BR112021004893A2

BR112021004893A2 - composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112021004893A2
Application number: BR112021004893-6A
Authority: BR
Inventors: Srikant Viswanadha; Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals A G
Priority date: 2018-09-14
Filing date: 2019-09-13
Publication date: 2021-06-01
Also published as: CA3112907A1; US20220040162A1; CL2021000616A1; AU2019340601A1; WO2020053834A1; IL281342A; CO2021004013A2; SG11202102491RA; JP2022508468A; CN113557020A; MX2021003094A; EA202190556A1; KR20210062023A; EP3849552A1

Abstract

composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos. a presente revelação refere-se a um método de tratamento de uma doença ou afecção autoimune, respiratória e/ou inflamatória (como psoríase, artrite reumatoide, asma ou dpoc) administrando pelo menos um modulador de cálcio ativado por liberação de cálcio (crac) (como um inibidor de crac) e pelo menos um corticosteroide.

Description

COMPOSI ES QUE COMPREENDEM UM INIBIDOR DE CRAC E UM CORTICOSTEROIDE E M TODOS DE USO DOS MESMOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente nº IN 201841034710, depositado em 14 de setembro de 2018.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória (como psoríase, artrite reumatoide, asma ou DPOC) pela administração de pelo menos um modulador de cálcio ativado por liberação de cálcio (CRAC) (como um inibidor de CRAC) e pelo menos um corticosteroide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Doenças autoimunes, respiratórias e inflamatórias, como artrite reumatoide (AR), psoríase, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma são doenças crônicas e frequentemente progressivas associadas a um sistema imunológico desregulado ou hiperativo, respectivamente. As causas e os impulsionadores dessas doenças permanecem mal definidos. Eles são caracterizados por complexas interações celulares entre múltiplas células inflamatórias do sistema imune inato e adaptativo. Consequentemente, a heterogeneidade e complexidade da etiologia da doença dessas condições torna a busca por novos alvos celulares um desafio, pois não está claro quem no infiltrado celular o principal ator da patologia versus um espectador inocente . Portanto, direcionar moléculas de sinalização que são necessárias para a ativação de várias células do sistema imunológico pode ser o caminho mais provável para o sucesso no combate a essas doenças crônicas mediadas por células do sistema imunológico.

[0004] A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune sistêmica progressiva caracterizada por inflamação crônica de múltiplas articulações com sintomas sistêmicos associados, como fadiga. Essa inflamação causa dor, rigidez e inchaço nas articulações, resultando na perda da função articular devido à destruição do osso e da cartilagem, muitas vezes levando à incapacidade progressiva. Pacientes com AR também têm maior probabilidade de desenvolver outras complicações sistêmicas, como osteoporose, anemia e outras que afetam os pulmões e a pele.

[0005] AR é uma das formas mais comuns de doença autoimune e afeta mais de 21 milhões de pessoas em todo o mundo. A artrite reumatoide tem distribuição mundial, com prevalência estimada de 1 a 2%. A prevalência aumenta com a idade, chegando a 5% em mulheres com mais de 55 anos. A incidência média anual nos Estados Unidos é de cerca de 70 por 100.000 por ano. Tanto a incidência quanto a prevalência da artrite reumatoide são duas a três vezes maiores nas mulheres do que nos homens. Embora a artrite reumatoide possa se manifestar em qualquer idade, os pacientes são mais comumente afetados pela terceira a sexta décadas. Sabe-se que a AR tem impacto na qualidade de vida, causando não apenas problemas físicos, mas também um impacto negativo significativo na qualidade de vida, e a doença também impacta a expectativa média de vida, encurtando em três a sete anos. Após 10 anos, menos de 50% dos pacientes com AR podem trabalhar ou funcionar normalmente no dia-a-dia. Também foi relatado que a AR causa uma carga econômica nas economias nacionais devido a internações hospitalares, custos com saúde e perda de produtividade. AR é a causa de mais de nove milhões de consultas médicas de cuidados primários no Reino Unido anualmente, representando £ 833 milhões em perda de produção. Estima-se também que custou à economia do Reino Unido £ 5,5 bilhões em 2000. Nos Estados Unidos, os especialistas estimam que a AR custa mais para os negócios e a indústria do que qualquer outra doença, com 500.000 hospitalizações por ano e o fardo da doença na economia para a artrite (como um todo) é estimado em US $ 128 bilhões.

[0006] Existem vários tratamentos disponíveis para o tratamento da AR. Alguns abordam os sinais e sintomas da AR, outros visam modificar o curso da doença e impactar positivamente nos efeitos sistêmicos da

AR, como fadiga e anemia.

[0007] Os tratamentos atuais incluem o uso de:

[0008] Produtos biológicos: são fármacos geneticamente modificados que têm como alvo marcadores específicos da superfície celular ou substâncias mensageiras do sistema imunológico chamadas citocinas, que são produzidos pelas células para regular outras células durante uma resposta inflamatória. Um exemplo de uma citocina específica direcionada por produtos biológicos é o fator de necrose tumoral alfa (TNF ).

[0009] Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença tradicionais (DMARDs): são medicamentos imunossupressores não específicos, que têm como objetivo combater os sinais e sintomas da AR e também desacelerar a destruição progressiva das articulações. Esses tratamentos são frequentemente usados em combinação uns com os outros, ou em combinação com um agente biológico, para melhorar a resposta do paciente.

[0010] Glicocorticoides (corticosteroides): são anti- inflamatórios relacionados ao cortisol - um esteroide produzido naturalmente no corpo - que atuam no combate à inflamação. No entanto, os efeitos colaterais dos glicocorticoides, que incluem hiperglicemia, osteoporose, hipertensão, ganho de peso, catarata, problemas de sono, perda muscular e suscetibilidade a infecções, limitam seu uso.

[0011] Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): gerenciam os sinais e sintomas da AR, como redução da dor, inchaço e inflamação, mas não alteram o curso da doença nem retardam a progressão da destruição articular.

[0012] Existem também várias terapias de AR direcionadas a outros componentes do sistema imunológico. Isso inclui tratamentos biológicos direcionados a citocinas alternativas, como a interleucina- 6 (IL-6), que ajudam a reduzir a inflamação e a progressão da AR nas articulações e em todo o corpo.

[0013] A asma é a doença crônica mais comum entre as crianças e também afeta milhões de adultos. Cerca de 235 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem desta doença. As causas da asma não são bem compreendidas, mas existem medicamentos eficazes que podem tratá-la, evitando assim, em grande parte, a diminuição da vida, as incapacidades e a morte que ela pode trazer. Infelizmente, para muitas pessoas com asma - especialmente os pobres - os tratamentos eficazes são muito caros ou não estão disponíveis de todo.

[0014] A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição altamente prevalente e uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. À medida que a doença progride, os pacientes com DPOC podem ficar sujeitos a exacerbações frequentes, resultando em ansiedade do paciente, piora do estado de saúde, declínio da função pulmonar e aumento da taxa de mortalidade. Esses episódios de piora da função respiratória levam a aumentos na utilização de cuidados de saúde, internações hospitalares e custos. Pior ainda, as exacerbações frequentes estão associadas a um declínio mais rápido da função pulmonar, encurtando assim a expectativa de vida.

[0015] De acordo com as recomendações da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), a terapia de primeira linha para a DPOC s o -agonistas de longa ação, antagonista muscarínico de longa ação e corticosteroides inalatórios. No entanto, esses medicamentos reduzem os sintomas e as exacerbações associados à doença, em vez de visar sua base molecular e celular. Consequentemente, ainda há necessidade de melhorias adicionais na terapia da DPOC.

[0016] A regulação do cálcio intracelular é um elemento chave na transdução de sinais para dentro e dentro das células. As respostas celulares a fatores de crescimento, neurotransmissores, hormônios e uma variedade de outras moléculas de sinal são iniciadas por meio de processos dependentes de cálcio. A importância do íon de cálcio como um segundo mensageiro é enfatizada por muitos mecanismos diferentes que trabalham juntos para manter a homeostase do cálcio. Mudanças na concentração de íons de cálcio livre intracelular representam o evento de sinalização mais difundido e importante para regular uma infinidade de respostas celulares. Uma rota difundida para a entrada do íon de cálcio na célula é através de canais operados por armazenamento (SOCs), ou seja, muitos tipos de células empregam a entrada de íons de cálcio operada por armazenamento como sua principal via de influxo de íons cálcio. Este mecanismo é acionado após a liberação de íons de cálcio dos estoques, onde os estoques esgotados levam à ativação dos canais de cálcio ativados pela liberação de cálcio (CRAC).

[0017] Os canais CRAC, uma subfamília de canais operados por armazenamento, são ativados pela liberação de cálcio dos estoques intracelulares, particularmente do retículo endoplasmático (RE). Esses canais são fatores-chave na regulação de uma ampla gama de funções celulares, incluindo contração muscular, secreção de proteínas e fluidos e controle sobre o crescimento e proliferação celular e, portanto, desempenham um papel essencial em várias doenças, como distúrbios imunológicos e respostas alérgicas. Entre as várias correntes operadas por armazenamento biofisicamente distintas, a mais bem caracterizada e mais seletiva ao íon cálcio é a corrente CRAC. Assim, os canais CRAC medeiam funções essenciais desde a secreção até a expressão gênica e crescimento celular e formam uma rede essencial para a ativação de células imunes que estabelecem a resposta imune adaptativa. Recentemente, duas proteínas, molécula de interação estromal (STIM1) e modulador de CRAC 1 (CRACM1 ou Orai1), foram identificadas como os componentes essenciais que reconstituem e amplificam totalmente as correntes CRAC em sistemas de expressão heterólogos com uma impressão digital biofísica semelhante. Em mamíferos, existem vários homólogos dessas proteínas: STIM1 e STIM2 no retículo endoplasmático e CRACM1, CRACM2 e CRACM3 na membrana plasmática.

[0018] As correntes CRAC foram inicialmente descobertas em linfócitos e mastócitos e, ao mesmo tempo, foram caracterizadas em várias linhagens celulares, como células S2 drosophila, células B DT40, hepatócitos, células renais dendríticas, megacarióticas e caninas de Madin-Darby. Nos linfócitos e nos mastócitos, a ativação através do antígeno ou dos receptores Fc inicia a liberação do íon cálcio dos estoques intracelulares causado pelo segundo mensageiro inositol (1,4,5)-trifosfato (Ins(1,4,5)P3), que por sua vez, leva ao influxo de íons de cálcio através dos canais CRAC na membrana plasmática. As correntes de Ca 2+ operadas em armazenamento caracterizadas no músculo liso, células epidérmicas A431, células endoteliais de vários tecidos e linhas de células de câncer de próstata mostram características biofísicas alteradas sugerindo uma origem molecular distinta.

