WO1999019303A1 - Derives de pyrazole - Google Patents

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WO1999019303A1
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trifluoromethyl
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PCT/JP1998/004583
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Hirokazu Kubota
Yasuhiro Yonetoku
Keizou Sugasawa
Masashi Funatsu
Souichirou Kawazoe
Akira Toyoshima
Yoshinori Okamoto
Jun Ishikawa
Makoto Takeuchi
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a pyrazole derivative having a calcium release-dependent calcium channel inhibitory action, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, particularly a calcium release-dependent calcium channel inhibitor.
  • V ⁇ CC membrane potential-dependent Ca 2+ channel
  • C a 2+ influx mechanisms i.e. calcium release-dependent calcium channels from selective extracellularly C a 2 + that caused attract by C a 2 + Store ⁇ ( Ca 2 + release activated Ca 2 + channel; hereafter abbreviated as CRAC C; presence of calcium store-dependent calcium channel (store-dependent Ca 2+ channel); and mast cell / lymphocyte membrane It has been reported that it is insensitive to potential (Pflugers Arch., 430, p315-22 (1995)). CRACC is known to be present in almost all inflammatory cells, such as mast cells, lymphocytes, and astrocytes (J. Biol. Chem., 270, ⁇ 29-32 (1995)).
  • CRACC inhibitory activity Ce 11 Calcium 14, pl-16 (1993)
  • CRACC inhibitors may show clinical utility in chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • CRACC may also be present on endothelial cells (Am. J. Physiol., 269, C733-8 (1995)) and epithelial cells (J. Biol. Chem., 270, ⁇ 169-75 (1995)).
  • endothelial cells Am. J. Physiol., 269, C733-8 (1995)
  • epithelial cells J. Biol. Chem., 270, ⁇ 169-75 (1995)
  • CRAC C inhibitors are useful as prophylactic / therapeutic agents for proliferative or progressive diseases such as malignant tumors, and autoimmune diseases, and as inhibitors of rejection during transplantation. .
  • excitable cells typified by smooth muscle cells and nerve cells are known to regulate intracellular calcium by VOCC and do not involve CRACC. Therefore, calcium channel inhibitors that have CRACC selectivity for VOCC have no adverse effects on vascular smooth muscle and central nervous system, and are suitable for various inflammatory diseases, allergic diseases, autoimmune diseases, tissue damage, and proliferation. It is expected to be a useful drug for prevention or treatment of sexual diseases.
  • German Offenlegungsschrift 2525024 discloses 5- (heterocycloylaminophenyl) -111-phenylpyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory activity.
  • German Offenlegungsschrift 2525024 discloses 5- (heterocycloylaminophenyl) -111-phenylpyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory activity.
  • a CRACC inhibitory action or an IL-12 production inhibitory action there is no disclosure or suggestion of a CRACC inhibitory action or an IL-12 production inhibitory action.
  • W095 / 18097 discloses an anthranilic acid derivative represented by the following formula and having a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory action.
  • R 4 is, H, halogen atom, ⁇ ⁇ ⁇ , pyrazolyl but it may also be substituted, ...; n is 0 to 6, W is N or CH, Y is 0 or
  • JP-A-9-159236 discloses an R 1 , R 2 -disubstituted benzamide derivative represented by the following formula, which is useful for the prevention and treatment of rheumatic, allergic and other inflammatory diseases.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • ⁇ R 2 is a halogen atom, a nitro group, — NR 5 R 6 , ⁇
  • R 3 and R 3 each represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. See).
  • pyrazolyl as the aromatic heterocyclic group for R 1 .
  • a CRACC inhibitory action or an IL-12 production inhibitory action there is no disclosure of a CRACC inhibitory action or an IL-12 production inhibitory action.
  • the present inventors have diligently searched for compounds having an excellent CRACC inhibitory action. As a result, they have found that a pyrazole derivative having a completely different structure from a compound which has been reported to have a CRACC inhibitory action has an excellent CRACC inhibitory action. Furthermore, they have found that these compounds have high CRACC selectivity for VOCC, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel pyrazole derivative characterized by having a pyrazolyl group represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a novel pyrazole derivative characterized by having a pyrazolyl group represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • lower alkyl is abbreviated as A 1 k
  • halogen atom is abbreviated as Ha 1.
  • D —A lk, one lower alkenyl, —lower alkynyl, —halogeno lower alkyl, —A 1k—cycloalkyl, —A lk— ⁇ —A lk, one cycloalkyl, —0_A lk, one C ⁇ H, Pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of one C ⁇ —A 1 k and —Ha 1, n: 0 or 1,
  • B phenylene, a divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic hetero ring which may be substituted with A 1 k,
  • R 1 — H, -OH, —A lk, one O—A 1 k or _C ⁇ one A 1 k,
  • R 4 , R 5 same or different, 1 H, -Ha—halogeno lower alkyl or 1 A 1 k,
  • A a benzene ring which may have one or more substituents; a monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl which may have one or more substituents; one or more substituents Optionally having a cycloalkyl group; having one or more substituent groups An optionally substituted nitrogen-containing saturated ring; a lower alkenyl optionally having one or more substituents; a lower alkynyl optionally having one or more substituents; or one or more substituents.
  • a 1 k which may have
  • A is integral with X and the expression
  • a 2 is a nitrogen-containing compound selected from the group consisting of 1-pyrrolidinyl, birazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-4-yl, and indlinyl
  • the heterocyclic ring may have one or more substituents.
  • D is 1H—pyrazol — 1—yl, n is 0, B is 1,4-phenylene
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pyrazole derivative represented by the following general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting a calcium channel.
  • the present invention relates to an IL-2 production inhibitor, an agent for preventing or treating allergic, inflammatory or autoimmune diseases, and an agent for preventing or treating bronchial asthma or rheumatoid arthritis.
  • D —A 1 k, one lower alkenyl, one lower alkynyl, —halogeno lower alkyl, one A 1 k—cycloalkyl, — A lk— 0—A lk, —cycloalkyl, —O—A lk, — CO ⁇ Pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of H, —COO—A 1 k and —H a1, n: 0 or 1
  • B phenylene, a divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic hetero ring which may be substituted with A 1 k,
  • R ' — H, -OH, — Alk, — 0_A 1 k or — CO— A 1 k,
  • R 4 , R 5 same or different, —H, —Ha—halogeno lower alkyl or _A 1 k,
  • A a benzene ring which may have one or more substituents; a monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl which may have one or more substituents; one or more substituents A nitrogen-containing saturated ring optionally having one or more substituents; a lower alkenyl optionally having one or more substituents; one or more substituents Lower alkynyl optionally having a group; or 1 A 1 k optionally having at least two substituents,
  • A is integral with X and the expression
  • a 2 is selected from the group consisting of 1-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, 3,4-dihydro-2H-1,4_benzoxazine-14yl, and indolinyl A heterocyclic ring, which may have one or more substituents.
  • a 2 is selected from the group consisting of 1-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, 3,4-dihydro-2H-1,4_benzoxazine-14yl, and indolinyl A heterocyclic ring, which may have one or more substituents.
  • the general formula ( ⁇ ) includes the following known compounds.
  • Compounds A to D are listed in SEY04225, KM 02940, MAYBR IDGE's reagent catalog (UK, Cornwa 11; published in August 1995). It is described as KMO 3000 and GKO 2421, but its use has not been reported at all, not only for pharmaceutical use but also for other uses.
  • Compound E is disclosed in JP-A-61-82 as a raw material for the production of pharmaceuticals, but there is no description of its pharmacological action. Therefore, pharmaceutical compositions containing these known compounds are novel.
  • Preferable compounds of the general formula (I) or ( ⁇ ) of the present invention include pyrazolyl in which the pyrazolyl group of D is substituted by at least one trifluoromethyl group, especially 1H-virazol-1-yl. Or a pyrazole derivative which is 1H-pyrazol-1-yl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • phenyl wherein A may have one or more substituents of group F; monocyclic or bicyclic or tricyclic fused heteroaryl which may have one or more substituents of group F
  • a cycloalkyl optionally having one or more substituents of group F; a nitrogen-containing saturated ring optionally having one or more substituents of group F; one or more substituents of group G
  • a lower alkenyl which may have one or more substituents of group G
  • an alk which may have one or more substituents of group G.
  • Group F includes — A lk, lower alkenyl, lower alkynyl, — Ha l, one NH 2 , —NH (A 1 k), — N (A 1 k) 2 , — N0 2 , — CN, -OH , _ ⁇ ⁇ A lk, — O— CO— A lk, — SH, _S_A lk, one COO H, one COO-A lk, one CO-A lk, one CHO, one CONH 2 , one CONH (A 1 k), -CON (A 1 k) 2 , one SO—A lk, _S ⁇ 2 _A lk, — S ⁇ 2 NH 2 , —S0 2 NH— (A 1 k), — S0 2 N (A 1 k) 2 , —aryl, —cycloalkyl, — ⁇ A lk— ⁇ one, —halogeno lower alkyl, one
  • Group G is _Ha l, — NH 2 , one NH (A lk), — N (A lk) 2 , — N 0 2 , one CN, -OH, one hundred one A lk, one O — CO — A lk : one SH, one S- A lk, _COOH, one COO- A lk one CO- A lk, _C HO, one CONH 2, - CONH (A lk ), -CON (A lk) 2, _SO- A lk, one S0 2 — A lk: one S ⁇ 2 NH 2 , — S ⁇ 2 NH-(A lk), — S0 2 N (A 1 k) 2 , having one or more substituents of group F
  • a monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl which may have one or more F group substituents, and one or more F group substituents And a nitrogen-containing saturated
  • A is integral with X and the expression
  • a 2 is selected from the group consisting of 1-pyrrolidinyl, virazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, 3,4-dihydro-1H- 1,4-benzobenzoxazine-4-yl, and indolinyl Wherein the heterocyclic ring may have one or more substituents of group F.
  • B is phenylene; piperidine-1,4-diyl; or A 1 k, optionally substituted with thiophene, furan, pyrrolyl, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazoyl.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic divalent group selected from the group consisting of benzoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazol, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine, and X is one NH — CO—, _NH— CH 2 —, — N (OH) _C ⁇ _ — N (A 1 k) -CO-, — CO— NH—, — CH 2 — NH —, —CO -N (OH) one, one CO— N (A 1 k) —, one S ⁇ 2 NH- , —NHS ⁇ 2 — or — CH C (Ha l) —, and A is an aryl which may have one or more group F substituents; one or more group F substituents , Thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl
  • A is integral with X and the expression
  • D is —A lk, —halogeno lower alkyl, —COOH and —COO-A 1-pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 1 k
  • B is a monovalent aromatic heterocyclic divalent group selected from the group consisting of thiophene, furan, thiazol, pyridine and pyrimidine, which may be substituted with phenylene or A 1 k.
  • X is _NH-CO-, one N (OH) -CO-, —CO—NH—, one CH 2 _NH— or one C ⁇ —N (A 1 k) —, and A is one A lk, -Ha — NH 2 , -N (A 1 k) 2 , —N0 2 , one CN, -OH, — ⁇ —A 1 k and — COO-A 1 k Phenyl optionally having the above substituents; A1k optionally substituted with phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, A monocyclic or 2- to 3-cyclic fused heteroaryl selected from the group consisting of pyridyl, virazinyl and isoquinolyl; cycloalkyl; lower alkenyl optionally substituted by one or more Ha 1, or A 1 k
  • X is — NH—CO— or —CO—NH—
  • D is 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-virazol-5-yl
  • A is phenyl optionally substituted with Ha 1
  • D is 3,5- A monocyclic ring selected from the group consisting of thiazolyl, thiadiazolyl, chenyl and pyridyl, which is bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl, and A may be substituted with A 1 k Heteroaryl, a pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • Preferred examples of the “lower alkyl (A 1 k)” include methyl, ethyl, and propyl, and examples of the “lower alkenyl” include vinyl, 1-probenyl, and 1,2-dimethyl-1-propenyl.
  • lower alkynyl include ethynyl.
  • Halogen atom (Ha l) I, Br, F and CI.
  • the “halogeno lower alkyl” is A 1k substituted with one or more H a1, and particularly preferably trifluoromethyl.
  • Aryl is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl is cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably cyclopropyl and cyclohexyl.
  • Divalent group of monocyclic aromatic heterocycle means a divalent group of a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O atoms. Particularly preferred are furan-2,5-diyl, thiophen-1,2,5-diyl, thiazolu-2,5-diyl, pyridine-2,5-diyl and pyrimidine-2,5-diyl.
  • the “phenylene” is preferably 1,4-phenylene.
