EA023298B1 - Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac - Google Patents

Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac Download PDF

Info

Publication number
EA023298B1
EA023298B1 EA201370108A EA201370108A EA023298B1 EA 023298 B1 EA023298 B1 EA 023298B1 EA 201370108 A EA201370108 A EA 201370108A EA 201370108 A EA201370108 A EA 201370108A EA 023298 B1 EA023298 B1 EA 023298B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
dimethyl
methyl
dihydroisoxazol
pyrazin
Prior art date
Application number
EA201370108A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370108A1 (ru
Inventor
Нагесвара Рао Ирлапати
Гокул Керуджи Дешмукх
Виджай Пандуранг Карчхе
Сантош Мадхукар Джачхак
Неелима Синха
Венката П. Палле
Раджендер Кумар Камбодж
Original Assignee
Люпин Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Люпин Лимитед filed Critical Люпин Лимитед
Publication of EA201370108A1 publication Critical patent/EA201370108A1/ru
Publication of EA023298B1 publication Critical patent/EA023298B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются применимыми в лечении, предупреждении и/или контроле заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC, а также к способам их получения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC, формулой (I)

Description

Заявка на данный патент заявляет преимущество приоритета по предварительным заявкам на патент Индии, № 1215/К0Ь/2010, поданной 30 октября 2010 г., и № 0473/К0Ь/2011, поданной 1 апреля 2011 г. Все предварительные описания включены в данный документ посредством ссылки.
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для излечения, предупреждения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (СКЛС) канала. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией СКАС. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению.
Предпосылки настоящего изобретения
Воспаление является ответом организма на инфекцию, раздражение или повреждение, где иммунокомпетентные клетки организма активируются в ответ на любой из этих стимулов. Воспаление играет ключевую роль не только при многих заболеваниях, связанных с иммунокомпетентными клетками, таких как аллергия, астма, артрит, дерматит, рассеянный склероз, системная волчанка, но также при трансплантации органов, диабете, сердечно-сосудистом заболевании, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспалительном синдроме и/или синдроме раздраженной толстой кишки (Όί ЗаЪайпо е! а1., 1. 1ттипо1., 183, 3454-3462, 2009), псориазе и раке. Первичный воспалительный ответ на действие патогенов или повреждение является необходимым и требуется для борьбы с инфекцией или заживления ран, однако длительное или персистирующее воспаление может привести к любому из хронических нарушений, характеризующихся выработкой воспалительных цитокинов, как определено выше.
Воспаление характеризуется выработкой различных цитокинов, таких как 1Ь-2, 1Ь-4, ГЙ-10, 1Ь-13, 1Ь-17, 1Ь-21, 1Ь-23, 1Ь-28, ΙΡΝ-γ, ΤΝΡ-α и т.д., которые были вовлечены как играющие некоторую роль при различных заболеваниях. Любое лекарственное средство, которое может модулировать выработку этих цитокинов, будет содействовать смягчению симптомов заболевания и также может вылечивать его.
Са+2-сигналы, как было показано, являются существенно важными в отношении разнообразных клеточных функций в различных типах клеток, включая дифференциацию, эффекторные функции и транскрипцию генов в клетках иммунной системы, а также в отношении регулирования сигнального пути цитокинов посредством кальциневрина и ядерного фактора активированных Т-клеток (ΝΡΑΤ).
В иммунокомпетентных клетках длительный приток Са+2, как было показано, необходим для полной и продолжительной активации путей кальциневрин-ΝΡΑΤ, существенно важных для выработки цитокинов. Вовлечение рецепторов, таких как Т-клеточный рецептор антигена (ТСК), В-клеточный рецептор антигена (ВСК) и Ре-рецепторы (РсК) на мастоцитах, макрофагах и ΝΚ-клетках, приводит к фосфорилированию тирозина и активации фосфолипазы С-γ (РЬС-γ). РЬС-γ гидролизует фосфатидилинозитол3,4-бифосфат (Р1Р2) до вторичных мессенджеров, инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р3) и диацилглицерина (ΌΑΟ). 1Р3 связывается с 1Р3-рецепторами (1Р3К) в мембране эндоплазматического ретикулума (ЕК) и индуцирует высвобождение Са+2 из ЕК-депо в цитоплазму. Уменьшение концентрации Са+2 в ЕК индуцирует депо-управляемый вход Са+2 (80СЕ) через Са+2-каналы в плазматической мембране. 80СЕ посредством высокоселективных по Са+2 активируемых высвобождением Са+2 Са+2-каналов (в дальнейшем в данном документе СКАС) составляет основной путь внутриклеточного входа Са+2 у Т-клеток, Вклеток, макрофагов, мастоцитов и других типов клеток (Рагекй апб Ри!пеу, Рйукюй Кеу., 85, 757-810, 2005).
СКАС-канал содержит белки двух семейств, одного, функцией которого является определение уровней Са+2 в ЕК - молекулы стромального взаимодействия (§ΤΙΜ)-1 и -2 - и другого, которое представляет собой порообразующие белки - 0та1 1, 2 и 3. δΤΙΜ-белки представляют собой отдельные трансмембранные белки, расположенные на ЕК-мембране, и их Ν-конец ориентирован к просвету и содержит Са+2-связывающий мотив ЕР-руки. Истощение запасов Са+2 в ЕК вызывает отделение Са+2 от δΤΙΜ, что вызывает изменение конформации, которое способствует олигомеризации и миграции δΤΙΜ-молекул к участкам соединения тесно прилегающих ЕК и плазматической мембраны. В участках соединения δΤΙΜолигомеры взаимодействуют с 0та1-белками. В дремлющих клетках 0та1-каналы рассредоточены по всей плазматической мембране, и при истощении запасов Са+2 в депо они агрегируют вблизи δΤΙΜточки. Возможное увеличение внутриклеточной концентрации Са+2 активирует путь кальциневринΝΡΑΤ. ΝΡΑΤ активирует транскрипцию некоторых генов, включая гены цитокинов, таких как ΙΕ-2 и т.д., наряду с другими факторами транскрипции, такими как АР-1, ΝΡκΒ и Рохр3 (Райтет е! а1., Iттиηо. Кеу., 231, 99-112, 2009).
О роли СКЛС-канала при различных заболеваниях, таких как аллергия, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз и рак молочной железы, сообщали в литературных источниках (Рагекй, №й. Кеу., 9, 399-410, 2010). В данной области техники сообщали, что 8ΤΙΜ1 и 0таЛ являются существенно важными в ίη уйто миграции опухолевых клеток и ίη у1уо метастазировании опухолей. Таким образом,
- 1 023298 задействование депо-управляемого входа Са2' при метастазировании опухолей приводит белки 8ΤΙΜ1 и ОтаП в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Уапд е! а1., Сапсег Се11, 15, 124-134, 2009). Дополнительными доступными литературными источниками по задействованию СКАС-канала при раке являются АЬее1е е! а1., Сапсег Се11, 1, 169-179, 2002, Мойаш е! а1., I. Βίο1. СЬет., 285; 25, 1917319183, 2010.
В недавно опубликованных литературных источниках сообщается о роли 8ΤΙΜ1 и ОтаП в коллагензависимом артериальном тромбозе у мышей ίη νίνο, и что дефицит любого из них защищает от коллагензависимого образования тромбов в артериях, а также инфаркта головного мозга (Уагда-8/аЬо е! а1., ί. Ехр. Меб., 205, 1583-1591, 2008; Вгаип е! а1., В1ооб, 113, 2056-2063, 2009). Роль опосредованного 8ΤΙΜ1ОтаИ 8ОСЕ в образовании тромбов делает ОтаП возможной мишенью для излечения тромбоза и связанных состояний (ОШо е! а1., -1ВС. 285; 31, 23629-23638, 2010).
Поскольку белки порового канала Отар как показано, являются существенно важными в передаче сигнала, индуцированного связыванием антигенов с клеточными рецепторами на иммунокомпетентных клетках, возможное лекарственное средство, взаимодействующее с ОтаЛканалом, может быть способно модулировать сигнализацию, таким образом влияя на секрецию цитокинов, задействованных, как указано в данном документе выше, при воспалительных состояниях, раке, аллергических нарушениях, иммунных нарушениях, ревматоидном артрите, сердечно-сосудистых заболеваниях, формах тромбоцитопатии, артериальном и/или венозном тромбозе и ассоциированных или связанных состояниях, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении СКАС-каналов.
О некоторых соединениях сообщалось в данной области техники как о модуляторах СКАС-каналов. Например, в публикациях заявок на патенты АО 2005009954, АО 2006081391, АО 2006083477, АО 2007089904, АО 2009017819, АО 2010039238, АО 2007087429, АО 2007087441 и АО 2007087442 раскрываются замещенные биарильные соединения для модулирования СКАС-каналов.
В публикациях заявок на патенты АО 2009076454, АО 2010027875, АО 2006081389, АО 2005009539, АО 2005009954, АО 2006034402, АО 2009035818, И8 20100152241, АО 2010025295, АО 2011034962 раскрываются тиофеновые производные для модулирования СКАС-каналов.
Краткое описание настоящего изобретения
В соответствии с одним из аспектов в настоящем изобретении обеспечиваются соединения формулы (I)
где кольцо Е представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
(а) (Ь) когда Е представляет собой кольцо (а), X является -С(О)- или -СК4К5-; и когда Е представляет собой кольцо (Ь), X является -С(О)-, -СК-|К5- или -ΝΚ-;
Υ в каждом случае независимо выбран из -С(О)- и -СК4К5-;
К выбран из (С1-С6)алкила и -С(О)К6; кольцо А выбрано из
0*0 ЛХс
К1, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидроксила, (С^СДалкила, (С1-С6)галогеналкила, (С^СДалкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С3С12)циклоалкила;
К2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С2-Сю)алкенила, (С2Сю)алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С2-Сю)алкенилокси, (С2-Сю)алкинилокси, (С3- 2 023298
С12)циклоалкила, (С3-С12)циклоалкокси, -С(О)ОК6, -ΝΚ6Κ7, -С(О)К6, -ΝΗδ(Θ)2Κ7 и -ΝΗΟ(Θ)Κ6;
К3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила и -С(О)ОК6;
Кд и К5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, -ОК10, (С1-С6)алкила (С1-С6)гидроксиалкила, -(СК8К9)ПС(О)ЯК6К7 и -(СК8К9)ПС(О)ОК6;
при условии, что если любой из К4 или К5 в Υ представляет собой -ОК10, тогда К10 не представляет собой водород;
К4 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо; или при условии, что как X, так и Υ одновременно не представляют собой -С(О)-;
где оба А1 и А2 представляют собой С или Ν;
Ь представляет собой -С(О)ЯК11- или -ЯК11С(О)-; О представляет собой ΝΚ12;
К11 представляет собой водород;
К12 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
К10 выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила и (С3-С12)циклоалкила или Кб и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;
К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода и (С1-С6)алкила;
η представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения; р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3, включающем оба крайних значения; с| представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 2, 4, включающем оба крайних значения; и где (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12)циклоалкокси, где бы они ни имели место, могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, оксо (=О), (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Нижеследующие варианты осуществления являются по своему характеру только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Согласно одному варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (1а)
или их фармацевтически приемлемые соли;
Υ'ΧνΛ где кольцо выбрано из формул (т)-(ттт):
кольцо А, кольцо Ό, К1, К2, К3, К4, К5, К10, р и с.] определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (1Ь)
или их фармацевтически приемлемые соли;
где кольцо и Ν выбрано из формул (ί)-(ίν), как определено для формулы (1а); кольцо кольцо Ό, Κι, К2, К3, К4, К5, К10, р и с.| определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (1с)
или их фармацевтически приемлемые соли;
где кольцо Ν выбрано из формул (ν)-(νίί):
а4о-?
А4.
а5 (ν)
А (νί) (νϋ) кольцо кольцо Ό, К, Κι, К2, К3, К4, К5, р и с.| определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (И)
γ1
Х-г или их фармацевтически приемлемые соли;
5+ где кольцо 'Ν выбрано из формул (ν)-(νίί), как определено для формулы (1с); кольцо кольцо Ό, К, Κι, К2, К3, К4, К5, р и с.| определены в данном документе выше.
Следует понимать, что формулы (I), (1а), (1Ь), (1с) и (И) по своей структуре охватывают все Νоксиды, таутомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут предполагаться на основе химических структур, описанных в данном документе.
Согласно подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (1а), (1Ь), (1с) и/или (И), в которых кольцо Ό представляет собой
где А1 и А2 независимо выбраны из С и Ν; С представляет собой 8 или ΝΚ,2; ц равно 1; К3 и К12 определены в данном документе выше.
Согласно одному из подвариантов осуществления обеспечиваются соединения формул (1а), (1Ь), (1с) и/или (И), в которых кольцо представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил.
Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (1а), (1Ь), (1с) и/или (И), в которых К1 представляет собой галоген, гидроксил, алкил или алкокси.
Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (1а), (1Ь), (1с) и/или (И), в которых К2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, алкил, алкенил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкокси, -С(О)ОК6, -ΝΚ-Κ- или -С(О)К6; К6 и К7 определены в данном документе выше.
Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (1а), (1Ь), (1с) и/или (И), в которых К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -С(О)ИК6К7 или -С(О)ОК6; К6 и К7 определены в данном документе выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I), применимое в лечении, предупреждении, контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией СКАС-канала.
- 4 023298
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция соединения формулы (I), применимая в лечении, предупреждении, контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией СКАС-канала, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в определенном количестве.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции активности ионного канала, например, СКАС-канала, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции секреции цитокинов, например, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10, 1Ь-13, 1Ь-17, 1Ь-21, 1Ь-23, 1Ь-28, ΙΡΝ-γ и ΤΝΡ-α и т.п., путем регулирования сигнального пути цитокинов посредством кальциневрина и ΝΡΑΤ клеток.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы получения соединений, описанных в данном документе.
Согласно другому варианту осуществления обеспечивается способ получения соединений формулы (I)
включающий введение соединения формулы (1) в реакцию с соединением формулы (2)
где X' представляет собой галоген; кольцо Е, кольцо Ό, кольцо Ь, К1, К2, К3, р, с.] и η определены в данном документе выше;
в присутствии катализатора, выбранного из Рй(РРЬ3)2С12, Рй2йЬа3, Рй(РРЬ3)4, или Рй(ОАс)2, или их смеси; лиганда, выбранного из ВШАР. ксантофоса, или трифенилфосфина, или их смеси; и основания.
Подробное описание настоящего изобретения
Определения и сокращения.
Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют нижеприведенные значения.
В целях интерпретирования описания будут использованы следующие определения, и, когда это уместно, выражения, применяемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот.
Выражение галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Если не указано иное, в настоящем патенте оксо означает группу С(=О). Такая оксогруппа может быть частью либо цикла, либо цепи в соединениях согласно настоящему изобретению.
Выражение алкил относится к полученному из алкана углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, имеет от одного до шести атомов углерода и присоединен к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, нпропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкилен относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, алкилен С1-С5 означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода от одного до шести, например, метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), 2,2-диметилэтилен, н-пропилен, 2-метилпропилен и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкиленовые группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкенил относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
- 5 023298
Выражение алкинил относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкокси относится к алкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой метокси, этокси и пропокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкенилокси относится к алкенильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой винилокси, аллилокси, 1бутенилокси, 2-бутенилокси, изобутенилокси, 1-пентенилокси, 2-пентенилокси, 3-метил-1-бутенилокси, 1-метил-2-бутенилокси, 2,3-диметилбутенилокси, 1-гексенилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенилоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение алкинилокси относится к алкинильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой ацетиленилокси, пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 1-пентинилокси, 2-пентинилокси, 3-метил-1-бутинилокси, 1гексинилокси, 2-гексинилокси и т.п.
Выражение циклоалкил относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают, без ограничений, пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например спиро(4.4)нон-2-ил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкокси относится к определенной в данном документе циклоалкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкенил относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода и включающей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение циклоалкилалкил относится к определенной выше циклоалкильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например, циклопропилметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, циклогексилэтилу и т.д. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение галогеналкил относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, как определено выше. Галогеналкил предпочтительно может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогенов или комбинацией различных атомов галогенов. Полигалогеналкил предпочтительно замещен атомами галогенов, вплоть до 12 таковых. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, все атомы водорода которого замещены атомами галогенов.
Выражение галогеналкокси относится к определенной в данном документе галогеналкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, включая пергалогеналкокси. Если не изложено или не перечислено обратное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Выражение гидроксиалкил относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами. Гидроксиалкил предпочтительно является моногидроксиалкилом или дигидроксиалкилом. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и т.п.
- 6 023298
Выражение арил относится к ароматическому радикалу, имеющему 6-14 атомов углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все арильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение арилалкил относится к определенной выше арильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например -СН2С6Н5 и -С2Н4С6Н5. Если не изложено или не перечислено обратное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Карбоциклическое кольцо или карбоцикл, как применяется в данном документе, относится к 310-членному, насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому, сочлененному бициклическому, спироциклическому или мостиковому полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которое может быть необязательно замещенным, например, карбоциклические кольца включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил, адамантил и т.д. Если не изложено или не перечислено обратное, все карбоциклические группы или кольца, описанные или заявленные в данном документе, могут быть ароматическими или неароматическими.
Выражения гетероциклическое кольцо, или гетероциклильное кольцо, или гетероциклил, если не определено иное, относятся к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое включает атомы углерода и один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8. Гетероциклическое кольцо может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой, которая может включать сочлененные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце могут быть необязательно окисленными до различных окислительных состояний. В дополнение, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил может необязательно содержать одну или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут нести -С(О)-, -С(=^алкил)- или -С(=^циклоалкил) и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азепинил, азетидинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензопиранил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение гетероарил, если не определено иное, относится к замещенному или незамещенному 5-14-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Выражение гетероарилалкил относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Если не определено иное, выражение замещенный, как применяется в данном документе, отно- 7 023298 сится к группе или фрагменту, имеющему один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают, без ограничений, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, амино, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, -С(0)0Кх, -С(0)Кх, -С(8)КХ, -С(О)ЫКХКУ, -ΝΚχϋ(Ο)ΝΚγΚζ,
-Ν(Κχ)8(Ο)Κγ, -Ν(Κχ)8(0)2Κζ -ΝΚ.χΚζ -ΝΚΤ(0)Κζ -ΝΉΤ(8)Η'. -ΝΚ^ΝΚΚ, -8(0);ΝΉΊΤ. -0Κχ, -0С(0)КХ, -0^0)ΝΚχΚζ -ΚΉ(0)0Κζ -ΚΤ(0)ΝΚΉζ, -ΚΉ(0)Κζ -8Κχ и -8(0).+ 1 где в каждом случае Κχ, КУ и Κζ независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкильного кольца и гетероарилалкила.
Фраза может необязательно быть замещенным относится к фрагменту или группе, которая может быть или может не быть замещенной. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным, и что описание включает как замещенные, так и незамещенные арильные радикалы.
Стереоизомер относится к соединению, имеющему одинаковые атомы, связанные посредством одинаковых связей, но имеющие различные пространственные ориентации, которые не являются взаимозаменяемыми. В настоящем изобретении предполагаются различные стереоизомеры и их смеси, и включаются энантиомеры и диастереомеры. В настоящее изобретение также включаются геометрические изомеры Е или Ζ, или таковые с цис- или трансконфигурацией соединения, имеющие либо двойную связь, либо замещенную циклоалкильную кольцевую систему.
Таутомер относится к соединению, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы (I).
Выражения лечение или излечение статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома включают: (а) предупреждение или задержку возникновения клинических симптомов статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома, развивающихся у субъекта, который может страдать от или быть предрасположенным к статусу, заболеванию, нарушению, состоянию или синдрому, но еще не испытывает или не проявляет клинические или субклинические симптомы статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома; (Ь) ингибирование статуса, заболевания, нарушения, патологического состояния или синдрома, т.е. купирование или снижение темпов развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; с) облегчение тяжести заболевания, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; и/или (ά) ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.
Выражения модулировать, или модулирование, или модуляция относятся к уменьшению или ингибированию количества, качества или эффекта конкретного типа активности, функции или молекулы; в качестве примера, к блокированию или ингибированию активируемого высвобождением кальция кальциевого (СКАС) канала. Любая такая модуляция, будь то частичное или полное ингибирование, иногда называется в данном документе блокированием, и соответствующие соединения - блокаторами. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми в качестве модуляторов СКАС-канала.
Выражение субъект включает млекопитающих, предпочтительно людей и других животных, таких как домашние животные; например, домашние комнатные животные, включая кошек и собак.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным, чтобы вызвать желательный эффект. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и чувствительности субъекта, подлежащего лечению.
Фармацевтически приемлемые соли.
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли. В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли может быть уместным. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой соли присоединения органических кислот, образованные добавлением кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат и салицилат. Могут также быть образованы подходящие неорганические соли, включая сульфатные, нитратные, бикарбонатные, карбонатные соли, гидробромат и соль фосфорной кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить при помощи стандартных способов, хорошо известных в данной области техники, например, путем введения достаточно основного соединения, такого как амин, в реакцию с подходящей кислотой, обеспечивающей физиологически приемлемый анион.
- 8 023298
Также можно получить соли щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельных металлов (например, кальция) карбоновых кислот.
В отношении всех соединений, описанных формулой (I), настоящее изобретение распространяется на стереоизомерные формы и их смеси. Различные стереоизомерные формы согласно настоящему изобретению можно отделить друг от друга с помощью способа, известного в данной области техники, или данный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Также предполагаются таутомерные формы и смеси соединений, описанных в данном документе.
Если не указано иное, в настоящем изобретении защитная группа относится к группам, предназначенным для защиты иной лабильной группы, например, аминогруппы, карбоксигруппы и т.п., в конкретных условиях реакции. Различные защитные группы наряду со способами защиты и снятия защиты являются, как правило, известными для специалиста в данной области. Огеепе'к РгоЮсОус Огоирк ίη Отдайте ЗуйЪс818, 41Н Εάίίίοη ίοΐιη АПеу & Зоп8, №\ν Уогк является включенным в данный документ в этом отношении в качестве ссылки. В настоящем изобретении предпочтительные защитные группы для аминогруппы представляют собой трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил и т.п.; тогда как предпочтительными защитными группами для карбоксигруппы являются группы сложных эфиров, амидов и т.п.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I). В частности, фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции предпочтительно включают соединение или соединения, описанные в данном документе, в количестве, достаточном для модуляции активируемого высвобождением кальция кальциевого (СКАС) канала, для лечения опосредованных СКАС-каналом заболеваний, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические нарушения, трансплантация органов, рак и сердечно-сосудистые нарушения, при введении субъекту.
Соединение согласно настоящему изобретению можно включать в состав с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель), или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред лицу, получающему композицию, и которое можно вводить без неспецифической токсичности.
Примеры подходящих носителей включают, без ограничений, воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, масло земляного ореха, оливковое масло, желатин, лактозу, гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариново-кислые или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложный жирнокислотный эфир пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивателей, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств, красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования способов, известных в данной области техники.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных в данной области техники. Например, активное соединение можно смешать с носителем, или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в роли среды, наполнителя или субстрата для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, на саше.
Фармацевтические композиции можно вводить в общепринятых формах, например, капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или продуктах для местного нанесения.
Путем введения может быть любой путь, по которому активное соединение согласно настоящему изобретению эффективно переносится к надлежащему или желательному месту приложения действия. Подходящие пути введения включают, без ограничений, пероральный, назальный, легочный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекция депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как, например, с офтальмическим раствором) или местный (как, например, с мазью местного действия).
- 9 023298
Твердые пероральные составы включают, без ограничений, таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пилюли), лепешки и пастилки. Таблетки, драже, или капсулы, имеющие носитель или связующее на основе талька и/или углевода, или подобные в особенности подходят для перорального применения. Жидкие составы включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения в особенности подходящими являются составы в виде инъекционных растворов или суспензий.
Жидкие составы включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения в особенности подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие надлежащие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может быть капсулой, таблеткой, саше или пастилкой самой по себе, или она может быть надлежащим количеством любых из них в упакованной форме.
Применительно к введению пациентам-людям общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению зависит, как известно, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может варьировать или корректироваться от 0,1 до 10000 мг, более обычно от 1,0 до 1000 мг и наиболее обычно от 10 до 500 мг в соответствии с действенностью активного компонента или со способом введения.
Подходящие дозы соединений для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов и состояний, описанных в данном документе, могут определить специалисты в соответствующей области техники. Терапевтические дозы обычно идентифицируют посредством исследования с целью определения оптимальной дозы у людей на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы привести в результате к желательной терапевтической пользе, не вызывая нежелательные побочные эффекты у пациента. Например, суточная дозировка модулятора СКАС-канала может находиться в диапазоне от около 0,1 до около 30,0 мг/кг. Специалисты в данной области вполне могут также применять и регулировать способ введения, лекарственные формы, подходящие фармацевтические наполнители, разбавители или носители. Все изменения и модификации предусматриваются в пределах объема настоящего изобретения.
Способ излечения.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику воспалительных состояний путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Воспаление является частью нормального ответа хозяина на инфекцию и повреждение или подвергание воздействию определенных веществ, склонных к его вызыванию. Воспаление начинается с иммунологического процесса устранения внедряющихся патогенов и токсинов с восстановлением поврежденной ткани. Следовательно, эти ответы являются чрезвычайно упорядоченными и контролируемыми. Однако, чрезмерное или неадекватное воспаление способствует ряду острых и хронических заболеваний у людей и характеризуется выработкой воспалительных цитокинов, происходящих от арахидоновой кислоты эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и других окисленных производных), других воспалительных средств (например, активных форм кислорода) и адгезивных молекул. Как применяется в настоящем документе, выражение воспалительные состояния определено как заболевание, или нарушение, или аномалия, характеризующееся задействованием воспалительных путей, приводящих к воспалению, и которое может проистекать из дисрегуляции нормального иммунного ответа или быть стимулировано с ее помощью.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении воспалительных состояний, включая, без ограничений, заболевания многих систем органов, такие как (костно-мышечные) артрит, миозит, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, подагрический артрит, острая псевдоподагра, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, дерматомиозит; (легочные) плеврит, пневмофиброз, узлы в легких, рестриктивное легочное заболевание, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). острый респираторный дистресс-синдром (ЛКЭ§), (сердечно-сосудистые) стеноз аортального клапана, рестеноз, формы аритмии, коронарный артериит, миокардит, перикардит, синдром Рейно, системный васкулит, ангиогенез, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, тромбоз, инфаркт миокарда; (желудочно-кишечные) нарушение моторики, дисфагию, воспалительные заболевания кишечника, панкреатит, (мочеполовые) интерстициальный цистит, почечно-канальцевый ацидоз, уросепсис, (кожные) пурпуру, васкулит, склеродермию, экзему, псориаз,
- 10 023298 (неврологические) нарушения центральной нервной системы, краниальную и периферическую формы невропатии, периферическую невропатию, радикулопатию, сдавление спинного мозга или конского хвоста с потерей чувствительности и двигательной активности, рассеянный склероз (Μδ), (психические) когнитивную дисфункцию, болезнь Альцгеймера, (опухолевые) лимфому, воспаление, ассоциированное с раком, (офтальмологические) иридоциклит, сухой кератоконъюнктивит, увеит, (гематологические) хроническую анемию, тромбоцитопению, (ренальные) амилоидоз почки, гломерулонефрит, почечную недостаточность и другие заболевания, такие как туберкулез, лепра, саркоидоз, сифилис, синдром Шегрена, цистит, фибромиалгия, фиброз, септический шок, эндотоксиновый шок, послеоперационные осложнения, системная красная волчанка (δΠΕ), артериопатия, ассоциированная с трансплантацией, реакция трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение трансплантата.
Воспалительные заболевания кишечника также включают болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, недифференцированный колит, язвенно-некротический энтероколит и инфекционный колит.
Аллергические нарушения определяют как нарушения/заболевания, вызываемые комбинацией генетических факторов и факторов окружающей среды, приводящих в результате к нарушению иммунной системы по типу гиперчувствительности. Аллергические заболевания характеризуются избыточной выработкой иммуноглобулина Е (1дЕ), дегрануляцией мастоцитов, эозинофилией тканей и гиперсекрецией слизи, что приводит в результате к чрезмерному воспалительному ответу. Такие ответы также имеют место при инфекции, вызываемой многоклеточными паразитами, и связаны с выработкой характерного набора цитокинов клетками типа Т-хелперов 2 (ТЬ). Например, астма представляет собой хроническое воспалительное состояние легких, характеризующееся избыточной чувствительностью легких к стимулам в виде инфекций, аллергенов и раздражителей, связанных с окружающей средой. Аллергические реакции могут также проистекать из пищи, укусов насекомых и реакций на медикаменты, такие как аспирин, и антибиотики, такие как пенициллин. Симптомы пищевой аллергии включают боль в животе, метеоризм, рвоту, диарею, зудящую кожу и опухание кожи при сыпи. Пищевые аллергии редко вызывают респираторные (астматические) реакции или ринит. При укусах насекомых, действии антибиотиков и определенных медикаментов вырабатывается системный аллергический ответ, который также называется анафилаксией. Основной терапевтический интерес к СК.АС при аллергических нарушениях происходит из его роли в лимфоцитах и мастоцитах, при этом активация СК.АС является необходимым условием для активации лимфоцитов.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении аллергических нарушений, включая, без ограничений, атопический дерматит, атопическую экзему, сенную лихорадку, астму, крапивницу (включая хроническую идиопатическую крапивницу), весенний конъюнктивит, аллергический риноконъюнктивит, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), синусит, отит среднего уха, аллергический бронхит, аллергический кашель, аллергический бронхолегочный аспергиллез, анафилаксию, побочную реакцию на лекарственное средство, формы пищевой аллергии и реакции на яд жалящих насекомых.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение иммунных нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с иммунными нарушениями. Как применяется в данном документе, выражение иммунное нарушение и подобные выражения означают заболевание, нарушение или состояние, вызванное дисфункцией или нарушением функционирования иммунной системы в целом или любого из ее компонентов, включая аутоиммунные нарушения. Такие нарушения могут быть врожденными или приобретенными и могут характеризоваться тем, что компонент (компоненты) иммунной системы становятся пораженными, или тем, что иммунная система или ее компоненты приобретают повышенную активность. Иммунные нарушения включают такие наблюдаемые у животных (включая людей) заболевания, нарушения или состояния, которые имеют иммунный компонент, и такие, которые возникают главным образом или всецело благодаря опосредованным иммунной системой механизмам. Дополнительно, другие опосредованные иммунной системой заболевания, такие как реакция трансплантат против хозяина и аллергические нарушения, будут включены в данном документе в определение иммунных нарушений. Поскольку многие иммунные нарушения вызываются воспалением или приводят к воспалению, существует некоторое перекрывание нарушений, которые считаются иммунными нарушениями, и воспалительных нарушений. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо иммунным нарушением, либо воспалительным нарушением. Аутоиммунное нарушение представляет собой состояние, которое встречается, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает собственные клетки, ткани и/или органы организма. Это может привести в результате к временной или постоянной деструкции одного или нескольких типов тканей организма, аномальному росту органа, изменениям функции органа и т.д. Например, происходит деструкция клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, при сахарном диабете 1 типа. Различные аутоиммунные нарушения могут нацеливаться на различные ткани, органы или системы животного, в то время как некоторые аутоиммунные
- 11 023298 нарушения нацеливаются на различные ткани, органы или системы различных животных. Например, аутоиммунная реакция направлена на желудочно-кишечный тракт при неспецифическом язвенном колите и на нервную систему при рассеянном склерозе, тогда как при системной красной волчанке (волчанке) пораженные ткани и органы могут варьировать среди лиц с одним и тем же заболеванием. Например, один человек с волчанкой может иметь пораженную кожу и суставы, тогда как другой может иметь пораженную почку, кожу и легкие.