[0019] Por exemplo, o influxo de íons de cálcio através da membrana celular é importante na ativação de linfócitos e nas respostas imunes adaptativas. As oscilações de [Ca2+] desencadeadas pela estimulação do TCR (receptor de antígeno de células T) demonstraram ser proeminentes e parecem envolver apenas uma única via de influxo de íons de cálcio, o canal CRAC operado por armazenamento. Ver, por exemplo, Lewis, Calcium signaling engines in T lymphocytes , Ann. Rev. Immunol., 19, (2001), 497 a 521; Feske et al ., Ca++ calcineurin signaling in cells of the immun system , Biochem. Biophys. Res. Commun., 311, (2003), 1.117 a 1.132; Hogan et al., Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT , Genes Dev., 17, (2003) 2.205 a

2.232.

[0020] Já está bem estabelecido que o cálcio intracelular desempenha um papel importante em várias funções celulares e que sua concentração é regulada pelo influxo de íons de cálcio através dos canais de cálcio na membrana celular.

[0021] É feita referência adicional às seguintes Patentes U.S., Publicações U.S. e Publicações Internacionais: WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO

2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305, WO 2009/038775, U.S. 2006/0173006, U.S. 2007/0249051, WO 2007/121186, WO 2006/050214, WO 2007/139926, WO 2008/148108, U.S. 7.452.675, U.S. 2009/023177; WO 2007/139926, U.S. 6.696.267, U.S. 6.348.480, WO 2008/106731, U.S. 2008/0293092, WO 2010/048559, WO 2010/027875, WO 2010/025295, WO 2010/034011, WO 2010/034003, WO 2009/076454, WO 2009/035818, US 2010/0152241, U.S. 2010/0087415, U.S. 2009/0311720, WO 2004/078995, WO 2010/122088, WO 2010/122089, WO 2011/034962, WO 2011/036130, WO 2011/139765, WO 2011/139489, WO 2011/109551, WO 2012/170931, WO 2012/027710, WO 2012/040511, WO 2012/170951, WO 2012/079020, WO 2012/056478, WO 2013/059666, WO 2013/059677, WO 2013/092463, WO 2013/092467, WO 2013/050270, WO 2013/050341, WO 2013/164773, WO 2013/164769, WO 2013/092444, WO 2013/064468, WO 2014/043715, WO 2014/059333, WO 2014/207648, WO 2014/203217, WO 2014/108336, WO 2014/108337, WO 2015/022073, WO 2015/090580, WO 2015/054283, WO 2015/197188, WO 2016/115054, WO 2017/212414 e WO 2018/140796, em que todas essas estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0022] Outras moléculas conhecidas que se relacionam com moduladores de canal CRAC incluem, por exemplo, CM2489, CM4620, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro- 6-metilbenzamida, N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida (YM-58483), 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol- 2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959), 2,6- Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK- 7975A), 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida

(GSK5503A) e N-(2',5'-Dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinocarboxamida (Sintaxe 66) e foram ou estão atualmente sob investigação clínica para várias indicações.

[0023] Referência adicional é feita aqui a WO 2011/042797, WO 2011/042798, U.S. 2011/0105447 e U.S. 2011/0112058, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0024] Os corticosteroides são potentes agentes anti- inflamatórios, capazes de diminuir o número, a atividade e o movimento das células inflamatórias. Os corticosteroides são comumente usados para tratar uma ampla gama de condições inflamatórias crônicas e agudas, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), rinite alérgica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes. Os corticosteroides medeiam seus efeitos por meio do receptor de glicocorticoide (RG). A ligação de corticosteroides ao RG induz sua translocação nuclear que, por sua vez, afeta uma série de vias a jusante por meio de mecanismos dependentes de ligação ao DNA (por exemplo, transativação) e independentes (por exemplo, transrepressão).

[0025] Os corticosteroides para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas no pulmão, como asma e DPOC, são atualmente administrados por inalação. Uma das vantagens do uso do corticoide inalatório (ICS) é a possibilidade de liberação do fármaco diretamente no local de ação, limitando os efeitos colaterais sistêmicos, resultando em resposta clínica mais rápida e maior índice terapêutico. Embora o tratamento com ICS possa trazer benefícios importantes, especialmente na asma, é importante minimizar a exposição sistêmica de ICS que leva à ocorrência e gravidade de efeitos colaterais indesejados que podem estar associados à administração crônica.

[0026] Apesar das terapias de intervenção disponíveis atualmente, distúrbios autoimunes como AR, psoríase e distúrbios respiratórios como asma e DPOC continuam sendo uma classe de doença com uma necessidade médica significativa não atendida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0027] É um objetivo da presente invenção fornecer métodos e composições farmacêuticas com atividade aumentada para o tratamento de doenças e condições respiratórias e/ou inflamatórias. Tais composições farmacêuticas permitem o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias com uma quantidade menor de compostos ativos e/ou permitem o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias de uma forma mais eficiente, minimizando ou evitando possíveis efeitos adversos geralmente existentes ligada a qualquer tipo de tratamento com princípio ativo em altas doses e/ou por um período mais longo.

[0028] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias, compreendendo a administração de uma combinação de um modulador de CRAC (por exemplo, um inibidor de CRAC) com pelo menos um corticosteroide.

[0029] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória, que compreende a administração de uma combinação de um inibidor de CRAC com pelo menos um corticosteroide.

[0030] A presente invenção também se refere a uma combinação de medicamentos, compreendendo um inibidor de CRAC e pelo menos um corticosteroide, e ao seu uso para o tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória, em particular para o tratamento de asma, artrite reumatoide (AR), psoríase e/ou DPOC.

[0031] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um modulador de CRAC (por exemplo, um inibidor de CRAC) e pelo menos um corticosteroide, e ao uso de tal composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória ou inflamatória, como asma, artrite reumatoide (AR),

psoríase e DPOC.

[0032] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória, que compreende a administração de um inibidor de CRAC, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um corticosteroide, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso para o tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória, em particular para o tratamento da asma.

[0033] Ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória e/ou inflamatória, que compreende a administração de (i) um modulador de CRAC, em que o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I) (I)

[0034] ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0035] Anel Hy representa 1 1 1 1

R R R R

N N N 2 N 2 N 2 N R 2 R R N

N R ;

[0036] Anel Hy é opcionalmente substituído por R'";

[0037] R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CH3, CH2F, CHF2, CF3, C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, CH2-ORa, CH2-NRaRb e COOH;

[0038] Anel Ar representa:

[0039] T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CR a e N;

[0040] Z1, Z2 e Z3 são iguais ou diferentes e são selecionados de CRa, CRaRb, O, S e -NRa, com a condição de que pelo menos um de Z1, Z2 e Z3 represente O, S ou -NRa;

[0041] L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, NH-CR R - ou -S(=O)q-NH- ;

[0042] A está ausente ou selecionado de -(CR R )-, O, S(=O)q, C(=X) e -NRa;

[0043] cada ocorr ncia de R e R s o iguais ou diferentes e são selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituída ou não substituída, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1- 6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substitu da, ou R e R juntamente com o tomo comum ao qual eles est o fixados podem ser unidos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros saturado; que podem incluir opcionalmente um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NR a e S;

[0044] R selecionado a partir de hidrog nio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituída ou não substituída, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C (3-5) cicloalquila substituída ou não substituída;

[0045] cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa;

[0046] Cy é selecionado a partir de grupo cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída;

[0047] cada ocorrência de Ra e Rb são iguais ou diferentes e são selecionadas a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-, - C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, - NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroarilalquila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb são diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que podem incluir opcionalmente um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S;

[0048] cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e são selecionados a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd são diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S;

[0049] cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e

[0050] cada ocorrência de q representa independentemente 0, 1 ou 2;

[0051] e (ii) um corticosteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou condição é asma, artrite reumatoide, psoríase ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[0052] Em uma modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (IA) (IA)

[0053] ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0054] ambos R1 e R2 são ciclopropila ou um de R1 e R2 é CF3 e o outro é ciclopropila;

[0055] T é CF ou N e U, V, W são independentemente CH, CF ou N;

[0056] L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, ou - S(=O)qNH- ou -NH-CR R -;

[0057] A está ausente ou selecionado a partir de -(CR R )- e -NRa;

[0058] cada ocorr ncia de R e R s o iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou grupo C(1-6)alquila substitu da ou n o substitu da ou R e R podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NR a e S;

[0059] R selecionado a partir de hidrog nio ou halogênio;

[0060] cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa;

[0061] Cy é selecionado a partir de ;

[0062] cada ocorrência de Ra é independentemente selecionada dentre hidrogênio, nitro, hidroxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-, -C(=Y)-NRcRd-, -NRRd- C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arcilalquila substituída ou não substituída, arcilalquila substituída ou não substituída,

heterociclila substituída ou não substituída, arilalquila não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroarilalquila substituída ou não substituída;

[0063] cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e são independentemente selecionadas a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S;

[0064] cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e

[0065] cada ocorrência de q representa independentemente 0, 1 ou 2.

[0066] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (IB) (IB)

[0067] ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

[0068] R1 e R2 são ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3 e o outro é ciclopropila;

[0069] R selecionado a partir de hidrog nio, hidróxi, ciano, halogênio, ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, C(=X)-Ra, grupo C(1-6)alquila substituída ou não substituída, C(1-6)alquenila substituída ou não substituída, C(1-6)alcinila substituída ou não substituída e C (3-5)cicloalquila substituída ou não substituída;

[0070] T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N;

[0071] A está ausente ou é selecionado a partir de

[0072] Cy é um anel bicíclico selecionado a partir do grupo cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída;

[0073] cada ocorrência de Ra e Rb são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)- Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, - NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heterociclilalquila, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroarilalquila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S;

[0074] cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e são independentemente selecionadas a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S;

[0075] cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa;

[0076] cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e

[0077] cada ocorrência de q representa independentemente 0, 1 ou 2.

[0078] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), em que R 1 e R2 são ambos ciclopropila ou um de R1 e R2 é CF3 e o outro é ciclopropila.

[0079] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), em que Hy é

.

