, 2H, J= 12.09 Hz), 2,84 (dd, 2H, J= 14,35, 7,18 Hz), 3,49 (dd, 1 H. J= 1 1.71. 5,67 Hz). 3,75 (tL 4H. J= 9.07, 4,53 Hz), 3,88 (s, 6H), 5,27 (d, 1H, J= 3.78 Hz). 5,36 (d. 1H, J= 10,20 Hz), 6.82 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J= 3.40 Hz). IQPA-EM m/z 552,6 (M+H)+. Ejemplo B30: N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-5-[(l,l,5-trimetil-lH-inden-6-il)oxi]-2-furamida El compuesto B30 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Nota: Los contenidos de la reacción no se desgasificaron antes calentamiento. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: JH-RMN (ppm, CDCI3) d 8,89 (s a, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,18 (d a, 1H, J= 3 Hz), 6.63 (d, 1 H, J= 6 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,26 (s, 2H), 5,47 (d, 1H, J= 3 Hz). 3.79 (s. 3H). 3,71 (s. 6H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). Ejemplo B31 : 7V-(2,4,6-trimetoxifeniI)-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B31 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimiento: Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDC ): d 7,17 (s a, 1H), 7,10 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6.17 (s. 2H), 5,29 (d, 1 H, J= 3,6 Hz), 3.81 (s, 9H), 2,84 (t, 2H, J= 7,2, 14,4 Hz), 2.25 (s. 3H), 1.93 (t, 2H, J= 7,2, 14,4 Hz), 1.22 (s. 6H). Ejemplo B32: A^-(2,6-dimetoxifenil 5-[(l,l,3,3,6-pentametiI-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B32 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. 119 Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDCl3): d 7.33 (s a, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 8,31, 8,35 Hz), 7,13 (d. 1 H. J= 3.6 Hz). 6.96 (s, 1H), 6,81 (s. 1 H), 6.62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,34 (d, 1H, J= 3.4 Hz), 3,84 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1,92 (s, 2H), 1 ,30 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). ¦ Ejemplo B33: N-(2,6-dimetoxifeniI)-5-[(l,3,5,5,8,8-hexametiI-5,6,7,8-tetrah¡dronaftaIen-2-il)oxi]-2-furamida El compuesto B33 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se preparó según el siguiente procedimiento: Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm, CDC13): d 7,35 (s, IH), 7,20 (t, IH, J= 9 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 3 Hz). 6.63 (d. 2H. J= 9 Hz), 4,98 (d, IH, J= 3 Hz), 3,86 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). 1.66 (m. 4H). 1.40 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Ejemplo B34: N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-iI)propiI]amino}-pirimidin-5-iI)-5-[(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-2-furamida B34 El compuesto B34 se sintetizó de manera análoga al compuesto B l , según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B35: 5-(2-bromo-5-fórc-butilfenoxi)-iV-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI)-2-furamida El compuesto B35 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. 120 Los datos de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm, CDC13): d 7,54 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,02 (s a. 1 H). 5.46 (d. IR 3.6 Hz), 3,97 (s, 9H), 3,29 (s, 9H). Ejemplo B36: N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI)-5-[(3 56-trinietil-2,3-dihidro-lH- inden-5-il)oxij-2-furamida El compuesto B36 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los dats de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDCl3): d 7.13 (d. IH, J= 3,6 Hz), 7.06 (s. IH), 7,0 (s a, 1H), 6,83 (s, 1 H), 5,30 - (d, IH, J= 3.6 Hz), 3,97 (s, 9H), 2,85 (t, 2H. J= 14,54 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,93 (t, 2H, J= 7.18 Hz), 1.22 (s, 6H). Ejemplo B37: 5-[(l,3,5,5,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iI)oxi]--V-(2,4,6- trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B37 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?- MN (ppm, CDCI3): d 7, 19 (s, 1 H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 6,19 (s, 2H), 4,96 (d, 1 H. J= 3.6 Hz). 3.83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 1.28 (s. 6H). Ejemplo B38: 5-(2,4-dibromo-5-tó *c-butíIfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-iI)-2-furamida El compuesto B38 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDCI3): d 7.85 (s. 1H). 7,23 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H, J= 3,6 Hz), 7,01 (s a, 1H), 5,51 (d. 1 H. J= 3.6 Hz), 3,97 (s, 9H). 1 ,46 (s. 9H). Ejemplo B39: 5-[(l,3,5,5,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxip¡r¡midin-5-il)-2-furamida El compuesto B39 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1H-RMN (ppm, CDCI3): d 7,07 (d, 1H, J= 3.8 Hz), 7,03 (s, 1H), 4,98 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,66 (m, 4H, J= 1,32 Hz), 1 ,40 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Ejemplo B40: 7V-(2-{[3-(dimetilamino)propU]amino}-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-|(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-2-furamida B40 El compuesto B40 se sintetizó de manera análoga al compuesto Bl , según esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B41 : 5-(2-bromo-5-terc-butilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B41 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (ppm, CDCI3); d 7.54 (d. 1H, J= 8.5 Hz). 7, 18 (d. 1 H. J= 3,6 Hz), 7,14.-7,12 (m, 2H, J= 2,27, 4,72. Hz), 6,17 (s, 2H), 5,47 (d, 1 H. .1= 3,6 Hz), 3,81 (s, 9H), 1,28 (s, 9H). Ejemplo B42: 5-[2-bromo-5-/erc-butil-4-(2,4-dibromo-5-tó/-c-butiIfenoxí)-fenoxi]-iV-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-il)-2-furainida El compuesto B42 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Los datos de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1 H-RMN (ppm, DMSO-d6): d 9,24 (s a, IH), 8,00 (s, IH), 7,37 (s, IH), 7,24 (d. I H. J= 3.6 Hz), 7,06 (s. 2H), 7,00 (s. IH), 5,64 (d, I H. J= 3.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 3,87 (s. 6H). 1.38 (s. 9H). 1,37 (s, 9H). Ejemplo B43: 5-(2-brorao-5-íí?rc-butilfenoxi)-N-(4-etoxipiridin-3-iI)-2-furamida El compuesto B43 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDC13): d 9,57 (s a, IH), 8,30 (s, IH), 8,27 (d, IH, J= 5,48 Hz), 7,55 (d, IH, J= 8,31 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,15 (t, IH, J= 2,17 Hz), 6,80 (d, IH, J= 5,67 Hz), 5,46 (m, IH), 4,20 (d, 2H, J= 3,98 Hz), 1 ,48 (dd, 3H, J= 13,98 Hz, 6,99 Hz), 1,28 (s, 9H). Ejemplo B44: 5-(2-bromo-5-terc-butiIfenoxi)-N-quinolm-3-il-2-furamida El compuesto B44 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título deseado, fueron los siguientes: 1H-RMN (ppm. CDCU): d 8.86 (t, 1 H, J= 7,18 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 8,31 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 8,12 Hz). 7.65 (d. 1 H. J= 8.31 Hz), 7,55 (ddd, 2H, J= 12,84, 8,31, 7,18 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 3.59 Hz). 7.22 (m. 1 H), 7,18 (d. 1H, J= 10.58 Hz), 5,47 (d, lH, J= 3,6 Hz), 1,30 (s, 9H). Ejemplo B45: N-(2-cloro-4,6-dimetoxipirim¡din-5-il)-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B45 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: !H-RMN (ppm, CDCh): d 7,15 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1 H), 5,29 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 4,01 (s, 6H), 2,85 (d, 2H, J= 10,01 Hz), 2,24 (s, 3H), 1 ,94 (t, 2H, J= 7,27 Hz), 1,22 (s, 6H). Ejemplo B47: 5-(2-bromo-5-i rc-butilfenoxi)-iV-(2,6-dimetoxipiridin-3-iI)-2-furamida El compuesto B47 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RM . coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm, DMSO-ds): d 9.26 (s. 1 H), 7,81 (d, 1 H, J= 8,31 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,69 Hz), 7,34 (d, 1 H. J= 1.89 Hz). 7.27 (d. 2H, J= 8,69 Hz), 6.38 (d, 1H, J= 8,31 Hz), 5,64 (m, 1H), 3,90 (s. 3H). 3,85 (s. 3H). 1 ,25 (s, 9H). Ejemplo B48: sal de ácido acético de [2-(3-dimetilaminopropilamino)-4,6-dimetoxipirimidin-5-il]amida del ácido 5-(5-cloro-l,l,7-trimetilindan-4-iloxi)furan-2-carboxílico B48 El compuesto B48 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B49: 5-[(3-isopropil-l,l54,6-tetrametil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B49 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Los datos de RM , coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm. CDC13): d 7,19 (s, 1H), 7.04 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,19 (s, 2H). 4.92 (d. 1 H. J= 3,59 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1 ,33 (s. 3H). 1.15 (s, 3H), 0,96 (d, 3H, J= 6.80 Hz), 0,60 (d, 3H, J= 6,80 Hz). Ejemplo B50: 5-[(3-isopropil-l,l,4,6-tetrametil-2,3-dihidro-lH-inden-5-¡l)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-iI)-2-furamida El compuesto B50 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: JH-RMN (ppm, CDC13): d 7,06 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 2,90 (m, 2H, J= 19,83, 1 1 ,90, 1 1 ,52, 4,72 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1.84 (dt. 1H, J= 13.22, 8,88 Hz), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,95 (m, 3H), 0,60 (d, 3H, J= 6.80 Hz). Ejemplo B51 : 5-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-pirimidin-5-iI)-2-furamida El compuesto B51 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título fueron los siguientes: ?-RM (ppm, CDC13): d 7.24 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,98 (s, 2H), 5,35 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 3.97 (s. 9H), 3.33 (d. 1H. J= 6.80 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Ejemplo B52: AL{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-il}-5-[S^^-trimetil^jS-dihidro-lH-inden-S-i^oxij^-furamida El compuesto B52 se sintetizó según un procedimiento análogo al esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares a las mostradas y descritas a continuación. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm, CDCI3): d 7,09 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H), 6,82 (s, 1H), 5,72 (s a, 1H), 5,29 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 3,87 (s, 6H), 3,75 (dd. 4H, J= 9.07, 4,53 Hz), 3,47 (m, 2H), 2,84 (d, 2H, J= 7,18 Hz), 2,51 (d, 6H, J= 6,42 Hz), 2.23 (s, 3H), L93 (d, 2H, J= 7,18 Hz), 1,78 (t, 2H, J= 6,42 Hz), 1,21 (s, 6H). 60 ¾. Pd/C 5-Hidroxi-3,3,6-trimetiI-l-indanona 62: Se añadieron o-cresol (1197 mmol, 124 mi) y ácido 3,3-dimetilacrílico (1520 mmol, 154 g) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador, un tennómetro y un agitador mecánico en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó suavemente y se calentó a 40°C con adición de ácido polifosfórico (3,9 1). Después de completar la adición de ácido polifosfórico, los contenidos se calentaron rápidamente a 105°C, y la manta calefactora se retiró. La mezcla de reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo'.hexano 1 :3), no mostrando materiales de partida. La reacción se inactivo vertiendo la mezcla caliente en una gran cubeta de agua con hielo con agitación constante. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, y el producto bruto se cristalizó con acetato de etilo, obteniéndose el compuesto puro 62 (21 g, 9,5%). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz, CDC13): d 7.50 (s. 1 H), 7,83 (s, 1H), 6,06 (s a, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1 ,36 (s, 6H). 3,3,6-Trimetil-5-indanol 63: Se desgasificó con nitrógeno una solución de 5-hidroxi-3.3.6-trimetil-l -indanona (21,5 mmol, 4,1 g) y ácido sulfúrico (290 µ?) en metanol ( 150 mi) durante al menos 20 minutos seguido de la adición del catalizador paladio sobre carbón (4.3 mmol, 0,63 g). La cetona se redujo a 276 kPa de ¾ durante una noche. Los contenidos se filtraron a través de Celite. Se retiró el metanol a vacío, proporcionando un residuo oleoso marrón que se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua hasta neutralidad, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se llevó a sequedad proporcionando un aceite amarillo claro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de tapón (acetato de etilo: hexano 1 :3), proporcionando un sólido amarillo claro, el compuesto 63 (3,6 g, 93%). Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6,94 (s, 1 H), 6,57 (s, 1H), 4,58 (s, 1 H), 2,78 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1 ,89 (t, 2H). 1.21 (s, 6H). 5-|(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furoato de metilo 65: Se desgasificó con gas nitrógeno en un matraz de fondo redondo de una boca equipado con un condensador y una salida de gas una solución de 63 (22,73 mmol, 4,0 g), 64 (17,6 mmol, 3.6 g) y carbonato de cesio (22,8 mmol, 7,4 g) en DMF (45 mi) durante 20 minutos, después se calentó a 100°C durante 7 horas en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 M. El contenido se extrajo con acetato de etilo, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de tapón (acetato de etilorhexano 1 :5). obteniéndose un aceite amarillo, el compuesto 65 (5,8 g, 84%). Nota: el material de la línea base de la columna fue 66. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (300 MHz. CDC ): d 1.21 (s. 6H), 1 ,89 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,22 (d. 2H). 6.56 (s. 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7,12 (d, 1H), IQPA-EM miz 302,2 (M+H)+. Acido 5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furoico 66: Se añadió una solución acuosa de NaOH 4 M (20 mi) a una solución de 65 (19,3 mmol, 5,8 g) en metano] ( 10 mi) en un matraz de fondo redondo de una boca equipado con una barra de agitación. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La solución marrón transparente se acidificó con HCl 2 M y se agitó durante 3 horas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cristalizó con CH3CN, proporcionando un sólido amarillo claro puro, el compuesto 66 (3,18 g, 57%). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3, ppm): d 7,26 (d, 1H), 7.05 (s. 1 H). 6,85 (s, 1H), 2.84 (t, 2H), 2,20 (s, 3H). 1 ,93 (t, 2H), 1,21 (s, 6H). N-{4,6-Dimetoxi-2-[(3-morfoIin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-iI}-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-iI)oxi]-2-furamida 68 (compuesto B52): Procedimiento 1 : Se añadió lentamente con una jeringuilla en atmósfera de > diisopropiletilamina (33.5 mmol, 6 mi) a una solución de 66 (9,74 mmol, 2,8 g); 67 (8,0 mmol, 2.4 g) y HATU (10.2 mmol, 3.4 g) en DMF (18 mi), preparados en un matraz de una boca equipado con una salida de gas y una barra de agitación. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de N2 durante una noche. El disolvente se retiró a vacío y después se purificó mediante HPLC (32-95-70 min - CH3CN: NtLOAc 0,1 M) sin procesamiento adicional, proporcionando el producto sólido blanco 68 (2.84 g, 52%). El compuesto 68 se disolvió en cloruro de metileno y después se secó a vacío, proporcionando un sólido amorfo. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes:?-RMN (300 MHz, CDC13): 5 17,10 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6.95 (s. 1 H). 6.82 (s. 1H), 5,72 (s a. 1H), 5,29 (d, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,75 (t, 4H), 3,48 (t a. 2H). 2.84 (t. 2H). 2.49 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 1,93 (t, 2H), 1,81 (t, 4H), 1,21 (s, 6H). Procedimiento 2: El compuesto 68 podía sintetizarse también a partir de 71. Se añadieron a un tubo de microondas de 5 mi equipado con una barra de agitación, N-(2-cloro-4.6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida 71_ (0.35 g, 0.76 mmol), fluoruro de césio (0,29 g, 1,9 mmol), acetonitrilo (3,8 mi) y amina (0.14 g, 0,91 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 20 minutos con un sintetizador Smith. Sin procesamiento, se purificó el producto bruto mediante HPLC.
Cloruro de 5-[(3,3»6-trimetH-2,3-dihidro-lH-inden-5-iI)oxi]-2-furoílo 69: Se añadió a un matraz de fondo redondo de una boca equipado con una barra de agitación, un condensador y una entrada de gas, ácido 5-[(3,3,6-trimeti]-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furoico 66 (18,6 mmol), cloruro de tionilo (6 mi) y cloruro de metileno (100 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los contenidos se lavaron con agua y salmuera para inactivar el exceso de cloruro de tionilo. La solución orgánica se lavó sobre Na?SC>4. El producto aceite marrón-rojizo se pasó a través de un corto tapón de gel de sílice con (acetato de etilo:hexano) 1 : 1. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,22 (s, 6H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 5,31 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,45 (d, 1H). N-(2-Cloro-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-[(3,3,6-trimetil-2 -dihidro-lH-inden-5-iI)oxi]-2-furamida 71 : Se añadieron cloruro de 5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furoílo 69 (2,66 g, 8,71 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-5-amina (1 ,65 g. 8,71 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 mi que contenía una barra de agitación y acetato de etilo (17,5 mi), seguido de la lenta adición de diisopropiletilamina (3,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Una vía alternativa fue calentar la mezcla a 120°C durante 10 minutos mediante microondas de un sintetizador Smith. Se llevó a cabo el procesamiento clásico. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en matraz (gel de sílice, acetato de etilo:hexano 1 :5). Se obtuvo el producto marrón claro 71 (0,5 g, 13%). Los datos de RM , coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (300 Hz, CDC13): d 1.22 (s. 6H), 1 ,94 (t. 2H), 2.24 (s, 3H). 2.85 (t, 2H), 4,01 (s, 6H), 5,30 (d, 1 H). 6.83 (s. 1 H), 7.08 (d, 2H), 7, 15 (d, 1 H). El compuesto 67 se sintetizó según el esquema de nitración siguiente: 2-Cloro-4,6-dimetoxi-5-nitropirimidina 74: Se añadieron nitrato de tetrametilamonio (587 g, 4,31 mol) y diclorometano (4 1) a un matraz de 12 G equipado con un agitador en suspensión, un termómetro, una entrada de N2 y un embudo de adición. Los contenidos se agitaron en atmósfera de N2 durante 1 hora a temperatura ambiente (20°C). Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (1.216 g, 4,31 mol, 725 mi) durante un periodo de 45 minutos de modo que la temperatura permaneciera por debajo de 25°C. El embudo de adición se aclaró con 100 mi de diclorometano, y se añadió el diclorometano a la reacción. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se disolvió la 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina 73 (500 g, • 2.87 mmol) en la cantidad mínima de diclorometano (3 1). La solución de 73 se añadió gota a gota durante un periodo de 1,5 horas. La velocidad de adición fue importante para asegurar que la temperatura no subiera por encima de 5°C. Después de la adición de la solución 73. el embudo de adición se aclaró con 100 mi de diclorometano y el aclarado se añadió a la reacción. El baño de acetona/hielo seco se retiró, y la reacción se agitó durante 38 horas en atmósfera de N2 a medida que se calentaba hasta temperatura ambiente. La reacción se controló mediante TLC (CHCbrhexanos 3: 1), y se inactivo vertiendo la mezcla de reacción en ~2 kg de hielo. Los contenidos se neutralizaron con una solución acuosa de NaHC03 (pH= 8) y se separó la fase de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 mi de diclorometano. Las porciones de diclorometano se combinaron y lavaron con 2 x 1 1 de H20. La porción de diclorometano combinado se secó sobre MgS04 y se llevó a sequedad. El compuesto 74 era un sólido blanco (615 g, 98%). 4,6-Dimetoxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-nitropirimidin-2-amina 75: Se enfrió a 0°C una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxi-5-nitropirimidina 74 (92,32 mmol, 20,2 g) en DMF (23 mi). Se añadió gota a gota 4-(3-aminopropil)morfolina 72 (92,4 mmol, 13.5 mi) mediante una jeringuilla a la mezcla 74. Los contenidos se calentaron a temperatura ambiente y se agitaron durante una noche en atmósfera de N2. Los disolventes orgánicos se retiraron a alto vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (metanol: acetato de etilo 2:5) sin procesamiento acuoso. El compuesto 75 era un sólido amarillo brillante (18 g, 60%). Ar-(5-Araino-4,6-dimetoxi-2-pirimidiniI)-N-(3-(4-morfolinil)propiI]-amina 67: Se desgasificó una solución de 4,6-dimetoxi-N-(3-morfolin-4-il)propil)-5-nitropirimidin-2-amina 75 (55 mmoL 18 g) en metanol (500 mi) durante 15 minutos, seguido de la adición de catalizador Pd/C (5,5 mmol, 0,8 g). El grupo nitro se redujo a 207 kPa de H2 durante una noche. Los contenidos se filtraron a través de Celite, y el disoh ente orgánico se retiró a vacío. El producto se secó a alto vacío, proporcionando el compuesto sólido marrón 67 (15 g. 90%). Ejemplo B53: sal de ácido acético de 5-{(5-cloro-l,l>7-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi]-N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metiI-^ pirimidiniI)-2-furamida B53 El compuesto B53 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B54: 5-[(4-bromo-3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B54 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se preparó según el siguiente procedimiento: 63 150 Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (ppm, CDCI3): d 7,20 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7,00 (s. 1H), 6, 18 (s, 2H). 5.04 (d. 1 H. J= 3,78 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (t, w2H, J= 7,55 Hz), 2,23 (s. 3H). 1.98 (dd. 2H, J= 14,73, 7,55 Hz), 1 ,42 (s, 6H). Ejemplo B55: 5-[(4-bromo-3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-N-(4,6-dimetoxi-2-{ [3-(4-(metiIpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidin-5-il)-2-furami El compuesto B55 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (ppm, CDC ): d 7.04 (d. 1 H, J= 3,78 Hz), 7,00 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,70 (s a, 1 H), 5,03 (d, 1 H. J= 3,78 Hz), 3,89 (s, 6H), 3.46 (d, 2H, J= 5.29 Hz), 2,85 (dd, 2H. J= 14,73, 7,18 Hz), 2.56 (dd, 8H, J= 7,55, 6.80 Hz), 2,35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1,98 (t, 2H, J= 7,55 Hz), 1 ,79 (d. 2H, J= 6,42 Hz), 1 ,42 (s, 6H). Ejemplo B56: 5-[(4-bromo-3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-N-{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]piriniidin-5-il}-2-furaniida El compuesto B56 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, ftieron los siguientes: ?-RMN (ppm, CDCb): d 7.13 (s. 1 H), 7.08 (d, 1H, J= 3.40 Hz), 7,01 (s, 1H), 5,78 (s a, 1H), 5,05 (d, 1 H. J= 3.78 Hz). 3.90 (s, 10H), 3,53 (s, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,84 (t, 2H, J= 7,18 Hz), 2,22 (s. 3 H). 1 .95 (d. 4H. J= 7.55 Hz), 1 ,41 (2, 6H). Ejemplo B57: 5-(2-bromo-5-terc-butiIfenoxi)-7Y-(4,6-dimetoxi-2-{f3-(4-metiIpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidin-5-il)-2-furamida El compuesto B57 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimiento: 89,5 % de rendimiento 105 121 l-Bromo-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahídro-2-naftalenoI: Se disolvió en matraz de fondo redondo de 500 mi 3,5,5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftalenol (10,2 g, 46,72 mmol) en 100 mi de ácido acético. Se añadió a esta solución bromo (8,2 g, 51,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano, proporcionando l-bromo-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (12,8 g, 92% de rendimiento). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: !H-RMN (CDC13): d 1,25 (s, 6H), 1,52 (s, 6H). 1.58-1.63 (m, 2H), 1.68-1,71 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). l-Metoxi-3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenol: Se combinaron en un matraz de fondo redondo de 1000 mi l-bromo-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafíalenol (12,8 g, 43,06 mmol) y metóxido de sodio en metanol (5,0 M). Se añadió a esta solución CuBr (1 ,24 g, 8.61 mmol) seguido de acetato de etilo (2,5 mi). La reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (9.58 g. 90% de rendimiento). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,25 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,52-1.61 (m. 4H). 2,21 (s. 3H). 3,81 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 7,01 (s, 1H). Ácido 5-[(l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-2-furoico: Se disolvieron l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-nañalenol (2,0 g, 8.05 mmol), 5-bromo-2-furoato de metilo (1,65 g, 8,05 mmol) y Cs2C03 en DMF (20 mi). La solución se dispuso en atmósfera de nitrógeno, se agitó y se calentó a 70°C durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua, se acidificó con HCl 6 N (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 v/v), proporcionando ácido 5-[(1 -metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furoico (1,1 g, 37% de rendimiento). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: !H-RMN (CDC13): d 1 ,26 (s, 6H), 1 ,35 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5.09 (d. I H). 6.92 (s. IH), 7,24 (d, IH), IQPA-EM m/z 373,1 (M+H)+. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN ppm, CDCl3): d 7.53 (d. IH. J= 8,31' Hz), 7,17 (d, IH, J= 1,89 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 5,29 Hz), 6.97 (s. I H). 5.71 (s a, IH), 5,44 (d, I H, J= 3,40 Hz), 3.87 (s, 6H), 2,57 (dd, 8H, J= 13,60, 6,80 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,10 (d, 4H, 18,89 Hz), 1,78 (d, 2H, J= 13,22 Hz), 1,28 (s, 9H). Ejemplo B58: 5-[(l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIeniI)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compueso B58 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectroscopia de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1,29 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,68 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,84 (s. 3H), 3,88 (s, 3H), 5,10 (d, IH), 6,29 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 7,1 1 (d, IH), IQPA-EM m/z 524 (M+H)+. Ejemplo B59: N-(2,6-dimetoxifenil 5-[(l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8- tetrahidronaftaIen-2-iI)oxi]-2-furamida El compuesto B59 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (acetonitrilo-d3): d 1,29 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 2,25 (s, 3H). 3.82 (s. 6H). 3.87 (s, 3H). 5,15 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7.09 (s. 1 H). 7.29 (t. 1H), 7,62 (s, 1H), IQPA-EM m/z 494 (M+H)+. Ejemplo B60: 5-[(l-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaIen-2-il)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-il)-2-furamida El compuesto B60 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1.20 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,58 (d, 4H, J= 2,27 Hz), 2,1 1 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,01 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 6,95 (s, 1 H). 7.03 (d. 1H, J= 3,40 Hz), IQPA-EM m/z 526 (M+H)4. Ejemplo B61: 5-[5-(íerc-butil)-2-metilfenoxi]-N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metil-l-piperaziniI)propiI]amino}-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B61 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B (acoplamiento con HBTU), utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas coherentes con el producto del titulo, fueron los siguientes: ]H-RMN (CDCl3): d 1 ,30 (s, 9H), 1,80 (m, 6H), 2,26 (s, 3H ). 2.50 (s. 3H). 2.60 (m a, 6H), 3,64 (t, 2H), 3,88 (s, 61H), 5,35 (d, 1H), 5,82 (t, 1H), 6.98 (s. 1 H ). 7.10 (s y d, 2H), 7, 17 (m, 2H), IQPA-EM m/z 5672 (M+H)÷. Ejemplo B62: 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-7Y-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI)-2-furamida El compuesto B62 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B (acoplamiento con HBTU), utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RJVIN y espectrometría de masas coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (o -CHjOH): d 1.23 (s, 6H), 1,27 (s, 6H),1 ,69 (s, 4H). 2.22 (s. 3H), 3,95 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,34 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7.23 (s. 1 H). IQPA-EM m/z 496.5 (M+H)+. Ejemplo B63: 5-(5-/-?rc-butil-2-metilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B63 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RM y espectrometría de masas, coherentes con el producto del' título, fueron los siguientes: ?-RM (CDC ): d 1,29 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 7.12 (s. 1 H). 7.15 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), IQPA-EM m/z 442,1 (M+H)+. Ejemplo B64: N-(2-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]furamida El compuesto B64 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1,46 (s, 6H). 2.29 (s. 3H). 4.01 (s, 6H). 5,02 (s, 2H), 5.37 (d, 1H, J= 3.40 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,08 (s. 1H). 7.16 (d, 1H, J= 3,59 Hz). Ejemplo B65: N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil 5-[(3,8,8-tnmetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-2-furamida El compuesto B65 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B (acoplamiento con HBTU), utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento de producto purificado fue de un 33%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CD3OD): d 1,24 (s, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,72 (t, 2H. .1= 6.32 Hz). 3,95 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,29 (d, IH, J= 3,59 Hz), 6,96 (d, 1H), 7,06 (s. 1H). 7,14 (d. 1H. J= 3,59 Hz), masa lQPA: 468,5. Ejemplo B66: 5-[(3,6,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B66 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimiento: 122 ?. AlClj, cloruro de acilc, GH3NOa,0"C, 7 hrs. ->. cPBA. NaHC03(ac), O^CI* aire 423-120 ;. TBDWS. DMF, Imidazol i 1 . LDA, -7B"C. THF. 30 ruin 2. el. 12h,TA e. hidrogenación ácido Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (dmso-d6): d 1,00 (d, 3H, J= 6,42 Hz), 1,14 (s, 3H). 1.21 (s. 3H), 1.29 (d, 1H, J= 12,65 Hz). 1,57 (d, 1H, J= 13,03 Hz), 1,87 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H, J= 12,09, 8.50 Hz). 2,72 (d, 1H, J= 16,43 Hz), 3,72 (s, 6H), 3,79 (s. 3H). 5.40 (d, 1H. J= 3,40 Hz), 6,26 (s. 2H), 6,97 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,17 (d, 1H. J= 3,21 Hz), 8,90 (s, 1H), masa IQPA: 480,2. Ejemplo B67: 7V-(2-metoxi-3-piridiniI)-5-[(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furamida El compuesto B67 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1 ,23 (s, 6H), 1 ,66 (m, 2H), 1,81 (m, 2H). 2, 19 (s, 3H), 2.72 (t. 2H. J= 6.23 Hz), 4,03 (s, 3H), 5,34 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,96 (m, 2H, J= 5.10, 4.91. 3.02. 1.89 Hz). 7.09 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,89 (td, 1H, J= 5,10, 1 ,70 Hz). 8.42 (dd. 1 H, J= 7,74, 1,70 Hz), masa IQPA: 407,2. Ejemplo B68: 7V-(2,4-dimetoxi-3-piridinil)-5-[(3,8,8-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furamida El compuesto B68 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1 ,44 (s, 6H), 1 ,85 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J= 6,33 Hz), 4, 10 (s, 3H), 4, 18 (s, 3H), 5,50 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,81 (d, 1H. J= 5,85, Hz), 7, 14 (s, 1 H), 7,35 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,85 Hz), masa IQPA: 437,2. Ejemplo B69: 5-(4-cloro-5-isopropiI-2-metiIfenoxi)-7V-[2-(2-hidroxietoxi)-4,6-dimetoxi-5-pirimidíníl]-2-furamida B69 El compuesto B69 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes:?-RMN (CDC13): d 1, 19 (d, 6H, J= 7,18 Hz), 2,24 (s, 3H), 3.33 (d c. 1 H. J= 7.18. 6.80 Hz), 3,97 (m, 8H), 4,48 (dd, 2H, J= 4,91, 4,53 Hz), 5,35 (d, 1 H, J= 3.40 Hz). 6.97 (s. 1H). 7.02 (s. 1 H). 7, 14 (d, 1 H, J= 3,78 Hz), 7,25 (m, 1H), masa ÍQP A 492,1. Ejemplo B70: 5-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenoxi)-7V-[4,6-dimetoxi-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-U]-2-furamida B70 El compuesto B70 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ]H-RMN (CDC13): d 1 ,16 (d, 6H, J= 6,80 Hz), 2,23 (s, 3H), 3,33 (m, 1H, J= 6.80, 6.80, 6.80, 6,80, Hz), 3,42 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J= 4,91 Hz), 3,96 (s, 6H), 4,50 (dd, 2H, J= 5.29, 4,91 Hz), 5.34 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,99 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 7.23 (s. 1 H), masa IQPA 506,1. ' Ejemplo B71: 5-(4-cIoro-5-isopropil-2-metiIfenoxi)-iV-(4,6-dimetoxi-2-fenoxipirimidin-5-il)-2-furamida El compuesto B71 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CDCI3): d 1.19 (d. 6H. J= 7,18 Hz), 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 1H, J= 7.18, 6.80. 6.80. 6,42 Hz), 3,85 (s, 6H), 5.35 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,99 (s, 1 H). 7.02 (s. 1 H). 7.14 (d, 1H, J= 3.40 Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8¡31 Hz), 7,37 (d, 1 H, J= 8.31 Hz), 7.39 (dd. 1H, J= 8.31. 7, 18 Hz). masa lQPA: 522,2 Ejemplo B72: 5-(5-isopropil-2-metiIfenoxi)-iV-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B72 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RM y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (CDC13): d 1,22 (6H, d), 2,27 (3H, s), 2,87 (1H, hep.). 3,94 (9H, s), 5.35 (1H, d), 6,93 (1 H, s), 7,02 (2H, s a), 7,15 (2H, m), IC-IQP m/z 428,2 (M+H)+. Ejemplo B73: 5-(4-cloro-3-isopropil-2-metoxi-6-metilfenoxi)-A'-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metil-l -piperaziniI)propil] amino}-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B73 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1 ,34 (6H. d), 1 ,78 (2H, m), 2, 19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2.51 (10H. m a). 3,38 (2H, m), 3,55 (1H. hep.), 3,83 (3H, s), 3,89 (6H, s), 5,10 (1H, d, .1= 4.8 Hz). 5.82 (1 H, t a), 6,88 (1H, s, NH de amida), 7,01 (1H, s), 7,06 (1H, d, J= 4,8 Hz), IC-IQP m/z 618,4, 619,4 (M+H)+. Ejemplo B74: 5-[(2,2-dimetil-2,3-díhidro-l-benzofuran-7-il)oxi]-A'-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto B74 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 41 %. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: H-RMN (300 MHz, CDCI3): 5 1 ,51 (s, 6H). 3,12 (s, 2H), 3,80 (s, 9H), 5,48 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,81 (t, 1H), 6.98 (dd, 2H), 7, 15 (d, 1 H), 7,20 (s a, 1H), IQPA-EM m/z 440,1 (M+H)+. Ejemplo B75: 5-(3-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)-iV-(2,6-dimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto B75 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,25 (s, 3H), 1 ,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,28 (septeto, 1 H. J= 9 Hz). 3,87 (s, 6H), 5,44 (d, 1 H, J= 3 Hz), 6.62 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s. 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,23 (t, H), 7,31 (s, 1 H), 7,37 (s, 1H), IQPA-EM m/z 430, 1 (M+H)+. Ejemplo B76: 5-(3-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)-7Y-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furatnida El compuesto B76 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,27 (septeto, 1 H, ]= 9 Hz, J= 6 Hz), 5,44 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,20 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,16 (d. 1 H. J= 6 Hz), 7.23 (s. 1H), 7.30 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 460,2 (M+H)+. Ejemplo B77: 4-bromo-N-(2,6-dimetoxifeniI)-5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-2-furamida El compuesto B77 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1,16 (s, 6H), 1 ,24 (s, 6H), 1,61 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 3,72 (s, 6H). 6,70 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 9.25 (s, 1H), IQPA-EM m/z 498,3 (M+H)+. Ejemplo B78: N-(4,6-dimetpxi-2-{[3-(4-metiI-l-piperazmiI)propiI]amino}-5-pirimidinil)-5-[(2,2,4,6-tetrametiI-2,3-dihidro-l-benzofuran-7-iI)oxi]-2-furamida B78 El compuesto B78 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B79: 4-bromo-5-|(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI)oxi]-/V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B79 se sintetizó de manera análoga a B l, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1,15 (s, 6H), 1,22 (s, 6H), 1,60 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,28 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), IQPA-EM m/z 572,4 (M+H)+. Ejemplo B80: acetato de 7V-{4,6-dímetoxi-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-pirimidin-5-il}-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furainida B80 El compuesto B80 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B81 : 5-[(3-cloro-8,8-dimetiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI)oxi]- V-(2,4,6-trimetoxífenil)-2-furamida El compuesto B81 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimiento: Los datos de RM y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1 ,21 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1 ,73 (m. 2H). 2.71 (t. 2H). 3,71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,51 (d, I H), 6,26 (s, 2H), 7,18 (s, IH), 7.29 (s. I H). 7.37 (s. I H), 8,92 (s, I H), IQPA-E m/z 486,3 (M+H)+. Ejemplo B82: 5-[(3-metoxi-l,5,5,8,8-pentametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B82 se sintetizó de manera análoga a Bl , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimiento: 48% Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1 ,24 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 1 ,66 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 6,37 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8.94 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 524,3 (M+H)+. Ejemplo B83: 5-[(3-metoxi-l,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIeniI)oxí]-7V-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI)-2-furamida El compuesto B83 se sintetizó de manera análoga a B l , según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN }' espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (DMSO-d6): d 1.27 (s. 6H). 1,34 (s, 6H), 1,61 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 3.71 (s. 3H). 3.86 (s. 6H), 3,90 (s. 3H). 5,08 (d. 1 H), 6.94 (s, 1H), 7,09 (d, 1 H). 9, 14 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 526.3 (M+H)+. Ejemplo B84: 5-[(7-cIoro-4,4-dimetil-l,2,3<4-tetrahidro-6-quinoIinil)oxiJ-7Y-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B84 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron, los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,25 (s, 6H), 1 ,71 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,81 (s, 9H), 5,22 (d, 1H), 6, 18 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7.19 (s. 1H), IQPA-EM m/z 487,2 (M+H)+. Ejemplo B85: 5-[(l-acetil-7-cIoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-6-quinoImiI)oxiJ-.V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B85 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó de la siguiente manera: Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1 ,26 (s, 6H), 1 ,78 (t, 2H, J= 6,318 Hz), 2.28 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 3,78 (s, 9H), 5,48 (d, 1H, J= 3,546 Hz), 6, 17 (s, 2H), 7,13 (s. 2H), 7,15 (s, 1 H), IQPA-EM m/z 529 (M+H)+. Ejemplo B86: 5-[(l-acetil-7-cIoro-4,4-dimetH-l,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida El compuesto B86 se sintetizó de manera análoga a Bl, según el esquema B, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ! H-RMN (DMSO-d6): d 1,15 (s, 6H), 1 ,67 (t, 2H, J= 6,04 Hz), 2,17 (s, 3H). 3.66 (t. 2H. .1= 6,14 Hz). 3,81 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,55 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,15 (d, 1 H. J= 3.40 Hz). 7.36 (s, 1 H), 7,81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), IQPA-EM m/z 532 (M+H)+. Ejemplo B87: 5-[(4,6-dibromo-2,2-dimetiI-2,3-dihidro-l-benzofuran-7-il)oxi]-N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-iI)propiI]amino}pirim¡dii^5-il)-2-furamida B87 El compuesto B87 se sintetizó según el esquema B.
Se añadió gota a gota bromo (2,06 mi, 40 mmol) a una solución de fenol (3,28 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó hasta un aceite oscuro. El producto dibromado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (disolvente eluyente: acetato de etilo 1/hexanos 10 a acetato de etilo 1/hexanos 5): 4,5 g (70%). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1,55 (6H, d), 1,90 (2H, sexteto), 2,28 (3H, s), 2,46-2,51 (10H, m), 3,10 (2H, s), 3.44 (2H, m), 3,87 (6H, s), 5,52 (1H, d, J= 3,78 Hz), 5,82 (1H, t), 6,93 (1H, s). 7.14 ( 1 H, d. J= 3.78 Hz), 7.26 (1H, s), IC-IQP m/z 725,1 y 727,1 (M+H)+. Ejemplo B88: N-(2-aniIino-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(4-cIoro-5-isopropií-2-metilfenoxi)-2-furamida B88 El compuesto B88 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1 , 19 (d, 6H, J= 6,80 Hz), 2,24 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H, J= 7,18, 6,42 Hz). 3.98 (s, 6H). 5,35 (d, 1 H, J= 3,78 Hz), 6.98 (s, 2H), 7,04 (t, 1H, J= 7,55 Hz), 7,14 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 7,32 (dd, 2H, J= 8.31 , 7,55 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,31 Hz), masa (M-H) = 521.3. Ejemplo B89: iV-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metilpiperazm-l-il)propil]amino}-pirimidin-5-il)-5-[(3 ,6-trimetiI-23-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furaniida El compuesto B89 se sintetizó de manera análoga a B52. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ]H-RM (300 MHz, CDC13): d 1,21 (s, 6H), 1 ,76 (dd, 2H, J= 12,84, 6,42 Hz), 1.92 (t, 2H, J= 7,18 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,54 (dd, 10H, J= 7,18, 6,42 Hz), 2,84 (d, 2H, J= 7,18 Hz), 3,45 (dd, 2H, J= 12,09, 6,04 Hz), 3,87 (s, 6H), 5,29 (d, 1H, J= 6,80 Hz), 5,78 (s a, 1H), 6,82 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), IQPA-EM m/z 579,7 (M+H)+. Ejemplo B90: N-(2-{[2-(dimeíiIamino)etiI]amino}-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-[(3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B90 se sintetizó de manera análoga a B52. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del titulo, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,21 (s, 6H), 1,92 (dd, 2H, J= 14,73, 7, 18 Hz), 2,23 (s, 3H). 2.28 (s. 6H), 2.51 (t, 2H, J= 6.04 Hz), 2,84 (dd, 2H, J= 14,35, 7,18 Hz), 3.48 (ddd, 2H. J= 1 1 ,71 , 1 1.33. 5.67 Hz), 3,87 (s, 6H), 5.28 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J= 10,20 Hz), 6.82 (s. 1 H), 6,97 (s. 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d. 1 H, J= 3,40 Hz), IQPA-EM m/z 519,1 (M+H)+. Ejemplo B91: 5-[(3,5,5,7,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI)oxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)-2-furamida B91 El compuesto B91 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, MeOH-d4): d 0,90 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,96, 1,12, 1 ,14, 1 ,23 (4s, 3H cada uno), 1.29 (dd, IH, J= 2,4, 13,5 Hz), 1,55 (dd, IH, J= 12,8, 13,4 Hz), 1 ,72-1 ,84 (m. IH), 2.13 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,25 (d, IH, J= 3,59 Hz), 6,91 (s, IH), 7,05 (d. IH, J= 3,59 Hz), 7.18 (s, IH), 7,20-7,31 (m, 2H), IQPA-EM m/z 510,4 (M+H)+. Ejemplo B92: N-(2,6-dimetoxifenil)-5-[(3,5,5,6,8,8-hexametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI]oxi}-2-furamida El compuesto B92 se sintetizó de acuerdo con el esquema B. Los datos de RMN y espectrometna de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. MeOH-di): d 0.99 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 1,03, 1 ,22, 1,23, 1,32 (4s, 3H cada uno); 1.38 (dd. I H. J= 2,4. 13.4 Hz), 1.64 (dd, I H, J= 13,0, 13,2 Hz), 1,80-1 ,95 (m, I H). 2.23 (s, 3)H, 3.80 (s, 6H), 5.34 (d, I H, J= 3,59 Hz), 6,68 (d, IH, J= 8,3 Hz), 7,01 (s, I H). 7, 14 (d. I H, J= 3,59 Hz), 7,22 (d, I H, J= 8,5 Hz), 7,27 (s, IH); IQPA-EM m/z 478.2 (M+H)+. Ejempo B93: 5-[(3,5,5,6,8,8-hexamet¡I-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniI]oxi}-7Y-(lH-indoI-5-iI)-2-furamida El compuesto B93 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, MeOH-d,: d 0,90 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 0,96, 1,11, 1 ,13, 1,23 (4s, 3H cada uno), 1.28 (dd, IH, J= 2,6, 13,6 Hz), 1,54 (dd, IH, J= 13,0, 13,2 Hz), 1,70-1,85 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 5.26 (d, 1H, J= 3,39 Hz), 6,32 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,92 (s, 1H), 7,08 (s. 1 H, J= 3.59 Hz), 7, 12 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7.70-7.75 (m. 1 H). IQPA-EM m/z 457,4 (M+H)+. Ejemplo B94: 5-[(3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]oxi}-N-(6-quinoIiniI)-2-furamida El compuesto B94 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (300 MHz. DMSO-d6): d 0.93 (d. 3H. J= 6,61 Hz), 1 ,00, 1 ,15, 1.18. 1.30 (4s, 3H cada uno). 1 ,32 (dd. I H. J= 2.2, 13,6 Hz). 1 ,54 (dd, IH, J= 13,0, 13,2 Hz), 1,72-1 ,85 (m. I H). 2.19 (s. 3H), 5,53 (d, I H, J= 3,59 Hz), 7,05 (s, IH), 7,32 (s, I H), 7,38 (d, IH, J= 3.58 Hz). 7.42-7.52 (m, 2H). 7.92-8.06 (m, 2H), 8,27 (d, IH, J= 7,55 Hz), 8,43 (d, I H. J= 1.8 Hz), 8,77 (dd, I H, J= 1 ,7. 4.3 Hz). 10,32 (s a, IH, NH), IQPA-EM m/z 469,4 (M+H)+. Ejemplo B95: N-(lH-bencimidazoI-2-ilmetiI)-5-[(4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-iI)oxi]-2-furamida El compuesto B95 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, MeOH-dt): d 1 ,32 (s, 6H), 1,85 (dd„2H, J= 5,29, 5,48 Hz), 2,15 (s, 3H), 4.22 (dd, 2H, J= 4,34, 5,28 Hz), 4,98 (s, 2H), 5,52 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6,99 (d, 1 H, J= 2,8 Hz), 7,21 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 7,6-7,69 (m, 2H), 7,78-7,89 (m. 2H). IQPA-EM m/? 432,4 (M+H)+. Ejemplo B96: N-(lH-bencimidazoI-2-iImetiI 5-[(4,4,7-trimetiI-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxi]-2-furamida El compuesto B96 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, MeOH-d4): d 1 ,31 (s. 6H), 1 ,84 (dd, 2H, J= 5,29, 5,48 Hz). 2,16 (s, 3H). 4, 18 (dd. 2H, J= 4,15, 5,29 Hz), 5,0 (s, 2H), 5,28 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,69 (s, 1H), 7.08 (s. 1 H). 7,19 (d. 1 H. J= 3.59 Hz), 7,55-7.65 (m, 2H), 7,70-7,85 (m, 2H , IQPA-EM m/z 432.3 (M+H)+. Ejemplo 97: 5-[(3-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B97 se sintetizó según el esquema B.