Конкретные аутоиммунные нарушения, интенсивность которых можно уменьшить при помощи соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают, без ограничений, аутоиммунные нарушения кожи (например, псориаз, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка и витилиго), аутоиммунные нарушения желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит), аутоиммунные нарушения эндокринных желез (например, сахарный диабет 1 типа или опосредованный иммунной системой, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, аутоиммунные оофорит и орхит и аутоиммунное нарушение надпочечников), аутоиммунные нарушения нескольких органов (включая заболевания соединительной ткани и костно-мышечной системы) (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, формы спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Шегрена), аутоиммунные нарушения нервной системы (например, рассеянный склероз, тяжелая миастения, формы аутоиммунной невропатии, такие как Гийена-Барре, и аутоиммунный увеит), аутоиммунные нарушения крови (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения) и аутоиммунные нарушения кровеносных сосудов (например, артериит височных артерий, антифосфолипидный синдром, формы васкулитов, такие как гранулематоз Вегенера и болезнь Бехчета).
Излечение иммунного нарушения в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему иммунное нарушение, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение рака путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
В данной области техники сообщали, что 8ΤΙΜ1 и ОгаП являются существенно важными в ίη νίίτο миграции опухолевых клеток и ίη νίνο метастазировании опухолей. Таким образом, задействование депоуправляемого входа Са2' при метастазировании опухолей приводит белки 8ΤΙΜ1 и ОгаП в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Уапд с1 а1., Сапсег Се11, 15, 124-134, 2009). Дополнительными доступными литературными источниками по задействованию СКАС-канала при раке являются АЬее1е е1 а1., Сапсег Се11, 1, 169-179, 2002, МоПаш е1 а1., ί. Βΐο1. Сйет., 285; 25, 19173-19183, 2010.
Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению можно применять в излечении форм рака и/или его метастазирования, включая, без ограничений, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак шеи, рак почки, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак крови, рак кожи и т.п. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику аллергических нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с сердечно-сосудистыми нарушениями. Сердечно-сосудистое нарушение относится к структурной и функциональной аномалии сердца и кровеносных сосудов, включающей заболевания, включая, без ограничений, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, аритмию, сердечную недостаточность, гипертензию, заболевания аорты и ее ветвей, нарушения периферической сосудистой системы, аневризму, эндокардит, перикардит, заболевание сердечного клапана. Оно может быть врожденным или приобретенным. Одним из основных патологических признаков всех этих заболеваний являются закупоренные и уплотненные артерии, препятствующие току крови к сердцу. Эффекты различаются в зависимости от того, какие сосуды закупорены бляшками. Закупорка артерий, несущих обогащенную кислородом кровь, приводит в результате к заболеванию коронарной артерии, боли в груди или сердечному приступу. Если артерии, достигающие мозга, поражены, это приводит к преходящему ишемическому нарушению или инсульту. Если сосуды рук или ног поражены, это приводит к заболеванию периферических сосудов. Поскольку многие сердечно-сосудистые заболевания могут также быть связаны с или возникать вследствие форм тромбоцитопатии, существует некоторое перекрывание нарушений, которые считаются относящимися к категории сердечно-сосудистых нарушений, и форм тромбоцитопатии. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо сердечнососудистым нарушением, либо тромбоцитопатией.
8ΤΙΜ1 расположен на эндоплазматическом ретикулуме (ЕК) и функционирует как сенсор кальция.
- 12 023298
ОтаН представляет собой порообразующую субъединицу кальциевого канала, расположенного на плазматической мембране, при этом истощение запасов кальция в эндоплазматическом ретикулуме определяется с помощью 8ΤΙΜ1, и кальций входит через ОтаН для пополнения эндоплазматического ретикулума. Этот путь заполнения кальцием называется депо-управляемым входом кальция (§ОСЕ), который играет важную роль в гомеостазе кальция, клеточной дисфункции и имеет важное значение при сердечнососудистых заболеваниях. В кардиомиоцитах кальций не только задействован в электромеханическом сопряжении, однако также выступает в качестве сигнальной молекулы, способствующей гипертрофии сердца. Гипертрофированные сердца восприимчивы к аномалиям сердечного ритма и имеют нарушенное расслабление. Клетки гладкой мускулатуры сосудов (У8МС) ответственны за поддержание сосудистого тонуса. Нарушения У8МС, которые, как правило, проявляются как изменение фенотипа, задействованы в патогенезе многих сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и рестеноз. 8ОСЕ, как обнаружили, также увеличивается в клетках гладкой мускулатуры коронарных сосудов свиней при метаболическом синдроме (Ме!8). Соединение согласно настоящему изобретению можно применять для лечения неоинтимальной гиперплазии, окклюзивных сосудистых заболеваний, Ме!8, являющегося комбинацией внутренних нарушений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт и диабет 2 типа, аневризмы брюшной аорты, стенокардии, преходящего ишемического нарушения, инсульта, окклюзивного заболевания периферических артерий, которое включает воспаление, активацию системы комплемента, фибринолиз, ангиогенез и/или заболевания, связанные с ΡΧΙΙ-индуцированным образованием кининов, такие как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция, вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит, болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра, инфаркта миокарда, тромбопилефлебита, который приводит к гипертензии, легочной гипертензии, тромбозу глубоких вен, тромбозу яремной вены, системному сепсису, эмболии легких и отеку диска зрительного нерва, синдрома Бадда-Киари, болезни Педжета-Шреттера, тромбоза венозных синусов твердой мозговой оболочки, ишемической кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, стенокардии Принцметала, болезни Гебердена, хронической венозной недостаточности, острого коронарного синдрома, эндокардита, концептуальной апраксии, стеноза клапана легочного ствола, тромбофлебита, желудочковой тахикардии, артериита височных артерий, тахикардии, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, персистирующей формы фибрилляции предсердий, постоянной формы фибрилляции предсердий, дыхательной синусовой аритмии, расслоения сонной артерии, цереброваскулярных заболеваний, включая геморрагический инсульт и ишемический инсульт (где тромбовоспалительный каскад приводит в результате к развитию инфаркта), кардиомегалии, эндокардита, перикардита, экссудативного перикардита. Порок клапана сердца, сосудистые заболевания или воспаление сосудов является результатом разрыва атеросклеротической бляшки, что инициирует образование тромбов. Активация тромбоцитов играет важную роль при воспалении сосудов, приводящем к инфаркту миокарда и ишемическому инсульту, при этом соединение согласно настоящему изобретению будет предупреждать активацию тромбоцитов и образование бляшек и также может быть применимым в лечении всех заболеваний периферических сосудов (РУО), тромбоэмболии легочной артерии и венозного тромбоза.
Излечение сердечно-сосудистых нарушений в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему сердечно сосудистое заболевание, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение форм тромбоцитопатии путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Формы тромбоцитопатии: соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с формами тромбоцитопатии. Тромбоцитопатия представляет собой аномалию тромбоцитов или их функций. Она может быть врожденной или приобретенной. Она может вызывать тенденцию к тромбозу или кровотечению или может быть частью более обширного нарушения, такого как миелодисплазия. Формы тромбоцитопатии включают такие сосудистые нарушения, которые возникают вследствие дисфункции тромбоцитов или системы свертывания, или заболевания или осложнения, которые возникают в результате частичного или полного ограничения тока крови к различным органам или системам вследствие таких форм тромбоцитопатии. Формы тромбоцитопатии будут, таким образом, включать, без ограничений, заболевания вследствие тромбоза поверхностных вен, заболевания вследствие тромбоза глубоких вен, заболевания вследствие артериального тромбоза, заболевания периферических сосудов, тромбофилию, тромбофлебит, формы эмболии, тромбоэмболию, ишемические сердечнососудистые заболевания, включая, без ограничений, миокардиальную ишемию, стенокардию, ишемические цереброваскулярные заболевания, включая, без ограничений, инсульт, преходящее ишемическое нарушение, тромбоз венозных синусов твердой мозговой оболочки (СУ8Т), и осложнения, возникающие вследствие форм тромбоцитопатии. Помимо того, нарушение, связанное с образованием тромбов в венах
- 13 023298 или артериях, может быть воспалением, активацией системы комплемента, фибринолизом, ангиогенезом и/или заболеваниями, связанными с ΡΧΙΙ-индуцированным образованием кининов, такими как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция, вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит, болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра.
В обычных обстоятельствах, если в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, имеются разрывы, тромбоциты взаимодействуют с фактором фон Виллебранда (νΑΡ) посредством комплекса мембранного гликопротеина 1Ь для содействия в закрытии разрыва. Комплекс гликопротеинов 1ГЬ/1а привлекает другие тромбоциты, которые объединяются с образованием скоплений. Тромбоциты содержат гранулы, которые разрушаются с высвобождением фибриногена, νΑΡ, тромбоцитарного фактора роста, аденозин-5'-дифосфата (ΑΌΡ), кальция и 5-гидрокситриптамина (5-НТ) - серотонина. Все это способствует образованию гемостатической пробки (первичный гемостаз). Активированные тромбоциты также синтезируют тромбоксан А2 из арахидоновой кислоты, а также представляют отрицательно заряженные фосфолипиды на наружном листке мембранного бислоя тромбоцитов. Эта отрицательно заряженная поверхность обеспечивает сайты связывания для ферментов и кофакторов системы свертывания. Общий эффект, следовательно, заключается в стимуляции системы свертывания с образованием сгустка (вторичный гемостаз).
Таким образом, физиологическая активация тромбоцитов и образование тромбов являются существенно важными для остановки кровотечения в случае сосудистого повреждения, тогда как при патологических состояниях это может привести к окклюзии сосудов вследствие нарушенного стимулирования такого же процесса в пораженных сосудах, что приводит к тромбозу, тромбоэмболии или ишемии тканей жизненно важных органов. Главный этап активации тромбоцитов представляет собой агонистиндуцированное повышение внутриклеточной концентрации Са(2+). Это происходит, с одной стороны, посредством высвобождения Са(2+) из внутриклеточных депо и, с другой стороны, посредством притока Са(2+) из внеклеточного пространства. В тромбоцитах основной путь притока Са(2+) реализуется посредством депо-управляемого входа Са(2+) (§ОСЕ), индуцированного истощением депо. 8ΤΙΜ1 является сенсором Са(2+) в мембране эндоплазматического ретикулума (ЕК), тогда как ОгаН является основным депо-управляемым каналом Са(2+) (§ОС) в плазматической мембране, который играет ключевую роль в 8ОСЕ у тромбоцитов.
Излечение тромбоцитопатии в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему тромбоцитопатию, признак, или симптом, или осложнение такого заболевания, или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или его признак или симптом, или предрасположенность к нему.
Общие способы получения.
Соединения согласно настоящему изобретению, включая соединения общей формулы (Ι) и конкретные примеры, получают посредством последовательностей реакций, проиллюстрированных на схемах синтеза 1-5, где кольцо Е, кольцо Α, кольцо Ό, Ь, К1, К2, К3, η, р и с.| определены в данном документе выше. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, описанных в данном документе, или способов, известных в данной области техники. Кроме того, на следующих схемах синтеза, где упоминаются конкретные кислоты, основания, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., понятно, что другие основания, кислоты, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., известные в данной области техники, также можно применять, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. Изменения условий реакций и параметров, таких как температура, давление, длительность реакции и т.д., которые можно применять, как известно в данной области техники, также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Все изомеры соединений, описанных на этих схемах, если не определено иное, также охватываются объемом настоящего изобретения.
Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций, могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очистить при помощи любого из способов очистки органических соединений, известных в данной области техники, например, кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия, применяя различные растворители в подходящих соотношениях. Если не упомянуто иное, комнатная температура относится к температуре в диапазоне 2227°С.
Спектры Ή-ЯМР соединений согласно настоящему изобретению регистрировали при помощи прибора ВКИСКХЕК (модель Ауапсе-Ш), 400 МГц. Спектры соединений согласно настоящему изобретению при жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЬСМ§) регистрировали при помощи ионной ловушки АдПеШ модели 6320 и прибора Тйетто ЗаепйПс §шд1е Циай модели М8Ц р1и8. Номенклатуру ГИРАС для соединений согласно настоящему изобретению применяли в соответствии с программным обеспечением СНетВюЭпиу ИИта 12.0.
- 14 023298
Соединения формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенбензамидами формулы (2), как изображено на схеме 1.
В качестве альтернативы, соединения формулы (I) также можно получить путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) с боратными/станнановыми производными формулы (4), как показано на схеме 1. Такое же превращение также можно провести с помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники.
Указанная реакция может быть опосредована подходящим катализатором, известным в данной области техники, таким как РБ(РРЬ3)2С12, РБ2БЬа3, РБ(РРЬ3)4, РБ(ОЛс)2 или их смесь (смеси); подходящим лигандом, известным в данной области техники, таким как 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШЛР), ксантофос, трифенилфосфин или их смесь (смеси); в присутствии подходящего основания, предпочтительно неорганического основания, как, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат цезия, и фосфаты, такие как фосфат калия, или их смесь (смеси). Как также известно в данной области техники, такие реакции являются эффективными в растворителях, таких как эфиры, как, например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; углеводороды, такие как толуол; амиды, как, например, ΌΜΆ, ΌΜΡ и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; галогенизированные углеводороды, такие как ОСМ, или их смесь (смеси), для обеспечения соединений формулы (I).
В альтернативном подходе соединения согласно настоящему изобретению также можно получить, как изображено на схеме 2. Таким образом, боратный комплекс формулы (5) получают из соответствующих галогензамещенных производных посредством катализируемой металлом реакции борирования. Как также известно в данной области техники, такие реакции проводят в присутствии металлического катализатора, например, РБ(РРЬ3)2С12, РБ2БЬа3, РБС12.Брр£, РБ(РРЬ3)4, РБ(ОЛс)2, в подходящем растворителе (растворителях), например, эфирах, таких как ΤΗΡ, диоксан и т.п.; углеводородах, таких как толуол; амидах, как, например, ΌΜΡ, ΌΜΆ и т.п.; сульфоксидах, таких как диметилсульфоксид. Реакцию сочетания галогенбензамидных производных формулы (2) с боратными производными формулы (5) проводят, следуя способам, известным в данной области техники, или как описано на схеме 1, с обеспечением соединений формулы (6). Эти соединения формулы (6) можно преобразовать в соединения формулы (I), следуя способу, известному в данной области техники.
- 15 023298
Другой альтернативный подход показан на схеме 3, где соединение формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенидными производными формулы (7) с последующей реакцией амидного сочетания.
В качестве альтернативы, соединения согласно настоящему изобретению также получают путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) с последующей реакцией амидного сочетания, как показано на схеме 3. Такое же превращение также можно провести с помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники. Реакцию сочетания галогенидных производных формулы (7) с боратными производными формулы (1) или галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) проводят в соответствии со способами, известными в данной области техники, или как показано на схеме 1, с обеспечением соединений формулы (9). Данные соединения формулы (9) превращают в соединение формулы (I) при помощи методик, известных в данной области техники.
Например, соединения формулы (9) превращают в соединения согласно настоящему изобретению путем сочетания с другим промежуточным продуктом (9а) посредством реакции амидного сочетания, т.е. образования амидной связи. Такую реакцию амидного сочетания проводят с помощью конденсации аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой, такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира, присутствующей или в промежуточном продукте (9), или в таковом (9а). Такие группы представлены Υ' и Υ'' в промежуточных продуктах (9) и (9а). Конденсацию аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира, представленной либо как Υ'-, либо как Υ'' -группа -проводят при помощи методик, известных в данной области техники. Однако, в некоторых предпочтительных аспектах настоящего изобретения такие реакции амидного сочетания осуществляют одним из следующих путей: если Υ' представляет собой аминогруппу или защищенную аминогруппу, и Υ'' представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты, или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира; или если Υ'' представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты, или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира, и Υ - аминогруппу или защищенную аминогруппу:
(a) конденсация Υ'- и Υ'' -групп в присутствии подходящего активирующего реагента, применяемого в синтезе пептидных связей, например, гидроксибензотриазола, 2-гидроксипиридина, ацетоноксима, и реагента сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, ЕЭС, ЭСС или их смесь (смеси); или (b) галогенирование кислотных производных по Υ' или Υ соединений формулы (9) или (9а) с помощью тионилхлорида, оксалилхлорида и т.п. с последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой на Υ или Υ' соответственно; или (c) образование смешанного ангидрида кислотных производных по Υ' или Υ соединений формулы (9) или (9а) с изобутилхлорформиатом, этилхлорформиатом и т.п. или их смесью (смесями) с последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой на Υ или Υ' соединений формулы (9а) или (9) соответственно; или (й) реакция по Υ' или Υ соединений формулы (9) или (9а) с соответствующими аминопроизводными по Υ' или Υ соединений формулы (9а) или (9) соответственно в присутствии триметилалюминия; или (е) амидное сочетание аминопроизводных по Υ' или Υ соединений формулы (9) или (9а) с соответ- 16 023298 ствующими хлор ангидридными производными по Υ или Υ' соединений формулы (9а) или (9) соответственно.
Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например в хлорсодержащих растворителях; ИСМ, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, ТНР и т.п.; амидах, таких как ΌΜΡ, ΌΜΆ и т.п.; или их смеси; в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4диметиламинопиридин, пиридин, или их смесь (смеси).
В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению, где кольцо Е представляет собой дигидроизоксазолы, можно получить, как описано на схеме синтеза 4. Соединения формулы (6), где О = О-алкил/ОН, затем преобразуют в амид Вайнреба формулы (10) путем реакции с гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина в присутствии активирующего реагента, такого как гидроксибензотриазол, 2-гидроксипиридин, ацетоноксим или их смесь (смеси); и реагента сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, ЕЭС. ЭСС или их смесь (смеси). Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например, в хлор содержащих растворителях; ΌΟΜ, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, ТНР и т.п.; амидах, таких как ΌΜΡ, ΌΜΆ и т.п.; или их смеси; и в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4-диметиламинопиридин, или их смесь.
Соединения формулы (10) восстанавливают до соответствующих альдегидов формулы (11) с помощью восстановителя, известного в данной области техники. Такие восстановители включают, без ограничений, гидриды алкил- и алкоксиметаллов, такие как бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия или их смесь (смеси). Такое восстановление соединений формулы (10) проводят в одном или нескольких растворителях, таких как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, ТНР и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.; амиды, как, например, ΌΜΡ, ΌΜΆ и т.п.; хлорсодержащие растворители, как, например, ΌΟΜ, хлороформ и т.п.; или их смесь (смеси).
Соединения формулы (11) преобразуют в соответствующие оксимы формулы (12) с помощью способов, известных в данной области техники. Предпочтительно соединения формулы (11) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии оснований. Любое основание, известное в данной области техники, можно применять в указанной реакции, например, ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, или их смесь (смеси). Такую реакцию можно выполнять в одном или нескольких растворителях, обычно применяемых в данной области техники, таких как спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смесь (смеси), в условиях, обычно применяемых в данной области техники.
Оксимы формулы (12) вводят в реакцию с замещенными алкенами формулы (13) или циклическим алкеном (13а) с обеспечением соединения формулы (1е) или (И) соответственно. Эту реакцию можно проводить в соответствии со способами, известными в данной области техники, в присутствии одного или нескольких галогенирующих реагентов или окислителей. Не ограничены галогенирующие реагенты, такие как Ν-галогенсукцинимид, как, например, Ν-бромсукцинимид или Ν-хлорсукцинимид, гипохлорит натрия. Окислители, такие как Μадΐ^^еνе, применяют, как известно в данной области техники. Такие ре- 17 023298 акции выполняют в одном или нескольких растворителях, таких как нитрилы, как, например, ацетонитрил; кетоны, как, например, ацетон; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, ТНР и т.п.; амиды: ΌΜΡ, ΌΜΑ и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; галогенированные углеводороды, как, например, ЭСМ, хлороформ и т.п., или их смесь (смеси).
Схема 5
Соединение формулы (1д) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (1д) с помощью способов гидролиза, известных в данной области техники. Таким образом, гидролиз можно проводить в присутствии кислот, таких как трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.п. или их смеси, или оснований, как, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; или гидроксиды щелочно-земельных металлов, как, например, гидроксид бария и т.п., или их смеси. Такие реакции гидролиза можно проводить в подходящем растворителе, таком как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; протонные растворители, такие как вода, метанол, этанол, пропанол, изобутанол; или их смеси.
Соответственно, соединение формулы (ΪΗ) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (ΪΗ) посредством способов восстановления, известных в данной области техники, при помощи подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, боргидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, ТНР и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; амиды, как, например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; хлорсодержащие растворители, такие как ЭСМ, или их смесь (смеси).
Соответственно, соединение формулы (Ιί) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Соединения формулы (14) обрабатывают соединением формулы (15), где К4 и К5 определены в данном документе выше, в надлежащем растворителе, таком как спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; или их смесь (смеси).
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими промежуточными продуктами и примерами с подробным способом их получения, которые не следует каким-либо образом толковать как налагающие ограничения на объем данного раскрытия, однако которые скорее предназначены быть только иллюстративными.
Промежуточные продукты
Все промежуточные продукты, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, получали посредством подходов, о которых сообщали в литературных источниках, или способов, известных в области органической химии. Подробные экспериментальные способы синтеза соответствующих промежуточных продуктов приведены ниже.
Промежуточные продукты 1а и 1Ь.
5,5-Диметил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Н)-он (1а) и
3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4-(5Н)-он (1Ь)
- 18 023298
Этап 1: 3-бром-4-метил-^-(метокси)-№-(метил)]бензамид.
К раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты (10 г, 46,5 ммоль) в БСМ последовательно добавили гидрохлорид ^метил-№-метоксиамина (4,5 г, 46,5 ммоль, 1,0 экв.), ЕБС.НС1 (9,80 г, 51,1 ммоль, 1,1 экв.), НОВТ (6,91 г, 51,15 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (13 мл, 93 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (50 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с обеспечением 6,80 г желательного 3-бром-4метил-^-(метокси)-№-(метил)]бензамида.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,88 (5, 1Н), 7,55 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 3,55 (5, 3Н), 3,35 (5, 3Н), 2,42 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 258, 260 [(МН)+, Вг79· 81].
Этап 2: 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-он.
К перемешанному и охлажденному (при -20°С) раствору 3-бром-4-метил-^-(метокси)-№(метил)]бензамида (600 мг, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (5 мл) добавили раствор бромида изопропенилмагния в ТНР (0,5 М, 5,6 мл, 2,79 ммоль, 1,2 экв.). Полученной в результате реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение периода 15-20 мин, и затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С перед тем, как погасить насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 0,58 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,07 (б, ί = 1,0 Гц, 1Н), 7,75 (бб, ί = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,29 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 253, 255 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанон.
К охлажденному раствору (при 0°С) 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (1,50 г, 5,92 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΡΊΜ (100 мл) порционно добавили м-хлорпербензойную кислоту (77%, 4,30 г, 17,78 ммоль, 3,0 экв.) и затем позволили нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавили воду и слои разделили. Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x50 мл), а вслед за этим рассолом (50 мл), затем высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат в гексане) с обеспечением 1,60 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,13 (б, ί = 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (бб, ί = 1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (б, ί = 8,0 Гц, 1Н), 3,99 (5, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 1,58 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 269, 271 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 4: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ол.
Смесь (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанона (500 мг, 1,85 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (500 мг, 7,19 ммоль, 3,9 экв.) в смеси 5:3 по объему метанола и пиридина плавно нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и растворитель выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в воде (10 мл), подкисленной ледяной уксусной кислотой, и перемешивали в течение 10 мин. К вышеупомянутой
- 19 023298 смеси добавили этилацетат (50 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 320 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,97 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Η), 7,65 (άά, 1 = 1,0, 8,0 Гц, 1Η), 7,26 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 4,78 (5, 1Η), 2,42 (5, 3Η), 1,51 (5, 3Η), 1,31 (5, 3Η);
ΕδΚΜδ (т/ζ) 284, 286 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 5: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5Η)-он.
К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ола (1,80 г, 6,42 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (70 мл) последовательно добавили триоксид хрома (640 мг, 6,42 ммоль, 1,0 экв.), воду (4 мл) и концентрированную серную кислоту (0,8 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и влили в воду (10 мл), и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (10 мл), рассолом (10 мл), высушили (Яа28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСГ) δ 8,29 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Η), 7,94 (άά, 1 = 1,0, 8,0 Гц, 1Η), 7,31 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 2,44 (5, 3Η), 1,46 (5, 3Η), 1,24 (5, 3Η);
ΕδΕΜδ (т/ζ) 282, 284 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 6: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол4(5И)-он.
Общий способ образования пинаколатодиборолана. К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5диметилизоксазолМ^Щ-она (180 мг, 0,64 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили бис-(пинаколато)дибор (243 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (187 мг, 1,91 ммоль, 3 экв.) и РФ(Фрр£)С12 (26 мг, 0,031 ммоль, 0,05 экв.). Полученный в результате раствор полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 6% этилацетат в гексане) с обеспечением 140 мг промежуточного продукта 1а в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,44 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Η), 7,99 (άά, 1 = 2,0, 8,0 Гц, 1Η), 7,23 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 2,55 (5, 3Η), 1,44 (5, 6Η), 1,33 (5, 12Η);
ΕδΕΜδ (т/ζ) 330 (ΜΗ)+.
Этап 7: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5Η)-он.
К раствору 5,5-диметил-(3-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Η)она (5,4 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) и 2-амино-5-бромпиразина (2,8 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТИРШО (4:1, 100 мл) добавили бикарбонат натрия (4,5 г, 54,1 ммоль, 3,3 экв.), а вслед за этим РФ(РРЬ3)4 (0,95 г, 0,82 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 1,5 г промежуточного продукта 1Ь в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,14 (5, 1Η), 8,12 (5, 1Η), 8,08 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Η), 8,01 (άά, 1 = 7,5, 1,5 Гц, 1Η), 7,37 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 4,73 (5, 2Н, обмен с П2О), 2,41 (5, 3Η), 1,46 (5, 6Н);
ΕδΕΜδ (т/ζ) 297 (МН)+.
Нижеуказанные промежуточные продукты 2-12Ь получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 1а или промежуточного продукта 1Ь.
- 20 023298
Промежуточные продукты/названия по ПРАС Структура Ή-ΗΜΡ/ΕδΙ-Μδ (ΜΗ)+
Промежуточный продукт 2: 3-(4-этил-3-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)5,5-диметилизоксазол4(5Я)-он /=< ρ-Ύ-- —к ,Ν /Х> 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,46 (ά, 7 = 2,0 Гц, ΙΗ), 8,04 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,29 (ά, 7 =8,0 Гц, ΙΗ), 2,94 (4, 7 =7,5 Гц, ΙΗ), 1,45 (8, 6Η), 1,35 (8, 12Η), 1,20 (1,7= 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 344 (ΜΗ)+
Промежуточный продукт 3: 3-(4-изопропил-3-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)5,5-диметилизоксазол4(5Я)-он —ί /Ό ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,43 (δ, 1Н), 8,08 (άά, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 7= 8,5 Гц, 1Н), 3,15-3,08 (т, 1Н), 1,45 (8, 6Н), 1,35 (8, 12Н), 1,23 (ά, 7 = 7,0 Гц, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 358 (МН)+
Промежуточный продукт 4а: 3-(3-бром-4-(трет- бутил)фенил)-5,5- диметилизоксазол-4(577)-он Ο-* “ρο'Ν 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,36 (ά, 7 - 2,0 Гц, 1Н), 7,99 (άά, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 1,55 (з, 9Н), 1,49 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 324, 326 [(МН)+, Вг79’81]
Промежуточный продукт 4Ь: 3-(3-(5-аминопиразин-2ил)-4-(торет-бутил)фенил)5,5-диметилизоксазол4(57/)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,08 (άά, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (т, 2Н), 7,85 (δ, 1Н), 7,65 (ά, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 4,63 (8, 2Н, обмен с П_>0). 1,44 (з, 6Н), 1,24 (з, 9Н); Ε8ΙМ5 (т/ζ) 339 (МН)+
Промежуточный продукт 5: 3- (3-(5-аминопиразин-2-ил)- 4- хлорфенил )-5,5диметилизоксазол-4( 5Н)-он С1 ΝΗ2 Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 317, 319 [(МН)+, ср,37]
Промежуточный продукт 6: 3-(4-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)5,5-диметилизоксазол4(5Я)-он _ί Ν /Ό 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,49 (άά, 7= 5,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,20-8,15 (т, 1Н), 7,13 (1, 7= 8,5 Гц, 1Н), 1,47 (з, 6Н), 1,37 (в, 12Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 334 (МН)+
- 21 023298
Промежуточный продукт 7а: 3-(4-метокси-3-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)5,5-диметилизоксазол4(5#)-он РСНЭ . /=\ Р'-Х —I λΝ Р О ‘Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 8,41 (й, 7= 2,5 Гц, 1Н), 8,15 (йй, 7= 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,93 (й, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 1,45 (5, 6Н), 1,36 (з, 12Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 346 (МН)+
Промежуточный продукт 7Ъ: 3-(3-(5-аминопиразин-2ил)-4-метоксифенил )-5,5диметилизоксазол-4(5Л)-он осн3 О-О-™2 _1 \ ро ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,59 (з, 1Н), 8,52 (з, 1Н), 8,11-8,09 (т, 1Н), 8,07 (й, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,06 (й, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 4,65 (з, 2Н, обмен с ϋ2Ο), 3,93 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); Ε8ΙМ8 (т/ζ) 313 (МН)+
Промежуточный продукт 8: Аг-(4-(5,5-диметил-4-оксо- 4,5-дигидроизоксазол-З-ил)- 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2- ил)фенил)ацетамид о нм— Овг Оху' —Г 'ν Г'О ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,52 (й, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 8,34 (й, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (ЙЙ, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (з, 1Н, обмен с О2О), 2,27 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 325, 327 Г(МН)+, Вг79’811
Промежуточный продукт 9: 5,5-диметил-3-(3-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан-2 ил)фенил)изоксазол-4(5Я)он /=\ р-Д- ν —ρο'Ν ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,51 (з, 1Н), 8,15 (Гй, 7= 7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,90 (1й, 7 = 7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,47 (Г, 7= 8,0 Гц, 1Н), 1,47 (з, 6Н), 1,35 (з, 12Н); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 316 (МН)+
Промежуточный продукт 10: 5,5-диметил-3-(3-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)фенил)изоксазол-4(5#)он -эр- ‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,877,79 (т, ЗН), 2,56 (з, ЗН), 1,45 (з, 6Н), 1,35 (з, 12Н); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 330 (МН)+
Промежуточный продукт 11: 5,5-диметил-3-(2-метил3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)фенил)изоксазол-4(5Л)он рул ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,87 (йй, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (йй, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (1, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,53 (8, ЗН), 1,48 (з, 6Н), 1,35 (з, 12Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 330 (МН)+
Промежуточный продукт 12а: 3-(3-бром-2- метоксифенил)-5,5- диметилизоксазол-4(5Я)-он ОМе О, X Х./Вг ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,68 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,09 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,88 (з, ЗН), 1,49 (з, 6Н); Ε8ΙМ5 (т/ζ) 298, 300 [(МН)+, Вг79 8‘1
Промежуточный продукт 12Ь: 3-(3-(5-аминопиразин2-ил)-2-метоксифенил)-5,5диметилизоксазол-4(577)-он рр ОМе Ν^γΝΗΙ2 г| ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,65 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,86 (йй, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 ((, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,55 (з, ЗН), 1,52 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 313 (МН)+
Промежуточный продукт 13.