  • the term "monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl” refers to a 5- to 6-membered monocyclic or bicyclic to tricyclic fused ring containing 1 to 5 ⁇ , S or N atoms as hetero atoms. It is a ring.
  • the “nitrogen-containing saturated ring” is a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring containing 1 to 2 N atoms as ring atoms and optionally containing 0 or 1 S atom.
  • the “divalent group of a nitrogen-containing saturated ring” is preferably piperidine-1,4-diyl. When n is 0, D and B are directly connected.
  • a geometric isomer or a tautomer may exist, but the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and the (R) -form and the (S) -form optical isomer based on this may exist.
  • the present invention embraces mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compound (I) or (II) of the present invention may form a salt with an acid addition salt or a salt depending on the type of the substituent.
  • a salt is a pharmaceutically acceptable salt, preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, and sulfur.
  • examples thereof include salts with inorganic bases such as aluminum, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, eluamine, ethanolamine, lysine, and ordinine, and ammonium salts.
  • the present invention also encompasses various hydrates, solvates, and polymorphs of the compound (I) or (II) of the present invention and salts thereof.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At this time, depending on the type of the functional group, it is effective in production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There are cases. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a hydroxyl group, and examples of such a protecting group include Darin (Greene) and Wuts (Wuts, Protective Groups in Organic Synthes is),
  • the protecting groups described in the second edition can be mentioned, and these may be appropriately used according to the reaction conditions.
  • an amine derivative represented by the general formula (II) or (V) and a carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) or (IV) are subjected to an amidation reaction.
  • Three IV) is a free carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • acid halides such as acid chloride and acid bromide
  • acid azide methanol, ethanol, benzyl alcohol, phenol which may be substituted, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc.
  • Active esters symmetric acid anhydrides; mixed acid anhydrides with alkyl carbonic acid, P-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the amidation reaction can be performed by a conventional method.
  • a condensing agent such as ⁇ , ⁇ 'dicyclohexyl carbodiimide (DCC), or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylethyl carbodiimide (WS CD) is used during the reaction.
  • carboxylic acids such as 1,1'-carbonyldiimidazole, ⁇ , ⁇ '-disuccinimidyl carbonate, diphenylphosphoryl azide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and triphenylphosphine-bromosuccinimide
  • an activator is used.
  • the reaction is carried out using an equimolar amount or an excess amount of one of the amine derivative represented by the general formula (II) or (V) and the carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) or (IV), and the reaction is inert.
  • Organic solvents such as pyridine, tetrahydrofuran (THF), dioxane, ether, benzene, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane (DCE), chloroform, ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF)
  • THF tetrahydrofuran
  • DCE 1,2-dichloroethane
  • DMF 1,2-dichloroethane
  • the reaction is carried out in a solvent such as ethyl acetate, acetonitrile and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the type of the reaction inducer.
  • a base such as triethylamine, pyridine, picoline, ,, ⁇ -dimethylaniline, potassium carbonate, sodium sulphate, etc.
  • a base such as triethylamine, pyridine, picoline, ,, ⁇ -dimethylaniline, potassium carbonate, sodium sulphate, etc.
  • Pyridine can also serve as a solvent.
  • R a and R b represent H or A 1k.
  • the compound of the present invention is obtained by subjecting the carbon atom adjacent to the ketone of the compound represented by the general formula (VI) to trifluoroacetyl iridation, and then reacting with a hydrazine derivative to form a ring. 1-3).
  • trifluoroacetylation is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal hexamethyldisilazide, alkali metal hydride, alkyllithium, and triethylamine.
  • a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal hexamethyldisilazide, alkali metal hydride, alkyllithium, and triethylamine.
  • reaction can be carried out under heating and reflux from 78 ° C.
  • the compound obtained in the first step and the hydrazine derivative are converted into an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or titanium (IV) isopropoxide, titanium (IV) chloride, boron trifluoride dimethyl ether complex or the like.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a Lewis acid in a solvent such as methanol or ethanol, or without a solvent. This reaction can be performed under cooling or heating to reflux.
  • both compounds are reacted in the same inert solvent as in the first process amidation, and the resulting Schiff base is isolated or the Schiff base is reduced without isolation.
  • the reaction temperature is appropriately set, but is preferably from room temperature to reflux.
  • Reduction of Schiff bases is accomplished by adding a metal hydride complex (sodium cyanoporolohydride, sodium triacetoxypollohydride, sodium borohydride, etc.) or a reducing agent such as borane, and heating at 20 ° C under reflux.
  • a metal hydride complex sodium cyanoporolohydride, sodium triacetoxypollohydride, sodium borohydride, etc.
  • a reducing agent such as borane
  • X is - S0 2 - NR 1 - or - NR 1 - S0 2 - the Compound is, instead of the force Lupo phosphate derivatives, except using a sulfonic acid derivative can be produced in the same manner as the first production method Can be.
  • olefins can be synthesized by forming olefins by a Wittig) reaction.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base such as lithium diisopropylamide, sodium hydride, triethylamine, alkyllithium, phenyllithium, etc., in a solvent such as THF, DMF or the like, under heating and reflux from 178.
  • a base such as lithium diisopropylamide, sodium hydride, triethylamine, alkyllithium, phenyllithium, etc.
  • solvent such as THF, DMF or the like
  • N-alkylation of the nitrogen atom of the amino or amide group of X and the N-alkylation of the ring nitrogen atom can be carried out in the usual manner by N-alkylation, for example, with an amine derivative, a) logogen atom or an organic sulfone residue.
  • An alkyl compound having a common leaving group such as a group
  • a base such as potassium carbonate, triethylamine, sodium hydride, or the like
  • an inert solvent such as DMF, acetone, 2-butanone, or acetonitrile, or without a solvent. This can be done by reacting under reflux.
  • the starting compounds for the above-mentioned production methods are commercially available or can be easily synthesized by methods known to those skilled in the art.
  • the reaction products obtained by each of the above processes are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates or various solvates.
  • Salt can be produced by subjecting it to the usual process: Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical procedures such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using physical differences between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general racemic resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be synthesized from a suitable optically active starting material.
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical compositions.
  • it has a CRACC inhibitory action and an IL-12 production inhibitory action, and is useful as a shakuhachi (inhibitor or 1L-2 production inhibitor).
  • the allergic, inflammatory or autoimmune diseases include bronchial asthma, psoriasis, atopic diseases including atopic dermatitis, inflammatory bowel diseases including Crohn's disease, peptic ulcer, nephritis, hepatitis, ⁇ Inflammatory diseases, collagen diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rejection at the time of transplantation, etc., include various diseases involving the production of 3 or 1 L_2.
  • the properties are determined by CRACC inhibitory activity and IL (1)
  • In vitro test results such as the production inhibitory effect, as well as antigen-induced airway eosinophil infiltration models, which are typical disease models of bronchial asthma, disease models involving T cell activation, and mouse collagen arthritis model This is clear from the results of various tests using animal disease models.
  • the compounds of the present invention also have an inhibitory effect on IL-14 and IL-15 production, an inhibitory effect on MMP-1 production, an inhibitory effect on TNFa production, and the like. ing.
  • CRAC C inhibitors have an inhibitory effect on cell proliferation, they prevent or treat proliferative or progressive diseases such as malignant tumors, arteriosclerosis, multiple organ sclerosis, various fibrosis and keloids in burns.
  • CRAC C inhibitors inhibit the activation of mast cells, inflammatory cells, and cells involved in the inflammatory response in peripheral or central tissues such as astrocytes, resulting in ischemia-reperfusion injury and head trauma. It is also expected to have a protective effect against tissue injuries such as cerebral infarction and myocardial infarction.
  • the compound of the present invention which has a CRACC selective inhibitory effect on VOCC, can exhibit a CRACC inhibitory effect without accompanying unfavorable effects in the central nerve or vascular smooth muscle caused by VOCC inhibition. Can be useful.
  • a 96-well micro-mouth plate was prepared in which 100 1 of a Jurkat cell (6 ⁇ 10 Vm 1) suspension loaded with the calcium indicator fluorescent dye fura-2 (1 M) was dispensed into each well.
  • Calcium pump inhibitor (subcigargin) Stimulation Increased intracellular calcium concentration is caused by adding twice the final concentration of the test drug and Hanks' balanced salt solution 100 1 containing 2 M sapshigargin (final concentration, 1 ⁇ M) to each well.
  • the fluorescence intensity ratio (R) was calculated from the two fluorescence intensities obtained at an excitation wavelength of 340 nm / 500 nm and an excitation wavelength of 380 nm / 500 nm.
  • the autofluorescence of the test drug itself was measured in the same manner using a cell-free system in advance, and the effect of autofluorescence on fura-2 fluorescence was corrected.
  • the intracellular calcium concentration was 25, the maximum response fluorescence intensity ratio (Rmax) obtained by stimulating ionomycin, 5; the minimum response fluorescence intensity ratio (Rmin) obtained by stimulating thionomycin + ImM EGTA, at an excitation wavelength of 380 nm.
  • PC 12-h5 loaded with calcium indicator fluorescent dye fura-2 (1 M) Prepare a 96-well microplate in which 100 1 suspension of rat neuroblasts (2 x 10 6 Zm 1) 100 is dispensed into each well did.
  • High calcium chloride-stimulated intracellular calcium concentration can be increased by adding a test drug at twice the final concentration and a Hanks balanced salt solution 10 1 containing 10 OmM KC 1 (final concentration, 5 OmM) to each well.
  • the fluorescence intensity ratio (R) was calculated from the two fluorescence intensities obtained at excitation wavelengths of 340 nm / 500 nm and 380 nm / 500 nm.
  • the autofluorescence intensity ratio the autofluorescence of the test drug itself was measured in the same way using a cell-free system in advance, and the effect of autofluorescence on fura-2 fluorescence was corrected.
  • the IC5 () value of the VOCC inhibitory action was calculated and compared in the same manner as the CRACC inhibitory action.
  • Example 1 5, 32, 36, 38, 50, 53 and the novel compounds of 72, CRACC inhibitory activity of a known compound of parallel compounds beauty A and Compound D (purchased from both MYBR I DGE Inc.) (IC 5. Value ) Ranged from 0.51 to 0.050 xM. In addition, CRACC inhibitory activity of these compounds It was 16 to 200 or more better than the activity, and had selectivity.
  • IL-2 production inhibitory activity was tested according to the method described in S. Clare Chung et al., Br. J. Pharmacol., 113: 861-868 (1994), and its IC 5 was determined . The value was determined.
  • IC 50 values of Examples 1, 5, 32, 36, 38, 50, 53 and 72, and Compounds A and D were 1 or less.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention ( ⁇ ) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier comprises one or more of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) or a salt thereof, It can be prepared by a commonly used method using pharmaceutical carriers, excipients, and other additives usually used for formulation.
  • the drug can be administered orally in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, transdermals, etc. You may.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as sugar, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyridone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or with a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. and include commonly used inert diluents, eg, purified. Contains water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of 7-solution solutions and suspensions include distilled water for injection and Physiological saline solution is included.
  • water-insoluble solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). But you can. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the manufacture of sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use.
  • the daily dose is about 0.001 to 1 Omg Zkg per body weight, which is administered once or in 2 to 4 doses.
  • the daily dose is preferably about 0.001 to 1111 1 g per body weight, administered every few days or once a day or divided into several parts. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • Example 1 4-Methylthiazol-5-carboxylic acid (108 mg), 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-1-yl] aniline (223 mg), WSCD hydrochloride (152 mg) and A mixture of DCE (5 ml) was stirred at room temperature overnight. Water (10 ml) was added to the reaction solution, and the product was extracted with a mixed solvent of getyl ether (5 ml) and ethyl acetate (10 ml). The extract was washed sequentially with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • 4-Methyl-4 '-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-l-yl] thiazo-l-u-5-potoxylnylide (143 mg) was obtained as colorless needles.
  • Example 3 In the silica gel column chromatography treatment of Example 3, the compound eluted after the compound of Example 3 was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give 4′-chloro-5— (1,4— Dimethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-5-yl) thiophene-2-carboxyanilide (86 mg) was obtained as colorless powdery crystals.
  • a mixture of this and methylhydrazine (0.122 ml), acetic acid (lm1) and ethanol (10 ml) was stirred for 15 hours under heating and reflux. After allowing the reaction solution to cool, it was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 9 In the silica gel column chromatography treatment of Example 9, the compound eluted after the compound of Example 9 was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give 4-chloro-3,1- (1-methyl-3-) Trifluoromethyl-1H-pyrazole-5-yl) benzanilide (134 mg) was obtained as colorless powdery crystals.