Se agitó una solución de 4A (3 g), 4B (4,5 g) y A1C13 (5,6 g) a temperatura ambiente durante una noche. La solución se extrajo con AcOEt. El compuesto 4C (1 ,5 g) se purificó mediante columna (hexano:AcOEt 2: 1). Se añadió (Cf¼CH )3SiH a 0°C a una solución del compuesto 4C (1 ,3 g) en TFA (5 mi). La solución se agitó durante 2 horas. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se extrajo con AcOEt y se concentró, proporcionando el compuesto 4D (1,2 g). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1 ,55-1 ,75 (m, 3H), 1 ,92-2,05 (m, 1H), 2.03 (s. 3H). 2.7-2.85 (m. 2H), 3,65 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 4,02 (t, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,20 (s. 2H). 6.6 (s, 1 H). 6.8 (s. 1 H). 7.02 (d. 2H). 7,1 -7.2 (m. 2H), 7,25-7,3 (t. 2H), 8,85 (s, 1 H). IQPA-EM m/z 514.3 (M+H)+. Ejemplo B98: 5-[(7-cloro-4,4-trimetiI-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida B98 El compuesto B98 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO): d 1 ,21 (s, 6H), 2,38 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,52 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), IQPA-EM m/z 501 ,2 (M+H)+. Ejemplo B99: 5-[2,4-dimetiI-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida B99 El compuesto B99 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (MeOD): d 0,97 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4.05 (s. 6H), 4.06 (s. 3H), 5.32 (d. J= 6 Hz, 1 H), 6.51 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7.36-7,40 (a, 2H). CL/EM (M+H : 510. Ejemplo B100: N-(lH-bencimidazo]-2-ilmetil)-5-[(3,5,5,6,8?8-hexametü-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil]oxi}-2-furamida B100 El compuesto B100 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (300 MHz, CDC13): d 0,99 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 1 ,06, 1,18, 1,20, 1 ,33 (4s, 3H cada uno), 1 ,30-1 ,45 (m, 1 H), 1 ,62 (dd, 1 H, J=12,8, 13,4 Hz), 1,75-1 ,95 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 5,25-5.32 (m, 1H, NH), 5,32 (d, 1 H, J= 3,58 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,41-7,5 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 2H), 10,05 (s a, 1H, NH), IQPA-EM m/z 472,3 (M+H)÷. Ejemplo B101: iV-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI>5-[(4,4,7-trimetiI-3,4-dihidro-2H-cro m en-6-il)oxi J -2 -f u ramid a B101 El compueso B101 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. MeOH-d4): d 1,29 (s, 6H), 1 ,80 (dd, 2H. J= 5.2, 5,4 Hz). 2.15 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (dd, 2H, J= 5.2, 5,4 Hz), 5,22 (d, 1H, J= 3.59 Hz). 6.65 (s. l H). 7.07 (s. 1H). 7,12 (d. 1H, J= 3.59 Hz), IQPA-EM m/z 470,1 (M+H)+. Ejemplo B102: N-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil>5-[(4,4,8-trimetiI-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxi]-2-furamida B102 El compuesto B102 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1,31 (s, 6H), 1 ,82 (dd, 2H, J= 5,2, 5,4, Hz), 2,16 (s, 3H), 3,97 (s, 9H), 4,20 (d, 2H, J= 5,0, 5,4 Hz), 5,39 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J= 3,59 Hz), IQPA-EM m/z 470,2 (M+H)+. Ejemplo B103: Ar-{4,6-dimetoxi-2-[metiI(piridin-2-iImetíI)amino]pirimidii^5-iI}-5^ [(3,356-trimetiI-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida B103 El compuesto B103 se sintetizó de manera análoga al compuesto Bl, según el esquema B, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B104: 5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-7Y-(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidiniI)-2-furamida El compuesto B 104 se sintetizó según el esquema B.
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (d CH3OH): d 1,15 (s, 6H), 1,87 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 5,14 (d, IH), 6,89 (s, 2H), 7,02 (d, IH), IQPA-EM m/z 470,2 (M+H)+.
B105: 5-[(2,5-dimetH-l,3-benzotiazoI-6-il)oxi]-7Y-(2,6-dimetoxifenil)-2- B105 El compuesto B105 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (DMSO-d6): d 2,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 5,71 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.69 (d. J= 9 Hz. 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), CL/EK4 (M+Hf: 425. Ejemplo B106: 5-[(4,4,7,8-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida B106 El compuesto B 106 se sintetizó según el esquema B. 132 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1,20 (s, 6H), 1 ,61 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.97 (s. 3H), 2,06 (s, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 5,14 (d, J= 3 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), CL/EM (M+H)+: 481. Ejemplo B107: 5-[5-(l-ciano-l-metíletH)-2-metilfenoxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto B107 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1.58 (s, 6H), 2,18 (s. 3H), 3,63 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). 5.53 (d, J= 3 Hz, 1 H), 6.18 (s, 2H), 7,11 (a, 1H), 7,20 (d, J= 1 ,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 1,8 Hz, J= 9 Hz. 1 H). 7.34 (d. J= 9 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), CL/EM (M+H)+: 451. Ejemplo B108: 4-{5-[acetil(metiI)amino]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida B 108 El compuesto B 108 se sintetizó según el esquema B. ^ 36- 133 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: !H-RMN (MeOD): d 1 ,87 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). 3.81 (s. 6H), 5,62 (d. J= 3,3 Hz, 1 H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,13 (d a, 2H), 7.18 (d. J= 3,3 Hz. 1 H), 7,26 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,6 Hz, 1H), CL/EM (M+Hf : 425. Ejemplo B109: 5-{(2,5-dimetiI-l,3-benzotiazol-6-iI)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B 109 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 2.38 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,70 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 7,22 (s, J= 3,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), CL/EM (M+H)+: 455. Ejemplo B110: 4-[(7-cloro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iI)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-iI)-2-furamida ??? El compuesto B 1 10 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3CN): d 1.24 (s, 6H), 1 ,67 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 4.81 (s. 1 H). 5.28 (d. 1H), 6,59 (s, 1 H), 7,03 (d, 1H), 7,186 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), IQPA- EM m/z 489.2 (M+H)÷. Ejemplo Bil l: 5-{5-[isopropil(metil)amino]-2-metilfenoxi}-iV-(2,4,6- trimetoxifenil)-2-furamída 134 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,28 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 5,75 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 7,11-7,30 (m, 3H), 7,49 (d, J= 9 Hz, 1H), CL/EM (M+H)+: 455. Ejemplo Bl 12: 5-{5-(dietilamino)-2-metilfenoxi]-N-(4,6-(iimetoxi-2-{[3-(4-metiIpiperazin-l-il)propiI]amino}pirimidin-5-iI)-2-furamida El compuesto Bl 12 se sintetizó según el esquema B. 135 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,10 (dd, J= 7,18, 6,80 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,58-2,95 (m, 10H), 3,45 (dd, J= 6,80, 6,42 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 5,37 (d, J= 3,78 Hz, 1 H), 6,40 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 6,53 (dd, J= 8,31, 2,27 Hz, 1H). 7,06 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 3,40 Hz, 1H), CL/EM (M+H)+: 582. Ejemplo B113: 5-[5-(isopropiIaniino)-2-metilfenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifeni])-2-furamida El compuesto Bl 13 se sintetizó según el esquema B.
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (MeOD): d 1 ,49 (d, J= 9 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,90 (m. 1 H). 4.01 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 5,94 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,14 (s, 1 H). 7.22 (d. J= 6 Hz, 1 H). 7,42 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 6 Hz, 1H), CL/EM (M+H)+: 441. Ejemplo Bl 14: 5-(2-metil-5-/e/*c-pentilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto B 1 14 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 0,67 (t, J= 9 Hz, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,63 (c, J= 9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H). 3.79 (3, 6H). 3.81 (s. 3H). 5.32 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,26 (s, 6H), 7,06 (s, 1H), 7,12-7.17 (d a. 2H), 7,23 (d. J= 9 Hz, 1 H). CL/EM (M+H)+: 454. Ejemplo B115: sal de ácido acético de 7V-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metiIpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidii>5-il)-5-[(3 ,6-trim furamida ??5 El compuesto B1 15 se sintetizó de manera análoga al compuesto Bl , según el esquema B. utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo Bl 16: N-(4,6-dimetoxi-2-{(3-(4-morfoIinil)propil]amino}-5-pirimidinil)-5-|(3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)oxi]-2-furamida B116 El compuesto B l 16 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 0,99 (d. 3H. J= 6,79 Hz), 1 ,05, 1 ,20, 1,24, 1 ,31 (4s, 3H cada uno), 1 ,36 (dd, I R J= 2.2, 13,4 Hz), 1.62 (dd, J= 13,0, 13,2 Hz), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,40-2,60 (m, 6H), 3,48 (dd, 2H, J= 6,0, 6,2 Hz), 3,70-3,81 (m, 4H), 3.87 (s, 6H). 5,32 (d, 1H, J= 3.59 Hz), 5,73 (t. 1H, J= 5,4 NH), 6,95 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 7,19 (s, 1H), IQPA-EM mJ- 622,3 (M+H)+. Ejemplo B117: N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-morfoIinil)propiI]amino}-5-pirimidinil 5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida B117 El compuesto B117 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto deseado, fueron los siguientes: ]H-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,45 (s. 6H), 1,72-1 ,82 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 6H), 3.47 (dd. 2H, J= 6,0, 6,23 Hz). 3.74 (t, 4H, J= 4,54 Hz), 3,86 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 5.36 (d. 1 H. J= 3,59 Hz), 5.77 (t, 1H, J= 5,48 Hz, NH), 6,79 (s, 1H), 6,90 (d. 1H), 7,06 (s. 1H). 7.10 (d, 1 H. J= 3,59 Hz), IQPA-EM m/z 568,3 (M+H)+. Ejemplo B118: N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-5-pirini¡diniI)-5-[(l-metoxi-3,5,5,8,8-pentaraetiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenil)-oxi]-2-furamida B118 El compuesto B118 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CDC ): d 1,26 (s, 6H), 1 ,35 (s, 6H), 1,60-1,67 (m, 4H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3,94 (s. 6H), 3,98-4,01 (m, 4H), 5,10 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J= 3,40 Hz), EM (IQPA): 638,4 (M+H)+. Ejemplo B119: 1-carboxilato de 4-[(5-{[5-(5-ím>butil-2-metilfenoxi)-2- furoil]amino}-4,6-diraetoxipirimidin-2-il)amino]piperidina B119 El compuesto B1 19 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto deseado, fueron los siguientes: ?-RMN (CÍ4-CH3OH): d 1.29 (s, 9H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,95 (dd, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,97 (t, 4H), 3.30 (s, 3H), 3,93-4.03 (m, 5H), 5,35 (d, 2H), 7,1 1 (s, 1H), 7, 12 (d, 1H), 7,21 (dd, 2H). IQPA-EM miz 610, 1 (M+H)+. Ejemplo B120: 5-[(7-cloro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-6-quinoliniI)oxi]-N-{2,6-dimetoxi-4-|3-(4-morfoIinil)propoxi]pirimidiniI}-2-furamida B120 El compuesto B120 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (CDCI3): d. 1 ,24 (s, 6H), 1 ,61-1 ,9 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,47 (m, 2H). 3,74 (t. 4H), 3,87 (s. 6H), 5,21 (d, 1H), 5,72 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), IQPA-EM miz 601, 1 (M+H)+. Ejemplo B121 : 5-(2-bromo-5-/erc-butilfenoxi)-N-{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfoIin-4- ilpropiI)amino]pirimidin-5-iI}-2-furamida B121 El compuesto B121 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.30 (s. 9H). 2.10 (m, 2H), 3,18 (m, 26H), 3,24 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (m. 2H). 4,03 (s, 6H), 4,07 (m, 2H), 5,48 (d, IH, J= 3 Hz), 7,15 (d, 3H, J= 3 Hz), 7,27 (m. 2H). 7.59 (d. I H, J= 6 Hz). Ejemplo B122: N-{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfoIin-4-iIpropiI)amino]pirimidin-5-il}-5-[(4,4,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxi]-2-furamida B122 El compuesto B122 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,22 (s, 6H), 1 ,73 (dd, 2H, J= 4,91 , 5,28 Hz), 2,10 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 4H), 4,10 (t, 2H, J= 4,91 Hz), 5,30 (d, IH, J= 3,4 Hz). 6.66 (s, I H). 7,1 1 (d, IH, J= 3,4 Hz), 7,13 (s, IH), 8,82 (s, IH, NH), IQPA-EM m/z 582,3 (M+H)+ Ejemplo B123: 4-[(5-{[5-(5-terc-butiI-2-metoxifenoxi)-2-furoil]amino}-4,6- dimetoxi-2-pirimidiniI)amino]butanoato de etilo B123 El compuesto B 123 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento.
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,26 (t, 3H). 1.28 (s, 9H), 1 ,90 (quint., 2H). 2.45 (t. 2H), 3,40 (c, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 5,00 (t, 1H), 5,32 (d, H), 6,92 (d. 1 H). 6,94 (d. 1 H). 7.08 (d, 1 H), 7,19 (s. 1 H). 7,21 (s, 1 H). IQPA-EM m/z 557.3 (M+H)+. Ejemplo B124: 5-(5-^rc-butil-2-metoxifenoxi)-N-(2-{[3-(dimetiIamino)-propil]araino}-4,6-dimetoxi-5-pirimidiniI)-2-furamida B124 El compuesto B124 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes:?-RMN (d4-CH3OH): d 1,20 (s, 9H), 1 ,70 (quint, 2H), 2, 17 (s, 6H), 2,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 5,10 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), IQPA-EM m/? 528,3 (M+H)+. Ejemplo B125: [5-(/^-butil)-2-metoxifenoxi]-7Y-(4,6-dimetoxi)-2-{[3-(4-morfoIiniI)propil]amino}-5-pirimidinil)-2-furamida B125 El compuesto B 125 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (?^-??3??): d 1,48 (s, 9H), 2,02 (t. 2H) 2,67 (m. 6H). 3,49 (t, 2H), 3,89 (t, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 5,45 (d, IH), 7.20 (d. I H), 7.24 (d, I H), 7,12 (s, I H), 7,46 (s. I H), 7.48 (s. I H), IQPA-EM m/z 570,3 (M+H)+. Ejemplo B126: N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]amino}-5-pirimidinil>-5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-23-dihidro-lH-inden-5-il)oxi-2-furamida B126 El compuesto B 126 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (oVCHsOH): d 1 ,21 (s, 6H), 1,76 (quint., 2H), 1,94 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,47-2,54 (m, 10H), 2,87 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 3.86 (s, 6H), 5,26 (d, 1H), 5,72 (s a, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,96 (s. 1 H), 7.08 (d, 1 H), IQPA-EM m/? 595,3 (M+H)+. Ejemplo B127: 7Y-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metiI-l-piperazmiI)propil]amino)-5-pirimidinil-5-[(5-metoxi-1 -dimetil-lH-inden-6-il)oxi]-2-furamida El compuesto B127 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1 ,29 (s, 6H), 1 ,92 (quint.. 2H ). 2.34 (s. 3H). 2.52-2.59 (m. 6H). 2.87 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 5.30 (d. 1 H). 5.70 (s a. 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,57 (d. 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,11 (d, 1H), 7,1 1 (s. 1 H). IQPA-EM m/z 593,3 (M+H)+. Ejemplo B128: Ar-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-5-pirimidmil)-5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida B128 El compuesto B 128 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (CDC13): d 1,23 (s, 6H). 1,95 (quint.. 2H), 1,98 (t, 2H), 2,51 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,40 (t 2H), 3,74 (t, 4H), 3,83 (s, 3H). 3,88 (s, 6H), 5,28 (d, 1H), 5,72 (s a, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7.10 (d. 1 H). IQPA-EM m/z 582,3 (M+H)+. Ejemplo B129: jV-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-5-pirimidinil)-5-[(5-metoxi-l,l-dimetil-lH-inden-6-il)oxi]-2-furamida El compuesto B129 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1,29 (s, 6H), 1,86 (quint.. 2H). 2.53 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,78 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 6H). 5.30 (d. 1H). 5.74 (s a. 1H). 6,43 (d, 1 H), 6.57 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,1 1 (d, 1H), IQPA-EM m/z 580,3 (M+H)+. Ejemplo B130: N-(2,6-dimetoxi-4-{[3-(4-metil-l-piperaziniI)propil]amino}-fenil)-5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-¡l)oxi]-2-furamida B130 El compuesto B130 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,24 (s, 6H), 1,81 (quint.. 2H). 1.96 (t 2H), 2,52 (m, 10H), 2,88 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,78 (s, 3H). 3.83 (s. 6H), 5.29 (d, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7.12 (d. l Hj. IQPA-EM m/z 593,3 (M+H)+. Ejemplo B131 : N-(2-{[3-dimetilamino)propil]amino}-4,6-dimetoxi-5-pirimidiniI)-5-[(5-metoxi-l ,l-(dimetiI-lH-inden-6-il)oxi]-2-furamida B131 El compuesto B I31 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,29 (s, 6H), 1,96 (quint.. 2H). 2.51 (s, 6H), 2,88 (t, 2H). 3,40 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 5,30 (d, 1 H), 5.40 (s a. 1H), 6,43 (d, 1H), 6,57 (d. 1H). 6.97 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7.1 1 (s. 1 H). IQPA-EM m/z 538.2 (M+Hf . Ejemplo B132: N-(2-{(3-(dimetilamino)propil]aminoH?6-dimetoxi-5-pirimidiniI 5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-iI)oxi]-2-furamida B132 El compuesto B132 se sintetizó según el esquema B, utilizando HBTU como agente de acoplamiento. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1 ,23 (s, 6H), 1,82 (quint.. 2H), 1 ,95 (t, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,48 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,83 (s, 3H). 3.88 (s. 6H), 5.27 (d, 1H), 5,31 (s a, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,91 (s. 1H), 6,98 (s, 1H), 7.1 1 (d. 1 H). IQPA-EM m/z 540,3 (M+H)+. Ejemplo B133: 5-(2-bromo-5-tórc-butilfenoxi)-JV-(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propiI]amino}-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-2-furamida El compuesto B 133 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,28 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,55 (d, 2H. J= 9 Hz), 7,71 (s, 1 H). IQPA (M+H)+: 599. Ejemplo B134: 5-(2-bromo-5-/í?rc-butilfenoxi)-iV-{4,6-dimetoxi-2-[(2-pirroIidin-l-iletiI)amino]pirimidin-5-il}-2-furamida B134 El compuesto B 134 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1,28 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3.87 (s. 6H), 5.45 (d, 1H, J= 3 Hz), 5,63 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,53 (d, 1 H, J= 9 Hz), IQPA (M+H)+: 588. Ejemplo B135: 5-(2-bromo-5-tórc-butiIfenoxi)-iV-(2-{[3-(dimetilamino)-propil]amino}-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-2-furamida B135 El compuesto B135 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 , 16 (s. 3H), 1 ,26 (s, 3H), 1 ,31 (s, 3H), 2, 12 (dd, 2H, J= 18.51 , 7, 18 Hz). 2,79 (s, 6H). 3,09 (dd, 2H, J= 7.18, 6,80 Hz), 3,56 (dd, 2H, J= 16,24, 6,04 Hz). 5,39 (s, 1H), 5,47 (d, 1H. J= 3,40 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,1 1 (m. 1H), 7,13 (m, 1H). 7,18 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 8.31 Hz), IQPA (M+H)+: 577. Ejemplo B136: 5-(2-bromo-5-tórc-butiIfenoxi)-iV-(4,6-dimetoxi-2-{[2- (propiIamino)etil]amino}pirimidin-5-¡l)-2-furamida B136 El compuesto B 136 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 0,96 (dt, 3H, J= 7,66, 7,18 Hz), 1,29 (s, 9H), 1 ,66 (dd, 2H, J= 7,55, 7,18 Hz), 2,75 (d, 2H, J= 7,93 Hz), 3,02 (dd, 2H, J= 6,57, 5,29 Hz), 3,65 (m. 2H), 3,87 (s, 6H), 5,43 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 5,75 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (tt, 2H, J= 3,78. 3,40 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J- 8,31 Hz), IQPA (M+H)+: 577. Ejemplo B137: 5-[(6-cloro-3,3-dimetiI-2,3-dihidro-lH-inden-5-iI)oxi]-iV-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metiI-l-piperaziniI)propiI]amino}-5-pirimidinil)-2-furamida B137 El compuesto B137 se sintetizó según el esquema B.
HO. .OH H3POf ?<¾/ Htf \ TA, durante ^^^"^Cl . Cl O una noche 5C SD 5A 5E SE (a partir de 5A, -S%) 136 Se disolvió el compuesto 5 A (30 g) en H2P03 (100 mi). Se añadió a la solución el compuesto 5B (26 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se extrajo con AcOEt, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando una mezcla bruta de 5C y 5D (50 g). La mezcla se disolvió en 300 mi de CH2C12 y se añadió AICI3 (31 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la solución se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. La cromatografía en columna (hexano: AcOEt 18: 1) proporcionó el compuesto 5E (22 g).