4-Метокси-5,5-диметил-3 -(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5дигидроизоксазол
Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол.
К охлажденному до 0°С раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4ола (240 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв., полученному выше на этапе 4 в отношении промежуточного продукта 1) в ΌΜΡ (3 мл) добавили одну порцию гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 43 мг, 1,09 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания при той же температуре в течение 20 мин к вышеуказанной смеси добавили
- 22 023298 метилйодид (70 мкл, 1,09 ммоль, 1,09 экв.), и затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавили воду (5 мл), а вслед за этим этилацетат (10 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промыли водой (2x10 мл), рассолом (10 мл), высушили (Να2δϋ4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 200 мг титульного продукта в виде сиропообразного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,93 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,62 (йй, I = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,52 (5, 1Н), 3,46 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 1,35 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 298, 300 [(МН)+, Вг79· 81].
Этап 2: 4-метокси-5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)4,5-дигидроизоксазол.
Титульное соединение получили, следуя общей способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,09 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (йй, I = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 3,42 (5, 3Н), 2,55 (5, 3 Н), 1,54 (5, 3Н), 1,34 (5, 12Н), 1,31 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 346 (МН)+.
Промежуточный продукт 14.
1-(2,2-Диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4оксадиазол-3 (2Н)-ил)этанон
Этап 1: 3-бром-4-метилбензогидразид.
Смесь метил-3-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,84 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,02 (й, I = 1,0 Гц, 1Н), 7,74 (йй, I = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,44 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,35 (5, 2Н, обмен с Ό2Ο), 2,38 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 229, 231 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 2: 1 -(5-(3 -бром-4-метилфенил)-2,2-диметил- 1,3,4-оксадиазол-3 (2Н)-ил)этанон.
К смеси 3-бром-4-метилбензогидразида (2,0 г, 8,72 ммоль, 1,0 экв.) и ацетона (10 мл, 172 ммоль, 21 экв.) в гексане (10 мл) добавили молекулярные сита (500 мг), а вслед за этим трифторуксусную кислоту (2 мл), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и остаток взяли в этилацетате (100 мл), промыли водой (50 мл), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с обеспечением 2,10 г 3-бром-4-метил-№-(пропан-2илиден)бензогидразида.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,51 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,02 (5, 1Н), 7,75 (йй, I = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,44 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н), 1,94 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 269, 271 [(МН)+, Вг79, 81].
Смесь 3-бром-4-метил-№-(пропан-2-илиден)бензогидразида (2,0 г, 7,46 ммоль), полученного выше, и уксусного ангидрида (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Избыток уксусного ангидрида удалили под действием вакуума после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, и полученный неочищенный остаток растерли в порошок с гексаном для удаления следов уксусного ангидрида, присутствующих в реакционной смеси. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 13% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,97 (5, 1Н), 7,65 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,28 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н),
2,29 (5, 3Н), 1,85 (5, 6Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 311, 313 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: 1-(2,2-диметил-5-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4оксадиазол-3 (2Н)-ил)этанон.
1-(5-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2-диметил-1,3,4-оксадиазол-3(2Н)-ил)этанон (400 мг, 1,28 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (480 мг, 1,92 ммоль, 1,5 экв.) и Рй(йрр£)С12 (52 мг,
- 23 023298
0,064 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 120 мг промежуточного продукта 2 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,12 (5, 1Н), 7,77 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,57 (5, 3Н),
2,31 (5, 3Н), 1,86 (5, 6Н), 1,36 (5, 6Н), 1,26 (5, 6Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 359 (Μ^#
Промежуточные продукты 15а и 15Ъ.
5-(3-Бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (15а) и 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (15Ъ)
Этап 1: 3-бром-4-метилбензогидразид.
Смесь метил-3-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,83 (5, 1Н, обмен с Б20), 8,01 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (бб, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н, обмен с Б20), 2,37 (5, 3Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 229, 231 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 2: 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
К перемешанному и охлажденному (0°С) раствору 3-бром-4-метилбензогидразида (3,0 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (4,6 мл, 26,8 ммоль, 2,0 экв.) в БСМ (20 мл) добавили раствор трифосгена (1,55 г, 5,2 ммоль, 0,4 экв.) в БСМ (10 мл) в течение периода 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавили БСМ (50 мл) и промыли водой (50 мл), водным бикарбонатом натрия (10%, 50 мл), рассолом (50 мл), высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 3,0 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,66 (5, 1Н, обмен с Б20), 7,90 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,69 (бб, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 255, 257 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 3: 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
Смесь 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.), метилйодида (0,2 мл, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) и карбоната калия (210 мг, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x25 мл), рассолом (20 мл), высушили (Ыа2804) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 400 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,90 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 269, 271 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 4: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
К раствору 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (500 мг, 1,76 ммоль) и 5(триметилстаннил)пиразин-2-амина (683 мг, 2,65 ммоль, полученного из 2-амино-5-бромпиразина путем следования способу, описанному в Сйет. Еиг. 1. 2000, 6, 4132) в ТОР (10 мл) добавили Рб(РРй3)4 (100 мг, 0,088 ммоль). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного под- 24 023298 вергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, применяя смесь этилацетат-гексан в качестве элюента, с обеспечением 250 мг промежуточного продукта 15Ь в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,07 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,69 (й, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,62 (5, 2Н, обмен с Ό2Ο), 3,36 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 284 (МН)+.
Следующие промежуточные продукты получали, следуя вышеуказанному способу, из соответствующих исходных материалов.
Нижеуказанные промежуточные продукты 16а-24Ь получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 15а или промежуточного продукта 15Ь.
Промежуточные продукты/названия по ШРАС Структура ’Η-ΗΜΡ/ΕδΙ-Μδ (ΜΗ)+
Промежуточный продукт 16а: 5-(3-бром-4метилфенил)-3-этил-1,3,4оксадиазол-2(ЗЯ)-он о=<°Г^^ ν-ν ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йй) δ 7,89 (й, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гу, 1Н), 7,52 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,76 (я, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,40 (8, ЗН), 1,29 (1,7 = 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 283, 285 [(МН)+, ВГ9’81]
Промежуточный продукт 16Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4метилфенил)-3 -этил-1,3,4оксадиазол-2( ЗУ7)-он А , 11 3'Ν 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,13 (в, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 7,77 (й, 7 = 1,0 Гц, 1Н), 7,67 (й, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,45 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,62 (з, 2Н, обмен с О2О), 3,76 (ц, 7= 7,0 Гц, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 1,29 (1,7= 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 298 (МН)+
Промежуточный продукт 17а: 5-(3-бром-4метилфенил)-3-пропил1,3,4-оксадиазол-2(3#)-он ν-ν Λ 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч/й) δ 7,91 (й, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,69 (1, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,41 (8, ЗН), 1,75-1,70 (т, 2Н), 0,90 (1, 7= 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 296, 298 [(МН)+, Вг79 811
- 25 023298
Промежуточный продукт 17Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4метилфенил)-3-пропнл1,3,4-оксадиазол-2(3#)-он °=< V ϊ Ί νγ ’ мн. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 8,14 (», ΙΗ), 8,09 (а, ΙΗ), 7,86 (ά, 7 = 1,5 Гц, ΙΗ), 7,73 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, ΙΗ), 7,37 (ά, 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 3,74 (1,7= 7,0 Гц, 2Η), 2,43 (δ, 3Η), 1,87-1,78 (т, 2Η), 0,98 (ί, 7= 7,0 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 312 (ΜΗ)+
Промежуточный продукт 18а: 5-(3-бром-4этилфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2(ЗЯ)-он ,ογγγ О=< (Г Вг Ν-Μ / 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,89 (з, 1Н), 7,73 (άά, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,40 (з, ЗН), 2,75 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,19 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙΜδ (т/ζ) 283, 285 [(МН)+, Вг79’811
Промежуточный продукт 18Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4этилфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2(37?)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМ СО-76) δ 8,07 (з, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 7,72 (άά, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,67 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,61 (в, 2Н, обмен с О?О)_ 3,40 (з, ЗН), 2,75 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,08 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 298 (МН)+
Промежуточный продукт 19а: 5-(3-бром-4метоксифенил)-3-метил1,3,4-оксадиазол-2( 37/)-он ΓΎ°'' ν-ν / 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,91 (ά, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,79 (άά, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 7= 3,5 Гц, 1Н), 3,93 (з, ЗН); ΕδΙΜδ (т/ζ) 285, 287 [(МН)+, Вг79>811
Промежуточный продукт 19Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4метоксифенил)-3-метил1,3,4-оксадиазол-2(3#)-он ГТ- ν-ν иг®,η. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,55 (з, 1Н), 8,21 (ά, 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,73 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,63 (з, 2Н, обмен с ϋ2Ο), 3,94 (з, ЗН), 3,39 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 300 (МН)+
Промежуточный продукт 20а: 5-(3-бром-4(дифторметокси)фенил)-3 метил- 1,3,4-оксадиазол2(ЗА)-он Υ ο^ΛΑΒΓ ν-ν / 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,09 (ά, 7 - 2.5 Гц, 1Н), 7,76 (άά, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 6,60 (1, 7 = 72.5 Гц, 1Н), 3,45 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 321,323 [(МН)+, Вг79'811
Промежуточный продукт 20Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4(дифторметокси)фенил)-3 метил- 1,3,4-оксадиазол2(ЗЯ)-он Λ' ν-ν ΑνΛΝΗ2 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,42 (з, 1Н), 8,22 (ά, 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,80 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,45 (1, 7 = 72,5 Гц, 1Н), 6,78 (з, 2Н, обмен с ϋιΟ), 3,41 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 336 (МН)+
Промежуточный продукт 21а: 5-(3-бром-4хлорфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2( 37/)-он κΥ ν-ν / Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,09 (ά, 7 2,0 Гц, 1Н), 7,69 (άά, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 7= 8,0 Гг/, 1Н), 3,50 (з, ЗН); Ε8ΙΜδ (т/ζ) 289, 291 [(МН)+, СГ'3?1
- 26 023298
Промежуточный продукт 21Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4хлорфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2(ЗЯ)-он Т Ύ Ί Ν-Ν ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 304, 306 [(ΜΗ)+, С135’37]
Промежуточный продукт 22а: 5-(3-бром-4фторфенил)-3-метил1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он ΟγΐΧ ν-ν / 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,05 (άά, 7 = 6,5, 2,5 Гц, ΙΗ), 7,77-7,73 (т, ΙΗ), 7,21 (1, 7 = 8,5 Гц, ΙΗ), 3,50 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 273, 275 [(ΜΗ)+, Вг79’81]
Промежуточный продукт 22Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-4фторфенил)-3 -метил1,3,4-оксадиазол-2( ЗН)-оп О=< Υ II Ί ν-ν ''-Ζ'νη, 3Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО</6) δ 8,42 (з, ΙΗ), 8,32 (άφ 7 = 7,0, 2,5 Гц, ΙΗ), 8,04 (β, ΙΗ), 7,77-7,73 (т, ΙΗ), 7,48 (άφ 7 = 8,5, 11,5 Гц, ΙΗ), 6,86 (β, 2Η, обмен с ΌίΟ), 3,41 (8, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 288 (ΜΗ)+
Промежуточный продукт 23а: 5-(3-бром-2метилфенил)-3-метил1,3,4-оксадиазол-2(3//)-он Уо , 3Н-ЯМР (400 МГц, ДМ С Ο-7Λ ) δ 7,84 (φ 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,71 (φ 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,32 (φ 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 3,42 (з, ЗН), 2,62 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 269, 271 [(МН)+, Вг79811
Промежуточный продукт 23Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-2метилфенил)-3 -метил1,3,4-оксадиазол-2(ЗЯ)-он У I Ϊ^ΓΝΗί ' -гк Ж Ν ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 284 (МН)+
Промежуточный продукт 24а: 5-(3-бром-2этилфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2(37/)-он 3Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,71 (ф 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,16 (1,7- 8,0 Гц, 1Н), 3,53 (в, ЗН), 3,16 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН)
Промежуточный продукт 24Ь: 5-(3-(5аминопиразин-2-ил)-2этилфенил)-3-метил-1,3,4оксадиазол-2( ЗЯ)-он У гг+'Нг ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 298 (МН+)
Промежуточный продукт 25.
5,5-Диметил-3-(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5дигидроизоксазол
Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол.
К смеси 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (полученного выше на этапе 2 в отношении промежуточного продукта 1; 1,0 г, 3,95 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (330 мг, 4,74 ммоль, 1,2 экв.) в этаноле (10 мл) при 0°С добавляли водный раствор гидроксида калия (1 н., 4 мл), пока рН реакционной смеси не становился основным. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), а вслед за этим водой (20 мл). Слои разделили, органический слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс в гексане) с обеспечением 250 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,79 (δ, 1Н), 7,53 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,08 (5, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,50 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 268, 270 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 2: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5дигидроизоксазол.
3-(3-Бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол (250 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором, следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 200 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
- 27 023298
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,91 (5, 1Н), 7,73 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,16 (δ, 2Н), 2,57 (δ, 3Н), 1,49 (δ, 6Н), 1,36 (δ, 12Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 316 (МН)+.
Промежуточный продукт 26.
4,4-Диметил-2-(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5-дигидрооксазол
Этап 1: 3-бром-Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид.
К перемешанному, охлажденному до 0°С раствору 3-бром-4-метилбензоилхлорида (полученного из соответствующей карбоновой кислоты; 1,40 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (10 мл) по каплям добавляли раствор 2-амино-2-метилпропанола (1,44 мл, 15,11 ммоль, 2,5 экв.) в ЭСМ (10 мл) в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавили ЭСМ (50 мл) и органический слой промыли водой (20 мл), а вслед за этим рассолом (20 мл), высушили (Να2δΟ.4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,7 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,00 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,70 (άά, 1 = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,40 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,85 (ΐ, 1 = 6,0 Гц, 1Н, обмен с Ό2Ο), 3,49 (ά, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,37 (δ, 3Н), 1,28 (δ, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 286, 288 [(МН)+, Вг79· 81].
Этап 2: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол.
3-Бром-Н-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид (1,7 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) обработали тионилхлоридом (0,9 мл, 12,08 ммоль, 2,0 экв.) и чистую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавили диэтиловым эфиром (50 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром (20 мл). Собранное твердое вещество растворили в растворе гидроксида натрия (1н., 15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,0 г желательного титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,12 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,75 (άά, 1 = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,09 (δ, 2Н), 2,42 (δ, 3Н), 1,37 (δ, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 268, 270 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол (600 мг, 2,23 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (850 мг, 3,35 ммоль, 1,5 экв.) и Ρά(άρρΓ)Ο2 (90 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 700 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,28 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,87 (άά, 1 = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,07 (δ, 2Н), 2,55 (δ, 3Н), 1,36 (δ, 6Н), 1,33 (δ, 12Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 316 (ΜΙ I)'.
Промежуточный продукт 27.
3-(4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксазоролан-2-ил)фенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен
Этап 1: 3-бром-4-метилбензальдегидоксим.
К перемешанной суспензии 3-бром-4-метилбензальдегида (1,0 г, 5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавили раствор гидрохлорида гидроксиламина (434 мг, 6,3 ммоль, 1,2 экв.) в воде (2 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор охладили до 0°С и затем обработали водным раствором карбоната натрия (2 М, 2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (15 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 0,85 г титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,08 (δ, 1Н), 7,87 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,76 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (άά,
- 28 023298
I = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 214, 216 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен.
К раствору 3-бром-4-метилбензальдегидоксима (0,85 г, 4 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (50 мл) добавили пиридин (0,2 мл, 2,4 ммоль, 0,6 экв.), а вслед за этим Ν-хлорсукпинимид (530 мг, 4 ммоль, 1,0 экв.), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры перед добавлением раствора метиленциклопентана (0,42 мл, 4 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (5 мл), а вслед за этим триэтиламина (0,94 мл, 7 ммоль, 1,7 экв.). Полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и при обычном выделении продукта реакции обеспечивалось 690 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,09 (5, 1Н), 7,52 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,24 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,22 (5, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 2,14-2,11 (т, 2Н), 1,88-1,84 (т, 2Н), 1,77-1,72 (т, 4Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 294, 296 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 3: 3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксазоролан-2-ил)фенил)-1-окса-2азаспиро[4.4]нон-2-ен.
3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен (690 мг, 2 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (720 мг, 3 ммоль, 1,2 экв.) и Ρά(άρρΓ)Ο2 (96 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 640 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,88 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (άά, I = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,18 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,29 (5, 2Н), 2,54 (5, 3Н), 2,11-2,09 (т, 2Н), 1,88-1,84 (т, 2Н), 1,74-1,70 (т, 4Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 342 (МН)+.
Нижеуказанные промежуточные продукты 28-29 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 27.
Промежуточные продукты/названия по ШРАС Структура 'Н-ЯМ Р/ΕδΙ-Μδ (МН)+
Промежуточный продукт 28: метил-5- метил-3-(4-метил-3- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенил)-4,5- дигидроизоксазол-5 - карбоксилат г~^ °Ί— МеООС-У ν 1 / О' Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,87 (ά, 7 - 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 7= 8,0 Гц, 1Н), 3,92 (ά, 7= 17,0 Гц, 1Н), 3,88 ($, ЗН), 3,26 (ά, 7= 17,0 Гц, 1Н), 2,50 (я, ЗН), 1,79 (я, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 312, 314 [(МН)+, Вг79'81]
Промежуточный продукт 29: (±)-этнл-3- (З-бром-4- метилфенил)-4,4- диметил-4,5- дигидроизоксазол-5 - карбоксилат Вг Я 0 О Ή-ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ 7,75 (ά, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 7= 8,0 Гц, 1Н), 4,53 (з, 1Н), 4,10 ()], 7 - 7,0 Гц, 2Н), 2,34 (к, ЗН), 1,44 (5, ЗН), 1,40 (8, ЗН), 1,15 (1, 7= 7,0Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 340, 342 [(МН+), Вг79·81]
- 29 023298
Промежуточный продукт 30.
-(3 -Бром-4-метилфенил)-1 -окса-2-азаспиро [4.5]дец-2-ен-4-он
Этап 1: 4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро [4.5]дец-2-ен.
К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ена (2,0 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.) (полученного путем следования способу, описанному для этапа 2 в отношении промежуточного продукта 27, при помощи реакции 3-метил-4-метилбензальдегидоксима с метиленциклогексаном) в хлороформе (20 мл) добавили ΝΒδ (1,15 г, 6,49 ммоль, 1,0 экв.), а вслед за этим каталитическое количество ΑΙΒΝ (21 мг, 0,13 ммоль, 0,02 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили хлороформом (50 мл) и промыли водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой высушили (№2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением 600 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 7,97 (4, ί = 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (44, ί = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (4, ί = 8,0 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,13-2,10 (т, 1Н), 2,01-1,99 (т, 1Н), 1,82-1,76 (т, 4Н), 1,65-1,62 (т, 1Н), 1,52-1,45 (т, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 386, 388, 390 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
К раствору 4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ена (500 мг, 1,29 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (8 мл) добавили бикарбонат натрия (218 мг, 2,59 ммоль, 2,0 экв.), а вслед за этим йодид натрия (289 мг, 1,93 ммоль, 1,5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, к вышеупомянутой реакционной смеси добавили воду (15 мл), а вслед за этим этилацетат (15 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x10 мл), рассолом (15 мл), высушили (№2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума.
Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением желательного продукта, 170 мг титульного продукта вместе со 100 мг 3-(3-бром4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-ола. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-ол снова преобразовали в титульный продукт путем окисления триоксидом хрома, следуя способу, описанному для этапа 5 в отношении промежуточного продукта 1.
-(3 -Бром-4-метилфенил)-1 -окса-2-азаспиро [4.5]дец-2-ен-4-ол:
' Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 7,94 (4, ί = 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (44, ί = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (4, ί = 8,0 Гц, 1Н), 4,82 (4, ί = 10,0 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 1,87-1,33 (т, 8Н), 0,89-0,83 (т, 2Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 324, 326 [(МН)+, Вг79’ 81].
-(3 -Бром-4-метилфенил)-1 -окса-2-азаспиро [4.5]дец-2-ен-4-он:
'Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 8,30 (4, ί = 2,0 Гц, 1Н), 7,95 (44, ί = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (4, ί = 8,0 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 1,87-1,42 (т, 10Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 322, 324 [(МН)+, Вг79’ 81].
Промежуточный продукт 31.
-(3 -Бром-4-метилфенил)-4-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Этап 1: 3-бром^-гидрокси-4-метилбензимидамид.
К перемешанному раствору 3-бром-4-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавили гидрохлорид гидроксиламина (1,77 г, 25,5 ммоль, 2,5 экв.), а вслед за этим раствор карбоната натрия (2,70 г, 25,5 ммоль, 2,5 экв.) в воде (2 мл). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в ЭСМ (100 мл) и промыли водой (30 мл), рассолом (30 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 1,5 г титульного соединения в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 9,70 (5, 1Н), 7,86 (4, ί = 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (44, ί = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,34 (4,
- 30 023298
I = 8,0 Гц, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 2,34 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 229, 231 [(МН)+, Вг79· 81].
Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
К охлажденному до 0°С раствору 3-бром-^гидрокси-4-метилбензимидамида (500 мг, 2,18 ммоль,
1,0 экв.) в ЭСМ (10 мл) добавили трифосген (250 мг, 0,87 ммоль, 0,4 экв.), а вслед за этим диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,46 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры и погасили водой (5 мл) с последующим разбавлением ЭСМ. Слои разделили, органический слой промыли рассолом (10 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 250 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,10 (5, 1Н, обмен с Э2О), 8,01 (ά, I =1,5 Гц, 1Н), 7,74 (άά, I = 8,0,
1,5 Гц, 1Н), 7,56 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н) 2,42 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 255, 257 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
К перемешанному раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (1,5 г, 5,92 ммоль,
I, 0 экв.) в ΌΜΡ (10 мл) добавили метилйодид (0,73 мл, 11,85 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат калия (1,6 г,
II, 85 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду (20 мл), а вслед за этим этилацетат (20 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенные органические слои промыли водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система 10% этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 1,35 г титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 7,93 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (άά, I = 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (ά, I = 7,5
Гц, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 269, 271 [(МН)+, Вг79, 81].
Промежуточный продукт 32.
^(5-бромпиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
Промежуточный продукт 32
Этап 1: 2-амино-5-бромпиразин.
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2-аминопиразина (10 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (1000 мл) порционно добавили Ν-бромсукцинимид (16,8 г, 94,6 ммоль, 0,9 экв.), полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровали, выдерживая при этом фильтрат при 0°С, к фильтрату добавили холодную воду (500 мл). Слои разделили, органический слой промыли рассолом (200 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили путем перекристаллизации при помощи ЭСМ и гексана с обеспечением 12 г желательного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,06 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 4,72 (Ьг5, 2Н, обмен с Э2О);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 174, 176 [(Μ^Υ Вг79, 81].
Этап 2: ^(5-бромпиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамид.
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (5,7 г, 36,2 ммоль, 0,9 экв.) в ЭСМ (200 мл) по каплям добавили раствор 2-амино-5-бромпиразина (7,0 г, 40,2 ммоль, 1,0 экв.) в ^СΜ (50 мл), а вслед за этим пиридин (3,1 г, 36,2 ммоль, 0,9 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили ЭСМ (100 мл) и промыли 10% соляной кислотой (100 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, 10% этилацетат в гексане) с обеспечением 6,0 г титульного продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,47 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н, обмен с Э2О), 8,24 (5, 1Н), 7,53-7,45 (т, 1Н), 7,03 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 314, 316 |(\111)'Вг ' 81].
Нижеуказанные промежуточные продукты 33-44 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 32.
- 31 023298
Промежуточные продукты/названия по 117 РАС Структура ‘Н-ЯЧР/ΕδΙ-ΥΙδ (МН)+
Промежуточный продукт 33: N-(5- бромпиразин-2-ил)-2- фторбензамид Вг—£ /)—ΝΗ Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) 6 9,51 (в, 1Н), 9,08 (ф - 15 Гц, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,40 (5, 1Н), 8,17 Ж ./ = 1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,627,56 (ш, 1Н), 7,35 (1, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (<Ц 7 = 9,0, 12,5 Гц, 1Н); ΕδΙ-Μδ (ш/ζ) 296, 298 [| МН) Вг , !<1]
Промежуточный продукт 34: 7/-(5- бромпиразин-2-ил )-2,4- дифторбензамид Е О ζΝ=\ ’Μχ /Ур Вг—< /)—NN Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,23 (в, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 7,80 (ς, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,26-7,19 (т, 1Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 314, 316 [(МН)+ Вг79’81]
Промежуточный продукт 35: 7/-(5- бромпиразин-2-ил)-2,5- дифторбензамид Вг—£ /)—ΝΗ \ ^-Ν Р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,52 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,23 (в, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1Н), 7,51-7,41 (т, 2Н); ΕδΙ- Μδ (т/ζ) 314, 316 [(МН)* Вг79’81]
Промежуточный продукт 36: 7/-(5- бромпиразин-2-ил)-2,3- дифторбензамид Вг—< /)—ΝΗ Ч—? Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 6 11,57 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,24 (в, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 314, 316 [(МН)+ Вг79'81]
- 32 023298
Промежуточный продукт 37: Л'-(5- бромпиразин-2-ил)-3- фторбензамид Вг—/)—ΝΗ ^-Ν Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,43 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,25 (з, 1Н), 8,72 (б, 1Н), 7,90-7,85 (т, 2Н), 7,60-7,57 (т, 1Н), 7,51-7,45 (т, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 296, 298 [(МН)+ Вг79'81]
Промежуточный продукт 38: N-(5- бромпиразин-2-ил)-4- фторбензамид д=\ Вг—< ΝΗ ^-Ν Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-74) δ 11,37 (5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,24 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н), 8,14-8,10 (т, 2Н), 7,37 ((,7 = 8,5 Гц, 2Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 296, 298 [(МН)+ Вг79’81]
Промежуточный продукт 39: N-(5- бромпиразин-2-ил)- 2,4,5-трифторбензамид Вг—ά /)—ΝΗ \ ^—N Р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,52 (б, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,22 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н), 7,93-7,87 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 332, 334 [(МН)+ Вг7’·81]
Промежуточный продукт 40: N-(5- бромпиразин-2-ил)-2,3- диметилбензамид Вг—< /)—ΝΗ ν—? Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,51 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,14 (з, 1Н), 7,33 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,19 (ί, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,38 (з, ЗН), 2,34 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 306, 308 [(МН)+ Вг79’81]
Промежуточный продукт 41: бромпиразин-2-ил)-4- трифторметилбензамид ,ν=\ Вг—6 /)—ΝΗ ν Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,59 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,26 (з, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 8,21 (ф 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,92 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 346, 348 [(МН)+ Вг79,81]
Промежуточный продукт 42: N-(5- бромпиразин-2-ил)-4- фтор-3 -метилбензамид 0 /=\ ,Ν=\ гл Γ~ν Вг—< /)—ΝΗ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1Д 5 9,48 (з, 1Н), 8,40-8,37 (т, 2Н), 7,80 М. 7 - 7,0 Гц, 1Н), 7,74-7,72 (т, 1Н), 7,14 (). 7 - 8,0 Гц, 1Н), 2,36 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 310, 312 [(МН)+, Вг79'81]
Промежуточный продукт 43: N-(5- бромпиразин-2-ил)-2- метил бензамид Вг—6, /)—ΝΗ Χ-Ν Ή-ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 9,50 (б, 1Н), 8,29 (з, 1Н, обмен с О2О). 8,26 (з, 1Н), 7,54 (4, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,43 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (т, 2Н), 2,46 (з, ЗН); Ε8ΙМ8 (т/ζ) 292, 294 [(МН)+ Вг79 81]
Промежуточный продукт 44: N-(5- бромпиразин-2-ил)-3- фтор-5- трифторметилбензамид ,, Вг—< /)—ΝΗ Ч ^—N СР3 Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б) δ 11,69 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο). 9,25 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 8,27 (з, 1Н), 8,17 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 8,01 (4, 7= 8,0 Гц, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 364, 366 [(МН)+, Вг7’·81]
- 33 023298
Промежуточный продукт 45.
^(5-бромпиразин-2-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид
К раствору 2-амино-5-бромпиразина (1,0 г, 5,74 ммоль, 1,2 экв.) и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5карбоновой кислоты (690 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавили ЕБС.НС1 (970 мг, 7,18 ммоль, 1,5 экв.), НОВТ (1,37 г, 7,18 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,23 мл, 9,58 ммоль, 2,0 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли 1н. соляной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с обеспечением 321 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,91 (5, 1Н, обмен с Б2О), 9,20 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 2,83 (5, 3Н);
Η8Ι-Μ8 (т/ζ) 300, 302 [(МН)+, Вг79, 81].
Промежуточные продукты 46а и 46Ь.
^(4-бромфенил)-2,6-дифторбензамид (46а) и
2,6-дифтор-^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид (46Ь)
Этап 1: ^(4-бромфенил)-2,6-дифторбензамид.
К перемешанному и охлажденному до 0°С раствору 4-броманилина (1,0 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (0,61 мл, 7 ммоль, 1,2 экв.) в Οί','Μ (20 мл) по каплям добавили раствор 2,6дифторбензоилхлорида (0,8 мл, 6,4 ммоль, 1,1 экв.) в ΩΟΜ (5 мл). После перемешивания полученной в результате смеси при той же температуре в течение 1 ч растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (20 мл) и воде (20 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,20 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,78 (Ьг5, 1Н, обмен с Б2О), 7,53-7,37 (т, 5Н), 7,02-6,95 (т, 2Н);
Η8Ι-Μ8 (т/ζ) 312, 314 [(Μ^', Вг79, 81].
Этап 2: 2,6-дифтор^-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензамид.
^(4-Бромфенил)-2,6-дифторбензамид (5,0 г, 16,1 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис(пинаколато)дибором (4,88 г, 19,2 ммоль, 1,2 экв.), следуя способу, описанному для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 4,20 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,92 (Ьг5, 1Н, обмен с Б2О), 7,72-7,64 (т, 4Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,26 (!, ί = 8,0 Гц, 2Н), 1,29 (5, 12Н);
Η8Ι-Μ8 (т/ζ) 360 (ΜΠ)+.
Нижеуказанные промежуточные продукты 47а-49 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 46а или промежуточного продукта 46Ь.