[0080] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), em que o Anel Ar é selecionado a partir de

[0081] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I) e (IA) em que L1 e L2 juntos representam NH-C(=X)- ou -C(=X)NH;

[0082] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), em que Cy é selecionado a partir de

[0083] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), em que Cy é selecionado a partir de

[0084] Os moduladores de CRAC das fórmulas (I), (IA) e (IB) podem ser inibidores de CRAC.

[0085] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC (por exemplo, inibidor de CRAC) é selecionado a partir de: N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol- 4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2- metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3- (metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4- (metilsulfonil)benzamida

2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]nicotinamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2- fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4- fluorofenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2- il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3- il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4- il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1- il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2- morfolinoacetamida

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]benzenossulfonamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4- metiltiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2metil benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,3- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,6- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H -pirazol-1-il)-3- fluorofenil]nicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4- metiltiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida

6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2- fluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3- difluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6- difluorobenzamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il]nicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]fenil}isonicotinamida 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- N,4-dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 2,4-dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-

3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1- metil-1H-imidazol-2-carboxamida N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metil-1H-imidazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 2,3-difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 2,6-difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-5-(metiltio)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-5-(metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}piridina-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- fluoro isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 2,4-dimetil pirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (4-fluorofenil)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (piridin-2-il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-

(piridin-3-il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (piridin-4-il)acetamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4- metiltiazol-5-il)metil]anilina 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (4-metiltiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazo-1-il]fenil}-3- (4-metilpirimidin-5-il)ureia 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4- metiltiazol-5-il)benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)benzamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-4-metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-2-(piridin-2-il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-4-metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-2-metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-

fluorofenil}-2,3-difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}nicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]-3-fluorofenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-4-metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-N,4-dimetilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorofenil}-2-(piridin-2-il)acetamida 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5)-ciclopropil-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]3- flurofenil}-2,6-dicloro benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3- difluorofenil)-3-fluorobenzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)-3-fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-

il}-4-metiltiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-metilbenzamida 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]piridin-3-il}benzamida N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2,3-difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2,6-difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}picolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-metilpicolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}nicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-metilnicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]piridin-3-il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-4-metilpirimidina-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-

il}-2-(piridin-2-il)acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-(piridin-4-il)acetamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorofenil}-4-metilpirimidina-5-carboxamida 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-(4-metiltiazol-5-il)ureia 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3- difluorofenil)nicotinamida 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)nicotinamida N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]pirimidin-5-il}-2,6-difluorobenzamida N-{4-[5-(fluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 4-metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-4-metiltiazol-5-carboxamida 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil]isonicotinamida N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]pirimidin-5-il}-4-metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5- difluorofenil}-4-metilpirimidina-5-carboxamida {4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-1-fenilciclobutanocarboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-

fluorofenil}-4-metiloxazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]pirimidin-5-il}-4-metilpirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N- (4-metilpirimidin-5-il) benzamida e N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida; N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H- benzo[d]imidazol-6-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida Cloridratode N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]quinolina-6-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinoxalina-6- carboxamida 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H- pirazol-1-il)fenil]acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H- pirazol-1-il)fenil]acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(1H-indol-3- il)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6- il)acetamida: Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2- (quinolin-6-il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-

pirazol-1-il)-3-fluorofenil)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il]quinolina-6-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]quinoxalina-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H- pirazol-1-il)piridin-3-il]acetamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il]-2-(quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}quinolina-6-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}quinoxalina-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida (S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5- ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}propanamida 2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2- (1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-

pirazol-1-il)fenil)-2-(imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}-2-(quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}-2-(quinolin-6-il)propanamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(quinolin-6-il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5- ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]-3-fluoro-N-(quinolin-6-ilmetil) benzamida, 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6- il)ureia

[0086] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0087] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o inibidor de CRAC selecionado a partir de CM2489; CM4620;

N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2- il)-2-fluoro-6-metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6- tetrahydro-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-benzamid (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H- pirazol-3-il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK5503A); N-(2 ,5 -Dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4- piridinacarboxamida (Synta 66); N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-metilbenzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-fluoroisonicotinamida;

[0088] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0089] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o inibidor de CRAC é selecionado a partir de

[0090] N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida (Composto A);

[0091] N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]piridin-3-il}-3-fluoroisonicotinamida;

[0092] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0093] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o corticosteroide é selecionado a partir de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida ou cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocorte, deflazacorte, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triancinolona acetonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitotato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona mono-hidrato nmexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, proprionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de hidrato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona de sódio, triamcinolona, betametasona 17-valerato, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona de sódio, fosfato de prednisolona de sódio, probutato de hidrocortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0094] Em outra modalidade preferencial, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias, compreendendo a administração de uma combinação compreendendo (i) um composto de fórmula (I), (IA) ou (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e (ii) um corticosteroide selecionado a partir de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, furoato de mometasona, furoato de mometasona mono-hidratado, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida ou cortisona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0095] A presente invenção também se refere à composição farmacêutica que compreende um Composto de fórmula (I), (IA) e (IB), um inibidor de CRAC e pelo menos um corticosteroide, e ao uso das referidas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças autoimunes, respiratórias e inflamatórias e condições.

[0096] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de CRAC selecionado a partir de CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)pirazin-2- il)-2-fluoro-6-metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6- tetrahydro-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-benzamid (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H- pirazol-3-il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK5503A); N-(2 ,5 -Dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4- piridinacarboxamida (Synta 66); N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-metilbenzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-fluoroisonicotinamida;

[0097] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e

[0098] pelo menos um corticosteroide,

[0099] e ao uso das ditas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias.

[0100] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o composto de fórmula (I) é um inibidor de CRAC selecionado a partir de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-metil benzamida (Composto A);

N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-3-fluoroisonicotinamida;

[0101] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;

[0102] e o corticosteroide é selecionado de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona mono-hidratado, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida, cortisona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0103] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos, o modulador de CRAC é N- {6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il}-2-metil benzamida e o corticosteroide é a dexametasona.

[0104] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos o modulador de CRAC é N- {6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il}-2-metil benzamida e o corticosteroide é mometasona, furoato de mometasona ou furoato de mometasona mono-hidrato.

[0105] Em outra modalidade preferencial de qualquer um dos métodos e/ou composições aqui descritos o modulador de CRAC é N- {6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il}-2-metil benzamida e o corticosteroide é fluticasona.

[0106] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um kit para o tratamento de uma doença ou condição autoimune, respiratória ou inflamatória, em que o kit compreende:

[0107] (i) um modulador de CRAC ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um corticosteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas,

[0108] (ii) opcionalmente, instruções para o tratamento da doença ou condição autoimune, respiratória ou inflamatória com o modulador de CRAC e corticosteroide; e

[0109] (iii) opcionalmente, um recipiente para colocar a composição farmacêutica ou composições farmacêuticas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0110] A Figura 1A é um gráfico que descreve o efeito disperso do composto A sobre o IC 50 de dexametasona (Dex) na produção de concentrações de IL-8 em células U937 tratadas com H2O2.

[0111] A Figura 1B é um gráfico de barras que descreve o efeito do composto A sobre o IC50 de Dexametasona (Dex) em concentrações de IL-8 em células U937 tratadas com H2O2.

[0112] A Figura 2 representa o efeito do Composto A sobre liberação de IL-1 , IL-6 e GM-CSF em células isoladas de pacientes com asma e indivíduos saudáveis.

[0113] A Figura 3 descreve o efeito do Composto A em combinação com fluticasona (F) sobre liberação de IL-1 , IL-6 e GM-CSF em células isoladas de pacientes com asma e indivíduos saudáveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0114] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido no campo ao qual o assunto pertence. No caso de existir uma pluralidade de definições para os termos aqui, aqueles nesta seção prevalecerão.

[0115] As abreviaturas utilizadas neste documento têm seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas, a menos que indicado de outra forma.

[0116] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são apenas exemplares e explanatórias e não são restritivas de qualquer matéria. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente declarado de outra forma. Deve ser observado que, conforme usado no relatório descritivo, as formas singulares um , uma" e o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contr rio. Neste pedido, o uso de ou significa "e/ou" a menos que declarado de outro modo. Mais ainda, o uso do termo "incluindo", bem como outras formas, tal como incluir , inclui e "inclu do" n o limitante.

[0117] A definição de termos padrão de química e biologia molecular é encontrada em trabalhos de referência incluindo, sem limitação, Carey e Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª edição" Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York e "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5ª edição" (2007), Garland Science, New York. A menos que indicado em contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, NMR, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são contemplados dentro do escopo das modalidades aqui divulgadas.

[0118] A menos que definições específicas sejam fornecidas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos e técnicas de laboratório de química analítica e química medicinal e farmacêutica aqui descritos é aquela geralmente usada. Em algumas modalidades, técnicas padrão são usadas para análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e distribuição, e tratamento de pacientes. Em outras modalidades, são usadas técnicas padrão para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeo e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Em certas modalidades, reações e técnicas de purificação são realizadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como aqui descrito. As técnicas e os procedimentos anteriores são geralmente executados de métodos convencionais e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo.

[0119] Além disso, a presente invenção também inclui compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos, por exemplo, substituição de hidrogênio por deutério e semelhantes.

[0120] O termo "sujeito" ou "paciente" engloba mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas sem limitação, qualquer membro da classe dos Mamíferos: primatas humanos, não humanos, tal como chimpanzés, e outros macacos e espécies de macacos; animais de fazenda, tal como gado, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos, tal como coelhos, cães e gatos; e animais de laboratório, incluindo roedores, tal como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia. Exemplos de não mamíferos incluem, mas sem limitação a, pássaros, peixes e semelhantes. Em uma modalidade dos métodos e composições aqui fornecidos, o mamífero é um humano.

[0121] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", tal como aqui utilizados, incluem aliviar, diminuir ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintomas de condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas subjacentes dos sintomas, inibir a doença, distúrbio ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença, distúrbio ou condição, aliviar a doença, distúrbio ou condição, causar regressão da doença, distúrbio ou condição, aliviar uma condição causada pela doença, distúrbio ou condição, ou interromper os sintomas da doença, distúrbio ou condição profilática e/ou terapeuticamente.

[0122] Tal como aqui utilizado, o termo prote na-alvo" refere-se a uma proteína ou porção de uma proteína capaz de se ligar ou interagir com um composto aqui descrito, tal como um composto capaz de modular uma proteína STIM e/ou uma proteína Orai. Em certas modalidades, uma proteína-alvo é uma proteína STIM. Em outras modalidades, uma proteína- alvo é uma proteína Orai. Em ainda outras modalidades, o composto aqui descrito tem como alvo as proteínas STIM e Orai.