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título. fueron los siguientes: ]H-RMN (CDC13): d 1,19 (s, 6H), 1 ,89 (d, 2H, J= 7.18 Hz), 1,94 (d, 2H, J= 14,73 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,86-2,88 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 4H), 3,3-3,37 (m, 4H). 3,5-3,65 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 5,50 (d, 1H, J= 3,78 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7.21 (s. 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,98 (s. 1H), EM (IQPA): 599,3 (M+H)+. Ejemplo B138: 7V-{2-[(2-aminoetil)(propü)amino]-4,6-dimetoxipirimidin-5-il}-5-(2-bromo-5-/£?rc-butilfenox¡)-2-furainida B138 El compuesto B 138 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCl3): d 0.88 (dt. 3H, J= 7.66. 7, 18 Hz), 1.28 (s, 9H), 1,66 (dd, 2H. J= 7.55. 7, 18 Hz), 3.23 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,86 (m. 8H), 5,43 (d, 1H, J= 3 Hz), 7.15 (m. 4H). 7.53 (d, 1 H, J= 8,31 Hz). IQPA (M+H)+: 577. Ejemplo B139: 5-(2-bromo-5-terc-butilfenoxi)-A?-(2-cloro-4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-furamida B139 El compuesto B139 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1 ,29 (s, 9H), 3,99 (s, 6H), 4,01 (s, 6H), 5,43 (d, 1 H, J= 3,40 Hz). 7,14 (dd, 3H, J= 3,78, 2,27 Hz), 7,15 (s, 3H), 7,53 (d, 1H, J= 8,31 Hz). IQPA (M+H)+: 510. Ejemplo B140: N-(2-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-[(3,356-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-S-il)oxi]-2-furamida B140 El compuesto B 140 se sintetizó según el esquema B. El rendimiento total fue de Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (DMSO): d 0.94 (d, 3H, J= 7,37 Hz), 0.99 (s, 3H), 1 ,01 (s, 3H), 1 ,19 (s, 3H), 1.23 (s. 3H), 1 ,79 (c, 1H, J= 7.37 Hz). 2.22 (s. 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,51 (d, 1H. J= 3.59 Hz), 6,97 (s, 1H). 7, 14 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J= 3,59 Hz). Ejemplo B141 : Af-{4,6-dimetoxi-2-[(3-piperidin-l-ilpropil)amino]pirimidin-5-iI}-5-[(3,3?6-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-2-furamida B141 El compuesto B141 se sintetizó según el esquema B. Ejemplo B142: A-[4,6-dimetoxi-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-iI]-5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-iI)oxi]-2-furamida BJ42 El compuesto B 142 se sintetizó según el esquema B. El fenol necesario se preparó según el siguiente procedimiento: Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,40 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J= 4,53 Hz), 3,90 (s, 6H), 4,45 (dd, 2H, J= 4,91 , 4,53 Hz), 4,95 (s, 2H), 5,38 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,92 (s, 1 H), 7,12 (m, 2H). Ejemplo B 143 : N-(4,6-dimetoxi-2-fenoxipiriin¡din-5-il)-5-[(3,3,6-trinietil-l ,3-dihidro-2-benzofuran-5-ü)oxi]-2-furamida B143 El compuesto B 143 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ^-RMN (MeOD): d 1,40 (s. 6H). 2.24 (s. 3H), 3,78 (s, 6H), 4,95 (s, 2H), 5,38 (s, 1H, J= 3,40 Hz), 6,92 (s, 1H), 7.16 (m. 5H). 7.37 (dd, 2H, J= 7,93, 7,55 Hz). Ejemplo B144: 5-[(3,3»6-trimetiI-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-iI)oxiJ-2-furoato de 4-(metoximetil)-l,3-dimetil-lH-pirazoIo[3,4-Z»]piridin-6-ilo B144 El compuesto B144 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO): d 1,40 (s. 6?), 2.23 (s, 3?), 2,56 (s, 3?), 3,41 (s, 3?), 3,89 (s, 3?), 4,89 (s, 2?), 4,93 (s, 2?),. 5.68 (d. 1?, J= 3,78 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 3,78 Hz). Ejemplo B145: 5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furoato de 1-í-?rc-butiI-3,4-dimetil-lH-pirazolo[3,4-¿]piridin-6-iIo B145 El compuesto B 145 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO): d 1,39 (s. 6H). 1 ,67 (s, 9H). 2.23 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,67 (d, 1H, J= 3.78 Hz). 6.82 (s. 1 H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 3,40 Hz). . Ejemplo B1 6: N-|2-(2-hidroxietoxi)-4,6-dimetoxipirimidin-5-iI]-5-[(3,3,6-trimetil- l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida B146 El compuesto B146 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: H-RMN (MeOD): d 1 ,40 ' (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3,82 (dd, 2H, J= 5,29, 4,53 Hz), 4.39 (L 2H, J= 4,91 Hz), 4,95 (s, 2H), 5,38 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 6,92 (s, 1 H), 7, 1 1 (m, 2H). Ejemplo B147: 7V-(2-anilino-4,6-dimetoxipirimidin-S-il)-5-[(3,3,6-trimetil-l,3- dihidro-2-benzofuran-5-ü)oxi]-2-furamida B147 El compuesto B 147 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO): d 1 ,37 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,90 (s, 2H), 5,54 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,94 (dd, 1H, J= 7.55, 7.18 Hz), 7, 10 (s, 1H), 7,19 (d, 2H, J= 4,15 Hz), 7,27 (dd, 2H, J= 7,93, 7,55 Hz), 7.76 (d, 2H, J= 7.93 Hz). Ejemplo B148: N-(4,6-dimetoxi-2-{[2-(metil-{5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furoil}amino)etiI]amino}pirimidin-5-iI)-5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida El compuesto B148 se sintetizó según el procedimiento de acoplamiento de cloruro de acilo del esquema B, en el que la amina era: y se hizo reaccionar con las aminas tanto primaria como con la alquilamina secundaria, proporcionando el dímero B 148. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,35 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3, 14 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, J= 6,04, 5,67 Hz), 3,78 (t, 2H, J= 6,80, 6,04 Hz), 3,83 (s, 6H), 4,91 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 5,37 (d, 1H. J= 3.40 Hz). 6.82 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 4,15 Hz), 7, 1 1 (s. 1 H). Ejemplo B149: 5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furoato de l,3,4-trimetiI-lH-pirazoIo[3,4-£]piridin-6-iIo B149 El compuesto B149 se sintetizó según el esquema B. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,40 (s. 6?). 2.22 (s. 3?), 2.59 (s, 3?), 2,66 (s, 3?), 3,87 (s, 3?), 4,95 (s, 2?), 5,44 (d, 1?, J= 3.78 Hz). 6.72 (s. 1H), 6,98 (s, 1H), 7, 13 (s, 1H), 7,44 (d, 1 H, J= 3,40 Hz). Ejemplo B150: N-(2,4,6-trimetoxipirimidin-5-iI)-5-[(3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi]-2-furamida B150 El compuesto B1 0 se sintetizó según el esquema B. El rendimiento del producto purificado fue de un 36%. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,45 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 5,01 (s. 2H), 5,37 (d. 1 H, J= 3,59 Hz), 6,80 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J= 3.59 Hz). Ejemplo B151 : sal acetato de 5-(2-bromo-5-íerc-butilfenoxi)-iV-(4,6-dimetoxi-2-{[3- (4-metiIpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidin-5-il)-2-furamida B151 El compuesto B151 se sintetizó según el esquema B. Ejemplo B152: 5-[(5-cloro-l,l,7-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi]- V-(2,6-dimetoxifeniI)-2-furamida B152 El compuesto B 152 se sintetizó según el esquema B, en el que el fenol se sintetizó según el siguiente esquema: TA, 30 niin.
Ejemplo B153: acetato de 5-[(5-cIoro-l,l,7-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-ü)oxi]-N-{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfoJin-4-iIpropil)amino]pirimidin-5-il}-2-furamida B153 El compuesto B153 se sintetizó de manera análoga al compuesto B152, según el esquema B. Ejemplo B154: sal acetato de 5-(2-bromo-5-í-?rc-butilfenoxi)-N-(4,6-dimetoxi-2-{[2-(propilamino)etiI]amino}pirimidin-5-il)-2-furamida B154 El compuesto B 154 se sintetizó de manera análoga al compuesto Bl , según el esquema B. utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo B155: iV-(2-cIoro-4,6-dimetoxipir¡midin-5-¡I)-5-[(3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-2-furamida B155 El compuesto B 155 se sintetizó de manera análoga al compuesto Bl, según el esquema B. utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares.
Los siguientes compuestos se prepararon según el esquema C indicado a continuación: Esquema C Cloruro de 5-bromo-2-furoíIo 32: Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno una suspensión de ácido 5-bromo-2-furoico (31, 57,3 g, 300 mmol) en benceno anhidro (100 mi) que contenía unas pocas gotas de DMF anhidra a medida que se añadía gota a gota cloruro de tionilo (1.1 eq„ 24,6 mi) en benceno (35 mi). La solución marrón pálida resultante se calentó además a reflujo durante 10 horas adicionales. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío, proporcionando 61,5 g (98%) de cloruro de ácido bruto. La ?-RMN del producto bruto mostró >95% de pureza. El cloruro de ácido bruto 32 así obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1 H-RMN (CDCfe): d 6,74 (d, 1H), 7,38 (d, 1H). 5-Bromo-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida 34: Se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno una mezcla de clorhidrato de trimetoxianilina (33, 1,2 eq., 21,1 g, 96 mmol) y trietilamina (2,5 eq., 27,9 ml, 200 mmol) en diclorometano. (200 mi) a medida que se añadía gota a gota una solución de cloruro de 5-bromo-2-furoílo (16,8 g, 80 mmol) en diclorometano (120 ml). La solución se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 12 horas. La suspensión resultante se lavó varias veces con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y agua, sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, proporcionando aproximadamente 25 g de material bruto de color marrón. El material bruto (en dos cargas iguales) se sometió a cromatografía en gel de 'sílice utilizando acetato de etilo/hexano 3:2 como eluyente, proporcionando 17, 1 g (60%) de la bromofuranamida 34 deseada. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 3,82 (s, 9H), 6,18 (s, 2H), 6,47 (d, 1 H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (s a, 1H). 5-AriIoxi-2-furamida 36: Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno una suspensión de un fenol (35, 2,85 g, 13 mmol) y carbonato de cesio (1,3 eq.. 4,24 g, 13 mmol) en DMF anhidra (20 ml) durante 15 minutos antes de añadir 5-bromo-N-(2.4.6-trimetoxifenil)-2-furamida (34. 3,57 g. 10 mmol) de una vez. La suspensión resultante se agitó a 145°C (temperatura de baño) durante 18 horas. Se controló la progresión de la reacción mediante TLC y EMIC. La suspensión se inactivo con agua fría y se extrajo varias veces con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró. El aceite marrón bruto se secó adicionalmente a alto vacío para retirar las últimas trazas de disolventes. El residuo así obtenido se recristalizó con éter o se sometió a cromatografía y se secó durante una noche a 45°C a vacío, proporcionando el compuesto del título (60-65%) en forma de un sólido blanco que mostró >95% de pureza mediante análisis HPLC. Ejemplo Cl: 5-[(6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-/V-(2,4,6- trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto C l se sintetizó según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares, con la excepción de que el residuo obtenido de la reacción entre 5-bromo-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida y 3,5,5,8,8-pentametil-5.6.7.8-tetrahidro-2-naftalenol se sometió a cromatografía, proporcionando el compuesto C l . y se secó durante una noche a 45°C a vacío, proporcionando el compuesto del título (60-65%) en forma de un sólido blanco, que mostró >95% de pureza mediante análisis por HPLC. El fenol necesario, 6-metoxi-3.3-dimetil-5-indanol, se preparó a partir de 2-metoxifenol mediante transposición de Fries como se describe a continuación: 5-Hidroxi-6-metoxi-3 -dimetiI-l-indanona (iii): Se calentó a 45°C durante 0,5 horas una mezcla de ácido 3,3-dimetilacrílico, 2-metoxifenol (1 ,25 eq.) y ácido polifosfórico (3 g/mmol). La temperatura de reacción se aumentó gradualmente a 1 10DC y se mantuvo esa temperatura durante 2 horas. El aceite viscoso se enfrió a 55-60°C y se extrajo extensamente con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC<¾ saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo bruto se recristalizó con éter, proporcionando 5-hidroxi-6-metoxi-3,3-dimetil-l-indanona con un rendimiento aislado de un 30-35%. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCb): d 1 ,48 (s, 6H), 2,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H). 7,16 (s, 1H). 6-Metoxi-3,3-dimetil-5-indanol (iv): Se hidrogenó 5-hidroxi-6-metoxi-3,3-dimetil-l-indanona con Pd sobre carbón al 10% (25 mg/mmol) en presencia de una cantidad catalítica de H2S04 concentrado (25 mg/mmol) en metanol (2 ml/mmol) durante 15 horas. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y se lavó el precipitado con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre NajSC y se concentró, proporcionando 6-metoxi-3,3-dimetil-5-indanol con un 90% de rendimiento. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (CDC13): d 1.1.0 (s. 6H). 1.78 (t, 2H). 2,70 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,41 (s a, 1H), 6,58 (s, 2H). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1 ,25 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,85 (s, 9H), 4,25 (m, 1 H). 5.44 (d. mi 5.91 (d a, 1 H). 6.17 (s. 2H), 7,1 1 (d, 1H). 7,18 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.48 (d. 1 H). 7.51 (s. 1 H), IQPA-EM (IQPA +): 469, 1 (M+H)+. Ejemplo C2: 5-(5-íerc-butil-2-metilfenoxi)-/V-(2,4,6-trinieíoxifenil)-2-furamida El compuesto C2 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C. El fenol necesario para la síntesis del compuesto C2, 5-fórc-butil-2-metilfenol, se preparó de la manera siguiente: 143 El 5-fórc-butil-2-nitrotolueno se sintetizó a partir de -ferc-butiltolueno con un 90% de rendimiento utilizando nitrato de tetrametilamonio según el procedimiento de nitración descrito con detalle anteriormente. La regioquímica del producto de nitración se confirmó mediante estudios de NOE. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCl3): d 1,21 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 7,12 (d, 1 H). 7,40 (d. 1 H), 7,84 (s, 1H). La reducción del compuesto nitro a la correspondiente anilina se realizó mediante hidrogenación con hidrazina en exceso (~50 eq.) en presencia de Pd/C (10% en moles) en etanol (2.5 ml/mmol) a temperatura ambiente durante 15 horas. El derivado de anilina se aisló en forma de su sal HC1 con 85-90% de rendimiento. Los datos de RMN. coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1.15 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6.82 (d. 1 H). La 5-fórc-butil-2-metilaniIina se diazotizó en condiciones estándar (NaN02, 1 ,1 eq.; H2SO4 concentrado, 0,25 ml/mmol; H20 1 ,7 ml/mmol, 0°C), la cual, tras calentar a 50°C durante 2 horas, proporcionó el fenol necesario con un 30-35% de rendimiento. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1 ,38 (s, 9H), 2,43 (s, 3H). 4,82 (s a, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,00 (d, 1 H). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (oVDMSO): d 1,23 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 5,50 (d, 1H), 6,25 (s, 2H); 7,1 1 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 3H), 8,88 (s, 1H). El rendimiento total fue de un 15%. IQPA-EM m/z 440,1 (M+H)+.
Ejemplo C3: 5-(5-amino-2-metilfenoxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto C3 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C. El rendimiento total fue de un 60%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CI4-CH3OH): d 2.16 (s. 3H). 3.78 (s, 3H). 3.82 (s, 6H), 5,46 (d, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,52-6.56 (dd. 1 H). 7.01 (d. 1 H), 7,15 (d. 1H), 1QPA-EM m/z 399,2 (M+H)+. Ejemplo C4: 5-[2,4-dibromo-5-(/'erc-butiI)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto C4 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C. El compuesto C4 se obtuvo en forma de un sólido blanco (23 mg, 6,5%). El fenol necesario se preparó de la siguiente manera: Se añadió Br2 (2 mi, 15 mmol) a una solución de 3-/erobutilfenol (1,5 g, 10 mmol) en HOAc (4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivo con ácido ascórbico. El producto bruto se extrajo con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se llevó a sequedad. La cromatografía en columna con AcOEt y hexanos (1 :10) ofreció un producto sólido blanco (0,42 g, 14%). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 1,46 (9H, s), 5,34 (1H, s), 7,11 (1 H, s), 7.65 (1H, s), IQPA-EM m/z 305 (M-H)~. 5-Bromo-N-(2,6-dimetiloxifenil)-2-furam¡da (0,2 g, 0,49 mmol) y carbonato de cesio (0.21 g, 0.63 mmol) se añadieron a un matraz que contenía DMF (2 mi). La mezcla de reacción se calentó suavemente a 130°C durante una noche. Se inactivo con agua, se extrajo con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se llevó a sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, DMSO): d 1,48 (9H, s), 3,78 (6H, s), 5,86 (1H, d, J= 3 Hz). 6,75 (2H, d, J= 9 Hz), 7,26-7,28 (2H, m), 7,39 (1H, s), 8,07 (1H, s), 9,20 (1H, s), IQPA-EM m/z 552 (M+H)+. Ejemplo C5: 5-i2,4-dibromo-5-(/e/,c-butil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto C5 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,48 (s, 9H), 3,76-3,84 (m, 9H), 5,84 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,32 (s, 2H), 7,27 (s a, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), IQPA-EM m/z 584 (M+H)+. Ejemplo C7: -V-(2,6-dimetoxifenil)-5-[2-metil-4-(l,l,3,3-tetrametilbutiI)-fenoxi]-2-furamida El compuesto C7 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 0,73 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1 ,72 (2H, s), 2,30 (3H, s), 3.85 (6H. s). 5.27-5.28 (1H, d, J= 3,59 Hz), 6,59-6,62 (2H, J= 8,31 Hz), 6,97-7,00 (1H, J= 8.50 Hz), 7,14-7.15 ( 1H, d, J= 3,59 Hz), 7,18-7,21 (1H, d, J= 8,31 Hz), 7,19-7,21 (1 H. d, J= 8.50 Hz), 7.24 (1H, s); m/? 466. Ejemplo C8: 5-[2-metil-4-(l,l,3,3-tetrametilbutiI)fenoxi]-iV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-furamida El compuesto C8 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 0,72 (9H, s), 1,35 (6H, s), 1 ,71 (2H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (9H, s), 5,25-5,26 (1H, d, J= 3,59 Hz), 6,16 (2H, s), 6,96-6,99 (1H, d, J= 8,49 Hz), 7, 13-7,14 ( 1 H. d, J= 3,02 Hz), 7,18-7,21 (1 H, d, J= 8,31 Hz), 7,23 (1 H, s); m/z 496. Ejemplo C9: 5-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto C9 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con- el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): 5 2, 14 (3H, s), 3,81 (6H, s), 3,82 (3H, s), 5,41-5,42 (1H, d. J= 3.59 Hz). 6.27 (2H, s), 6,58-6,61 (1H, d, J= 4,91 Hz), 6,67-6,69 (1 H, d, J= 8,31 Hz). 7.01 -7.06 ( 1 H, t, J= 5,85 Hz), 7, 13 (1H, d, J= 3,02 Hz); 7w/z 400. Ejemplo CIO: 5-[(l,1 ?3,6-pentametil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto C I O se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 4%. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,27 (6?, s), 1,30 (6?, s), 1,92 (2?, s), 2.27 (3?, s), 3,81 (9?. s), 5,33-5,35 (1?, d, J= 3,40 Hz), 6,17 (2H, s), 6,18 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7,15-7,16 (1H, d. J= 3,40 Hz); m z 480. Ejemplo Cll : 5-[(5,5,8,8-teírametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIeniI)oxi]-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto Cl l se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto purificado fue de un 4%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (dó-DMSO): d 1.30 (s. 12H). 1.70 (s. 4H). 3.78 (s, 6H). 3,85 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,95-6.99 (dd. 1 H). 7.19 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 8,98 (s, 1H), IQPA-EM miz 480,1 (M+H)+. Ejemplo C12: S-líS-metoxi-l^-dimetil-lH-inden-é-i^oxiJ-A^-ÍZ^^-trimetoxi-fenil)-2-furamida El compuesto C12 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (C-4-CH3OH): d 1.28 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 5.24 (d. 1 H), 6.26 (s, 2H), 6,44 (d, 1 H), 6,62 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10 (s, 1 7.20 (s, 1 H). IQPA-EM m/? 466.2 (M+H)+. Ejemplo C13: 5-[(3-formiI-5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIeniI)-o: N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto C13 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCl3): d 1.18 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1,62 (s, 4H). 3.73 (s. 9H), 5,55 (d, 1H), 6,08 (s, 2H). 6.89 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7,82 (s. 1H), 10.32 (s, 1H), IQPA-EM m/z 508.2 (M+H)+. Ejemplo C14: 5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-isopropoxi-2-raetilfenoxi}-N-(2,4,6-trirnetox¡feniI)-2-furámida El compuesto C14 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos y condiciones de reacción similares. 145 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCl3): d 1 ,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). 2.44 (s, 6H). 2.90 (t, 2H), 3,29-3.35 (s, m), 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 5.21 (d. 1 H). 6.26 (s. 2H), 6,87 (s, 1 H), 6,99 (s, 1H), 7,1 1 (d, 1H), IQPA-EM m/z 513,4.