- 34 023298
Промежуточные п р одукты/нязва ния по ИРЛС Структура Ή-ΠΜΡ/Εδί-Μδ (мн)+
Промежуточный продукт 47а: У-(4- бромфенил)-2-хлор-6- фторбензамид С1 _ Вг—ΝΗ/—” р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6) δ 10,95 (ί, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,68 (ф ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,59-7,53 (ш, ЗН), 7,46 (ф Ф = 8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (т, 1Н); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 327, 329 [(МН)+, Вг79'81]
Промежуточный продукт 47Ь: 2-хлор- 6-фтор-А-(4-(4,4,5,5- тетраметил- 1,3,2- диоксаборолан-2- ил)фенил)бензамид С1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,81 (ф Ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,63 (ф Ф = 8,5 Гц, 2Н) , 7,56 (я, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,25 (ф 1Н), 7,09 (1, Ф = 8,5 Гц, 1Н), 1,35 (а, 12Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 376 (МН)+
Промежуточный продукт 48а: Х-(4- бромфенил)-2-фтор-6- метилбензамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,63 (ί, 1Н, обмен с П2О), 7,51 (ф Ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,45 (ф Ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,03 (ф Ф = 8,0 Гц, 1Н), 6,95 (1, Ф - 8,5 Гц, 1Н), 2,43 (а, ЗН); Ε5Ι-Μ5 (т/ζ) 307, 309 [(МН)+, Вг79'81]
Промежуточный продукт 48Ь: 2-фтор- 6-метил-У-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2- ил)фенил)бензамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,81 (ф Ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,64 (ά, Ф = 8,5 Гц, 2Н), 7,54 (δ, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,05 (ф Ф = 8,5 Гц, 1Н), 6,97 (1,- 8,0 Гц, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,34 (з, 12Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 356 (МН)+
Промежуточный продукт 49: 4-этил-Лг- (4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2- ил)фенил)бензамид ГфН ф Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 352 (МН)+
- 35 023298
Промежуточный продукт 50.
4-Метил-Ы-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид
Этап 1: ^(4-бромфенил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид.
К раствору 4-броманилина (820 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) и 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты (690 мг, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в ТОР (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавили ЕБС.НС1 (970 мг, 7,18 ммоль, 1,5 экв.), НОВТ (1,37 г, 7,18 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,23 мл, 9,58 ммоль, 2,0 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли 1н. соляной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с обеспечением 321 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,64 (Ъг5, 1Н, обмен с Б20), 7,51-7,45 (т, 4Н), 2,94 (5, 3Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 298, 300 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 2: 4-метил-Н-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3-тиадиазол-5карбоксамид.
Титульное соединение получили с помощью реакции ^(4-бромфенил)-1,2,3-тиадиазол-5карбоксамида с бис-(пинаколато)дибором, следуя способу, описанному для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,80 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,61 (5, 1Н, обмен с Б20), 7,55 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 2,94 (5, 3Н), 1,32 (5, 12Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 346 (ΜΠ)+.
Промежуточный продукт 51.
Ν-(5 -бромпиридин-2 -ил) -2,6 -дифторбензамид
Р
К смеси 2-хлор-5-бромпиридина (370 мг, 1,9 ммоль, 1,2 экв.) и 2,6-дифторбензамида (250 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили йодид меди (151 мг, 0,75 ммоль, 0,5 экв.), фосфат калия (670 мг, 3,15 ммоль, 2,1 экв.) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0,1 мл, 1,05 ммоль, 0,7 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали с удалением твердых компонентов, и фильтрат концентрировали под действием вакуума. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением 300 мг твердого продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,22 (5, 1Н, обмен с Б20), 8,70 (б, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,18 (бб, 1 = 8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (т, 1Н), 7,55 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 = 8,0 Гц, 2Н);
Ι+Ι-\1δ (т/ζ) 313, 315 [(МН)+, Вг79’ 81].
Промежуточный продукт 52 ^(6-бромпиридин-3-ил)-2,6-дифторбензамид
К охлажденному (0°С) и перемешанному раствору 2-бром-5-аминопиридина (2,0 г, 11,56 ммоль, 1,0 экв.) в БСМ (25 мл) последовательно добавили 2,6-дифторбензоилхлорид (1,44 мл, 11,56 ммоль, 1,0 экв.) и пиридин (1,19 мл, 13,87 ммоль, 1,2 экв.). Полученной в результате смеси позволили нагреться до комнатной температуры, и затем ее перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили ΩΟΜ (30 мл) и промыли водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), рассолом (20 мл), высушили (Ыа2804) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и остаток растерли в порошок с гексаном с обеспечением 3,4 г желательного продукта в виде
- 36 023298 белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,42 (4, ί = 2,5 Гц, 1Н), 8,18 (44, ί = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,96 (Ьг5, 1Н, обмен с НО). 7,49 (4, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,00 (ΐ, ί = 8,0 Гц, 2Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 313, 315 [(ΜΠ)+, Вг79’ 81].
Промежуточный продукт 53а: 5-бром^-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид и промежуточный продукт 53Ь: ^(2,6-дифторфенил)-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид
Этап 1: 5-бромтиофен-2-карбоновая кислота.
К 0°С раствору 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида (5,0 г, 26,1 ммоль) в ацетоне (50 мл) по каплям добавили свежеприготовленный реагент Джонса (25 мл) (25 г триоксида хрома, растворенного в 25 мл концентрированной серной кислоты, медленно добавляют к 75 мл воды, которую охладили до 0°С, и перемешивают) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к вышеуказанной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим этилацетат (50 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные экстракты промыли водой (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 5,2 г (95%) желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,87 (Ьг5, 1Н, обмен с ИО). 7,63 (4, ί = 4,0 Гц, 1Н), 7,11 (4, ί = 4,0 Гц,
1Н).
Этап 2: 5-бром^-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид.
К 0°С раствору 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (5,20 г, 25 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟ’Μ (60 мл) по каплям добавили раствор оксалилхлорида (16 г, 125 ммоль, 5 экв.) в ΩΟ'Μ (20 мл), а вслед за этим каталитическое количество ΌΜΡ (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель, избыток оксалилхлорида удалили под действием вакуума. Полученный выше остаток взяли в ΩΟ'Μ (50 мл), охладили до 0°С, затем добавили раствор 2,6дифторанилина (4,0 г, 31 ммоль, 1,2 экв.), а вслед за этим пиридин (5 мл). Реакционной смеси позволили постепенно нагреться до комнатной температуры, и затем ее перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь разбавили ΩΟ’Μ (100 мл) и промыли водой (2x50 мл), 10% НС1 (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 5 г (65%) желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИЪ) δ 7,52 (5, 1Н, обмен с НО). 7,43 (4, ί = 4,0 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (т, 1Н), 7,06 (4, ί = 4,0 Гц, 1Н), 6,94 (ΐ, ί = 8,0 Гц, 2Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 320, 322 [(МН)+, Вг79’ 81].
Этап 3: ^(2,6-дифторфенил)-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид.
К раствору 5-бром-^(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамида (2,50 г, 7,86 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,63 мл, 7,86 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (40 мл) добавили Р4(РРй3)4 (454 мг, 0,39 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, смесь этилацетат-гексан в качестве элюента) с обеспечением 1,0 г (31%) желательного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 404 [(МН)'].
Промежуточный продукт 54.
5-Бром-^(3-метилпиридин-4-ил)тиофен-2-карбоксамид
К раствору 3-метилпиридин-4-амина (1,23 г, 11,37 ммоль, 1,2 экв.) в ΌΜΡ (5 мл) при 0°С добавили твердый гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 0,44 г, 18,49 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. В отдельной колбе к раствору 5-бромтиофен-2карбоновой кислоты (1,91 г, 9,25 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟ'Μ (10 мл) добавили оксалилхлорид (4,0 мл, 46,2 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С и затем перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель и
- 37 023298 избыток оксалилхлорида удалили с помощью выпаривания под действием вакуума. Остаток растворили в ΌΜΡ (2 мл) и добавили к вышеуказанной смеси при 0°С, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду (10 мл), а вслед за этим этилацетат (10 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), высушили (Να2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, система ^СΜ:ΜеΟН) с обеспечением 1,0 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (ά, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 8,36 (δ, 1Н), 8,05 (ά, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 7,87 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,40 (ά, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 2,29 (δ, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 297, 299 1(4111)/ Вг79, 81].
Промежуточные продукты 55а и 55Ь.
5-Бром-Ы-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид (55а) и ^(2,6-дифторфенил)-3-метил-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид (55Ь)
Этап 1: 5-бром-3-метилтиофен-2-карбальдегид.
К охлажденному до 0°С раствору 3-метилтиофен-2-карбальдегида (10,0 г, 79,3 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟ'Μ (100 мл) по каплям добавили раствор брома (12,6 г, 79,3 ммоль, 1,0 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили ΩΟ'Μ (100 мл). Полученный в результате органический слой промыли водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 11 г желательного продукта в виде коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,87 (δ, 1Н), 6,93 (δ, 1Н), 2,51 (δ, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 205, 207 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 2: 5-бром-3-метилтиофен-2-карбоновая кислота.
Титульное соединение получили из 5-бром-3-метилтиофен-2-карбоксальдегида, следуя способу, описанному для этапа 1 в отношении промежуточного продукта 53.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,20 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,20 (δ, 1Н), 2,43 (δ, 3Н); δΙ-Μδ (т/ζ) 221,223 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: 5-бром-Ы-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид.
Титульное соединение получили, следуя способу, описанному для этапа 2 в отношении промежуточного продукта 53.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,78 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,20-7,15 (т, 3Н), 2,43 (δ, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 332, 334 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 4: ^(2,6-дифторфенил)-3-метил-5-(триметилстаннил)тиофен-2-карбоксамид.
Титульное соединение получили, следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 3 в отношении промежуточного продукта 53. ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 418 (МН)+.
Промежуточный продукт 56.
4-Бром-Ы-(2,6-дифторфенил)тиофен-2-карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, описанному в отношении промежуточного про- 38 023298 дукта 53, из соответствующих исходных материалов.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,76 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,60 (й, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (й, I = 1,5 Гц,
1Н), 7,24-7,16 (т, 1Н), 6,93 (ί, I = 8,5 Гц, 2Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 318, 320 [(МН)+, Вг79, 81].
Промежуточный продукт 57.
4-Бром-Ы-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид
А1М«:,
Промежуточный продукт 57
Этап 1: метил-3-метилтиофен-2-карбоксилат.
К раствору 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (15 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (150 мл) по каплям добавили концентрированную серную кислоту (7,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и остаток взяли в этилацетате (200 мл), промыли водой (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Να2δΟ.·ι) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 20 г (97%) желательного продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,38 (й, I = 5,0 Гц, 1Н), 6,91 (й, I = 5,0 Гц, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 2,55 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 [(т/ζ) 157 (МН)+].
Этап 2: метил-4-бром-3-метилтиофен-2-карбоксилат.
Раствор метил-3-метилтиофен-2-карбоксилата (20 г, 103 ммоль, 1,0 экв.) и гидроксида натрия (12,3 г, 307 ммоль, 3 экв.) в уксусной кислоте (75 мл) нагрели до 60°С. Бром (46,9 г, 294 ммоль, 2,85 экв.) добавляли по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на уровне <85°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 6 ч. Раствору затем позволили охладиться до 50°С и к реакционной смеси добавляли 3-граммовыми порциями цинковую пыль (15,4 г, 236 ммоль, 2,3 экв.), так что экзотермический эффект контролировали как сохраняющийся при температурах ниже 85°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. и затем отфильтровали горячей через небольшой слой целита. Добавили воду (300 мл), и смесь экстрагировали гексаном (300 мл). Органическую фазу промыли водой, затем концентрировали досуха с получением 27 г (89%) грязно-белого масла, которое медленно кристаллизовалось, находясь при комнатной температуре.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,43 (5, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 2,56 (5, 3Н).
Этап 3: 4-бром-Н-(2,6-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-карбоксамид.
К 0°С раствору 2,6-дифторанилина (1,10 г, 8,58 ммоль, 1,0 экв.) в Όί'.’Μ (20 мл) по каплям добавили триметилалюминий (2 Μ в толуоле, 4,3 мл, 1,0 экв.), а вслед за этим раствор метил-4-бром-3метилтиофен-2-карбоксилата (2,0 г, 8,58 ммоль, 1,0 экв.). Реакционной смеси позволили достичь комнатной температуры, и затем ее перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь погасили водой (10 мл) с последующим добавлением Όί','Μ (20 мл). Слои разделили, органический слой промыли рассолом (15 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат в гексане) с обеспечением 1,0 г (35%) желательного продукта в виде коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,42 (5, 1Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 7,15 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,03-6,94 (т, 2Н), 2,56 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 332, 334 [(МН)+, Вг79, 81].
Промежуточные продукты 58а и 58Ь.
5-Бром-Ы-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (58а) и ^(2,6-дифторфенил)-1-метил-5-(триметилстаннил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (58Ь)
Этап 1: ^(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Смесь 1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,99 ммоль, 1,0 экв.) и тионилхлорида (9,5 г, 80 ммоль, 10 экв.) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и избыток тионилхлорида удалили под действием вакуума. Полученный в результате остаток подвергли совместной перегонке с бензолом для удаления следов тионилхлорида. Остаток растворили в Όί','Μ (10 мл), охладили до 0°С, и по каплям добавили раствор 2,6-дифторанилина (1,0 г,
- 39 023298
7,99 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟΜ (2 мл) с последующим добавлением пиридина (1,0 г, 12,79 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили ΩΓ'Μ (50 мл) и к реакционной смеси добавили воду (30 мл). Слои разделили, органический слой промыли 1н. НС1 (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт применяли на следующем этапе.
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 237 (МН)+.
Этап 2: 5-бром^-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Смесь ^(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (3,40 г, 14,39 ммоль, 1,0 экв.) и ΝΉδ (2,70 г, 15,11 ммоль, 1,05 экв.) в ΩΟΜ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим ЭСМ (100 мл) и слои разделили. Органический слой промыли водой (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, система этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 3,30 г титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,98 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 6,82 (ά, I = 4,0 Гц, 1Н), 6,27 (ά, I = 4,0 Гц, 1Н), 3,97 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 315, 317 [(МН)+, Вг79, 81].
Этап 3: ^(2,6-дифторфенил)-1-метил-5-(триметилстаннил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К раствору 5-бром-^(2,6-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (1,20 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) и гексаметилдиолова (1,25 г, 3,81 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) добавили Ρά(ΡΡΗ3)4 (220 мг, 0,19 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 400 (МН)+.
Примеры
Пример 1.
^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамид
К перемешанному раствору ^(5-бромпиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, промежуточного продукта 32 (400 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), в диоксане (10 мл) последовательно добавили 5,5-диметил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5Н)-он, промежуточный продукт 1а (419 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2н., 4 мл) и Ρά(ΡΡ1ι3)2Ο2 (44 мг, 0,063 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, 30% этилацетат в гексане) с обеспечением 200 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 11,82 (5, 1Н, обмен с С.-О), 9,53 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,11 (ά, I = 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (άά, I = 1,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,54 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,44 (5, 3Н), 1,43 (5, 6Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 437 (МН)+.
Нижеуказанные соединения согласно примерам 2-75 получили из соответствующих промежуточных продуктов, следуя способу, подобному описанному в примере 1.
- 40 023298
№ примера: название по ПРАС Структура Ή-ΗΜΡΕ8Ι-Μ3 (ΜΗ)+
Пример 2: /^-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)-4- метил-1,2,3 -тиадиазол-5- карбокоамид ^__уСН3 Аа Α-νη \ 7'νΎ Ν </ Μ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/,) δ 11,82 (з, ΙΗ, обмен с ϋ2Ο), 9,48 (з, ΙΗ), 8,73 (з, ΙΗ), 8,12 (з, ΙΗ), 8,00 (4,7= 8,0 Гц, ΙΗ), 7,55 (4,7= 8,0 Гц, ΙΗ), 2,86 (з, ЗН), 2,45 (з, ЗН), 1,44 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (ιπ/ζ) 423 (МН)+
Пример 3: /У-(5’-(5,5-диметил- 4-оксо-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил)-2‘-метил-[ 1,1’- бифенил]-4-ил-2,6- дифторбензамид С Из °* /=/ ((/-ΊΗ \__ РР οφ Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 8,00-7,98 (ηι, 2Н), 7,70 (4, 7= 8,0 П;. ЗН), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,38-7,35 (т, ЗН), 7,02 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,33 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ) 435 (МН)+
Пример 4: /У-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3 -ил)-2- мегилфенил)пиридин-2-ил)- 2,6-дифторбензамид ζ-~/0Η'· 0. С -Γ~ΝΗ \_ -ρ ΧΡ Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Д δ 11,2 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 8,94 (з, 1Н), 8,28 (4,7= 8,0Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,93 (4,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (4,7= 8,0 Л;, 2Н), 7,49 (4,7= 8,0Гц, 1Н), 7,30 (4,7= 8,0 Гц, 2Н), 2,41 (з, ЗН), 1,42 (з, 6Н), Ε8Ι-Μ3 (т/ζ) 436 (МН)+
Пример 5: 7^-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3 -ил)-2- этилфенил)пиразин-2-ил )-2,6- дифторбензамид •η'άό /0 Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМС0-7Д δ 11,82 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 9,51 (з, 1Н), 8,63 (з, 1Н), 8,03-8,01 (т, ЗН), 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,56 (4, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (ί, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,76 (ς, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,41 (з, 6Н), 1,09 ((,7= 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 451 (МН)+
Пример 6: 7У-(5'-(5,5-диметил- 4-оксо-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил)-2'-этил-[ 1,1 '-бифенил]-4- ил)-2,6-дифторбензамид / Ό Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 10,94 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,94 (44, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,817,78 (т, ЗН), 7,63-7,59 (т, 1Н), 7,51 (4,7= 8,0 Л,, 1Н), 7,35 (4,7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,28 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,62 (я, 1 = 1,5 Гц, 2Н), 1,41 (з, 6Н), 1,06 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ3 (т/ζ) 449 (МН)+
Пример 7: /У-(6-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3 -ил)-2- этилфенил)пиридин-3-ил)-2,6- дифторбензамид Λ ν_/ \\ /Ηνη \__ /ν Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/Д δ 11,19 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,93 (з, ΙΗ), 8,27 (44, 7 = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 7,66-7,62 (т, ΙΗ), 7,58 (4,7= 8,5 Гц, 1Н), 7,52 (4,7= 8,0Гц, ΙΗ), 7,30 (4,7= 8,0Гц, 2Н), 2,75 (ц,7= 7,5 Гц, 2Н), 1,42 (з, 6Н), 1,07 (ί, 7 = 7,5 Гц, ЗН); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 450 (МН)+
Пример 8: 7У-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3 -ил)-2- изопропилфенил)пиразин-2- ил)-2,6-дифторбензамид Ρ Γφ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,76 (з, 1Н), 8,54 (з, 1Н, обмен с О2О), 8,34 (з, 1Н), 8,16 (44, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 7,55 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,05 ((,7= 8,5 Гц, 2Н), 3,25-3,18 (т, 1Н), 1,43 (з, 6Н), 1,22 (4, 7 = 7,0 Гц, 6Н); Ε8Ι- МЗ (т/ζ) 465 (МН)+
- 41 023298
Пример 9: 7^-(5-(5,5-диметил- 4-о кео-4,5 -дигидроизоксазол- ζ ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОСИ 5 8,07 (йй, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (з, 1Н), 7,71 (й, 7 = 8,0 Гц, 2Н+1Н, обмен с О.О). 7,49 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т,
3 -ил)-2'-изопропил-[ 1, Г- Р.
О V/ -ΝΗ \_< ф 1Н), 7,33 (й, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (4,7= 8,0 Гц, 2Н),
бифенил]-4-ил)-2.6-
дифторбензамид чо' р 3,15-3,08 (т. 1Н). 1,46 (з, 6Н), 1,18 (й, 7= 1.0 Гц,
6Н); ΕδΙ-Μδ (ιη/ζ) 463 (МН)+
Пример 10: №-(2'-(трет- бутил)-5,-(5,5-диметил-4-оксо- у_ ‘Н-ЯМР (400 МГц, С ОСЬ) δ 8,01 (йй, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (й, 7= 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (Ьге, обмен
Р, С ГГО 1Н), 7,63 (й, 7 = 8.0 Гц, 2Н), 7,62 (й. 7 =
4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)- Оч V/ -ΝΗ >=. όφ 8,5 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (т, 1Н), 7,27 (й, 7= 8,0 Гц,
[ 1, 1'-бифенил]-4-ил)-2,6- и
-ο'Ν 2Н), 7,02 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 1,43 (з. 6Н), 1,22 (з.
дифторбензамид
9Н); Ε3Ι-Μ8 (ηι/ζ) 477 (МН)+
Пример 11: Л’’-(2'-хлор-5'-(5.5- ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 10,99 (з, 1Н, обмен
диметил-4-оксо-4,5 - Ч /=\ Р с О2О), 8,03-7,97 (т, 2Н), 7,83 (йй, 7 = 8,5, 1,5 Гц,
дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1,1'- оч Ό 2Н), 7,76 (й,7= 8,5 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,52-
бифенил]-4-ил)-2,б- м νΝ 7,47 (т, 2Н), 7,28 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 1,45 (5, ЗН),
дифторбензамид 1,43 (з, ЗН); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 455, 457 [<МН)+, С135 ”]
Пример 12: ЛЦ5-(5-(5,5- ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДЧСО-7.) δ 11,89 (з, 1Н, обмен
диметил-4-оксо-4,5 - ч /л N Р с ϋ2Ο), 9,58 (з, 1Н), 8,92 (з, 1Н), 8,65 (йй, 7 = 7,5,
дигидроизоксазол-3-ил)-2- оч -ΝΗ >_ оф 2,5 Гц, 1Н), 8,15-8,11 (т, 1Н), 7,66-7,57 (т, 2Н),
фторфенил )пиразин-2-ил)-2,6- Ч 'Ν 7,27 (4, 7= 8,0 Гц, 2Н), 1,45 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ)
дифторбензамид 441 (МН)+
Пример 13: У-(5'-(5,5- 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) б 10,98 (з, 1Н,
диметил-4-оксо-4,5 - ч /==\ Р, обмен с 0,0), 8,12 (йй, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,03-
дигидроизоксазол-3-ил)-2'- о —ΝΗ )—. оф 7,99 (т, 1Н), 7,83 (й,7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,63-7,59 (т,
фтор-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,6- ? \\ Vм ЗН), 7,51 (йй, 7 = 11,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (С, 7 =
дифторбензамид 8,0 Гц, 2Н), 1,43 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ8 (ηι/ζ) 439 (МН)+
- 42 023298
Пример 14 Л-( 5-(5-(5,5- \ ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС1,) δ 9,76 (к, ΙΗ), 8,81 (δ,
диметил-4-оксо-4,5 - Г О ΙΗ), 8,62 (ά, 7 = 2,0 А, ΙΗ), 8,60 (δ, ΙΗ. обмен с
дигидроизоксазол-3-ил)-2- О, ϋ2Ο), 8,17 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,49-7,45 (т,
метоксифенил)пиразин-2-ил)- Р <г Ρ ΙΗ), 7,10 (ά,.} = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,04 (1,7 = 8,0 Гц, 2Η),
2,6-дифторбензамид О 3,95 (5, ЗН), 1,47 ($, 6Η): Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 453 (ΜΗ)+
Пример 15 У-(5'-(5,5- \ ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,14-8,11 (т, ЗН), 7,77
диметил-4-оксо-4,5 - О (δ, 1Н, обмен с О2О), 7,72 (ά, 7 = $,5 Гц, 2Н), 7,60
ч Ρ.