[0123] O termo prote na STIM se refere a qualquer proteína situada na membrana plasmática ou reticular endoplasmática que ativa um aumento na taxa de fluxo de cálcio em uma célula por um canal de CRAC (STIM se refere a uma molécula de interação estromal). Tal como aqui utilizado, prote na STIM inclui, mas sem limita o a, STIM-1 de mamífero, tal como STIM-1 humano e roedor (por exemplo, camundongo), D-STIM de Drosophila melanogaster, C-STIM de C. elegans, STIM de Anopheles gambiae e STIM-2 de mamíferos, como STIM-2 humanos e roedores (por exemplo, camundongo). Conforme descrito neste documento, tais proteínas foram identificadas como estando envolvidas em, participando e/ou fornecendo entrada de cálcio operada por armazenamento ou modulação do mesmo, tamponamento citoplasmático de cálcio e/ou modulação de níveis de cálcio ou movimento de cálcio para dentro, dentro ou fora de estoques de cálcio intracelular (por exemplo, retículo endoplasmático).

[0124] Ser apreciado que ativar ou ativa o significa a capacidade de uma proteína STIM para regular, estimular, aumentar ou, de outra forma, facilitar o fluxo de cálcio em uma célula por um canal de CRAC. Prevê-se que a conversa cruzada entre a proteína STIM e o canal de CRAC pode ocorrer por uma interação molecular direta ou indireta. Adequadamente, a proteína STIM é uma proteína transmembranar que está associada ou em estreita proximidade com um canal de CRAC.

[0125] Tal como aqui utilizado, uma prote na Orai inclui Orai1 (SEQ ID NO: 1 como descrito em WO 07/081804), Orai2 (SEQ ID NO: 2 como descrito em WO 07/081804) ou Orai3 (SEQ ID NO: 3 conforme descrito em WO 07/081804). A sequência de ácidos nucleicos de Orai1 corresponde ao número de acesso do GenBank NM-032790, a sequência de ácidos nucleicos do Orai2 corresponde ao número de acesso do GenBank BC069270 e a sequência de ácidos nucleicos de Orai3 corresponde ao número de acesso do GenBank NM-152288. Tal como aqui utilizado, Orai refere-se a qualquer um dos genes Orai, por exemplo, Orai1, Orai2 e Orai3 (ver Tabela I do documento WO 07/081804). Conforme descrito neste documento, tais proteínas foram identificadas como estando envolvidas em, participando e/ou fornecendo entrada de cálcio operada por armazenamento ou modulação do mesmo, tamponamento citoplasmático de cálcio e/ou modulação de níveis de cálcio ou movimento de cálcio para dentro, dentro ou fora de estoques de cálcio intracelular (por exemplo, retículo endoplasmático). Em modalidades alternativas, uma proteína Orai pode ser marcada com uma molécula tag, apenas a título de exemplo, um fragmento de enzima, uma proteína (por exemplo, c-myc ou outra proteína de marcador ou fragmento da mesma), um marcador enzimático, um marcador fluorescente, um marcador fluoróforo, um marcador cromóforo, marcador ativado por Raman, um marcador quimioluminescente, um marcador de ponto quântico, um anticorpo, um marcador radioativo ou combinação dos mesmos.

[0126] O termo fragmento ou derivado quando se refere a uma proteína (por exemplo, STIM, Orai) significa proteínas ou polipeptídeos que retêm essencialmente a mesma função ou atividade biológica em pelo menos um ensaio que a(s) proteína(s) nativa(s). Por exemplo, o fragmento ou derivado da proteína referenciada mantém de preferência pelo menos cerca de 50% da atividade da proteína nativa, pelo menos 75% da atividade da proteína nativa ou pelo menos cerca de 95% da atividade da proteína nativa, conforme determinado, por exemplo, por um ensaio de influxo de cálcio.

[0127] Conforme usado neste documento, melhoria se refere a uma melhora em uma doença ou condição ou pelo menos um alívio parcial dos sintomas associados a uma doença ou condição. Tal como aqui utilizado, a melhoria dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição específica pela administração de um composto ou composição farmacêutica particular refere-se a qualquer diminuição da gravidade, atraso no início, desaceleração da progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, duradouro ou transitório que é atribuído a ou associado à administração do composto ou composição.

[0128] O termo modular , tal como aqui utilizado, significa interagir com uma proteína-alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade da proteína-alvo, incluindo, a título de exemplo apenas, para inibir a atividade do alvo, ou para limitar ou reduzir a atividade do alvo.

[0129] Tal como aqui utilizado, o termo modulador refere-se a um composto que altera a atividade de um alvo (por exemplo, uma proteína-alvo). Por exemplo, em algumas modalidades, um modulador causa um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de um alvo em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, o que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de um alvo. Em certas modalidades, um inibidor impede completamente uma ou mais atividades de um alvo.

[0130] Tal como aqui utilizado, modula o com referência ao cálcio intracelular se refere a qualquer alteração ou ajuste no cálcio intracelular incluindo, mas sem limitação a, alteração da concentração de cálcio no citoplasma e/ou organelas de armazenamento de cálcio intracelular, por exemplo, retículo endoplasmático ou alteração da cinética dos fluxos de cálcio para dentro, fora e dentro das células. No aspecto, a modulação se refere à redução.

[0131] Os termos inibe , inibi o ou inibidor da atividade do canal de SOC ou da atividade do canal de CRAC, como aqui utilizados, referem-se à inibição da atividade do canal de cálcio operado por armazenamento ou atividade do canal de cálcio ativado pela liberação de cálcio.

[0132] O termo aceit vel em rela o a uma formulação, composição ou ingrediente, como aqui utilizado, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do sujeito sendo tratado.

[0133] O termo farmaceuticamente aceit vel , como aqui utilizado, se refere a um material, tal como um carreador ou diluente, que não revoga a atividade ou as propriedades biológicas do composto e é relativamente não tóxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com qualquer um dos componentes da composição na qual ele está contido.

[0134] Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte dessa invenção incluem sais derivados a partir de bases inorgânicas como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn; sais de bases orgânicas como N,N -diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclo-hexilamina, metformina, benzilamina, trialquilamina, tiamina e semelhantes; basesquirais como alquilfenilamina, glicinol e fenil glicinol, sais de aminoácidos naturais como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidróxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina e serina; sais de amônio quaternário dos compostos de invenção com haletos de alquila, e sulfatos de alquila como MeI e (Me) 2SO4, aminoácidos não naturais como D-isômeros ou aminoácidos substituídos; guanidina, guanidina substituída em que os substituintes são selecionados a partir de nitro, amino, alquila, alquenila, alquinila, amônio ou sais de amônio substituídos e sais de alumínio. Os sais podem incluir sais de adição de ácido onde apropriado que são, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro- haletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos e cetoglutaratos. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou compreender outros solventes de cristalização, como álcoois.

[0135] O termo composi o farmac utica se refere a uma mistura de um composto da presente invenção com outros componentes químicos, como, mas sem limitação a, umou mais carreadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.

[0136] O composto e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por várias rotas de administração incluindo, mas sem limitação a, administração intravenosa, oral,

aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.

[0137] Os termos quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz , como aqui utilizados, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou composto sendo administrado que aliviará até certo grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. O resultado é redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma quantidade eficaz para usos terap uticos a quantidade de um composto da presente invenção necessária para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz apropriada em qualquer caso individual determinada usando técnicas, tal como um estudo de escalonamento de dose.

[0138] Os termos "intensificar" ou intensifica o", como aqui utilizados, significam aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Assim, no que diz respeito ao aumento do efeito de agentes terapêuticos, o termo "intensificação" se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, seja em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma "quantidade eficaz para aumentar", como aqui utilizado, se refere a uma quantidade adequada para aumentar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.

[0139] O termo carreador , como aqui utilizado, se refere a compostos ou agentes químicos relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.

[0140] O termo "diluente" se refere a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da entrega. Em algumas modalidades, os diluentes são usados para estabilizar compostos porque eles fornecem um ambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também fornecem controle ou manutenção de pH) são utilizados como diluentes, incluindo, mas sem limitação a uma solução salina tamponada com fosfato.

[0141] Tal como aqui utilizado, "cálcio intracelular" se refere ao cálcio localizado em uma célula sem especificação de uma localização celular particular. Em contraste, "citosólico" ou "citoplasmático" com referência ao cálcio refere-se ao cálcio localizado no citoplasma da célula.

[0142] Tal como aqui utilizado, um efeito sobre o cálcio intracelular é qualquer alteração de qualquer aspecto do cálcio intracelular, incluindo, mas sem limitação a uma alteração nos níveis de cálcio intracelular e localização e movimento do cálcio para dentro, fora ou dentro de uma célula ou estoque de cálcio intracelular ou organela. Por exemplo, em algumas modalidades, um efeito no cálcio intracelular é uma alteração das propriedades, como, por exemplo, a cinética, sensibilidades, taxa, amplitude e características eletrofisiológicas do fluxo de cálcio ou movimento que ocorre em uma célula ou porção da mesma. Em algumas modalidades, um efeito sobre o cálcio intracelular é uma alteração em qualquer processo de modulação do cálcio intracelular, incluindo entrada de cálcio operada por armazenamento, tamponamento de cálcio citosólico e níveis de cálcio para dentro ou para fora ou dentro de um armazenamento de cálcio intracelular. Qualquer um desses aspectos é avaliado de uma variedade de maneiras, incluindo, mas sem limitação a, avaliação dos níveis de cálcio ou outro íon (particularmente cátion), movimento de cálcio ou outro íon (particularmente cátion), flutuações nos níveis de cálcio ou outro íon (particularmente cátion)), cinética de fluxos de cálcio ou outro íon (particularmente cátion) e/ou transporte de cálcio ou outro íon (particularmente cátion) através de uma membrana. Uma alteração é qualquer mudança estatisticamente significativa. Assim, por exemplo, em algumas modalidades, se o cálcio intracelular em uma célula de teste e uma célula de controle forem ditos diferentes, tais diferenças são uma diferença estatisticamente significativa.