(M+Hf. Ejemplo C15: 5-(3-fórc-butil~5-metoxifenoxi)-N-(2,4,6-triraetoxifenil)-2-furamida El compuesto C15 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
C"Br, NaOMe AcOEt cat-> metanol a reflujo 120 137 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (dé-DMSO): d 1 ,26 (s, 9H), 3,72 (s, 6H), 3,79 (s, 6H), 5,35 (d. 1 H), 6,27 (s, 2H), 7.14 (d, 1 H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), IQPA-EM m/z 456, 1 (M+H)+. Ejemplo C16: S-fS-ídimetilamino - -metilfeno iJ-A^^^.ó-trimetoxifenoxi)^- furamida El compuesto C16 se sintetizó de manera análoga a Cl , según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. 151 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN ( ,-CH3OH): d 2,26 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3.79 (s, 6H). 3.82 (s. 3H), 5.50 (d, 1 H). 6.27 (s. 2H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1 H). 7.25 (s, 1H), 7,35 (d, 1 H), IQPA-EM mi'z 427,2 (M+H)+. Ejemplo C17: 5-(5-tó/,c-butiI-2,4-dimetilfenoxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto C17 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. 14B Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,36 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,81 (s, 9H), 5,25 (d, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7.09 (s. 1H), 7,17 (s, 1H), IQPA-EM m/z 454,3 (M+H)+. Ejemplo C18: 5-[(3-cloro-5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto C18 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente esquema: 38% de rendimiento Los datos de RMN y espectrofotometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ¾-RMN (CDC13): d 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 3,81 (s, 9H), 5,43 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), IQPA-EM m/z 514,4 (M+H)+. Ejemplo C19: 5-[(6-cloro-3,3-dimetiI-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)oxi]-N-(2,4,6-trimetoxifeníl)-2-furamida (8783) El compuesto C19 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente esquema: Y rvieeOvj Cl Et,3NN., CCHHeCUl2 5% TA, 5 h Los datos de RMN y espectrofotometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1,23 (s, 6H), 2,60 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,75 (s, 9H), 5,27 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 6,10 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6.84 (s. 1 H), 7,06 (d, 1 H, J= 3.40 Hz), 7.19 (s. 1H), 7,22 (s, 1H), IQPA-EM m/z 473 (M+Hf . Ejemplo C20: 5-[(7-cIoro-4,4-dimetiI-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)-2-furamida El compuesto C20 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1,11 (s, 6H), 1 ,53 (t, 2H, J= 5,67 Hz), 3,10 ( 2H, J= 5.67 Hz). 3.68 (s. 6H). 5,23 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,52 (s, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,07 (d, 1 H. J= 3.40 Hz). 7.12 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 4,15 Hz), 8,96 (s, 1H), IQPA-EM m/z 456 (M+Hf . Ejemplo C21: N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-5-[(4,4,7-trimetil-l^,3í4-tetrahidro-6-quinolinil)oxi]-2-furamida El compuesto C21 se sintetizó de manera análoga a Cl, según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El procedimiento particular utilizado se muestra a continuación: C21 Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,70 ( 2H, J= 5,76 Hz). 2.15 (s. 3H), 3.29 (t, 2H, J= 5,76 Hz), 3,83 (s, 9H), 5,15 (d, 1H.J= 3,59 Hz), 6,20 (s. 2H), 6,32 (S,1H), 6.95 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7, 18 (s, 1H), IQPA-EM m/z 467 (M+H)+. Ejemplo C22: ácido (3,5-dimetoxi-2-({5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iI)oxi]-2-furoil}amino)fenoxi]acético El compuesto C22 se sintetizó de manera análoga a Cl. según el esquema C, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El procedimiento particular utilizado se muestra a continuación: Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CH3OD): d 1,13 (s, 6H), 1 ,19 (s, 6H), 1,59 (s, 4H). 2.13 (s. 3H). 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). 4,57 (s, 2H), 5,21 (d, 1H, J= 3.78 Hz), 6,01 (d. 1 H, J= 2.64 Hz), 6, 12 (d, 1H, J= 2,64 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7.15 (s. 1 H). 1QPA-EM m/z 538 (M+H)+. Ejemplo C23: [(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 23 se sintetizó según el esquema C. El fenol necesario se sintetizó según el siguiente procedimento. 26 3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaIenol 36: Se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno una solución de o-cresol (17,3 g, 160 mmol), 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano (32,1 g, 175 mmol) en diclorometan (80 mi) a medida que se añadía A1C13 anhidro (2,34 g, 17,5 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó adicíonalmente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión blanca resultante se vertió en agua con hielo (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El sólido blanco así obtenido se recnstalizó con tolueno, proporcionando 28 g (80%) del fenol deseado. Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,25 (s, 12H), 1,60 (s. 4H). 2.25 (s. 3H). 4.73 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (s, 1H). Compuesto C23: Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno una suspensión del fenol 36 (2,85 g, 13 mmol) y carbonato de cesio (1,3 eq., 4,24 g, 13 mmol) en DMF anhidra (20 mi) durante 15 minutos, antes de añadir 5-bromo-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida (3,57 g. 10 mmol) de una vez. La suspensión resultante se agitó a 145°C (temperatura de baño) durante 18 horas. Se controló la progresión de la reacción mediante TLC y EMIC. La suspensión se inactivo con agua fría y se extrajo varias veces con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró. El aceite bruto marrón se secó adicíonalmente a alto vacío para retirar las últimas trazas de disolvente. El residuo así obtenido se recnstalizó (compuesto C23) con éter y se secó durante una noche a 45°C a vacío, proporcionando el compuesto del título (60-65%) en forma de un sólido blanco, que mostró >95% de pureza mediante análisis por HPLC. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCh): d 1,16 (s, 6H), 1,20 (s, 6H), 1,60 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 3,75 (s, 9H), 5,25 (d, 1H), 6,11 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), IQPA-EM m/z 494,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon según el esquema D indicado continuación: Esquema D Condensación 18: Se calentó a 100°C durante 16 horas una solución de DMF (10 mi) que contenía 16 (0,365 g, 2,2 mmol), 17 (0,712 g, 2,0 mmol), carbonato de cesio (0.716 g. 2.2 mmol) y trifiato de cobre (0,036 g, 5% en moles). Se retiró después la DMF a presión reducida. El producto bruto se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl al 10%, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto 18 se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos 1 :1 a AcOEt): 0,13 g. Saponificación 19: El compuesto 18 (0,126 g, 0,28 mmol) se saponificó en "NaOH metanólico. La reacción se controló mediante TLC (AcOEt/hexanos. 1 : 1) y se añadió NaOH según fuera necesario. Se concentró después la mezcla de reacción. El producto bruto se redisolvió en agua y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se acidificó a pH 2-3 con HCl concentrado y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, proporcionando el ácido deseado 19: 0,10 g. Acoplamiento HATU 20: Se añadió HATU (0,046 g, 0,121 mmol) e isopropilamina (exceso 9 M) a una solución de DMF (1 mi) que contenía 19 (0,056 g, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con HCl al 10%, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El producto 20 (compuesto DI ) se purificó mediante TLC prep. (5% de MeOH en CH2C12) 0,019 g. Ejemplo DI : 5-{5-[(isopropilamino)carbonil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto DI se sintetizó según el esquema D anterior. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con e¡ producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): 8 1 ,25 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 3,85 (s, 9H), 4,25 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 5.91 (d a. 1 H). 6.17 (s, 2H), 7,1 1 (d. 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,51 (s, 1 H), EM (IQPA+): 469, 1 (M+H . Ejemplo D2: 5-carboxi-(2-metiIfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto D2 se sintetizó de manera análoga a DI, según el esquema D. rendimiento del producto purificado fue de un 1 1%. Los datos de RMN espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (CDCfe): d 2,39 (3H, s), 3,82 (9H, s), 5,48 (1H, d), 6,16 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7.20 (1H. s), 7,35 (1 H, d), 7,76 (1H, s), 7,85 (1H, d), IC-IQP m/z 426,1 (M-H). Ejemplo D3: 5-{5-[(dietilamino)carbonil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-furamida El compuesto D3 se sintetizó de manera análoga a DI, según el esquema D, con la excepción de que el compuesto 18 se acopló con dietilamina, proporcionando el compuesto D3. 5-{ 5-[(dietilarnino)carbonil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,15 (a, 6H), 2,38 (s, 3H), 3.28 (a. 2H). 3.50 (a. 2H). 3.82 (s. 9H). 5.51 (d. 1 H). 6.18 (s. 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), IQPA-EM m/z 483, 1 (M+H)+.
Los análogos diariltioéter de la presente invención, tales como el compuesto Fl, pueden sintetizarse según el esquema F mostrado y descrito a continuación: Esquema F 42 41 5-TioariI-2-furoato de metilo 41 : Se calentó en atmósfera de nitrógeno a 60-70°C con agitación durante 30 minutos una suspensión del tiol 40 (1 mmol), NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1 ,1 mmol) en N. N-dimetilacetamida anhidra (DMA. 3 ml/mmol). Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-furoato de metilo 11 (1 mmol ) en DMA anhidro (1 ml/mmol) a la solución caliente. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó gradualmente a 145°C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 15 horas adicionales. La solución se enfrió y se concentró aproximadamente a un cuarto de su volumen original a vacío antes de añadir a agua fría (10 mi). La solución se extrajo con éter (3 10 mi). La fase de éter combinada se lavó con NaHCÜ3 saturado (2 x 5 mi) y salmuera (2 x 5 mi), se secó (Na2S04) y se concentró a vacío, proporcionando 5-tioaril-2-furoato de metilo 41 puro. La acidificación de la fase acuosa dio como resultado una mezcla constituida por pequeñas cantidades de ácido 5-tioaril-2-furoico y ácido 5-bromo-2-furoico. Rendimiento de 41: 40-75%. Saponificación 42: El compuesto 41 se saponificó al ácido en una solución etanólica de NaOH en condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente.
Acoplamiento HATU 45: El ácido 42 se disolvió en DMF y se acopló con la amina 44 en condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente para producir el compuesto 45. Ruta de haluro de acilo 45: La ruta del haluro de acilo 43 se puede utilizar también para producir el compuesto 45. Ejemplo Fl : 5-[(3,5,5,8,8-pentametiI-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)sulfanil]-iV-(2,4,6-trimetox¡feniI)-2-furamida El compuesto Fl se sintetizó según el esquema F. El rendimiento total fue de un 20%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz. CDC13): d 1,18 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1 ,63 (s. 4H). 2.93 (s, 3H), 3,78 (s, 6H). 3,80 (s, 3H), 5, 17 (s a, 2H, hidratado con agua), 6.14 (s. 2H). 6.58 (d. I H). 7.12-7.13 (d. 2H). 7.24 (d, I H), 7,46 (s, I H), E (IQPA) m/z 510.1 (M+H)V Ejemplo F2: 5-[(2,5-dimetoxifen¡I)sulfaniI]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto F2 se sintetizó de manera análoga a Fl, según el esquema F. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDC13): d 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,18 (s, 2H), 6,54 (d. IH), 6,75 (dd, IH), 6,84 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,28 (s, IH), 7,49 (s, 1H), IQPA-EM m/z 446,0 (M+H)+. El rendimiento total fue de un 45%. Ejemplo F3: 5-{[5-(fórc-butíI)-2-metiIfeniI]sulfanil}-N-(2^6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto F3 se sintetizó de manera análoga a Fl, según el esquema F. El rendimiento total fue de un 45%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (300 MHz, CDCfe): d 1.26 (s. 9H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1 ,72 (s, 3H), 6, 10 (s, 2H), 6,60 (d, I H). 7.04-7.10 (m. 3H), 7, 13 (d, I H), 7.21 (s. IH), IQPA-EM m/z 456,1 (M+H .
Los siguientes compuestos se prepararon según el esquema H indicado a continuación: Esquema H Síntesis del compuesto 55: Se semidisolvieron fenol, bromuro y CS2CO3 en una cantidad mínima de 1 -metil-2-pirrolidinona. La mezcla se dispuso en un horno de microondas durante 2 minutos a 1 100 W y después se permitió enfriar durante 1 minuto, antes de disponer la mezcla en horno de microondas durante 2 minutos adicionales. La reacción se inactivo con agua/HCl y se extrajo con acetato de etilo. Ejemplo Hl: N-(2,6-dimetoxifeniI)-5-[(6'-hidroxi-4,4,4,,4,,7,7,-hexametiI-2,2'-espirocromen-6-iI)oxi]-2-furamida El compuesto Hl se sintetizó según el esquema H. La purificación se realizó mediante HPLC, proporcionadno un rendimiento total de un 26%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,30 (6H, s), 1,31 (6H, s), 1,56 (6H, s), 1 ,58 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, dd, J= 4,35 Hz, 14,14 Hz), 2,03 (3H, s), 2,04-2,11 (2H, dd, J= 6,04 Hz, 14,14 Hz), 2,13 (3H, s), 3,82 (6H, s), 5,29 (1H, d, J= 3,77 Hz), 6,29 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,68-6,71 (2H, d, J= 8,69 Hz), 6,72 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,13-7,14 (1H, d, J= 2,61 Hz), 7,22-7,28 (lH, t, J= 8.50 Hz), m/z 614. Ejemplo H2: 5-{[7-({5-[(2,6-dimetoxianilino)carbonil]-2-furiI}oxi)-4,4,4',4',7,7'-hexametilbis-2,2'-espirocromen]oxi}-N-(2,6-dimetoxifenil)-2-furamida El compuesto H2 se sintetizó de manera análoga a Hl, según el esquema H, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El rendimiento del producto del título fue de un 31%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD): d 1 ,34 (6H. s). 1.61 (6H. s). 1,99-2.04 (2H. d. J= 14,16 Hz), 2,14 (6H, s), 2,15-2,17 (2H. d, J= 14,16 Hz), 3.82 (Í2H, s), 5,31 (2H, d, J= 3,58 Hz). 6.55 (2H, s), 6,67-6,72 (4H, d, J= 8,49 Hz), 7,12-7.15 (2H, d, J= 3,58 Hz), 7,16 (2H, s), 7,22-7,28 (2H, t, J= 8,40 Hz): m/z 859.
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento de acoplamiento de fenol descrito a continuación en el esquema I: Esquema I X es SH o OH a. CS2CO3, DMF. microondas: 220°C,1 minuto; 180°C, 10 minutos Se suspendieron en un tubo de vidrio vacío (fabricado específicamente para el sintetizador Smith). fenol (77.6 mg. 0,421 mmol, 1 ,5 q.), 5-bromo-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida (100 mg. 0,28 mmol, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (183 mg, 0.56 mmol. 2.0 eq.) en 2,25 mi de DMF anhidra. Se añadió una barra de agitación recubierta de teflón. El tubo se selló con cápsula de bordes fruncidos y se dispuso en el microondas del sintetizador Smith, después se calentó durante 1 minuto a 220°C y durante 1 0 minutos adicionales a 180°C. Ejemplo I I : 5-(l,3-benzodioxoI-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto I I se sintetizó mediante el esquema I. El producto se purificó mediante HPLC, proporcionando el compuesto con un rendimiento de un 10-50%. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ]H-RM (CD3OD): d 3,79 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 5,57 (d, 1H, J= 3,59 Hz). 5,99 (s, 2H), 6,26 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H, J= 8,50, 2,27 Hz), 6,76 (dd, 1H, J= 2,27 Hz), 6.82 (d, 1 H, J= 8.50 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 2,64 Hz), masa IQPA: 414,1.
Ejemplo 12: S-íS-morfolin^-ilfeno ij-A'-í ^jó-trimetoxifeni - -furamida: El compuesto 12 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I. utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,17 (t, 4H, J= 4,82 Hz), 3,79 (s, 9H), 3,81 (t, 4H), 5.66 (d. 1 H. J= 3.59 Hz), 6,26 (s, 2H), 6,63 (dd, 1 H, J= 7,93, 1,89 Hz), 6,78 (t, 1H, J= 2.17 Hz). 6.84 (d. 1 H, J= 7,93 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2,64 Hz), 7,27 (t, 1H, J= 8,22 Hz), masa IQPA: 455.2. Ejemplo 13: 5-(4-isopropil-3-metilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetiIfenil)-2-furamida El compuesto 13 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1 ,18 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (t, 1H, J= 6.80 Hz), 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,59 (d, 1 H, J= 3,40 Hz), 6,24 (s, 2H), 6,96 (m, 2H). 7,14 (s, 1 H), 7.28 (d, 1H, J= 9,44 Hz), IQPA 426,2.
Ejemplo 14: 5-(4-cloro-5-isopropiI-2-metilfenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 14 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1 ,20 (d, 6H, J= 6,99 Hz), 2,25 (s, 3H), 3,37 (m, IH, J= . 6.89 Hz). 3.78 (s. 6H). 3.83 (s. 3H), 5.46 (d, I H, J= 3,59 Hz), 6,26 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7.15 (d. I H. J= 2.83 Hz), 7.31 (s. IH). masa IQPA 460,1. Ejemplo 15: 5-(3-isopropíIfenox¡)-7V-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 15 se preaparó de manera análoga a 11 , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1 ,23 (d, 6H, J= 6,99 Hz), 2,91 (c, IH, J= 6,92 Hz), 3,77 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 5.64 (d, IH. J= 3,59 Hz), 6,25 (s, 2H), 6,95 (d, IH, J= 8,12 Hz), 7,04 (s. IH), 7, 10 (d, I H, J= 7,74 Hz), 7, 16 (s, IH), 7,31 (t, IH, J= 7,93 Hz), masa IQPA: 412,1. Ejemplo 16: 5-[4-(cianometil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 16 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción adecuadas. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,78 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,74 (d, 1H, J= ¦ 3.59 Hz). 6,26 (s. 2H), 7, 19 ( 3H,J= 8,50 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,69 Hz), IQPA 409,1. Ejemplo 17: 5-(4-bencilfenoxi)-Ar-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 17 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,76 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 5,58 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6.24 (s, 2H), 7, 14 (m, 10H), masa IQPA 460,1. Ejemplo 18: 5-(l,l '-bifenil-4-iloxi)-N-(2,4,6-trinietoxifenil)-2-furamida El compuesto 18 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 3,71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,94 (d, 1H, J= 3.59 Hz), 6.27 (s. 2H). 7.26 (d, 3H, J= 8,69 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 7,27 Hz), 7,46 (dd, 2H, J= 7,74, 7.18 Hz). 7.65 (d. 2H, J= 7,37 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 8.88 Hz), 8,97 (s, 1H), masa 1QPA 446,4. Ejemplo 19: 5-(3,4-dimetoxifenoxi)-/Y-(2,4,6-trimetoxífenil)-2-furainida El compuesto 19 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,57 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6.26 (s, 2H), 6,74 (dd, 1H, J= 8,69, 2,64 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 2,64 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 8,88 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 2,64 Hz), masa lQPA: 430,2 Ejemplo 110: 5-{3-[(15)-l-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 110 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 2,73 (s, 3H), 3,1 1 (dt, 1H, J= 12,46, 9,82 Hz), 3,23 (m. 1 H. J= 12.65, 9.25. 3.40, 3,40 Hz), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,97 (dt, 1H, J= 9,63, 3.21 Hz), 5,76 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 6,26 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), masa IQP A: 443.3. Ejemplo 111 : 5-(dibenzo[b,d)furan-2-iIoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 11 1 se preparó de manera análoga a I I , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,76 (s, 6H). 3,78 (s, 3H), 5,62 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6.23 (s, 2H), 7.16 (d, 1H, J= 2,83 Hz). 7,30 (d, 1H, J= 5,29 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 7,74 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 8, 12, 7, 18 Hz), 7,57 (dd, 2H, J= 8,50, 6,61 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,97 (d, 1 H. J= 7,74 Hz), masa IQP A: 460,4.
Ejemplo 112: 5-(4-amino-3-cIorofenoxi)-Aí-(2,4,6-trimetoxifeníl)-2-furamida 112 El compuesto 112 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,52 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6.26 (s. 2H). 6.89 (d. 1 H, J= 8.88 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 2.64 Hz). masa IQPA: 419,4. Ejemplo 113: 5-(quinoIin-6-iloxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifenü)-2-furamida El compuesto 113 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,78 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,04 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,24 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J= 3,02 Hz), 7,86 (m, 3H), 8,22 (d, 1H, J= 9,06 Hz), 8,81 (d, 1H. J= 8.31 Hz), 9,02 (d, 1H, J= 6,42 Hz), masa IQPA 422,1. Ejemplo 114: T-KS-ÍIÍ ^^-trimeto ifeni aminolcarbonilJ-l-furi oxil-lH-indol- - carboxilato de etilo El compuesto 114 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrométricos de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1 ,40 (t, 3H, J= 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4,37 (c. 2H. J= 6.99 Hz), 5,49 (d, 1 H, J= 3,4 Hz), 6,26 (s, 2H), 7, 17 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), masa lQPA: 481 ,6. Ejemplo 115: 5-(l-naftiIoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 115 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RJvíN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RM (CD3OD): d 3,80 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,66 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 7,17 (d, 1 H, J= 3,59 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 7,74 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 8,12 Hz), 7,57 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J= 8, 12 Hz), 7,93 (m, 1H), 8,18 (m, 1 H), masa IQPA 421 ,0. Ejemplo 116: 5-(4-fenoxifenoxi)-iV-(2,4,6-trímetoxífeniI)-2-furamida El compuesto 116 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,78 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,65 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6.26 (s. 2H). 7.00 (m. 4), 7,10 (t, 1 H, J= 7,37 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,34 (dd, 2H, J= 8.50, 7.37 Hz).'masa IQPA 463,1. Ejemplo 117: 5-(quinolin-8-iIoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 117 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3.79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,91 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6.25 (s. 2H). 7.23 (d, 1 H, J= 3,02 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 7,74 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 8,03 Hz), 7,88 (t, 1H, J= 4,82 Hz), 7,99 (d, 1 H, J= 8.31 Hz), 8,82 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 9,04 (d, 1H, J= 4,72 Hz), masa IQPA: 421 ,8. Ejemplo 118: 5-(3-{[(4-clorofenil)sulfoniI]amino}fenoxi>N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-furamida El compuesto 118 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,68 (d, 1H, J= 3,21 Hz), 6.26 (d. 1 H. J= 3.21 Hz), 6,91 (m, 3H), 7, 18 (d, 1 H, J= 1,89 Hz), 7,26 (t, 1H, J= 8,40 Hz). 7.51 (d. 2H. J= 8,50 Hz), 7,74 (d, 2H, J= 8,31 Hz), masa IQPA 559,5. Ejemplo 119: 5-(2-naftiloxi)-N-(2,4,6-tr¡metoxifenil)-2-furamida El compuesto 119 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,77 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,25 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J= 9,06, 2,27 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J= 7,44 Hz), 7,88 (d, 1 H, J= 7,74 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 8,88 Hz), masa IQPA: 420,9. Ejemplo 120: 5-{4-[(2-clorobenzoil)amino]fenoxi}-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 120 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 3,71 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (d, 1H, J= 3,40' Hz), 6.27 (s. 2H). 7.23 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 8,93 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), masa ÍQPA: 523.6. Ejemplo 121 : 5-{(6-amino-l-naftiI)oxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 121 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 4,52 (s, 6H), 4,59 (s, 3H), 6,61 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 7,08 (s, 2H), 7,67 (d, IR J= 7,55 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J= 9,07, 2,27 Hz), 8,04 (s, 1H). 8,12 (t, 1H, J= 7,93 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,31 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 9,07 Hz), 9,77 (s, 1H), masa IQPA: 435,1. Ejemplo 122: 5-{[3-(2-hidrox¡etiI)-lH-indol-7-il]oxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 122 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 2.80 (d, 2H, J= 6,99 Hz), 3,61 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 3.72 (s. 6H), 3.79 (s. 3H). 5,53 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6,27 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J= 8,69 Hz). 7.16 (s. 1H). 7.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J= 9,06 Hz), 8,87 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), masa IQPA: 453,1. Ejemplo 123: 5-[(6-benzoiH-naftil)oxil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 123 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (DMSO-d6): d 3,71 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,07 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,27 (s, 1 H), 7,52 (d, 1H, J= 9,07 Hz), 7,59 (dd, 2H, J= 7,55, 7,18 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 7,55, 7,18 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,81 (d, 2H, J= 7,18 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 8,31 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 8,69 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 9,07 Hz), 8,36 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), masa IQPA: 524.2. Ejemplo 124: 5-[3-(dietilamino)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 124 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1,15 (t, 6H, J= 7,18 Hz), 3,50 (t, 4H, J= 7,18 Hz), 3,78 (s. 6H). 3.82 (s. 3H). 5.77 (d. 1H. J= 3.02 Hz), 6,26 (s, 2H), 6,84 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.38 (t. 1H. J= 8.31 Hz), masa IQP A: 441 ,1. Ejemplo 125: 5-(2-yodofenoxi)-N-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 125 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 3,79 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,57 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,26 (s, 2H), 7,02 (t, 1 H, J= 7,55 Hz). 7,16 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 8,69 Hz), 7,43 (dd, 1H, J= 6,80, 1,51 Hz). 7,91 (dd, 1H, J= 7,93, 1,51 Hz), masa IQP A: 496,1.