дигидроизоксазол-3-ил)-2'- О, 4_Рн )=\ (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,07 (ά, 7 =
метокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)- р . N ρ 8,0 Гц, 1Н), 7,03 ((,7= 8,0 Гц, 2Н), 3,90 ($, ЗН), 1,49
2,6-дифторбензамид V Ρ (з, 6Н); Ε8Ι-Μ3 (т/ζ) 451 (МН)+
Пример 16: №(5’-(5,5-
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/,) δ 10,84 (а, 1Н, обмен
диметил-4-оксо-4,5 -
дигидроизоксазол-3-ил)-2'- / с ϋ2Ο), 7,99 (άά, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (ά, 7 =
Λ
метокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)- 4-метил-1ЛЗ-тиадиазол-5- О, Λ +-Ν Η Ρ 5-Ν 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,29 (ά, 7 = 8,5 Гц, ΙΗ), 3,85 (я, ЗН),
карбоксамид 2,83 (з, ЗН), 1,41 (5, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 437 (МН)+
‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,68 (ά, 7 = 2,5 Гц,
Пример 17: 77-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - г \ о ζ=Ν
1Н), 8,51 (ά,7=2,5 А, 1Н), 8,42(άά,7= 8,5, 2,5 А,
1Н), 8,12 (άά, 7 =8,5, 2,5 Α· 1Н), 7,95 (з, 1Н, обмен
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
ρ с О2О). 7,88 (ά, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (т, 1Н),
метоксифенил)пиридин-2-ил)- СУ
νΝ 7,08 (ά,7= 8,5 А, 1Н), 7,02 (1,7= 8,0 А, 2Н), 3,92
2,6-дифторбензамид
(з, ЗН), 1,46 (а, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 452 (МН)+
Пример 18: 77-(6-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - у \ о 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,67 (ά, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 7= 2,5 Гц, 1Н), 8,39 (άά,7= 8,5, 2,5 А,
V. 1Н), 8,10 (άά, 7 =8,5, 2,5 Α· 1Н), 7,97 (з, 1Н,обмен
дигидроизоксазол-3-ил)-2- с О2О). 7,84 (ά. 7 = 8,5 Гц. 1Н). 7,44-7.40 (т, 1Н),
Ν > V
метоксифенил)пиридин-3-ил)- ч οΖ 7,06 (ά,7= 8,5 Гц, 1Н), 7,70 (1,7= 8,0 А, 2Н), 3,90
3
2,6-дифторбензамид
(з, ЗН), 1,44 (а, 6Н), Ε3Ι-Μ5 (т/ζ) 452 (МН)+
- 43 023298
Пример 19: №(2'-ацетамидо- 5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид V Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йУ б 11,95 (к, 1Н, обмен с ϋ .0), 9,34 ($, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,96-7,92 (т, 2Н), 7,82-7,78 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, 1Н), 7,42 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,26 (1,7= 8,0 Гц, 2Н), 1,96 (к, ЗН), 1,42 (8, 6Н), ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 478 (МН)+
Пример 20: №(5-(3-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3- ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6- дифторбензамид о ГТ /4-, о 1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) 3 9,75 (з, 1Н), 8,76 (з, 1Н), 8,73 (1,7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,41 (а, 1Н, обмен с ϋ-Ο». 8,20-8,14 (т, 2Н), 7,62 (1,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (т, 1Н), 7,06 (1,7= 8,5 Гц, 2Н), 1,55 (а, 6Н); ΕδΙ-Μδ (ηι/ζ) 423 (МН)+
Пример 21: №(6-(3-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3- ил)фенил)пиридин-3-ил)-2,6- дифторбензамид 0 ν Λ-Ή Ή 0 Ρι Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 8,71-8,69 (т, 2Н), 8,45 (44, 7 = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,13 (44, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 2Н), 7,84 (4, 7 = 8.0 Г». 1Н), 7,76 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 7,58 (1,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,03 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 1,49 (з, 6Н), ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 422 (МН)+
Пример 22: №(3'-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3-ил)-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид 0 0 Р\ Α>'Ν н Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,33 (1,7= 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (14, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,74-7,63 (т, 6Н), 7,53 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (т, 1Н), 7,01 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (ηι/ζ) 421 (МН)+
Пример 23: 2.6-лифтор-Л-|5- (5-(4-мето кси-5,5-диметил- 4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил (бензамид /V р Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,76 ($, 1Н), 8,61 (з, 1Н, обмен с О2О), 8,36 (з, 1Н), 7,79 (з, 1Н), 7,73 (44,7= 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (т, 1Н), 7,37 (4,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,57 (з, 1Н), 3,43 (з, ЗН), 2,43 (з, ЗН), 1,53 (з, ЗН), 1,34 (з, ЗН); Е81-М£ (т/ζ) 453 (МН)+
- 44 023298
Пример 24: 2_6-днфтор-Л'-|?'- (4-метокеи-5,5-диметил-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2'- метил-[ 1,1 -бифенил] -4- ил)бензамид У /¾ 7νΝ ~у_ Ό- Р 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,73 (з, 1Н, обмен с 0-,0). 7,70 (а, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (άύ, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,36 (б,.! 8,5 Гц, 2Н), 7,32 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (ΐ, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,55 (з, 1Н), 3,43 (з, ЗН), 2,31 ($, ЗН), 1,53 (8, ЗН), 1,34 (з, ЗН), Ε8Ι-Μ8 (ηι/ζ) 451 (МН)+
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,04 (з, 1Н), 8,00 (а, 7
Пример 25: /7-(4'-(5,5- = 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (з, 1Н, обмен с О О), 7,74 (а, 7 =
диметил-4-оксо-4,5 - сн= 8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,37 (а, 7 = 8,5 Гц,
дигидроизоксазол-3-ил)-2'- 0 п АД Я г о Р 2Н), 7,35 (ф 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,04 (1,7 = 8,5 Гц, 2Н),
метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил>- 2,37 (з, ЗН), 1,51 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 435 (МН)+
2,6-дифторбензамид
Пример 26: АЦ5-(4-(5,5- Р-ч --Ч 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 9,78 (з, 1Н), 8,56 (з,
диметил-4-оксо-4,5 - сн? Α^ν СО 1Н, обмен с О2О). 8,38 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 8,06 (ά,
дигидроизокеазол-3-ил)-2- т ГТ 7 = 8,0 Л;, 1Н), 7,53 (ф 7 = 8,0¾ 1Н), 7,51-7,46
метилфенил)пиразин-2-ил>- /Г Ο-Ν (т, 1Н), 7,05 (ΐ, 7= 8,5 Гц, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 1,50 (з,
2,6-дифторбензамид 6Н), Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 437 (МН)+
Пример 27: 77-(5-(4-(5,5- 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 8,71 (а, 7 = 2,0 Гц,
диметил-4-оксо-4,5 - С Н- -ТО 1Н), 8,44 (а,7= 8,0¾ 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,01 (ф7=
дигидроизокеазол-3-ил)-2- рг ί -Α^ν л т О р 8,5 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (т, ЗН), 7,04 (1,7= 8,5 Гц,
метилфенил)пиридин-2-ил)- 2Н), 2,44 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (ηι/ζ) 436
2,6-дифторбензамид (МН)+
Пример 28: 77-(5-(3-(5,5- 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС'О-ф) б 11,82 (з, 1Н, обмен
диметил-4-оксо-4,5 - Ά,-ί.0
о' Г 1Г сн3 τ' Г'г с ϋ2Ο), 9,48 (з, 1Н), 8,62 (з, 1Н), 7,64-7,56 (т, ЗН),
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
о ' 7,49 ((,7= 7,5 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,26
метилфенил)пиразин-2-ил)- 2,6-дифторбензамид и Р
(з, ЗН), 1,47 (з, 6Н), Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 437 (МН)+
- 45 023298
Пример 29: 79-(3-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2'- метил-[ 1, Г-бифенил] -4-ил)- 2,6-дифторбензамид кг / (ум Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 7,73 (к, 1Н, обмен с О2О), 7,70 (4, 7 - 8,5 Л/, 2Н), 7,48-7,41 (т, 2Н), 7,35-7,33 (т, 4Н), 7,02 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 2,25 (я, ЗН), 1,50 (5, 6Н): Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ) 435 (МН)+
Пример 30: ЛЧ5-(3-(5-5- диметил-4-окео-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиридин-2-ил)- 2,6-дифторбензамид о У Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,18 (з, 1Н, обмен с О2О), 8,93 (4, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,26 (44, 7 = 9,5, 2,5 Гц, ΙΗ), 7,67-7,42 (т, 5Н), 7,30 (1, 7 = 8,0Гц, 2Н), 3,34 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 436 (МН)+
Пример 31: 79-(3-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2'- метокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)- 2,6-дифторбензамцд кг ι Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,79 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 7,72 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,62 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (44, 7 = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (44,7= 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,27 (1, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,01 (ΐ, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,38 (8, ЗН), 1,50 (8, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 451 (МН)+
Пример 32: 79-(5-(5-(4-ацетил- 5,5 -диметил-4,5 -дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)- 2,6-дифторбензамид _ СН-, СКХн ν У? оф Л. р О^СНз Ή-ЯМР (400 МГц, СПС К) δ 9,78 (з, 1Н), 8,53 (з, 1Н, обмен с П2О). 8,41 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,80 (4, 7 = 8,0 Л;, 1Н), 7,52-7,48 (т, ΙΗ), 7,38 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (1,7 = 8,5 Гц, 2Н), 2,46 (з, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,86 (к, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ) 466 (МН)+
Пример 33: 2,6-дифтор-79-(2'- метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5- дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4- ил (бензамид о ί р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 10,95 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,81 (4,7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,70 (44,7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,66-7,61 (т, 1Н), 7,59 (4, 7 = 1.5 Гц, 1Н), 7,51 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,42 (4, 7 = 8.5 Гц, 2Н), 7,28 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,41 (з, ЗН), 2,33 (5, ЗН); Ε5Ι-Μ8 (ηι/ζ) 422 (МН)+
- 46 023298
Пример 34: .У-(5'-(4-этпл-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-2'-метил- [ 1,1’-бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид 0 Н ) Р Р и ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5 10,95 (δ, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,80 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,70 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,58 (ά, 7 = 1.5 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 7 = 8.5 Гц, 2Н), 7,28 (ί, 7 = 8,0 Гц. 2Н), 3,77 (ς, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,32 (з, ЗН), 1,29 (1, 7 = 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 436 (МН)+
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Л) 5 10,95 (з, 1Н,
Пример 35: 2,6-дифгор-Лг-(2|- обмен с НО ), 7,76 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (άά, 7 =
метил-5 '-(5-оксо-4-пропил- О--., X. г 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,53 (ά, 7 =
ιΓ%
4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол- Ν-Ν (1 1 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 7 =
2-ил}-[ 1, Г-бифенил] -4- ΐ> о 8,5 Гц, 2Н), 7,22 (1, 7 = 8,0 Гц. 2Н), 3,65 (ί, 7 =
ил)бензамид Р 7,0 Гц, 2Н), 2,27 ($, ЗН), 1,68 (д, 7= 7,0 Гц, 2Н), 0,86 (ί,7= 7,0 Гц, ЗН); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 450 (МН)+
Пример 36: Лч2'-этил-5'-,4- метил-5-оксо-4,5 -дигидро- А ‘Н-ЯМР (400 МГц, С ПСЕ) 5 7,74 (άά, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 7 = 8,0 Гц, 2Н+1Н, обмен с
0 Р ϋ,Ο), 7,67 (з, 1Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,41 (ά, 7 =
1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г- о=( ΙΪ ν-ν м . Λ х
N η 1 8,5 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,03 (ΐ, 7 =
бифенил]-4-ил)-2,6- / Л
Р 8,0 Гц, 2Н), 3,49 (ϊ, ЗН), 2,65 (Ч, 7= 7,5 Гц, 2Н), 1,12 (1,7= 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 436 (МН)+
дифторбензамид
‘Н-ЯМР (400 МГц, С ОСЕ) 3 7,77 (άά, 7 = 8,0,
Пример 37: 2-хлор-Х-(2'-этил- 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,69 ( ά, 7 =
5-(4-метил-5-оксо-4,5- 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,42 (ά, 7 =
дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- л <Α'Ν лО —ΝΗ У- 8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,35 (ά, 7 = 8,5 Гц,
ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-6- Л С1 у) 2Н), 7,30 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 3,50 (з,
фторбензамид 1 ЗН), 2,66 (ч, 7= 7,5 Гц, 2Н), 1,15 (1, 7= 7,5 Гц, ЗН), Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 452, 454 [(МН)+, С135Г]
- 47 023298
Пример 38: ЛЧ2'-этил-5 -(4- метил-5-оксо-4,5 -дигидро- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)-2-фтор-6- метилбензамид Гс? ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,76 (64, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (4, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,61 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 7,42 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (т, ЗН), 7,10 (4,7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,02 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,51 (8, ЗН), 2,68 (я, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,52 (з, ЗН), 1,15 (1,7= 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 432 (МН)+
Пример 39: Л'-(2'-этил-5'-(4- метил-5-оксо-4,5 -дигидро- 1,3,4-океадиазол-2-ил)-[ 1,1 бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3- тиадиазол-5-карбоксамид θΑΕί'ΐίΑ ΐί / г- чу, 5-ν 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,78 (44, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,70-7,64 (т, 4Н), 7,43 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (4, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 3,50 (з, ЗН), 3,03 (з, ЗН) 2,66 (ς, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,14 (1, 7= 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 422 (МН)+
Пример 40: 2,6-дифтор-?/-(2'- метокси-5'-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4- ил (бензамид А-У'-ϊ и'г,м н Λ-ίρ 1 р 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,81-7,77 (т, 2Н), 7,72 (4,7= 8,5 Гц, 2Н), 7,67 (Ьгз, 1Н, обмен с О2О), 7,56 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,05 (4, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,03 (1,7= 8,0 Гц, 2Н), 3,89 ($, ЗН), 3,49 (з, ЗН); Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ) 438 (МН)+
Пример 41: 2-хлор-6-фтор-/У- (2'-метокси-5'-(4-метил-5- оксо-4,5 -дигидро-1,3,4- оксадиазол-2-ил)- [ 1. Г- бифенил]-4-ил)бензамид _О— о ГС? гср ί С1 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,81-7,76 (т, 2Н), 7,71 (4,7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (т, ЗН), 7,40-7,35 (т, 1Н), 7,28 (4,7= 8,5 Л/, 1Н), 7,11(41,7=8,5, 1,0 Л;, 1Н), 7,05 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 3,89 (з, ЗН), 3,49 (з, ЗН); Ε3Ι-Μ3 (ηι/ζ) 454, 456 [(МН)+, (С135 )]
Пример 42: 2-фтор-Л'-(2'- метокси-5'-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигцдро-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-6- метилбензамид О— оу.'м у? 'Н-ЯМР (400 МГц, СРСГ) δ 7,81-7,77 (т, 2Н), 7,72 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,56-7,54 (т, ЗН), 7,34-7,28 (т, 1Н), 7,08-6,97 (т, ЗН), 3,89 (з, ЗН), 3,49 (з, ЗН), 2,49 (з, ЗН), Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 434 (МН)+
- 48 023298
Пример 43: 4-этил-ЛЧ2'- метокси-5 '-(4-метил-5 -оксо- 4,5 -дигвдро-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-[ 1, 1'-бифенил]-4- ил)бензамид н 0 Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,85 (в, ΙΗ, обмен с Ο,Ο), 7,83-7,81 (ηΐ, ЗН), 7,77 (44, 7 = 8,5, 2,0А, 1Н), 7,72 (4,7= 8,0 Гц, 2Н), 7,55 (4,7= 8,5 Гц, 2Н), 7,33 (4,7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,04 (4,7 = 8,0 Гц, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,49 (в, ЗН), 2,73 (ς, 7= 7,5 Гц, 1Н), 1,28 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), Ε5Ι-Μ5 (ιιι/ζ) 430 (МН)+
(у ГУ о
Пример 44: Л'-(2'-
Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7,89 (4, 7 = 1,5 Гц,
(дифторметокси)-5'-( 4-метил- Ή
о 1Н), 7,81-7,73 (т, 4Н), 7,52 (4,7= 8,5 Гц, 2Н), 7,48-
5-оксо-4.5-дигидро-13.4- ч
Ζ-' Λ. 7,40 (т, 1Н), 7,33 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,02 (ΐ, 7 =
оксадиазол-2-ил)- [ 1, Г-
тд. 8,5 Гц. 2Н), 6,44 (1,7 = 73 Гц. 1Н), 3,49 ($, ЗН), Ε8Ι-
бифенил]-4-ил)-2,6- Ο=\-Ν 0 У
1 Ρ М8 (т/ζ) 474 (МН)+
дифторбензамид
Пример 45: Л-(2'-
‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) 6 7,91 (4. 7 = 2,0 Гц,
(дифторметокси)-5'-( 4-метил- \
о 1Н), 7,84 (44,7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,77 (з, ΙΗ, обмен
5-оксо-4.5-дигидро-1.3.4- /Г
с ϋ2Ο). 7,71 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,57 (4, 7 = 8,5 Гц.
оксадиазол-2-ил)- [ 1, Г- ΐ, // 'ΝΗ
Р м Λ,Ν 2Н), 7,36 (4,7 = 8,5 Гц, 1Н), 6,47 (ΐ, 7 = 73 Гц, 1Н),
бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3- °^Ν'Ν οζ 8-Ν
1 3,52 ($, ЗН), 3,02 (а, ЗН): Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 460 (МН)+
тиадиазол-5 -карбоксамид
Пример 46: ЛЧ2'-\лор-5’-(4- С1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 7,82 (4, 7 = 2,5 Гц,
метил-5-оксо-4,5-дигидро- V 1Н), 7,76-7,71 (т, 4Н), 7,58 (4,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,48
1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г- νζ 'ΝΗ Λ- (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 7,03 (4, 7 =
бифенил]-4-ил)-2,6- °^ν'Ν Ρ 8,0 А, 2Н), 3,50 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 442, 444
дифторбензамид 1 [(МН)+, <С135 Ц]
Пример 47: ?/-(2'-хлор-5’-(4- с Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) 6 7,81 (4, 7 = 2,0 А,
метил-5 -оксо-4,5 -дигидро- V 1Н), 7,41 (44,7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,69 (4,7= 8,5 Гц,
1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г- V? ΝΗ λ 2Н), 7,63 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,59 (4, 7 = 8,5 Гц,
бифенил]-4-ил)-4-метил-1.2,3- °^ν'Ν Λ Η 3-Ν 1Н), 7,50 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,50 (з, ЗН), 3,00 (з.
тиадиазол-5 -карбоксамид 1 ЗН); Ε5Ι-Μ8 (ηι/ζ) 428,430 [(МН)+, (С135·37)]
- 49 023298
Пример 48: 2,6-дифтор-Л'Ч2'- метил-3'-(4-метил-5-окео-4,5- дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-[ 1,1Ч5ифенил]-4- ил (бензамид \ Ν-Ν 0=/, К ° Ί о 'йг9 0 Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-У6) 5 10,94 (δ, 1Н, обмен с П;О). 7,79 (4, У = 8,5 Гц, 2Н), 7,72 (44, У = 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,46-7,40 (т, 2Н), 7,36 (4, У = 8,5 Гц, 2Н), 7,26 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 2,41 ($, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 422 (МН)+
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Уб) 5 10,93 (з, 1Н,
Пример 49: 2-хлор-6-фтор-Ле |= обмен с ϋ,Ο), 7,79 (ф У = 8,5 Гц, 2Н), 7,72 (44, У =
(2’-метил-3’-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1Д4-оксадиазол- О К. —Ν I 'Νι д Л 0 Р С1 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (т, 1Н), 7,48-7,37 (т, 4Н), 7,36 (4, У = 8,5 Гц, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 2,41 (8,
2-ил)-[ 1, Г-бифенил] -4- ил (бензамид и ЗН); Ε5Ι-Μ8 (ηι/ζ) 438,440 [(МН)+, С135· ’7]
Пример 50: 4-мстил-Л'-(2'- Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Уб) 5 10,87 (з, 1Н,
метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5- \ н \--Ν Г ' N обмен с ΠΌ), 7,78 (4, У = 8,5 Гц, 2Н), 7,72 (44, У =
Ν-м ^3'
дигидро-1,3,4-оксадиазол-2- ΪΓ II 0 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,48-7,49 (т, ΙΗ), 7,43-7,42 (4, У =
ил)-[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)-1,2,3- и 7,0 Гц, 1Н), 7,37 (4, У = 8,5 Гц, 2Н), 3,43 (з, ЗН),
тиадиазол-5-карбоксамид 2,83 (з, ЗН), 2,41 (з, ЗН), Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 408 (МН)+
Пример 51: ЛС(2'-этил-3’-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, СНСГ) δ 7,78 (44, У = 7,0,
метил-5-оксо-4,5 -дигидро- \ А 4-Ν Дм 2,5 Гц, 1Н), 7,73 (з, 1Н, обмен с ΠΌ), 7,67 (4, У =
1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[ 1, Г- Ν-ν
о=< К с,- II II 0 8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (т, 4Н), 3,54 (з, ЗН), 3,02 (з,
бифенил]-4-ил)-4-метил-1,2,3- и ЗН), 2,92 (ц, У = 7,5 Гц, 2Н), 1,01 ((, У = 7,5 Гц, ЗН);
тиадиазол-5-карбоксамид Ε5Ι-Μ8 (ηι/ζ) 422 (МН)+
Пример 52: 7У-(2'-этил-3’-(4- Ή-ЯМР (400 МГц, СОС15) δ 7,93-7,76 (т, 1Н),
метил-5-оксо-4,5 -дигидро- Рч. л 7,76-7,71 (т, ЗН), 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,36-7,31 (т,
1,3,4-оксадиазо л-2-и л)-[ 1, Г- Ν-Ν о=Ф, ΐ А О Р 4Н), 7,04 (1, У = 8,5 Гц, 2Н), 3,54 (з, ЗН), 2,94 ф, У =
бифенил]-4-ил)-2,6- О 7,5 Гц, 2Н), 1,02 (ί, У = 7,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ5 (ηι/ζ)
дифторбензамид 435 (МН)+
- 50 023298
Пример 53: Л'-(5-|5.5-днметнл- 4.5- дигидроизоксазол-3-ил)-2- метил фенил )пиразин-2-ил)- 2.6- дифторбензамид СИ3 Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 11,80 (Ьге, 1Н, обмен с П;О). 9,50 (з, 1Н), 8,69 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,677,60 (т, 2Н), 7,42 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,21 (з, 2Н), 2,40 (з, ЗН), 1,38 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 423 (МН)+
Пример 54: метил-3-(3-(5-(2,б- дифторбензамидо)пиразин-2- ил)-4-метил фенил )-5-метил- 4,5-дигид роизоксазол-5- карбоксилат Хр-УР Гу--“ ’ т Λ МеООС^СО 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) 3 9,75 (з, 1Н), 8,62 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,35 (з, 1Н), 7,68 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (44,7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,36 (4, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,02 ((, 7= 8,0 Гц, 2Н), 3,90 (4,7= 17,0 Гц, ΙΗ), 3,81 (з, ЗН), 3,25 (4,7= 17,0 Гц, 1Н), 2,43 (з, ЗН), 1,72 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 467 (МН)+
Пример 55: четил-3-(4’-(2.6- дифторбензамидо)-6-метил- [ 1,Г-бифенил]-3-ил)-5-метил- 4,5-дигид роизоксазол-5- карбоксилат ДХгФ 0 ρ А меооске ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,70 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,58(44,7=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (4,7= 1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,29 (т, ЗН), 7,03 (ί, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,88 (4,7= 17,0 Гц, 1Н), 3,80 (з, ЗН), 3,22 (4, 7= 17,0 Гц, 1Н), 2,30 (з, ЗН), 1,72 (з, ЗН): ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 465 (МН)+
Пример 56: 2,6-дифтор-Аг-(2’- метил-5'-( 1 -окса-2- азаепиро[4 4]нон-2-ен-3-ил)- [1,1 '-бифенил]-4-ил)бензамид л%СНз )==/ ΐ. /λ'ΝΗ \ сУЧ Чф Р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-оЭ 3 11,17 (з, 1Н, обмен с Г), С». 8,92 (4, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,26 (44, 7 = 8,5, 2,5 Гц, ΙΗ), 7,66-7,59 (т, 4Н), 7,38 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 2,37 (з, ЗН), 1,92-1,89 (т, 2Н), 1,78-1,72 (т, 6Н), ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 448 (МН)+
Пример 57: 2.6-дифтор-А'-|5- (2-метил-5-( 1 -окса-2- азаспиро[44]нон-2-ен-3- ил)фенил)пиразин-2- ил)бензамид СН3 Очч р Ч/ V Λ-ΝΗ \_ оЧ эф Ή-ЯМР (400 МГц, ДМС0-7(1) δ 11,81 (з, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 9,51 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,67 (44,7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,43 (4,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ί, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 2,41 (з, ЗН), 1,95-1,91 (т, 2Н), 1,80-1,67 (т, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 449 (МН)+
- 51 023298
Пример 58: 2.й-дифт<1р-Лл-(2'- метил-5 '-(4-окео-1 -окса-2- азаспиро [4.5] дец-2-ен-З-ил)- [ 1,1'-бифенил]-4-ил)бензамид С® Ф Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,99-7,97 (ηι, 2Н), 7,70 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н+1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,35 (4,7 = 7,5 Гц. ЗН), 7,01 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,32 (8, ЗН), 1,85-0,82 (т, ЮН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 475 (МН)+
Пример 59: #-(5-(5-(4,4- диметил-4,5-дигидрооксазол- 2-ил)-2-метилфенил)пиразин- 2-ил)-2,6-дифторбензамид _сн, г /==/ V %ΝΗ \ О~/ N \ /=\ Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 9,75 (з, 1Н), 8,66 (я, 1Н), 8,34 ($, 1Н, обмен с ϋ,Ο), 7,98 (з, 1Н), 7,90 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (т, 1Н), 7,36 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (1,7= 8,0 Гц, 2Н), 4,11 ($, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,39 (5, 6Н); ΕδΙ-Μδ (ηι/ζ) 423 (МН)+
Пример 60: #-(5-(5-(4,4- диметил-4,5-дигидрооксазол- 2-ил)-2-метилфенил)пиридин- 2-ил)-2,6-дифторбензамид /==/¾ //-ΝΗ \ О-/ + /% Ϋ Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,70 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,39 (44,7= 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 8,23 (в, 1Н, обмен с О2О), 7,94 ($, 1Н), 7,83 (4, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,467,40 (т, 2Н), 7,31 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (ί, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,09 (8, 2Н), 2,41 (з, ЗН), 1,35 (8, 6Н), Ε3Ι-Μ8 (ηι/ζ) 422 (МН)+
Пример 61: #-(5’-(4,4- диметил-4,5-дигидрооксазол- 2-ил)-2’-метил-[ 1,1’- бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид _ Ι3Η, Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,82-7,80 (т, 2Н), 7,77 (Ьгз, 1Н, обмен с О2О). 7,68 (4, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,40 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, ЗН), 7,02 (1, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,09 (8, 2Н), 2,31 (з, ЗН), 1,37 (з, 6Н), Ε3Ι-Μ8 (ηι/ζ) 421 (МН)+
Пример 62: 2,6-дифгор-Лг-(2'- метил-5 '-(4-метил-5-оксо-4,5 - дигидро-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-[ 1, 1'-бифенил]-4- ил)бензамид хХфЬ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4.) δ 10,95 (з, 1Н, обмен с О,О), 7,81 (4, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,55-7,41 (т, ЗН), 7,43 (4, 7= 8,0 7(/, 2Н), 7,28 (4,7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,24 (з, ЗН), 2,35 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ3 (т/ζ) 422 (МН)+
- 52 023298
Пример 63: 4-мет11Л-ЛЧ2 метил-5 '-(4-метил-5-оксо-4,5 - дигидро-1,2,4-оксадиазол-З- ил)-[ 1, 1’-бифенил]-4-ил)-1,2,3- тиадиазол-5-карбоксамид ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 10,88 (з, 1Н, обмен с ИО), 7,8 (4, 7 = 8,5 Гц. 2Н), 7,64 (44, 7 = 8,5, 1.5 Гц, 1Н), 7,55 (4, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,44 (4, 7 = 8.5 Гц, 2Н), 3,24 (з, ЗН), 2,83 (з, ЗН), 2,35 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (ηι/ζ) 406 (МН)+
Пример 64: этил-3-(4'-(2,6- дифторбензамидо)-6-метил- [1,1 '-бифенил]-3 -ил)-4,4- диметил-4,5- дигидроизоксазол-5- карбоксилат , » ф ό-Α / Υ-ΝΗ / ВОО/Ч ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС1Д δ 7,71 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (44,7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (4,7= 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (т, 1Н), 7,31 (4,7= 8,5 Гц, 2Н), 7,28 (4,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,03 (1,7= 8,0 Гц, 2Н), 4,22 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 1,21 (1,7= 7,5 Гц, ЗН), ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 493 (МН)+
Пример 65: //-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)-2- фторбензамид /X X 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,79 (в, 1Н), 9,13 (4, 7 = 15 Гц, 1Н, обмен с ИО). 8,47 (з, 1Н), 8,23-8,19 (т, 2Н), 8,07 (4,7= 8,0 Гц, ΙΗ), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,42 (4,7 = 8,0Гц, 1Н), 7,36(1,7 = 8,0Гц, 1Н), 7,257,21 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 1,47 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 419(МН)+
Пример 66: ЛЦ5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)- 2,4-дифторбензамид сн3 г А \_ ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,36 (з, 1Н, обмен с ИО), 9,52 (в, 1Н), 8,68 (в, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,98 (4,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,83 (ц, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,26 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,44 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 437 (МН)+
Пример 67: //-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5 - дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)- 2,5-дифторбензамид . сн3 Гк/Э р тХ ИоХ Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,46 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,51 (з, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,11 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,99 (44, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,54 (4,7= 8,0 Гц, ΙΗ), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,26 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,44 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н), ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 437 (МН)+
- 53 023298
Пример 68: /^-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2- метилфенил)пиразин-2-ил)- 2,3-дифторбензамцд _,сн3 ъг Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5 11,52 (в, 1Н, обмен с П20). 9,52 (з, 1Н), 8,69 (з, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,99(44,7=8,0, 1,677;, 1Н), 7,67 (Ч, 7 = 9,0Гц, 1Н), 7,57-7,53 (ш, 2Н), 7,40-7,34 (ш, 1Н), 2,44 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н): Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 437 (МН)+
0,
Пример 69: 79-(5-(5-(5,5- Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5 11,33 (з, 1Н,
СН3 обмен с ϋ20), 9,52 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н), 8,16 (44,7 =
диметил-4-оксо-4,5-
Υ/Ν=\ / % Ήνη 8,4, 11,0П(, 2Н), 8,12 (з, 1Н), 7,98 (4, 7 = 8,0Гц,
дигидроизоксазол-3-ил)-2- О
метилфенил)пиразин-2-ил)-4- А НУ- 1Н), 7,53 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (1, 7 = 10,0Гц,
2Н), 2,45 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н), Ε8Ι-Μ8 (ηι/ζ) 419
фторбензамид
(МН)+
Пример 70: 79-(5-(5-(5,5- СН3 Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5 11,47 (з, 1Н,
диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)-2- О А /¾ ν.ι Ν % к обмен с П2О). 9,50 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,98 (44, 7 = 8,0, 1,5 Гц, ΙΗ), 7,96-7,89 (т, 1Н),
метилфенил)пиразин-2-ил)- в V/-' 7,81-7,74 (т, 1Н), 7,54 (4, 7= 8,0 А, 1Н), 2,44 (з,
2,4,5-трифторбензамид Р ЗН), 1,43 (з, 6Н), Ε5Ι-Μ5 (ηι/ζ) 455 (МН)+
Пример 71: 79-(5-(5-(5,5- Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,26 (з, 1Н,
сн3 обмен с П2О). 9,55 (з, 1Н), 8,65 (з, 1Н), 8,11 (з, 1Н),
диметил-4-оксо-4,5-
0^ КА 7,98 (44,7= 8,0, 1,5Гц, 1Н), 7,54 (4,7= 8,0Гц, 1Н),
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
Ν У- Гл 7,34-7,30 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 2,44 (з, ЗН),
метилфенил)пиразин-2-ил)- η'Ν
2,31 (з, ЗН), 2,30 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н); Ε5Ι-Μ5 (ηι/ζ) 429 (МН)+
2,3 -диметилбензамид
Пример 72: 79-(5-(5-(5,5- СН . и < Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,56 (з, ΙΗ,
диметил-4-оксо-4.5- А обмен с ϋ2Ο), 9,55 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 8,25 (4,7 =
дигидроизоксазол-3-ил)-2- 8,0 Гц, 2Н), 8,13 (з, 1Н), 7,99 (44, 7 = 8,0, 2,0Гц,
метилфенил)пиразин-2-ил)-4- Λ -ό 1Н), 7,94 (4,7= 8,0 Гц, 2Н), 7,54 (4,7= 8,0 Гц, 1Н),
трифторметилбензамид 2,45 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н), Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 469 (МН)+
Пример 73: 79-(5-(5-(5,5- о А Хгу сн3 & Ή-ЯМР (400 МГц, С’ОСГ) 6 9,76 (з, 1Н), 8,50 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,44 (з, 1Н), 8,19 (4, 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,08 (44, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 ( 4, 7 =
диметил-4-оксо-4,5 -
дигидроизоксазол-3-ил)-2-
7,0 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (т, ΙΗ), 7,42 (4, 7= 8,0 Гц,
метил фенил)пиразин-2-ил)-4- Си А
N 1Н), 7,14 (1, 7 = 8,5 Л;, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 2,37 (з.
фтор-З-метилбензамид -~6
ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε5Ι-Μ5 (ηι/ζ) 433 (МН)+
Пример 74: 79-(5-(5-(5,5- сн3 Ή-ЯМР (400 МГц, ДЧСО-4.) δ 11,26 (з, 1Н, обмен
диметил-4-оксо-4,5 - с ΟΌ). 9,54 (з, ΙΗ), 8,66 (з, ΙΗ), 8,10 (4,7= 2,0 Гц,
дигидроизоксазол-3-ил)-2- о \ ΑΛ V СН3 . Α·7 ν Ανη \ 1Н), 7,98 (44,7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (т, 2Н),
метил фенил)пиразин-2-ил)-2- л Ό-Ν о' 47 7,45-7,41 (т, ΙΗ), 7,34-7,29 (т, 2Н), 2,45 (з, ЗН),
метилбензамид 2,44 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н): Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 415 (МН+)
Пример 75 : 79-(5-(5-(5,5- Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,78 (з, 1Н), 8,73 (з,
диметил-4-оксо-4,5 - Ζ3 -Н А 1Н, обмен с Г>2О). 8,50 (з, 1Н), 8,23 (4, 7= 1,5 Гц,
дигидроизоксазол-3-ил)-2- ( 7 -А /Г V ν-Ν /7 м 1Н), 8,12 (44, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,92
метил фенил)пиразин-2-ил)-3 - 0^ А Р (4,7= 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (4,7= 7,5 Гц, 1Н), 7,45 (4,7
фтор-5- N 0 = 8,0 Гц, 1Н), 2,49 (з, ЗН), 1,5 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ5 (ηι/ζ)
трифторметилбензамид 487 (МН)+
- 54 023298
Пример 76.
Метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5дигидроизоксазол-5 -карбоксилат
Этап 1: 2,6-дифтор-Ы-(5'-формил-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)бензамид.
К перемешанному раствору 3-бром-4-метилбензальдегида (1,40 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) последовательно добавили боратный промежуточный продукт 46Ь (2,52 г, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2н., 10 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (246 мг, 0,35 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 1,70 г желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,98 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н, обмен с ΙΓΟ). 7,77-7,71 (т, 4Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,34 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,36 (к, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 352 (МН)+.
Этап 2: 2,6-дифтор-Ы-(5'-((гидроксиимино)метил)-2'-метил-[1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамид.
К охлажденному до 0°С раствору 2,6-дифтор-Ы-(5'-формил-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)бензамида (683 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (168 мг, 2,4 ммоль, 2,5 экв.) в воде (1 мл) по каплям добавили раствор карбоната натрия (123 мг, 1,14 ммоль, 1,1 экв.) в воде (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и остаток разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили (Να2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе с обеспечением 650 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,13 (к, 1Н), 7,71-7,68 (т, 3Н), 7,48-7,43 (т, 3Н), 7,35-7,28 (т, 3Н), 7,03 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,29 (к, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 367 (МН)+.
Этап 3: метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат.
К раствору 2,6-дифтор- Ы-(5'-((гидроксиимино)метил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)бензамида (400 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (15 мл) добавили ΝΟδ (173 мг, 1,3 ммоль, 1,3 экв.), а вслед за этим пиридин (60 мкл, 0,6 ммоль, 0,6 экв.). Полученную в результате смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры и к вышеуказанной смеси добавили диметил-2метиленсукцинат (0,14 мл, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), а вслед за этим триэтиламин (0,27 мл, 1,7 ммоль, 1,7 экв.). Полученную в результате смесь затем дополнительно нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры, и потом добавили воду (30 мл), а вслед за этим этилацетат (20 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Να2δΟ4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, система этилацетата и гексана в качестве элюента) с обеспечением 510 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,76 (к, 1Н, обмен с ΙΓΟ). 7,70 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,58 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,45-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,30 (т, 3Н), 7,02 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 4,02 (ά, I = 17,0 Гц, 1Н), 3,81 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н), 3,49 (ά, I = 17,0 Гц, 1Н), 3,26 (ά, I = 17,5 Гц, 1Н), 2,98 (ά, I = 17,5 Гц, 1Н), 2,30 (к, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 523 (МН)+.
- 55 023298
Пример 77.
Метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5дигидроизоксазол-5-карбоксилат
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 76.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,82 (5, 1Н, обмен с Б20), 9,51 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 7,75 (б, 1 = 1,5
Гц, 1Н), 7,71 (бб, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,46 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 3,96 (б, 1 = 17,0 Гц, 1Н), 3,71 (б, 1 = 17,0 Гц, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 3,61 (5, 3Н), 3,20 (б, 1 = 17,0 Гц, 1Н), 3,13 (б, 1 = 17,0 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н);
ΒδΙ-Μδ (т/ζ) 525 (МН)+.
Пример 77А.
2’6-Дифтор-Н-(5-(2-метил-5-(4-оксо-3а,4’5’6’7’7а-гексагидробензо[б]изоксазол-3-ил)фенил)пиразин2-ил)бензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 76, применяя на этапе 3 циклогекс-2-ен-1-он вместо диметил-2-метиленсукцината.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,76 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н, обмен с Б20), 8,40 (5, 1Н), 7,83 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (т, 1Н), 7,36 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,07 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 5,145,13 (т, 1Н), 4,29 (б, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 2,50-2,39 (т, 2Н), 2,47 (5, 3Н), 2,30-2,26 (т, 1Н), 2,17-2,12 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 2Н);
Ι+Ι-Μδ (т/ζ) 463 (МН)+.
Пример 78.
2-Хлор-И-(5-(5-(5’5-диметил-4-оксо-4’5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)бензамид
Промежуточный продукт II)
Пример 78
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2-хлорбензоилхлорида (43 мкл, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟ'Μ (2 мл) по каплям добавили раствор промежуточного продукта 1Ъ (100 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟ'Μ (5 мл), а вслед за этим пиридин (47 мкл, 0,44 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили ΩΟ'Μ (10 мл) и промыли 10% соляной кислотой (5 мл), высушили (№2δ04) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 50 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,78 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н, обмен с Б20), 8,39 (5, 1Н), 8,19 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (бб, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,84 (бб, 1 = 7,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (т, 4Н), 2,47 (5, 3Н), 1,48 (5, 6Н);
Ι+Ι-Μδ (т/ζ) 435, 437 [(МН)+, С135’ 37].