[0143] A modulação do cálcio intracelular é qualquer alteração ou ajuste no cálcio intracelular incluindo, mas sem limitação a, alteração da concentração de cálcio ou nível no citoplasma e/ou organelas de armazenamento de cálcio intracelular, por exemplo, retículo endoplasmático, alteração no movimento de cálcio para dentro, para fora e dentro de uma célula ou estoque intracelular de cálcio ou organela, alteração na localização do cálcio dentro de uma célula e alteração da cinética, ou outras propriedades, dos fluxos de cálcio para dentro, fora e dentro das células. Em algumas modalidades, a modulação do cálcio intracelular envolve alteração ou ajuste, por exemplo, redução ou inibição, da entrada de cálcio operada por armazenamento, tamponamento de cálcio citosólico, níveis de cálcio ou movimento de cálcio para dentro, para fora ou dentro de um armazenamento de cálcio intracelular ou organela, e/ou níveis de cálcio citosólico basal ou em repouso. A modulação do cálcio intracelular envolve uma alteração ou ajuste no movimento do íon mediado por receptor (por exemplo, cálcio), movimento de íon operado por segundo mensageiro (por exemplo, cálcio), influxo de cálcio para dentro ou para fora de uma célula e/ou captação de íon para (por exemplo, cálcio) ou liberação dos compartimentos intracelulares, incluindo, por exemplo, endossomos e lisossomas.

[0144] Tal como aqui utilizado, "envolvido em", com respeito à relação entre uma proteína e um aspecto do cálcio intracelular ou regulação do cálcio intracelular significa que quando a expressão ou atividade da proteína em uma célula é reduzida, alterada ou eliminada, há um concomitante ou redução, alteração ou eliminação associada de um ou mais aspectos do cálcio intracelular ou regulação do cálcio intracelular. Tal alteração ou redução na expressão ou atividade ocorre em virtude de uma alteração da expressão de um gene que codifica a proteína ou pela alteração dos níveis da proteína. Uma proteína envolvida em um aspecto do cálcio intracelular, como, por exemplo, entrada de cálcio operada por armazenamento, portanto, é aquela que fornece ou participa de um aspecto do cálcio intracelular ou da regulação do cálcio intracelular. Por exemplo, uma proteína que fornece a entrada de cálcio operada por armazenamento é uma proteína STIM e/ou uma proteína Orai.

[0145] Tal como aqui utilizado, "entrada de cátion" ou

"entrada de cálcio" em uma célula refere-se à entrada de cátions, como cálcio, em uma localização intracelular, como o citoplasma de uma célula ou no lúmen de uma organela intracelular ou local de armazenamento. Assim, em algumas modalidades, a entrada de cátions é, por exemplo, o movimento de cátions no citoplasma da célula a partir do meio extracelular ou de uma organela intracelular ou local de armazenamento, ou o movimento de cátions em uma organela intracelular ou local de armazenamento do citoplasma ou meio extracelular. O movimento do cálcio para o citoplasma a partir de uma organela intracelular ou local de armazenamento também é referido como "liberação de cálcio" da organela ou local de armazenamento.

[0146] Tal como aqui utilizado, "células imunes" incluem células do sistema imune e células que desempenham uma função ou atividade em uma resposta imune, tais como, mas sem limitação a, células T, células B, linfócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, células plasmáticas, células brancas do sangue, células apresentadoras de antígenos e células exterminadoras naturais.

[0147] "Entrada de cálcio operada por armazenamento" ou "SOCE" refere-se ao mecanismo pelo qual a liberação de íons de cálcio dos depósitos intracelulares é coordenada com o influxo de íons através da membrana plasmática.

[0148] Um "efeito terapêutico", como o termo é usado neste documento, abrange um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático como descrito acima. Um efeito profilático inclui retardar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardar ou eliminar o início dos sintomas de uma doença ou condição, retardar, interromper ou reverter a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0149] "Transdução de sinal" é um processo durante o qual sinais estimuladores ou inibidores são transmitidos para dentro e dentro de uma célula para provocar uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal se refere a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula sinalizadora.

[0150] A "resposta inflamatória", conforme aqui utilizada, é caracterizada por vermelhidão, calor, inchaço e dor (isto é, inflamação) e tipicamente envolve lesão ou destruição do tecido. Uma resposta inflamatória é geralmente uma resposta localizada e protetora induzida por lesão ou destruição de tecidos, que serve para destruir, diluir ou isolar (sequestrar) tanto o agente lesivo quanto o tecido lesado. As respostas inflamatórias estão notavelmente associadas ao influxo de leucócitos e/ou quimiotaxia de leucócitos (por exemplo, neutrófilos). As respostas inflamatórias podem resultar de infecção com organismos patogênicos e vírus, meios não infecciosos, como trauma ou reperfusão após infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, respostas imunes a antígenos estranhos e doenças autoimunes. As respostas inflamatórias passíveis de tratamento com os métodos e compostos de acordo com a invenção abrangem condições associadas a reações do sistema de defesa específico, bem como condições associadas a reações do sistema de defesa não específico.

[0151] Os métodos terapêuticos da invenção incluem métodos para o tratamento de condições associadas à ativação de células inflamat rias. Ativa o celular inflamat ria se refere indu o por um est mulo (incluindo, mas sem limitação a, citocinas, antígenos ou autoanticorpos) de uma resposta celular proliferativa, a produção de mediadores solúveis (incluindo, mas sem limitação a, citocinas, radicais de oxigênio, enzimas, prostanoides ou aminas vasoativas) ou expressão da superfície celular de um número novo ou aumentado de mediadores (incluindo, mas sem limitação a, antígenos de histocompatibilidade principais ou moléculas de adesão celular) em células inflamatórias (incluindo, mas sem limitação a, monócitos, macrófagos , linfócitos T, linfócitos B, granulócitos (leucócitos polimorfonucleares incluindo neutrófilos, basófilos e eosinófilos), mastócitos, células dendríticas, células de Langerhans e células endoteliais). Será apreciado por pessoas versadas na técnica que a ativação de um ou uma combinação desses fenótipos nessas células pode contribuir para a iniciação, perpetuação ou exacerbação de uma condição inflamatória.

[0152] "Doença autoimune", conforme aqui utilizado, se refere a qualquer grupo de distúrbios em que a lesão do tecido está associada a respostas humorais ou mediadas por células aos próprios constituintes do corpo.

[0153] "Rejeição de transplante", como aqui utilizado, se refere a uma resposta imune dirigida contra tecido enxertado (incluindo órgãos ou células (por exemplo, medula óssea), caracterizada por uma perda de função dos tecidos enxertados e circundantes, dor, inchaço, leucocitose e trombocitopenia.

[0154] "Doença alérgica", tal como aqui utilizado, se refere a quaisquer sintomas, danos ao tecido ou perda da função do tecido resultante de alergia.

[0155] "Doença artrítica", tal como aqui utilizado, se refere a qualquer doença que é caracterizada por lesões inflamatórias das articulações atribuíveis a uma variedade de etiologias.

[0156] "Dermatite", tal como aqui utilizado, se refere a qualquer uma de uma grande família de doenças da pele que são caracterizadas por inflamação da pele atribuível a uma variedade de etiologias.

[0157] Os compostos da presente invenção também são úteis em combinação (administrados em conjunto ou sequencialmente) com um ou mais fármacos anti-inflamatórios esteroides, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), derivados anti-inflamatórios imunosseletivos (ImSAIDs), ou qualquer combinação dos mesmos.

[0158] O termo coadministra o , administrado em combina o com e seus equivalentes gramaticais, como usados aqui, engloba a administração de dois ou mais agentes a um sujeito, de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes no animal no mesmo tempo.

Coadministração inclui administração simultânea em composições separadas, administração em tempos diferentes em composições separadas ou administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes.

[0159] De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (I), (IA) e (IB) ou um hidrato, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, também pode ser administrado em combinação com um ou mais outros princípios ativos úteis em uma das patologias mencionadas acima, por exemplo, um agente antiemético, analgésico, anti-inflamatório ou anticaquexia.

[0160] Também é possível combinar as composições da presente invenção com um tratamento de radiação.

[0161] Também é possível combinar as composições da presente invenção com cirurgia, incluindo pré, pós ou durante o período de cirurgia.

[0162] Esses tratamentos podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente e/ou espaçados no tempo.

[0163] O método de combinar um inibidor de CRAC com um corticosteroide, conforme descrito em qualquer uma das modalidades aqui, mostra uma atividade que é significativamente maior do que (uma atividade sinérgica) a atividade que seria esperada conhecendo as atividades individuais de cada um dos inibidores de CRAC ou o corticosteroide sozinho.

[0164] O método de combinar o inibidor de CRAC com um corticosteroide, conforme descrito em qualquer uma das modalidades aqui, mostra uma atividade mesmo quando o corticosteroide sozinho é insensível como um único agente.

[0165] Assim, o método da presente invenção deve permitir o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias com uma quantidade menor de compostos ativos e/ou deve permitir o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias por um longo período de tempo também em uma forma mais eficiente.

[0166] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção mostram uma atividade que é significativamente maior do que a atividade que seria esperada conhecendo as atividades individuais de cada um dos componentes. Assim, as composições farmacêuticas devem permitir o tratamento de doenças e condições respiratórias e inflamatórias com uma quantidade menor de compostos ativos e/ou devem permitir o tratamento de doenças e condições respiratórias e inflamatórias de uma forma mais eficiente.

[0167] Portanto, a presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso no tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias.

[0168] Outra modalidade da presente invenção refere- se a um método de tratamento de doenças e condições respiratórias e inflamatórias autoimunes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a um paciente que dela necessite.

[0169] Outra forma de realização da presente invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e condições autoimunes, respiratórias e inflamatórias.

[0170] Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, o inibidor de CRAC pode estar contido em uma forma selecionada de solvatos, hidratos ou sais com ácidos ou bases farmacologicamente aceitáveis.

[0171] Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, o corticosteroide pode estar contido em uma forma selecionada de solvatos, hidratos ou sais com ácidos ou bases farmacologicamente aceitáveis.

[0172] Outra modalidade da presente invenção é um método de tratamento de uma doença relacionada ao sistema imunológico (por exemplo, uma doença autoimune), uma doença ou distúrbio envolvendo inflamação (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte e distúrbios do sistema imunológico), câncer ou outra doença proliferativa, uma doença ou distúrbio hepático ou uma doença ou distúrbio renal. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais composições de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas.