EjempIo I26: 5-[(2-met¡l-l-naftil)oxi]-AT-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 126 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 'H-RMN (DMSO-d6): d 2,38 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,06 (d, 1H, J= 3.40 Hz). 6.28 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,87 (d, 2H, J= 8,31 Hz), 7,99 (d, 1 H. J= 8.31 Hz), 8,91 (s, 1 H), masa IQPA: 434,1. Ejemplo 128: 5-(2,3-dihidro-lH-inden-5-iloxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 128 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 2.10 (m. 2H, J= 7,37, 7,55, 7,37, 7,37 Hz), 2,89 (c, 4H, J= 7,49 Hz), 3,78 (s, 6H). 3,82 (s, 3H), 5,56 (d, 1H, J= 3,40 Hz), 6,26 (s, 2H), 6,92 (d, 1 H, J= 8,12 Hz), 7,02 (s, 1H), 7, 13 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 8,12 Hz), masa IQPA: 410,1. Ejemplo 129: 5-[3-(dimetilamino)fenoxi]-7V-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 129 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 2.99 (s, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,69 (d, 1H, J= 3,59 Hz), 6.26 (s. 1 H). 6.60 (d, 1H, J= 8,12 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J= 8,31 Hz), 7,16 (d, 1 H. J= 2.83 Hz). 7.28 (t. 1H, J= 8,22 Hz), masa IQPA: 413,1. Ejemplo 130: 5-(3-piperidin-4-ilfenoxi)-7V-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furam¡da El compuesto 130 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1.87 (t, 2H, J= 12,84 Hz), 2,09 (d, 2H, J= 13,98 Hz), 2.95 (m, I R J= 12,09, 1 1.33. 3,78, 3.40 Hz). 3,12 (dd, 2H, J= 12,84, 12,09 Hz), 3,49 (d, 2H, J= 10.95 Hz), 3,77 (s. 6H), 3,82 (s, 3H), 5,70 (d, 1H, J= 3,02 Hz), 6,25 (s, 2H), 7,12 (M, 3H), 7.39 (M, 1 H), masa IQPA: 453,2. Ejemplo 131: 5-{4-[(l£)-3-oxobut-l-eniI]fenoxi}-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 131 se preparó de manera análoga a II, según el esquema 1, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 2,37 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,85 (d, 1H, J= 3.40Hz), 6.27 (s. 2H), 6,76 (d, 1H, J= 16,24 Hz), 7,13 (s a, 1H), 7,21 (d, 2H, J= 6,23 Hz). 7.62 (d. 1 H. J= 16.24 Hz), 7,74 (s, 2H), masa IQPA: 438,1. Ejemplo 132: (2,4,6-trimetoxifenil)amida del ácido 5-(4-etiIfeniIsuIfaniI)-furan-2-carboxílico 132 Ejemplo 133: 5-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-7Y-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 133 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 2,27 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,27 (s, 2H), 6,38 (d, 1H, J= 7,18 Hz), 6,46 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 6,80 Hz), masa IQPA: 385,1. Ejemplo 134: 5-(4-amino-5-isopropiI-2-metilfenoxi)-iV-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 134 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CD3OD): d 1,22 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,86 (IH, hep.), 3,60 (2H, s a), 3,82 (9H, s), 5,15 (IH, d), 6,18 (2H, s), 6,54 (IH, s), 6,90 (IH, s), 7,07 (IH, d), 7,18 (IH. s). IC-IQP m/z 441,2 (M+H)+. 155 Ejemplo 135: 5-(5-isopropil-4-metox¡-2-metilfenoxi)-A^-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 135 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. 0°C - TA a reflujo Se añadió bromo (0,550 mi, 10 mmol) gota a gota a 0°C a una solución de tetracloruro de carbono (25 mi) que contenía 5-isopropil-2-metilfenol (1,5 g, 10 mmol). La mezcla se permitió calentar a TA y se agitó durante una noche. Se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un líquido: 2.41 g (94%). 'H-RMN (CDC13): d 1,21 (6H, d), 2.18 (3H. s), 3.22 (1H, hep.), 4,66 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,25 (1H, s). Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-bromo-5-isopropiI-2-metilfenol (1,82 g, 8 mmol), acetato de etilo (0,7 mi), bromuro cuproso (0,23 g, 1,6 mmol) y metóxido de sodio al 25% en peso (-5 M) en metanol (16 mi). La mezcla se calentó gradualmente en un baño de aceite a reflujo (temperatura del baño de aceite: 90-95°C) en atmósfera de argón durante 16 h. Después de enfriar a TA, se acidificó la mezcla de reacción con HCl concentrado hasta pH 2. La mezcla acidificada se concentró en un rotavapor. La solución acuosa se extrajo con dietiléter 3 veces. Los extractos combinados de éter se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta un líquido de color naranja. El producto deseado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (disolventes de elución: hexanos a 10% de acetato de etilo en hexanos): 1.05 g (73%). ?-RMN (CDC13): d 1,35 (6H, d), 2,42 (3H, s), 3,42 (1H, hep), 3,95 (3H, s), 4,80 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 6,84 (1H, s). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: 1H-RMN (CDCI3): d 1.16 (6H. d). 2,25 (3H, s), 3,52 (I R hep), 3,82 (12H, s), 5,21 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,71 (1 H. s). 7.0 (1 H. s), 7.12 (1H, d), 7,19 (1H, s), IC-IQP m/z 456,2 (M+H)+. Ejemplo 136 5-[4-(dimetiIamino)-S-isopropiI-2-metiIfenoxi]-iV-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 136 se preparó de manera análoga a II , según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El procedimiento específico utilizado para la síntesis de 136 se describe a continuación: microondas, 200°C, 2 x 10 min (esquema 7) Bromación: Se mezcló una solución de 5-isopropil-2-metilfenol (3,0 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) con diisopropilamina (0280 mi, 2, mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Se añadió a esta mezcla gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (3,56 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (120 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó el disolvente, proporcionando el producto 6-bromo-5-isopropil-2-metilfenol líquido: 4,22 g (92,6%). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1,22 (6H, d), 2,26 (3H, s), 3,27 (1H, hep.), 5,73 (1H. s), 6.75 (1H. d), 7,02 (1H, d). Nitración: Se añadió gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de argón anhídrido trifluorometanosulfónico (1,58 ml/2,65 g, 9,31 mmol) a un matraz de fondo redondo que contenía una suspensión agitada de nitrato de tetrametilamonio (al 96%, Aldrich) (1.288 g, 9,07 mmol) en cloruro de metileno anhidro (25 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El matraz se dispuso después en un baño frío de hielo seco/acetona. Se añadió mediante una jeringuilla una solución en cloruro de metileno (10 mi) de 6-bromo-5-isopropil-2-metifenol (1,96 g, 8,63 mmol). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua hasta alcanzar un pH neutro, seguido de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto 6-bromo-4-nitro-5-isopropil-2-metilfenol se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (disolvente de elución: acetato de · etilo 1/hexanos 5):, 0,60 g (25,4 %). Los datos de RMN, coherentes ??? el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDC13): d 1.40 (6H, d), 2,30 (3H, s), 3,50 (1H, hep.), 6.21 (1H, s), 7,36 (1H, s). Hidrogenación: Se hidrogenó una mezcla de 6-bromo-4-nitro-5-isopropil-2-metilfenol (0.60 g, 2,19 mmol), una solución de formaldehído (solución acuosa al 40%, 700 mi. 8.80 mmol), paladio sobre carbón al 10% (0,2 g) en metanol (20 mi) en un aparato Parr a 31 1 kPa durante 16 horas. La mezcla se filtró después a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró en un rotavapor, proporcionando el producto HBr de 4-N,N-dimetilamino-5-isopropil-2-metilfenol en forma de un residuo sólido oscuro: 0,522 g (87%). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título deseado, son los siguientes: 1H-RMN (CDCI3): d 1,28 (6H, d), 2.25 (3H, s)..3,22 (6H, s), 3,80 (1H, hep.), 5,85 (1H, s a), 6,92 (1H, s), 7,18 (1H, s). Acoplamiento de fenol: Se siguió el protocolo de microondas del esquema I. Condiciones: DMF, 200°C, 2 x 10 minutos. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (CDCI3): d 1.16 (6H. d). 2.25 (3H, s), 2,66 (6H. s), 3,52 ( 1H, hep.), 3,82 (9H, s), 5,30 (1H, d), 6,18 (2H. s). 6.96 (2H. s). 7,12 (1H, d), 7,21 (1 H, s). IC-IQP m/z 469,2 (M+H)+. Ejemplo 137: 5-(4-bromo-5-isopropjl-2-metilfenoxi)-iV-(2,4,6-trimetoxifeniI)-2-furamida El compuesto 137 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. 0°C - TA 157 Se añadió bromo (0,550 mi, 10 mmol) gota a gota a una solución de tetracloruro de carbono (25 mi) que contenía 5-isopropil-2-metilfenol (1 ,5 g, 10 mmol) a 0°C. La mezcla se permitió calentar a TA y se agitó durante una noche. Se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un líquido: 2,41 g (94%). ?-RMN (CDC13): d 1,21 (6H, d), 2,18 (3H, s), 3,22 (IH, hep.), 4,66 (IH, s), 6,69 (IH, s), 7,25 (IH, s). Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ]H-RMN (DMSO-d6): d 1,09 (6H, d), 2,15 (3H, s), 3,13 ( H, hep.), 3,65 (6H, s), 3,7 (3H, s), 5,54 (IH, d), 6,20 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,12 (IH, d a), 7,53 (IH, s), 8.85 (I H. s a). IC-IQP m/z 504,1, 506,0 (M+H)+. Ejemplo 138: 5-(4-cloro-3-isopropil-2-metoxi-6-metiIfenoxi)-iV-(2,4,6-rrimetoxifenil)-2-furamida El compuesto 138 se preparó de manera análoga a II, según el esquema I, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. El procedimiento específico utilizado para ¡a síntesis de 138 se describe a continuación: Desplazamiento de bromo por metóxido: Se calentó a reflujo (baño de aceite 90-95°C) en atmósfera de argón durante 16 horas una mezcla constituida por 6-bromo-5-isopropil-2-metilfenol (2,28 g, 10 mmol), acetato de etilo (0.8 mi), bromuro cuproso (0,286 g, 2 mmol) y una solución al 25% en peso de metóxido de sodio (20 mi). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl concentrado a pH 2-3. La mezcla se diluyó después con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El concentrado se redisolvió en dietiléter, se lavó con HCl acuoso al 10%. salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó hasta un residuo sólido, 6-metoxi-5-isopropil-2-metilfenol: 1,5 g (83%). Los datos de RMN, coherentes cón el producto del título deseado, son los siguientes:?-RMN (CDC13): d 1,22 (6H, d), 2,22 (3H. s). 3.23 (1H. hep.), 3,78 (3H, s), 5,64 (1H, s), 6,68 (1H, d), 6,85 (1H, d). Cloración: Se añadió cloruro de sulfurilo (0,442 mi, 5,5 mmol) a una solución en cloroformo (25 mi) de 6-metoxi-5-isopropil-2-metilfenol (1,05 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un aceite (1,33 g). El producto 6-metoxi-4-cloro-5-isopropil-2-metilfenol se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice: 1,03 g (96%). Los datos de RMN, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes:?-RMN (CDCI3): d 1,41 (6H, d), 2,19 (3H, s), 3.51 (1H, hep.), 3,76 (3H, s), 5,53 (1H, s), 6,88 (1H, s). Acoplamiento con fenol: Se siguió el protocolo de microondas del esquema I.
Condiciones: DMF, 200°C, 2 x 10 minutos. Los datos de RMN y espectrometría de masas, coherentes con el producto del título, fueron los siguientes: ?-RMN (MeOD-d4): d 1.35 (6H, d), 2,21 (3H, s), 3,61 (1H, hep.), 3,80 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,16 (1H, d), 6.26 (2H, s), 7,10 (2H, s), IC-IQP m/z 490,1, 492,1 (M+H)+. Ejemplo 139: (2,4,6-trimetoxifenil)amida del ácido 5-o-toIiloxifuran-2-carboxílico 139 El compuesto 139 se sintetizó de manera análoga al compuesto II , según el • esquema I. utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo 140: (2,4,6-trimetoxifenil)amida del ácido 5-(l-metíl-lH-indazol-6-iIoxi)furan-2-carboxíIico 140 El compuesto 140 se sintetizó de manera análoga al compuesto II , según el esquema I, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo 141 : (2,4,6-trimetoxifeniI)amida del ácido 5-(3-terc-butilfenoxi)furan-2-carboxílico El compuesto 141 se sintetizó de manera análoga al compuesto II , según el esquema I, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares.
Ejemplo 142: (2,4,6-trimetoxifenil)amída del ácido 5-(3-trifluororaetiIfeniIsulfaniI)furar -2-carboxíIico 142 El compuesto 142 se sintetizó de manera análoga al compuesto II , según el esquema 1. utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo 143: (2,4,6-trimetoxifeniI)amida del ácido 5-(4-isopropiIfenilsulfanil)furan-2-carboxílico El compuesto 143 se sintetizó de manera análoga al compuesto II, según el esquema I, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo 144: (2,4,6-trimetoxifenil)amida del ácido 5-(3,4-dimetoxifeniIsulfaniI)furan-2-carboxíIico 144 El compuesto 144 se sintetizó de manera análoga al compuesto II , según el esquema I, utilizando materiales de partida y condiciones de reacción similares.
Esquema J U0°C, 20 h.
Ejemplo Jl : acetato de 5-[(2-cloro-5-metilpirímidin-4-iI)amino]-N-(4,6-dimetoxi-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidiii-5-il)-2-furaniida Jl El compuesto Jl se sintetizó según el esquema J, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo J2: acetato de 5-[(2-cIoro-5-metílpirimidin-4-íI)amino]-Ar-(2-{[3-(dimetiIamino)propiI]amino}-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-2-furamida El compuesto J2 se sintetizó según el esquema J, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo J3: acetato de 5-|(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)amino]-N-{4,6-dimetoxi-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-5-iI}-2-furamida J3 El compuesto J3 se sintetizó según el esquema J, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares. Ejemplo J4: 5-[(2-cloro-5-metíIpirimidin-4-il)amino]-iV-(2,6-dimetoxifeniI)-2-furamida J4 El compuesto J4 se sintetizó según el esquema J, utilizando compuestos de partida y condiciones de reacción similares.
Esquema K 120°C, 16 h.
Ejemplo Kl : 4,4-dimetil-2-[5-(3,3,6-trimetiI-13-dihidroisobenzofuran-5-iIoxi)furan-2-iI]-4,5-dihidrooxazol KI El compuesto Kl se sintetizó según el esquema K.
Ensayos biológicos y ensayos enziniáticos Ensayos in vitro: Evaluación de la activación del receptor de GnRH utilizando microfisiometria Al realizar los ensayos ejemplares descritos a continuación, puede confirmarse la funcionalidad de los compuestos de la invención como antagonistas de GnRH. Materiales y procedimientos Pueden adquirirse Gn H, Ac-D-2-Nal-p-cloro-D-Phe-p-(3-piridil)-D-Ala-Ser-Lys(nicotinoil)-D-Lys(nicoíinoil)-Leu-Lys(isopropil)-Pro-D-Ala-NH2 (Antide), el péptido superagonista [D-Ala6,des-Gly10]proetilamida9-LHRH (GnRH-A) y TRH en Bachem (Torrance, CA). Los medios de cultivo celular y forscolina pueden adquirirse en Sigma (St. Louis, MO). El suero bovino fetal (SBF) y la penicilina/estreptomicina están disponibles en Omega Scientific Inc. (Tarzana, CA). El G418 pueden obtenerse de Gemini (Calabasas. CA). Estaurosporina, 3',5'-monofosfotioatotrietilamina cíclica de RP-adenosina (RP-AMPSc), PMA y 5-(N-metil-N-isobutil)amilorida (MIA) están disponibles en RBI ( atick, MA). La 2-[l-(3-dimetilaminopropil)indol-3-il]-3-(indol-3-il)maleimida (GF 109203 X) puede adquirirse en Tocris (Ballwin, MO). Cultivo celular: Se hacen crecer células GGH3 (Dr. William Chin, Harvard Chemical Medical School, Boston, MA) en medio bajo en glucosa Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 100 U/ml de penicilina/estreptomicina, 0,6 g/1 de G41 8 y 10% de SFB inactivado con calor. Medida de los fosfatos de inositol totales Se evalúa inicialmente la actividad de diversos agonistas peptídicos de GnRH utilizando un ensayo que mide la acumulación de los fosfatos de inositol totales. Se siembran aproximadamente 200.000 células GGH3/pocillo en placas de cultivo de tejido de 24 pocilios utilizando medio DMEM. El día siguiente, las células se cargan con [3HJ-mioinositol (0,5 Ci/ml) durante 16-18 horas en medio exento de inositol. El medio se aspira y las células se aclaran con DMEM exento de suero. Las células se estimulan con GnRH (0,1 nM - 1 µ?) o el superagonista, GnRH-A (0,01 nM - 100 nM) disuelto en medio DMEN en un volumen total de 1 mi que contiene LiCl 10 mM a 37°C durante 45 minutos. El medio se reemplaza por 1 mi de ácido fórmico 10 mM enfriado con hielo, que detiene la reacción y sirve también para extraer los lípidos celulares. Los fosfatos de inositol se separan mediante cromatografía de intercambio iónico en columnas Dowex, que se lavaron con 2,5 mi de mioinositol 10 mM y ácido fórmico 10 mM. Las columnas se lavan después con 5 mi de formiato de sodio 60 mM y bórax 5 mM, y los fosfatos de inositol totales se eluyen con 5 mi de formiato de amonio 1 M, ácido fórmico 0,1 M. Los eluídos de la columna se añaden a viales de centelleo líquido que contienen 15 mi de cóctel de centelleo y se cuentan mediante recuento de centello líquido. Preparación de radioligando I-GnRH-A El agonista radioyodado análogo de GnRH, I25I-Gn H-A, se utiliza como radioligando. Se añade 1 g de GnRH-A diluido en ácido acético 0,1 M a un tubo de vidrio de borosilicato recubierto con Iodogen® (Pierce) que contiene 35 µ? de tampón fosfato 0.05 M (pH 7,4-7,6) y 1 mCi de Na[I2:TJ. La mezcla de reacción se agita con vórtex y se incuba durante 1 min a temperatura ambiente. Se añaden 2 mi de ácido acético 0,5 M al tubo de reacción y la mezcla se añade a un cartucho C18 Sep-Pak. El cartucho se lava con lavados sucesivos de 5 mi de H20 y 5 mi de ácido acético 0,5 M, y después se eluye con 5 x 1 mi de 60% de CH3CN/40% de ácido acético 0,5 M. El eluído se diluye con 3 x volumen de tampón A de HPLC (0,1% de TFA en H20) y se carga en una columna C18. El producto yodado se eluye durante 20-25 min con un gradiente de 25-100% de CH3CN que contiene 0,1% de TFA. Las fracciones radiactivas (750 µ?/fracción) se recogen en tubos de polipropileno limpios que contienen 100 µ? de BSA al 10%. En las fracciones se evalúa la actividad biológica mediante unión de radioligando. Unión competitiva de radioligando Se utilizan aproximadamente dos millones de células GGH3/tubo para la unión de radioligando. Se incuba 12:>I-GnRH-A (aproximadamente 0,1-0,3 nM) con células en presencia o ausencia de agentes competitivos en un volumen final de 300 µ? de tampón de ensayo de unión [HEPES 50 mM, (pH 7,4), EDTA 1 mM; MgCk 2,5 mM y 0,1% de BSA] para ensayar la capacidad de los compuestos de desplazar la unión de agonistas. Las reacciones se realizan en hielo durante 2 h y se detienen mediante la adición de 2 mi de tampón de lavado PBS enfriado con hielo (NaP04 50 mM, 0,9% de NaCl. MgCl2 2 mM y NaN al 0,02%, pH 7,4) y filtración rápida a través de filtros GF/C preempapados con polietilenimina al 0,05%, utilizando un recolector celular Biandel. Los filtros se cuentan en un contador gamma. Microfisiometría El microfísiómetro Cytosensor (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) es un sistema a tiempo real, no invasivo, no radiactivo, basado en semiconductores para controlar las respuestas celulares a diversos estímulos. Está basado en un sensor de silicio sensible al pH, cuyo sensor potenciométrico dirigible a la luz forma parte de una cámara de flujo de microvolumen en la que se inmovilizan las células cultivadas (14, 15. 17). Se siembran células GGH en medio esencial mínimo poco tamponado (MEM, Sigma) que contiene NaCl 25 mM y 0,1 % de BSA a una densidad de 500.000 células/cápsula sobre la membrana de policarbonato (3 pm de porosidad) de cubetas capsulares celulares (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las cubetas capsulares se transfieren a cámaras sensoras en las que las células se mantienen en estrecha aposición a un sensor de silicio dentro de una cámara sensora, que mide pequeños cambios en el pH del microvolumen de la cámara sensora. Se bombea continuamente medio poco tamponado a través de las células a una velocidad de aproximadamente 100 µ?/min de uno de los dos depósitos de fluido. Una válvula selectiva determinaqué depósito a través del cual se perfunde fluido a las células. El microfísiómetro Cytosensor® genera una señal de voltaje, que es una función lineal del pH. cada segundo. Para medir las velocidades de acidificación, se interrumpe periódicamente el flujo a la cámara sensora que contiene las células, permitiendo que los metabolitos ácidos excretados se acumulen en el fluido extracelular de las células. Las células se mantienen a 37°C en un ciclo de flujo de dos minutos, perfiindiéndose las células con medio durante 80 segundos seguido de 40 segundos en los que se detiene el flujo de medio. Durante este intervalo de 40 segundos, se miden las velocidades de acidificación durante un intervalo de 30 s. De este modo, se calcula una velocidad de acidificación única cada dos minutos. El dispositivo microfísiómetro Cytosensor® contiene ocho de dichas unidades sensoras, permitiendo realizar ocho experimentos simultáneos. Cada unidad se programa individualmente utilizando un ordenador ligado al sistema. Las células GG¾ se equilibran inicialmente en el medio MEM poco tamponado durante un periodo de 30-60 min en el que se controlan las velocidades de acidificación basal (medidas como µ?