  • Ethyl 1- [4- (4-chlorobenzoylamino) phenyl] -15-trifluoromethyl-1H_pyrazolulu 4-carboxylate (15 Omg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1ml), and ethanol (2ml) was stirred at 4 for 4 hours. After cooling, a 1N aqueous hydrochloric acid solution (2 ml) was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 16 4- (1-Methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole_5-yl) To a mixture of piperidine (540 mg) and THF (5 ml) under ice-cooling, (461 mg) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water (10 ml) was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of acetone and diethyl ether was added to the obtained residue, the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl ether was added to the obtained residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a mixed solvent of ethanol and getyl ether was added to the obtained residue, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Table 1 shows the structural formula and physicochemical properties of the reference compound
  • Tables 2 and 3 show the structural formula and physicochemical properties of the example compound.
  • the compounds whose chemical structural formulas are listed in Tables 4 and 5 are almost the same as the methods described in the above Examples and Production Methods, or by applying slight variations obvious to those skilled in the art. And easily manufactured.

Description

明 細 書 ピラゾール誘導体 技術分野
本発明は， 医薬， 特にカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害作用を 有するピラゾール誘導体、 及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物、 殊 にカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関する。 背景技術
古くから、 各種細胞活性化における細胞内伝達機序としてカルシウムィォ ン （C a2+) の重要性が知られている。 炎症細胞においても細胞内 C a 2 +は 重要な調節因子として機能している。 しかしながら、 従来 C a2+拮抗剤とし て知られている nifedipine 等の膜電位依存性 C a 2+チャンネル （以下 V〇 CCと略記する） 阻害剤は炎症細胞活性化に対して抑制作用を示さず、 炎症 細胞には VOCC以外の C a 2+流入機序が存在することが示唆されていた。
Ho t hらは肥満細胞やリンパ球において、 C a 2 +ストア枯渴によって惹 起される C a2 +に選択的な細胞外からの C a2+流入機序すなわちカルシウム 放出依存性カルシウムチャンネル （Ca 2 + release activated Ca 2 + channel；以下 C R AC Cと略記する；カルシウムストア依存性カルシウムチ ヤンネル（store- dependent Ca 2+ channel)とも呼ばれる） が存在すること、 並びに肥満細胞ゃリンパ球は膜電位には非感受性である事を報告している (Pflugers Arch., 430, p315-22 (1995)) 。 CRACCは肥満細胞、 リンパ 球、 ァストロサイト （J. Biol. Chem. , 270, ρ29-32 (1995)) 等、 殆どすベ ての炎症性細胞に存在することが知られていおり、 サイトカイン産生および 脂質メディェ一夕一遊離等に深く関与している事が分かっている （J. I腿 unol., 155, p285-96 (1995)及び Br. J. Pharmacol., 144, p598-601 (1995)) 。 近年になって、 関節リウマチ治療剤であるテニダップ （tenidap) の作用機 序の一つに CRACC阻害活性がある事が明らかにされたことから （Ce 11 Calcium 14, pl-16 (1993)) 、 C R A C C阻害剤は関節リウマチ等の慢性炎 症疾患に対して臨床的有用性を示す可能性がある。
また、 CRACCは内皮細胞 (Am. J. Physiol., 269, C733-8 (1995)) 及 び上皮細胞 (J. Biol. Chem. , 270, ρ169-75 (1995)) にも存在することが知 られている。 内皮細胞がラジカル障害を受ける際に持続的カルシウム流入が 関与している事が報告されており （Am. J. Physiol., 261, C889-896 (1991)) 、 CRACC阻害剤が内皮細胞の関与する組織障害に対する保護作 用を有することが示唆されている。
更に、 カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑制作用を有すること及びインタ —ロイキン 2 (I L- 2) の産生を抑制することも報告されており （Br. J. Pharmacol., 133, p861-8 (1994)) 、 C R AC C阻害剤は悪性腫瘍等の増殖 性あるいは進行性の疾患や、 自己免疫疾患の予防 ·治療剤として有用であり、 また移植時の拒絶反応の抑制剤としても有用である。
一方、 平滑筋細胞や神経細胞に代表される興奮性細胞は VOCCで細胞内 カルシウム調節が行われ、 CRACCは関与しないことが知られている。 従 つて、 VOCCに対して CRACC選択性を有するカルシウムチャンネル阻 害剤は、 血管平滑筋や中枢神経に好ましくない作用を示さない、 各種炎症性 疾患、 アレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 組織損傷、 増殖性疾患等の予防又 は治療に有用な薬剤となることが期待されている。
近年 C R A C C阻害作用を有する化合物がいくつか報告されており、 例え ば、 ドイツ公開 4404249号公報にシクロアルキルーピペラジニルエタ ノール誘導体が、 WO 94Z00435号公報には 2- (3， 4 -ジヒドロ-卜ィ ソキノリル） ァセ夕ミド誘導体が開示されている。 また、 文献 （J. Pharm. Exp. Ther., 257, p967-971 (1991) ) には、 5- amino-卜 [[3， 5-dichloro- 4- (4-ch 1 or obenzoyl) henyl] me thyl]-lH-l, 2, 3-tr iazole-4-carboxamide が C R AC C阻害作用を有することが開示されている。 しかしながら、 VOCC に対する C R A C C選択性が確認されている化合物は、 まだ報告がなレ 。 一方、 ドイツ公開 2525024号公報には、 抗炎症作用を示す 5— （へ テロサイクロィルァミノフエニル） 一 1一フエニルピラゾール誘導体が開示 されている。 しかしながら、 CRACC阻害作用並びに I L一 2産生抑制作 用については開示も示唆も無い。
W095ノ 1 8097号公報には、 サイクリック GMPホスホジエステラ —ゼ阻害作用を有する下式で示されるアントラニル酸誘導体が開示されてい る。 式中、 乃至 R4は、 H、 ハロゲン原子、 · · ·、 置換されていてもよ いピラゾリル、 · · ； nは 0乃至 6、 Wは N又は CH、 Yは 0又は
S を示す （詳細は当該公報参照） 。
R,
Figure imgf000005_0001
特開平 9一 59236号公報には、 リウマチ性、 アレルギー性並びにその 他の炎症性疾患の予防 ·治療に有用な下式で示される R 1、 R 2—ジ置換ベン ズアミド誘導体が開示されている。 式中、 R1は置換若しくは非置換の芳香 族異項環基、 · · ·、 R2はハロゲン原子、 ニトロ基、 — NR5R6、 · · ·、 Aは— C (=Z) NR3R4又は— NR4C (=Z) R3、 R3は置換若しくは 非置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは非置換の芳香族異項環基 · · ·を 示す （詳細は当該公報参照） 。 しかしながら、 R1の芳香族異項環基として、 ピラゾリルの具体的開示は無い。 また、 CRACC阻害作用並びに I L一 2 産生抑制作用についても何等開示は無い。
Figure imgf000005_0002
発明の開示
本発明者等は、 優れた CRACC阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行 つた結果、 従来 C R A C C阻害作用が報告されていた化合物とは全く構造を 異にするピラゾール誘導体が優れた C R A C C阻害作用を有することを見出 した。 さらに、 これらの化合物は VOCCに対する CRACC選択性が高い 化合物であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち本発明は、 下記一般式 （I) で示される未置換若しくは特定の基で置 換されたピラゾリル基を有する点に特徴を有する新規なピラゾール誘導体又 はその製薬学的に許容される塩に関する。 なお、 本願明細書中において、 低 級アルキルを A 1 k、 ハロゲン原子を Ha 1とそれぞれ略記する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D :—A l k、 一低級アルケニル、 —低級アルキニル、 ーハロゲノ低級アル キル、 — A 1 k—シクロアルキル、 — A l k—〇— A l k、 一シクロアル キル、 — 0_A l k、 一 C〇〇H、 一 C〇〇— A 1 k及び—Ha 1からな る群から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよいピラゾリル、 n： 0又は 1、
B：フエ二レン、 含窒素飽和環の 2価基又は A 1 kで置換されていてもよい 単環芳香族へテロ環の 2価基、
X： - NR '_CR 2R 3 -、 _CR2R3 - NR1 -、 一 NR1— S02 -、 一 S
〇 2— NR1—又はーCR4 = CR5—
R 1 :— H、 -OH, —A l k、 一 O— A 1 k又は _C〇一 A 1 k、
R R 3：同一若しくは異なって、 _H又は— A l k、 又は R 2及び R 3がー 体となって =〇又は =S、
R4, R5：同一若しくは異なって、 一 H、 -Ha —ハロゲノ低級アルキ ル又は一 A 1 k、
A : 1個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環； 1個以上の置換基を 有していてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール； 1個以 上の置換基を有していてもよいシクロアルキル； 1個以上の置換基を有し ていてもよい含窒素飽和環； 1個以上の置換基を有していてもよい低級ァ ルケニル； 1個以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル；又は 1 個以上の置換基を有していてもよい A 1 k、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000007_0001
(式中、 A2は、 1—ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジ ニル、 モルホリノ、 3， 4ージヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン - 4—ィル、 及びィンドリニルからなる群から選択される含窒素へテロ環 であって、 該ヘテロ環は 1個以上の置換基を有していてもよい。 ） で示さ れる基を形成してもよい。
但し、
(1) Dが 3, 5_ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾール— 1— ィル、 nが 0、 Bが 1， 4—フエ二レン、 且つ Xが NHCOのとき、 Aは 4一メチル—1， 2, 3—チアジアゾ一ル— 5—ィル以外の基を、
(2) Dが 1一メチル— 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールー 3— ィル、 nが 0、 Bがチォフェン— 2， 5—ジィル、 且つ Xが CONHのと き、 Aは 4—クロ口フエニル以外の基を、
(3) Dが 1_メチル—3 _トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール— 5 _ ィル、 nが 0、 Bがチォフェン一 2, 5—ジィル、 且つ Xが CONHのと き、 Aはべンジル以外の基を、
(4) Dが 4—エトキシカルボ二ルー 5—トリフルォロメチル— 1H—ビラ ゾ一ルー 1—ィル、 nが 0、 Bが 1, 4一フエ二レン、 且つ Yが NHCO のとき、 Aはトリクロロビニル以外の基を、 また、
(5) Dが 1H—ピラゾ一ル _ 1—ィル、 nが 0、 Bが 1， 4—フエ二レン
、 且つ Yが NHCOのとき、 Aが 2—エトキシビニル以外の基を、 それぞ れ示す。 以下同様。 ） また、 本発明は、 下記一般式 （Γ ) で示されるピラゾール誘導体又はその 製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、 特には、 カルシウム放出依存性カルシウムチヤンネル阻害用医薬組成物に関する。 好ましくは、 I L— 2産生阻害剤、 アレルギー性、 炎症性若しくは自己免疫疾患 の予防若しくは治療剤、 気管支喘息若しくは関節リゥマチの予防若しくは治療剤 に関する。
X— A ( I ' )
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D：— A 1 k、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 —ハロゲノ低級アル キル、 一 A 1 k—シクロアルキル、 — A l k— 0— A l k、 ーシクロアル キル、 — O— A l k、 — CO〇H、 — COO— A 1 k及び— H a 1からな る群から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよいピラゾリル、 n ： 0又は 1
B：フエ二レン、 含窒素飽和環の 2価基又は A 1 kで置換されていてもよい 単環芳香族へテロ環の 2価基、
X： - NR LCR 2R 3 -、 一 CR2R3 - NR1 -、 一 NR1 - S〇 2 -、 一 S
02— NR1—又は— CR4 = CR5—
R ' :— H、 -OH, — A l k、 — 0_A 1 k又は— CO— A 1 k、
R R 3：同一若しくは異なって、 — H又は一 A l k、 又は R 2及び R 3がー 体となって =〇又は =S、
R4, R5：同一若しくは異なって、 — H、 -Ha —ハロゲノ低級アルキ ル又は _A 1 k、
A： 1個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環； 1個以上の置換基を 有していてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール； 1個以 上の置換基を有していてもよいシクロアルキル； 1個以上の置換基を有し ていてもよい含窒素飽和環； 1個以上の置換基を有していてもよい低級ァ ルケニル； 1個以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル；又は 1 個以上の置換基を有していてもよい A 1 k、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000009_0001
(式中、 A 2は、 1一ピロリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジ ニル、 モルホリノ、 3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4 _ベンゾォキサジン 一 4一ィル、 及びィンドリニルからなる群から選択される含窒素へテロ環 であって、 該ヘテロ環は 1個以上の置換基を有していてもよい。 ） で示さ れる基を形成してもよい。 以下同様。 ）