Нижеуказанные соединения согласно примерам 79-83 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 78.
- 56 023298
№ примера: название по ЩРАС Структура *Н-ЯМР/Е81-М8 (МН)+
Пример 79: //-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 2 -метилфенил)пиразин- 2-ил)-2-фтор-6- (трифторметил)бензамид сн3 ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,74 (з, 1Н), 8,40 (5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,37 (5, 1Н), 8,17 (4, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (ш, 2Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 2,47 (з, ЗН), 1,48 (5, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 487 (МН)+
Пример 80: 2-хлор-//-(5(5-(5,5-диметил-4-оксо4,5 -дигидроизоксазол-3 ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)-6-фторбензамид 9 0--/4 ? ί ' сг ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,79 (з, 1Н), 8,56 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,32 (5, 1Н), 8,16 (а, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,10 (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7,31 (а, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (I, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,46 (8, ЗН), 1,48 (в, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 453, 455 Г(МН)+,(С135'37)1
Пример 81:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2 -метилфенил)пиразин2-ил)-2-метоксибензамид о Ч ΐ ч/Атло ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,48 (8, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,83 (δ, 1Н), 8,46 (8, 1Н), 8,32 (аа, 7= 1,5, 7,5 Гц, 1Н), 8,20 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (аа, 7- 8,0,2,0 гц, ш), 7,57 (ааа, 7 = 1,5, 7,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 7 8,0 Гц, 1Н), 7,17 (а1, 7= 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 7= 8,5 Гц, 1Н), 4,13 (з, ЗН), 2,47 (8, ЗН), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙΜδ (т/ζ) 431 (ΜΗ)*
Пример 82:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидро изоксазол-3-ил)2 -метилфенил)пиразин- 2-ил)- циклогексанкарбоксамид О 1 Έ /1¼ О *Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 10,81 (8, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,44 (з, 1Н), 8,59 (з, 1Н), 8,06 (б, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (60, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,59-2,55 (т, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 1,85-1,64 (т, 5Н), 1,46-1,37 (т, 2Н), 1,42 (з, 6Н), 1,39-1,18 (т, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 407 (МН)+
Пример 83:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2 -метилфенил)пиразин2-ил)- циклопентанкарбоксамид о \ ίί .н^ о ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,62 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 8,16 (а, 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (аа, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,91 (Ьгз, 1Н, обмен с О2О), 7,40 (с1, 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,83-2,79 (т, 1Н), 2,43 (з, ЗН), 2,04-1,93 (т, 4Н), 1,841,79 (т, 2Н), 1,68-1,64 (т, 2Н), 1,47 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 393 (МН)+
Пример 84.
Ы-(5-(2-(трет-бутил)-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамид
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,083 мл, 0,66 ммоль, 1,5 экв.) в ЭСМ (200 мл) по каплям добавили раствор 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-(третбутил)фенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5Н)-она, промежуточного продукта 4Ь (150 мг, 0,44 ммоль, 1,0
- 57 023298 экв.), в ΩΤ'Μ (50 мл), а вслед за этим пиридин (0,053 мл, 0,66 ммоль, 1,5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили ΩΤ'Μ (100 мл) и промыли 10% соляной кислотой (100 мл), высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, 10% этилацетат в гексане) с обеспечением 40 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,72 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н, обмен с ИО). 8,28 (5, 1Н), 8,14 (44, ί = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,70 (4, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (т, 1Н), 7,07 (ΐ, ί = 8,5 Гц, 2Н), 1,43 (5, 6Н), 1,23 (5, 9Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 479 (МН)+.
Пример 85.
^(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 84, путем применения промежуточного продукта 12Ь и 2,6-дифторбензоилхлорида.
'Н-ЯМР (400 МГц, СИМ) δ 9,81 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н, обмен с ИО). 7,98 (44, ί = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (44, ί = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (т, 1Н), 7,39 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 1Н), 7,07 (ΐ, ί = 8,0 Гц, 2Н), 3,57 (5, 3Н), 1,54 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 453 (МН)+.
Пример 86.
^(5-(2-хлор-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 84, путем применения промежуточного продукта 5 и 2,6-дифторбензоилхлорида.
'Н-ЯМР (400 МГц, СИЪ) δ 9,78 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н, обмен с ИО). 8,29 (4, ί = 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (44, ί = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (4, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (т, 1Н), 7,04 (ΐ, ί = 8,5 Гц, 2Н), 1,49 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 457, 459 [(МН)+, С135’ 37].
Примеры 87-96.
Нижеуказанные соединения согласно примерам 87-96 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 84, путем взятия соответствующего промежуточного продукта и подходящим образом замещенного бензоилхлорида, как показано на схеме ниже.
- 58 023298
Пример: название по 1БРАС Структура 'Н-ЯМР/Е81-М8 (МН)+
Пример 87: 2,6-дифтор-\'- (5-(2-метил-5-(4-метил-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2- ил)бензамид / р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,84 (к, 1Н, обмен с О2О), 9,53 (з, 1Н), 8,73 ($, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,80 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,56 (Ф, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 ((, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,42 (з, ЗН), 2,46 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 424 (МН)+
Пример 88: ^-(5-(5-(4этил-5-оксо-4,5-дигидро1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2метилфенил )пиразин-2 ил)-2,6-дифторбензамид хС/ч -у Ф Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,84 (з, 1Н, обмен с О2О), 9,53 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,80 (Ф, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,56 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ί, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,78 (ς, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,45 (з, ЗН), 1,30 (1, 7 = 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 438 (МН)+
Пример 89: 2,6-дифтор-Л- (5-(2-метил-5-(5-оксо-4- пропил-4,5 -дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2- ил)бензамид Г Υ Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,84 (з, 1Н, обмен с О20), 9,53 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 7,90 (Ф, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,80 (ФФ, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (т, 1Н), 7,56 (Ф, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ί, 7= 8,5 Гц, 2Н), 3,71 (1, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 2,46 (з, ЗН), 1,74 (η, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 0,91 (1, 7= 7,0 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 452 (МН)+
Пример 90: ЛЦ5-(2-этил-5(4-метил-5-оксо-4,5 дигидро-1,3,4-оксадиазол2-ил)фенил)пиразин-2-ил)2,6-дифторбензамид ίί Тк ы-м N N ДХ Ή-ЯМР (400 МГц, СЕ>С13) δ 9,78 (в, 1Н), 8,62 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,39 (з, 1Н), 7,86-7,83 (т, 2Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,07 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,51 (5, ЗН), 2,80 (ф, 7= 7,0 Гц, 2Н), 1,18 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 438 (МН)+
Пример 91: 2-хлор-Л-(5- (2-этил-5-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2-ил)-6- фторбензамид νΥ'Ή ι V. '/'ΝΗ V. σ^Ν'Ν ΗΖ) 1 С1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,78 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,37 (з, 1Н), 7,86 (Ф, 7= 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,48 (ф, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,477,41 (т, 1Н), 7,32 (Ф, 7= 8,5 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (1Ф, 7- 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,51 (з, ЗН), 2,82-2,78 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,18 (I, 7= 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 454, 456 Г(МН)+, СГ 371
- 59 023298
Пример 92: тУ-(5-(2-этил-5(4-метил-5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол2 -ил)фенил)пиразин-2 -ил)2 -фтор-6-метилбензамид п ур Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,78 (з, 1Н), 8,45 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,31 (з, 1Н), 7,85-7,82 (т, 2Н), 7,47 (б, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,10 (б,.} = 7,5 Гц, 1Н), 7,02 (1,7 = 8,5 Гц, 1Н), 3,50 ($, ЗН), 2,80 (д, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 1,17 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 434 (МН)+
Пример 93: 2,6-дифтор-Л(5-(2-мето кси-5 -(4-метил5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2- ил)бензамид ίΟΟ 1 р Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,78 (в, 1Н, обмен с Б2О), 9,53 (в, 1Н), 9,01 (в, 1Н), 8,28 (б, 7= 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (бб, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (т, 1Н), 7,39 (б, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (1, 7 - 8,5 Гц, 2Н), 3,99 (в, ЗН), 3,41 (в, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 440 (МН)+
Пример 94: 2,6-дифтор-Л'- (5-(2-фтор-5-(4-метил-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2- ил)бензамид 1 р Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,80 (в, 1Н), 8,83 (1, 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (бб, 7 = 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,49 (в, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,90-7,86 (т, 1Н), 7,54-7,47 (т, 1Н), 7,31 (бб, 7= 11,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,07 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,52 (в, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 428 (МН)+
Пример 95: У-(5-(2(дифторметокси)-5 -(4метил-5-оксо-4,5-дигидро1, 3,4-оксадиазол-2 ил)фенил)пиразин-2-ил)2,6-дифторбензамид V н ί г Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,82 (в, 1Н), 8,78 (в, 1Н), 8,48 (в, 1Н, обмен с П2О), 8,43 (б, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,91 (бб, 7= 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,38 (б, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 6,64 (ί, 7 = 73 Гц, 1Н), 3,52 (в, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 476 (МН)+
Пример 96: Л-(5-(2-этил-3(4-метил-5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол2 -ил)фенил)пиразин-2 -ил)2,6-дифторбензамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,78 (в, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 8,38 (б, 7= 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (бб, 7 = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,41 (т, ЗН), 7,08 (1, 7= 8,5 Гц, 2Н), 3,55 (в, ЗН), 3,03 (ς, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,10 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 438 (МН)+
Примеры 97-118.
Способ А. К перемешанному и охлажденному (0°С) раствору соответствующей замещенной пиридинкарбоновой кислоты (0,44 ммоль, 1,3 экв.) в ΩΓ'Μ (5 мл) добавили оксалилхлорид (1,5 экв.), а вслед за этим каталитическое количество ΩΜΕ. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток оксалилхлорида удалили под действием вакуума, и остаток растворили в ΩΓ’Μ. Полученный в результате раствор хлорангидрида охладили до 0°С, и добавили раствор аминопиразинового промежуточного продукта (1,0 экв.) в ΩΟ'Μ. а вслед за этим пиридин
- 60 023298 (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили ΩΓ'Μ (10 мл), и органический слой промыли водой (5 мл), рассолом (5 мл), высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
Способ В. Смесь соответствующей замещенной пиридинкарбоновой кислоты (0,37 ммоль, 1,3 экв.) и тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида удалили с помощью выпаривания под пониженным давлением. Полученный в результате хлорангидрид в ΩΟ'Μ (3 мл) по каплям добавили к перемешанному и охлажденному (0°С) раствору аминопиразинового промежуточного продукта (1,0 экв.) и пиридина (1,5 экв.) в ΩΓ'Μ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. При выделении и отделении продукта реакции, как описано в способе А, обеспечивался желательный продукт в виде белого твердого вещества.
Нижеуказанные соединения согласно примерам 97-118 получили, следуя способу, подобному описанному в способе А или способе В, путем применения соответствующих промежуточных продуктов 1Ь, 7Ь, 18Ь или 22Ь.
№ примера: название по 11РАС Структура *Н-ЯМР/Е81-М8 (МН)+
Пример 97: А-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 2-метилфенил)пиразин-2- ил)пиколинамид о ί X /Сь, о фгХто ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 10,75 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,61 (з, 1Н), 8,80 (ό, 7 = 4,5 Гц, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 8,26 (ά, 8,0 Гц, 1Н), 8,15 (1,7 = 8,0Гг/, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 7,99 (ф 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (1, 7= 5,0 Гц, 1Н), 7,54 (ф 7- 8,0 Гц, 1Н), 2,45 (з, ЗН), 1,43 (з, 6Н); Е81-М8 (т/ζ) 402 (МН)+
Пример 98: 77-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 2-метилфенил)пиразин-2- ил)никотинамид ‘Н-ЯМР (400 МГц, СПС1/) δ 9,76 (з, 1Н), 9,22 (ф 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,86 (άά, 7 = 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (з, 1Н, обмен с ϋιΟ), 8,49 (з, 1Н), 8,31 (1ф 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (άάά, 7 = 8,0, 4,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,42 (ф 7- 8,0 Гц, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,47 (8, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 402 (МН)+
Пример 99: 77-(5-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3-ил)- 2-метилфенил)пиразин-2- ил)изоникотинамид Эл АХ /о ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС1-,) δ 9,76 (з, 1Н), 8,87 (άφ 7 = 1,5, 4,5 Гц, 2Н), 8,63 (з, 1Н, обмен с П2О), 8,47 (з, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,08 (άφ 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,80 (άφ 7- 1,5, 4,5 Гц, 2Н), 7,42 (ф 7= 8,0 77/, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,47 (8, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 402 (МН)+
- 61 023298
Пример 100: ^-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3 -ил)2-метилфенил)пиразин-2ил)-2-метилникотинамид η ОчУ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 9,76 (з, ш), 8,65 <аа, г = 5,0, 1,5 гц, ш), 8,40 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н, обмен с Э2О), 8,19 (ф 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (а, 7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 7= 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (па, 1Н), 2,80 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 1,48 (з, 6Н); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 416 (МН)*
Пример 101: 6-хлор-Л-(5(5-(5,5 -диметил-4-оксо4,5-дигидроизоксазол-З ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)никотинамид ДГУйуСГС1 ΦΥ!-Ν в уС Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8,98 (ф 7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,53 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,48 (з, 1Н), 8,26 (аа, г = 8,о, 2,5 Гц, ш), 8,20 (а, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (аа, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (а, .1= &,0Гц, 1Н), 7,44 (ф Г = 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,48 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ3 (т/ζ) 436, 438 [(МН)+, α35,3?ι
Пример 102: 6-хлор-/А-(5(5-(5,5 -ди метил-4-оксо4,5-дигидроизоксазол-З ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)изоникотинамид а /к Го' Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8,78 (з, 1Н), 8,75 (з, 1Н, обмен с О2О), 8,70 (ф 7 = 4,5 Гц, 1Н), 8,47 (з, ш), 8,19 (а, 7=2,0 гц, ш), 8, ю (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (ф 7 = 4,5 Гц, 1Н), 7,43 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 436, 438 [(МН)*, С135 371
Пример 103: 3,5-дихлор//-(5-(5-(5,5-диметил-4оксо-4,5- дигидроизоксазол-3 -ил)- 2-метилфенил)пиразин-2- ил)изоникотинамид <ГХ-У\ А ФУУФ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,74 (з, 1Н), 8,63 (з, 2Н), 8,46 (з, 1Н), 8,19 (з, 1Н+1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,10 (ф 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε3ΙМЗ (т/ζ) 470, 472, 474 [(МН)+, α35,3?ι
Пример 104: 4-хлор-Л’-(5(5-(5,5 -диметил-4-оксо4,5-дигидроизоксазол-З ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)никотинамид /у/Ч С1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 9,76 (з, 1Н), 9,05 (з, 1Н), 8,67 (ф 7 = 5,5 Гц, 2Н), 8,47 (з, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 8,10 (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (ф 7 = 5,5 Гц, 1Н>, 7,43 (ф 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 436, 438 [(МН)*, С135’ 3?1
- 62 023298
Пример 105: 7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3-ил)2 -м ети лфенил)пиразин- 2 ил)-6-метилникотинамид —Ко Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (з, 1Н), 9,09 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,56 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,47 (з, 1Н), 8,20 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (άά, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, 7= 8,0Гц, 1Н), 7,35 (ά, 7- 8,0 А, 1Н), 2,68 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 416 (МН)+
Пример 106: 5-хлор-//-(5(5-(5,5-диметил-4-оксо4,5-дигидроизоксазол-Зил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)никотинамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (з, 1Н), 9,09 (з, 1Н), 8,83 (ф 7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,68 (я, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,52 (а, 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,33 (1,7= 2,0 Гц, 1Н), 8,23 (а, 7= 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (аа, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,50 (з, ЗН), 1,49 (з, 6Н); Е81-М8 (т/ζ) 436, 438 [(МН)+, С135371
Пример 107:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-З-ил)2 -м ети лфенил)пиразин- 2 ил)-3- фторизоникотинамид тЧдл Ή ф Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,76 (з, 1Н), 9,07 (ф ./ - 12,5 Гц, 1Н), 8,73 (а, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,69 (аф 7 = 5,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,49 (з, 1Н), 8,20 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,05 (аа, 7 = 6,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,43 (ф 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,47 (8, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 420 (МН)+
Пример 108:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3-ил)2 -м ети лфенил)пиразин- 2 ил)-5-фторникотинамид /у ϊ 7\г Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (з, 1Н), 9,19 (ф 7 = 13,5 Гц, обмен с ϋ2Ο, 1Н), 8,71 (а1, 7 = 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,51 (з, 1Н), 8,47-8,45 (т, 1Н), 8,21 (ф 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (аф 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,47 (т, 1Н), 7,43 (ф ./ - 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 420 (МН)+
Пример 109:7/-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3-ил)2 -м ети лфенил)пиразин- 2 ил)-2-фторникотинамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,79 (з, 1Н), 9,23 (ф 7= 14 Гц, обмен с Н2О, 1Н), 8,72 (61, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,53 (з, 1Н), 8,48 (ф 7= 4,5 Гц, 1Н), 8,23 (з, 1Н), 8,11 (аф 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,45 (а, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,49 (з, ЗН), 1,50 (з, 6Н); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 420 (МН)+
- 63 023298
Пример 110: 2-хлор-У-(5(5 - (5,5 - диметил-4-окс о4,5-дигидроизоксазол-Зил)-2- метилфенил)пиразин-2 ил)изоникотинамид ίο а 436]Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,77 (з, 1Н), 8,67 (ФФ, 7 = 1,0, 5,0 Гц, 1Н), 8,63 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,52 (з, 1Н), 8,23 (Ф, 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,13 (ФФ, 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (Фф 7 = 1,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,75 (ФФ, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,46 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,46 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 436, 438 [(МН)+,С135'371
Пример 111: 2-хлор-Л'-(5(5-(5,5-диметил-4-оксо4,5 -дигидроизоксазол-3 ил)-2- метилфенил)пиразин-2- ил)-6- метилизоникотинамид Л ° Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,74 (з, 1Н), 8,56 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,49 (з, 1Н), 8,20 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (ФФ, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (з, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 7,44 (ф 7- 8,0 Гц, 1Н), 2,67 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 1,46 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 450, 452 [(МН)+, С135’37]
Пример 112: У-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2-метилфенил)пиразин-2ил)-2- фторизоникотинамид гОл /о > Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8,66 (з, 1Н, обмен с О2О), 8,48 (з, 1Н), 8,47 (ф 7= 5,0 Гц, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 8,10 (ф 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (ф 7 = 5,0 Гц, 1Н), 7,48 (з, 1Н), 7,43 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 2,47 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 420 (МН)+
Пример 113:А-(5-(5-(5,5ди метил-4-ο ксо-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2-метилфенил)пиразин-2ил)-2-метилникотинамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,76 (з, 1Н), 8,66 (фф, 7 = 1,5, 5,0 Гц, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 8,39 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,19 (Ф, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (Фф 7- 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (ФФ, 71,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,43 (Ф, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 2,80 (з, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 416 (МН)+
Пример 114: У-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2-метилфенил)пиразин-2ил)-3,5- дифторизоникотинамид 0 ф 0 Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8,57 (з, 2Н+1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,49 (з, 1Н), 8,21 (ф 7 - 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (ФФ, 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (Ф, 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,48 (з, ЗН), 1,49 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 438 (МН)+
- 64 023298
Пример 115: У-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3 -ил)2-метилфенил)пиразин-2ил)-3- метилизоникотинамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (δ, ΙΗ), 8,65 (δ, ΙΗ), 8,65 (6, 7 = 5,0 Гц, ΙΗ), 8,47 (δ, ΙΗ), 8,29 (δ, ΙΗ, обмен с Ώ2Ο), 8,21 (6, 7 = 2,0Гц, ΙΗ), 8,12 (66, 7- 8,0, 2,0 Гц, ΙΗ), 7,47-7,44 (ιη, 2Η), 2,58 (δ, 3Η), 2,49 (δ, 3Η), 1,49 (δ, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 416 (ΜΗ)+
Пример 116://-(5-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3 -ил)- 2- метоксифенил)пиразин2-ил )-3,5- дифторизоникотинамид уУу Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,71 (δ, ΙΗ), 8,87 (δ, ΙΗ), 8,63 (ά, 7 = 2,5 Гц, ΙΗ), 8,54 (δ, 2Η), 8,41 (δ, ΙΗ, обмен с Ο3Ο), 8,17 (άά, 7 = 8,5, 2,5 Гц, ΙΗ), 7,10 (ά,8,5 Гц, ΙΗ), 3,95 (δ, 3Η), 2,03 (δ, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 454 (ΜΗ)*
Пример 117: //-(5-(2этил-5-(4-метил-5-оксо- 4.5- дигидр о-1,3,4оксадиазол-2ил)фенил)пиразин-2-ил)- 3.5- дифторизоникотинамид 1 г Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,73 (δ, ΙΗ), 8,57 (δ, 2Η), 8,45 (ά, 7= 1,0 Гц, 1Η+1Η, обмен с Π2Ο), 7,87-7,84 (т, 2Η), 7,49 (ά, 7 = 8,5 Гц, ΙΗ), 3,51 (δ, ЗН), 2,80 (φ 7- 7,5 Гц, 2Η), 1,18 ((, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 439 (МН)*
Пример 118: 3,5-дифтор- 7/-(5-(2-фтор-5-(4-метил- 5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)пиразин-2- ил)изоникотинамид Р 1 / Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (δ, ΙΗ), 8,87 (ΐ, 7- 1,5 Гц, ΙΗ), 8,62 (άά, 7 = 7,0, 2,0 Гц, ΙΗ), 8,57 (δ, 2Η), 8,48 (δ, ΙΗ, обмен с Π2Ο). 7,91-7,87 (т, ΙΗ), 7,32 (άά, 7= 11,0, 9,0 Гц, ΙΗ), 3,53 (δ, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 429 (ΜΗ)*
Пример 119.
^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензофуран-2карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в способе В в отношении примеров 97-118, путем применения промежуточного продукта 1Ь и бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,79 (δ, 1Н), 9,04 (δ, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,50 (δ, 1Н), 8,21 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (άά, 1 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,59 (άά, 1 = 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,51 (άΐ, 1 = 7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (άΐ, 1 = 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 2,48 (δ, 3Н), 1,47 (δ, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 441 (МН)+.
Пример 120.
2,6-Дифтор-Ы-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-
Этап 1: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
К раствору промежуточного продукта 30 (100 мг, 0,311 ммоль, 1,0 экв.) и 5(триметилстаннил)пиразин-2-амина (полученного из 2-амино-5-бромпиразина путем следования способу, описанному в СЬет. Επγ. 1. 2000, 6, 4132) (241 мг, 0,93 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) добавили Ρά(ΡΡΗ3)4 (18 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, с применением смеси этилацетатгексан в качестве элюента) с обеспечением 44 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества.
- 65 023298 ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,72 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,16 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,08 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (йй, I = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,64 (5, 2Н, обмен с Ό2Ο), 2,42 (5, 3Н), 1,86-1,65 (т, 10Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 337 (МН)+.
Этап 2: 2,6-дифтор-Ы-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамид.
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,013 мл, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в Όί','Μ (3 мл) по каплям добавили раствор 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-1окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-она (40 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в Όί'.’Μ (2 мл), а вслед за этим пиридин (0,01 мл, 0,11 ммоль, 1,0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили Όί','Μ (5 мл) и промыли 10% соляной кислотой (5 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 8 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,76 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,41 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,08 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (т, 1Н), 7,42 (й, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,06 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 1,82-0,87 (т, 10Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 477 (МН)+.
Пример 121.
^(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин2-карбоксамид
Этап 1: 5-хлор-Ы-(2,6-дифторфенил)пиразин-2-карбоксамид.
Смесь 5-гидроксипиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,57 ммоль, 1,0 экв.), тионилхлорида (5 мл) и ΌΜΡ (0,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Избыток тионилхлорида удалили под действием вакуума, и остаток взяли в ТНР (5 мл). Полученную в результате смесь охладили до 0°С, и к вышеуказанной смеси добавили раствор 2,6-дифторанилина (0,58 мл, 5,35 ммоль, 1,5 экв.), а вслед за этим триэтиламин (0,75 мл, 5,35 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл). Органический слой промыли водой (10 мл), 2н. НС1 (10 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система этилацетата и гексана в качестве элюента) с обеспечением 500 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,67 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 9,11 (5, 1Н), 9,98 (5, 1Н), 7,47-7,41 (т, 1Н), 7,26-7,21 (т, 2Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 270, 272 [(МН)+, С135, 37].
Этап 2: ^(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2метилфенил)пиразин-2-карбоксамид.
К раствору промежуточного продукта 1а (100 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и 5-хлор-И-(2,6дифторфенил)пиразин-2-карбоксамида (61 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в ΤΜΡ^Ο (4:1, 5 мл) добавили бикарбонат натрия (38 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.), а вслед за этим Рй(РРЬ3)4 (17 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 50 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 9,59 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,82 (5, 1Н), 8,29 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (йй, I = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (т, 1Н), 7,07 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,51 (5, 6Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 437 (МН)+.
Пример 122.
4-(2,6-Дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
- 66 023298
Этап 1: этил-2-бром-5-(2,6-дифторбензамидо)бензоат. К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору 2,6-дифторбензоилхлорида (0,5 мл, 4,11 ммоль, 1,0 экв.) в ОСМ (5 мл) по каплям добавили раствор этил-2-бром-5-аминобензоата (1,0 г, 4,11 ммоль, 1,0 экв.) в ОСМ (5 мл), а вслед за этим пиридин (0,43 мл, 4,93 ммоль, 1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили ОСМ (15 мл) и промыли 10% соляной кислотой (10 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ.·ι) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 500 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,23 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,97 (ά, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,73 (άά, I = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,60 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 6,92 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 384, 386 [(МН)+, Вг79’ 8’].
Этап 2: этил-4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'бифенил]-2-карбоксилат. К раствору этил-2-бром-5-(2,6-дифторбензамидо)бензоата (180 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) последовательно добавили промежуточный продукт 9 (150 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (100 мг, 0,95 ммоль, 2 экв.) и Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (33 мг, 0,047 ммоль, 0,1 экв.). Полученный в результате раствор полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь затем нагревали при 120°С в микроволновом реакторе (Вю1аде) в течение 30 мин. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом (10 мл) и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, система этилацетат в гексане в качестве элюента) с обеспечением 90 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,13-8,09 (т, 2Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,52-7,42 (т, 4Н), 7,04 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 4,14 (φ I = 7,0 Гц, 2Н), 1,49 (5, 6Н), 1,09 (ί, I = 7,0 Гц, 3Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 493 (МН)+.
Этап 3: 4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]2-карбоновая кислота.
Раствор этил-4-(2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'бифенил]-2-карбоксилата (80 мг, 0,16 ммоль) в смеси диоксана и 2н. НС1 (5 мл, 1:1 (объем/объем)) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ^СΜ:ΜеΟН в качестве элюента) с обеспечением 30 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,12-8,09 (т, 3Н), 8,06 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,51-7,41 (т, 4Н), 7,03 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 1,46 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 465 (МН)+.
Пример 123.
^(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамид
К охлажденному до 0°С и перемешанному раствору соединения согласно примеру 15 (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в ΩΟΜ (2 мл) по каплям добавили трибромид бора (1 Μ в ΩΟΜ. 0,20 мл, 1,5 экв.), и затем ему позволили нагреться до 10°С. После перемешивания в течение 1 ч. трибромид бора (1Μ Ь ЭСМ, 0,20 мл, 1,5 экв.) снова добавили к реакционной смеси, и затем продолжили перемешивание при 10°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл) при 0°С, и растворитель удалили под действием вакуума. Остаток растворили в этилацетате (5 мл) и промыли водой (3 мл), рассолом (3 мл),
- 67 023298 высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан в качестве элюента) с обеспечением 45 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,89 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 10,29 (8, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,93 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (άά, ί = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,57 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 1,40 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 437 (МН)+.
Пример 124.
Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-гидроксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 123, путем применения соединения согласно примеру 14.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 13,13 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 9,60 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 8,11 (άά, I = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,43 (т, 1Н), 7,14 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,06 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 1,49 (5, 6Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 439 (МН)+.
Примеры 125-133 Общий способ О-алкилирования соединений согласно примерам 123 и 124
К перемешанному раствору гидроксильного соединения согласно примеру 123 или примеру 124 (1,0 экв.) в ацетоне (5 мл) добавили карбонат калия (1,0 экв.) и соответствующий алкилгалогенид (1,0-3,0 экв.), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем отфильтровали. Твердый остаток промыли ацетоном, и объединенные фильтраты выпарили под действием вакуума. Неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат:гексан в качестве элюента) с обеспечением желательного продукта в виде белого твердого вещества.
№ примера: название по П РАС Структура 111-ЯМ р/ΕδΙ-Μδ (МН)+
Пример 125: Л'-(5'-(5.5диметил-4-оксо-4,5дигидроизоксазол-3 ил)-2'-изопропокси[1,1 -бифенил]-4-ил)2,6-дифторбензамид ч О о. д х /Ό Р Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,12 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (άφ 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н+1Н, обмен с О2О), 7,61 (ф 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,06 (ф 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,03 (ί, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,65-4,61 (т, 1Н), 1,48 (з, 6Н), 1,33 (ф 7 = 6,0 Гц, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 479 (МН)+
Пример 126: 7/-(5-(5(5,5 -диметил-4-оксо4,5-дигидроизоксазол3-ил)-2- изопропоксифенил)- пиразин-2-ил)-2,6- дифторбензамид ч О Чф офЧ ''Х)' Р Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 9,76 ($, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,66 (ф 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,49 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,13 (аа, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,10 (0, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,05 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,78-4,72 (т, 1Н), 1,48 (з, 6Н), 1,40 (ф 7 = 6,0 Гц, 6Н); Ε5Ι-Μδ (т/ζ) 481 (МН)+
- 68 023298
Пример 127: А(-(5'-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3- ил)-2 '-изобутокси-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид X Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) 5 8,09 (4, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (44,7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н+1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,59 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,02 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,79 (4,7= 6,5 Гц, 2Н), 2,092,02 (т, 1Н), 1,46 (з, 6Н), 0,98 (4, 7 = 6,5 Гц, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 493 (МН)+
Пример 128: 7-(5-(5(5,5-диметил-4-оксо4,5 -дигидроизоксазо л3-ил)-2- изобутоксифенил)- пиразин-2-ил)-2,6- дифторбензамид Ρ О Χ0ζΝ Ρ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8.87 (з, 1Н), 8,63 (4,7= 2,0 Гц, 1Н), 8,47 (з, 1Н, обмен с Э2О), 8,12 (44, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (т, 1Н), 7,07 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3.88 (4, 7 = 6,5 Гц, 2Н), 2,16-2,09 (т, 1Н), 1,46 (з, 6Н), 1,01 (4,7- 6,5 Гц, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 495 (МН)+
Пример 129: ^-(5-(5,5диметил-4-оксо-4,5 дигидроизоксазол-3ил)-2'-этокси-[ 1, Гбифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамид о-/ о СлОтХ / О Р Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,11 (4, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (44, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (т, 2Н+1Н, обмен с О2О), 7,61 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,03 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,02 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,12 (ς,7= 7,0 Гц, 2Н), 1,47 (з, 6Н), 1,40 (1, 7 = 7,0 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 465 (МН)+
Пример 130: 7-(5-(5(5,5-диметил-4-оксо4,5 -дигидроизоксазо л3-ил)-2- этоксифенил)пиразин2-ил )-2,6дифтарбензамид ί Р Ή-ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 9,76 (з, 1Н), 8,91 (з, 1Н), 8,67 (4, 7= 2,0 Гц, 1Н), 8,44 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,14 (44, 7= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (т, 1Н), 7,09 (4, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,05 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 4,21 (ς, 7 = 6,5 Гц, 2Н), 1,48 (1, 7 = 6,5 Гц, ЗН), 1,48 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 467 (МН)+
Пример 131: 77-(5-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3- ил)-2'-пропокси-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)-2,6- дифторбензамид ч ?! к Ή-ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 8,12 (4,7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,09 (44,7= 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (т, ЗН), 7,62 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (т, 1Н), 7,05-7,01 (т, ЗН), 4,02 (ц, 7 = 6,5 Гц, 2Н), 1,83-1,78 (т, 2Н), 1,48 (з, 6Н), 1,02 (1, 7 - 6,5 Гц, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 479 (МН)+
Пример 132: N-(2'- (аллилокси)-5'-(5,5- диметил-4-оксо-4,5- дигидроизоксазол-3- ил)-[ 1,1 -бифенил]-4- ил)-2,6- дифторбензамид Ή-ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 8,11 (4, 7 = 2,5 Гц, 1Н), 8,07 (44,7= 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (т, ЗН), 7,61 (4, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,39 (т, 1Н), 7,05-6,99 (т, ЗН), 6,05-5,95 (т, 1Н), 5,39-5,24 (т, 2Н), 4,63-4,61 (т, 2Н), 1,46 (з, 6Н); Ε5Ι-Μ5 (т/ζ) 477 (МН)+
Пример 133: N-(2'(циклопентилокси)-5 '(5,5-диметил-4-оксо4,5 -дигидроизоксазол3-ил)-[ 1,1’-бифенил]-4ил)-2,6- дифторбензамид 9 О ГТ 0 ξ Λ>'Ν Η Н-ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 8,10 (4,7 = 2.5 Гц, 1Н), 8,06 (44, 7= 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,68 (4, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,58 (4, 7 = 8.5 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (т, 1Н), 7,05-7,02 (т, ЗН), 4,87-4,85 (т, 1Н), 1,92-1,82 (т, 4Н), 1,79-1,70 (т, 2Н), 1,59-1,64 (т, 2Н), 1,47 (з, 6Н); Ε5Ι-Μ3 (т/ζ) 505 (МН)+
Пример 134.