/s) en ausencia de cualquier estímulo. Cuando la velocidad basal de acidificación cambia en menos de un 10% durante un periodo de 20 minutos, se inician los experimentos. Se realizan experimentos a lo largo del tiempo para determinar el momento óptimo para la exposición a agonista antes de la medida de la velocidad de acidificación y la duración de la exposición necesaria para obtener respuestas de acidificación máximas ante diversos agonistas. A partir de estos experimentos a lo largo del tiempo, se ha determinado que las células deben exponerse a agonistas peptídicos de GnRH al menos un minuto antes de la recogida de los datos de velocidad de acidificación. Las velocidades de acidificación máximas aparecen habitualmente en el primer ciclo de exposición de dos minutos. Cuando se miden los efectos de diversos inhibidores, las células se pretratan durante 20 minutos con compuesto de ensayo diluido en MEM poco tamponado que contiene concentración final de DMSO de un 1%, antes de la exposición de las células durante 4 minutos a una solución que contiene GnRH o PMA a concentración apropiada en presencia de inhibidor. Medida del AMP cíclico Se evalúa la capacidad de diversos compuestos de aumentar la formación de AMPc basal en células GG¾ utilizando placas ultrarrápidas de adenililciclasa de 96 pocilios adquiridas en New England Nuclear (NEN, Boston, MA). Las células (aproximadamente 50.000 células/pocilio) se incuban con forscolina (10 nM - 10 µ?), GnRH (1 nM - 1 µ?) GnRH-A (0,1 nM - 100 nM) en un volumen total de 100 µ? en placas ultrarrápidas durante 20 minutos a temperatura ambiente para evaluar la actividad agonista. Se añaden 100 µ? de mezcla de detección que contiene ~ I-AMPc para inactivar las reacciones según las instrucciones del fabricante. Las placas de cultivo se cuentan en un TopCount de Packard después de aproximadamente dos horas. Los niveles de AMPc se determinan a partir de curvas patrón generadas con patrones de AMPc no radiactivo (10 nM - 1 µ?). Análisis de datos Los datos del microñsiómetro Cytosensor® se normalizan utilizando software Cytosoft¾ (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los valores de CE50 para los agonistas y los valores de CI50 para los inhibidores se generan utilizando Prism™ (versión 2.01, GraphPad Software, San Diego, CA), un programa informático de gráficos y estadísticas. Se presentan los valores de experimentos múltiples como medias ± DT de al menos tres experimentos repetidos. Efectos de los compuestos sobre la unión de 125I-GnRH-A a células GG¾ Para evaluar la funcionalidad específica, se evaluó en los compuestos su capacidad de inhibir la unión de 125I-GnRH-A a células GGH3. Los ligandos peptídicos GnRH, GnRH-A y Antide, pero ninguno de los compuestos ensayados de la invención, bloquearon la unión de I-GnRH-A a estas células. Por tanto, los compuestos de la invención son antagonistas de GnRH. Determinación de las constantes de inhibición de la unión Utilizando el ensayo descrito a continuación, se determinaron los valores de K¡ para compuestos de la invención. Compuestos químicos y reactivos La GnRH (????-??e-? -eeG-??G-???-?e?-?^-?G?-???-???) se adquirió en Bachem (Torrance, CA). Los medios de cultivo celular se adquirieron en Sigma (St. Louis. MO). El suero bovino fetal (SBF) era de Omega Scientific, Inc., (Tarzana, CA). G418 y penicilina/estreptomicina era de Gemini (Calabasas, CA). El suero de ternero recién nacido era de Summit Biotech (Fort Collins,. CO). Todos los demás reactivos eran de la más alta calidad a partir de fuentes estándar. Cultivo celular Se hicieron crecer células HEK 293 transfectadas de forma estable con receptores de GnRH de ratón o humanos como se describe anteriormente en medio de Eagle rico en glucosa modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con 0,2% de G418, 10%) de suero bovino fetal (SFB) y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina. Las células GH3 transfectadas establemente con el receptor de GnRH de rata (GGH3) se proporcionaron por el Dr. William Chin (Harvard Medical School, Boston, MA). Estas células se han caracterizado extensamente antes (Kaiser et al, 1997). Las células se hicieron crecer en DMEM bajo en glucosa que contenía 100 U/ml de penicilina/estreptomicina, 0,6% de G418 y 10% de SFB inactivado por calor. Preparación de la membrana celular Se homogeneizaron células HEK 293 que contienen receptores de ratón o humanos o pituitarias de rata (Peí Freez Biologicals, Rogers, AR) en tampón A que contenía: Tris 50 mM (pH 7,4), sacarosa 0,32 M, EGTA 2 mM, PMSF 1 mM, aprotineno 5 g/ml, pepstatina A 5 pg/ml y leupeptina 1 g/ml. Las células homogeneizadas se centrifugaron a 4°C a 20.000 x g durante 25 minutos, se resuspendieron en tampón A y se volvieron a centrifugar a 4°C a 20.000 x g durante 25 minutos adicionales. Se determinó la proteína de membrana total con un kit BCA (Pierce, Rockford, IL). Las membranas se almacenaron a -70°C a una concentración final de proteína de membrana de aproximadamente 5 mg/ml. Preparación de radioligando El agonista radioyodado análogo de GnRH, [des-Gly10,D-Ala6]GnRH-etilamida (125I-GnRH-A) se utilizó como radioligando. Se añadió 1 \Jg de GnRH-A diluido en tampón fosfato 0.5 M (pH 7,4) a un tubo de vidrio de borosilicato recubierto con Iodogen5' (Pierce, Rockford, IL) que contenía 35 µ? de tampón fosfato 0,05 M (pH 7,4-7,6) y 1 mCi de Na[l25IJ. La mezcla de reacción se agitó con vértex y se incubó durante 1 minuto a temperatura ambiente. Después de 1 minuto, la mezcla se agitó con vórtex y se permitió incubar durante un minuto adicional. Se añadieron 2 mi de ácido acético 0,5 /1% de BSA al tubo de reacción, y la mezcla se añadió a un cartucho C18 Sep-Pak. El cartucho se lavó con lavados sucesivos de 5 mi de H20 y 5 mi de ácido acético 0,5 M, y después se eluyó con 5 x 1 mi de 60% de C¾CN/40% de ácido acético 0,5 M. El eluído se diluyó con 3 x volumen de tampón A de HPLC (0,1% de TFA en ¾0) y se cargó en una columna Cl 8. El producto yodado se eluyó durante 20-25 minutos con un gradiente de 25-100%o de C¾CN que contenía 0,1% de TFA. Las fracciones radiactivas (750 µ?/fracción) se recogieron en tubos de polipropileno limpios que contenían 100 µ? de BSA al 10%. Se evaluó en las fracciones la actividad biológica mediante unión de radioligando. La actividad específica del radioligando fue de aproximadamente 2200 Ci/mmol.
Ensayos de unión de radioligando Se diluyeron membranas a 0,01-0,5 mg/ml (dependiendo de la especie del receptor) con tampón de ensayo que contenía HEPES 50 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, MgCla 2.5 mM y 0, 1 % de BSA. Las membranas (diluidas para utilizar números de receptores similares entre ensayos) se incubaron con 125I-GnRH-A aproximadamente 0.04-0,06 nM en presencia o ausencia de agentes competitivos (0,1 - 10,000 nM) en un volumen total de 200 µ? en placas de cultivo de polipropileno de 96 pocilios durante 1 hora a temperatura ambiente. Los ensayos se detuvieron mediante filtración rápida a través de filtros GF/C de 96 pocilios empapados con polietilenimina al 0,1 % (PEI) utilizando un recolector celular Packard de 96 pocilios. Los filtros se lavaron tres veces con PBS enfriado con hielo ( aP04 50 mM, 0,9% de NaCI, MgCI2 2 mM y 0,02% de NaN3. pH 7,4). Se añadieron 35 µ? de cóctel de centelleo a cada pocilio de filtro y los filtros se contaron en un TopCount de Packard. Se generaron curvas de control de respuesta a la dosis ante GnRH (0, 1 nM - 100 nM) en cada experimento de unión competitiva. Se calcularon las constantes de inhibición de la unión (K¡) para los agentes GnRH y se proporcionan en la tabla 2 siguiente. Los valores de Kj se calcularon a partir de los valores de CI50 según Cheng et ai. Biochemical Pharmaeol. 22: 3099-3108, 1973.
CI 5, 0 1 + - Kd de ligando Tabla 2 K¡ para agentes GnRH: Inhibición de la unión de I25I-GnRH-A a receptores de GnRH de diversas especies N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) B6 Humano 999 Ratón ND Rata ND B7 Humano 561 Ratón ND Rata ND B8 Humano >10000 Ratón ND Rata ND B9 Humano 80 Ratón 69 Rata 203 B10 Humano 4 Ratón 6 Rata 5 Bll Humano 403 Ratón ND Rata ND B12 Humano 520 Ratón ND Rata ND B13 Humano >10000 Ratón ND N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata ND B14 Humano Ratón 29 Rata 32 B15 Humano 11 Ratón 7 Rata 10 B16 Humano 2 Ratón 2 Rata 4 B17 Humano 251 Ratón ND Rata ND B18 Humano 6 Ratón 3 Rata 4 B19 Humano 138 Ratón 84 Rata 72 B20 Humano 4906 Ratón ND Rata ND B21 Humano 14 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón 11 Rata 24 B22 Humano 16 Ratón 20 Rata 42 B23 Humano 5 Ratón 6 Rata 13 B24 Humano 457 Ratón ND Rata ND B25 Humano 1180 Ratón ND Rata ND B26 Humano 1,4 Ratón 1,1 Rata 1,7 B27 Humano 0,9 Ratón ND Rata 0,7 B28 Humano 4 Ratón ND . Rata 1 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata 0,43 B37 Humano 5 Ratón 4 Rata 4 B38 Humano 7 Ratón 6 Rata 9 B39 Humano 2 Ratón 2 Rata 3 B40 Humano 0,2 Ratón ND Rata 0,4 B41 Humano ND Ratón ND Rata ND B42 Humano 31 Ratón 21 Rata 96 B43 Humano 63 Ratón 411 Rata 711 B44 Humano 1362 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón ND Rata ND B45 Humano 1 Ratón 0,96 Rata 2 B46 Humano 0,5 Ratón ND Rata 0,6 B47 Humano 1402 Ratón ND Rata ND B48 Humano 1 1 Ratón ND Rata 15 B49 Humano 4 Ratón 4 Rata 16 B50 Humano 1 Ratón Rata 2 B51 Humano 3 Ratón 0,13 Rata 6 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) B52 Humano 0,1 Ratón 0,18 Rata 0,13 B53 Humano 10 Ratón ND Rata 8 B54 Humano 13 Ratón ND Rata 7 BS5 Humano 2 Ratón ND Rata 3 B56 Humano 2 Ratón ND Rata 3 B57 Humano 0,96 Ratón ND Rata 0,24 B58 Humano 2 Ratón 0,93 Rata 2 B59 Humano 3 Ratón 6,4 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (DM) Ratón ND Rata ND B68 Humano 0,86 Ratón 1 Rata 1 B69 Humano 5 Ratón Rata 7 B70 Humano 1 1 Ratón ND Rata 13 B71 Humano 1 1 Ratón ND Rata 38 B72 Humano 5 Ratón 3 Rata 5 B73 Humano 2 Ratón ND Rata 1 B74 Humano 21 17 Ratón ND Rata ND N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) B75 Humano 3096 Ratón ND Rata ND B76 Humano 1909 Ratón ND Rata ND B77 Humano 16 Ratón 30 Rata 34 B78 Humano 1010 Ratón ND Rata ND B79 Humano 29 Ratón 7 Rata 33 B80 Humano ND Ratón ND Rata ND B81 Humano 9 Ratón 2 Rata 4 B82 Humano 29 Ratón 25 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata 34 B83 Humano Ratón 10 Rata 13 B84 Humano 10 Ratón 6 Rata 5 B85 Humano 1401 Ratón ND Rata ND B86 Humano 196 Ratón ND Rata ND B87 Humano 580 Ratón ND Rata ND B88 Humano 4 Ratón ND Rata 6 B89 Humano 0,24 Ratón 0,22 Rata 0,14 B90 Humano 0,42 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón ND Rata 0,52 B91 Humano 0,42 Ratón 0,97 Rata 0,71 B92 Humano 0,96 Ratón ¦2 Rata B93 Humano 24 Ratón 51 Rata 39 B94 Humano 102 Ratón 75 Rata 154 B95 Humano >10000 Ratón ND Rata ND B96 Humano 987 Ratón ND Rata ND B97 Humano · 53 - Ratón 18 Rata 65 Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) B98 Humano 2751 Ratón ND Rata ND B99 Humano 1268 Ratón ND Rata ND B100 Humano 261 Ratón 22 Rata 26 B101 Humano 1 1 Ratón 4 Rata 3 B102 Humano 372 Ratón ND Rata ND B103 Humano ND Ratón ND Rata ND B104 Humano 2 Ratón 3 Rata 4 B105 Humano 1533 Ratón ND N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón ND Rata ND B114 Humano 7 Ratón ND Rata 5 B115 Humano ND Ratón ND Rata ND B116 Humano 0,84 Ratón ND Rata 0,67 .
B117 Humano 6 Ratón ND Rata 2 B118 Humano 0,57 . Ratón ND Rata 1,1 B119 Humano 3 Ratón ND Rata B120 Humano 0,5 Ratón ND Rata 1 N° Ejemplo Receptor de GnRH K (nM) Rata 0,23 B129 Humano 0,70 Ratón ND Rata 0,62 B130 Humano 5 Ratón ND Rata 4 B I31 Humano 1 Ratón ND Rata 2 B132 Humano 0,37 Ratón ND Rata 0,47 B133 Humano 4 Ratón ND Rata 4 B134 Humano 0,79 Ratón ND Rata 0,5 B135 Humano 1 Ratón ND Rata 1 B136 Humano 0,21 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón 0,35 Rata 0,6 B137 Humano 0,7 Ratón ND Rata 0,22 B138 Humano 4,7 Ratón ND Rata 3,7 B139 Humano 9,2 Ratón ND Rata ND B140 Humano 0,66 Ratón 0,35 Rata 0,25 B141 Humano >1000 Ratón ND Rata ND B142 Humano 73 Ratón ND Rata 32 B143 Humano 10 Ratón ND Rata 21 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata ND B152 Humano 21 Ratón ND Rata 170 B153 Humano 4,9 Ratón ND Rata 2 B154 Humano ND Ratón ND Rata ND B155 Humano ND Ratón ND Rata ND Cl Humano 2 Ratón 1 Rata 4 C2 Humano 7 Ratón 4 Rata 4 C3 Humano 3669 Ratón ND Rata ND C4 Humano 25 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón 51 Rata 76 C5 Humano 17 Ratón 11 Rata 27 C6 Humano >10000 Ratón ND Rata ND C7 Humano 12 Ratón 26 Rata 51 C8 Humano 51 Ratón 31 Rata 38 C9 Humano >10000 Ratón ND Rata ND C10 Humano 1 Ratón 1 Rata 2 Cll Humano 220 Ratón 154 Rata 198 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Ratón 36 Rata 65 F2 Humano 6430 Ratón ND Rata ND F3 Humano 380 Ratón ND Rata ND Hl Humano 27 Ratón 14 Rata 115 H2 Humano 7 Ratón 20 Rata 207 11 Humano > 10000 Ratón ND Rata ND 12 Humano 6540 Ratón ND Rata ND 13 Humano 4910 Ratón ND Rata ND N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) 14 Humano 8 Ratón 8 Rata 6 15 Humano 455 Ratón ND Rata ND 16 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 17 Humano 3654 Ratón ND Rata ND 18 Humano 7379 Ratón ND Rata ND 19 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 110 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 111 Humano 3226 Ratón ND N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata ND 112 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 113 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 114 Humano 2474 Ratón ND Rata ND ' 115 Humano 2740 Ratón ND Rata ND 116 Humano 2204 Ratón ND Rata ND 117 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 118 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 119 Humano 8006 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) 128 Humano 12361 Ratón ND Rata ND 129 Humano 3201 Ratón ND Rata ND 130 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 131 Humano >10000 Ratón ND Rata ND 132 Humano 3700 Ratón ND Rata ND 133 Humano 8400 Ratón ND - Rata ND 134 Humano 99 Ratón 24 Rata 61 135 Humano 44 Ratón 16 N° Ejemplo Receptor de GnRH K¡ (nM) Rata 29 136 Humano 6 Ratón 9 Rata 9 137 Humano 13 Ratón 6 Rata 10 138 Humano 6 Ratón 4 Rata 9 139 Humano ND Ratón ND Rata ND 140 Humano ND Ratón ND Rata ND 141 Humano ND Ratón ND Rata ND 142 . Humano 6870 Ratón ND Rata ND 143 Humano >1000 ND: no determinado Microfisiometría: Se sembraron células GGH3 en medio esencial mínimo poco tamponado (MEM, Sigma) que contenía NaCl 25 mM y 0,1% de BSA a una densidad de 500.000 células/cápsula sobre la membrana de policarbonato (3 im de porosidad) de cubetas capsulares celulares (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las cubetas capsulares se transfirieron a cámaras sensoras en las que las células se mantienen en estrecha aposición a un sensor de silicio dentro de una cámara sensora, que mide pequeños cambios en el pH del microvolumen de la cámara sensora. Se bombeó continuamente medio poco tamponado a través de las células a una velocidad de aproximadamente 100 µ?/min de uno de los dos depósitos de fluido. Una válvula selectiva determinaba cuál depósito de cuál fluido se perrundía en las células. El' microfisiómetro Cytosensor genera una señal de voltaje, que es una función lineal del pH. cada segundo. Para medir las velocidades de acidificación, se interrumpió periódicamente el flujo a la cámara sensora que contiene las células, permitiendo que los metabolitos ácidos excretados se acumularan en el fluido extracelular de las células. En estos experimentos, las células se mantuvieron a 37°C en un ciclo de flujo de dos minutos, perfundiéndose las células con medio durante 80 segundos seguido de 40 segundos en los que se detiene el flujo de medio. Durante este intervalo de 40 segundos, se midieron las velocidades de acidificación durante un intervalo de 30 s. De este modo, se calculó una velocidad de acidificación única cada dos minutos. El dispositivo microfisiómetro Cytosensor® contiene ocho de dichas unidades sensoras, permitiendo realizar ocho experimentos simultáneos. Cada unidad se programó individualmente utilizando un ordenador ligado al sistema. Las células GGH3 se equilibraron inicialmente en el medio MEM poco tamponado durante un periodo de 30-60 min en el que se controlaron las velocidades de acidificación basal (medidas como µ?/s) en ausencia de cualquier estímulo. Cuando la velocidad basal de acidificación cambiaba en menos de un 10% durante un periodo de 20 minutos, se iniciaron los experimentos. Las células se pretrataron durante 20 minutos con medio celular que contenía vehículo (1% de DMSO) o compuestos de ensayo a diversas concentraciones (en concentración final 1% de DMSO) antes de la estimulación con GnRH a diversas concentraciones. Medida de los fosfatos de inositol totales Se sembraron aproximadamente 200.000 células GG¾ o 293 células que contienen receptores de GnRH humano en placas de cultivo de tejido de 24 pocilios utilizando medio DMEM. El día siguiente, las células se cargaron con [3H]-mioinositol (0.5 Ci/ml) durante 16-18 horas en medio exento de inositol. El medio se aspiró y las células se aclararon con DMEM exento de suero. Las células se pretrataron con diversos compuestos (disueltos en una concentración final de 1% de DMSO) durante 30 minutos y después se estimularon durante 45 minutos con GnRH (0,1 nM- 1 µ?) disuelto en medio DMEM en un volumen total de 1 mi que contenía LiCl 10 mM a 37°C. El medio se reemplazó por 1 mi de ácido fórmico 10 mM enfriado con hielo, que detuvo la reacción y sirvió también para extraer los lípidos celulares. Los fosfatos de inositol se separaron mediante cromatografía de intercambio iónico en columnas Dowex, que se lavaron con 2.5 mi de mioinositol 10 mM y ácido fórmico 10 mM. Las columnas se lavaron después con 5 mi de formiato de sodio 60 mM y bórax 5 mM, y los fosfatos de inositol totales se eluyeron con 5 mi de formiato de amonio 1 M, ácido fórmico 0,1 M. Los eluídos de la columna se añadieron a viales de centelleo líquido que contenían 15 mi de cóctel de centelleo y se contaron mediante recuento de centello líquido.
Farmacocinética y metabolismo: Farmacocinética: Se prepararon ratas (macho o hemnra, 200-225 g) con una cánula residente vena yugular como se describe en Harms et al. Applied Phvsiol. 36: 391-398 (1974), y se permitieron recuperarse durante una noche con libre acceso a pienso de vivario estándar y agua. Los compuestos se administraron a ratas hembra a 5 mg kg i.v. y 10 mg/kg p.o. en forma de soluciones en 10% de DMSO+10% de Cremophor+80% de solución salina o 10% de Cremophor+90% de solución salina. A las ratas macho se les administró por vía oral 50 mg/kg en los vehículos especificados en la tabla 3. Las muestras de sangre se extrajeron en los momentos específicos, se separó inmediatamente el plasma y se extrajo el compuesto con acetato de etilo. Las muestras se analizaron mediante CL-EM utilizando un gradiente de 30-90% de ACN en acetato de amonio 50 mM. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando software WinNonlin (Scientific Consulting Inc.). La biodisponibilidad se calculó como AUC p.o./AUC i.v., siendo AUC p.o. y AUC i.v. las áreas bajo la curva de concentración de plasma-tiempo después de administración oral e i.v., respectivamente. Metabolismo in vitro Se aislaron microsomas hepáticos humanos, de rata, perro y mono mediante centrifugación diferencial. Se obtuvieron muestras de hígado humano del International Institute for the Advancement of Medicine (Scranton, PA). Se estudió la desaparición del compuesto original en una mezcla que contenía compuesto 5 µ?, proteína microsomal 0,5 mg/ml y NaDPH 2 mM en tampón fosfato de 50 mM, pH 7,4. Las muestras se incubaron durante 30 minutos a 37°C. La reacción se terminó mediante la adición de acetonitrilo y los compuestos se analizaron mediante CL-EM como se describe anteriormente.