上記一般式 (Γ ) には、 以下の公知化合物が含まれる。
(DD： 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾールー 1ーィル 、 n： 0、 B： 1， 4—フエ二レン、 Y： NHCO、 且つ A： 4—メチルー 1, 2, 3—チアジアゾールー 5—ィルである化合物 （以下化合物 Aと略記 する） 、
(2) D： 1—メチル _5_トリフルォロメチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル 、 n： 0、 B：チォフェン— 2, 5—ジィル、 Y： C〇NH、 且つ A： 4— クロ口フエニルである化合物 （以下化合物 Bと略記する） 、
(3) D： 1一メチル—3—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾ一ル— 5—ィル 、 n： 0、 B：チォフェン— 2， 5—ジィル、 Y： CONH、 且つ A：ベン ジルである化合物 （以下化合物 Cと略記する） 、
(4) D： 4—エトキシカルポニル— 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾー ル— 1一ィル、 n ： 0、 B： 1， 4 _フエ二レン、 Y： NHC〇、 且つ A： トリクロロビニルである化合物 （以下化合物 Dと略記する） 、 及び
(5) D： 1H—ピラゾール一 1—ィル、 n ： 0、 B： 1， 4—フエ二レン、 Y ： NHCO, 且つ A : 2—エトキシビニルである化合物 （以下化合物 Eと略 記する） 。
しかしながら、 化合物 A〜Dは、 MAYBR I DGE社試薬カタログ （UK， Co r nwa 1 1、 1995年 8月発行） に SEW04225、 KM 02940, KMO 3000及び GKO 2421として記載されているが、 その用途について は医薬用途は勿論、 その他の用途についても全く報告が無い。 また、 化合物 Eは 特開昭 61—82号に医薬品の製造原料として開示されているが、 その薬理作用 に関しては全く記載が無い。 よって、 これらの公知化合物を含む医薬組成物は新 規である。
本発明の一般式 （I) 若しくは （Γ ) の好ましい化合物としては、 Dの ピラゾリル基が、 少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換されたピラ ゾリル、 特に 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル若しくは 1 H—ピラゾ一ル— 1― ィルであるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
以下、 本発明の他の好ましい化合物を列記する。
1) Aが 1個以上の F群の置換基を有していてもよいフエニル； 1個以上の F群の置換基を有していてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァ リール； 1個以上の F群の置換基を有していてもよいシクロアルキル； 1 個以上の F群の置換基を有していてもよい含窒素飽和環； 1個以上の G群 の置換基を有していてもよい低級アルケニル； 1個以上の G群の置換基を 有していてもよい低級アルキニル；又は 1個以上の G群の置換基を有して いてもよい A l kであり、 ここに、
F群は、 — A l k、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 — Ha l、 一 N H2、 -NH (A 1 k) 、 — N (A 1 k) 2、 — N02、 — CN、 -OH, _〇一 A l k、 — O— CO— A l k、 — SH、 _S_A l k、 一 COO H、 一 COO - A l k、 一 CO - A l k、 一 CHO、 一 CONH2、 一 C ONH (A 1 k) 、 -CON (A 1 k) 2、 一SO— A l k、 _S〇2_ A l k、 — S〇2NH2、 — S02NH— (A 1 k) 、 — S02N (A 1 k) 2、 —ァリール、 —シクロアルキル、 —〇— A l k—〇一、 —ハロゲ ノ低級アルキル、 一 A 1 k— NH2、 -A 1 k-NH (A l k) 、 —A 1 k-N (A l k) 2、 — A l k— OH、 — A l k_〇_A l k、 —A l k 一 SH、 一 A l k— S— A l k、 — A l k— CO〇H、 一 A l k— CO O— A l k、 一 A l k_CO— A l k、 _A l k— CH〇、 一 A l k— C〇NH2、 -A 1 k-CONH (A l k) 、 一 A l k— CON (A 1 k) 2、 -A 1 k-SO-A 1 k, — A 1 k— S〇2_A 1 k、 -A 1 k — S02NH2、 -A 1 k-S02NH (A 1 k) 、 一 A l k - S02N (A l k) 2、 — A 1 k—ァリール及び一 A 1 k—シクロアルキルからな る群であり、
G群は、 _Ha l、 — NH2、 一 NH (A l k) 、 — N (A l k) 2、 — N 02、 一 CN、 -OH, 一〇一 A l k、 一 O— CO— A l k：、 一 SH、 一 S— A l k、 _COOH、 一 COO— A l k、 一 CO— A l k、 _C HO、 一 CONH2、 — CONH (A l k) 、 —CON (A l k) 2、 _SO— A l k、 一 S02— A l k：、 一 S〇2NH2、 — S〇2NH - (A l k) , — S02N (A 1 k) 2、 1個以上の F群の置換基を有し ていてもよいァリール、 1個以上の F群の置換基を有していてもよい単 環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロアリ一ル、 1個以上の F群の置換基 を有していてもよいシクロアルキル及び 1個以上の F群の置換基を有し ていてもよい含窒素飽和環からなる群であり、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000011_0001
0
(式中、 A2は、 1 _ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピぺ ラジニル、 モルホリノ、 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—べンゾォ キサジン— 4—ィル、 及びィンドリニルからなる群から選択される含 窒素へテロ環であって、 該ヘテロ環は 1個以上の F群の置換基を有し ていてもよい。 ） で示される基を形成してもよい、
2) Bが、 フエ二レン； ピぺリジン— 1, 4—ジィル；又は A 1 kで置 換されていてもよい、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソォキ サゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリダジン及びピ リミジンからなる群から選択される単環芳香族へテロ環の 2価基であ り、 Xが、 一 NH— CO—、 _NH— CH2—、 — N (OH) _C〇_ — N (A 1 k) -CO-, — CO— NH―、 — CH2— NH -、 —CO -N (OH) 一、 一 CO— N (A 1 k) ―、 一 S〇2NH -、 —NHS 〇2—又は— CH=C (Ha l) —であり、 Aが、 1個以上の F群の置 換基を有していてもよいァリール； 1個以上の F群の置換基を有して いてもよい、 チェニル、 フラニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 テトラゾリル、 卜リアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジ二 ル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 イソインドリル、 ィ ソキノリル、 キノリル、 キノキサニル、 フタラジニル、 イミダゾピリ ジル、 キナゾリニル及びシンノリニルからなる群から選択される単環 若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール； シクロアルキル； 1個以 上の A 1 kで置換されていてもよい、 ピロリジニル、 イミダゾリジニ ル、 ピラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル及びモルホリニルか らなる群から選択される含窒素飽和環； 1個以上の Ha 1で置換され ていてもよい低級アルキニル； 1個以上の Ha 1で置換されていても よい低級アルケニル；又は 1個以上の H a 1で置換されていてもよい A l kであり、 F群が、 ― A l k、 —低級アルケニル、 低級アルキニ ル、 -Ha ― NH2、 -NH (A 1 k) 、 — N (A 1 k) 2、 _N 02、 _CN、 _OH、 _〇一 A l k：、 -O-CO-A 1 k, 一 SH、 一 S— A l k、 一 C〇〇H、 一COO— A l k：、 一 CO— A l k、 - CHO、 _CONH2、 -CONH (A l k) 、 —CON (A l k) 2、 — S〇_A l k、 _S〇2_A l k、 _S〇2NH2、 _S〇2NH— (A l k) 及び— S〇2N (A l k) 2からなる群であるか、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000012_0001
で示される基を形成してもよい，
0 3) nが 0、 Dが、 — A l k、 —ハロゲノ低級アルキル、 — COOH及び— COO-A 1 kからなる群から選択される置換基 1乃至 3個を有していて もよいピラゾリルであり、 Bが、 フエ二レン又は A 1 kで置換されていて もよい、 チォフェン、 フラン、 チアゾ一ル、 ピリジン及びピリミジンから なる群から選択される単環芳香族へテロ環の 2価基であり、 Xが、 _NH -CO-, 一 N (OH) -CO-, —CO— NH―、 一 CH2_NH—又 は一 C〇— N (A 1 k) —であり、 且つ Aが、 一 A l k、 -Ha — N H2、 -N (A 1 k) 2、 — N02、 一 CN、 -OH, —〇—A 1 k及び— COO-A 1 kからなる群から選択される 1個以上の置換基を有していて もよいフエニル； A 1 kで置換されていてもよい、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 テトラゾリル、 卜リアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ビラジニル及びイソキノリルからなる群から 選択される単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール；シクロアルキ ル； 1個以上の Ha 1で置換されていてもよい低級アルケニル；又は A 1 kである、 又は
4) Xが、 — NH— CO—又は— CO— NH—である、
ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
特に好ましくは、 Dが 1ーメチルー 3—トリフルォロメチルー 1H—ビラ ゾール—5—ィルであり、 且つ Aが Ha 1で置換されていてもよいフエニル であるか、 又は Dが 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） 一 1H—ピラゾー ル— 1—ィルであり、 且つ Aが A 1 kで置換されていてもよい、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 チェニル及びピリジルからなる群から選択される単環へテ ロアリールである、 ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩であ る。
本明細書中 「低級」 とは、 特に断らない限り、 炭素数 1乃至 6個を有する直鎖 又は分岐状の炭素鎖を意味する。 好ましい基としては、 「低級アルキル （A 1 k ) 」 としてはメチル、 ェチル、 プロピル等が、 「低級アルケニル」 としてはビニ ル、 1—プロべニル、 1, 2—ジメチル— 1_プロぺニル等が、 「低級アルキニ ル」 としてはェチニル等が挙げられる。 「ハロゲン原子 (Ha l) 」 としては、 I , B r、 F及び C Iである。 「ハロゲノ低級アルキル」 としては、 1以上の H a 1で置換された A 1 kであり、 特に好ましくはトリフルォロメチルである。 「 ァリール」 としては、 炭素数 6乃至 1 4個のァリ一ル基であり、 好ましくはフ ェニル及びナフチルである。 「シクロアルキル」 としては、 炭素数 3乃至 8個の シクロアルキルであり、 好ましくはシクロプロピル及びシク口へキシルである。
「単環芳香族へテロ環の 2価基」 としては， N， S及び O原子から選択される ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環芳香族へテロ環の 2価基であり、 特に好ましくは、 フラン— 2， 5—ジィル、 チォフェン一 2， 5—ジィル、 チアゾ一ルー 2 , 5—ジィル、 ピリジン— 2， 5 —ジィル及びピリミジン— 2， 5—ジィルである。 「フエ二レン」 としては、 好ましくは 1， 4—フエ 二レンである。
「単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリ一ル」 としては、 異項原子と して〇， S又は N原子を 1乃至 5個包含する 5乃至 6員単環若しくは 2乃至 3環式縮合環である。 「含窒素飽和環」 としては、 環原子として N原子を 1 乃至 2個包含し、 更に 0若しくは S原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 6員 含窒素飽和へテロ環である。 「含窒素飽和環の 2価基」 としては、 好ましく はピペリジン— 1 , 4 一ジィルである。 nが 0であるとき、 Dと Bは直接結 合する。
本発明の置換基の種類によつては、 幾何異性体や互変異性体が存在する場合が あるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含され る。 また、 本発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があり， これに基づく （ R) 体、 （S) 体の光学異性体が存在しうる。 本発明はこれらの光学異性体の混 合物や単離されたものを全て包含する。
本発明化合物 （I ) 又は （Γ ) は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩 基との塩を形成する場合もある。 かかる塩としては、 製薬学的に許容される塩で あり、 好ましくは、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の 無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール 酸、 マイレン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付力 Π塩、 ナトリ ゥム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチ ルァミン、 エヂルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基 との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに， 本発明は， 本発明化合物 （I ) 又は （Γ ) 及びその塩の各種の水和 物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は， その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し， 種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段 階で適当な保護基、 すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておく ことが製造技術上効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去 し、 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えば水酸基 や力ルポキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばダリ一 ン (G r e e n e ) 及びウッツ （Wu t s 、 Protect ive Groups in Organ ic Synthes is] 、 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件 に応じて適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第 1製法