[0173] Exemplos de distúrbios imunológicos que podem ser tratados pelas composições da presente invenção incluem, mas sem limitação a, psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença inflamatória do intestino, dermatite, osteoartrite, asma, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, intersticial cistite, esclerodermia, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, Síndrome de Sjogren, tireoidite (por exemplo, Hashimoto e tireoidite autoimune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática (FPI), hepatite crônica recorrente, conjuntivite biliar primária, cirrose biliar primária e dermatite alérgica.

[0174] Quando os intervalos são usados neste documento para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de intervalos e modalidades espec ficas devem ser inclu das. O termo cerca de quando se refere a um número ou intervalo numérico significa que o número ou intervalo numérico referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, portanto, o número ou intervalo numérico pode variar, por exemplo, entre 1% e 15% do número declarado ou intervalo numérico. O termo "compreendendo" (e termos relacionados, como compreender" ou "compreende" ou ter" ou incluir") inclui essas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, que "consistem em" ou "consistem essencialmente em" os recursos descritos.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0175] A invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de CRAC e pelo menos um corticosteroide (de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas) e, opcionalmente, um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0176] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de inibidor de CRAC e pelo menos um corticosteroide (de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas). A composição farmacêutica pode incluir um ou mais ingredientes ativos adicionais, como aqui descrito.

[0177] Os carreadores e/ou excipientes farmacêuticos adequados podem ser selecionados a partir de, por exemplo, diluentes, cargas, sais, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, glidantes, agentes umectantes, matrizes de liberação controlada, corantes, flavorizantes, tampões, estabilizadores, solubilizadores e qualquer combinação dos mesmos.

[0178] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sozinhas ou em combinação com um ou mais outros agentes ativos. Quando desejado, os compostos em questão e outro(s) agente(s) podem ser misturados em uma preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para usá-los em combinação separadamente ou ao mesmo tempo.

[0179] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em conjunto ou de forma sequencial com um ou mais outros agentes ativos. Quando desejado, os compostos em questão e outro(s) agente(s) podem ser coadministrados ou ambos os componentes podem ser administrados em uma sequência para usá-los como uma combinação.

[0180] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via que permita a entrega dos compostos ao local de ação, como por via oral, intranasal, tópica (por exemplo, transdermicamente), intraduodenal, parenteral (incluindo intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intravascularmente, intraperitonealmente ou por injeção ou infusão), intradermicamente, por intramamária, intratecal, intraocular, retrobulbarmente, intrapulmonar (por exemplo, fármacos aerossolizados) ou subcutaneamente (incluindo administração de depósito para liberação de longo prazo, por exemplo, embutido sob a cápsula esplênica, cérebro, ou na córnea), sublingualmente, anal, retal, vaginal ou por implantação cirúrgica (por exemplo, embutido sob a cápsula esplênica, cérebro ou na córnea).

[0181] As composições podem ser administradas na forma sólida, semissólida, líquida ou gasosa, ou podem estar na forma de pó seco, tal como a forma liofilizada. As composições farmacêuticas podem ser embaladas em formas convenientes para entrega, incluindo, por exemplo, formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, sachês, hóstias, gelatina, papéis, comprimidos, supositórios, péletes, pílulas, trociscos e pastilhas. O tipo de empacotamento geralmente dependerá da rota de administração desejada. Também são contempladas formulações de liberação sustentada implantáveis, como são formulações transdérmicas.

[0182] A quantidade do composto a ser administrado depende do mamífero a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz do modulador de CRAC e/ou do corticosteroide está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto equivaleria a cerca de 0,05 a 7 g/dia, de preferência cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em uma modalidade, uma dosagem eficaz do modulador de CRAC está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Em outra modalidade, uma dosagem eficaz do corticosteroide está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Uma quantidade eficaz do modulador de CRC e/ou corticosteroide, ou uma composição contendo ambos, pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas (por exemplo, duas ou três vezes ao dia).

[0183] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui descritas compreendem um modulador de CRAC e um corticosteroide em uma razão entre cerca de 100:1 e cerca de 1:100 em peso, tal como entre cerca de 50:1 e cerca de 1:50 em peso ou entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1 em peso, ou entre cerca de 1:5 e cerca de 5:1 em peso.

[0184] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui descritas compreendem de cerca de 0,01 mg a cerca de

1.000 mg, tal como de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um CRAC modulador e de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, tal como de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de pelo menos um corticosteroide.

[0185] Em outra modalidade, qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas compreende de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, tal como de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de um modulador de CRAC.

[0186] Em outra modalidade, qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas compreende de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de um modulador de CRAC.

[0187] Em outra modalidade, qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas compreende de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um corticosteroide.

[0188] Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas, o corticosteroide é selecionado a partir de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, acetonida de triancinolona, budesonida, cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocorte, deflazacorte, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triancinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, acetato de clocortolona, caproato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona mono-hidratado, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato de betametasona propionato, fosfato de betametasona de sódio, acetato de betametasona, flunisolida, hemi- hidrato de flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona de sódio, betametasona 17-valerato, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de prednisolona sódica, probutato de hidrocortisona, e qualquer combinação dos mesmos.

[0189] Mais preferencialmente, o corticosteroide é selecionado a partir de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida, cortisona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona mono- hidrato e qualquer combinação dos mesmos.

[0190] Uma modalidade particular da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de acordo com qualquer modalidade da presente invenção, em que o corticosteroide é fluticasona.

[0191] Outra modalidade particular da presente invenção se refere à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que o corticosteroide é budesonida.

[0192] Ainda outra modalidade particular da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer modalidade da presente invenção, em que o corticosteroide é prednisolona.

[0193] Ainda outra modalidade particular da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer modalidade da presente invenção, em que o corticosteroide é mometasona, furoato de mometasona ou furoato de mometasona mono-hidrato.

[0194] Ainda outra modalidade particular da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer modalidade da presente invenção, em que o corticosteroide é a dexametasona.

[0195] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a um método de tratamento de uma indicação selecionada a partir de doenças respiratórias e condições, tais como doenças das vias aéreas e pulmões que são acompanhadas por produção aumentada ou alterada de muco e/ou doenças inflamatórias e/ou obstrutivas das vias aéreas, como bronquite aguda, bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (DPOC), tosse, enfisema pulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, sinusite ou rinite crônica, polipose nasal, rinossinusite crônica, rinossinusite aguda, asma, bronquite alérgica, alveolite, doença do pulmão do fazendeiro, vias aéreas hiperreativas, bronquite ou pneumonite causada por infecção, por exemplo, por bactérias ou vírus ou helmintos ou fungos ou protozoários ou outros patógenos, asma pediátrica, bronquiectasia, fibrose pulmonar, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, edema brônquico e pulmonar, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial causada por diferentes origens, por exemplo, aspiração,

inalação de gases tóxicos, vapores, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial causada por insuficiência cardíaca, raios X, radiação, quimioterapia, bronquite ou pneumonite ou pneumonite intersticial associada a colagenose, por exemplo, lúpus eritematoide, esclerodermia sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doenças pulmonares intersticiais ou pneumonite intersticial de origem diferente, incluindo asbestose, silicose, M. Boeck ou sarcoidose, granulomatose, fibrose cística ou mucoviscidose, ou deficiência de a-1-antitripsina; ou selecionados a partir de doenças e condições inflamatórias, como doenças inflamatórias do trato gastrointestinal de várias origens, como pseudopolipips inflamatórios, doença de Crohn, colite ulcerosa, doenças inflamatórias das articulações, como artrite reumatoide ou doenças inflamatórias alérgicas da oro-nasofaringe, pele ou olhos, como dermatite atópica, sazonal e perenial, uritcaria crônica, urticária de causa desconhecida e conjuntivite alérgica; e, em particular, selecionado a partir de asma, rinite alérgica e não alérgica, DPOC e dermatite atópica; o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades da presente invenção a um paciente em necessidade.

[0196] Uma outra modalidade da presente invenção se refere ao uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades da presente invenção, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e condições respiratórias e/ou inflamatórias, particularmente em que as doenças respiratórias e/ou inflamatórias ou as condições são selecionadas de asma, rinite alérgica e não alérgica, DPOC e dermatite atópica.

[0197] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades da presente invenção, para uso no tratamento de doenças e condições respiratórias e inflamatórias, particularmente em que as doenças ou condições respiratórias e inflamatórias são selecionadas de asma, alérgica e rinite não alérgica, DPOC e dermatite atópica.

[0198] A presente invenção é agora ilustrada adicionalmente por meio dos exemplos biológicos não limitantes.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[0199] Conforme descrito nos exemplos seguintes, o Composto A é o Exemplo 104 da Publicação Internacional nº WO 2011/042797, que é aqui incorporado por referência. EXEMPLO 1: INSENSIBILIDADE DE CORTICOSTEROIDE INDUZIDA POR H2O2 EM CÉLULAS U937

PROCEDIMENTO DE TESTE

[0200] As células U937 foram mantidas em RPMI- 1640 com glutamina 15 mM. 6 x 10 6 células foram tomadas em um frasco T-25 com 12 ml de meio fresco e tratadas com 1 µM do Composto A e incubadas a 37 °C e 5% de CO2 durante 30 min.

[0201] H2O2 foi adicionado a uma concentração final de 200 µM para as células acima e incubado durante 2 h.

[0202] As células foram peletizadas e ressuspensas em meio isento de soro e semeadas sobre uma placa de 96 poços a 0,15 x 10 6 células por poço em 100 µl.

[0203] 50 µl de dexametasona 3X nas concentrações desejadas foram adicionados e incubados durante 45 min.

[0204] 50 µl de concentração 4X de TNF- foram adicionados, de modo a que a concentração final fosse de 10 ng/ml, para induzir IL-8 e incubados durante 18 h.

[0205] O sobrenadante foi coletado e IL-8 foi estimado por ELISA.

ENSAIO DE CITOCINAS

[0206] As tiras de IL-8 foram plaqueadas com sobrenadantes frescos ou descongelados e incubadas à temperatura ambiente por 2 h ou durante a noite a 4 °C.

[0207] O conteúdo foi descartado e as tiras foram lavadas com 200 µl de tampão de lavagem por poço por 15 s por um total de 5 vezes.

[0208] As tiras foram transferidas a seco e 100 µl por poço de anticorpo de detecção 1X foram adicionados e incubados à temperatura ambiente durante por 1 h.

[0209] O conteúdo foi descartado e as tiras foram lavadas com 200 µl de tampão de lavagem por poço por 15 s por um total de 5 vezes.

[0210] As tiras foram transferidas a seco e 100 µl por poço de anticorpo 1X Avidin-HRP foram adicionados e incubados à temperatura ambiente durante 30 min.