Tabla 3 ?· compuesto Humano Kata macho Rata hembra Rita Perro Mono HSA Solubilidad % rest % rest •/o rest 1 Tin | C„ plisan %rest ¾ rest columna µ?/a? j ¾ <-'„, 1 i" 30' 5' j30- 30' 30' pJ12 p.H6.5 1 73 51 1 18 78 ¡ 63 100 33 0 3Ü 1.6 ??7 56 9 59 5 2 >» ¡sm 60 31 84 5,9 0,3 3 8%' 3.» Buy 72 96 ,9 1 1 1%' 9? 82 >30 0,5 51 13 57 1,8 23%' 100 12 10 B121 71 29 64 5,2 0,9 7 45%' S6 3 ! >30 9 bI22 45 50 84 32 0 B123 12 0 0 B124 95 76 77 ,6 0,9 3 35%' 65 59 5 B125 68 33 77 23 BI26 92 15 53 12 30 BI27 86 15 50 12 25 BI28 43 2] 78 1 0 BI2 47 12 84 0 BUO 97 48 70 45 7B 95 87 91 51 53 B132 86 83 86 7.9 0,6 3 58 51 7 B133 90 35 91 72 73 BI36 82 48 55 51 54 53 24 85 25 B29 27 49 85 35 0 B8? 99 40 2,6 5 78 8.9 0,7 7 31%' 100 44 55 >10 50 B90 91 65 80 70 44 Notas de la Tabla 3: ?? mg/kg en forma de una solución 5 mg/ml en 10% de DMSO/10% de Cremophor/80% de solución salina 210 mg/kg en forma de una solución 5 mg/ml en 10% de Cremophor/90% de solución salina 350 mg/kg en forma de una solución 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmáx: 1 ,4 µ?, Tmáx: 1 h; 100 mg/ml en Labrasol, Q-,^0,05 µ? en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 450 mg/ml en forma de una solución 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de ¾0 (Cmáx: 0,04 µ?, Tmáx: 2 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) ^50 mg/kg en forma de una solución 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmáx: 0,6 µ?, Tmáx: 1 h en forma de 100 mg/ml en PEG400; Cmáx: 0,6 µ?, Tmáx: 5 h en forma de 100 mg/ml en PG; C 0,3 µ?, Tmáx: 3 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 650 mg/kg en forma de una solución 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmáx: 0, 1 µ?, Tmáx-' 1 h en forma de 100 mg/ml en Labrasol, ??¾<0,1 µ? en forma de 100 mg/m] en PEG400 o 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 750 mg/kg en forma de una solución 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (?^: 0.2 µ?. Tm¿ : 5 h en forma de 100 mg/ml en PEG400; Cmáx: 0,4 µ?, Tmáx: 5 h en forma de una solución 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 820 mg/kg en forma de una solución 10 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (a la dosis de 50 mg/kg: Cmáx". 0,1 µ?, Tm -. 2 h en forma de 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20; 0^0,05 µ? en forma de 100 mg/ml en PEG400 o 25 mg/ml en 0.5% de CMC) 920 mg/kg en forma de una solución 10 mg/ml en 10% de DMSO/10% de Cremophor, 80% de solución salina (cuando se administra en forma de 40 mg/ml en PEG400 o PG, Fp o fue de 0%) 1010 mg/kg en forma de una solución 5 mg/ml en 10% de DMSO/20% de Cremophor, 70% de solución salina "6 mg/kg en forma de una solución 3 mg/ml en 10% de DMSO/10%. de Cremophor, 80% de solución salina 1 10 mg/kg en forma de una solución 5 mg/ml en 30%> de Labrasol, 70% de solución salina 1310 mg/kg en forma de una solución 5 mg/ml en 50%> de Labrasol/50% de H20' I45 mg/kg en forma de una solución 2.5 mg/ml en 10% de DMSO/10% de Cremophor/80% de solución salina 1550 mg/kg en forma de una solución 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmá : 3,4 µ?, Tm x: 1 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC; 2 h en forma de 100 mg/ml en PEG400) 1620 mg/kg en forma de una solución 10 mg/ml en 10% de DMSO/10% de Cremophor/80% de solución salina (no pudo disolverse en PEG, Labrasol o PG a 50 mg/ml) 1750 mg/kg en forma de una solución 25 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmáx: 0.07 µ?, Tmá : 3 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) l 850 mg/kg en forma de 100 mg/ml en PEG400 o en fomia de 25 mg/ml en 0,5% de CMC (Cmáx: 0.2 µ?, Tmáx: 0,25 h en forma de una solución 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20) l950 mg kg en forma de una solución 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmá. : 0.9 µ?, Tm4x: l h en forma de 100 mg/ml en PEG400; C 0,9 µ?, Tmáx: 0,5 h en forma de 100 mg/ml en PG; C 0,4 µ?, Tmi : 1 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 2050 mg/kg en forma de una solución 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cm^: 0,5 µ?, Tmáx: 3 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) " 50 mg/kg en forma de una solución 50 mg/ml en Labrasol/H20 1/1 (Cmáx: 1,2 µ?, Tmáx: 7 h en forma de 100 mg/ml en PEG400; C OJ µ?; Tmáx: 3 h en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC, C 1 µ?, Tmá :7 h en forma de 100 mg/ml en PG) 2250 mg/kg en forma de una suspensión 25 mg/ml en 0,5% de CMC 3,3 µ?, Tmáx: 5 h en forma de 50 mg/ml en Labrasol/H20 1/1) 2350 mg/kg en forma de una solución 25 mg/ml en Labrasol/H20 1/1 (Cmáx: 2,5 µ?, Tmáx: 7 h en forma de 100 mg/ml en PG; d,^: 3,6 µ?, Tmáx: 7 7 horas en forma de 25 mg/ml en 0,5% de CMC) 2450 mg/kg en forma de 50 mg/ml en 50% de Labrasol/50% de H20 (Cmáx: 1,9 µ?, Tmáx: 5 h en forma de 25 mg/ml en 1 % de CMC) Ensayos in vivo Materiales y procedimientos Se adquirieron ratas macho adultas Sprague-Dawley en Harían Sprague Dawley ¦ (San Diego). Los animales se alojaron dos por jaula y se mantuvieron en una cámara de temperatura controlada (22 ± 2°C) con un periodo lumínico de 12 horas de luz/ 12 horas de oscuridad (se encendían las luces a las 06:00). Se proporcionaron pienso para ratas (dieta para ratas Teklad LM-485, Madison, WI) y agua corriente a voluntad. Modelos animales para evaluar la actividad de antagonistas de GnRH Modelo n° 1 : Modelo de rata macho castrada La extracción quirúrgica de las gónadas elimina la testosterona en circulación y elimina la realimentación negativa de la testosterona sobre el hipotálamo. Como resultado, se eleva el nivel de GnRH y consiguientemente el de LH. Puede esperarse que un antagonista de GnRH reduzca las elevaciones mediadas por GnRH de los niveles de LH. Antide. un antagonista peptídico de GnrH, reduce los niveles de LH en ratas castradas. El modelo parece adecuado para evaluar moléculas pequeñas antagonistas de GnRH. Se castraron ratas macho Sprague-Dawley (200-225 g) mediante el enfoque escrotal con anestesia de halotano. Se permitió a los animales una recuperación postoperatoria de 14 días antes del estudio. 13 días después de la castración, se anestesiaron los animales con halotano y se instrumentaron con una cánula residente en la vena yugular. Los detalles del procedimiento de canulación se han descrito anteriormente (Harms et al, Applied Physiol. 36: 391-398 (1974)).
El día del estudio, se permitió a los animales aclimatarse a la cámara de procedimiento mientras residían en su jaula original. Se extrajeron muestras de sangre básales de todos los animales. Inmediatamente después del muestreo basal, se administraron vehículo o compuestos dé ensayo por vía intravenosa (iv), intraperitoneal (ip). intramuscular (im) u oral (po). Los compuestos de ensayo se formularon en vehículos especificados en la tabla 3. Las muestras de sangre se extrajeron en tubos que contenían heparina en múltiples puntos temporales después del tratamiento. La sangre se centrifugó inmediatamente, se recogió el plasma y se almacenó a -20°C en congelador hasta su ensayo. Las muestras de plasma se analizaron utilizando un kit de ensayo inmunoradiométrico de tubo recubierto DSL-4600 ACTIVE LH de Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Webster, Tejas. El Cremophor EL se obtuvo de Sigma, St. Louis. MO. Los resultados de los experimentos con antagonista de GnRH con diversas concentraciones (1.0-100 mg/kg) con diferentes vías de administración (iv, im y po) de agentes GnRH. compuestos C23 y B52 en el modelo de rata castrada anterior se muestran en las figuras I -4. Modelo n° 2: Rata macho intacta La testosterona es una hormona regulada por el eje hipotalámico-pituitario-gonádico. La GnRH se secreta en pulsos desde el hipotálamo y estimula la glándula pituitaria anterior para liberar las hormonas gonadotrópicas LH y FSH. La testosterona se produce cuando los testículos son estimulados por LH. Se espera que un antagonista de GnRH reduzca los niveles de testosterona inhibiendo la estimulación por GnRH de la liberación de LH. Se alojaron individualmente ratas macho Sprague-Dawley (250-275 g) y se les permitió aclimatarse durante 1 semana antes del estudio. El día del estudio, los animales se trataron con vehículos especificados en la tabla 3 o compuestos de ensayo. Las muestras de sangre se obtuvieron mediante una cánula residente en la vena yugular implantada 5 días antes del estudio (Harms et ai, Applied Phvsiol. 36: 391-398 (1974)). Las muestras de sangre se extrajeron en tubos que contenían heparina en múltiples puntos temporales después del tratamiento. La sangre se centrifugó inmediatemente, se recogió el plasma y se almacenó a -20°C en congelador hasta el ensayo. Las muestras de plasma se analizaron utilizando un kit de radioinmunoensayo de tubo recubierto DSL-4000 ACTIVE Testosterone de Diagnostic Systems Laboratories, Inc, Webster, TX. Los resultados de los experimentos con antagonista de GnRH con diversas concentraciones (1 ,0-100 mg/kg) por las vías de administración (iv, im y po) de agentes GnRH. compuestos C23, B3, C2, B52 y B89 en el modelo de rata intacta anterior se muestran en las Figuras 5-10.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos ejemplares descritos anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas según los ejemplos generales siguientes. Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de fórmula I, II o III en DMSO, y después se mezclan con 10 mi de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora a una forma de dosificación unitaria adecuada para administración por inyección. Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para liberación oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula I, II o III con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora a una forma de dosificación unitaria oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es estable para administración oral. Composición intraocular Para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida para liberación intraocular, se suspende un compuesto de fórmula I, II o III en una solución isotónica neutra de ácido hialurónico (1,5% de conc.) en tampón fosfato (pH 7,4) para formar una suspensión al 1%, que es adecuada para administración intraocular.
Ha de entenderse que la descripción precedente es de naturaleza ejemplar y explicativa, y se pretende que ilustre la invención y sus realizaciones preferidas. Por tanto, el alcance de la invención debe entenderse que no está definido por la descripción precedente, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula en la que Ari es un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02: y grupos alquilo, alquenilo. alquinilo. arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H. -OC(0)H. -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0) H2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, - (CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)R -OC(0)H. -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC( H)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H. -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H. -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN. -(CH2)Z-CN. siendo z un número entero de O a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -00(0)01 ,, -OC(0)NRcRc. -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalqiilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos e se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; Z es O, S, SO, S02 o N(Rf), siendo Rf hidrógeno o un grupo alquilo o -O-alquilo; V es SO, S o C; X es O, N o S Y es O o N(Rf), siendo Rf hidrógeno o un grupo alquilo o -O-alquilo; y Ri es un grupo arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo no sustituido, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N-alquilo o -O-alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, - C(0)H. -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, - NHC(NH)NH2. -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0) H2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, - C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, - OS(0)R -OSH. -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, - NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, - C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, - SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, - C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -: NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, - C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)0H, -C(0)NHC(0)H, -0S(02)H, - 0S(0)H. -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)0H, -S02C(0)0H, -NHSH, -NHS(0)H, - NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)0H, -C(S0)0H, - C(S02)0H, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -0C(SO2)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, - SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, - NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -0(0)01^, -C(0)Rc, -NRcC(0)NR£Rc, -NR C(0)Rc, - OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos R; se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo. cicloalquilo. heterocicloalquilo, heteroarilo, -N-alquilo o -O-alquilo; siendo al menos uno de los grupos sustituyentes en el citado grupo alquilo, alquenilo o alquinilo un grupo arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo no sustituido o sustituido.
  2. 2. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 1 , en el que: Z es O.
  3. 3. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 1, en · el que: V es C y X es O.
  4. 4. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 1, en el que: Y es NH.
  5. 5. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que: R] es un grupo arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N0 ; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH) H3, -NHC(NH)NH2., -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)N¾, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H. -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H. -NHSCbH, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH. -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2- -SNH2. -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH )ZCN, siendo z un número entero de O a 4. =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H. -OC(0)H. -C(0)OH. -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2. -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -0S(02)H, -OS(0)H. -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H. -C(0)SH. -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)0H, -C(S0)0H, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -0C(S)H, -0C(S)0H, -0C(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2. -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, - -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Re se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grüpo alquilo no sustituido.
  6. 6. Un compuesto o sal según la reivindicación 5, en el que: Z es O, V es C, Y es NH y X es 0.
  7. 7. Un compuesto o sal según la reivindicación 6, en el que Ai\ es un grupo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógenos, alquilo, =0, -O-alquilo, -C(0)alquilo. -N(alquil)(alquilo), -NH(alquilo), -OH, -NH2, -C(0)-N(alquil)(alquilo), -C(0)-N(H)(alquilo) y -C(0)-H.
  8. 8. Un compuesto o sal según la reivindicación 7, en el que: Ri es un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N0 ; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo. -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)0H, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, - C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02R -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente, seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)2CK siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2. -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0).2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH , -OC(0)NH2. -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H. -S(0)C(0)OH. -S02C(0)OH. -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H. -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)0H, -C(SO)OH, -C(S02)0H, -NHC(S)H, -0C(S)H. -0C(S)0H. -0C(S02)H, -S(02)NH2. -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(S0)H. -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -0(0)?¾, -C(0)0Rc. -C(0)Ri, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC^Rc, -OCCOjOR^, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido,' arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos e se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  9. 9. Un compuesto representado por la fórmula (II): en la que Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -NO2". y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo. -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, = H, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C( H)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2. -NHC(S)NH2. -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H. -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)0H, -NHC(S)H, -OC(S)H. -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH,. -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, - OC(0) H2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02R -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc. -0(0)01^, -C(0)Rc, -NRcC(0)NR£Rc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyeites pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo. heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos ; se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; Z es O. S, SO, S02 o N(Rf), siendo f hidrógeno o un grupo alquilo o -O-alquilo; V es S o C; X es S, O o N; Y es O o N(Rf), siendo Rf hidrógeno o un grupo alquilo o -O-alquilo; y R2 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N0 ; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2. -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0) H2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0) HC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H. -OSH, -SC.(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, - HSH, -NHS(0)H, -NHSOnH. -C(0)SH, -C(0)S(0)I -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2. -NHCS(02)H. -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de los grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN. siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H3 -OC(0)H, -C(0)OH. -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2. -NHC(S)NH2. -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2. -NHC(0)H. -NHC(0)OH. -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH. -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H. -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH. -C(SO)OH, -C(S02)OH; -NHC(S)H, -OC(S)H. -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H. -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRe, -C(0)ORc, -0(0)1^, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroariló no sustituido, o dos o más grupos R; se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroariló o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  10. 10. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 9, en el que: Z es O.
  11. 1 1. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 9, en el que: V es C y X es O.
  12. 12. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 9, en el que: Y es NH.
  13. 13. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 9, en el que: R2 es un grupo arilo, cicloalquilo. heterocicloalquilo o heteroariló no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos. =0. =S. -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroariló, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH. -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2> -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH. -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(O)SH,-C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, - C(S)H, -C(S)OH, -C(S0)0H, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -NO?; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo. heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH )ZCN, siendo z un número entero de O a 4. =NH. -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH. -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H. -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H. -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H. -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH. -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2. -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH )2-CN, siendo z un número entero de 0 a 4. -ORc. -NReORc, - RcRc, -0(0)??^ -0(0)01^, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, - -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc. alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que ¾ es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Re se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  14. 14. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 13. en el que Z es O, V es C, Y es NH y X es O.
  15. 15. Un compuesto o sal según la reivindicación 9, en el que: Ar2 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo. alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN. siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH. -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2. -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2. -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2. -NHC(0)H, -NHC(0)OH. -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H. -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H. -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -CÍSO^OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(S0)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N0 ; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -0C(0)H, -C(0)0H, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)0H, - S02C(0)OH. -NHSH, - HS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, - HC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0,-N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -0(0)0¾, -C(0)Rc, -NRcCCOíNR^Rc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos e se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  16. 16. Un compuesto o sal según la reivindicación 15, en el que: Z es O, V es C, X es O y Y es NH.
  17. 17. Un compuesto o sal según la reivindicación 16, en el que: R2 es un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H5 -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H. -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, - HC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo. -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H. -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2. -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H. -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H. -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OR -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(S0)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -ORc, - -OC(0)ORc- -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos R se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  18. 18. Un compuesto representado por la fórmula (III): en la que R-t. R5, R¿, y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por: hidrógeno; halógenos, =0, =S, -CN y -NO2; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo. arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4. =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H. -C(0)OH, -OC(0)OH. -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)R -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH. -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)2CN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -0C(0)0C(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, - NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -CCO)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H. -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -0(0)1^, - RcC íC NRcRc. -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Re se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; o dos cualquiera de R4, R5, R¿, R7 y R8 conjuntamente con el anillo fenilo al que están unidos forman un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, - OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OR -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SN¾, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, =S, -CN y -N02: y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo. -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H. -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2. -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SR -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2. -NHCS(02)H. -NHC(SO)R -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos. =0, -N02, -CN, -(CH2)2-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -O c, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)0Rc, -C(0)R^, -NRcCCOíNRcRc, -NR^O)^, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos 1^ se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; Z es S, SO, S02, O o N(Rf), siendo Rf hidrógeno o un grupo alquilo o -O-alquilo; cada W es independientemente N o C; y R3 es hidrógeno; halógenos, =0, =S, -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo. arilo. cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)2CN, siendo z un número entero de O a 4,.=NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H. -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H. -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2. -S(0)2H, -S(0)H, -NH?, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH. -C(0)NHC(0)H, -0S(02)H, -0S(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)0H, -S02C(0)0H. -NHSH. -NHS(0 H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H. -C(S)0H, -C(SO)OH, -C(S02)0H, -NHC(S)H, -OC(S)H, -0C(S)0H, -OC(S02)H. -S(02)NH2. -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos. =0, =S. -CN y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo. heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4. =NH. -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH. -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H. -NH2. -C(0)NH2: -OC(0)NH2. -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H. -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)0H, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -0C(S)H, -OC(S)OH, -0C(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H. -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)2-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Re es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Re se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido.
  19. 19. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 18, en el que: Z es O.
  20. 20. Un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 18, en el que: cada W es N.
  21. 21. Un compuesto o sal según la reivindicación 18, en el que: Z es O, y cada W es N.
  22. 22. Un compuesto o sal según la reivindicación 21, en el que: ¾ y R7; junto con el fenilo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por grupos halógeno, alquilo, =0. -O-alquilo, -CO-alquilo, -N(alquil)(alquilo), - H(alquilo), -OH, -NH2 y -CO-H.
  23. 23. Un compuesto o sal según la reivindicación 22, en el que: R3 es -NH-alquil-N(Rd)(Re) o -N(alquil)-alquil-N(RíJ)(Re)7 estando seleccionados ¾ y ¾ cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo. alquenilo, alquinilo, -CORc, -COORc, -O-CO-O-Rc, -O-CO-Rc, -OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o R¿ y ¾ se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo en el que ¾ es como se ha definido anteriormente.
  24. 24. Un compuesto seleccinado del grupo constituido por: -293- -296- -297- -298- -299- -300- -303- -304- -306- -309- -313- -314- -315- -316- -317- -318- -319- o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  25. 25. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo constituido por compuestos y sales según la reivindicación 24; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo constituido por compuestos, sales, profármacos y metabolitos según la reivindicación 1; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo constituido por: compuestos, sales, profármacos y metabolitos según la reivindicación 9; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo constituido por: compuestos, sales, profármacos y metabolitos según la reivindicación 18; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Un procedimiento para regular la secreción de gonadotropina en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 1.
  30. 30. Un procedimiento para regular la secreción de gonadotropina en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 9.
  31. 31. Un procedimiento para reglar la secreción de gonadotropina en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal, profármaco o metabolito según la reivindicación 18.
  32. 32. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula IVa: en la que: Het es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, -CN y -N0 ; y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalqiilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de 0 a 4, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH. -OC(0)OH, -OC(O)0C(O)H, -C(NH)NH , -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(0)2H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH. -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH, estando cada uno de dichos grupos sustituyentes no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)ZCN, siendo z un número entero de O a 4, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, o dos o más sustituyentes pueden ciclarse para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo policíclico condensado o espiro en el que Rc es hidrógeno, alquilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Rc se ciclan conjuntamente formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; que comprende las etapas de: (a) preparar un agente nitrante añadiendo anhídrido trifluorometanosulfónico a nitrato de 2-tetrametilamonio en un disolvente polar; y (b) realizar una reacción del citado agente nitrante con un compuesto de fórmula IV: en la que Het es como se define anteriormente; para formar el citado compuesto de fórmula IVa.
  33. 33. Un proceso según la reivindicación 32, en el que Het es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol y 1,3,5-triazina.
  34. 34. Un proceso según la reivindicación 32, en el que el citado disolvente es diclorometano. cloroformo, dicloroetano o nitrometano.
  35. 35. Un proceso según la reivindicación 32, en el que la citada etapa de formación (a) comprende además añadir el nitrato de 2-tetrametilamonio al disolvente polar antes de añadir el citado anhídrido trifluorometanosulfónico.
  36. 36. Un proceso según la reivindicación 32, que comprende además enfriar el citado agente nitrante a una temperatura de 0°C a -80°C, y añadir después el citado compuesto de fórmula IV al agente nitrante enfriado.
  37. 37. Un proceso según la reivindicación 32, que comprende además: (c) inactivar la reacción y separar y purificar después el compuesto de fórmula IV.
  38. 38. Un proceso según la reivindicación 32. en el que las etapas (a) y (b) se realizan en atmósfera inerte.
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