Figure imgf000015_0001
この製法は、 前記反応式に示すように、 一般式 （I I ) 又は （V) で表される ァミン誘導体と一般式 （I I I ) 又は （I V) で表されるカルボン酸誘導体とを アミド化反応に付すことによって、 本発明化合物 （1— 1 ) 又は （1—2 ) を得 る方法である。
この第 1製法において用いることのできるカルボン酸誘導体 （I I I ) 又は （
3 I V) は、 遊離カルボン酸又はその反応性誘導体であり、 反応性誘導体としては
、 例えば、 酸クロリド、 酸ブロミド等の酸ハラィド；酸アジド；メタノール、 ェ 夕ノール、 ベンジルアルコール、 置換していてもよいフエノール、 1—ヒドロキ シベンゾトリァゾ一ル、 N—ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活 性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、 P -トルエンスルホン酸等との混合 酸無水物等が挙げられる。 これらの反応性誘導体は市販のものを用いるか、 又は 常法により製造することができる。
アミド化反応は常法により行うことができる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、 反応の際に、 Ν， Ν ' ージシクロへキシル カルポジイミド （D C C) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチル カルポジイミド （WS C D) 等の縮合剤、 あるいは、 1 , 1 ' 一カルボ二ルジィ ミダゾール、 Ν， Ν ' —ジスクシンィミジルカルボナー卜、 ジフエニルホスホリ ルアジド、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 トリフエニルホスフィン —ブロモ スクシンイミド等のカルボン酸の活性化剤を用いることが好ましい。
反応は一般式 （I I ) 又は （V) で表されるァミン誘導体と一般式 ( I I I ) 又は （I V) で表されるカルボン酸誘導体とを等モルあるいは一方を過剰量用い て、 反応に不活性な有機溶媒、 例えばピリジン、 テトラヒドロフラン （TH F) 、 ジォキサン、 ェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジク ロロェ夕ン （D C E) 、 クロ口ホルム、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド （DMF ) 、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等の溶媒中にて行われる。 反応温度は反応誘導 体の種類によって適宜選択される。
反応性誘導体の種類によっては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 Ν ， Ν—ジメチルァニリン、 炭酸カリウム、 7Κ酸ィ匕ナトリウム等の塩基を添加する ことが、 反応を促進させる上で有利な場合がある。 ピリジンは溶媒を兼ねること もできる。
第 2製法
4 i)トリフルォロアセチル化
ii)RbNHNH 7
Figure imgf000017_0001
(式中、 R a及び R bは H又は A 1 kを示す。 ）
本製法は、 一般式 (V I ) で表される化合物のケトンに隣接する炭素原子をト リフルォロアセチルイ匕した後、 ヒドラジン誘導体と反応させて環ィ匕することによ つて本発明化合物 （1—3 ) を得る方法である。
第 1工程のトリフルォロアセチルイ匕は、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド、 アルカリ金属へキサメチルジシラジド、 アルカリ金属ヒドリド、 アル キルリチウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 トリフルォロアセチル化剤
(例えば、 ェチル トリフルォロアセタート、 無水トリフルォロ酢酸等） を、 メ タノ一ル、 エタノール、 1， 3—ジメチルイミダゾリジン一 2—オン （DM I ) 、 TH F、 DMF等の溶媒中、 一 7 8 °Cから加熱還流下で反応させることにより 行うことができる。
第 2工程の環化反応は、 第 1工程で得た化合物とヒドラジン誘導体を、 酢酸、 塩酸等の酸、 或いはチタニウム （I V) イソプロポシキド、 チタニウム （I V) クロリド、 ボロントリフルオリドージェチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下 、 又は非存在下で、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 或いは無溶媒で反応さ せることにより行うことができる。 この反応は、 冷却下乃至加熱還流下で行うこ とができる。
第 3製法
Figure imgf000017_0002
.の製法は、 前記反応式に示すように、 一般式 （I I ) 又は （V) で表される
5 ァミン誘導体と、 一般式 （V I I) 又は （V I I I) で表されるアルデヒド誘導 体の還元的ァミノ化反応によって、 本発明化合物 (1 -4) 又は （1—5) を得 る方法である。
この還元的ァミノ化反応は、 第一製法アミド化と同様の不活性溶媒中で両化合物 を反応させ、 生成するシッフ塩基を単離して、 若しくは単離せずそのまま、 該シ ッフ塩基を還元することにより行われる。 シッフ塩基の生成は、 前記ルイス酸、 p—トルエンスルホン酸、 アジピン酸、 酢酸、 塩酸等の酸触媒存在下、 或いはモ レキユラ一シ一ブスや水酸化力リゥム等の脱水剤の存在下又はジ一ンスタック （ De an-S t a r k) トラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利で ある。 反応温度は適宜設定されるが、 室温乃至還流下が好ましい。
シッフ塩基の還元は金属水素化錯体 （ナトリウムシァノポロヒドリド、 ナトリ ゥムトリァセトキシポロヒドリド、 ナトリウムポロヒドリド等） 、 あるいはボラ ン等の還元剤を加えて、 — 20°Cから加熱還流下で行うことができる。 あるいは 、 酢酸、 塩酸等の酸の存在下、 又は非存在下で、 還元触媒 （例えば、 パラジウム 炭素、 ラネーニッケル等） を用いて、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 酢 酸等の溶媒中、 常圧から 50k gZ cm2の水素雰囲気下で、 0°Cから 100での 温度で反応させることによつても行うことができる
Xが— S02— NR1—若しくは— NR1— S02—である本願化合物は、 力ルポ ン酸誘導体に代えて、 スルホン酸誘導体を用いる以外は前記第 1製法と同様にし て製造することができる。
Xがー CR4 = CR5—である化合物は、 有機リン化合物とアルデヒドからホ
—ナ エモンズ （Ho r n e r—Emmo n s ) 反応、 或いはヴィティッヒ （
Wi t t i g) 反応により、 ォレフィンを形成することによって合成できる。 本 反応は、 リチウムジイソプロピルアミド、 ナトリウムヒドリド、 トリェチルアミ ン、 アルキルリチウム、 フエニルリチウム等の塩基の存在下、 THF、 DMF等 の溶媒中、 一 78 から加熱還流下で行うことができる。
Xのァミノ基若しくはアミド基の窒素原子の N—アルキル化、 並びに、 環窒素 原子の N—アルキル化は、 常法の N—アルキル化、 例えば、 ァミン誘導体と、 )ヽ ロゲン原子又は有機スルホン残基等の常用の脱離基を有するアルキル化合物とを 、 炭酸カリウム、 卜リエチルァミン、 ナトリウムヒドリド等の塩基の存在下、 又 は非存在下で、 DMF、 アセトン、 2—ブ夕ノン、 ァセトニトリル等の不活性溶 媒中、 又は無溶媒で、 冷却下乃至還流下で反応させることによって行うことがで さる。
また、 その他各環への置換基の導入、 基の修飾並びに保護基の除去等は常法に より行うことができる。
(原料化合物の製法）
上記製造法の原料化合物は、 市販されているか、 当業者に公知の方法で容 易に合成することができる。
上記各製法により得られた反応生成物は， 遊離化合物， その塩、 水和物あるい は各種の溶媒和物として単離され精製される。 塩は通常の造： ^応に付すことに より製造できる。 単離， 精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各 種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。 各種異性体は異性 体間の物理ィヒ学的な差を利用して常法により単離できる。 例えば、 光学異性体は 一般的なラセミ分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィ一等により分離 できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料ィ匕合物より合成することも できる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬組成物の活性成分として有用である。 特に C R A C C 阻害作用及び I L一 2産生抑制作用を有しており、 じ尺八〇（：阻害剤又は1 L - 2産生阻害剤として有用である。
特に、 C R A C Cや I L— 2産生の関与するアレルギー性、 炎症性若しく は自己免疫疾患の予防治療剤として有用である。 ここで、 アレルギー性、 炎 症性若しくは自己免疫疾患としては、 気管支喘息、 乾癬、 アトピー性皮膚炎 を含むアトピー性疾患， クローン病を含む炎症性大腸疾患、 消化性潰瘍、 腎 炎、 肝炎、 塍炎、 膠原病， 関節リウマチ、 変形性関節炎、 移植時の拒絶反応 等、 じ尺八じ(3若しくは1 L _ 2産生が関与する各種疾患が包含される。 本発明化合物の上記疾患への有用性は、 後記 C R A C C阻害作用及び I L 一 2産生抑制作用等の in vitroの試験結果、 更に気管支喘息の代表的疾患モ デルである抗原誘発気道内好酸球浸潤モデル、 T細胞活性化の関与する疾患 モデル並びにマウスコラーゲン関節炎モデル等の動物疾患モデルを用いた各 種試験結果より明らかである。 また、 本発明化合物は I L一 4および I L一 5産生抑制作用、 MMP— 1産生抑制作用、 TNFa産生抑制作用等をも有 しており、 これらの結果からも上記疾患への有用性が支持されている。
一方、 C R AC C阻害剤は細胞増殖に対する抑制作用を有することから、 悪性腫瘍、 動脈硬化、 多臓器硬化症、 各種線維症および火傷におけるケロイ ド等といった増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に有用である。 ま た、 C R AC C阻害剤は肥満細胞， 炎症性細胞あるいはァストロサイトとい つた末梢あるいは中枢組織において炎症反応に関与する細胞の活性化を抑制 することより、 虚血再灌流傷害、 頭部外傷、 脳梗塞および心筋梗塞といった 組織傷害に対する保護作用も期待される。
殊に、 V O C Cに対して C R A C C選択的阻害作用を有する本発明化合物 は、 VOCC阻害に起因する中枢神経あるいは血管平滑筋等で生じる好まし くない作用を伴うことなく、 C R A C C阻害作用を発現することができ有用 である。
以下、 本発明化合物の薬理作用を証明するための試験及び結果を示す。
(l)CRACC阻害作用
カルシウム指示蛍光色素 f u r a— 2 ( 1 M) をロードした Jurkat細胞 ( 6X 10 Vm 1 ) 懸濁液 100 1を各ゥエル中に分注した 96ゥエル ·マ イク口プレートを用意した。 カルシウムポンプ阻害剤 （サブシガルギン） 刺 激細胞内カルシウム濃度上昇は、 最終濃度の 2倍濃度の被験薬ならびに 2 Mサプシガルギン (最終濃度、 1 ^M)を含むハンクス平衡塩溶液 100 1 を各ゥエルに添加することで惹起し， 添加 30分後に励起波長 340 nm/ 500 nmおよび励起波長 380 nm/500 nmによって得られた 2つの 蛍光強度より蛍光強度比 （R) を算出した。 この蛍光強度比算出時には， 事 前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し ， 自家蛍光による f u r a— 2蛍光に対する影響を補正した。 細胞内カルシウム濃度は 25 ィオノマイシン刺激によって得られた最 大反応蛍光強度比 （Rmax) 、 5 ; Μィオノマイシン + ImM EGTA 刺激によって得られた最小反応蛍光強度比 （Rm i n) 、 励起波長 380 n m励起時のカルシウム結合色素の蛍光効率 （S b2) ならび励起波長 380 η m励起時のカルシウム解離色素の蛍光効率 （S f 2) により計算式より求めた 計算式：細胞内カルシウム濃度 （nM) =224X[(R-Rm i n)/(Rm a x-R)] X [S f ノ S b2]
求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度ならびに溶媒単独 により求められた対照群の細胞内カルシウム濃度より， 各濃度被験薬による 細胞内へのカルシウム流入阻害（CR AC C阻害）率を求め 50 %の CRAC C阻害を示す濃度 （I C50値） を算出した。
(2)VOCC阻害作用に対する選択性
カルシウム指示蛍光色素 f u r a— 2 (1 M) をロードした PC 12— h 5ラット神経芽細胞 （2X 106Zm 1 ) 懸濁液 100 1を各ゥエル中に 分注した 96ゥエル ·マイクロプレートを用意した。 高濃度塩化カリウム刺 激細胞内カルシウム濃度上昇は， 最終濃度の 2倍濃度の被験薬ならびに 10 OmM KC 1 (最終濃度， 5 OmM)を含むハンクス平衡塩溶液 10 1を 各ゥエルに添加することで惹起し， 添加 20分後に励起波長 340 nm/5 00 nmおよび励起波長 380 nm/500 nmによって得られた 2つの蛍 光強度より蛍光強度比 （R) を算出した。 この蛍光強度比算出時には， 事前 に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し， 自家蛍光による f u r a— 2蛍光に対する影響を補正した。
前記 CRACC阻害作用と同様にして、 VOCC阻害作用の I C5()値を算 出し、 比較した。
実施例 1、 5、 32、 36、 38、 50、 53及び 72の新規化合物、 並 びに化合物 A及び化合物 D (いずれも MYBR I DGE社より購入） の公知 化合物の CRACC阻害活性 （ I C5。値） は、 0. 51〜0. 050 xMの 範囲であった。 また、 これらの化合物の CRACC阻害活性は VOCC阻害 活性に比して 1 6〜2 0 0以上良好であり、 選択性を有していた。
(3) I L一 2産生阻害作用
Jurkat細胞を用いて、 S. Clare Chung等， Br. J. Pharmacol., 113:861-868 (1994) 記載の方法に従って、 IL-2産生阻害活性を試験し、 その I C 5。値を求めた。
実施例 1、 5、 3 2、 3 6、 3 8、 5 0、 5 3及び 7 2、 並びに化合物 A 及び化合物 Dの I C 5 0値は、 1 以下であった。
(4TTNCB誘発接触性過敏症 （TNCB-induced Contact Hypersensitivity) に対する 作用
5週齢雄性 ICR マウス（SLC)を用いて、 Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc. 1994) に記載された方法とほぼ同様にして TNCB誘 発接触性過敏症に対する本発明化合物の効果を試験した。 本発明化合物は、 用量依存的な TNCB誘発接触性過敏症抑制効果を示した。
(5)マウス ConA誘発肝障害モデルに対する肝障害抑制作用
4〜5週齢の雌性 Balb/cマウス （SLC) を用いて、 G. Tiegsら、 J. Clin. Invest., 90:196-203 (1992)の方法とほぼ同様の方法を用いて試験を行った。 本発明化合 物は用量依存的な肝障害抑制効果を示した。
(6)マウスコラーゲン関節炎モデルに対する関節炎抑制作用
5週齢の雄性 DBA/1J マウス（日本チヤ一ルスリバ一）を用いて、 Fumio Nishikaku and Yoshihiko Koga, Immunopharmacology, 25, 65-74 ( 993)並びに、 Fuminori Kato, Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the Rheumatic Disease, 55， 535-539 (1996)に記載の方法に準じて、 関節炎抑制作用を試験した。 本発明化合物は有意な関節炎抑制効果を示した。
(7)好酸球浸潤抑制作用 （Antigen-induced airway eosinophilia (rat))
4週齢の雌性 BN ラット （日本チャールズリバ一） を用いて、 W. Elwood ら、 Inflamm. Res., 44:83-86 (1995)に記載の方法とほぼ同様にして、 好酸球浸潤 抑制作用を試験した。 なお、 静脈内投与の場合抗原曝露 30分前に、 経口投与 の場合抗原曝露 1時間前と 3時間後に薬物を投与した。