[0211] O conteúdo foi descartado e as tiras foram lavadas com 200 µl por poço de tampão de lavagem por 15 s em um total de 5 vezes.

[0212] 100 µl por poço de substrato TMB foram adicionados e incubados à temperatura ambiente durante 5 a 15 min.

[0213] A reação foi parada pela adição de 50 ul por poço de 2N de H2SO4.

[0214] A absorbância foi lida em um leitor de placas a A450 nm e A570 nm.

RESULTADOS

[0215] Conforme representado na Figura 1A, o Composto A (Cmpd A) diminuiu o IC 50 da dexametasona (Dex) nas concentrações de IL-8 em células U937 tratadas com H 2O2, indicando potenciação significativa da atividade de dexametasona.

[0216] A adi o de 1 M de Composto A reverteu a insensibilidade à dexametasona induzida por H 2O2 em macrófagos U937 manifestada por redução de 3 vezes no IC50 para a liberação de IL-8 (Figura 1B). EXEMPLO 2: DESCRIÇÃO GERAL RELACIONADA À

IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE, ISOLAMENTO DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE PACIENTES SAUDÁVEIS E ASMÁTICOS PARA TESTE IN VITRO DO COMPOSTO A COMO UM AGENTE ÚNICO OU EM COMBINAÇÃO COM UM CORTICOSTEROIDE

[0217] Os pacientes foram classificados em dois grupos: A) indivíduos saudáveis - pacientes com função pulmonar normal e que não fumavam; e B) asmáticos - pacientes em tratamento com iCS/LABA diagnosticados de acordo com as diretrizes da GINA (Global Initiative for Asthma (GINA) 2014). TABELA 1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PACIENTES ASMÁTICOS (ESTUDO DE AGENTE ÚNICO).

Idade Gênero Fumante Pacote/ano % de FEV1 (pré) % de FEV1 (pós) 56 F Ex 40 23 33 48 F Não - 38 48 63 M Não - 70 88 62 F Sim 30 85 96 62 M Ex 50 51 70 Ex: parou de fumar TABELA 2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PACIENTES ASMÁTICOS (COMPOSTO A EM COMBINAÇÃO COM UM CORTICOSTEROIDE).

Idade Gênero Fumante Pacote/ano % de FEV1 (pré) % de FEV1 (pós) 49 M Ex 20 36 43 60 M Não - 30 39 67 F Não - 34 44 54 F Não - 57 69 59 F Ex 35 70 79 Ex: parou de fumar

[0218] As células mononucleares foram isoladas do sangue periférico de voluntários saudáveis e de pacientes asmáticos. Resumidamente, PBMC foram isolados do sangue venoso periférico por procedimentos laboratoriais padrão. O sangue venoso periférico foi misturado com dextrano 500 a 3% (em solução salina a 0,9%) na razão de 2:1. Essa mistura foi incubada à temperatura ambiente por 30 min até a sedimentação dos eritrócitos. A fase superior foi cuidadosamente coletada e acamada em gradiente de densidade Ficoll-Paque Histopaque 1077 na razão de 3:1. A camada (PBMC) foi isolada e quantificada.

[0219] Para o estudo de agente único, células mononucleares isoladas foram incubadas com Composto A, ou veículo por 30 minutos antes da incubação com ou sem LPS por 6 horas em condições de cultura de células padrão (37 °C e 5% CO2). Para os experimentos de combinação, o mesmo procedimento foi seguido, exceto que as células foram incubadas com Composto A (1 M) em combina o com fluticasona (0,1 nM). Os sobrenadantes foram coletados para medir IL-1 , IL-6 e GM-CSF. Os dados foram analisados usando Graphpad Prism.

RESULTADOS

[0220] Em pacientes asmáticos, o Composto A inibiu a liberação de GM-CSF, IL6 e IL1 induzida por est mulo LPS (Figura 2), atingindo um efeito percentual máximo (% Emax) de 80 ± 16,4%, 52,5 ± 30,3% e 68,9 ± 23,7%, respectivamente. Em dadores saudáveis, o Composto A apresentou % Emax superior para resultados de confirma o de IL1 observados em células mononucleares asmáticas.

[0221] O composto A em combinação com fluticasona inibiu a liberação de GM-CSF, IL-1 e IL-6 induzida por LPS em células isoladas de pacientes com asma e indivíduos saudáveis (Figura 3).

CONCLUSÃO

[0222] O efeito inibidor da combinação do Composto A com fluticasona foi significativamente melhor em comparação com o Composto

A sozinho.

[0223] Embora a invenção aqui tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, deve ser entendido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e das aplicações da presente invenção. Portanto, é para ser entendido que inúmeras modificações podem ser feitas nas modalidades ilustrativas e que outras disposições podem ser elaboradas sem afastamento do espírito e do escopo da presente invenção, como descrito acima. Pretende-se que as reivindicações anexas definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

[0224] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste pedido são aqui incorporados por referência na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado neste documento por referência.

Claims

REIVINDICAÇÃO

1. Método de tratamento de uma doença ou afecção autoimune, respiratória e/ou inflamatória, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) um modulador de CRAC e (ii) um corticosteroide.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é um inibidor de CRAC.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é (i) um composto da Fórmula (I) (I) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel Hy representa 1 1 1 1

R R R R

N N N 2 N 2 N 2 N R 2 R R N

N R ; Anel Hy é opcionalmente substituído com R’“; R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CH3, CH2F, CHF2, CF3, C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, CH2-ORa, CH2- NRaRb e COOH; Anel Ar representa:

T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; Z1, Z2 e Z3 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CRa, CRaRb, O, S e -NRa, desde que pelo menos um dentre Z1, Z2 e Z3 represente O, S ou -NRa; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH- CR’R’’- ou - S(=O)qNH-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)-, O, S(=O)q, C(=X) e - NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, - C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, ou R’ e R’’ junto com o átomo comum ao qual estão ligados podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros carbocíclico saturado; que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; Cy é selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd- C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q- NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2; ou

(ii) CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A); N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IA) (IA) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos R1 e R2 são ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; T é CF ou N e U, V, W são independentemente CH, CF ou N;

L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH- ou - S(=O)qNH- ou -NH-CR’R’’-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)- e -NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio ou grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; Cy é selecionado a partir de cada ocorrência de Ra é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, - S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e - NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IB) (IB) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são ambos ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída; T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; A está ausente ou é selecionado a partir de

Cy é um anel bicíclico selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q- Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, - NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2;

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Hy é .

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o Anel Ar é selecionado a partir de

.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)- ou - C(=X)-NH-.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Cy é selecionado a partir de .

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Cy é selecionado a partir de .

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-(metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidine-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol- 5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5-dimetilisoxazol-4-

carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-metil benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]nicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-fluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-difluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]nicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}isonicotinamida 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida

N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4-dimetiltiazol- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetiltiazol- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1H- imidazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,3- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,6- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-

il]fenil}piridina-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-fluoro isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metilpirimidina- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetil pirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4- fluorofenil)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4- il)acetamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5- il)metila]anilina 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3- thiadiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol-5- il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazo-1-il]fenil}-3-(4-metilpirimidin- 5-il)ureia 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5- il)benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)benzamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-

2-il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,3- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}nicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-N,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-

2-(piridin-2-il)acetamida 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5)-ciclopropil-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]3-flurofenil}-2,6-dicloro benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)-3- fluorobenzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil)-3- fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}benzamida N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3- difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6- difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}picolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- metilpicolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-

metilnicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2- il)acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4- il)acetamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}- 4-metilpirimidina-5-carboxamida 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4- metiltiazol-5-il)ureia 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3- difluorofenil)nicotinamida 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)nicotinamida N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- difluorobenzamida N-{4-[5-(fluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol- 5-carboxamida 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-

fluorofenil]isonicotinamida N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorobenzamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida {4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1- fenilciclobutanocarboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metiloxazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(4- metilpirimidin-5-il)benzamida e N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida; N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6- carboxamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinolina-6- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinoxalina-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]acetamida

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(1H-indol-3-il)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida: Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6- il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2- (quinolin-6-il)acetamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinolina- 6-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinoxalina-6- carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il]acetamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2- (quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}quinolina-6-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}quinoxalina-6- carboxamida 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida

(S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}propanamida 2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]fenil}acetamida N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2- (imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)propanamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-3-fluorofenil}acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-(quinolin-6-il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N- (quinolin-6-ilmetil)benzamida e 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6-il)ureia, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A); N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66); N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida ou cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triancinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, nmexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona sódica, triancinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de prednisolona sódica, probutato de hidrocortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, triancinolona, budesonida, cortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir de dexametasona, fluticasona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é dexametasona.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,

caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é fluticasona.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é mometasona, furoato de mometasona ou monoidrato de furoato de mometasona.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de (i) o modulador de CRAC e a quantidade terapeuticamente eficaz de (ii) um corticosteroide são administradas simultaneamente como uma formulação combinada.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de (i) o modulador de CRAC e a quantidade terapeuticamente eficaz de (ii) um corticosteroide são administradas sequencialmente.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteroide é administrada antes da quantidade terapeuticamente eficaz do modulador de CRAC.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do modulador de CRAC é administrada duas vezes ao dia a uma vez a cada três semanas, e a quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteroide é administrada duas vezes ao dia a uma vez a cada três semanas.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção autoimune, respiratória e/ou inflamatória é selecionada a partir do grupo que consiste em asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte,

psoríase, artrite, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença de enxerto contra hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, tireoidite, miastenia gravis, anemia hemolítica autoimune, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática (IPF), hepatite recorrente crônica, cirrose biliar primária, conjuntivite alérgica, dermatite atópica e combinações das mesmas.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção autoimune, respiratória e/ou inflamatória é selecionado a partir do grupo que consiste em asma, artrite reumatoide, psoríase e doença pulmonar obstrutiva crônica.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC e o corticosteroide são, cada um, administrados em uma quantidade que varia de cerca de (i) 0,01 mg a cerca de 1.000 mg; (ii) 0,01 mg a cerca de 500 mg; (iii) 0,01 mg a cerca de 250 mg; ou (iv) 0,01 mg a cerca de 100 mg;

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que (a) o modulador de CRAC é administrado em uma quantidade que varia de cerca de (i) 0,01 mg a cerca de 1.000 mg; (ii) 10 mg a cerca de 500 mg; (iii) 50 mg a cerca de 250 mg; ou (iv) 50 mg a cerca de 100 mg; e (b) o corticosteroide é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que (a) o modulador de CRAC é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg; e (b) o corticosteroide é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg;

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC e o corticosteroide são administrados a uma razão de cerca de 1:100 a cerca de 100:1 em peso.

31. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende (i) um modulador de CRAC, (ii) um corticosteroide e (iii) opcionalmente um portador, deslizante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é (i) um composto da Fórmula (I) (I) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel Hy representa 1 1 1 1

R R R R

N N N 2 N 2 N 2 N R 2 R R N

N R ; Anel Hy é opcionalmente substituído com R’“;

R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CH3, CH2F, CHF2, CF3, C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, CH2-ORa, CH2- NRaRb e COOH; Anel Ar representa:

T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; Z1, Z2 e Z3 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CRa, CRaRb, O, S e -NRa, desde que pelo menos um dentre Z1, Z2 e Z3 representa O, S ou -NRa; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH- CR’R’’- ou - S(=O)qNH-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)-, O, S(=O)q, C(=X) e - NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, - C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, ou R’ e R’’ junto com o átomo comum ao qual estão ligados podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros carbocíclico saturado; que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída;

cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa Cy é selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd- C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q- NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2; ou (ii) CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A); N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 32, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IA) (IA) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos R1 e R2 são ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; T é CF ou N e U, V, W são independentemente CH, CF ou N; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH- ou - S(=O)qNH- ou -NH-CR’R’’-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)- e -NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio ou grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; Cy é selecionado a partir de cada ocorrência de Ra é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, - S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2.

34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IB) (IB) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são ambos ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída; T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; A está ausente ou é selecionado a partir de

Cy é um anel bicíclico selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q- Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, - NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída ou, quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2.

35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-(metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol- 5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5-dimetilisoxazol-4-

(S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}propanamida 2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]fenil}acetamida N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2- (imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)propanamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-3-fluorofenil}acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-(quinolin-6-il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N- (quinolin-6-ilmetil)benzamida e 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6-il)ureia; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A); N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66); N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

38. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, caracterizada pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida ou cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triancinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona sódica, triancinolona, 17- valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de prednisolona sódica, probutato de hidrocortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, triancinolona, budesonida, cortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 39, caracterizada pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir de dexametasona, fluticasona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é dexametasona.

42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é fluticasona.

43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, caracterizada pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é mometasona, furoato de mometasona ou monoidrato de furoato de mometasona.

44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 42, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de (i) 0,01 mg a cerca de 1.000 mg; (ii) 0,01 mg a cerca de 500 mg; (iii) 0,01 mg a cerca de 250 mg; ou (iv) 0,01 mg a cerca de 100 mg de cada um dentre o modulador de CRAC e o corticosteroide.

45. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 44, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de (a) (i) 0,01 mg a cerca de 1.000 mg; (ii) 10 mg a cerca de 500 mg; (iii) 50 mg a cerca de 250 mg; ou (iv) 50 mg a cerca de 100 mg; do modulador de CRAC; e (b) cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg do corticosteroide

46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 45, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do modulador de CRAC; e cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg do corticosteroide.

47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 46, caracterizada pelo fato de que é para o uso no método de tratamento de uma doença ou afecção autoimune, respiratória e/ou inflamatória selecionada a partir do grupo que consiste em asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte, psoríase, artrite, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença enxerto contra hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoimune, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática (FPI), hepatite crônica recorrente, cirrose biliar primária conjuntivite alérgica e dermatite atópica e combinações das mesmas.

48. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 31 a 46, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou afecção respiratória ou inflamatória autoimune selecionada a partir de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte, psoríase, artrite, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença enxerto contra hospedeiro,

lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoimune, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática (FPI), hepatite crônica recorrente, cirrose biliar primária conjuntivite alérgica e dermatite atópica e combinações das mesmas.

49. Kit para tratar uma doença ou afecção respiratória ou inflamatória autoimune, sendo que o kit é caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um modulador de CRAC, e (ii) um corticosteroide, seja em uma composição farmacêutica única ou em composições farmacêuticas separadas, (ii) opcionalmente, instruções para tratar a doença ou afecção respiratória ou inflamatória autoimune com o modulador de CRAC e corticosteroide; e (iii) opcionalmente, um recipiente para colocar a composição farmacêutica ou composições farmacêuticas.

50. Kit, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC e corticosteroide são para o uso no tratamento de uma doença ou afecção respiratória ou inflamatória autoimune selecionada a partir de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte, psoríase, artrite, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença enxerto contra hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia gravis, autoanemia hemolítica imune, fibrose cística, Hepatite pulmonar idiopática, hepatite pulmonar recidivante crônica (IPF), cirrose biliar, conjuntivite alérgica e dermatite atópica.

51. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 ou 50,

caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triancinolona, budesonida ou cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triancinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, nmexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona sódica, triancinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de prednisolona sódica, probutato de hidrocortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

52. Kit, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, monoidrato de furoato de mometasona, triancinolona, budesonida, cortisona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

53. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é (i) um composto da Fórmula (I)

(I) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel Hy representa 1 1 1 1

R R R R

N N N 2 N 2 N 2 N R 2 R R N

N R ; Anel Hy é opcionalmente substituído com R’“; R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CH3, CH2F, CHF2, CF3, C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída, CH2-ORa, CH2- NRaRb e COOH; Anel Ar representa: T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; Z1, Z2 e Z3 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de CRa, CRaRb, O, S e -NRa, desde que pelo menos um dentre Z1, Z2 e Z3 representa O, S ou -NRa; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH- CR’R’’- ou - S(=O)qNH-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)-, O, S(=O)q, C(=X) e - NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, - C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituído ou não substituído, ou R’ e R’’ junto com o átomo comum ao qual estão ligados podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros carbocíclico saturado; que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; Cy é selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd- C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q- NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída, ou quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S;

cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2; ou (ii) CM2489, CM4620, N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483), 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959), 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A), 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A), N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

54. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 53, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IA)

(IA) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos R1 e R2 são ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; T é CF ou N e U, V, W são independentemente CH, CF ou N; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, ou - S(=O)qNH- ou -NH-CR’R’’-; A está ausente ou selecionado a partir de -(CR’R’’)- e -NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio ou grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRa e S; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio; cada ocorrência de X é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; Cy é selecionado a partir de cada ocorrência de Ra é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, - S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S;

cada ocorrência de Y é independentemente selecionada a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2.

55. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 54, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é um composto da Fórmula (IB) (IB) ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são ambos ciclopropila ou um dentre R1 e R2 é CF3, e o outro é ciclopropila; R’’’ é selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(1-6) alquila substituído ou não substituído, C(1-6) alquenila substituída ou não substituída, C(1-6) alquinila substituída ou não substituída e C(3-5) cicloalquila substituída ou não substituída; T, U, V e W são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de CRa e N; A está ausente ou é selecionado a partir de Cy é um anel bicíclico selecionado a partir de grupo cicloalquila substituído ou não substituído, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; cada ocorrência de Ra e Rb é igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, -ORc, -S(=O)q- Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, - NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterocilila substituída ou não substituída, heterociclilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, alquilarila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heteroalquilarila substituída ou não substituída ou, quando Ra e Rb estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente e é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilaquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rd estão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, NH e S; cada ocorrência de Y é selecionado a partir de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa 0, 1 ou 2.

56. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 55, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-(metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida

N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol- 5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-metil benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]nicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-fluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-difluorobenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamida

Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]nicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3-fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}isonicotinamida 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4-dimetiltiazol- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetiltiazol- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-metilisoxazol-4- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1H- imidazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,3- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,6-

difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}piridina-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-fluoro isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metilpirimidina- 5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetil pirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4- fluorofenil)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4- il)acetamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5- il)metila]anilina 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3- thiadiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol-5- il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazo-1-il]fenil}-3-(4-metilpirimidin-

5-il)ureia 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5- il)benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)benzamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin- 2-il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,3- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}nicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-

fluorofenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-N,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}- 2-(piridin-2-il)acetamida 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5)-ciclopropil-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]3-flurofenil}-2,6-dicloro benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)-3- fluorobenzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil)-3- fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}benzamida N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3-

difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6- difluorobenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}picolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- metilpicolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilnicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2- il)acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4- il)acetamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}- 4-metilpirimidina-5-carboxamida 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4- metiltiazol-5-il)ureia 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3- difluorofenil)nicotinamida 6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6- difluorofenil)nicotinamida N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-

metiltiazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- difluorobenzamida N-{4-[5-(fluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol- 5-carboxamida 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil]isonicotinamida N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorobenzamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida {4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1- fenilciclobutanocarboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4- metiloxazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(4- metilpirimidin-5-il)benzamida e N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida; N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6- difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-

carboxamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinolina-6- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinoxalina-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)fenil]acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(1H-indol-3-il)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida: Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6- il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorofenil)acetamida Cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2- (quinolin-6-il)acetamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinolina- 6-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinoxalina-6- carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il]acetamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2- (quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}quinolina-6-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}quinoxalina-6- carboxamida

2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}acetamida 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida (S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}propanamida 2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il]fenil}acetamida N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2- (imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)acetamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (quinolin-6-il)propanamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-3-fluorofenil}acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida

Cloridrato de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}-2-(quinolin-6-il)acetamida 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida Cloridrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N- (quinolin-6-ilmetil)benzamida 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6-il)ureia; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

57. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 56, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de CM2489; CM4620; N-(5-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida; N-[4-[3,5-Bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (YM-58483); 2,6-Difluoro-N-{5-[4-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin- 3-il]-pirazin-2-il}-benzamida (RO2959); 2,6-Difluoro-N-(1-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3- il)benzamida (GSK-7975A); 2,6-Difluoro-N-(1-(2-fenoxibenzil)-1H-pirazol-3-il)benzamida (GSK5503A); N-(2’,5’-Dimetoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-3-fluoro-4-piridinacarboxamida (Synta 66); N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida; N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

58. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 57,

caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é selecionado a partir de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida e N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluoroisonicotinamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

59. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 58, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é dexametasona.

60. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 58, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é fluticasona.

61. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 58, caracterizado pelo fato de que o modulador de CRAC é N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil benzamida, e o corticosteroide é mometasona, furoato de mometasona ou monoidrato de furoato de mometasona.