JP2022508468A - Ｃｒａｃ阻害剤およびコルチコステロイドを含む組成物ならびにそれらの使用方法 - Google Patents

Ｃｒａｃ阻害剤およびコルチコステロイドを含む組成物ならびにそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、少なくとも１つのカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）モジュレーター（ＣＲＡＣ阻害剤など）および少なくとも１つのコルチコステロイドを投与することによって、自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態（乾癬、リウマチ性関節炎、喘息、またはＣＯＰＤなど）を治療する方法に関する。

Description

この出願は、２０１８年９月１４日に出願されたインド特許出願第２０１８４１０３４７１０号の利益を主張する。
本開示は、少なくとも１つのカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）モジュレーター（例えば、ＣＲＡＣ阻害剤）および少なくとも１つのコルチコステロイドを投与することによって、自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態（乾癬、リウマチ性関節炎、喘息、またはＣＯＰＤなど）を治療するための方法に関する。
リウマチ性関節炎（ＲＡ）、乾癬、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの自己免疫疾患、呼吸器疾患および炎症性疾患はそれぞれ、調節不全または過活動の免疫系に関連する慢性でしばしば進行性の疾患である。これらの疾患の原因と推進力については、まだはっきりしていない。それらは、自然免疫系と適応免疫系の複数の炎症細胞間の複雑な細胞相互作用を特徴としている。したがって、これらの状態の疾患の原因の不均一性および複雑さは、細胞浸潤物における何が「罪のない」傍観者に対しての病理学の主要なプレーヤーであるかが不明であるため、新しい細胞標的の探索を困難にしている。したがって、複数の免疫細胞の活性化に必要なシグナル伝達分子を標的とすることは、これらの慢性免疫細胞媒介性疾患との闘いに成功するためのより可能性の高いルートである可能性がある。
関節リウマチ（ＲＡ）は、倦怠感などの関連する全身症状を伴う複数の関節の慢性炎症を特徴とする進行性の全身性自己免疫疾患である。この炎症は、関節の痛み、こわばり、腫れを引き起こし、骨や軟骨の破壊による関節機能の喪失を引き起こし、しばしば進行性の障害につながる。ＲＡの患者は、骨粗鬆症、貧血、および肺や皮膚に影響を与える他の全身性合併症を発症する可能性も高くなる。
ＲＡは、自己免疫疾患の最も一般的な形態の１つであり、世界中で２，１００万人以上が罹患している。関節リウマチは、世界的に分布しており、推定有病率は１～２％である。有病率は年齢とともに増加し、５５歳以上の女性では５％に近づいている。米国における平均年間発生率は、年間１０万人あたり約７０人である。関節リウマチの発生率および普及率はどちらも、男性よりも女性の方が２～３倍高くなっている。関節リウマチはどの年齢でも発症する可能性があるが、最も一般的には、患者は３０～６０年で最初に発症する。ＲＡは、生活の質に影響を与えることが知られており、身体的な問題だけでなく、生活の質にも重大な悪影響を及ぼし、また、この疾病は平均余命にも影響を及ぼし、３～７年短縮する。１０年後、ＲＡ患者の５０％未満が日常的に仕事をし、または職務を果たすことができる。ＲＡはまた、入院、医療費および生産性の低下により、国民経済に経済的負担をもたらすと報告されている。ＲＡは、英国で毎年９００万人を超えるプライマリケア医の訪問の原因であり、８億３，３００万ポンドの生産損失に相当する。また、２０００年には英国経済に５５億ポンドの費用がかかったと推定されている。米国では、専門家は、ＲＡが他のどの病気よりもビジネスと産業に多くの費用がかかると推定しており、年間５０万人の入院があり、関節炎の経済に対する病気の負担は（全体として）１，２８０億ドルと推定されている。
ＲＡを管理するために利用できる治療法はたくさんある。ＲＡの兆候や症状に対処するものもあれば、疾病の経過を修正し、倦怠感や貧血などのＲＡの全身的影響にプラスの影響を与えることを目的とするものもある。
現在の治療法には以下の使用が含まれる：
生物学：これらは、炎症反応中に他の細胞を調節するために細胞によって産生されるサイトカインと呼ばれる免疫系の特定の細胞表面マーカーまたはメッセンジャー物質を標的とする遺伝子操作された薬である。生物製剤の標的となる特定のサイトカインの例には、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）である。
従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）：これらは、非特異的な免疫抑制薬であり、ＲＡの兆候や症状に対抗し、進行性の関節破壊を遅らせることを目的としている。これらの治療法は、患者の応答を改善するために、互いに組み合わせて、または生物学的薬剤と組み合わせて使用されることがよくある。
糖質コルチコイド（コルチコステロイド）：これらは、コルチゾール（体内で自然に生成されるステロイド）に関連する抗炎症薬であり、炎症に対処することによって作用する。しかし、高血糖、骨粗鬆症、高血圧、体重増加、白内障、睡眠障害、筋肉喪失、感染症への感受性などの糖質コルチコイドの副作用は、それらの使用を制限する。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：これらは、痛み、腫れ、および炎症の軽減など、ＲＡの兆候と症状を管理するが、疾病の経過を変えたり、関節破壊の進行を遅らせたりすることはない。
免疫系の他の構成要素を標的とする多くのＲＡ療法もある。これらには、関節や全身の炎症やＲＡの進行を抑えるのに役立つインターロイキン－６（ＩＬ－６）などの代替サイトカインを標的とする生物学的治療が含まれる。
喘息は子供たちの間で最も一般的な慢性疾患であり、何百万人もの大人にも影響を及ぼす。世界中で約２億３５００万人がこの病気に苦しんでいる。喘息の原因はよくわかっていないが、喘息を治療できる効果的な薬が利用できるため、喘息がもたらす可能性のある生命の短命化、障害、死亡を大幅に回避できる。残念ながら、喘息の多くの人々、特に貧しい人々には、効果的な治療法は費用が掛かり過ぎるか、まったく利用できない。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は非常に蔓延している状態であり、世界中で罹患率と死亡率の主な原因となっている。疾患が進行するにつれて、ＣＯＰＤの患者は頻繁に悪化する傾向になり、その結果、患者の不安、健康状態の悪化、肺機能の低下、および死亡率の増加をもたらす可能性がある。これらの呼吸機能の悪化についてのエピソードは、医療利用、入院および費用の増加につながる。さらに悪いことに、頻繁な悪化は肺機能のより速い低下と関連しており、それによって平均余命が短くなる。
慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ（ＧＯＬＤ）の推奨事項によると、ＣＯＰＤの第一選択療法は、長時間作用型βアゴニスト、長時間作用型ムスカリン拮抗薬、および吸入コルチコステロイドである。しかし、これらの薬は、その分子的および細胞的基盤を標的にするのではなく、疾患に関連する症状と悪化を軽減する。したがって、ＣＯＰＤ治療のさらなる改善が依然として必要である。
細胞内カルシウムの調節は、細胞内へのおよび細胞内のシグナル伝達における重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモンおよび他の様々なシグナル分子に対する細胞応答は、カルシウム依存性プロセスを通じて開始される。セカンドメッセンジャーとしてのカルシウムイオンの重要性は、カルシウム恒常性を維持するために協働する多くの異なるメカニズムによって強調されている。細胞内遊離カルシウムイオン濃度の変化は、多数の細胞応答を調節するための最も広範で重要なシグナル伝達イベントを表している。細胞へのカルシウムイオン流入の広範な経路は、貯蔵作動性チャネル（ＳＯＣ）を介するものであり、すなわち、多くのタイプの細胞が、カルシウムイオン流入の主要経路として貯蔵作動性カルシウムイオン流入を採っている。このメカニズムは、貯蔵庫からのカルシウムイオン放出に続いて関与し、そこでは、枯渇した貯蔵庫がカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの活性化につながる。
貯蔵作動性チャネルのサブファミリーであるＣＲＡＣチャネルは、細胞内貯蔵庫、特に小胞体（ＥＲ）からのカルシウムの放出によって活性化される。これらのチャネルは、筋肉の収縮、タンパク質や体液の分泌、細胞の成長と増殖の制御など、様々な細胞機能の調節における重要な要素であり、免疫障害やアレルギー反応などの様々な疾患で重要な役割を果たす。いくつかの生物物理学的に異なる貯蔵作動性電流の中で、最も特徴的で最もカルシウムイオン選択性の高い電流はＣＲＡＣ電流である。したがって、ＣＲＡＣチャネルは、分泌から遺伝子発現および細胞増殖までの重要な機能を仲介し、適応免疫応答を確立する免疫細胞の活性化に不可欠なネットワークを形成する。最近、２つのタンパク質、すなわち、間質相互作用分子（ＳＴＩＭ１）とＣＲＡＣモジュレーター１（ＣＲＡＣＭ１またはＯｒａｉ１）が、同様の生物物理学的フィンガープリントを有する異種発現系でＣＲＡＣ電流を完全に再構成および増幅する必須構成要素として特定された。哺乳類では、これらのタンパク質のいくつかの相同体、すなわち、小胞体におけＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２、ならびに原形質膜におけるＣＲＡＣＭ１、ＣＲＡＣＭ２、およびＣＲＡＣＭ３が存在する。
ＣＲＡＣ電流は、リンパ球および肥満細胞で最初に発見され、同時に、Ｓ２ショウジョウバエ、ＤＴ４０Ｂ細胞、肝細胞、樹状突起、巨核球、イヌ腎臓尿細管上皮由来の細胞などの様々な細胞株で特徴付けられてきた。リンパ球および肥満細胞では、抗原またはＦｃ受容体を介した活性化により、セカンドメッセンジャーのイノシトール（１，４，５）－三リン酸（Ｉｎｓ（１，４，５）Ｐ３）によって引き起こされる細胞内貯蔵庫からのカルシウムイオンの放出が開始され、次に、原形質膜におけるＣＲＡＣチャネルを介したカルシウムイオンの流入につながる。平滑筋、Ａ４３１表皮細胞、様々な組織からの内皮細胞、および前立腺癌細胞株を特徴とする貯蔵作動性Ｃａ２＋電流は、異なる分子起源を示唆する変化した生物物理学的特性を示す。
例えば、細胞膜を通過するカルシウムイオンの流入は、リンパ球活性化および適応免疫応答において重要である。［Ｃａ２＋］－ＴＣＲ（Ｔ細胞抗原受容体）の刺激によって引き起こされる振動は顕著であることが実証されており、単一のカルシウムイオン流入経路である貯蔵作動性ＣＲＡＣチャネルのみが関与しているようである。例えば、ルイスによる、“Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，（２００１），４９７－５２１、Ｆｅｓｋｅらによる、“Ｃａ＋＋ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ，” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３１１，（２００３），１１１７－１１３２、Ｈｏｇａｎらによる、“Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ，ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ，ａｎｄ ＮＦＡＴ，”Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１７，（２００３）２２０５－２２３２を参照されたい。
細胞内カルシウムが様々な細胞機能において重要な役割を果たしていること、およびその濃度が細胞膜上のカルシウムチャネルを介したカルシウムイオンの流入によって調節されていることは、現在十分に確立されている。
以下の米国特許、米国特許出願および国際公開をさらに参照する：ＷＯ２００５／００９９５４、ＷＯ２００５／００９５３９、ＷＯ２００５／００９９５４、ＷＯ２００６／０３４４０２、ＷＯ２００６／０８１３８９、ＷＯ２００６／０８１３９１、ＷＯ２００７／０８７４２９、ＷＯ２００７／０８７４２７、ＷＯ２００７０８７４４１、ＷＯ２００／７０８７４４２、ＷＯ２００７／０８７４４３、ＷＯ２００７／０８９９０４、ＷＯ２００７１０９３６２、ＷＯ２００７／１１２０９３、ＷＯ２００８／０３９５２０、ＷＯ２００８／０６３５０４、ＷＯ２００８／１０３３１０、ＷＯ２００９／０１７８１８、ＷＯ２００９／０１７８１９、ＷＯ２００９／０１７８３１、ＷＯ２０１０／０３９２３８、ＷＯ２０１０／０３９２３７、ＷＯ２０１０／０３９２３６、ＷＯ２００９／０８９３０５、ＷＯ２００９／０３８７７５、ＵＳ２００６／０１７３００６、ＵＳ２００７／０２４９０５１、ＷＯ２００７／１２１１８６、ＷＯ２００６／０５０２１４、ＷＯ２００７／１３９９２６、ＷＯ２００８／１４８１０８、ＵＳ７，４５２，６７５、ＵＳ２００９／０２３１７７；ＷＯ２００７／１３９９２６、ＵＳ６，６９６，２６７、ＵＳ６，３４８，４８０、ＷＯ２００８／１０６７３１、ＵＳ２００８／０２９３０９２、ＷＯ２０１０／０４８５５９、ＷＯ２０１０／０２７８７５、ＷＯ２０１０／０２５２９５、ＷＯ２０１０／０３４０１１、ＷＯ２０１０／０３４００３、ＷＯ２００９／０７６４５４、ＷＯ２００９／０３５８１８、ＵＳ２０１０／０１５２２４１、ＵＳ２０１０／００８７４１５、ＵＳ２００９／０３１１７２０、ＷＯ２００４／０７８９９５、ＷＯ２０１０／１２２０８８、ＷＯ２０１０／１２２０８９、ＷＯ２０１１／０３４９６２、ＷＯ２０１１／０３６１３０、ＷＯ２０１１／１３９７６５、ＷＯ２０１１／１３９４８９、ＷＯ２０１１／１０９５５１、ＷＯ２０１２／１７０９３１、ＷＯ２０１２／０２７７１０、ＷＯ２０１２／０４０５１１、ＷＯ２０１２／１７０９５１、ＷＯ２０１２／０７９０２０、ＷＯ２０１２／０５６４７８、ＷＯ２０１３／０５９６６６、ＷＯ２０１３／０５９６７７、ＷＯ２０１３／０９２４６３、ＷＯ２０１３／０９２４６７、ＷＯ２０１３／０５０２７０、ＷＯ２０１３／０５０３４１、ＷＯ２０１３／１６４７７３、ＷＯ２０１３／１６４７６９、ＷＯ２０１３／０９２４４４、ＷＯ２０１３／０６４４６８、ＷＯ２０１４／０４３７１５、ＷＯ２０１４／０５９３３３、ＷＯ２０１４／２０７６４８、ＷＯ２０１４／２０３２１７、ＷＯ２０１４／１０８３３６、ＷＯ２０１４／１０８３３７、ＷＯ２０１５／０２２０７３、ＷＯ２０１５／０９０５８０、ＷＯ２０１５／０５４２８３、ＷＯ２０１５／１９７１８８、ＷＯ２０１６／１１５０５４、ＷＯ２０１７／２１２４１４およびＷＯ２０１８／１４０７９６のすべてが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＣＲＡＣチャネルモジュレーターに関連する他の既知の分子には、例えば、ＣＭ２４８９、ＣＭ４６２０、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）およびＮ－（２’，５’－ジメトキシ［１、１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）であり、様々な適応症について臨床調査が行われている、または現在臨床調査中である。
本明細書では、ＷＯ２０１１／０４２７９７、ＷＯ２０１１／０４２７９８、ＵＳ２０１１／０１０５４４７およびＵＳ２０１１／０１１２０５８をさらに参照し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
コルチコステロイドは強力な抗炎症剤であり、炎症細胞の数、活動および動きを減少させることができる。コルチコステロイドは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、自己免疫疾患など、様々な慢性および急性の炎症性疾患の治療に一般的に使用されている。コルチコステロイドは、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）を介してその効果を仲介する。コルチコステロイドのＧＲへの結合は、その核移行を誘発し、それが次に、ＤＮＡ結合依存性（例えば、トランス活性化）および非依存性（例えば、トランス抑制）メカニズムを介して多くの下流経路に影響を与える。
喘息やＣＯＰＤなどの肺の慢性炎症状態を治療するためのコルチコステロイドは、現在吸入によって投与されている。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を使用する利点の１つは、作用部位に直接薬剤を送達できることであり、これにより、全身性の副作用が制限され、より迅速な臨床反応とより高い治療率が得らる。ＩＣＳ治療は、特に喘息において重要な利益をもたらす可能性があるが、慢性投与に関連する可能性のある望ましくない副作用の発生と重症度につながるＩＣＳ全身曝露を最小限に抑えることが重要である。
現在利用可能な介入療法にもかかわらず、ＲＡ、乾癬などの自己免疫疾患、および喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患は、依然としてアンメットメディカルニーズが高い疾患クラスである。
本発明の目的は、呼吸器および／または炎症性の疾患および状態の治療のための増強された活性を有する方法および医薬組成物を提供することである。そのような医薬組成物は、より少ない量の活性化合物で自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にし、および／またはより効率的な方法で自己免疫性、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にし、それによって高用量および／または長期間の活性化合物によるあらゆる種類の治療に一般に関連する、存在する可能性のある有害作用を最小化または回避する。
一態様では、本発明は、ＣＲＡＣモジュレーター（例えば、ＣＲＡＣ阻害剤）と少なくとも１つのコルチコステロイドとの組み合わせを投与することを含む、自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤と少なくとも１つのコルチコステロイドとの組み合わせを投与することを含む、自己免疫、呼吸器および／または炎症性の疾患または状態を治療する方法を提供する。
本発明はまた、ＣＲＡＣ阻害剤および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む薬剤の組み合わせ、ならびに自己免疫、呼吸器および／または炎症性の疾患または状態の治療、特に、喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬および／またはＣＯＰＤの治療のためのそれらの使用に関する。
本発明はまた、ＣＲＡＣモジュレーター（例えば、ＣＲＡＣ阻害剤）および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む医薬組成物、ならびに、喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬および／またはＣＯＰＤなどの自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態を治療するためのそのような医薬組成物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ならびにコルチコステロイド、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫、呼吸器および／または炎症性の疾患または状態を治療する方法、ならびに、自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態を治療するための、特に、喘息の治療のための使用を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、（ｉ）ＣＲＡＣモジュレーター（ＣＲＡＣモジュレーターが、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022508468000001
 またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ｈｙが、
Figure 2022508468000002
 を表し、環Ｈｙが、任意選択的に、Ｒ’’’と置換され、
Ｒ１およびＲ２が、同じであるかまたは異なっていて、かつ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル、ＣＨ２－ＯＲａ、ＣＨ２－ＮＲａＲｂおよびＣＯＯＨから選択される。
環Ａｒが、
Figure 2022508468000003
 を表し、式中、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷが、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、同じでありまたは異なっていて、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも１つがО、Ｓ、または－ＮＲａを表すことを条件として、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－または－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－を表し、
Ａは、存在しないか、または、－ＣＲ’Ｒ’’）－、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および－ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、存在するごとに、同じでありまたは異なっていて、かつ、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキニル、置換または非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する共通の原子とともに、結合されて飽和３～６員炭素環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲａおよびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル；から選択され、
Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
Ｃｙが、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂは、存在するごとに、同じであるかまたは異なっていて、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、任意選択的に置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル、または、ＲａおよびＲｂが同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換または非置換の飽和または不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲｃおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく、
ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであっても異なっていてもよく、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／またはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換または非置換の飽和または不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであるまたは異なっている、かつ、О、ＮＨよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表）、および、
（ｉｉ）コルチコステロイド、またはその医薬品として許容される塩、を投与することを含む、自己免疫、呼吸器および／または炎症性の疾患または状態を治療する方法を提供する。一実施形態では、疾患または状態は、喘息、関節リウマチ、乾癬、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの好ましい実施形態の１つでは、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（ＩＡ）の化合物、
Figure 2022508468000004
 またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であり、
Ｒ１およびＲ２の両方がシクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルであり、
Ｔは、ＣＦであり、または、Ｕ、Ｖ、Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２はともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、または、－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－もしくは－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－を表し、
Ａは、存在しないか、または、－（ＣＲ’Ｒ’’）－および－ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、存在するごとに、同じであるかもしくは異なっていて、かつ、独立して、水素、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキル基から選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、結合されて置換または非置換の飽和または不飽和３～６員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ’’’は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｘは、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
Ｃｙは、
Figure 2022508468000005
 から選択され、
Ｒａは、存在するごとに、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであっても異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、
Ｙは、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
ｑは、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（ＩＢ）の化合物、
Figure 2022508468000006
 またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は両方とも、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルであり、
Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル；から選択され、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、同じであるかもしくは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
Ａは、存在しないか、もしくは、
Figure 2022508468000007
 から選択され、
Ｃｙは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、から選択され、
ＲａおよびＲｂは、存在するごとに、同じであるかまたは異なっていて、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが直接同じ原子に結合している場合、それらは、結合された置換または非置換の飽和または不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであっても異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、
Ｘは、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
Ｙは、存在するごとに、独立して、О、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
ｑは、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともシクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルである。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｈｙは、次式である。
Figure 2022508468000008
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり、式中、環Ａｒは、次式から選択される。
Figure 2022508468000009
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物であり、式中、Ｌ１およびＬ２はともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－または－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨを表す。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｃｙは、次式から選択される。
Figure 2022508468000010
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態において、ＣＲＡＣモジュレーターは、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり、式中、Ｃｙは、次式から選択される。
Figure 2022508468000011
式（Ｉ）、（ＩＡ）、および（ＩＢ）のＣＲＡＣモジュレーターは、ＣＲＡＣ阻害剤であり得る。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーター（例えば、ＣＲＡＣ阻害剤）は、以下から選択される：
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－メチルベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－（メチルチオ）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－フルオロイソニコチンアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－フェニルアセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１－フェニルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－モルホリノアセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２メチルベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］ニコチンアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－［４－（４－クロロ－３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－ｏ－トリルニコチンアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ニコチンアミド二塩酸塩
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－フルオロイソニコチンアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝イソニコチンアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－Ｎ，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－メチルベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルチオ）ベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（４－メチルチアゾール－５－イル）メチル］アニリン
１－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）尿素
１－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
１－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾ－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンズアミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－メチルベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝ニコチンアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
１－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
Ｎ－｛４－［５）－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］３－フルオロフェニル｝－２，６－ジクロロベンズアミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド
２－クロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
Ｎ－（６－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピコリンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－メチルピコリンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ニコチンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルニコチンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
１－｛６－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－｛４－［５－（フルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－（ジフルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロベンズアミド
Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３，５－ジフルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１－フェニルシクロブタンカルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－５－イル）ベンズアミドおよび
Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノキサリン－６－カルボキサミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド：
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド二塩酸塩
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
（Ｓ）－２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝プロパンアミド
２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
Ｎ－（４－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）プロパンアミド塩酸塩
Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝アセトアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－６－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩、
１－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－（キノリン－６－イル）尿素
およびその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、
ＣＭ２４８９、
ＣＭ４６２０、
Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ ６６）、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド（化合物Ａ）、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロンピバレート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、モメタゾンフロ酸一水和物、ｎｍｅｘｏｌｏｎｅ、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸べタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン １７－バレラート、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロブチン酸ヒドロコルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む組み合わせ、および（ｉｉ）デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択されるコルチコステロイドを投与することを含む、自己免疫、呼吸および炎症性の疾患および状態を治療する方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、ＣＲＡＣ阻害剤および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む医薬組成物、ならびに自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療するための当該医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、
ＣＭ２４８９、
ＣＭ４６２０、
Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ ６６）、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩、および
少なくとも１つのコルチコステロイドから選択されるＣＲＡＣ阻害剤を含む医薬組成物、
ならびに、自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療するための当該医薬組成物の使用に関する。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド（化合物Ａ）、
Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択されるＣＲＡＣ阻害剤であり、
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾンまたはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、コルチコステロイドは、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、またはフロ酸モメタゾン一水和物である。
本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかの別の好ましい実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターは、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、コルチコステロイドは、フルチカゾンである。
別の態様では、本発明は、自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態を治療するためのキットに関し、キットは、
（ｉ）ＣＲＡＣモジュレーターまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）本明細書に記載の実施形態のいずれかによる単一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれかにおけるコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）任意選択的に、自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態をＣＲＡＣモジュレーターおよびコルチコステロイドで治療するための指示書と、
（ｉｉｉ）任意選択的に、医薬組成物（複数可）を配置するための容器とを含む
図１Ａは、Ｈ２Ｏ２処理Ｕ９３７細胞におけるＩＬ－８濃度に対するデキサメタゾン（Ｄｅｘ）のＩＣ５０に対する化合物Ａの効果を示す散布図である。図１Ｂは、Ｈ２Ｏ２処理Ｕ９３７細胞におけるＩＬ－８濃度に対するデキサメタゾン（Ｄｅｘ）のＩＣ５０に対する化合物Ａの効果を示す棒グラフである。 喘息患者および健常者から単離された細胞におけるＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＧＭ－ＣＳＦ放出に対する化合物Ａの効果を示す。 喘息患者および健常者から単離された細胞におけるＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＧＭ－ＣＳＦ放出に対するフルチカゾン（Ｆ）と組み合わせた化合物Ａの効果を示す。
特に定義しない限り、ここで使用されるすべての技術用語および科学用語は、主題が属する分野で一般に理解されているものと同じ意味を持っている。ここに用語の定義が複数ある場合は、このセクションの定義が優先される。
本明細書で使用される略語は、特に明記しない限り、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示および説明のみであり、いかなる主題をも制限するものではないことを理解されたい。本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、特に明記しない限り「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。
標準の化学および分子生物学の用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇによる「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ 「ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＯＦ ＴＨＥ ＣＥＬＬ ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ」（２００７），Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むが、これらに限定されない、参照文献中に見出される。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法は、本明細書に開示される実施形態の範囲内にあることが企図される。
特定の定義が提供されていない限り、本明細書に記載されている分析化学、ならびに医薬品および製薬化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技術は、一般的に使用されるものである。いくつかの実施形態では、化学分析、医薬品調製、製剤、および送達、ならびに患者の治療に標準的な技術が使用される。他の実施形態では、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために標準的な技術が使用される。特定の実施形態では、反応および精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、または本明細書に記載されるように行われる。前述の技術および手順は、一般に従来の方法で実行され、本明細書全体にわたって引用および議論される様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されている。
さらに、本発明はまた、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物、例えば、水素の重水素による置換などを含む。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバーである、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、牛、馬、羊、山羊、豚などの家畜、ウサギ、犬、猫などの飼育動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥および魚が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」という用語は、疾患、障害または状態の症状を緩和、軽減または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な原因を改善または予防すること、疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、疾患、障害または状態の発症を阻止すること、疾患、障害または状態を緩和すること、疾患、障害または状態の退行を引き起こすこと、疾患、障害または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または予防的におよび／または治療的にのいずれかで疾患、障害または状態の症状を停止することを含む。
本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、ＳＴＩＭタンパク質および／またはОｒａｉタンパク質を調節することができる化合物など、本明細書に記載の化合物によって結合またはそれと相互作用することができるタンパク質またはタンパク質の一部を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質である。他の実施形態では、標的タンパク質は、Оｒａｉタンパク質である。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＳＴＩＭおよびОｒａｉタンパク質の両方を標的とする。
「ＳＴＩＭタンパク質」という用語は、小胞体または原形質膜内に位置し、ＣＲＡＣチャネルによる細胞へのカルシウム流入速度の増加を活性化する任意のタンパク質を指す（ＳＴＩＭは、間質相互作用分子を指す）。本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＭタンパク質」には、ヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ－１、キイロショウジョウバエＤ－ＳＴＩＭ、Ｃ．エレガンスＣ－ＳＴＩＭ、ガンビエハマダラカＳＴＩＭなどの哺乳動物ＳＴＩＭ－１、ならびにヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ－２などの哺乳動物ＳＴＩＭ－２が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、貯蔵作動性カルシウム流入もしくはその調節、細胞質カルシウム緩衝、および／あるいは、細胞内カルシウム貯蔵庫（例えば、小胞体）内への、内のまたは外へのカルシウムのカルシウムレベルまたは移動の調節に関与、関係および／あるいそれを提供するものとして特定されている。
「活性化する」または「活性化」とは、ＣＲＡＣチャネルによる細胞へのカルシウム流入をアップレギュレート、刺激、増強、またはその他の方法で促進するＳＴＩＭタンパク質の能力を意味することが理解されよう。ＳＴＩＭタンパク質とＣＲＡＣチャネルとの間のクロストークは、直接的または間接的な分子相互作用のいずれかによって起こり得ることが想定されている。適切には、ＳＴＩＭタンパク質は、ＣＲＡＣチャネルに関連するか、またはそれに近接している膜貫通タンパク質である。
本明細書で使用される場合、「Ｏｒａｉタンパク質」としては、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１８０４に記載される配列番号１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１８０４に記載される配列番号２）、またはＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１８０４に記載される配列番号３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ－０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＣ０６９２７０に対応し、Ｏｒａｉ３核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ－１５２２８８に対応する。本明細書で使用される場合、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、およびＯｒａｉ３のいずれか１つを指す（ＷＯ０７／０８１８０４の表Ｉを参照されたい）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、貯蔵作動性カルシウム流入もしくはその調節、細胞質カルシウム緩衝、および／あるいは、細胞内カルシウム貯蔵庫（例えば、小胞体）におけるカルシウムレベルの、または細胞内カルシウム貯蔵庫（例えば、小胞体）内への、内のもしくはから外へのカルシウムの移動の調節に関与し、および／あるいは提供するものとして同定されている。代替の実施形態では、Ｏｒａｉタンパク質は、タグ分子で、単なる一例としては、酵素フラグメント、タンパク質（例えば、ｃ－ｍｙｃまたは他のタグタンパク質またはそのフラグメント）、酵素タグ、蛍光タグ、フルオロフォアタグ、発色団タグ、ラマン活性化タグ、化学発光タグ、量子ドットマーカー、抗体、放射性タグ、またはそれらの組み合わせで、標識され得る。
タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）を指す場合の「フラグメント」または「誘導体」という用語は、少なくとも１つのアッセイにおいて天然タンパク質と本質的に同じ生物学的機能または活性を保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、参照されるタンパク質のフラグメントまたは誘導体は、例えば、カルシウム流入アッセイによって決定されるように、好ましくは、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、天然タンパク質の活性の少なくとも７５％、または天然タンパク質の活性の少なくとも約９５％を維持する。
本明細書で使用される場合、「改善」は、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態に関連する症状の少なくとも部分的な軽減を指す。本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の改善は、化合物または組成物の投与に起因または関連する永続的または一時的、持続性または一過性であるかどうかにかかわらず、重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅延、または期間の短縮を指す。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的タンパク質の活性を変更するために、単なる例としては、標的の活性を阻害するために、または標的の活性を制限もしくは低減するために含んで、標的タンパク質と直接または間接的に相互作用することを意味する。
本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、標的（例えば、標的タンパク質）の活性を変化させる化合物を指す。例えば、いくつかの実施形態では、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下での活性の大きさと比較して、標的の特定の活性の大きさの増加または減少を引き起こす。特定の実施形態では、モジュレーターは、標的の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、標的の１つ以上の活性を完全に防止する。
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに関する「調節」は、細胞質および／または細胞内カルシウム貯蔵細胞小器官、例えば、小胞体におけるカルシウム濃度の変化、または、細胞内への、細胞外へのおよび細胞内のカルシウム流動の動力学の変化を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の変化または調整を指す。一態様では、変調は削減を指す。
本明細書で使用される、ＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性の「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」または「阻害剤」という用語は、貯蔵作動性カルシウムチャネル活性またはカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
本明細書で使用される場合、製剤、組成物または成分に関して「許容される」という用語は、治療されている対象の一般的な健康に持続的な有害な影響がないことを意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にしない、および比較的非毒性である担体または希釈剤などの物質を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的影響を引き起こしたり、有害な方法で、それが含まれている組成物の成分のいずれかと相互作用したりすることなく、個体に投与される。
本発明の一部を構成する薬学的に許容される塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎなどの無機塩基から誘導される塩、Ｎ、Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなどの有機塩基の塩、アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールなどのキラル塩基、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、リジン、アルギニン、およびセリンなどの天然アミノ酸の塩、本発明の化合物とハロゲン化アルキルとの第四級アンモニウム塩、ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４などのアルキル硫酸塩、Ｄ－異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸、グアニジン、置換グアニジン（置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される）が挙げられる。薬学的に許容される溶媒和化合物は、水和物であってもよく、またはアルコールなどの他の結晶化溶媒を含んでもよい。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば、これらに限定されないが、１つ以上の担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物を指す。
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含むがこれらに限定されない様々な投与経路によって投与することができる。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、または原因の低減および／または緩和、あるいは生体系の他の望ましい変化である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本発明の化合物の量である。いくつかの実施形態では、個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定される。
本明細書で使用される「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、システムに対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望のシステムにおける別の治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。
本明細書で使用される「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する比較的無毒性の化学物質または薬剤を指す。
「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。いくつかの実施形態では、希釈剤は、より安定した環境を提供するため、化合物を安定化するために使用される。緩衝液（ｐＨ制御または維持も提供する）に溶解した塩は、リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれに限定されない希釈剤として利用される。
本明細書で使用される場合、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞位置を特定せずに細胞内に位置するカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関する「細胞質ゾル」または「細胞質」は、細胞の細胞質に位置するカルシウムを指す。
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞内カルシウムレベルの変化、ならびに細胞または細胞内カルシウム貯蔵庫もしくは細胞小器官内への、外へのもしくは内のカルシウムの位置および移動を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の側面の任意の変化である。例えば、いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞またはその部分で起こるカルシウム流動または移動の動態、感度、速度、振幅、および電気生理学的特性などの特徴の変化である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムに対する効果は、貯蔵作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、および細胞内カルシウム貯蔵庫内への、外への、または内のカルシウムのカルシウムレベルまたは移動を含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変化である。これらの側面のいずれも、カルシウムまたは他のイオン（特に陽イオン）レベルの評価、カルシウムまたは他のイオン（特に陽イオン）の動き、カルシウムまたは他のイオン（特に陽イオン）の変動、カルシウムまたは他のイオン（特に陽イオン）流動の動態、および／または膜を通してのカルシウムまたは他のイオン（特に陽イオン）の輸送を含むがこれらに限定されない様々な方法で評価される。変更とは、統計的に有意な変化のことである。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、試験細胞と対照細胞との細胞内カルシウムが異なると言われる場合、そのような差は統計的に有意な差である。
細胞内カルシウムの調節は、細胞質および／または細胞内カルシウム貯蔵細胞小器官、例えば、小胞体におけるカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウム貯蔵庫または細胞小器官内への、外へのおよび内のカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムのｉの変化、ならびに細胞内への、外へのおよび内のカルシウム流動の動態または他の特徴の変化を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の変化または調整である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウム調節には、貯蔵作動性カルシウム流入、細胞質ゾルカルシウム緩衝、細胞内カルシウム貯蔵庫または細胞小器官内への、外へのおよび内のカルシウムのカルシウムレベルおよび移動、および／または基礎または安静時の細胞質ゾルカルシウムレベルの変化または調整、例えば、減少または阻害が含まれる。細胞内カルシウムの調節には、受容体を介したイオン（例えば、カルシウム）の動き、セカンドメッセンジャーが作動させるイオン（例えば、カルシウム）の動き、カルシウムの細胞内への流入または細胞外への流出、および／またはイオン（例えば、カルシウム）の、例えば、エンドソームおよびリソソームを含む細胞内区画への取り込みまたはそれからの放出が含まれる。
本明細書で使用される場合、タンパク質と細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の側面との関係に関して、「関与する」とは、細胞内のタンパク質の発現または活性が低下、変化、または排除されるときに、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の１つ以上の側面の付随または関連する減少、変化または排除が存在することを意味する。発現または活性におけるそのような変化または減少は、タンパク質をコードする遺伝子の発現の変化によって、またはタンパク質のレベルを変化させることによって起こる。したがって、例えば、貯蔵作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウムの側面に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の側面を提供するか、またはそれに関与するタンパク質である。例えば、貯蔵作動性カルシウム流入を提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質および／またはОｒａｉタンパク質である。
本明細書で使用される場合、細胞への「陽イオン流入」または「カルシウム流入」は、細胞の細胞質などの細胞内位置への、または細胞小器官または貯蔵部位の内腔へのカルシウムなどの陽イオンの流入を指す。したがって、いくつかの実施形態では、陽イオンの流入は、例えば、細胞外培地もしくは細胞内小器官もしくは貯蔵部位から細胞質への陽イオンの移動、または細胞質もしくは細胞外培地から細胞小器官もしくは貯蔵部位への陽イオンの移動である。細胞小器官または貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動は、細胞小器官または貯蔵部位からの「カルシウム放出」とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」には、免疫系の細胞、および免疫応答において機能または活性を実行する細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、血漿細胞、白血球、抗原提示細胞、および天然キラー細胞が含まれる。
「貯蔵作動性カルシウム流入」または「ＳＯＣＥ」は、細胞内貯蔵庫からのカルシウムイオンの放出が原形質膜を横切るイオン流入と協調するメカニズムを指す。
その用語が本明細書で使用される「治療効果」は、上記のような治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果には、疾患または状態の出現を遅延または排除すること、疾患または状態の症状の発症を遅延または排除すること、疾患または状態の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させること、あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「シグナル伝達」は、刺激性または抑制性のシグナルが細胞内へとおよび細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発するプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特定のシグナル伝達経路にマッピングされた１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）する可能性がある。
本明細書で使用される「炎症反応」は、発赤、熱、腫れおよび痛み（すなわち、炎症）を特徴とし、通常、組織の損傷または破壊を伴う。炎症反応は通常、組織の損傷または破壊によって誘発される局所的な防御反応であり、損傷物質と損傷した組織の両方を破壊、希釈、または壁で覆う（隔離する）のに役立つ。炎症反応は、特に、白血球の流入および／または白血球（例えば、好中球）の走化性に関連している。炎症反応は、病原性生物およびウイルスによる感染、心筋梗塞または脳卒中後の外傷または再灌流などの非感染性手段、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫疾患から生じる可能性がある。本発明による方法および化合物による治療に適した炎症反応は、特定の防御系の反応に関連する状態、ならびに非特異的な防御系の反応に関連する状態を包含する。
本発明の治療方法は、炎症性細胞の活性化に関連する状態を治療するための方法を含む。「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原または自己抗体を含むがこれらに限定されない）による誘導、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、もしくは血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、または、炎症性細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球、および好酸球を含む多形核白血球）マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞）を含むがこれらに限定されない）における新規または増加した数のメディエーター（主要な組織適合性抗原もしくは細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組み合わせの活性化が、炎症状態の開始、永続化、または悪化に寄与し得ることを、当業者は理解するであろう。
本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、組織損傷が体自の構成要素に対する体液性または細胞性応答に関連する任意の障害のグループを指す。
本明細書で使用される「移植片拒絶」は、移植された組織（臓器または細胞（例えば、骨髄）を含む）に対して向けられた免疫応答を指し、移植された組織および周囲の組織の機能の喪失、痛み、腫れ、白血球増加症、および血小板減少症を特徴とする。
本明細書で使用される「アレルギー性疾患」は、アレルギーに起因する任意の症状、組織損傷、または組織機能の喪失を指す。
本明細書で使用される「関節炎性疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。
本明細書で使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。
本発明の化合物はまた、１つ以上のステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫選択的抗炎症誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）、または任意のそれらの組み合わせとの組み合わせ（一緒にまたは連続して投与される）において有用である。
本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法的同等表現は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物質が動物中に同時に存在するような、対象への２つ以上の薬剤の投与を包含する。同時投与には、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
本発明によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物または水和物、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物はまた、上記の病状、例えば、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗悪液質剤のうちの１つにおいて有用な１つ以上の他の有効成分と組み合わせて投与され得る。
本発明の組成物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
本発明の組成物を、手術前、手術後、または手術期間中のいずれかを含む手術と組み合わせることも可能である。
これらの治療は、同時に、別々に、連続して、および／または時間間隔を置いて投与することができる。
本明細書の実施形態のいずれかに記載されるように、ＣＲＡＣ阻害剤をコルチコステロイドと組み合わせる方法は、各ＣＲＡＣ阻害剤の個々のまたはコルチコステロイドのみの活性が認識されていて予測された活性よりも有意に高い活性（相乗活性）を示す。
本明細書の実施形態のいずれかに記載されるように、ＣＲＡＣ阻害剤をコルチコステロイドと組み合わせる方法は、コルチコステロイド単独で単剤として非感受性である場合でさえ、活性を示す。
したがって、本発明の方法は、より少量の活性化合物で自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にするはずであり、および／または、同様に長期間にわたってより効率的に自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にするはずである。
本発明による医薬組成物は、各成分の個々の活性が認識されていて予測されたであろう活性よりも有意に高い活性を示す。したがって、医薬組成物は、より少量の活性化合物で呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にするはずであり、および／または、より効率的に呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療することを可能にするはずである。
したがって、本発明はさらに、自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態の治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者に本発明による治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、自己免疫性呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、自己免疫、呼吸器および炎症性の疾患および状態を治療するための薬剤を製造するための本発明による医薬組成物の使用に関する。
本発明による医薬組成物において、ＣＲＡＣ阻害剤は、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される酸または塩基との塩から選択される形態で含まれ得る。
本発明による医薬組成物において、コルチコステロイドは、溶媒和物、水和物、または薬理学的に許容される酸または塩基との塩から選択される形態で含まれ得る。
本発明の別の実施形態は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝疾患または障害、または腎疾患または障害を治療する方法である。この方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる有効量の１つ以上の組成物を投与することを含む。
本発明の組成物によって治療することができる免疫障害の例には、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性、嚢胞炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種異系または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性ループス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、ショグレン症候群、甲状腺炎（例、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重力筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性再発性肝炎、原発性胆道性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が含まれるが、これらに限定されない。
分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、参照される数値または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、記載された数値または数値範囲の１％から１５％の間で変化する場合がある。「含む」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、これらの実施形態、例えば、記述された機能から「からなる」または「本質的にからなる」任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態を含む。
医薬組成物
本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤および少なくとも１つのコルチコステロイド（本明細書に記載の実施形態のいずれかによる）、および任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量のＣＲＡＣ阻害剤および少なくとも１つのコルチコステロイド（本明細書に記載の実施形態のいずれかによる）を含む。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、１つ以上の追加の活性成分を含み得る。
医薬担体および／または賦形剤は、例えば、希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤、香味料、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および任意のそれらの組み合わせから選択され得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。必要に応じて、対象の化合物および他の薬剤（複数可）を調製物に混合してもよく、または、両方の成分を別々の調製物に製剤化して、別々にまたは同時に組み合わせて使用してもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上の他の活性薬剤と一緒にまたは連続して投与することができる。必要に応じて、対象の化合物および他の薬剤（複数可）を同時投与してもよく、または、両方の成分を順番に投与して、それらを組み合わせとして使用してもよい。
本発明の化合物および医薬組成物は、経口、鼻腔内、局所的（例えば、経皮的）、十二指腸内、非経口的（静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、腹腔内または注射または注入によるものを含む）、皮内的、乳房内に、くも膜下腔内に、眼内に、眼球後に、肺内に（例えば、エアロゾル化薬物）または皮下に（長期放出のためのデポー投与、例えば、脾膜下、脳内、または角膜内への埋め込みを含む）、舌下に、肛門に、直腸に、膣内に、または外科的移植（例えば、脾膜下、脳内、または角膜内への埋め込み）によって投与することができる。
組成物は、固体、半固体、液体または気体の形態で投与することができ、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。医薬組成物は、例えば、カプセル、サシェ、カシェ、ゼラチン、紙状、錠剤、坐剤、ペレット、丸薬、トローチ、およびロゼンジなどの固形剤を含む、送達に便利な形態でパッケージ化することができる。パッケージングのタイプは一般に、所望の投与経路に依存するであろう。経皮製剤と同様に、移植可能な持続放出製剤も企図される。
投与される化合物の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、ＣＲＡＣモジュレーターおよび／またはコルチコステロイドの有効な投与量は、単回投与または分割投与で約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５～７ｇ／日、好ましくは、約０．０５～約２．５ｇ／日に相当するであろう。一実施形態では、ＣＲＡＣモジュレーターの有効な投与量は、単回投与または分割投与で、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。しかしながら、コルチコステロイドの有効な投与量は、単回投与または分割投与で、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ＣＲＣモジュレーターおよび／またはコルチコステロイドの有効量、または両方を含む組成物は、単回または複数回の用量（例えば、１日に２回または３回）のいずれかで投与することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約５０：１～約１：５０の重量比、または約１：１０～約１０：１の重量比、または約１：５～約５：１の重量比など、約１００：１～約１：１００の重量比でＣＲＡＣモジュレーターおよびコルチコステロイドを含む。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇから約１００ｍｇのＣＲＡＣモジュレーター、および、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかは、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇのＣＲＡＣモジュレーターを含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇのＣＲＡＣモジュレーターを含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかは、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇのコルチコステロイドを含む。
本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの一実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、コルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、
ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、酢酸クロコルトロン、カプロン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、アルクロメタゾンジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソル、ロテプレドノールエタボネート、酪酸プロピオン酸べタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、フルニソリド、フルニソリド半水和物、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ベタメタゾン１７－バレラ－ト、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロブチン酸ヒドロコルチゾン、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
より好ましくは、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
本発明の１つの特定の実施形態は、コルチコステロイドがフルチカゾンである、本発明の任意の実施形態による医薬組成物に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、コルチコステロイドがブデソニドである、本発明による医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施形態は、コルチコステロイドがプレドニゾロンである、本発明の任意の実施形態による医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施形態は、コルチコステロイドがモメタゾン、フロ酸モメタゾンまたはフロ酸モメタゾン一水和物である、本発明の任意の実施形態による医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施形態は、コルチコステロイドがデキサメタゾンである、本発明の任意の実施形態による医薬組成物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性または非アレルギー性副鼻腔炎または副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎または副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎などの気道、ファーマーズ病、過敏性気道、気管支炎または感染によって引き起こされる肺炎、例えば、細菌またはウイルスまたはヘルミンスまたは真菌または原虫または他の病原体、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、成人呼吸困難症候群、気管支および肺浮腫、気管支炎または肺炎または異なる起源、例えば、吸引によって引き起こされる間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、気管支炎または肺炎または間質性肺炎に関連する有毒ガス、蒸気、気管支炎または肺炎または間質性肺炎のハレーション、紅斑性紅斑、全身性硬化症、肺線維症、特発性肺肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患または異なる起源の間質性肺炎（アスベスト症、珪質症、Ｍ．ベックまたはサルコイドーシス、肉芽腫症、嚢胞性線維症または粘液粘液症、またはａ－１－抗トリプシン欠乏症を含む）などの粘液および／または炎症性および／または閉塞性疾患の産生の増加または変化を伴う気道および肺の疾患などの呼吸器疾患および状態から選択され；または、炎症性偽ポリープ、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはアトピー性皮膚炎、季節性および通年性、慢性潰瘍性大腸炎、原因不明のじんましんなどの様々な起源の胃腸管の炎症性疾患などの炎症性疾患および状態、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、アレルギー性結膜炎などの口腔鼻咽頭、皮膚もしくは眼のアレルギー性炎症性疾患から選択され；特に、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤおよびアトピー性皮膚炎から選択される、適応症を治療する方法であって、本発明の実施形態のいずれかによる治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器および／または炎症性疾患および状態を治療するための薬剤を製造するための本発明の実施形態のいずれかによる医薬組成物の使用、特に、呼吸器および／または炎症性疾患または状態は、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤおよびアトピー性皮膚炎から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器および炎症性の疾患および状態の治療に使用するための、特に、呼吸器および炎症性の疾患または状態が喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤならびにアトピー性皮膚炎から選択される、本発明の実施形態のいずれかによる医薬組成物に関する。
本発明について、ここで、以下の生物学的実施例によってさらに説明する。
生物学的実施例
以下の実施例で説明するように、化合物Ａは国際特許公開第ＷＯ２０１１／０４２７９７号の実施例１０４であり、この参照により本開示に含まれる。
実施例１：Ｈ２Ｏ２は、Ｕ９３７細胞においてコルチコステロイド非感受性を誘発した。
試験手順
Ｕ９３７細胞を、１５ｍＭのグルタミンでＲＰＭＩ－１６４０に維持した。６ｘ１０６個の細胞を、Ｔ－２５フラスコ内に１２ｍｌの新鮮な培地とともに入れ、１μＭの化合物Ａで処理し、３７℃の５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
Ｈ２О２を、２００μＭの最終濃度で上記の細胞に加えて、２時間インキュベートした。
細胞をペレット化し、無血清培地に再懸濁し、１００μｌのウェル毎に０．１５ｘ１０６個の細胞で９６－ウェルプレート上に播種した。
５０μｌの３Ｘデキサメタゾンを所望の濃度で加えて、４５分間インキュベートした。
ＩＬ－８を誘発するように４Ｘ濃度のＴＮＦ－αを５０μｌ加えるように、最終濃度を１０ｎｇ／ｍｌにし、１８時間インキュベートした。
上清を採取し、ＩＬ－８をＥＬＩＳＡで評価した。
サイトカインアッセイ
ＩＬ－８を新鮮なまたは解凍された上清とともにプレート化し、室温で２時間または４℃で一晩インキュベートした。
内容物を廃棄し、ストリップを、ウェルあたり２００μｌの洗浄緩衝液で１５秒間、合計５回洗浄した。
ストリップを吸い取り紙で吸い取って乾かし、ウェルあたり１００μｌの１Ｘ検出抗体を加えて、室温で１時間インキュベートした。
内容物を廃棄し、ストリップを、ウェル毎に合計５回、１５秒間２００μｌの洗浄緩衝液で洗浄した。
ストリップを吸い取り紙で吸い取って乾かし、ウェルあたり１００μｌの１Ｘ Ａｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ抗体を加えて、室温で３０分間インキュベートした。
内容物を廃棄し、ストリップをウェルあたり２００μｌの洗浄バッファーで１５秒間、合計５回洗浄した。
ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質を加え、室温で５～１５分間インキュベートした。
反応をウェルあたり５０μＬの２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を加えることによって停止させた。
吸光度を、プレートリーダーにおいてＡ４５０ｎｍおよびＡ５７０ｎｍでで読み取った。
結果
図１Ａに示すように、化合物Ａ（ＣｍｐｄＡ）は、デキサメタゾン活性の有意な増強を示すＨ２Ｏ２処理されたＵ９３７細胞内のＩＬ－８濃度に対してデキサメタゾン（Ｄｅｘ）のＩＣ５０を低下させた。
１μＭの化合物Ａの添加は、ＩＬ－８放出についてのＩＣ５０の３分の１の減少によって明らかにされた、Ｕ９３７マクロファージにおけるＨ２Ｏ２誘発性デキサメタゾン非感受性を逆転させた（図１Ｂ）。
実施例２：患者の同定、単剤としてのまたはコルチコステロイドとの組み合わせでの化合物Ａのインビトロ試験のための健康な患者および喘息の患者からの単核細胞の単離に関する一般的な説明
患者は２つのグループに分類されました：Ａ）健康な被験者－正常な肺機能を持ち、喫煙しなかった患者。およびＢ）喘息－ＧＩＮＡ（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）２０１４）ガイドラインに従って診断されたｉＣＳ／ＬＡＢＡ治療中の患者。
Figure 2022508468000012
Figure 2022508468000013
単核細胞は、健康なボランティアと喘息患者の末梢血から単離された。簡単に言えば、ＰＢＭＣは、標準的な実験手順によって末梢静脈血から単離された。末梢静脈血を、デキストラン５００と３％（０．９％生理食塩水中）で２：１の比率で混合した。この混合物を、赤血球が沈降するまで室温で３０分間インキュベートした。上相を注意深く採取し、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７密度勾配に３：１の比率で重ねた。（ＰＢＭＣ）層を分離し、定量化した。
単剤研究では、単離された単核細胞を化合物Ａまたはビヒクルと３０分間インキュベートした後、ＬＰＳの有無にかかわらず、標準的な細胞培養条件（３７℃および５％ＣＯ２）で６時間インキュベートした。組み合わせ実験では、細胞をフルチカゾン（０．１ｎＭ）と組み合わせた化合物Ａ（１μＭ）とインキュベートしたことを除いて、同じ手順に従った。上清を採取して、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＧＭ－ＣＳＦを測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。
結果
喘息患者では、化合物Ａは、ＬＰＳ刺激によって誘発されるＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ６、およびＩＬ１βの放出を阻害し（図２）、それぞれ８０±１６．４％、５２．５±３０．３％、および６８．９±２３．７％の最大効果率（％Ｅｍａｘ）に達した。健康なドナーでは、化合物ＡはＩＬ１βに対してより高い％Ｅｍａｘを示し、喘息単核細胞で観察された結果を確認した。
フルチカゾンと組み合わせた化合物Ａは、喘息患者および健常者から単離された細胞におけるＬＰＳ誘発性ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６放出を阻害した（図３）。
結論
化合物Ａとフルチカゾンの組み合わせの阻害効果は、化合物Ａ単独と比較して有意に優れていた。
本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例示であることを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に多くの修正を加えることができ、上述の本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案できることを理解されたい。上記の説明は本発明の範囲を規定し、これらの説明の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物はそれによってカバーされることが意図されている。
本出願で引用されるすべての刊行物および特許および／または特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれることが示されたのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (61)

  1. 自己免疫、呼吸器および／または炎症性の疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の（ｉ）ＣＲＡＣモジュレーター、および（ｉｉ）コルチコステロイドを投与することを含む、方法。
  2. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、ＣＲＡＣ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022508468000014
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩〔式中、
    環Ｈｙが、
    Figure 2022508468000015
     を表し、環Ｈｙが、任意選択的に、Ｒ’’’で置換され、
    Ｒ１およびＲ２が、同じでありもしくは異なっていて、かつ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル、ＣＨ２－ＯＲａ、ＣＨ２－ＮＲａＲｂおよびＣＯＯＨから選択され、
    環Ａｒが、
    Figure 2022508468000016
     を表し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷが、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つがＯ、Ｓもしくは－ＮＲａを表すことを条件として、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲａから選択され、
    Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－または－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－を表し、
    Ａは、存在しないか、もしくは－（ＣＲ’Ｒ’’）－、О、Ｓ（＝О）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）、および－ＮＲａから選択され、
    Ｒ’およびＲ’’が、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ－、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する共通の原子とともに、結合されて飽和３～６員炭素環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲａおよびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝О）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、任意選択的に置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが直接同じ原子に結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲｃ、およびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄが、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、О、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、もしくは２を表す〕、あるいは、
    （ｉｉ）
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＡ）の化合物、
    Figure 2022508468000017
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、または薬学的に許容される塩であり、式中、
    両方のＲ１およびＲ２が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＦ３であり、他方が、シクロプロピルであり、
    Ｔが、ＣＦまたはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、または－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－もしくは－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－を表し、
    Ａは、存在しないか、または－（－ＣＲ’Ｒ’’）－および－ＮＲａから選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基から選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～６員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｒ’’’が、水素またはハロゲンから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙは、
    Figure 2022508468000018
     から選択され、
    Ｒａが、存在するごとに、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｙは、存在するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１，または２を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＢ）の化合物、
    Figure 2022508468000019
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルであり、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷが、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ａは、存在しないか、または
    Figure 2022508468000020
     から選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法
  6. Ｒ１およびＲ２が両方、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｈｙが、
    Figure 2022508468000021
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 環Ａｒが、
    Figure 2022508468000022
     から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－または－Ｃ（＝Ｘ）－ＮＨ－を表す、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｃｙが、
    Figure 2022508468000023
     から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｃｙが、
    Figure 2022508468000024
     から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－フェニルアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１－フェニルシクロプロパンカルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－モルホリノアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］ニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（４－クロロ－３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    ６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－ｏ－トリルニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ニコチンアミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝イソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－Ｎ，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（４－メチルチアゾール－５－イル）メチル］アニリン
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾ－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    Ｎ－｛４－［５）－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］３－フルオロフェニル｝－２，６－ジクロロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
    Ｎ－（６－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－メチルピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    １－｛６－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－（フルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－（ジフルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３，５－ジフルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１－フェニルシクロブタンカルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－５－イル）ベンズアミドおよび
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド：
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－カルボキサミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アセトアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド二塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    （Ｓ）－２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－ ［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝プロパンアミド
    ２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    Ｎ－（４－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）プロパンアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－６－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩ならびに
    １－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－（キノリン－６－イル）尿素、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロンピバレート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、ｎｍｅｘｏｌｏｎｅ、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸べタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン １７－バレラート、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロブチン酸ヒドロコルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、またはフロ酸モメタゾン一水和物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記治療有効量の（ｉ）前記ＣＲＡＣモジュレーター、および前記治療有効量の（ｉｉ）コルチコステロイドが、組み合わせた製剤として同時に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記治療有効量の（ｉ）前記ＣＲＡＣモジュレーター、および前記治療有効量の（ｉｉ）コルチコステロイドが、連続して投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記治療有効量の前記コルチコステロイドが、前記治療有効量の前記ＣＲＡＣモジュレーターの前に投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記治療有効量の前記ＣＲＡＣモジュレーターが、１日に２回から３週間に１回投与され、前記治療有効量の前記コルチコステロイドが、１日に２回から３週間に１回投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記自己免疫性、呼吸性および／または炎症性の疾患または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性嚢胞炎、硬化性皮膚炎、骨粗鬆症、湿疹、同種異系または異種細胞および異種移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞、および組織）移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性皮膚炎、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、ショグレン症候群、甲状腺炎、重力筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記自己免疫性、呼吸性および／または炎症性の疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＣＲＡＣモジュレーターおよび前記コルチコステロイドが各々、
    （ｉ）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、
    （ｉｉ）約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、
    （ｉｉｉ）約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、または
    （ｉｖ）約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. （ａ）前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    （ｉ）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、
    （ｉｉ）約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、
    （ｉｉｉ）約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または
    （ｉｖ）約５０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の量で投与され、
    （ｂ）前記コルチコステロイドが、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. （ａ）前記ＣＲＡＣモジュレーターが、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の量で投与され、
    （ｂ）前記コルチコステロイドが、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＣＲＡＣモジュレーターおよび前記コルチコステロイドが、約１：１００～約１００：１の重量比で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. （ｉ）ＣＲＡＣモジュレーター、（ｉｉ）コルチコステロイド、および（ｉｉｉ）任意選択的に、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
  32. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022508468000025
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩〔式中、
    環Ｈｙが、
    Figure 2022508468000026
     を表し、環Ｈｙは、任意選択的に、Ｒ’’’で置換され、
    Ｒ１およびＲ２が、同じでありもしくは異なっていて、かつ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル、ＣＨ２－ＯＲａ、ＣＨ２－ＮＲａＲｂ、およびＣＯＯＨから選択され、
    環Ａｒが、
    Figure 2022508468000027
     を表し、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷが、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも１つがＯ、Ｓ、もしくは－ＮＲａを表すことを条件として、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－、もしくは－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－を表し、
    Ａは、存在しないか、もしくは（ＣＲ’Ｒ’’）－、О、Ｓ（＝О）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）、および－ＮＲａから選択され、
    ＲおよびＲ’’が、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する共通の原子とともに、結合されて飽和３～６員炭素環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲａ、およびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝О）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、任意選択的に置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが直接同じ原子に結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲｃ、およびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、О、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１もしくは２を表す〕、あるいは、
    （ｉｉ）
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＡ）の化合物、
    Figure 2022508468000028
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
    両方のＲ１およびＲ２が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＦ３であり、他方が、シクロプロピルであり、
    Ｔが、ＣＦまたはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗが、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｌ１およびＬ２はともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、または－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－もしくは－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－を表し、
    Ａが、存在しないか、または－（－ＣＲ’Ｒ’’）－および－ＮＲａから選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基から選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～６員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｒ’’’が、水素またはハロゲンから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙが、
    Figure 2022508468000029
     から選択され、
    Ｒａが、存在するごとに、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
    ＲｃおよびＲｄが、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＢ）の化合物、
    Figure 2022508468000030
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルであり、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷが、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ａは、存在しないか、または
    Figure 2022508468000031
     から選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄが、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－フェニルアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１－フェニルシクロプロパンカルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－モルホリノアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］ニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（４－クロロ－３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    ６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－ｏ－トリルニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ニコチンアミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝イソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－Ｎ，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（４－メチルチアゾール－５－イル）メチル］アニリン
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾ－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    Ｎ－｛４－［５）－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］３－フルオロフェニル｝－２，６－ジクロロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
    Ｎ－（６－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－メチルピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    １－｛６－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－（フルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－（ジフルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３，５－ジフルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１－フェニルシクロブタンカルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル －３－フルオロフェニル｝－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－５－イル）ベンズアミドおよび
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド：
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－カルボキサミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アセトアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド二塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    （Ｓ）－２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝プロパンアミド
    ２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    Ｎ－（４－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）プロパンアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－６－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩および
    １－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－（キノリン－６－イル）尿素、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドもしくはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロンピバレート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸べタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン １７－バレラート、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロブチン酸ヒドロコルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、またはフロ酸モメタゾン一水和物である、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記組成物が、
    （ｉ）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、
    （ｉｉ）約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、
    （ｉｉｉ）約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、または
    （ｉｖ）約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ
    の前記ＣＲＡＣモジュレーターおよび前記コルチコステロイドの各々を含む、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記組成物が、
    （ａ）
    （ｉ）約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、
    （ｉｉ）約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、
    （ｉｉｉ）約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または
    （ｉｖ）約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、の前記ＣＲＡＣモジュレーター
    および
    （ｂ）約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの前記コルチコステロイドを含む、請求項３１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記組成物が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇのＣＲＡＣモジュレーターおよび約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの前記コルチコステロイドを含む、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性嚢胞炎、硬化性皮膚炎、骨粗鬆症、湿疹、同種異系または異種細胞および異種移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞、および組織）移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性皮膚炎、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、ショグレン症候群、甲状腺炎（例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏのおよび自己免疫性甲状腺炎）、重力筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、自己免疫性、呼吸性および／または炎症性の疾患または状態を治療する方法で使用される、請求項３１～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性嚢胞炎、硬化性皮膚炎、骨粗鬆症、湿疹、同種異系または異種細胞および異種移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞、および組織）移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性皮膚炎、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、ショグレン症候群、甲状腺炎（例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏのおよび自己免疫性甲状腺炎）、重力筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎、ならびにそれらの組み合わせから選択される、自己免疫性、呼吸性および／または炎症性の疾患または状態の治療のための医薬の製造における、請求項３１～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  49. 自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態を治療するためのキットであって、前記キットが、
    単一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれかにおける、（ｉ）ＣＲＡＣモジュレーター、および（ｉｉ）コルチコステロイドと、
    （ｉｉ）任意選択的に、前記自己免疫、呼吸器または炎症性の疾患または状態を前記ＣＲＡＣモジュレーターおよびコルチコステロイドで治療するための指示書と、
    （ｉｉｉ）任意選択的に、前記医薬組成物（複数可）を配置するための容器と、を含む、キット。
  50. 前記ＣＲＡＣモジュレーターおよびコルチコステロイドが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性嚢胞炎、硬化性皮膚炎、骨粗鬆症、湿疹、同種異系または異種細胞および異種移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞、および組織）移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性皮膚炎、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、ショグレン症候群、甲状腺炎（例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏのおよび自己免疫性甲状腺炎）、重力筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎から選択される、自己免疫性、呼吸性および／または炎症性の疾患または状態の治療に使用される、請求項４９に記載のキット。
  51. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロコルトロンピバレート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、ｎｍｅｘｏｌｏｎｅ、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸べタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン１７－バレラート、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プロブチン酸ヒドロコルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４９または５０に記載のキット。
  52. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５１に記載のキット。
  53. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022508468000032
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩〔式中、
    環Ｈｙが、
    Figure 2022508468000033
     を表し、環Ｈｙは、任意選択的に、Ｒ’’’で置換され、
    Ｒ１およびＲ２が、同じでありもしくは異なっていて、かつ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキル、ＣＨ２－ＯＲａ、ＣＨ２－ＮＲａＲｂ、およびＣＯＯＨから選択され、
    環Ａｒが、
    Figure 2022508468000034
     を表し、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷが、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも１つがＯ、Ｓ、もしくは－ＮＲａを表すことを条件として、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－、もしくは－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－を表し、
    Ａは、存在しないか、もしくは（ＣＲ’Ｒ’’）－、О、Ｓ（＝О）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および－ＮＲａから選択され、
    ＲおよびＲ’’が、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合する共通の原子とともに、結合されて飽和３～６員炭素環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲａ、およびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝О）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、任意選択的に置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、О、ＮＲｃ、およびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、О、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、もしくは２を表す〕、あるいは、
    （ｉｉ）
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項４９～５２に記載の方法。
  54. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＡ）の化合物
    Figure 2022508468000035
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
    両方のＲ１およびＲ２が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＦ３であり、他方が、シクロプロピルであり、
    Ｔが、ＣＦまたはＮであり、Ｕ、Ｖ、Ｗが、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｌ１およびＬ２がともに、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｘ）－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－、－Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ－、または－Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ－もしくは－ＮＨ－ＣＲ’Ｒ’’－を表し、
    Ａが、存在しないか、または－（－ＣＲ’Ｒ’’）－および－ＮＲａから選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、存在するごとに、同じでありもしくは異なっていて、かつ、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基から選択され、または、Ｒ’およびＲ’’は、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～６員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｒ’’’が、水素またはハロゲンから選択され、
    Ｘが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    Ｃｙが、
    Figure 2022508468000036
     から選択され、
    Ｒａが、存在するごとに、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｙが、存在するごとに、独立して、О、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す、請求項４９～５３のいずれか一項に記載のキット。
  55. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、式（ＩＢ）の化合物
    Figure 2022508468000037
     またはその互変異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルであり、または、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルであり、
    Ｒ’’’が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｘ）－Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１～６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３～５）シクロアルキルから選択され、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷが、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
    Ａは、存在しないか、または
    Figure 2022508468000038
     から選択され、
    Ｃｙが、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
    ＲａおよびＲｂが、存在するごとに、同じでありまたは異なっていて、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒｃ、－ＣＲｃＲｄ－Ｙ－ＣＲｃＲｄ－、－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲＲｄ－Ｃ（＝Ｙ）－ＮＲｃＲｄ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－ＮＲｃＲｄ－、－ＮＲｃＲｄ－ＮＲｃＲｄ－、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、または、ＲａおよびＲｂが同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    ＲｃおよびＲｄは、存在するごとに、同じであってももしくは異なっていてもよく、かつ、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合している場合、それらは、結合されて置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３～１０員環を形成してもよく、これらは、任意選択的に、同じでありもしくは異なっていて、かつ、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
    Ｙが、存在するごとに、Ｏ、Ｓ、および－ＮＲａから選択され、
    ｑが、存在するごとに、独立して、０、１、または２を表す、請求項４９～５４のいずれか一項に記載のキット。
  56. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－フェニルアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１－フェニルシクロプロパンカルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－モルホリノアセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２メチルベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］ニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（４－クロロ－３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    ６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－ｏ－トリルニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］ニコチンアミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝イソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］イソニコチンアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－Ｎ，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルチオ）ベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－５－（メチルスルホニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（４－メチルチアゾール－５－イル）メチル］アニリン
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾ－１－イル］フェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ベンズアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－メチルベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    １－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－３－（４－メチルピリミジン－５－イル）尿素
    Ｎ－｛４－［５）－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］３－フルオロフェニル｝－２，６－ジクロロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３，５－ジメチルイソキサゾール－４－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド
    ２－クロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンズアミド
    Ｎ－（６－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，３－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－メチルピコリンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝イソニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    １－｛６－［３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－（４－メチルチアゾール－５－イル）尿素
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    ６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
    Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－｛４－［５－（フルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－（ジフルオロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］イソニコチンアミド
    Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロベンズアミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３，５－ジフルオロフェニル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１－フェニルシクロブタンカルボキサミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－４－メチルオキサゾール－５－カルボキサミド
    Ｎ－｛２－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－５－イル）ベンズアミドおよび
    Ｎ－｛４－［３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド：
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド
    Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－カルボキサミド二塩酸塩
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アセトアミド
    Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド二塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノリン－６－カルボキサミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    ２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    （Ｓ）－２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝プロパンアミド
    ２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド
    Ｎ－（４－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）プロパンアミド塩酸塩
    Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド塩酸塩
    ２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド
    ４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－６－イルメチル）ベンズアミド塩酸塩
    １－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－（キノリン－６－イル）尿素、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９～５５のいずれか一項に記載のキット。
  57. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    ＣＭ２４８９、
    ＣＭ４６２０、
    Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、
    Ｎ－［４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（ＹＭ－５８４８３）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］－ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド（ＲＯ２９５９）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ－７９７５Ａ）、
    ２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド（ＧＳＫ５５０３Ａ）、
    Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド（Ｓｙｎｔａ６６）、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミド、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９～５６のいずれか一項に記載のキット。
  58. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドならびに
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－３－フルオロイソニコチンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４９～５７のいずれか一項に記載のキット。
  59. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項４９～５８のいずれか一項に記載のキット。
  60. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、請求項４９～５８のいずれか一項に記載のキット。
  61. 前記ＣＲＡＣモジュレーターが、
    Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－メチルベンズアミドであり、前記コルチコステロイドが、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、またはフロ酸モメタゾン一水和物である、請求項４９～５８のいずれか一項に記載のキット。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
EP1143013A1 (en) 2000-04-03 2001-10-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening Icrac modulators
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
WO2004078995A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Neurogenetics, Inc. Methods of modulating and of identifying agents that modulate intracellular calcium
CN102793692A (zh) 2003-07-23 2012-11-28 幸讬制药公司 用于发炎与免疫相关用途的化合物
TW200621232A (en) 2004-09-21 2006-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US20060141569A1 (en) 2004-10-29 2006-06-29 Matthew Hsu Compositions and methods for the assay of G-protein coupled receptors and their ligands
US8202999B2 (en) 2005-01-07 2012-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP1846388A4 (en) 2005-01-25 2011-12-07 Synta Pharmaceuticals Corp THIOPHEN COMPOUNDS FOR IGNITIONS AND THE IMMUNE SYSTEM APPLICATIONS
NZ590359A (en) 2005-01-25 2012-08-31 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007081804A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Immune Disease Institute, Inc. Regulators of nfat
EP1998612A4 (en) 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED BIARYL COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
TW200806292A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
EP1983831A4 (en) 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp PHENYL AND PYRIDIL COMPOUNDS FOR INFLAMMATION AND IMMUNOUS USE
US8741960B2 (en) 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009524677A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用用のチアゾールおよびチアジアゾール化合物
AU2007211276B2 (en) 2006-01-31 2013-06-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
US8119643B2 (en) 2006-03-20 2012-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
CA2646886A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009533062A (ja) 2006-04-10 2009-09-17 ザ・クイーンズ・メディカル・センター Ｃｒａｃモジュレーターおよび創薬のためのその使用
WO2007139926A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 The Regents Of The University Of California Crac channel and modulator screening methods
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008063504A2 (en) 2006-11-13 2008-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
JP2010519206A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のための置換縮合環化合物
AU2008222602B2 (en) 2007-03-05 2013-06-20 The University Of Queensland A target for breast cancer therapy and/or diagnosis
AU2008230994B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 The Queen's Medical Center Assays and methods for determining STIM2 activity
US8507269B2 (en) 2007-05-24 2013-08-13 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
AU2008282737A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
TW200911800A (en) 2007-08-01 2009-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US8435996B2 (en) 2007-08-01 2013-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2009038775A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2240029A4 (en) 2008-01-07 2012-08-22 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATORY AND IMMUNOMIC DISEASES
US7981925B2 (en) 2008-08-27 2011-07-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010034003A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release
WO2010034011A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release
US20100130522A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8314130B2 (en) 2008-10-01 2012-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds inclunding substituted pyridines for inflammation and immune-related uses
TW201018666A (en) 2008-10-01 2010-05-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US20110230536A1 (en) 2008-10-24 2011-09-22 Calcimedica, Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
WO2011036130A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives as crac modulators
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011109551A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012040511A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2632906T3 (en) 2010-10-30 2016-05-30 Lupin Ltd Oxazoline and isoxazolines AS CRACMODULATORER
WO2012079020A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds that modulate store operated calcium channels
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20130143927A1 (en) 2011-06-10 2013-06-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20130090334A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Hoffmann-La Roche Inc Azabenzoxazine derivatives as crac modulators
US20130090333A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazine derivatives as crac modulators
WO2013059666A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20130109720A1 (en) 2011-11-01 2013-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. Indole inhibitors of crac
US20130158040A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. Diazaindole inhibitors of crac
US20130158066A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
US20130158049A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 7-azaindole inhibitors of crac
EP2844656A1 (en) 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as crac modulators
AU2013255437A1 (en) 2012-05-02 2014-11-13 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as CRAC modulators
WO2014043715A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014108336A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides ii as crac channel inhibitors
CN104994851A (zh) 2013-01-10 2015-10-21 格吕伦塔尔有限公司 作为crac通道抑制剂的基于吡唑基的甲酰胺i
EP3010586A1 (en) 2013-06-21 2016-04-27 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
AU2014300629A1 (en) 2013-06-24 2015-12-24 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as CRAC modulators
EP2848615A1 (en) * 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
WO2015022073A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Grünenthal GmbH Annelated pyrroles and their use as crac inhibitors
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2015090580A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides useful as calcium release activated calcium channel (icrac) inhibitors
WO2015197188A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides as crac inhibitors
CN106714842B (zh) * 2014-09-03 2021-07-02 理森制药股份公司 包含双重PI3K δ-γ激酶抑制剂和皮质类固醇的治疗方法及组合物
CA2969814C (en) 2015-01-13 2023-06-13 Vivreon Biosciences, Llc Modulators of ca2+ release-activated ca2+ (crac) channels and pharmaceutical uses thereof
ITUA20164199A1 (it) 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
KR20190112050A (ko) 2017-01-26 2019-10-02 칼시메디카, 인크 Crac 채널 억제제 조성물
WO2019082124A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 Rhizen Pharmaceuticals Sa COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LARGE B-CELL DIFFUSED LYMPHOMA

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