本発明化合物は、 本試験において、 総白血球数並びに好酸球数を減少させ、 好酸球の浸潤を抑制した。 本発明化合物 （Γ ) 又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医 薬組成物は， 一般式 ( Γ ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上と 、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 賦形剤， その他添加剤を用いて、 通常 使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤， 丸剤， カプセ ル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 又は， 静注， 筋注等の注射剤， 坐 剤， 経皮等による非経口投与のいずれの形態であつてもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては， ひとつ又はそれ以上の活性物質 が， 少なくともひとつの不活性な希釈剤， 例えば 糖， マンニトール， ブドウ糖 , ヒドロキシプロピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピ 口リドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は， 常法に 従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステアリン酸マグネシウムのよう な潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤， ラクト一スのような 安定化剤， グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて もよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセル 口一ス， ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートなどの糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸濁剤 , シロップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例 えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤， 懸 濁剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の溶液剤， 懸濁剤 ， 乳濁剤を含有する。 7 性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射用蒸留水及び 生理食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばプロピレン グリコール， ポリエチレングリコール， オリ一ブ油のような植物油， エタノール のようなアルコール類， ポリソルベート 8 0等がある。 このような組成物は， さ らに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤 （例えば， ラクト一ス） ， 溶解 補助剤 （例えば， グルタミン酸， ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでもよ い。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ一を通す濾過， 殺菌剤の配合又は照 射によって無菌ィ匕される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無 菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 1から 1 O mg Z k gが適当であり， これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈 投与される場合は、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 1から1 111 1^ gが適当で、 数日毎に又は 1日 1回乃至複数に分けて投与する。 投与量は症状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記 実施例に記載の化合物に限定されるものではない。 なお， 実施例において使用 される原料化合物の製造法を参考例として説明する。
2—ァセチルチアゾールとメタノールの混合物に、 氷冷下でナトリウムメトキ シドを加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 反応液に、 氷冷下でェチル トリフルォ ロアセタートを加え、 加熱還流下で 1 9時間攪拌した後、 常法により精製し、 これに、 メチルヒドラジン、 酢酸及びエタノールを加え、 加熱還流下で 3 0分間 攪拌した後、 常法により精製して、 2— ( 1—メチルー 3—トリフルォロメチル 一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル） チアゾ一ルを得た。
参考例 2
ジイソプロピルァミンと TH Fの混合物に、 _ 3 0 °C以下で n—プチルリチウ ムー n—へキサン溶液 （1 . 6 M) を加え、 —3 0〜― 5 0 Tで 1 5分間攪拌し た。 反応液に一 6 O t:以下で 2—プロピオ二ルチオフェンを加え、 — 6 0 以下 で 90分間攪拌した。 反応液を、 一 60°Cに冷却した無水トリフルォロ酢酸と T HFの混合物に加え、 — 60°Cで 1時間攪拌した後、 常法により精製して、 褐色 油状物を得た。 この褐色油状物に、 ヒドラジン塩酸塩及びエタノールを加え、 5 0°Cで 2時間攪拌した後、 常法により精製して、 4—メチルー 3— （2—チェ二 ル） _5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールを褐色固体として得た。 参考例 3
3— (2—チェニル） — 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾ一ルと THF の混合物に、 — 60°C以下で n_ブチルリチウム— n—へキサン溶液 （1. 6M ) を加え、 0°Cで 50分間攪拌した。 反応液に— 6 O :以下でクロ口ぎ酸ェチル を加え、 一 78°Cで 1時間攪拌した後、 常法により精製して、 淡黄色固体のェチ ル 5_ (1—エトキシカルポ二ルー 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾー ルー 3 _ィル） チォフェン— 2—カルポキシラートとェチル 5— （1ーェトキ シカルボニル— 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール— 5—ィル） チオフ ェン— 2—力ルポキシラートの混合物を得た。 この混合物と炭酸水素ナトリゥム 、 エタノール、 1， 4—ジォキサン及び水の混合物を室温で 3日間攪拌した後、 常法により精製して、 ェチル 5— （5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾー ル—3—ィル） チォフェン— 2—カルボキシラートを無色粉状晶として得た。 こ れを常法により塩基で加水分解し、 5_ (5—トリフルォロメチル一 1H—ビラ ゾール— 3—ィル） チォフェン一 2—カルボン酸を得た。
参考例 4
2- (1 _メチル _ 3—トリフルォロメチル— 1H_ピラゾ一ルー 5—ィル） チアゾールと THFの混合物に、 — 50^以下で n—ブチルリチウム— n—へキ サン溶液 (1. 6M) を加え、 一 50 以下で 90分間攪拌した。 反応液に一 2 0で以下でクロ口ぎ酸ェチルを加え、 一 20°C以下で 15分間攪拌した後、 常法 により精製して、 ェチル 2— (1—メチル—3—トリフルォロメチル— 1H— ピラゾールー 5 _ィル） チアゾ一ルー 5—カルボキシラートを得た。 これを常法 により塩基で加水分解し、 2_ (1 _メチル _3_トリフルォロメチル— 1H— ピラゾール— 5—ィル） チアゾール— 5—力ルボン酸を得た。
参考例 5 ェチル 5— （5—トリフルォロメチル— 1H_ピラゾ一ル _ 3 _ィル） チォ フェン— 2—カルボキシラート、 ェチルョ一ジド、 炭酸カリウム及び DMFの混 合物を室温で 9時間攪拌した。 通常の処理により得られた残渣をシリ力ゲルク口 マトグラフィ一 （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =15 ： 1) で溶出し、 ェ チル 5— （1—ェチルー 5—トリフルォロメチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィ ル） チォフェン一 2—力ルポキシラートを無色針状晶として得た。 また、 前記シ リカゲルクロマトグラフィー処理において、 更に溶出液を n—へキサン：酢酸ェ チル = 10 : 1に変えて溶出し、 ェチル 5— ( 1—ェチルー 3—トリフルォロ メチル— 1H—ピラゾールー 5—ィル） チォフェン一 2—カルボキシラートを淡 黄色油状物として得た。 これらの化合物を常法により塩基で加水^^し、 a) 5 - (1_ェチルー 5 _トリフルォロメチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） チォ フェン— 2—カルボン酸、 及び b) 5— (1—ェチル _ 3—トリフルォロメチル — 1H—ピラゾールー 5—ィル） チォフェン— 2—力ルボン酸を得た。
参考例 6
参考例 5と同様にして a) 5— （1—イソプロピル一 5—トリフルォロメチル 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） チォフェン— 2—力ルボン酸、 及び b) 5- ( 1—イソプロピル— 3—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾールー 5 _ィル） チ ォフェン— 2—カルボン酸を得た。
参考例 7
4一メチル— 3_ (2—チェニル） —5—トリフルォロメチル—1H_ピラゾ ールと n—ブチルリチウム— n—へキサン溶液 （1. 6M) を反応させ、 更に— 50で以下でクロ口ぎ酸ェチルを加え、 _ 5 Ot以下で 30分間攪拌した後、 常 法により精製して、 黄色油状物を得た。 これを常法により加水分解して、 5— ( 4一メチル _ 5—トリフルォロメチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） チォフエ ンー 2—カルボン酸を無色粉状晶として得た。
参考例 8
5- (1_メチル—3—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾール—5—ィル） チォフェン— 2—カルボン酸、 ォキザリルクロリド、 DMF及び DCEの混合物 を室温で 9 0分間攪拌した後、 常法により処理して、 5_ (1_メチル 一 3 _トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾールー 5—ィル） チォフェン— 2—力 ルポニルクロリドを褐色固体として得た。
参考例 9
5 - ( 1一メチル—3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル） チォフェン— 2—カルボン酸と、 ジフエニルホスホリルアジド、 トリェチルアミ ン及びトルエンの混合物を 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 反応液に t e r t —ブ夕ノールを加え、 8 0 で 5時間攪拌した後、 常法により精製して、 t e r t—ブチル 5— ( 1—メチルー 3—トリフルォロメチルー 1 H—ビラゾ一 ル— 5—ィル） チォフェン— 2—力ルバマ一卜を淡黄色結晶として得た。
参考例 1 0
t e r t —ブチル 5— （1一メチル—3—トリフルォロメチル— 1 H— ピラゾール—5—ィル） チォフェン一 2—力ルバマート、 トリフルォロ酢酸 及びジクロロメタンの混合物を室温で 2日間攪拌した後、 常法により精製、 造塩して、 5— （5—アミノー 2—チェニル） 一 1 _メチル _ 3 _トリフル ォロメチルー 1 H—ピラゾール塩酸塩を淡黄色粉状晶として得た。
参考例 1 1
1一 （4—ニトロフエニル） _ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） — 1 H— ピラゾールの水性エタノール溶液に、 氷冷下で亜鉛末と塩化アンモニゥムを加え 、 2 0 以下で 3 0分攪拌した。 反応液中の不溶物をセライト濾過により除去し た後、 濾液を常法により処理して、 1一 （4ーヒドロキシァミノフエニル） _ 3 ， 5—ビス （トリフルォロメチル） 一 1 H—ピラゾールを無色固体として得た。 参考例 1 2
5— （ 1—メチルー 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） チォフェン— 2—カルボキシアルデヒド、 硝酸銀粉末及びエタノールの混合物に 、 氷冷下で 5規定水酸化ナトリゥム水溶液とエタノ一ルの混合物を室温で 1時間 攪拌した後、 常法により精製して、 5— （1—メチル一 5—トリフルォロメチル — 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル） チォフェン一 2—力ルボン酸を無色粉末として 得た。
実施例 1 4—メチルチアゾ一ル— 5 _カルボン酸 （108mg) 、 4一 [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾールー 1—ィル] ァニリン （2 23mg) 、 WSCD塩酸塩 （152mg) 及び DCE (5ml) の混合物 を室温で終夜攪拌した。 反応液に水 （10ml) を加え、 生成物をジェチル エーテル （5ml) と酢酸ェチル （10ml) の混合溶媒で抽出した。 抽出 液を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1〜2 ： 1) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの 混合溶媒から再結晶して、 4ーメチルー 4' 一 [3, 5—ビス （トリフルォ ロメチル） — 1 H—ピラゾールー 1一ィル] チアゾ一ルー 5—力ルポキシァ ニリド （143mg) を無色針状晶として得た。
実施例 2
4— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） 一 1H—ピラゾール一 1ーィ ル] ァニリン （15 Omg) 、 トリェチルァミン （57mg) 及び THF (
2ml ) の混合物に、 氷冷下で 4—クロ口べンゾイルクロリド （88mg) 及び THF (2ml ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルと n— へキサンの混合溶媒から再結晶して、 4_クロ口— 4' - [3， 5—ビス （ トリフルォロメチル） 一 1H—ピラゾールー 1一ィル] ベンズァニリド （1
05mg) を無色粉状晶として得た。
実施例 3
4' 一クロ口一 5— (4—メチル— 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラ ゾ一ル— 3—ィル） チォフェン— 2—力ルポキシァニリド （360mg) 、 メチルョージド （199mg) 、 炭酸カリウム （129mg) 及び DMF ( 5ml) の混合物を、 室温で 3日間攪拌した。 反応液に水 （10ml) を加 え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； II—へキサン：酢酸ェ チル =9 ： 1〜4 ： 1) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶 媒から再結晶して、 4' —クロ口— 5— （1, 4—ジメチル— 5—トリフル ォロメチルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル） チォフェン— 2—カルボキシァ ニリド （13mg) を無色粉状晶として得た。
実施例 4
実施例 3のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、 実施例 3 の化合物の後から溶出した化合物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再 結晶して、 4' —クロ口— 5— (1， 4—ジメチル—3—トリフルォロメチ ル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） チォフェン— 2—カルボキシァニリド （ 86mg) を無色粉状晶として得た。
実施例 5
2—クロロア二リン （68mg) 、 ピリジン （42mg) 及びジクロロメ タン （2m 1) の混合物に、 氷冷下で 5— (1—メチルー 3—トリフルォロ メチル— 1 H—ピラゾール— 5 _ィル） チォフェン一 2 _カルポニルクロリ ド （1 5 Omg) とジクロロメタン （1. 5ml ) の混合物を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をェタノ ールから再結晶して、 2' —クロロー 5_ ( 1 _メチル— 3—トリフルォロ メチル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） チォフェン一 2—カルボキシァニリ ド （8 Omg) を無色結晶として得た。
実施例 6
2—ァミノ— 1—メチルピロ一ル塩酸塩 (202mg) 、 炭酸カリウム （ 553mg) 、 THF (2ml ) 及び水 （4m 1 ) の混合物に、 5— (1 _ メチル _ 3—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールー 5—ィル） チォフエ ン— 2—カルポニルクロリド （295mg) と THF (3ml) を加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した 後、 抽出液を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン： 酢酸ェチル =2 ： ：!〜 3 ： 2) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの 混合溶媒から再結晶して、 N— (1—メチルー 2—ピロリル） —5— (1 - メチルー 3—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾールー 5—ィル） チォフエ ン— 2—カルボキサミド （126mg) を淡黄色粉状晶として得た。
実施例 7
70%ェチルァミン水溶液 （1ml) 及び THF (2ml ) の混合物に、 5 - (1—メチル—3—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールー 5—ィル ) チォフェン一 2—力ルポニルクロリド （150mg) と THF (2ml ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルと n—へキ サンの混合溶媒から再結晶して、 N—ェチルー 5— (1—メチル—3—トリ フルォロメチル— 1H—ピラゾールー 5 _ィル） チォフェン— 2—カルボキ サミド （96mg) を無色粉状晶として得た。
実施例 8
2—ァミノチアゾール （68mg) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 ml) 及びジクロロメタン （1m l) の混合物に、 5— (1—メチル—5— トリフルォロメチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） チォフェン— 2—カル ポニルクロリド （l O Omg) とジクロロメタン （2m l) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1) で精製した後、 ジ ェチルエーテルで洗浄して、 5_ ( 1—メチルー 5 _トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール— 3_ィル） —N— （2—チアゾリル） チォフェン— 2— カルポキサミド （68mg) を無色固体として得た。 実施例 9
3 ' —ァセチルー 4—クロ口べンズァニリド （1. 00 g) とメタノール (10m l) の混合物に、 氷冷下でナトリウムメトキシド （257mg) を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に、 氷冷下でェチル トリフルォロア セ夕一ト （0. 522m l) を加え、 加熱還流下で 3日間攪拌した。 反応混 合物に水 （50m l) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液； n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製して、 淡黄色油状 物を得た。 このものとメチルヒドラジン （0. 122m 1 ) 、 酢酸 （ lm 1 ) 及びエタノール （10m l) の混合物を、 加熱還流下で 15時間攪拌し た。 反応液を放冷後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒から再結晶して、 4一クロ口一 3' - (1—メチル一5—トリフルォロメチル _ 1H—ピラゾ —ルー 3—ィル） ベンズァニリド （60mg) を無色粉状晶として得た。 実施例 10
実施例 9のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、 実施例 9 の化合物の後から溶出した化合物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再 結晶して、 4—クロロー 3， 一 （1—メチル—3—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） ベンズァニリド （134mg) を無色粉状晶と して得た。
実施例 11
5— (1—メチルー 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾールー 3—ィ ル） チォフェン— 2—カルボキシアルデヒド （260mg) 、 4—クロロア 二リン （134mg) 、 酢酸 （0. 1ml) 及びジクロロメタン （3ml) の混合物にナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （530mg) を加え、 室温で 2時間 20分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 0ml) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した 。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキ サン：酢酸ェチル =10 ： 1〜6 ： 1) で精製して、 3— [5— [ (4—ク 口ロア二リノ） メチル] —2—チェニル] _ 1 _メチル—5—トリフルォロ メチル— 1H—ピラゾール （313mg) を無色固体として得た。
実施例 12
ェチル 1— [4— (4—クロ口べンゾィルァミノ） フエニル] 一 5—ト リフルォロメチル一 1H_ピラゾ一ルー 4—カルポキシラート （15 Omg ) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) 、 及びエタノール （2ml) の混合物を、 4 で 4時間攪拌した。 放冷後、 反応液に 1規定塩酸水溶液 (2ml) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し た。 得られた残渣をエタノールから再結晶して、 1— [4— (4—クロ口べ ンゾィルァミノ） フエニル] 一 5—トリフルォロメチル _ 1 H—ピラゾール _4—カルボン酸 （91mg) を無色粉状晶として得た。
実施例 13
1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—カルボン酸 （198 mg) 、 4- [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾ一ル一 1—ィル] ァニリン （206mg) 、 WSCD塩酸塩 (172mg) 及び T HF (3ml) の混合物を室温で終夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え た後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1規定塩酸、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサ ン：酢酸ェチル = 7 ： 1〜5 ： 1) で精製して、 t e r t—ブチル 4_ [ 4- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾ一ル— 1—ィル ] フエニルァミノ力ルポニル] ピペリジン— 1一力ルポキシラート （279 mg) を無色非晶性固体として得た。 このもの （263mg) と酢酸ェチル (2. 6ml ) の混合物に、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （2. 60ml) を 加え、 室温で 2時間 45分攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残 渣にジェチルエーテルを加えた後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチルと n—へキサンの混合溶媒から再結晶して、 [4' 一 [3, 5_ビス
(トリフルォロメチル） 一 1 H—ピラゾール— 1一ィル] ピペリジン— 4— カルボキシァニリド塩酸塩 （20 lmg) を無色粉状晶として得た。
実施例 14
ェチル 1— (4ーァミノフエニル） — 5—トリフルォロメチル— 1H— ピラゾール—4—カルポキシラート （150mg) 、 トリェチルァミン （7 6mg) 及び THF (2ml ) の混合物に、 氷冷下でメタンスルホニルクロ リド （80mg) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 以後、 実施例 2と同様の 処理を行うことにより、 ェチル 1一 （4一メタンスルホニルァミノフエ二 ル） 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール— 4一力ルポキシラート (29mg) を無色固体として得た。
実施例 15
5— ( 1—メチルー 3 _トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾール— 5—ィ ル） チォフェン— 2—力ルポキシアルデヒド （583mg) 、 ジェチル 4 —クロロー α—フルォ口べンジルホスホナート （755mg) 及び THF ( 8ml ) の混合物に、 ジイソプロピルアミン （259mg) と n—プチルリ チウムー n—へキサン溶液 （1. 6規定、 1. 6ml) より調製したリチウ ム ジイソプロピルアミドを— 60°Cで加え、 徐々に室温まで昇温しながら 6時間 30分攪拌した。 反応液に水 （10ml) を加え、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル = 16 : 1〜8 ： 1) で精製して、 5— [5 - [ (E) —2— （4—クロ口フエニル） 一 2— フルォロビニル] —2—チェニル] 一 1_メチル _ 3—トリフルォロメチル 一 1H—ピラゾール （32mg) を黄色油状物として得た。
実施例 16 4一 （1—メチル一3—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール _ 5—ィ ル） ピぺリジン （540mg) と THF (5m l) の混合物に、 氷冷下で 4 —クロ口フエ二ルイソシアナ一ト （461mg) を加え、 室温で終夜攪拌し た。 反応液に水 （10ml) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣にアセトンとジェチルェ一テルの混合溶 媒を加え、 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒から再結晶 して、 4' —クロロー 4— (1 _メチル—3—トリフルォロメチル— 1H— ピラゾールー 5_ィル） ピぺリジン— 1—力ルポキシァニリド （391mg ) を無色粉状晶として得た。
実施例 17
1一トリチル— 1H—イミダゾ一ルー 4一力ルボン酸 （300mg) 、 4 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） 一 1 H—ピラゾール— 1一ィル] ァニリン （20 Omg) 、 WS CD塩酸塩 ( 162mg) 、 DMF (0. 5 ml) 及び THF (4ml) の混合物を室温で終夜攪拌した。 反応液に水 （ 10ml) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製した後、 濃塩酸 (0. lml) とァセ トン （3ml) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮して得 られた残渣にジェチルエーテルを加え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣に エタノールとジェチルエーテルの混合溶媒を加え、 不溶物を濾去した後、 濾 液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出液； n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1〜2 ： 3) で精製した後、 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒から再結晶して、 4， - [3， 5—ビ ス （トリフルォロメチル） — 1 H—ピラゾ一ルー 1 _ィル] — 1H—イミダ ゾ一ルー 4—カルボキシァニリド （35mg) を無色粉状晶として得た。 上記の実施例と同様にして後記表 2〜 3に記載の実施例化合物を得た。 後記表 1に 、 参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、 表 2〜 3に実施例化合物の構造式と物 理化学的性状をそれぞれ示す。 また、 表 4〜 5に化学構造式を掲記する化合物は， 前 記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして， 又は， それらに当業者に自 明の若干の変法を適用して， 容易に製造される。
表中の略号は、 Rex：参考例； Ex：実施例； Co：化合物番号； Sy：製造法 (数字は前記実施例の番号を示し、当該化合物をこの前記実施例と同様の方法によ り製造した事を示す。）； Str:構造式； Dat:物理化学的性状 (F:FAB-MS(M+H)+ ; FN: FAB-MS (M-H)-; E:EI-MS; ：融点[で]； (d):分解； Nl : NMR(DMSO-d6， TMS内部標準） の特徴的ピーク δ ppm； N2： NMR(CDC13, TMS内部標準） の特徴 的ピーク δ ppm) ； 及び、 * ：その基が存在しないことを、 それぞれ示す。
Figure imgf000035_0001
ε
Figure imgf000036_0001
6df/X3d εθ€6Ι/66 OAV s一61/66 OA
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
9 ε
Figure imgf000038_0001
8StO/86df/XDd €0€6l/66 ΟΛ
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
6 ε
Figure imgf000041_0001
8StO/86df/13d 80 Me * CF3 H 0 CONH 8 M:181-183
\J
81 Me CF3 H 0 CONH 5 M:166-167
82 Me CF3 H 0 CONH ^ COOEt 5 M:183- 185
83 Me CF3 H 1 CONH XT 1 M:137-139
84 Me * CF3 H 0 ro 2 M:153-155
r )
表 4
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
4

Claims

請 求 の 範 囲 し 下記一般式（I) で示されるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される 塩
(I)
Figure imgf000044_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D :— A l k、 —低級アルケニル、 一低級アルキニル、 ーハロゲノ低級アルキル、 — A 1 k—シクロアルキル、 — A l k—O— A l k、 —シクロアルキル、 — O — A l k、 一 C〇OH、 一COO— A 1 k及び一 Ha 1からなる群から選択さ れる 1〜 3個の置換基を有していてもよいピラゾリル、
n： 0又は 1、
B：フエ二レン、含窒素飽和環の 2価基又は A 1 kで置換されていてもよい単環芳 香族へテロ環の 2価基、
X： -NR '-CR 2R 3-, _CR2R3— NR1—、 一 NR1— S〇2_、 -SO 2 一 NR1—又は一 CR4 = CR5_
R 1 :— H、 一〇H、 一A l k、 一〇一 A 1 k又は一 C〇一A 1 k、
R R 3：同一若しくは異なって、 — H又は— A l k、 又は R 2及び R 3がー体と なって =〇又は =S、
R4， R5：同一若しくは異なって、 — H、 — Ha l、 —ハロゲノ低級アルキル又 は— A 1 k、
A: 1個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環； 1個以上の置換基を有して いてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロアリール； 1個以上の置換基 を有していてもよいシクロアルキル； 1個以上の置換基を有していてもよい含 窒素飽和環； 1個以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル； 1個以上 の置換基を有していてもよい低級アルキニル；又は 1個以上の置換基を有して いてもよい A 1 k、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000045_0001
(式中、 A 2は、 1_ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 3， 4ージヒドロ—2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 4一ィル、 及びィンドリニルからなる群から選択される含窒素へテロ環であって、 該へテ 口環は 1個以上の置換基を有していてもよい。 ） で示される基を形成してもよ い。
但し、
(1) Dが 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） — 1H—ピラゾ一ルー 1 _ィル、 nが 0、 Bが 1, 4_フエ二レン、 且つ Xが NHCOのとき、 Aは 4一メチル 一 1， 2, 3—チアジアゾ一ルー 5—ィル以外の基を、
(2) Dが 1ーメチルー 5_トリフルォロメチル— 1H—ピラゾールー 3—^ Γル、 nが 0、 Bがチォフェン— 2， 5—ジィル、 且つ Xが CONHのとき、 Aは 4 一クロ口フエニル以外の基を、
(3) Dが 1—メチル— 3—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル、 nが 0、 Bがチォフェン一 2， 5—ジィル、 且つ Xが CONHのとき、 Aはべ ンジル以外の基を、
(4) Dが 4一エトキシカルポ二ルー 5—トリフルォロメチル— 1 H_ピラゾ一ル — 1—ィル、 nが 0、 Bが 1， 4—フエ二レン、 且つ Yが NHCOのとき、 A はトリクロロビニル以外の基を、 また、
(5) Dが 1H—ピラゾール _ 1—ィル、 nが 0、 Bが 1, 4—フエ二レン、 且つ Yが NHCOのとき、 Aが 2—エトキシビニル以外の基を、 それぞれ示す。 ）
2. Aが 1個以上の F群の置換基を有していてもよいフエニル； 1個以上の F群の 置換基を有していてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール； 1 個以上の F群の置換基を有していてもよいシクロアルキル； 1個以上の F群の 置換基を有していてもよい含窒素飽和環； 1個以上の G群の置換基を有してい てもよい低級アルケニル； 1個以上の G群の置換基を有していてもよい低級ァ ルキニル；又は 1個以上の G群の置換基を有していてもよい A 1 kであり、 こ こに、
F群は、 _A l k、 —低級アルケニル、 —低級アルキニル、 — Ha l、 — NH2、 -NH (A 1 k) 、 一 N (A 1 k) 2、 _N02、 — CN、 _〇H、 _0_A 1 k、 _0— CO_A l k、 _SH、 _S_A l k、 一 CO〇H、 _COO— A
1 k、 一CO— A l k、 _CH〇、 一 C〇NH2、 -CONH (A 1 k) 、 - CON (A 1 k) 2、 一 SO_A l k、 一 S〇2— A l k、 一 S〇2NH2、 一 S 02NH- (A l k) 、 _S〇2N (A l k) 2、 —ァリール、 —シクロアルキ ル、 —〇— A l k_〇一、 ーハロゲノ低級アルキル、 一 A l k— NH2、 —A l k— NH (A l k) 、 -A 1 k-N (A l k) 2、 -A 1 k— OH、 —A 1 k— O— A l k、 一 A l k— SH、 一 A l k— S— A l k、 一 A l k— COO H、 一 A 1 k— COO— A 1 k、 一 A l k— C〇_A l k、 一 A l k— CH〇、 -A 1 k_CONH2、 —A l k - CONH (A l k) 、 -A 1 k-CON (A
1 k) 2、 一A l k— SO— A l k、 一 A 1 k— S〇2— A 1 k、 一A l k— S 〇2NH2、 -A 1 k-S02NH (A l k) 、 一A l k— S〇2N (A l k) 2、 — A 1 kーァリール及び _ A 1 k—シクロアルキルからなる群であり、
G群は、 — Ha 1、 — NH2、 — NH (A l k) 、 — N (A 1 k) 2、 — N〇2、 ― CN、 -OH, —O— A l k、 -O-CO-A 1 k> 一 SH、 — S_A l k、 一 C〇〇H、 _COO— A l k、 一 CO— A l k、 一 CH〇、 一 CONH2、 -CONH (A l k) 、 -CON (A l k) 2、 _S〇_A l k、 _S〇2— A
1 k、 一 S02NH2、 一 S〇2NH— (A l k) 、 一 S〇2N (A l k) 2、 1 個以上の F群の置換基を有していてもよいァリール、 1個以上の F群の置換基 を有していてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール、 1個以上 の F群の置換基を有していてもよいシクロアルキル及び 1個以上の F群の置 換基を有していてもよい含窒素飽和環からなる群であり、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000046_0001
(式中、 A 2は、 ピロリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペリジノ、 1—ピペラジニル、 モルホリノ、 3， 4ージヒドロ _2H_ 1, 4—べンゾォキサジン— 4 Γル、 及びィンドリニルからなる群から選択される含窒素へテロ環であって、 該へテ 口環は 1個以上の F群の置換基を有していてもよい。 ） で示される基を形成し てもよい、 請求の範囲 1記載のピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され る:
3. Bが、 フエ二レン；ピぺリジン— 1， 4ージィル；又は A 1 kで置換されていて もよい、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾ一 ル、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアジアゾール、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリダジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香 族へテロ環の 2価基であり、
Xが、 — NH— CO_、 _NH_CH2_、 —N (OH) 一 CO_、 — N (A 1 k) -CO-, —CO— NH―、 _CH2_NH―、 一 CO— N (OH) 一、 一 C O-N (A 1 k) 一、 一 S〇2NH―、 — NHS〇2—又は— CH=C (Ha l) 一であり、
Aが、 1個以上の F群の置換基を有していてもよいァリ一ル； 1個以上の F群の置 換基を有していてもよい、 チェニル、 フラニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 テ トラゾリル、 卜リアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミ ジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 イソインドリル、 イソキノリル、 キノリ ル、 キノキサニル、 フタラジニル、 イミダゾピリジル、 キナゾリニル及びシン ノリニルからなる群から選択される単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァ リール；シクロアルキル； 1個以上の A 1 kで置換されていてもよい、 ピロリ ジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル及び モルホリニルからなる群から選択される含窒素飽和環； 1個以上の Ha 1で置 換されていてもよい低級アルキニル； 1個以上の Ha 1で置換されていてもよ い低級アルケニル；又は 1個以上の Ha 1で置換されていてもよい A 1 kであ り、
F群が、 _A l k、 —低級アルケニル、 低級アルキニル、 —Haし —NH?、 - NH (A 1 k) 、 — N (A 1 k) 2、 — N02、 —CNN -〇H、 — O - A 1 k _0— CO— A l k、 一 SH、 _S— A l k、 一 CO〇H、 -COO-A 1 k — CO - A l k、 _CHO、 — CONH2、 -CONH (A 1 k) 、 一 CON (A 1 k) 2、 —SO— A l k、 — S02—A l k、 — S02NH2、 _S02 NH- (A 1 k) 及び— S〇2N (A 1 k) 2からなる群であり、
又は、 Xと Aがー体となり、 式
Figure imgf000048_0001
で示される基を形成してもよい、
請求の範囲 2記載のピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
4. Dが、 _Al k、 —ハロゲノ ίβアルキル、 — C〇〇H及び一 C〇〇_A 1 kか らなる群から選択される置換基 1乃至 3個を有していてもよいピラゾリルであり
Bが、 フエ二レン又は A 1 k基で置換されていてもよい、 チォフェン、 フラン、 チア ゾール、 ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族へテロ環 の 2価基であり、
Xが、 — NH— C〇—、 -N (OH) -CO-, — CO— NH―、 _CH2— NH— 又は _C〇— N (A l k) —であり、
Aが、 — A l k、 -Ha — NH2、 — N (A 1 k) 2、 _N02、 — CN、 —〇 H、 -O-A 1 k及び一 COO— A 1 kからなる群から選択される 1個以上の 置換基を有していてもよいフエニル； A 1 kで置換されていてもよい、 チェ二 ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 テトラゾリル、 ト リアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ビラジニル及びイソキノリルからな る群から選択される単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール；シクロア ルキル； 1個以上の H a 1で置換されていてもよい低級アルケニル；又は A 1 kである、 請求の範囲 3記載のピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され る塩
5 . Dが、 少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換されたピラゾリルである請 求の範囲 1記載のビラゾ一ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩
6 . Dが少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換された 1 H—ピラゾール— 5 ―ィル、 又は少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換された 1 H—ピラゾ ール— 1—ィルである請求の範囲 1記載のピラゾール誘導体又はその製薬学的 に許容される塩
7 . が、 —NH— C O—又は— C O— NH—である請求の範囲 1記載のピラゾ一ル 誘導体又はその製薬学的に許容される塩
8 . Dが 1 _メチル—3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィルであ り、 Aが H a 1で置換されていてもよいフエニル、 又はである請求の範囲 1記 載のピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
9 . Dが 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） 一 1 H—ピラゾールー 1 —ィルであ り、 Aが A 1 k基で置換されていてもよい、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 チ ェニル及びピリジルからなる群から選択される単環へテロァリールである請求 の範囲 1記載のピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
1 0 . 下記一般式 （I ' ) で示されるピラゾ一ル誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物
Figure imgf000049_0001
(式中の記号は以下の意味を表す。
D：— A 1 k、 —低級アルケニル、 —低級アルキニル、 —ハロゲノ低級アルキル、 — A 1 k—シクロアルキル、 — A l k—〇一 A l k、 —シクロアルキル、 —〇 — A l k、 — C〇〇H、 _ C〇〇_ A 1 k及び—H a 1からなる群から選択さ れる 1〜 3個の置換基を有していてもよいピラゾリル、
n： 0又は 1、
B：フエ二レン、含窒素飽和環の 2価基又は A 1 kで置換されていてもよい単環芳 香族へテロ環の 2価基、 X： - NR 1 - CR 2R 3—、 — CRSRS— NR1—, - NR1 - S02_、 -SO 2
— NR1—又は—CR4 = CR5—
R 1 :— H、 -OH, —A l k、 _〇_A 1 k又は一 CO— A 1 k、
R R3:同一若しくは異なって、 _H又は— A l k、 又は R 2及び R 3がー体と なって =〇又は =S、
R4, R5：同一若しくは異なって、 — H、 一 Ha l、 —ハロゲノ低級アルキル又 は— A 1 k、
A： 1個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環； 1個以上の置換基を有して いてもよい単環若しくは 2乃至 3環式縮合へテロァリール； 1個以上の置換基 を有していてもよいシクロアルキル； 1個以上の置換基を有していてもよい含 窒素飽和環； 1個以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル； 1個以上 の置換基を有していてもよい低級アルキニル；又は 1個以上の置換基を有して いてもよい A 1 k、
又は、 Aは Xと一体となり、 式
Figure imgf000050_0001
(式中、 A 2は、 1—ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニ ル、 モルホリノ、 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 4— ィル、 及びインドリニルからなる群から選択される含窒素へテロ環であって、 該ヘテロ環は 1個以上の置換基を有していてもよい。 ） で示される基を形成し てもよい。 ）
1. カルシウム放出依存性カルシウムチヤンネル阻害剤である請求の範囲 10記載 の医薬組成物
2. I L-2産生阻害剤である請求の範囲 11記載の医薬組成物
3. アレルギー性、 炎症性、 若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤である請 求の範囲 12記載の医薬組成物
4. 気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤である請求の範囲 13記載 の医薬組成物
15. Dが、 少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換されたピラゾリルである 請求の範囲 10乃至 14記載の医薬組成物
16. Dが少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換された 1H—ピラゾールー 5一ィル、 又は少なくとも 1つのトリフルォロメチル基で置換された 1 H—ピラ ゾール— 1—ィルである請求の範囲 10乃至 14記載の医薬組成物
17. Xが、 —NH— CO—又は— CO— NH—であるである請求の範囲 10乃至 1 4記載の医薬組成物
18. Dが 1—メチル _ 3—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールー 5—ィルで あり、 Aが Ha 1で置換されていてもよいフエニルである請求の範囲 10乃至 14記載の医薬組成物
19. Dが 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） _ 1H—ピラゾールー 1 _ィルで あり、 Aが A 1 kで置換されていてもよい、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 チ ェニル及びピリジルからなる群から選択される単環へテロアリールである請求 の範囲 10乃至 14記載の医薬組成物
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