^(2'-амино-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамид
Раствор соединения согласно примеру 19 (50 мг, 0,10 ммоль) в смеси диоксана и метанола (5 мл, 1:1 (объем/объем)) нагревали до 70°С в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток взяли в воде (5 мл) и этилацетате (5 мл). Основность смеси повысили с помощью насыщенного вод- 69 023298 ного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (5 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили в роторном испарителе, и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ^СΜ:ΜеОΗ в качестве элюента) с обеспечением 20 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6) δ 10,92 (5, 1Η, обмен с П2О), 7,80 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,71 (άά, 1 = 8,5, 2,0 Гц, 1Η), 7,64-7,56 (т, 1Η), 7,41 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,26 (ί, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,84 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Η), 5,48 (5, 2Н, обмен с П2О), 1,35 (5, 6Н);
Ε8ΕΜ8 (т/ζ) 436 (МН)+.
Пример 135.
^(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(метиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамид
К 0°С раствору соединения согласно примеру 134 (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавили формальдегид (37% водный раствор) (10 мкл, 0,12 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин. при комнатной температуре к вышеуказанной реакционной смеси добавили цианоборгидрид натрия (8 г, 0,14 ммоль, 1,2 экв.), а вслед за этим каталитическое количество уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, и остаток растворили в этилацетате (10 мл) и промыли водой (5 мл), рассолом (5 мл), высушили (Яа28О4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ОСМ^сОИ в качестве элюента) с обеспечением 8 мг титульного соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,07 (άά, 1 = 8,5, 2,0 Гц, 1Η), 7,87 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Η), 7,45-7,09 (т, 3Η), 7,46-7,43 (т, 3Η), 7,04 (ί, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,72 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Η), 4,33 (5, 1Η, обмен с П2О), 2,86 (5, 3Η), 1,45 (5, 6Н);
Ε8ΕΜ8 (т/ζ) 450 (МН)+.
Пример 136.
^(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 135, путем применения соединения согласно примеру 134 (выход -10 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ 8,01 (άά, 1 = 8,5, 2,0 Гц, 1Η), 7,97 (ά, 1 = 2,0 Гц, 1Η), 7,69 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Η, обмен с ΙΜΗ 7,61 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (т, 1Η), 7,06-7,00 (т, 3Η), 2,64 (5, 6Н), 1,45 (5, 6Н);
Ε8ΕΜ8 (т/ζ) 464 (МН)+.
Пример 137.
(К/8)-^(5-(5-(5,5-диметил-4-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)2,6-дифторбензамид
Р
К раствору соединения согласно примеру 1 (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре порционно добавили боргидрид натрия (13 мг, 0,34 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение 10 мин. при той же температуре растворитель удалили под действием вакуума. К вышеуказанному полученному остатку добавили воду (3 мл), а вслед за этим этилацетат. Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт растерли в порошок с гексаном и высушили с обеспечением 90 мг желательного
- 70 023298 продукта в виде белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,81 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 9,51 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,86 (й, ί = 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (йй, ί = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,44 (й, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ί, ί = 8,0 Гц, 2Н), 5,95 (й, ί = 8,0 Гц, 1Н, обмен с Ό2Ο), 4,92 (й, ί = 8,0 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 1,18 (5, 6Н);
ΕδΡΜδ (т/ζ) 439 (МН)+.
Пример 138.
(К/8)-^(5-(2-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в способе В в отношении примеров 97-118, путем применения промежуточного продукта 23Ь и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоновой кислоты.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 9,71 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,87 (йй, ί = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (йй, ί = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ί, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (т, 4Н), 3,55 (5, 3Н), 3,24-2,81 (т, 5Н), 2,56 (5, 3Н), 2,33-2,28 (т, 1Н), 2,10-2,03 (т, 1Н);
Εδ!-Μδ (т/ζ) 442 (МН)+.
Пример 139.
3-(4'-(2,6-Дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоновая кислота
К раствору соединения согласно примеру 55 (50 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТНР (2 мл) добавили раствор гидроксида лития (13 мг, 0,32 ммоль, 3,0 экв.) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, остаток взяли в воде (3 мл) и подкислили 10% водной соляной кислотой до рН 2,0, а затем экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Ν;·ι2δΟ.·ι) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 35 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,74 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,71 (й, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (й, ί = 8,0 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,32 (й, ί = 8,5 Гц, 3Н), 7,02 (ί, ί = 8,0 Гц, 2Н), 3,87 (й, ί = 17,5 Гц, 1Н),
3,31 (й, ί = 17,5 Гц, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 1,77 (5, 3Н);
Εδ!-Μδ (т/ζ) 451 (МН)+.
Примеры 140-142.
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, подобному описанному в примере 139, путем применения соединения согласно примеру 54 с получением соединения согласно примеру 140, соединения согласно примеру 76 с получением соединения согласно примеру 141, соединения согласно примеру 77 с получением соединения согласно примеру 142.
- 71 023298
№ примера: название по 1СРАС Структура ‘Н-ЯМР/Е81-М8 (МН)+
Пример 140: 3-(3-(5-(2,6дифторбензамидо)пиразин2-ил)-4-метилфенил)-5мегил-4,5- дигидроизоксазол-5карбоновая кислота Гт4-1' о Г Х-ГС г ноос-т-о Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,79 (з, 1Н), 9,09 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,37 (8, 1Н), 7,66 (8, 1Н), 7,62 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (ш, 1Н), 7,35 (й, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,04 (1, 7 = 8,0 Γη, 2Н), 3,88 (й, 7 = 17,0 Гц, 1Н), 3,29 (й, 7 = 17,0 Гц, 1Н), 2,43 (δ, ЗН), 1,74 (з, ЗН); Ε3Ι-Μ& (т/ζ) 453 (МН)+
Пример 141: 5карбоксиметил-3 -(4 ’-(2,6дифторбензамидо)-6метил-[ 1,1 ’ -бифенил] -3ил)-4,5-дигидроизоксазол5-карбоновая кислота ХСгУ НООС соон Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 13,22 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 12,56 (8, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 10,91 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,77 (й, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,49 (8, 1Н), 7,45 (й, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (т, ЗН), 7,26 (ί, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,87 (й, 7 = 17,5 Гц, 1Н), 3,58 (й, 7 = 17,5 Гц, 1Н), 2,98 (з, 2Н), 2,28 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 495 (МН)*
Пример 142: 5(карбоксиметил)-З -(3-(5(2,6- дифторбензамидо)пиразин2-ил)-4-метилфенил)-4,5дигидроизоксазол-5карбоновая кислота СН, о 1 А, ΓΤθ ноос ооон Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 13,29 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 12,58 (δ, 1Н, обмен с О2О), 11,82 (з, 1Н, обмен с О2О), 9,51 (з, 1Н), 8,71 (з, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,71 (йй, 7- 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н), 7,45 (й, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,92 (й, 7= 17,0 Гц, 1Н), 3,61 (й, 7= 17,0 Гц, 1Н), 3,00 (з, 2Н), 2,42 (з, ЗН); Ε3Ι-Μ8 (т/ζ) 495 (МН)*
Пример 143.
2,6-Дифтор-Л-(5'-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]4-ил)бензамид
К раствору соединения согласно примеру 55 (50 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) порционно добавили боргидрид натрия (11 мг, 0,3 ммоль, 3 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили под действием вакуума, остаток взяли в этилацетате (10 мл) и воде (5 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Να28Ο4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 40 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,74 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,70 (й, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,57 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,46-7,43 (т, 1Н), 7,32 (й, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 3,72 (й, I = 12 Гц, 1Н), 3,57 (й, I = 12 Гц, 1Н), 3,48 (й, I = 17,0 Гц, 1Н), 3,02 (й, I = 17,0 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н);
Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 437 (МН)+.
Примеры 144-146
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, подобному описанному в примере 143, путем применения соединения согласно примеру 54 с получением соединения согласно примеру 144, соединения согласно примеру 76 с получением соединения согласно примеру 145, соединения согласно примеру 77 с получением соединения согласно примеру 146.
- 72 023298
№ примера: название по ГОРАС Структура ’Н-ЯМР/ΕδΙ-Μδ (МН)+
Пример 144; 2,6-дифтор77-(5-(5-(5- (гидроксиметил)-5-метил4,5-дигидроизоксазол-З ил)-2- метилфенил)пиразин-2 ил (бензамид $ Г с? /—г-о но 1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,75 (з, 1Н), 8,70 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,35 (з, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 7,63 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (т, 1Н), 7,34 (ф 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (1,7 = 8,0 Гц, 2Н), 3,75-3,71 (т, 1Н), 3,61-3,50 (т, 1Н), 3,50 (ф 7 = 17,0 Гц, 1Н), 3,04 (ф 7= 17,0 Гц, 1Н), 2,42 (з, ЗН), 1,43 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 439 (МН)+
Пример 145: 2,6-дифторΝ-( 5 ’-(5-(2-гидроксиэтил)5-(гидроксиметил)-4,5 дигидроизоксазол-3-ил)2 ’ -метил- [1,1 ’-бифенил] -4ил)бензамид ЛО-Х? он он Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 10,92 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,78 (ф 7 = 8,5 Гц, 2Н), 7,65-7,53 (т, 2Н), 7,43-7,35 (т, 4Н), 7,27 (ф 7 = 8,0 Гц, 2Н), 5,04 (1, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 4,51 (1, ./= 5,0 Гц, 1Н), 3,52 (άά, 7 = 6,5, 5,0 Гц, 2Н), 3,42 (ф 7 = 6,0 Гц, 2Н), 3,28 (з, 2Н), 2,27 (з, ЗН), 1,90-1,82 (т, 2Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 467 (МН)+
Пример 146; 77-(5-(5-(5,5бис( гидроксиметил )-4,5дигидроизоксазол-3-ил)-2метилфенил)пиразин-2ил)-2,6-дифторбензамид онон ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 11,80 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 9,51 (з, 1Н), 8,69 (з, 1Н), 7,73 (ф 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,43 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ф 7 = 8,0 Гц, 2Н), 5,01 (1, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 3,49 (άφ 7 = 6,0, 1,0 Гц, 4Н), 3,48 (з, 4Н), 3,27 (з, 2Н), 2,41 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 469 (МН)+
Пример 147.
^циклопропил-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-5-метил-4,5дигидроизоксазол-5 -карбоксамид
К раствору соединения согласно примеру 139 (200 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавили тионилхлорид (0,3 мл, 4,4 ммоль, 10 экв.) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удалили под действием вакуума и высушили. Остаток растворили в ΌΟΜ (10 мл), охладили до 0°С и последовательно добавили циклопропиламин (30 мкл, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,6 мл, 3,52 ммоль, 8 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат в гексане) с обеспечением 90 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,78 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,71 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,52 (άά, I = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,29 (т, 3Н), 7,02 (ί, I = 8,0 Гц, 2Н), 6,91 (ά, I = 3,0 Гц, 1Н, обмен с Ό2Ο), 3,82 (ά, I = 17,5 Гц, 1Н), 3,22 (ά, I = 17,5 Гц, 1Н), 2,74-2,69 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 1,69 (5, 3Н), 0,89-0,74 (т, 2Н), 0,54-0,50 (т, 2Н);
ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 490 (МН)+.
Примеры 148-153.
Соединения согласно нижеуказанным примерам 148-153 получили, следуя способу, подобному описанному в примере 147, путем применения соединения согласно примеру 139 или примеру 140 и надлежащего амина.
- 73 023298
№ примера: название по ΙΙΡΛί Структура ‘н-ямр/Εδΐ-Μδ (мн)+
Пример 148: 3-(4’-(2,6- дифторбензамидо)-6- метил-[ 1,1 ’-бифенил]-3- ил)-5-метил-4,5- дигидроизоксазол-5- карбоксамид ^гг'-гс η2ν Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,76 (ί, ΙΗ, обмен с ϋ2Ο), 7,71 (ф У = 8,5 Гц, 2Н), 7,53 (4ф У= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (ф У~ 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (гп, 1Н), 7,33-7,30 (т, ЗН), 7,02 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 6,82 (з, 1Н, обмен с Н2О), 5,52 (5, 1Н, обмен с П2О), 3,84 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 3,24 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 2,30 (з, ЗН), 1,74 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 450 (МН)+
Пример 149: 3-(3-(5- (2,6-дифторбензамидо)- пиразин-2-ил)-4- мет11лфенпл)-Л',5- диметил-4,5- дигидроизоксазол-5- карбоксамид ΧΤτγΟ о Α,ν у-г-о ΗΝ 1 \ Ή-ЯМР (400 МГц, сЪс1з) δ 9,76 (з, 1Н), 8,46 (з, 1Н, обмен с О;О), 8,39 (з, 1Н), 7,70 (ф У = 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (4фУ= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,547,46 (т, 1Н), 7,36 (ф У = 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 6,91-6,89 (т, 1Н, обмен с Н2О), 3,85 (ФУ - 17,0Гц, 1Н), 3,25 (ф У - 17,0 Гц, 1Н), 2,82 (ф У = 5,0 Гц, ЗН), 2,43 (з, ЗН), 1,72 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 466 (МН)+
Пример 150: 3-(4’-(2,6- дифторбензамидо)-6- метил-[1,Г-бифенил]-3- |1л)-Л'7\',5-фиме1ил-4,5- дигидроизоксазол-5- карбоксамид О ΓζΝ ~~\ Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 7,76 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,70 (ф У = 8,5 Гц, 2Н), 7,57 (4ф У = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (ф У = 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,29 (т, ЗН), 7,02 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 4,34 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 3,29 (з, ЗН), 3,14 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 2,97 (з, ЗН), 2,30 (з, ЗН), 1,69 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 478 (МН)+
Пример 151: /V- циклопропил-3-(3-(5- (2,6-дифторбензамидо)- пиразин-2-ил)-4- метилфенил)-5-метил- 4,5-дигидроизоксазол-5- карбоксамид УХГ?? о, Λ /1° Ο-ΝΗ Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ,) δ 9,76 (з, 1Н), 8,52 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,38 (з, 1Н), 7,69 (ф У = 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (<1ф У — 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,547,46 (т, 1Н), 7,36 (ф У = 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 6,91-6,89 (т, 1Н, обмен с 1),0)., 3,85 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 3,24 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 2,74-2,70 (т, 1Н), 2,43 (з, ЗН), 1,70 (з, ЗН), 0,81-0,75 (т, 2Н), 0,55-0,52 (т, 2Н); ΕδΙΜδ (т/ζ) 492 (МН)+
Пример 152: 2,6дифтор-Лг-(2'-метил-5’(5-метил-5-(4метилпиперазин-1 карбонил)-4,5дигидроизоксазол-3-ил)[1,1’-бифенил]-4ил (бензамид С- ΓζΝ су Ν—1 / Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,91 (з, 1Н, обмен с 1)2О), 7,71 (ф У = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (άφ У = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (ф У = 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,29 (т, ЗН), 7,02 (1,У= 8,0 Гц, 2Н), 4,42-4,35 (т, 2Н), 4,20-4,17 (т, 1Н), 3,83-3,78 (т, 1Н), 3,53-3,48 (т, 1Н), 3,17-3,08 (т, ЗН), 2,85-2,80 (т, 1Н), 2,67-2,63 (т, 1Н), 2,57 ($, ЗН), 2,31 ($, ЗН), 1,69 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 533 (МН)+
Пример 153: 2,6дифтор-/У-(5-(2-метил-5(5-метил-5-(4метилпиперазин-1 карбонил)-4,5дигидроизоксазол-3ил (фенил )пиразин-2ил)бензамид θ4- ’ } О у—т-о о / Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,76 (з, 1Н), 8,55 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,38 (з, 1Н), 7,72 (ф У = 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (άφ У = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,527,47 (т, 1Н), 7,36 (ф У = 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (1, У = 8,0 Гц, 2Н), 4,41 (ф У = 17,0 Гц, 1Н), 4,084,04 (т, 1Н), 3,77-3,73 (т, 2Н), 3,60-3,55 (т, 1Н), 3,15 (0, У = 17,0 Гц, 1Н), 2,49-2,43 (т, 4Н), 2,43 (з, ЗН), 2,31 (з, ЗН), 1,69 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 535 (МН)+
Пример 154.
5-(2-Амино-2-оксоэтил)-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4,5-
Раствор соединения согласно примеру 76 (200 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) и водного аммиака (33%, 5 мл) в ΤΗΡ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удалили под действием вакуума и неочищенный остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с обеспечением 30 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6) δ 13,22 (5, 1Η, обмен с ПОГ 12,56 (5, 1Η, обмен с ПЮГ 10,92 (5, 1Η,
- 74 023298 обмен с Ό2Ο), 7,70 (й, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,42-7,33 (т, 2Н), 7,19-7,14 (т, 2Н), 3,70 (й, ί =
17.5 Гц, 1Н), 3,57 (й, ί = 17,5 Гц, 1Н), 2,86 (й, ί = 15,0 Гц, 1Н), 2,67 (й, ί = 15,0 Гц, 1Н), 2,23 (5, 3Н);
ЕЗЬМЗ (т/ζ) 493 (МН)+.
Пример 155.
3-(4'-(2,6-Дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-^метил-5-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)4.5 -дигидроизоксазол-5 -карбоксамид
Титульное соединение получили, следуя способу, подобному описанному в примере 154, путем применения соединения согласно примеру 76 и метиламина.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,92 (5, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,98 (φ ί = 4,5 Гц, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,84 (Я, ί = 4,5 Гц, 1Н, обмен с Ό2Ο), 7,78 (й, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,57 (йй, ί = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,39 (й, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (ί, ί = 8,0 Гц, 2Н), 3,84 (й, ί = 17,5 Гц, 1Н), 3,61 (й, ί = 17,5 Гц, 1Н), 2,75 (й, ί = 15,0 Гц, 1Н), 2,69 (й, ί = 15,0 Гц, 1Н), 2,59 (й, ί = 4,5 Гц, 3Н), 2,52 (й, ί = 4,5 Гц, 3Н), 2,28 (5, 3Н);
ЕИ-МЗ (т/ζ) 521 (МН)+.
Примеры 156-169.
Общий способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению
К перемешанному раствору любого из боронатных производных промежуточных продуктов 1а, 2, 6, 7а, 9 или 11 (1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили любой из галогензамещенных промежуточных продуктов 53а, 54, 55, 56, 57 или 58 (1,0 экв.), водный раствор карбоната натрия (2 М, 4 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (Вю1аде). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, подобному описанному в указанном выше общем способе.
- 75 023298
№ примера: название по ШРАС Структура ’Н-ЯМР/ΕδΙ-Μδ (МН)+
Пример 156:77-(2,6- ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,20 (ά,
дифторфенил)-5-(5- 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (άά, 7 = 8,0,
(5,5 -диметил-4-оксо- 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 7= 4,0 Гц, 1Н),
4,5- А 1 н г 7,42 (ά, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,33 (а, 1Н,
дигидроизоксазол-3 - 7”ί Б Л обмен с Э2О), 7,28-7,22 (ш, 1Н), 7,16
ил)-2- (ά, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,00 (1, 7 = 8,0 Гц,
метилфенил)тиофен- 2Н), 2,51 (8, ЗН), 1,50 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ
2-карбоксамид (т/ζ) 441 (МН)+
Пример 157: /7-(2,6дифторфенил)-5-(5(5,5-диметил-4-оксо4,5- о /=/ -Л Ϊ н г ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,13 (ά, 7 - 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (άά, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 7 = 3,5 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,32 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,27-7,22 (т, 1Н), 7,10
дигидроизоксазол-3 ил)-2- этилфенил)тиофен-2- карбоксамид -_/—и Лч ,Ν / О (ά, 7= 3,5 Гц, 1Н), 7,00 (1, 7= 8,0 Гц, 2Н), 2,80 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,47 (з, 6Н), 1,21 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 455 (МН)+
Пример 158: 5-(5- (5,5-диметил-4-оксо- 4,5- 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,48 (ά, 7= 5,5 Гц, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,25 (ά, 7 = 5,5 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 7= 1,5 Гц, 1Н),
Ли 8,12 (άά, 7- 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (з,
дигидроизоксазол-3 ил)-2-этилфенил)-/7- Ох/7 5^ /А 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,68 (ά, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (1, 7
(З-метилпиридин-4- ил)тиофен-2- карбоксамид /О = 4,0 Гц, 1Н), 2,82 (φ ./ - 7,5 Гц, 2Н), 2,37 (з, ЗН), 1,49 (з, 6Н), 1,23 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 434 (МН)+
Пример 159: N-(2,6дифторфенил )-5-(5(5,5-диметил-4-оксо4,5- ~ Р -ζΑ ‘Н-ЯМР (400 МГц, СГ)С1-.) δ 8,51 (άά, 7- 7,5, 5,0 Гц, 1Н), 8,15-8,11 (т, 1Н), 7,74 (ά, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 7 =
О /=/ 5- 4 Н Р 4,0 Гц, 1Н), 7,33 (з, 1Н, обмен с ЕГО).
дигидроизоксазол-3 ил)-2- фторфенил)тиофен-2- X 7,31-7,25 (т, 2Н), 7,03 (ί, 7= 7,5 Гц,
2Н), 1,52 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 445 (МН)+
карбоксамид
- 76 023298
Пример 160: N-(2,6дифторфенил )-5-(5(5,5-диметил-4-оксо4,5- дигидроизоксазол-3 ил )-2 -метоксифенил )тиофеныкарбоксамид /Ч о У=У С- -у Н Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,53 (в, 1Н), 8,13 (йй, 7- 9,0, 2,0 Гц, 1Н>, 7,72 (а, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,60 (а, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,36 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,287,21 (т, 1Н), 7,11 (а, 7 =9,0 Гц, 1Н), 7,03 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 4,05 (δ, ЗН), 1,50 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 457 (МН)+
Пример 161: N-(2,6дифторфенил)-5-( 3 - ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,70 (ά, 7 = 3,5 Гц, 1Н), 7,52 (1, 7 = 7,5 Гц,
(5,5 -диметил-4-оксо- 4,5- дигидроизоксазол-3 ил)-2- метилфенил)тиофен- 2-карбоксамид -гЬ 0 р 2Н), 7,36 (1, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,32 (δ,
41 1 /у 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,28-7,22 (т, 1Н), 7,08 (а, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,03 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,39 (8, ЗН), 1,51 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 441 (МН)*
Пример 162: N-(2,6дифторфенил)-5-(5 (5,5 -диметил-4-оксо4,5- о -/Ίι 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,18 (ά, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (аа, 7 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (а, 7= 8,0 Гц, 1Н),
оу н νΝ4_-Λ 7,26-7,21 (т, 1Н), 7,13 (δ, 1Н, обмен с
дигидроизоксазол-3 ил)-2-метилфенил)-3метилтиофен-2карбоксамид г* ,Ν /о ϋ2Ο), 7,03-6,98 (т, ЗН), 2,63 (з, ЗН), 2,51 (к, ЗН), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 455 (МН)+
Пример 163: N-(2,6дифторфенил)-5-(3 (5,5 -диметил-4-оксо4,5- дигидроизоксазол-3 ил)фенил)-3метилтиофен-2карбоксамид -л ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,40 (1, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (б, 7= 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (а, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,52 (1, 7 =
о. )—' -φΝ /о 7,5 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,13 (з, 1Н, обмен с О2О), 7,00 (ϋ, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,62 (8, ЗН), 1,50 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 441 (МН)+
Пример 164: N-(2,6- ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,27 (ά,
дифторфенил)-4-( 5 - 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (аа, 7 = 9,0,
(5,5 -диметил-4-оксо- Р 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (а, 7= 1,0 Гц, 1Н),
4,5- чЪС С 7,88 (а, 7= 1,0 Гц, 1Н), 7,41 (δ, 1Н,
дигидроизоксазол-3 - η обмен с ϋ2Ο), 7,26-7,21 (т, 1Н), 7,08
ил)-2-метоксифенил)- (а, 7 = 9,0 Гц, 1Н), 7,02 (1, 7 = 7,5 Гц,
тиофен-2- 2Н), 3,96 (з, ЗН), 1,48 (з, 6Н); ΕδΙ-Μδ
карбоксамид (т/ζ) 457 (МН)+
- 77 023298
Пример 165: N-(2,6дифтор фенил) -4-(5(5,5 -диметил-4-оксо4,5- χΧϊ 1= 7 ΗΝ-Ο}1 Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,05 (бб, 7 = 7,5, 1,5 Гц, ΙΗ), 7,90 (б, 7 = 1,5 Гц, ΙΗ), 7,39 (б, 7 =8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (ш, 2Н), 7,19 (з, 1Н, обмен с
дигидроизоксазол-3 ил)-2-метилфенил)-3метилтиофен-2карбоксамид А н 0-Ν Τ/Λρ Б2О), 7,01 (1, 7= 8,0 Гц, 2Н), 2,32 (з, ЗН), 2,18 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 455 (МН)+
Пример 166: N-(2,6дифторфенил)-4-(3(5,5-диметил-4-оксо- 4,5- дигидроизоксазол-3 ил)фенил)-3метилтиофен-2карбоксамид АО А я Ο-Ν Α о ρ Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,168,13 (т, 2Н), 7,56 (1б, 7 = 7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,49 (61,7= 7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,41 (з, 1Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 7,21 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,03 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,57 (з, ЗН), 1,51 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 441 (МН)*
Пример 167: N-(2,6дифторфенил)-5 -(ίίί,5-диметил-4-оксо4,5- дигидроизоксазол-3 ил)-2-метилфенил)-1 метил-1Н-пиррол-2карбоксамид с /ί Αν ,Ν /о Όί н ρ ν%ν. 1 'Όό Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,09 (бб, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (б, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (б, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,26-7,19 (т, 2Н), 7,02 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (б, 7 - 4,0 Гц, 1Н), 6,18 (б, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 3,72 (з, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 1,47 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ5 (т/ζ) 438 (МН)+
Пример 168: /7-(2,6дифторфенил)-5 -(ί(5,5-диметил-4-оксо4,5- дигидроизоксазол-3 ил)-2-метоксифенил)1 -метил- 1Н-пиррол2-карбоксамид о- (у 0 /V· /о <χ н г 'Χό Ή-ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 8,21 (бб, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (б, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (т, 2Н), 7,08 (б, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,03 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (б, 7- 4,0 Гц, 1Н), 6,25 (б, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 3,91 (з, ЗН), 3,77 (з, ЗН), 1,49 (з, 6Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 453 (МН)*
Пример 169: N-(2,6дифторфенил)-5 -(ί (5,5-диметил-4-оксо4,5- дигидроизоксазол-3 ил)-2-этилфенил)-1метил-1 Н-пиррол-2карбоксамид лу о ,Ν / О Όχ η ρ Ά Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,13 (бб, 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,99 (б, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (б, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,88 (б, 7= 1,0 Гц, 1Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,03 (1, 7- 7,5 Гц, 2Н), 6,92 (б, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 6,18 (б, 7= 4,0 Гц, 1Н), 3,70 (з, ЗН), 2,56 (я, 7 = 7,5 Гц, 2), 1,48 (з, 6Н), 1,42 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН); Ε3Ι-Μ3 (т/ζ) 452 (МН)+
Примеры 170-177.
Общий способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению
К перемешанному раствору любого из бромзамещенных промежуточных продуктов 15а или 18а24а (1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили любое из станнановых производных промежуточного продукта 53Ъ или 55Ъ (1,0 экв.) и Рб(РРй3)4 (0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и затем нагревали при 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (В1о1аде). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат и гексан) с обеспечением желательного продукта в виде твердого вещества.
Соединения согласно нижеуказанным примерам получили, следуя способу, подобному описанному в указанном выше общем способе.
- 78 023298
№ примера: название по ЩРАС Структура ‘П-ЯМР/ΕδΙ-Μδ (МН)+
Пример 170: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- метил-5-(4-метил-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)тиофен-2- карбоксамид ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,88 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (йф 7 = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (ф 7 =4,0 Гц, 1Н), 7,40 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,33(5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,13 (ф ,!= 4,0 Гц, 1Н), 7,00 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,49 (ϊ, ЗН), 2,50 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 428 (МН)+
Пример 171: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- этил-5 -(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)тиофен-2- карбоксамид ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,84 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,79 (йф 7= 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (Й, 7= 4,0 Гц, 1Н), 7,44 (ф 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,27-7,23 (т, 1Н), 7,10 (ф 7 -4,0 Гц, 1Н), 7,00 (1,7 = 8.5 Гц, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 2,81 (ц, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (1, 7 = 7.5 Гц, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 442 (МН)+
Пример 172: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- фтор-5-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)тиофен-2- карбоксамид Р ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО46) δ 10,34 (β, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 8,18 (йф 7 = 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,08 (й, 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (т, 2Н), 7,60 (йй, 7 = 11,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,24 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 3,43 (з, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 432 (МН)+
Пример 173: 5-(2(дифторметокси)-5 -(4метил-5-оксо-4,5дигидро-1,3,4оксадиазол-2ил)фенпл)-Д'-(2,6дифторфенил)тиофен-2карбоксамид к 0 \—/ н г 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,18 (й, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (Йф 7- 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (ф 7= 4,0 Гц, 1Н), 7,54 (ф 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,38 (ф 7= 8,5 Гц, 1Н), 7,33 (δ, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,31-7,23 (т, 1Н), 7,02 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 6,66 (1, 7 = 73 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН); ΕδΙΜδ (т/ζ) 480 (МН)+
Пример 174: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- метокси-5-(4-метил-5- Оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)-3- метилтиофен-2- карбоксамид \ _р \—/ СЗГ н р 1 ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,17 (ф 7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,80 (йф 7 = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 7,18 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,10 (Й, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,03 (1, 7 = 8,5 Гц, 2Н), 4,06 (ϊ, ЗН), 3,53 (8, ЗН), 2,64 ($, ЗН); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 458(МН)+
- 79 023298
Пример 175: 5-(2-хлор- 5-(4-метил-5-оксо-4,5- дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)-79-(2,6- дифторфенил)тиофен-2- карбоксамид С1 \=/ Ό. н г οΛ'Ν 1 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,04 (ф 7 = 2,0 Гц, 1Н), 7,77 (άφ 7 = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (ф 7 =3,5 Гц, 1Н), 7,63 (ф7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,45 (ф./- 3,5 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,29-7,24 (ш, 1Н), 7,03 (1,7= 8,5 Гц, 2Н), 3,53 (5, ЗН); Ε5Ι-Μ8 (т/ζ) 448 (МН)+
Пример 176: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- метил-3-(4-метил-5- оксо-4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)тиофен-2- карбоксамид О Е Ή-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,84 (ф 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,72 (ф 7 =4,0 Гц, 1Н), 7,53 (ф 7 = 7.5 Гц, 1Н), 7,38 (1,- 7,5 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н, обмен с Э2О), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,08 (ф 7 = 4,0 Гц, 1Н), 7,03 (1,7 = 8.5 Гц, 2Н), 3,56 (к, ЗН), 2,62 (з, ЗН); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 428 (МН)+
Пример 177: N-(2,6- дифторфенил)-5-(2- этил-3-(4-метил-5-оксо- 4,5-дигидро-1,3,4- оксадиазол-2- ил)фенил)тиофен-2- карбоксамид К А —Ν \ Г /ГЛ .ν~Ζ \ Ή-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,85 (άφ 7= 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,71 (ф 7 = 3,5 Гц, 1Н), 7,50 «7= 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,37 (ф 7 =8,0 Гц, 1Н), 7,35 (з, 1Н, обмен с ϋ2Ο), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,08 (ф 7 = 3,5 Гц, 1Н), 7,03 11,7- 8,0 Гц, 2Н), 3,54 (з, ЗН), 3,06 (ц, 7 = 7,0 Гц, 2Н), 1,16 (1, 7 = 7,0 Гц, ЗН); Ε8ΙМЗ (т/ζ) 442 (МН)+
Биологические анализы и полезность.
Модулирующую активность соединений в отношении СКАС-каналов, таким образом, оценили с помощью измерения секреции ГБ-2 антиген-стимулируемыми Т-клетками ίη νίίτο. В качестве альтернативы, такую активность можно также оценить с помощью аналитических способов, известных специалисту в данной области.
Анализ ίη νίίτο.
Пример 178.
Ингибирование секреции ΙΕ-2. Произвели посев Т-клеток 1игка1 при плотности 0,5-1 миллион клеток на лунку на среду ΚΡΜΙ. К клеткам добавили тестовые соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях. За этим следовало добавление РНА, Т-клеточного митогена, через 10 мин. Клетки затем инкубировали в течение 20-24 ч в СО2-инкубаторе при 37°С. После инкубации с соединениями клетки центрифугировали, надосадочную жидкость собирали и подвергали анализу по типу ΕΕΙ8Α для количественного определения секретируемого ΙΕ-2. Коммерческий набор для ΕΕΙ8Α (Κ&Ό 8у5ίет5· Ιικ., Миннеаполис, Миннесота, США) применяли для оценки концентраций Ш-2. Количество Ш-2, секретируемого клетками, стимулированными РНА, рассматривали как 100% максимального сигнала, и уменьшение количества Ш-2, секретируемого клетками, обработанными тестовыми соединениями, выражали как процентное ингибирование максимального сигнала. Данные о зависимости дозаответ анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости доза-ответ (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе Ш-2 обнаружили, что соединения согласно настоящему изобретению имеют такие значения Ш5С1 (нМ), как показано ниже.
1С50 (нМ) Примеры
<100 нМ 3, 16, 19, 29, 33, 34, 40, 46, 80, 87, 93, 114, 135, 157, 158, 160, 171, 173, 176
100 нМ - 1000 нМ 4, 7, 8, 11, 18, 23, 24, 31, 113, 53, 58, 61, 67, 78, 103, 107, 121, 126, 132, 136, 138
> 1000 нМ 10, 17, 69, 145
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют секрецию
Ш-2.
Пример 179.
Ингибирование 8ОСΕ. Произвели посев клеток Лика! Ε6.1 при плотности 1-2х 105 клеток на лунку в красителе Са1сшт-4, полученном в НВ88, не содержащем кальций (81дта, США). К клеткам добавили тестовые соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях. За этим следовало
- 80 023298 добавление тапсигаргина (ТС), ингибитора δΕΚΤΆ, для опорожнения депо кальция. Через 10-30 мин к клеткам добавили хлорид кальция для индуцирования притока кальция, и флуоресценцию измеряли в течение 10 мин при помощи системы детекции РЫРК-Те1га. Флуоресценцию также измеряли при помощи планшет-ридера с возбуждением 485 нм и излучением 520 нм ^упегду2, Вю1ек. США) через 30-90 мин после добавления кальция. Флуоресценцию, наблюдаемую в клетках, обработанных тапсигаргином и раствором хлорида кальция, рассматривали как 100% максимального сигнала, и ослабленный сигнал флуоресценции, наблюдаемый в присутствии тестовых соединений, выражали как процентное ингибирование максимального сигнала. Данные о зависимости доза-ответ анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости доза-ответ (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе ингибирования δΟΤΕ соединения согласно настоящему изобретению показали активность против δΟΤΕ, как приведено ниже.
1С5() (нМ) Примеры
<1000 нМ 15,41, 135, 160, 176
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью в отношении модуляции СКАС-каналов посредством ингибирования δΟΤΕ.
Пример 180.
Транскрипционная активность ΝΕΑΤ. Клетки НЕК 293 подвергли стабильной трансфекции с помощью гена-репортера ΝΡΑΤ-Ьис. Произвели посев 30000-80000 клеток на лунку. К клеткам добавили тестовые соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях. Через 10 мин добавили тапсигаргин (ТС), и клетки инкубировали в течение 4-8 ч. Транскрипционную активность ΝΕΑΤ измерили при помощи реагента Вп§ЫС1о (Рготеда, США). Люминесценцию, наблюдаемую в клетках, обработанных тапсигаргином, рассматривали как 100% максимального сигнала, и ослабленный сигнал флуоресценции, наблюдаемый в присутствии тестовых соединений, выражали как процентное ингибирование максимального сигнала. Данные анализировали при помощи подбора 4-параметрической сигмоидальной кривой зависимости доза-ответ (с переменным углом наклона).
В описанном выше анализе транскрипционной активности ΝΕΑΤ соединения согласно настоящему изобретению показали активность, как приведено ниже.
1С50 (нМ) Примеры
<500 нМ 29, 50, 135, 176
Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют транскрипционную активность ΝΕΑΤ.
Таким образом, скрининговые анализы ίη νίίΓΟ показали, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активность СКАС-канала.
Пример 181.
Эффект соединений согласно настоящему изобретению в отношении модели овальбумининдуцированной ЭГН (гиперчувствительности замедленного типа).
Интрадермальные инъекции эмульсий, содержащих полный адъювант Фрейнда (ЕСА), термоинактивированные МусоЪаСегшт 1иЬегси1о515 (4 мг/мл) в полном адъюванте Фрейнда и овальбумин (10 мг/мл), вводили самкам крыс Льюиса (п = 6 в каждой группе) в день 0 в основание хвоста. В день 7 в правые уши животных инъецировали овальбумин (20 мг/мл). Опухание ушей, индуцированное благодаря антигенному стимулу, оценивали через 24 ч после инъекции овальбумина при помощи штангенциркулей с нониусами. Животных обрабатывали либо соединениями среды, либо тестовыми соединениями перорально один раз в день с дня 0 по день 8.
Соединения согласно настоящему изобретению показали эффективность в подавлении опухания ушей у животных при действии антигенного стимула.
Пример 182.
Эффект соединений согласно настоящему изобретению в отношении коллаген-индуцированного артрита (С1А).
Самкам крыс Льюиса (п = 6 в каждой группе) вводили интрадермальные инъекции (в основание хвоста) эмульсий, содержащих свиной коллаген-П (2 мг/мл) и неполный адъювант Фрейнда, в день 0 и день 7. Животных наблюдали в отношении развития заболевания с дня 10 и далее по день 35. Заболевание оценивали в баллах как: 0 - нормальное состояние, 1 - опухание и покраснение, ограниченные только одним или двумя пальцами, 2 - опухание и покраснение на более чем двух пальцах или покраснение и легкое опухание, распространяющиеся с голеностопного сустава на предплюсну, 3- покраснение и умеренное опухание, распространяющиеся с голеностопного сустава на плюсну, 4 - покраснение и тяжелое опухание, охватывающие голеностопный сустав, стопу и пальцы, и/или анкилоз конечностей. Животным дозировали либо соединения среды, либо тестовые соединения перорально один раз в день с дня 0 по день 35.
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ослабляют артрит у этих животных.
Как упомянуто в данном документе выше, СКАС-канал задействован в многочисленных биологи- 81 023298 ческих ответах посредством различных сигнальных путей Са2'. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, являются применимыми в излечении и/или профилактике, без ограничений, воспалительных состояний, рака, ревматоидного артрита, аллергических нарушений, иммунных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, форм тромбоцитопатии и всех связанных состояний, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении СКАС-каналов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить теплокровному животному, включая человека, для излечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, упомянутых в данном документе выше, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении СКАСканалов. Соединения можно составить согласно способам, известным в данной области техники, а также согласно новым способам, и можно вводить в систему органов через желудочно-кишечный тракт, а также посредством других путей, известных специалисту в данной области. Таким образом, введение соединений согласно настоящему изобретению посредством перорального пути, парентерального пути, ингаляции и/или путей местного нанесения находится в пределах объема настоящей заявки. Любая комбинация соединения согласно настоящему изобретению с наполнителями и/или другими терапевтическими средствами, известными в данной области техники в отношении указанных состояний, заболеваний и/или нарушений, также охвачена настоящим изобретением.
Все патентные документы, заявки на патенты и публикации, приведенные в настоящем изобретении, таким образом, включены посредством ссылки во всей их полноте во всех отношениях в той же степени, как если бы каждый отдельный патентный документ, заявка на патент или публикация были таким образом указаны в отдельности.
Хотя некоторые варианты осуществления и примеры были подробно описаны выше, средний специалист в данной области сможет отчетливо понять, что в вариантах осуществления и примерах, без отступления от их идей, возможны многие модификации. Все такие модификации предназначены быть охваченными в рамках нижеследующей формулы настоящего изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) где кольцо Е представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из (а) (Ь) когда Е представляет собой кольцо (а), X является -С(О)- или -СК4К5-; и когда Е представляет собой кольцо (Ь), X является -С(О)-, -СК4К5- или -ΝΚ-;
    Υ в каждом случае является независимо выбранным из -С(О)- и -СК4К5-;
    К выбран из (С1-С6)алкила и -Ο’(Ο)Κ6; кольцо У выбрано из
    К1, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С3С12)циклоалкила;
    К2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С2-Сю)алкенила, (С2Сю)алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С2-Сю)алкенилокси, (С2-Сю)алкинилокси, (С3С12)циклоалкила, (С3-С12)циклоалкокси, -^Ο)ΟΚ6, -ΝΚ6Κ7, -С(О)К6, -ΝΉδ(Ο)2Κ7 и -ΝΉ^Ο)Κ6;
    - 82 023298
    К3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила и -С(О)ОК6;
    К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, -ОК10, (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, -(СК8К9)пС(О)ХК6К7 и (СК8К9)пС(О)ОКб;
    при условии, что если любой из К4 или К5 в Υ представляет собой -ОК10, тогда К10 не представляет собой водород; или
    К4 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо; или при условии, что как X, так и Υ одновременно не представляют собой -С(О)-; кольцо Ό выбрано из где оба А1 и А2 представляют собой С или Ν;
    О представляет собой ΝΚ!2;
    Ь представляет собой -С(О)ХКц- или -№КцС(О)-;
    Кп представляет собой водород;
    Κι2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    К10 выбран из водорода и (С1-С6)алкила;
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила и (С3-С12)циклоалкила или К6 и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;
    К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода и (С1-С6)алкила;
    η представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения; р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3, включающем оба крайних значения; с] представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 2, 4, включающем оба крайних значения; и где (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12)циклоалкокси, где бы они не имели место, могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, оксо (=О), (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
    или его фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомеры.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (1а) или его фармацевтически приемлемая соль;
    гх где кольцо υ'Ν выбрано из формул (ΐ)-(ϊΐΐ):
    кольцо А, кольцо Ό, Кь К2, К3, К4, К5, К10, р и с.] определены в п.1. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу (1Ь) или его фармацевтически приемлемая соль;
    Υ'\α· ' // где кольцо выбрано из формул (ΐ)-(ϊΐΐ):
    - 83 023298 кольцо кольцо Ό, Κι, К2, К3, К4, К5, Кю, р и д определены в п.1.
    4. Соединение по п.1, имеющее формулу (1с) или его фармацевтически приемлемая соль; ,,„о .Я где кольцо выбрано из формул (ν)-(νίί):
    кольцо кольцо Ό, К, К1, К2, К3, К4, К5, р и д определены в п.1.
    5. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ιά) или его фармацевтически приемлемая соль;
    г°я где кольцо N выбрано из формул (ν)-(νίί):
    кольцо кольцо Ό, К, К1, К2, К3, Кд, К5, р и д определены в п.1.
    6. Соединение по п.1, где кольцо Е представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из „ /Я (а) (Ь) когда Е представляет собой кольцо (а), X является -С(О)- или -СК4К5-; и когда Е представляет собой кольцо (Ь), X является -С(О)-, -СК4К5- или -ΝΠ-;
    Υ в каждом случае независимо выбран из С(О) и -СК4К5-;
    К представляет собой (С1-С6)алкил;
    К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, 0К10, (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, -(СК8К9)пС(0)ЫК6К7 и (СК8К9)пС(0)0К6; п представляет собой 0 или 1;
    К4 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо;
    Кб и К7 независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила и (С3-С;2)циклоалкила или Кб и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;
    К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода и (С;-С6)алкила;
    - 84 023298
    К10 представляет собой (С1-С6)алкил.
    7. Соединение по п.1, где кольцо Ό представляет собой (КзХ, с
    где оба А1 и А2 представляют собой С или Ν;
    С представляет собой ΝΚ!2;
    К3 и с.| определены в п.1;
    К.]2 представляет собой (С1-С6)алкил.
    8. Соединение по п.1, где кольцо Е выбрано из
    О, % „ г5 % к
    (νί) · кольцо Α представляет собой
    К представляет собой (С1-С6)алкил;
    К3 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
    К^ представляет собой галоген или (Сг-С6)алкил; р представляет собой 0, 1 или 2;
    К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, (Сг-С6)алкила, (Сг-С6)гидроксиалкила, -(СК8К9)пС(О)ИК6К7 и -(СК8К9)пС(О)ОК6; η равно 0 или 1;
    К4 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо; или
    Ь представляет собой -С(О)ИКц- или -ИКцС(О)-;
    Кп представляет собой водород;
    Кб и К7 независимо выбраны из водорода, (Сг-С6)алкила и (С3-Сг2)циклоалкила или Кб и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;
    К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода и (Сг-С6)алкила;
    кольцо Ό и К2 определены в п.1.
    9. Соединение по п.1, выбранное из
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-метил1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
    И-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изопропилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(2'-(трет-бутил)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(2'-хлор-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-фторфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    - 85 023298 ^(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метил1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамида, ^(2'-ацетамидо-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, ^(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида,
    2.6- дифтор-^(5-(5-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)бензамида,
    2.6- дифтор-^(5'-(4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида, ^(4'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(4-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида, ^(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(5-(4-ацетил-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    2.6- дифтор-^(2'-метил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида, ^(5'-(4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    2.6- дифтор-^(2'-метил-5'-(5-оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида, ^(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    2-хлор^-(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6фторбензамида, ^(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-фтор-6метилбензамида, ^(2'-этил-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метил1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамида,
    2.6- дифтор-^(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида,
    2-хлор-6-фтор-^(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)бензамида,
    2-фтор-^(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-6метилбензамида,
    4-этил-^(2'-метокси-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида, ^(2'-(дифторметокси)-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)2,6-дифторбензамида, ^(2'-(дифторметокси)-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)4 -метил-1,2,3 -тиадиазол-5 -карбоксамида, ^(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^(2'-хлор-5'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метил1,2,3 -тиадиазол-5 -карбоксамида,
    2.6- дифтор-^(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида,
    2-хлор-6-фтор-^(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида,
    4-метил-№(2'-метил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамида, ^(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-метил1,2,3-тиадиазол-5 -карбоксамида,
    - 86 023298 ^(2'-этил-3'-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, ^((5-(5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, метил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол5-карбоксилата, метил-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксилата,
    2.6- дифтор-Н-(5-(2-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
    2.6- дифтор-Н-(2'-метил-5'-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)бензамида, ^(5-(5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6-дифторбензамида, ^(5'-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,6-дифторбензамида, этил-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидроизоксазол5-карбоксилата, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2фторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,4дифторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,5дифторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,3дифторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4фторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,4,5трифторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,3диметилбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4трифторметилбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-4-фтор-3метилбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2метилбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3-фтор-5трифторметилбензамида, метил-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5дигидроизоксазол-5 -карбоксилата, метил-3 -(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5дигидроизоксазол-5 -карбоксилата,
    2-хлор-И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)бензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2-фтор-6(трифторметил)бензамида,
    2-хлор-И-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6фторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2метоксибензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)циклогексанкарбоксамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)циклопентанкарбоксамида, ^(5-(2-(трет-бутил)-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(3-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(2-хлор-5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    2.6- дифтор-Н-(5-(2-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамида, ^(5-(5-(4-этил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    - 87 023298
    2.6- дифтор-^(5-(2-метил-5-(5-оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамида, ^(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    2-хлор^-(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-6фторбензамида, ^(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2-фтор-6метилбензамида,
    2.6- дифтор-^(5-(2-метокси-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамида,
    2.6- дифтор-^(5-(2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамида, ^(5-(2-(дифторметокси)-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)-2,6-дифторбензамида, ^(5-(2-этил-3 -(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)пиколинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)никотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)изоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2метилникотинамида,
    6-хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)никотинамида,
    6-хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)изоникотинамида,
  3. 3.5- дихлор-^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)изоникотинамида,
  4. 4- хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)никотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6метилникотинамида,
  5. 5- хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)никотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3фторизоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-5фторникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2фторникотинамида,
    2-хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2ил)изоникотинамида,
    2-хлор^-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-6метилизоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2фторизоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2метилникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3,5дифторизоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-3метилизоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)пиразин-2-ил)-3,5дифторизоникотинамида, ^(5-(2-этил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-3,5дифторизоникотинамида,
    3.5- дифтор-^(5-(2-фтор-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2ил)изоникотинамида, ^(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)бензофуран-2карбоксамида,
    - 88 023298
    2.6- дифтор-Ы-(5-(2-метил-5-(4-оксо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)фенил)пиразин-2ил)бензамида,
    Ы-(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин2-карбоксамида,
    4- (2,6-дифторбензамидо)-3'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-2карбоновой кислоты,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-гидроксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изопропоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-изобутоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-этокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этоксифенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(2'-(аллилокси)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(2'-(циклопентилокси)-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)2,6-дифторбензамида,
    Ы-(2'-амино-5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(метиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-(5'-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,6дифторбензамида, (К/8)-Ы-(5-(5-(5,5-диметил-4-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)2,6-дифторбензамида,
    Ы-(5-(2-метил-3 -(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиразин-2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-карбоксамида,
    3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил] -3 -ил)-5 -метил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоновой кислоты,
    3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоновой кислоты,
    5- карбоксиметил-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-4,5-дигидроизоксазол5-карбоновой кислоты,
    5-(карбоксиметил)-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-4,5дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты,
    2.6- дифтор-Ы-(5'-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]4-ил)бензамида,
    2.6- дифтор-Ы-(5-(5-(5-(гидроксиметил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2метилфенил)пиразин-2-ил)бензамида,
    2.6- дифтор-Ы-(5'-(5-(2-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2'-метил-[1,1'бифенил]-4-ил)бензамида,
    Ы-(5-(5-(5,5-бис-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-2,6дифторбензамида,
    Ы-циклопропил-3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-5-метил-4,5дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
    3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил] -3 -ил)-5 -метил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксамида,
    3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-Ы,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксамида,
    3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил] -3 -ил)-Н,Ы,5-триметил-4,5-дигидроизоксазол-5карбоксамида,
    - 89 023298 ^циклопропил-3-(3-(5-(2,6-дифторбензамидо)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5-метил-4,5дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
    2.6- дифтор-^(2'-метил-5'-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)бензамида,
    2.6- дифтор-^(5-(2-метил-5-(5-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-3ил)фенил)пиразин-2-ил)бензамида,
    5-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4,5дигидроизоксазол-5-карбоксамида,
    3 -(4'-(2,6-дифторбензамидо)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)^-метил-5 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида, ^(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилфенил)-1-метил1Н-пиррол-2-карбоксамида, ^(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метоксифенил)-1метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, ^(2,6-дифторфенил)-5-(5-(5,5-диметил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этилфенил)-1-метил1Н-пиррол-2-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении СКАСканалов, содержащая одно или несколько соединений формулы (Ι) по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
  7. 11. Способ лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний или нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (СКАС) канала, у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает этап, на котором субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  8. 12. Способ по п.11, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (СКАС) канала, выбирают из группы, которая включает воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические нарушения, трансплантацию органов, рак и сердечно-сосудистые нарушения.
  9. 13. Способ по п.11, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз и псориаз.
  10. 14. Способ по п.11, где заболевание представляет собой аллергические нарушения, выбранные из астмы, хронического обструктивного нарушения легких (Χ'ΟΡΩ) или респираторных нарушений.
  11. 15. Способ по п.12, где воспалительные заболевания выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, хронического обструктивного заболевания легких (ΧΌΡΩ), воспалительных заболеваний кишечника, панкреатита, периферической невропатии, рассеянного склероза (Μδ) и воспаления, ассоциированного с раком.
  12. 16. Способ получения соединения формулы (Ι) включающий этап, на котором соединение формулы (1) вводят в реакцию с соединением формулы (2) где X' представляет собой галоген;
    кольцо Е представляет собой 5-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из (а) (Ь) когда Е представляет собой кольцо (а), X является -С(О)- или -СК4К5-; и когда Е представляет собой
    - 90 023298 кольцо (Ь), X является -С(О)-, -СВ4Р5- или -ΝΚ-;
    Υ в каждом случае независимо выбирают из С(О) и -СК4К5-; К выбирают из (С1-С6)алкила и -С(О)К6;
    кольцо А выбирают из
    К1, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбирают из галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С3С12)циклоалкила;
    К2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С2-С!0)алкенила, (С2Сю)алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкокси, (С2-С!0)алкенилокси, (С2-С!0)алкинилокси, (С3С!2)циклоалкила, (С3-С!2)циклоалкокси, -С(О)ОК6, -ΝΚ6Κ7, -С(О)К6, -№^(О)2К7 и -№НС(О)К6;
    К3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкила и -С(О)ОК6;
    К4 и К5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода, галогена, ОК!0, (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, -(СК8К9)пС(О)ЫК6К7 и (СК8К9)пС(О)ОК6;
    при условии, что если любой из К4 или К5 в Υ представляет собой ОК10, тогда К10 не представляет собой водород; или
    К4 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо; или при условии, что как X, так и Υ одновременно не представляют собой -С(О)-; кольцо Ό выбирают из где оба А1 и А2 представляют собой С или Ν;
    О представляет собой ΝΚ!2;
    Ь представляет собой -С(ОАРц- или -МКцС(О)-;
    Кп представляет собой водород;
    К12 представляет собой водород или (СпСДалкил;
    К10 выбирают из водорода и (С1-С6)алкил;
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила и (С1-С6)циклоалкила; или К6 и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;
    К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбирают из водорода и (С1-С6)алкила;
    п представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения; р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3, включающем оба крайних значения; с] представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 2, 4, включающем оба крайних значения; в присутствии катализатора, выбранного из Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2, Ρά7ά^ι3. Ρά(ΡΡΗ3)4, или РФ(ОАс)2, или их смеси; лиганда, выбранного из ΒΙΝΑΡ, ксантофоса, или трифенилфосфина, или их смеси; и основания.
EA201370108A 2010-10-30 2011-10-31 Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac EA023298B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1215KO2010 2010-10-30
IN473KO2011 2011-04-01
PCT/IN2011/000749 WO2012056478A1 (en) 2010-10-30 2011-10-31 Oxazole and isoxazole crac modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370108A1 EA201370108A1 (ru) 2013-09-30
EA023298B1 true EA023298B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=45464066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370108A EA023298B1 (ru) 2010-10-30 2011-10-31 Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac

Country Status (31)

Country Link
US (3) US9169242B2 (ru)
EP (2) EP3067347A1 (ru)
JP (2) JP5848355B2 (ru)
KR (2) KR20130106410A (ru)
CN (2) CN103228636B (ru)
AP (1) AP3341A (ru)
AU (2) AU2011322068B2 (ru)
BR (1) BR112013010643A2 (ru)
CA (1) CA2814768C (ru)
CO (1) CO6771408A2 (ru)
CY (1) CY1117706T1 (ru)
DK (1) DK2632906T3 (ru)
EA (1) EA023298B1 (ru)
ES (1) ES2578290T3 (ru)
GE (1) GEP20156315B (ru)
HK (2) HK1187918A1 (ru)
HR (1) HRP20160652T1 (ru)
HU (1) HUE029172T2 (ru)
IL (1) IL225722B (ru)
MX (1) MX340928B (ru)
MY (1) MY162689A (ru)
NZ (1) NZ609572A (ru)
PL (1) PL2632906T3 (ru)
PT (1) PT2632906T (ru)
RS (1) RS54870B1 (ru)
SG (1) SG189863A1 (ru)
SI (1) SI2632906T1 (ru)
SM (1) SMT201600192B (ru)
UA (1) UA111476C2 (ru)
WO (1) WO2012056478A1 (ru)
ZA (1) ZA201303794B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130106410A (ko) * 2010-10-30 2013-09-27 루핀 리미티드 Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체
IN2014MN02126A (ru) 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
IN2014MN02127A (ru) 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
EP3010586A1 (en) 2013-06-21 2016-04-27 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
EP3013810A1 (en) 2013-06-24 2016-05-04 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2015090579A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides iv
US20180161388A1 (en) 2015-05-18 2018-06-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy
US11753384B2 (en) 2018-04-27 2023-09-12 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Production method for 5,5-di-substituted-4,5-dihydroisoxazole
BR112021004893A2 (pt) 2018-09-14 2021-06-01 Rhizen Pharmaceuticals A G composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos
MX2023006053A (es) * 2020-11-24 2023-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos herbicidas.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009539A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2006081389A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007089904A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009017819A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2010039238A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240217B (ru) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2003048137A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Merck & Co., Inc. Metabotropic glutamate receptor-5 modulators
US20040034064A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
CA2580852A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN101137624B (zh) * 2005-01-07 2012-12-12 幸讬制药公司 用于炎症与免疫相关用途的化合物
US8202999B2 (en) 2005-01-07 2012-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JP5307402B2 (ja) 2005-01-25 2013-10-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
US8623871B2 (en) 2006-01-25 2014-01-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200806641A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
MX2010002712A (es) 2007-09-10 2010-06-09 Calcimedica Inc Compuestos que modulan calcio intracelular.
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010083220A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzoxazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
KR20130106410A (ko) * 2010-10-30 2013-09-27 루핀 리미티드 Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009539A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2006081389A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007089904A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009017819A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2010039238A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2632906A1 (en) 2013-09-04
MX2013004812A (es) 2013-10-03
EP2632906B1 (en) 2016-04-06
PT2632906T (pt) 2016-07-15
US9737534B2 (en) 2017-08-22
US20130225600A1 (en) 2013-08-29
CN103228636B (zh) 2016-02-10
BR112013010643A2 (pt) 2016-08-09
SI2632906T1 (sl) 2016-08-31
KR20130106410A (ko) 2013-09-27
SMT201600192B (it) 2016-08-31
JP2016074704A (ja) 2016-05-12
CN103228636A (zh) 2013-07-31
IL225722A0 (en) 2013-06-27
HUE029172T2 (hu) 2017-02-28
CO6771408A2 (es) 2013-10-15
KR101860286B1 (ko) 2018-05-21
RS54870B1 (sr) 2016-10-31
US20170304299A1 (en) 2017-10-26
ZA201303794B (en) 2015-08-26
DK2632906T3 (en) 2016-05-30
US10292981B2 (en) 2019-05-21
AP3341A (en) 2015-07-31
AP2013006893A0 (en) 2013-05-31
PL2632906T3 (pl) 2016-09-30
CA2814768A1 (en) 2012-05-03
AU2016200651A1 (en) 2016-02-25
SG189863A1 (en) 2013-06-28
HK1187918A1 (zh) 2014-04-17
MX340928B (es) 2016-08-01
HRP20160652T1 (hr) 2016-07-29
UA111476C2 (ru) 2016-05-10
AU2011322068B2 (en) 2015-11-05
EP3067347A1 (en) 2016-09-14
CN105566311A (zh) 2016-05-11
JP6130470B2 (ja) 2017-05-17
HK1220195A1 (zh) 2017-04-28
IL225722B (en) 2018-02-28
WO2012056478A1 (en) 2012-05-03
US9169242B2 (en) 2015-10-27
NZ609572A (en) 2015-05-29
CY1117706T1 (el) 2017-05-17
KR20170129977A (ko) 2017-11-27
ES2578290T3 (es) 2016-07-22
EA201370108A1 (ru) 2013-09-30
MY162689A (en) 2017-07-14
GEP20156315B (en) 2015-07-10
CA2814768C (en) 2019-02-12
JP5848355B2 (ja) 2016-01-27
JP2013542220A (ja) 2013-11-21
US20160022673A1 (en) 2016-01-28
WO2012056478A8 (en) 2012-06-14
AU2011322068A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023298B1 (ru) Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac
JP6503336B2 (ja) シアノトリアゾール化合物
JP6422438B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての４−ヘテロアリール置換安息香酸化合物およびその使用
JP6160613B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
EP2844655A1 (en) Substituted pyridine compounds as crac modulators
EP2512474A1 (en) N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
EA019347B1 (ru) Оксадиазолзамещенные производные бензимидазола как ингибиторы dgat1
US9725463B2 (en) Substituted heterocyclic compounds as CRAC modulators
WO2016088082A1 (en) Amidomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
CN111196804A (zh) TGF-βR1抑制剂及其应用
TW201602089A (zh) 多環性ｈｅｒｇ活化劑
OA16396A (en) Oxazoline and isoxazoline derivatives as CRAC modulators.
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU