JP2016074704A - Ｃｒａｃ調節剤としてのオキサゾリン及びイソキサゾリン誘導体 - Google Patents

Ｃｒａｃ調節剤としてのオキサゾリン及びイソキサゾリン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器移植、癌および心臓血管疾患からなる群から選択される、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および／または軽減するための、複素環化合物および医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の調製プロセス。

（環Eはジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール等の５員非芳香族複素環を表す。）
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［関連出願］
本出願は、２０１０年１０月３０日に出願されたインド仮特許出願第１２１５／ＫＯＬ／２０１０、および２０１１年４月１日に出願されたインド仮特許出願第０４７３／ＫＯＬ／２０１１に対する優先権の利益を主張する。これらの仮特許明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［発明の技術分野］
本発明は、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および／または軽減するための、複素環化合物、複素環化合物の薬学的に許容される塩、および医薬組成物に関する。本発明は、さらに、ＣＲＡＣの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および／または軽減するための方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物の調製プロセスに関する。
［発明の背景］
炎症は、感染、刺激、または損傷に対する身体の反応であり、これらの刺激のいずれかに反応して身体の免疫細胞が活性化する。炎症は、アレルギー、喘息、関節炎、皮膚炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫細胞の疾患だけでなく、臓器移植、糖尿病、心臓血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性および／または過敏性腸症候群（ディ サバティーノ（Ｄｉ Ｓａｂａｔｉｎｏ）ら著、「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、１８３、３４５４−３４６２、２００９年）、乾癬、および癌などの数多くの疾患で重要な役割を果たす。病原体または損傷に対する初期の炎症反応は、感染と戦いその創傷を治癒するために必要であるが、炎症が継続または持続すると、上記に明記したような、炎症性サイトカインの生成によって特徴付けられる慢性疾患のいずれかをもたらす可能性がある。
炎症は、様々な疾患における役割に関与しているＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＩＬ−２８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α等の様々なサイトカインの生成を特徴とする。これらのサイトカインの生成を調節可能な薬剤があれば、疾患の症状を緩和するだろうし、疾患を治療し得る。
Ｃａ＋２シグナルは、免疫システムの細胞において分化、エフェクター機能、および遺伝子転写、ならびにカルシニューリンおよび活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）を介したサイトカインシグナル伝達経路の制御等、様々な細胞タイプにおける多様な細胞機能にとって重要であることが示されてきた。
免疫細胞において、持続したＣａ＋２流入は、サイトカイン産生において重要である、カルシニューリン−ＮＦＡＴ経路の完全かつ長期持続性の活性化にとって必要であることが示されてきた。Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）、Ｂ−細胞抗原受容体（ＢＣＲ）、ならびに肥満細胞、マクロファージ、およびＮＫ細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）等の受容体が結合すると、チロシンリン酸化反応およびホスホリパーゼＣ−γ（ＰＬＣ−γ）の活性化をもたらす。ＰＬＣ−γは、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）を、セカンドメッセンジャーのイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）とジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に加水分解する。ＩＰ３は、小胞体（ＥＲ）の膜でＩＰ３受容体（ＩＰ３Ｒ）に結合し、ＥＲ Ｃａ＋２ストアの細胞質内への放出を誘発する。ＥＲ内のＣａ＋２濃度が減少は、細胞膜Ｃａ＋２チャネルを介したストア作動Ｃａ＋２流入（ＳＯＣＥ）を誘起する。Ｃａ＋２選択性が高いＣａ＋２放出活性化Ｃａ＋２（以下、ＣＲＡＣ）チャネルを介したＳＯＣＥは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、肥満細胞、および
その他の細胞タイプにおける細胞内Ｃａ＋２流入の主要な経路を構成する（パレク（Ｐａｒｅｋｈ）およびパットニー（Ｐｕｔｎｅｙ）著、「フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．）」、８５、７５７−８１０、２００５年）。
ＣＲＡＣチャネルは２つのファミリータンパク質からなる。１つは、ＥＲ内のＣａ＋２レベルを検知する役割を果たす間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）−１および−２であり、もう１つは、孔形成タンパク質であるＯｒａｉ１、２および３である。ＳＴＩＭタンパク質は、ＥＲ膜上に存在する１回膜貫通タンパク質であり、ＳＴＩＭタンパク質のＮ末端は管腔の方に向けられ、ＥＦハンドＣａ＋２結合モチーフを含む。ＥＲからＣａ＋２が枯渇すると、Ｃａ＋２はＳＴＩＭから解離し、立体配座の変化を引き起こす。これにより、ＳＴＩＭ分子の近接並置されたＥＲ−細胞膜接合部へのオリゴマー化および移動を促進する。この接合部で、ＳＴＩＭオリゴマーはＯｒａｉタンパク質と相互作用する。静止細胞において、Ｏｒａｉチャネルは細胞膜全体にわたって分散されており、ストアからＣａ＋２が枯渇すると、ＳＴＩＭ点（ｐｕｎｃｔａｅ）近辺に凝集する。最終的に細胞内Ｃａ＋２濃度が上昇することにより、カルシニューリン−ＮＦＡＴ経路が活性化する。ＮＦＡＴは、ＡＰ−１、ＮＦκＢ、およびＦｏｘｐ３等のその他の転写因子とともに、ＩＬ−２等のサイトカイン遺伝子を含むいくつかの遺伝子の転写を活性化する（ファーマー（Ｆａｈｍｅｒ）ら著、「イムノロジカル・レビューズ（Ｉｍｍｕｎｏ．Ｒｅｖ．）」、２３１、９９−１１２、２００９年）。
アレルギー、炎症性腸疾患、血栓症、および乳癌等の様々な疾患におけるＣＲＡＣチャネルの役割について、文献で報告されている（パレク（Ｐａｒｅｋｈ）著、「Ｎａｔ．Ｒｅｖ．」、９、３９９−４１０、２０１０年）。ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の腫瘍細胞移動およびインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の腫瘍転移において重要であることが、当該技術分野において報告されている。従って、腫瘍転移にストア作動Ｃａ２＋流入が関与していることから、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１タンパク質が癌療法の潜在的標的となる（ヤン（Ｙａｎｇ）ら著、キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）、１５、１２４−１３４、２００９年）。癌におけるＣＲＡＣチャネルの関与についてのさらなる入手可能な文献は、アビール（Ａｂｅｅｌｅ）ら著、「キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）」、１、１６９−１７９、２００２年、およびＭｏｔｉａｎｉら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、２８５；２５、１９１７３−１９１８３，２０１０年である。
最近の文献では、マウスのインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でのコラーゲン依存性動脈血栓症におけるＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１の役割について、およびいずれかが欠乏するとコラーゲン依存性動脈血栓の形成ならびに脳梗塞を防ぐことについて報告されている（ヴァルガ−サボーら（Ｖａｒｇａ−Ｓｚａｂｏ ｅｔ．ａｌ．，）著、「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，）」、２０５、１５８３−１５９１、２００８年；ブラウンら（Ｂｒａｕｎ ｅｔ．ａｌ．，）著、「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ，）」、１１３，２０５６−２０６３，２００９年）。血栓形成におけるＳＴＩＭ１−Ｏｒａｉ１媒介ＳＯＣＥの役割により、Ｏｒａｉ１は血栓症および関連した症状の治療の潜在的標的となる（ジッロら（Ｇｉｌｌｏ ｅｔ．ａｌ．，）、「ＪＢＣ」，２８５；３１，２３６２９−２３６３８，２０１０年）。
Ｏｒａｉ孔チャネルタンパク質は、抗原の結合により誘発されるシグナルを免疫細胞上の細胞受容体に送達するために重要であることが示されているため、潜在的Ｏｒａｉチャネル相互作用薬剤はシグナリングを調節できるだろうし、そのため、本願で前述したように、炎症状態、癌、アレルギー疾患、免疫疾患、関節リウマチ、心臓血管疾患、血小板病、動脈および／または静脈血栓症、ならびに付随または関連する症状に関与するサイトカインの分泌に影響を与え、本願に記載される化合物のＣＲＡＣチャネル調節特性による利
益を得ることができる。
ＣＲＡＣチャネル調節剤として、いくつかの化合物が当該技術分野で報告されている。例えば、特許出願公表ＷＯ２００５００９９５４、ＷＯ２００６０８１３９１、ＷＯ２００６０８３４７７、ＷＯ２００７０８９９０４、ＷＯ２００９０１７８１９、ＷＯ２０１００３９２３８、ＷＯ２００７０８７４２９、ＷＯ２００７０８７４４１、およびＷＯ２００７０８７４４２は、ＣＲＡＣチャネルを調節するための置換ビアリール化合物を開示する。
特許出願公表ＷＯ２００９０７６４５４、ＷＯ２０１００２７８７５およびＷＯ２００６０８１３８９、ＷＯ２００５００９５３９、ＷＯ２００５００９９５４、ＷＯ２００６０３４４０２、ＷＯ２００９０３５８１８、ＵＳ２０１００１５２２４１、ＷＯ２０１００２５２９５、ＷＯ２０１１０３４９６２は、ＣＲＡＣチャネルを調節するためのチオフェン誘導体を開示する。
［発明の概要］
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する：
式中、
環Ｅは、
から選択される５員非芳香族複素環であり；
Ｘは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４Ｒ５−、および−ＮＲ−から選択され；
Ｙは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
環Ｗは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ２は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
Ｒ３は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ１０、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
但し、ＹにおけるＲ４またはＲ５のいずれかが−ＯＲ１０である場合、Ｒ１０は水素ではないことを条件とし；または
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
結合された、ＸにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つとＹにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つは、いずれも炭素原子に結合している場合、置換されたまたは置換されていない４〜７員複素環を形成してもよく；
但し、ＸおよびＹの両方が同時に−Ｃ（Ｏ）−ではなく；
環Ｄは、
から選択され、
式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｇは、Ｓ、ＮＲ１２、およびＯから選択され；
Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜１４員複素環を形成してもよく；
Ｒ８およびＲ９は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され；またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合される炭素原子とともに、３〜６員環を形成してもよく、式中、この環は、炭素環または複素環であってもよく；
ｎは、０以上２以下の範囲の整数であり、
ｐは、０以上５以下の範囲の整数であり、
ｑは、１以上４以下の範囲の整数であり、
式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、どこで出現したとしても、所望により、１つ以上の置換基で置換され、この置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘから選択され；式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される。
以下の実施形態は、本質的な説明にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
一実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物、または式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される：
式中、環
は、式（ｉ）〜（ｉｖ）から選択され
環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、「ｐ」および「ｑ」は、本願において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式（Ｉｂ）の化合物、または式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される：
式中、
環
は、式（Ｉａ）で定義される式（ｉ）〜（ｉｖ）から選択され；
環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、「ｐ」および「ｑ」は、本願において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式（Ｉｃ）の化合物、または式（Ｉｃ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される：
式中、環
は、式（ｖ）〜（ｖｉｉ）から選択され
環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｐ」および「ｑ」は、本明細書において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式（Ｉｄ）の化合物、または式（Ｉｄ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される：
式中、環
は、式（Ｉｃ）で定義される式（ｖ）〜（ｖｉｉ）から選択され；
環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｐ」および「ｑ」は、本願において上記に定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）は、構造的に、本願に記載された化学構造から考えられ得る、全てのＮ−酸化物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩を包含すると理解すべきである。
サブ実施形態によれば、環Ｄが
である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物が提供され、
式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＣおよびＮから選択され；Ｇは、ＳまたはＮＲ１２であり；「ｑ」は１であり；Ｒ３およびＲ１２は本願において上記に定義されるとおりである。
サブ実施形態によれば、環Ｗがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物が提供される。
別のサブ実施形態によれば、Ｒ１がハロ、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシである、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物が提供される。
別のサブ実施形態によれば、Ｒ２が水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物が提供され；Ｒ６およびＲ７は、本願において上記に定義されるとおりである。
別のサブ実施形態によれば、Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物が提供され；Ｒ６およびＲ７は、本願において上記に定義されるとおりである。
別の態様では、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、ＣＲＡＣチャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、また
は症状の重症度を治療、防止、管理、および／または軽減するために有用である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様では、本発明は、ある量の本願に記載の１種以上の化合物を患者に投与することにより、それを必要とする患者においてＣＲＡＣチャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または症状の重症度を治療、防止、管理、および／または軽減するために有用である式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容される塩を投与することにより、イオンチャネル活性、例えば、ＣＲＡＣチャネルを調節する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、カルシニューリンおよびＮＦＡＴ細胞を介したサイトカインシグナル伝達経路を制御することにより、サイトカイン、例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＩＬ−２８、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αなどの分泌を調節する方法を提供する。
本発明の別の態様では、本願で記載される化合物の調製のためのプロセスがある。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスが提供され：
この調製プロセスは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２またはこれらの混合物から選択される触媒；ＢＩＮＡＰ、キサントホス（ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）もしくはトリフェニルホスフィンまたはこれらの混合物から選択されるリガンド、および塩基の存在下で、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含み、
式中、Ｘ’はハロであり；環Ｅ、環Ｄ、環Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｑおよびｎは、本願において上記に定義されるとおりである。
［発明の詳細な説明］
定義および略語：
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
明細書を解釈するため、以下の定義が適用されるだろうし、適宜、単数形で用いられる用語は、複数形をさらに含み、逆もまた同様であるだろう。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
特に指定のない限り、本出願において、「オキソ」はＣ（＝Ｏ）基を意味する。このようなオキソ基は、本発明の化合物の環または鎖のいずれかの一部であってもよい。
「アルキル」という用語は、アルカンから誘導される炭化水素ラジカルを指す。この炭化水素ラジカルは、骨格に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、および分子の残部、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などに単結合によって結合される。そうではないと記載または指定がされていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されているまたは置換されていなくてもよい。
「アルキレン」という用語は、骨格に炭素原子と水素原子のみを含む、飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。詳細には、「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」は、例えば１〜６個の炭素原子を有する飽和した二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどを意味する。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキレン基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されているまたは置換されていなくてもよい。
「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、炭化水素ラジカルを指す。アルケニル基の非限定例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルケニル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有しおよび少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキニル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルキル基を指す。このような基の非限定例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルケニル基を指す。このような基の非限定例は、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−メチル−１−ブテニルオキシ、１−メチル−２−ブテニルオキシ、２，３−ジメチルブテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルケニルオキシ基は
、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニルオキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルキニル基を指す。このような基の非限定例は、アセチレニルオキシ、プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−メチル−１−ブチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシなどである。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族単環系または多環系を指す。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｔｈｙｌ）、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基または、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロ二環式基を含むが、これらに限定されない。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合される、本願に定義されるシクロアルキルの基を指す。このような基の非限定例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどの、３〜１２個の炭素原子を有しおよび少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環系または多環系を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等の、上記で定義されるアルキル基に直接結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、上記で定義される１個以上のハロゲン原子で置換された上記で定義されるアルキル基を指す。好ましくは、ハロアルキルは、パーハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１個のヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲン原子の組み合わせで置換されることができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個以下のハロゲン原子で置換される。ハロアルキルの非限定例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピルなどを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられたアルキルを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合される、本願に定義されるハロアルキルの基を指す。このような基の非限定例は、パーハロアルコキシを含む、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシまたはポリハロアルコキシである。そうではないと記載
または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのハロアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換された、上記で定義されるアルキル基を指す。好ましくは、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルである。ヒドロキシアルキルの非限定例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルなどを含む。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの、単環式、二環式および三環式芳香族系を含む、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリールアルキル」という用語は、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５などの、上記で定義されるアルキル基に直接結合される、上記で定義されるアリール基を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本願で使用される「炭素環」または「炭素環」は、任意に置換されてもよい炭素原子を含む、３〜１０員の飽和もしくは不飽和、単環式、縮合二環式、スピロ環式または架橋多環式の環を指す。例えば、炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン、アリール、ナフチル、アダメンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）等を含むが、これらに限定されない。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全ての炭素環式基または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。
「複素環」または「ヘテロシクリル環」または「ヘテロシクリル」という用語は、他に特に規定がなければ、炭素原子からなりおよび独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個以上のへテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない非芳香族３〜１５員環を指す。複素環は、単環式系、二環式系または三環式系であってもよく、これらの系は、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでもよい。また、複素環中の窒素原子、炭素原子、酸素原子または硫黄原子は、任意に、様々な酸化状態に酸化されてもよい。加えて、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、複素環またはヘテロシクリルは、任意に１個以上のオレフィン結合を含有してもよく、および複素環またはヘテロシクリル中の１個または２個の炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｎ−シクロアルキル）等で割り込まれてもよい。複素環の非限定例としては、アゼピン、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノイル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｑｕｉｎｏｌｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンなどを含む。複素環は、安定構造の創出が得られる任意のへテロ原子または炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請
求の範囲に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、他に特に規定がなければ、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個以上のへテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない５〜１４員芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、単環式系、二環式系または三環式系であってもよい。ヘテロアリール環は、安定構造の創出が得られる任意のへテロ原子または炭素原子において主構造に結合されてもよい。ヘテロアリール環の非限定例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された複素環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキル・ラジカルは、安定構造の創出が得られるアルキル基中の任意の炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合されたヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキル・ラジカルは、安定構造の創出が得られるアルキル基中の任意の炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
特に明記しない限り、本明細書中で使用される「置換され」という用語は、基または部分の骨格構造に結合した１個以上の置換基を有する、基または部分を指す。このような置換基としては、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アミノ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される）を含むが、これらに限定されない。
「任意に置換されてもよい」という語句は、置換されても置換されなくてもよい部分または基を指す。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリールラジカルは置換されても置換されなくてもよく、この記載は置換されたアリールラジカルと置換されないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「立体異性体」は、同一の結合で結合された同一の原子を有するが、交換できない三次元配置を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体と様々な立体異性体の混合物を意図しており、エナンチオマーとジアステレオマーを含む。本発明は、さらに、二重結合を有するかまたは置換シクロアルキル環系を有する化合物において、幾何異性体「Ｅ」もしくは「Ｚ」またはシスもしくはトランス配置を含む。
「互変異性体」は、化合物の１つの原子から別の原子にプロトンが迅速に移動する化合物を指す。本明細書に記載される化合物のいくつかは、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体ならびに個々の互変異性体の混合物は、式（Ｉ）の化合物で包含される。
状態、疾患、疾病、症状または症候群の「治療する」または「治療」という用語は、以下を含む：
（ａ）状態、疾患、疾病、症状または症候群に悩まされるまたはかかりやすいがその状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的または潜在的症状をまだ経験または発症していない患者において進行している状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的症状の出現を回避または遅延させること；
（ｂ）状態、疾患、疾病、症状または症候群を阻害すること、即ち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的または潜在的症状の進行を停止または低減すること；
（ｃ）疾患、疾病もしくは症状またはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも１つの重症度を軽減すること；および／または
（ｄ）疾患を緩和すること、即ち、状態、疾患もしくは症状またはその少なくとも１つの臨床的または潜在的症状を退行させること。
「調節する」または「調節している」または「調節」という用語は、量、質において、または特定の活性の効果、機能または分子において減少または阻害を指し、実例として、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを遮断または阻害することを指す。このような調節は、部分阻害または完全阻害であっても、本明細書においては「遮断する」と呼び、および対応する化合物を「遮断物質」と呼ぶ場合がある。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＡＣチャネルの調節物質として有用である。
「患者（被験者）」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトおよびその他の家畜等の動物、例えばネコやイヌなどの家庭用ペットを含む。
「治療有効量」は、化合物を必要とする患者に投与する場合、所望の効果を生じさせるために十分なその化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患および疾患の重症度、治療対象患者の年齢、体重、身体状態および反応性により変化するであろう。
［薬学的に許容される塩］：
本発明の化合物は塩を形成してもよい。化合物が十分に塩基性または酸性で、安定した非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬学的に許容される塩として投与することは適切であり得る。薬学的に許容される塩の非限定例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸の添加により形成される有機酸添加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、およびサリチル酸塩）である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの好適な無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生じさせる好適な酸と反応させるなど、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩も作成することができる。
式（Ｉ）により記載される化合物全体に関して、本発明は立体異性形態および立体異性形態の混合物にまで及ぶ。本発明の様々な立体異性形態は、当該技術分野において周知の方法によりそれぞれ分離されてもよく、または立体異性体合成または非対称合成により任意の異性体を得られてもよい。本願で記載される化合物の互変異性形態および混合物も検討される。
他に特に規定がなければ、本出願において、「保護基」は、例えばアミノ基、カルボキシ基などの通常は不安定な基を特定の反応条件下で保護することを意図された基を指す。種々の保護基ならびに保護方法および脱保護方法は一般的に、当業者に周知である。この点に関して、「グリーンの有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第４版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨークが、本願に参照として取り込まれる。本発明において、好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルなどであり、好ましいカルボキシ保護基は、エステル、アミドなどである。
［医薬組成物］：
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。詳細には、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（担体または希釈剤等）を含む。好ましくは、医薬組成物は、患者に投与した場合、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを調節して炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器移植、癌および心臓血管疾患等のＣＲＡＣチャネル媒介疾患を治療するために十分な量の本願に記載される化合物を含む。
本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体または希釈剤等）に包含され、または担体で希釈され、またはカプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器の形態であることができる担体内に封入されてもよい。薬学的に許容される賦形剤としては、それ自体は組成物を受ける個人に有害な抗体の生成を誘発しない、および過度の毒性がなく投与され得る医薬剤を含む。
好適な担体の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシレート化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
前記医薬組成物は、また、１個以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または前述の任意の組み合わせも含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の手順を採用することにより、患者への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように処方されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、当該技術分野において周知の従来技術により調製されてもよい。例えば、活性化合物は、担体と混合され、または担体で希釈され、またはアンプル剤、カプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入さ
れることができる。担体が希釈剤として機能する場合、担体は、活性化合物の媒体、賦形剤、または媒質としての役割を果たす固体、半固体、または液体材料であってもよい。活性化合物は、例えばサシェ剤中で、顆粒状固体容器上に吸着されることができる。
前記医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、エアゾール剤、溶液、懸濁液または局所用製品などの従来の形態で投与され得る。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。好適な投与経路としては、経口、鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻孔内、眼科用（点眼剤を用いるなど）または局所（局所用軟膏を用いるなど）を含むが、これらに限定されない。
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤（軟質または硬質ゼラチン）、糖衣錠（活性成分を粉末またはペレット形態で含有する）、トローチ剤およびロゼンジ剤を含むが、これらに限定されない。タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダー等を有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、特に経口用に好適である。液体製剤形態としては、水性または非水性液体懸濁液または溶液等の、シロップ剤、乳濁液、軟質ゼラチンおよび無菌注射液を含むが、これらに限定されない。非経口用のために、注射液または懸濁製剤が特に好適である。
液体製剤としては、水性または非水性液体懸濁液または溶液等の、シロップ剤、乳濁液、懸濁液、溶液、軟質ゼラチンおよび無菌注射液を含むが、これらに限定されない。
非経口用のために、特に好適なのは、注射液または懸濁製剤、好ましくはポリヒドロキシ化ヒマシ油中に活性化合物を溶解させた水溶液である。
医薬品製剤は好ましくは単位剤形である。このような剤形では、製剤は、適切な量の活性化合物を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は、包装された製剤とされることができ、包装には包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアル瓶またはアンプル剤中の粉末のような、分散した量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤自体であることができ、または包装された形態での適切な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤のいずれかであることができる。
ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の一日当たりの合計投与量は、もちろん、投与方法に依存する。例えば、経口投与は、静脈内（血液中に直接）よりも多い一日当たりの合計投与量を必要とされてもよい。単位投与量製剤中の活性成分量は、その活性成分または投与方法の潜在能に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、および最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で変化または調節されてもよい。
本願に記載される疾患、疾病、症候群および症状を治療するために使用される化合物の好適な投与量は、当業者によって従来の技術において決定されることができる。治療投与量は、一般的に、動物研究から得られた予備的証拠に基づいたヒトにおける投与量範囲研究により特定される。投与量は、患者に不必要な副作用を生じさせることなく所望の治療利点をもたらすために十分な量でなければならない。例えば、ＣＲＡＣチャネル調節剤の一日当たりの用量は、約０．１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇであることができる。また、投与方法、投薬形態、好適な医薬品賦形剤、希釈剤または担体も、当業者によって適切に使用および調整されることができる。全ての変更および修正は、本発明の範囲内に想定されている。
［治療方法］
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、炎症状態の治療または予防を対象とする。
炎症は、感染および損傷、または感染および損傷を生じさせる原因となる傾向がある一定の物質への暴露に対する正常な宿主反応の一環である。炎症は、侵入する病原体および毒素を排除して損傷組織を修復する免疫過程から始まる。従って、これらの反応は、極度に規則的であり制御されている。しかし、過度または不適当な炎症は、様々な急性および慢性のヒト疾患をもたらし、さらに炎症性サイトカイン、アラキドン酸誘導エイコサノイド（プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、および他の酸化誘導体）、他の炎症作用物質（例えば、反応性酸素種）、および接着分子の生成によって特徴付けられる。本願で使用される「炎症症状」という用語は、炎症に導く炎症経路の関与によって特徴付けられ、および正常な免疫反応の調節異常から生じまたは誘発され得る、疾患または疾病または異常と定義される。
本発明の化合物は、多くの身体システムの疾患を含むがこれに限定されない炎症症状の治療において有用である。身体システムの疾患としては、（筋骨格）関節炎、筋炎、関節リウマチ、変形性関節症、痛風、痛風関節炎、急性偽痛風、ライター症候群、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、皮膚筋炎；（肺）胸膜炎、肺繊維症または結節、拘束性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、（心臓血管）大動脈弁狭窄、再狭窄、不整脈、冠動脈炎、心筋炎、心膜炎、レイノー現象、全身性血管炎、血管新生、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞；（胃腸）運動不全、嚥下障害、炎症性腸疾患、膵炎、（泌尿生殖器）間質性膀胱炎、尿細管性アシドーシス、尿路性敗血症、（皮膚）紫斑病、血管炎強皮症、湿疹、乾癬、（神経系）中枢神経系疾患、脳および末梢神経障害、末梢神経障害、神経根障害、感覚および運動喪失を伴う脊髄または馬尾圧迫、多発性硬化症（ＭＳ）（精神）認知障害、アルツハイマー病、（新生組織形成）リンパ腫、癌と関連する炎症、（眼科）虹彩毛様体炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、（血液）慢性貧血、血小板減少症、腎臓（腎臓）のアミロイド症、糸球体腎炎、腎不全等の多くの身体システムの疾患、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、梅毒、シェーグレン症候群、膀胱炎、線維筋痛症、繊維症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外科合併症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、移植に伴う動脈症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、慢性移植拒絶等のその他の疾患を含む。
炎症性腸疾患はさらに、クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型大腸炎、壊死性腸炎、および感染性大腸炎を含む。
「アレルギー疾患」は、免疫システムの過敏症疾患をもたらす遺伝子要因と環境要因の組み合わせにより生じる疾患／疾病と定義される。アレルギー疾患は、過度の炎症反応をもたらす、過度の免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）生成、肥満細胞脱顆粒、組織好酸球増加症および粘液過分泌を特徴とする。これらの反応は、多細胞寄生生物の感染中にも起こり、Ｔヘルパー（Ｔｈ）２細胞による特徴的な一連のサイトカインの生成に関連している。例えば喘息は、感染、アレルゲン、および環境刺激物の形態での刺激に対する肺の過度の反応性によって特徴付けられ、肺の慢性炎症症状である。また、アレルギー反応は、食品、虫刺れ、ならびにアスピリンおよびペニシリン等の抗生物質のような薬物治療に対する反応にも起因することができる。食物アレルギーの兆候としては、腹痛、腹部膨満、嘔吐、下痢、皮膚の痒み、および蕁麻疹中の皮膚の腫れを含む。食物アレルギーはまれに、呼吸器（喘息）反応、または鼻炎を引き起こす。虫刺れ、抗生物質、およびある種の薬品は、アナフィラキシーとも呼ばれている全身性アレルギー反応を生じさせる。アレルギー疾患におけるＣＲＡＣについての主要な治療上の関心は、ＣＲＡＣ活性化はリンパ球活性化に必要であるという、ＣＲＡＣのリンパ球および肥満細胞における役割から生じる。
本発明の化合物は、アレルギー疾患の治療において有用である。このようなアレルギー疾患としては、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、花粉症、喘息、蕁麻疹（慢性特発性蕁麻疹を含む）、春季結膜炎、アレルギー性鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎（季節性および
通年性）、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性の咳、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アナフィラキシー、薬物反応、食物アレルギーおよび有刺昆虫の毒液への反応を含むが、これに限定されない。
さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、「免疫疾患」の治療または防止を対象とする。
本発明の化合物は、免疫疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。本願で使用される場合、「免疫疾患」という用語および同様の用語は、自己免疫疾患を含む、免疫システム全体としてのまたは免疫システムの構成要素のいずれかの機能障害または機能不全を原因とする疾患、疾病または症状を意味する。このような疾患は、先天性または後天性とされることができ、および影響される免疫システムの構成要素によってまたは過剰活性化する免疫システムもしくは免疫システムの構成要素によって特徴付けられ得る。免疫疾患としては、免疫構成要素を有する動物（ヒトを含む）に見られる疾患、疾病または症状、および実質的または全体的に免疫システム媒介メカニズムにより生じる疾患、疾病または症状を含む。加えて、移植片対宿主病やアレルギー疾患等の他の免疫システム媒介疾患は、本願の免疫疾患の定義に含まれるであろう。多くの免疫疾患は炎症により引き起こされ、または炎症をもたらすため、免疫疾患と考えられる疾患と炎症性疾患と考えられる疾患とはある程度重なりがある。本発明の目的のために、このように重なり合う疾患の場合、重なり合う疾患は免疫疾患または炎症性疾患のいずれかであると考えられ得る。自己免疫疾患は、免疫システムが誤って自身の体細胞、組織および／または臓器を攻撃および破壊するときに生じる症状である。これは、１種以上の体組織の一時的または永久的破壊、臓器の異常成長、臓器機能の変化等をもたらし得る。例えば、１型真性糖尿病においては膵臓のインスリン生成細胞が破壊される。異なる自己免疫疾患は、動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる一方で、ある自己免疫疾患は、異なる動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる。例えば、自己免疫反応は、潰瘍性大腸炎においては消化管に対して向けられ、および多発性硬化症においては神経系に対して向けられる一方で、全身性エリテマトーデス（紅斑性狼瘡）においては、影響される組織および臓器は同じ疾患を持つ個人によって異なり得る。例えば、紅斑性狼瘡を有するある個人は皮膚および関節に影響を受け得、別の個人は腎臓、皮膚および肺に影響を受け得る。
本発明の化合物および方法を用いて改善され得る具体的な自己免疫疾患としては、皮膚の免疫疾患（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、および白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、および自己免疫肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例えば、１型または免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、ならびに副腎の自己免疫疾患）、複数の臓器の自己免疫疾患（結合組織および筋骨格系疾患を含む）（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎等の脊椎関節症、および、シェーグレン症候群）、神経系の自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー等の自己免疫性神経障害、および自己免疫性ぶどう膜炎）、血液の自己免疫疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫性血小板減少症）、および血管の自己免疫疾患（例えば、一時的な動脈炎、抗リン脂質症候群、ベグナー肉芽腫症等の血管炎、およびベーチェット病）を含むが、これらに制限されない。
本願の「免疫疾患の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、免疫疾患、このような疾患の兆候もしくは症状またはこのような疾患へのリスク要因を有する患者に、このような疾患もしくはこのような疾病の兆候または症状、またはこのような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として投与することを指す。
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、癌の治療または防止を対象とする。
ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の腫瘍細胞移動およびインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の腫瘍転移において重要であることが、当該技術分野において報告されている。従って、腫瘍転移にストア作動Ｃａ２＋流入の関与は、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１タンパク質を癌療法の潜在的標的とする（ヤン（Ｙａｎｇ）ら著、キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）、１５、１２４−１３４、２００９年）。癌におけるＣＲＡＣチャネルの関与についてのさらなる入手可能な文献は、アビール（Ａｂｅｅｌｅ）ら著、「キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）」、１、１６９−１７９、２００２年、およびＭｏｔｉａｎｉら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、２８５；２５、１９１７３−１９１８３，２０１０年である。
本発明の化合物は、癌および／または癌の転移の治療において有用であり得る。癌としては、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、頚部癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺、血液癌、皮膚癌などを含むが、これらに限定されない。さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、アレルギー疾患の治療または予防を対象とする。
さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、心臓血管疾患または心臓疾患疾病の治療または予防を対象とする。
本発明の化合物は、心臓血管疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。「心臓血管疾患」は、心臓および血管の構造的および機能的異常を指す。心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、不整脈、心不全、高血圧、大動脈およびその分枝の疾患、末梢血管系の疾患、動脈瘤、心内膜炎、心膜炎、心臓弁疾患を含む疾病を含むが、これらに限定されない。心臓血管疾患は、先天性または後天性であり得る。全てのこれらの疾患の主要な病理的特徴の１つは、心臓への血流を妨害する動脈の詰まりおよび硬化である。どの脈管がプラークで詰まっているかによって、その影響は異なる。酸素に富む血液を運ぶ動脈は、詰まった場合、冠状動脈疾患、胸痛または心臓発作をもたらす。脳に通じている動脈が影響されると、一過性脳虚血発作または脳卒中をもたらす。腕または脚内の脈管が影響されると、末梢血管疾患をもたらす。多くの心臓血管疾患は血小板病に関連し、または血小板病の結果として生じ得るため、表題の心臓血管疾患の下で考えられる疾病と、血小板病の下で考えられる疾病とは、ある程度重なり合う。本発明の目的のために、このように重なり合う疾病の場合、その疾病は心臓血管疾患または血小板病のいずれかであると考えられ得る。
ＳＴＩＭ１は、小胞体（ＥＲ）上に位置され、カルシウムセンサーとして機能する。Ｏｒａｉ１は、細胞膜上に位置するカルシウムチャネルの孔形成サブユニットであり、小胞体中のカルシウムの枯渇はＳＴＩＭ１によって検知され、カルシウムはＯｒａｉ１を介して流入し小胞体を補充する。このカルシウム充填経路は、ストア作動カルシウム流入（ＳＯＣＥ）と呼ばれ、カルシウム恒常性、細胞障害において重要な役割を果たしており、心臓血管疾患において顕著な重要性を有する。心筋細胞において、カルシウムは、興奮収縮連関に関与されるだけでなく、心肥大を促進するシグナル伝達分子として作用する。肥大心は、心臓リズムの異常を生じやすく、および弛緩に障害が生じる。血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）は、血管緊張の維持を担っている。通常は表現型変化として発症するＶＳＭＣ疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧および再狭窄等の主要な血管疾患の原因に関与している。また、ＳＯＣＥは、メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）ブタ冠状動脈平滑筋細胞でも増加することが明らかとなった。本発明の化合物は、新生内膜肥厚、閉塞性血管疾患、ＭｅｔＳを治療するために使用されることができる。新生内膜肥厚、閉塞性血管疾患、ＭｅｔＳは、冠状動脈疾患、脳卒中および２型糖尿病、腹部大動脈瘤、アンギナ、
一過性脳虚血発作、脳卒中、炎症を含む末梢動脈閉塞性疾患、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および／または遺伝性血管浮腫等のＦＸＩＩ誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風、心筋梗塞、高血圧をもたらす門脈血栓症、肺高血圧、深部静脈血栓症、頚静脈血栓症、全身性敗血症、肺塞栓症、および乳頭浮腫、バッド−キアリ症候群、パジェット−シュレッター病、大脳静脈洞血栓症虚血心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、プリンズメタル型狭心症、狭心症、慢性静脈不全、急性冠状動脈症候群、心内膜炎、概念失行、肺弁狭窄、血栓性静脈炎、心室性頻脈症、側頭動脈炎、頻脈、発作性心房細動、持続性心房細動、永続性心房細動、呼吸性洞性不整脈、頸動脈解離、出血性脳卒中および虚血性脳卒中（この場合、血栓−炎症カスケード（ｔｈｒｏｍｂｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃａｓｃａｄｅ）は梗塞成長をもたらす）を含む脳血管性疾患、心臓肥大、心内膜炎、心膜炎、心内膜液滲出を含む、医学的疾患の組み合わせである。弁膜性心疾患、血管疾患または血管炎症は、血栓形成を開始させるアテローム性プラークの破裂により生じる。血小板活性化は、心筋梗塞や虚血性脳卒中をもたらす血管炎症において重要な役割を担っており、本発明の化合物は、血小板活性化やプラーク形成を防止し、また全ての抹消血管疾患（ＰＶＤ）、肺血栓症、および静脈血栓症の治療に有用であろう。
本願の「心臓血管疾患の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、心臓血管疾患、このような疾患の兆候もしくは症状またはこのような疾患へのリスク要因を有する患者に、このような疾患もしくはこのような疾病の兆候または症状、またはこのような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として、投与することを指す。
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、「血小板病」の治療または防止に関する。
血小板病：本発明の化合物は、血小板病を有する患者を治療するために使用されることができる。血小板病は血小板または血小板の機能の異常である。血小板病は、先天性または後天性であり得る。血小板病は、血栓または出血素因を生じさせ、または脊髄形成異常等の広範な疾病の一部であり得る。血小板病は、血小板または凝固系の機能障害によって生じる血管疾患、またはこのような血小板病によって血流が様々な臓器もしくは系に部分的もしくは完全に制限される結果生じる疾病もしくは合併症を含む。従って、血小板病は、皮静脈血栓症による疾患、深部静脈血栓症による疾患、動脈血栓症による疾患、末梢血管疾患、血栓形成傾向、血栓性静脈炎、塞栓症、血栓塞栓症、心筋虚血を含むだろうがこれに限定されない、虚血性心臓血管疾患、アンギナ、脳卒中を含むであろうがこれに限定されない虚血性脳血管疾患、一過性脳虚血発作、大脳静脈洞血栓症（ＣＶＳＴ）および血小板病により生じる合併症を含むであろうが、これらに制限されない。この他に、静脈または動脈血栓形成に関連した疾病は、炎症、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および／または遺伝性血管浮腫等のＦＸＩＩ誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風であることができる。
正常な状況下では、血管を裏打ちする内皮細胞が破損されると、血小板は、膜糖たんぱく質１ｂ複合体を介してフォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）と相互作用して破損部分を封止するのを助ける。糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉａ複合体は、結合して凝集体を形成する他の血小板を攻撃する。血小板は、分解してフィブリノゲン、ｖＷＦ、血小板由来成長因子アデノシン５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）、カルシウムおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）−セロトニンを放出する顆粒を含有する。これは全て、止血栓形成（一次止血）の促進を助ける。また、活性化した血小板は、アラキドン酸からトロンボキサンＡ２を合成するとともに、血小板膜二重層の外側リーフレット上に陰性荷電を有するリン脂質を表す。この陰性表面は、凝固系の酵素と補助因子の結合の場を提供する。従って、全体的な効果は、凝固系を刺激して血餅を形成することである（二次止血）。
従って、生理学的血小板活性化および血栓形成は、血管損傷の場合の出血を止めるために重要であるが、これに対して病理的状態では、これは罹患脈管における同一過程の不適切な誘発による脈管閉鎖を招き、生命維持に必要な臓器の血栓症、血栓塞栓症または組織虚血をもたらす。血小板活性化における中心的な段階は、細胞内Ｃａ（２＋）濃度のアゴニスト誘発上昇である。これは、一方では細胞内ストアからのＣａ（２＋）放出により、また他方では細胞外空間からのＣａ（２＋）流入により生じる。血小板における主要なＣａ（２＋）流入経路は、ストア枯渇により誘発されるストア作動Ｃａ（２＋）流入（ＳＯＣＥ）である。ＳＴＩＭ１は、小胞体（ＥＲ）膜内のＣａ（２＋）センサーであり、Ｏｒａｉ１は、血小板ＳＯＣＥで重要な役割を果たす、細胞膜において主要なストア作動Ｃａ（２＋）（ＳＯＣ）チャンネルである。
本願の「血小板病の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、血小板病、血小板病のような疾患の兆候もしくは症状または血小板病のような疾患へのリスク要因を有する患者に、血小板病のような疾患もしくは兆候もしくは症状、または血小板病のような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として、投与することを指す。
［一般的な調製方法］
一般式（Ｉ）の化合物および具体的な実施例を含む、本発明の化合物は、合成スキーム１〜５に示される反応順序により調製される。各スキームにおいて、環Ｅ、環Ｗ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｎ」、「ｐ」および「ｑ」は、本願において上記に定義されるとおりである。出発物質は、市販のものか、または本願に記載される手順または当該技術分野において周知の手順によって調製されてもよい。さらに、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が記載されるが、当該技術分野において周知の他の塩基、酸、試薬、カップリング剤、溶媒等も使用され得、従って本発明の範囲内に含まれることが理解される。当該技術分野において周知のように使用され得る温度、圧力、反応時間等の反応条件およびパラメーターの変動も、本発明の範囲内である。これらのスキームに記載される化合物の全ての異性体も、他に特に規定がなければ、本発明の範囲内に包含される。
一般的な反応順序を用いて得られる化合物の純度は不十分であり得る。一般的な反応順序を用いて得られる化合物は、例えば、様々な溶媒を好適な比率で用いて結晶化またはシリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィー等の、当該技術分野において周知の有機化合物精製方法のいずれかを用いることにより精製されることができる。特に記載しない限り、室温は２２〜２７℃の温度を指す。
本発明の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルックナー（ＢＲＵＣＫＮＥＲ）装置（モデル：アバンス（Ａｖａｎｃｅ）−ＩＩＩ）、４００ＭＨｚを使用して記録された。本発明の化合物の液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、アジレント
イオントラップモデル（Ａｇｉｌｅｎｔ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍｏｄｅｌ）６３２０およびサーモ サイエンティフィック シングル クアッド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ）モデルＭＳＱ ｐｌｕｓの各装置を使用して記録された。本発明の化合物のＩＵＰＡＣ名は、ソフトウェア「ケムバイオドロー ウルトラ（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ） １２．０」に従って使用された。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように、式（２）の様々なハロベンズアミドと式（１）のボレート誘導体の反応により調製されることができる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように、を式（４）のボレート／スタンナン誘導体と式（３）のハロ誘導体の反応により調製されることができる。当該技術分野において周知の他の好適なカップリング方法により、同一の変換を行ってもよい。
前記反応は、好適な塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩およびリン酸カリウムのようなリン酸塩またはこれらの混合物等の無機塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはこれらの混合物等の当該技術分野において周知の好適な触媒；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィンまたはこれらの混合物等の当該技術分野において周知の好適なリガンドによって媒介されることができる。さらに当該技術分野で周知のように、このような反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；トルエンのような炭化水素；ＤＭＡ、ＤＭＦ等のアミド；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ＤＣＭのようなハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合物のような溶媒中で達成され、式（Ｉ）の化合物を得る。
代替的手法では、本発明の化合物は、スキーム２に示すように調製されることもできる。従って、式（５）のボレート複合体は、対応するハロ誘導体から、金属触媒ホウ素化反応を経由して調製されることができる。当該技術分野においてさらに周知のように、金属触媒ホウ素化反応のような反応は、好適な溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド）中で、金属触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で行われる。式（５）のホウ酸誘導体と式（２）のハロベンズアミド誘導体のカップリング反応は、当該技術分野において周知の方法またはスキーム１で記載される方法に従って行われ、式（６）の化合物が得られる。この式（６）の化合物は、当該技術分野において周知の手順に従って式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。
別の代替的手法がスキーム３に示される。スキーム３では、式（Ｉ）の化合物は、様々な式（７）のハロゲン化物誘導体と式（１）のホウ酸誘導体の反応によって、引き続いてアミドカップリング反応より調製されることができる。
あるいは、本発明の化合物は、スキーム３に示すように、式（８）のスタンナン誘導体と式（３）のハロ誘導体の反応によって、引き続いてアミドカップリング反応により調製されることもできる。当該技術分野において周知の他の好適なカップリング方法により、同一の変換を行ってもよい。式（１）のホウ酸誘導体と式（７）のハロゲン化物誘導体のカップリング反応、または式（８）のスタンナン誘導体と式（３）のハロ誘導体のカップリング反応は、当該技術分野において周知の方法によりまたはスキーム１で記載されるように行われ、式（９）の化合物が得られる。この式（９）の化合物は、当該技術分野において周知の技術を用いて式（Ｉ）の化合物に変換される。
例えば、式（９）の化合物は、他の中間体（９ａ）とアミドカップリング反応、即ち、アミド結合の形成によりカップリングすることにより、本発明の化合物に変換される。このようなアミドカップリング反応は、アミノ基または保護されたアミノ基を、中間体（９）または（９ａ）に存在するカルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステルのようなカルボキシレート基と縮合させることにより行われる。このような基は、中間体（９）および（９ａ）のＹ’およびＹ”により表される。アミノ基または保護されたアミノ基と、Ｙ’またはＹ”基のいずれかとして存在する（カルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステルのような）カルボキシレート基との縮合は、当該技術分野において周知の技術を用いて行われる。しかし、本発明の少数の好ましい態様では、このようなアミドカップリング反応は、以下の方法のいずれかで達成される。この場合、Ｙ’はアミノ基または保護されたアミノ基であり、およびＹ”はカルボン酸または活性化されたカルボ
ン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であるか、またはＹ’はカルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であり、およびＹ”はアミノ基または保護されたアミノ基である：
（ａ） 例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ヒドロキシピリジン、アセトンオキシム等のペプチド結合合成で使用される好適な活性化試薬、およびＥＤＣ、ＤＣＣまたはこれらの混合物等のカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下での、Ｙ’およびＹ”基の縮合；または
（ｂ） 塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いた、式（９）または（９ａ）の化合物のＹ’またはＹ”での酸誘導体のハロゲン化、および引き続いてＹ”またはＹ’でのそれぞれアミノ基または保護されたアミノ基との縮合；または
（ｃ） クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルなどまたはこれらの混合物を用いた、式（９）または（９ａ）の化合物のＹ’またはＹ”での酸誘導体の混合無水物形成、および引き続いてＹ”またはＹ’でのそれぞれ式（９ａ）または（９）の化合物のアミノ基または保護されたアミノ基との縮合，または
（ｄ） 式（９）または（９ａ）の化合物のＹ’またはＹ”での、トリメチルアルミニウムの存在下での、それぞれ式（９ａ）または（９）の化合物のＹ’またはＹ”における対応するアミン誘導体との反応；または
（ｅ） 式（９）または（９ａ）の化合物のＹ’またはＹ”におけるアミン誘導体の、それぞれ式（９ａ）または（９）の化合物のＹ”またはＹ’における対応する酸塩化物誘導体とのアミドカップリング。
このような反応は、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジメチルアミノピリジンのような４−ジアルキルアミノピリジン、ピリジンまたはこれらの混合物のような好適な塩基の存在下において、当該技術分野において周知の１種以上の溶媒中で行われる。このような溶媒の例としては、塩素化溶媒；ＤＣＭ、クロロホルムなど；ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル；ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド；またはこれらの混合物がある。
別の実施形態では、本発明の化合物は、環Ｅがジヒドロオキサゾールの場合、合成スキーム４に記載のように調製されることができる。式（６）の化合物は、その後Ｑ＝Ｏアルキル／ＯＨの場合、ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ヒドロキシピリジン、アセトンオキシムまたはこれらの混合物のような活性化試薬、およびＥＤＣ、ＤＣＣまたはこれらの混合物等のカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により、式（１０）のワインレブアミドに変換される。このような反応は、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジメチルアミノピリジンのような４−ジアルキルアミノピリジンまたはそれらの混合物のような好適な塩基の存在下において、当該技術分野において周知の１種以上の溶媒中で行われる。このような溶媒の例としては、塩素化溶媒；ＤＣＭ、クロロホルムなど；ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル；ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド；またはこれらの混合物がある。
式（１０）の化合物は、当該技術分野において周知の還元剤を用いて、対応する式（１１）のアルデヒドに還元される。このような還元剤は、制限されないが、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはこれらの混合物のようなアルキル−およびアルコキシ−金属水素化物を含む。このような式（１０）の化合物の還元は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール；ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド；ＤＣＭ、クロロホルム等の塩素系溶媒；またはこれらの混合物のような１種以上の溶媒中で行われる。
式（１１）の化合物は、当該技術分野において周知の過程を用いて、対応する式（１２）のオキシムに変換される。好ましくは、式（１１）の化合物は、塩基の存在下において
、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理される。当該技術分野において周知の任意の塩基を前記反応に使用することができる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、またはこれらの混合物がある。このような反応は、当該技術分野で一般的に使用される条件下において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物等のアルコールのような、当該技術分野で一般的に使用される１種以上の溶媒中で達成されることができる。
式（１３）の置換されたアルケンまたは環状アルケン（１３ａ）と式（１２）のオキシムとの反応により、それぞれ式（Ｉｅ）または（１ｆ）の化合物が提供される。この反応は、１種以上のハロゲン化試薬または酸化剤の存在下において、当該技術分野において周知の過程により実施されることができる。制限されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミド等のＮ−ハロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウムのようなハロゲン化試薬が使用される。マグトリーブ（ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）のような酸化剤が、当該技術分野で周知のように使用される。このような反応は、アセトニトリル等のニトリル；アセトン等のケトン；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル；アミド：ＤＭＦ、ＤＭＡなど；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ヘキサン、トルエン等の炭化水素；ＤＣＭ、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物のような、１種以上の溶媒中で達成される。
式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム５に示す手順に従うことにより調製されることができる。式（１４）のエステル誘導体は、当該技術分野において周知の加水分解過程により、式（Ｉｇ）の化合物に変換される。従って、加水分解は、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸；もしくはこれらの混合物、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物等の塩基；または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；またはこれらの混合物の存在下で、実施されることができる。このような加水分解反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノールのようなプロトン性溶媒；またはこれらの混合物のような、好適な溶媒中で実施されることができる。
これに応じて、式（Ｉｈ）の化合物は、スキーム５に示す手順に従うことにより調製さ
れることができる。式（１４）のエステル誘導体は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤を使用することにより、およびジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ヘキサン、トルエン等の炭化水素；ＤＣＭのような塩素化溶媒またはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、当該技術分野において周知の還元過程により、式（Ｉｈ）の化合物に変換される。
これに応じて、式（Ｉｉ）の化合物は、スキーム５に示す手順に従うことにより調製されることができる。式（１４）の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；ベンゼン、トルエン等の炭化水素；またはこれらの混合物のような適切な溶媒中において、式（１５）（式中、Ｒ４およびＲ５は本願で上記に定義されるとおり）の化合物で処理される。
本発明は、以下の中間体および実施例ならびにこれらの詳細な調製手順によってさらに例示され、それらは本開示の範囲に制限を課すものとして解釈されるものではなく、例示となるだけであることを意図される。
［中間体］
本発明の化合物の調製に使用される全ての中間体は、文献で報告されている手法または有機化学分野において周知の方法により調製された。対応する中間体を合成するための詳細な実験手順を以下に述べる：
［中間体１ａおよび１ｂ］
５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン（１ａ）
および
３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルイソオキサゾール−４−（５Ｈ）−オン（１ｂ）
工程１：３−ブロモ−４−メチル−［Ｎ−（メトキシ）−Ｎ’−（メチル）］ベンズアミド：３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシアミン塩酸塩（４．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）
、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９．８０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（６．９１ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、２当量）を連続して添加した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の３−ブロモ−４−メチル−［Ｎ−（メトキシ）−Ｎ’−（メチル）］ベンズアミド６．８０ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８，２６０［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オン：撹拌および冷却（−２０℃）した３−ブロモ−４−メチル−［Ｎ−（メトキシ）−Ｎ’−（メチル）］ベンズアミド（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、イソプロペニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、５．６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１５〜２０分かけて室温まで温めた後、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）で急冷する前に、０℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、０．５８ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５３，２５５［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）メタノン：（０℃に）冷却した１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オン（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％，４．３０ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を分割して添加した後、室温まで温めた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物に水を添加し、得られた層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、１．６０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９，２７１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程４：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−オル：メタノールとピリジンの体積比５：３の混合物中に（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩酸ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、３．９当量）を含む混合物を、緩やかな還流で１２時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）中に取り込み、氷酢酸で酸性化し、１０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を上記混合物に添加し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し
た。混合有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、３２０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４，２８６［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程５：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルイソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−オル（１．８０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７０ｍＬ）溶液に、三酸化クロム（６４０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（４ｍＬ）および濃硫酸（０．８ｍＬ）を連続して添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。この反応生成物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２％酢酸エチル）で精製し、８００ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ．３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２，２８４［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程６：５，５−ジメチル−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン：
ピナコラトジボララン（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒａｌａｎｅ）形成の一般的手順：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルイソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、連続してビス（ピナコラト）ジボロン（２４３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（１８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物を窒素雰囲気下で一晩１００℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中６％酢酸エチル）で精製し、１４０ｍｇの中間体１ａを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（ＭＨ）＋。
工程７：３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルイソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン：５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン（５．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）と２−アミノ−５−ブロモピラジン（２．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、３．３当量）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温に
冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、１．５ｇの中間体１ｂを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７（ＭＨ）＋。
中間体１ａまたは中間体１ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体２〜１２ｂを調製した：
［中間体１３］
４−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
工程−１：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−メトキシ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：０℃の冷却された３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−オル（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量、中間体１の工程−４において上記で調製）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に添加した。同じ温度で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０９当量）を上記混合物に添加し、その後室温で１時間撹拌を続けた。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、２００ｍｇの表題の生成物をシロップ状の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８，３００［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−２：４−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：中間体１の工程−６に関して上記に説明した一般的手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（ＭＨ）＋。
［中間体１４］
１−（２，２−ジメチル−５−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン
工程１：３−ブロモ−４−４−メチルベンゾヒドラジド：メチル−３−ブロモ−４−安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とヒドラジン水和物（５ｍＬ
、９９ｍｍｏｌ、４．５当量）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り入れ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、２．５ｇ（５０％）の所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９，２３１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：１−（５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン：３−ブロモ−４−メチルベンゾヒドラジド（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）とアセトン（１０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ、２１当量）のヘキサン（１０ｍＬ）混合物に、モレキュラーシーブ（５００ｍｇ）、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加、得られた混合物を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り入れ、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２．１０ｇの３−ブロモ−４−メチル−Ｎ’−（プロパン−２−イリデン）ベンゾヒドラジドを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９，２７１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
上記で得られた３−ブロモ−４−メチル−Ｎ’−（プロパン−２−イリデン）ベンゾヒドラジド（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、過剰な無水酢酸を真空下で除去し、得られた粗残留物をヘキサンで粉にして、反応混合物中に存在する微量の無水酢酸を除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１３％酢酸エチル）で精製し、８００ｍｇの所望の生成物を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１，３１３［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：１−（２，２−ジメチル−５−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン：中間体１の工程６において上記に説明した手順に従って、１−（５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）と反応させ、１２０ｍｇの中間体２を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ）＋。
［中間体１５ａおよび１５ｂ］
５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン（１５ａ）
および
５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５ｂ）
工程１：３−ブロモ−４−メチルベンゾヒドラジド：メチル−３−ブロモ−４−安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とヒドラジン水和物（５ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、４．５当量）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り入れ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、２．５ｇ（５０％）の所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９，２３１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−２：５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：撹拌および冷却（０℃）した３−ブロモ−４−メチルベンゾヒドラジド（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）とジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．５５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて添加した。得られた混合物を同一の温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、含水重炭酸ナトリウム（１０％，５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、３．０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５，２５７［（ＭＨ
）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−３：５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、室温で２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、４００ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９，２７１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程４：５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および５−（トリメチルスタニル）−ピラジン−２−アミン（６８３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、「Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．」、２０００、６、４１３２に記載された手順に従って２−アミノ−５−ブロモピラジンから調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、酢酸エチル−ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、得られた粗生成物を精製し、２５０ｍｇの中間体１５ｂを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（ＭＨ）＋。
上記手順に従って、対応する出発物質から以下の中間体を調製した。
中間体１５ａまたは中間体１５ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体１６ａ〜２４ｂを調製した：
［中間体２５］
５，５−ジメチル−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
工程１：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−メチルブト−２−エン−１−オン、（中間体１の工程２において本明細書の前記で調製；１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩酸ヒドロキシルアミン（３３０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の、エタノール（１０ｍＬ）混合物に、０℃で水酸化カリウムの水溶液（１Ｎ、４ｍＬ）を反応液のｐＨが塩基性になるまで添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた層を分離し、有機層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有
機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２５０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８，２７０［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：５，５−ジメチル−３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：中間体１工程６において上記に説明した手順に従って、３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させ、２００ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（ＭＨ）＋。
［中間体２６］
４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール
工程１：３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルベンズアミド：撹拌した０℃に冷却した３−ブロモ−４−メチル安息香酸クロリド（対応するカルボン酸から調製；１．４０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパノール（１．４４ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下して添加し、その後室温まで温めた。２４時間室温で撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１．７ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６，２８８［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール：３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルベンズアミド（１．７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化チオニル（０．９ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、純粋な反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過してジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。収集した固体を水酸化ナトリウ
ム溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１．０ｇの所望の表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８，２７０［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：中間体１の工程６において上記に説明した手順に従って、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）と反応させ、７００ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（ＭＨ）＋。
［中間体２７］
３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサゾロラン（ｄｉｏｘａｚｏｒｏｌａｎ）−２−イル）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン：
工程１：３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドオキシム：撹拌した３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（２ｍＬ）溶液を室温で添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、その後炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に取り込んだ。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、０．８５ｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１４，２１６［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン：３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドオキシム（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、０．６当量）、続いてＮ−クロロスクシンイミド（５３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を１時間還流させた。反応物を室温まで冷却した後、メチレンシクロペンタン（０．４２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５
ｍＬ）溶液、続いてトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。得られた溶液を１時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、通常の後処理で６９０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４，２９６［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：３−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサゾロラン（ｄｉｏｘａｚｏｒｏｌａｎ）−２−イル）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン：中間体１の工程６において上記に説明した手順に従って、３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ビス（ピナコラトジボロン）（７２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）と反応させ、６４０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２（ＭＨ）＋。
中間体２７において記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体２８〜２９を調製した：
［中間体３０］
３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デ
カ−２−エン−４−オン
工程１：４−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（２．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）（中間体２７の工程−２に関して記載された手順に従って３−メチル−４−メチルベンズアルデヒドオキシムをメチレンシクロヘキサンと反応させることにより調製）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて触媒量のＡＩＢＮ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン）で精製し、６００ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６，３８８，３９０［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程２：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン：４−ブロモ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてヨウ化ナトリウム（２８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を上記反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン）で精製し、１００ｍｇの３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オルとともに、表題の生成物の所望の生成物１７０ｍｇを得た。中間体１の工程−５に関して記載された手順に従って三酸化クロムで酸化することにより、３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オルを再び表題の生成物に変換した。
３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．３３（ｍ，８Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４，３２６［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２，３２４［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
［中間体３１］
３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程−１：３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミド：撹拌した３−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．７７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて炭酸ナトリウム（２．７０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を６時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り入れ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、１．５ｇの表題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９，２３１［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程−２：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン：０℃に冷却した３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルメチルベンズイミドアミド（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．４当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を再び室温まで下げ、水（５ｍＬ）でクエンチし、続いてＤＣＭで希釈した。得られた層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、２５０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能，８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５，２５７［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−３：３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン：撹拌した３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．
０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．７３ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中１０％酢酸エチル）で精製し、１．３５ｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６９，２７１［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
［中間体３２］
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
工程１：２−アミノ−５−ブロモピラジン：０℃に冷却および撹拌した２−アミノピラジン（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、０．９当量）を分割して添加し、得られた溶液を同一の温度で３０分間撹拌した。濾液を０℃に保ちながら反応混合物を濾過し、冷水（５００ｍＬ）を濾液に添加した。得られた層を分離し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭおよびヘキサンによる再結晶化で精製し、１２ｇの所望の生成物を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７４，１７６［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程２：Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：０℃に冷却および撹拌した、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（５．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、０．９当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−ブロモピラジン（７．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いてピリジン（３．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、０．９当量）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し、６．０ｇの表題の生成物を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４，３１６［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
中間体３２において記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体３３〜４４を調製した：
［中間体４５］
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
室温の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）および４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（６９０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９７０ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．３７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して添加した。得られた溶液を同一の温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、３２１ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３００，３０２［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
［中間体４６ａおよび４６ｂ］
Ｎ−（４−ブロボフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（４６ａ）
および
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（４６ｂ）
工程１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：撹拌および０℃に冷却した４−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とピリジン（０．６１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を同一の温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取り込んだ。得られた層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１．２０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２，３１４［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド：中間体１工程６において上記に説明した手順に従って、Ｎ−（４−ブロボフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、４．２０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（ＭＨ）＋。
中間体４６ａまたは中間体４６ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体４７ａ〜４９を調製した：
［中間体５０］
４−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
工程−１：Ｎ−（４−ブロボフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：４−ブロモアニリン（８２０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）と４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（６９０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣ．ＨＣｌ（９７０ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（１．３７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して添加した。得られた溶液を同一の温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、３２１ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５１−７．４５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８，３００［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程−２：４−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：中間体１の工程６に関して説明した手順に従って、Ｎ−（４−ブロボフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミドをビス（ピナコラト）ジボロンと反応
させることにより、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（ＭＨ）＋。
［中間体５１］
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
２−クロロ−５−ブロモピリジン（３７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）と２，６−ジフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ヨウ化銅（１５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．５当量）、リン酸カリウム（６７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、０．７当量）を連続して添加した。得られた混合物を１５時間還流で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過して固体成分を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン）で精製し、３００ｍｇの固体生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３，３１５［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
［中間体５２］
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
（０℃）に冷却および撹拌した２−ブロモ−５−アミノピリジン（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．４４ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１．１９ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続して添加した。得られた混合物を室温まで温め、その後同一の温度で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、残留物をヘキサンで粉にし、３．４ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３，３１５［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
中間体５３ａ：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
および
中間体５３ｂ：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（トリメチルスタニル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１：５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸：０℃の５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬（２５ｍＬ）（２５ｍＬの濃硫酸中に溶解された２５ｇの三酸化クロムを、０℃に冷却して撹拌した７５ｍＬの水にゆっくりと添加する）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）を上記混合物に添加し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、５．２ｇ（９５）の所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド：０℃の５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６ｇ、１２５ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液、続いて触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒、過剰な塩化オキサリルを真空下で除去した。上記で得られた残留物を０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取り入れ、その後２，６−ジフルオロアニリン（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液、続いてピリジン（５ｍＬ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、その後同一の温度で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、５ｇ（６５％）の所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０，３２２［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（トリメチルスタニル）チオフェン−２−カルボキサミド：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（２．５０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）とヘキサメチルジチン（１．６３ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン混合物）で精製し、１．０ｇ
（３１％）の所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４［（ＭＨ）＋］。
［中間体５４］
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
３−メチルピリジン−４−アミン（１．２３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で固体水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．４４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。セパレートフラスコで、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．９１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後同一の温度で２時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空下で蒸発させて除去した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃で上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ系）で精製し、１．０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７，２９９［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
［中間体−５５ａおよび５５ｂ］
５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５５ａ）
および
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリメチルスタニル）チオフェン−２−カルボキサミド（５５ｂ）
工程１：５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド：０℃に冷却した３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、臭素（１２．６ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を滴下して添加し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、１１ｇの所望の生成物を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０５，２０７［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程２：５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸：中間体５３の工程１に関して説明した手順に従って、５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１，２２３［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程３：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド：中間体５３の工程２に関して説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２，３３４［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−４：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリメチルスタニル）チオフェン−２−カルボキサミド：中間体５３の工程３に関して上記に説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（ＭＨ）＋。
［中間体５６］
４−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
対応する出発物質から、中間体５３に関して説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８，３２０［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
［中間体５７］
４−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
工程１：メチル ３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート：３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（７．５ｍＬ）を滴下して添加し、１２時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り入れ、水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、２０ｇ（９７％）の所望の生成物を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［（ｍ／ｚ）１５７（ＭＨ）＋］。
工程２：メチル ４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート：メチル
３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）と水酸化ナトリウム（１２．３ｇ、３０７ｍｍｏｌ、３当量）の酢酸（７５ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱した。臭素（４６．９ｇ、２９４ｍｍｏｌ、２．８５当量）を、反応混合物の温度を＜８５℃に保つような速度で滴下して添加した。得られた混合物を８５℃で６時間撹拌した。その後、溶液を５０℃まで冷却し、亜鉛粉末（１５．４ｇ、２３６ｍｍｏｌ、２．３当量）を反応物に３グラムずつ添加し、発熱が８５℃未満となるように制御した。得られた混合物を８５℃で１時間撹拌し、その後小さいセライトのベッドを通して熱時濾過した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、その後乾燥するまで濃縮し、２７ｇ（８９％）のオフホワイト色の油を得た。この油は室温で静置されてゆっくりと結晶化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド：２，６−ジフルオロアニリン（１．１０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４．３ｍＬ、１．０当量）、続いてメチル−４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して添加した。反応物を室温に戻し、その後同一の温度で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、１．０ｇ（３５％）の所望の生成物を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２，３３４［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
［中間体５８ａおよび５８ｂ］
５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５８ａ）
および
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５８ｂ）
工程−１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：１−メチルピロール−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）と塩化チオニル（９．５ｇ、８０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、３時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。得られた残留物をベンゼンと共蒸留し、微量の塩化チオニルを除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、２，６−ジフルオロアニリン（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下して添加し、続いてピリジン（１．０ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３７（ＭＨ）＋。
工程−２：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３．４０ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮＢＳ（２．７０ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、得られた層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル）で精製し、３．３０ｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５，３１７［（ＭＨ）＋，Ｂｒ７９，８１］。
工程−３：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．２０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）とヘキサメチルジチン（１．２５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（ＭＨ）＋。
［実施例］
［実施例１］
Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
撹拌したＮ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、中間体３２、（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、５，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン、中間体１ａ（４１９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を連続して添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で２４時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、２００ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ）＋。
実施例１において記載した手順と同様の手順に従って、対応する中間体から下記の実施例２〜７５を調製した：
［実施例７６］
メチル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｍｉｄｏ））−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート
工程−１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−ホルミル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド：撹拌した３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（１．４０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ボ
レート中間体４６ｂ（２．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を連続して添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で２４時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル）で精製し、１．７０ｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７７−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＨ）＋。
工程−２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−ホルミル−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド（６８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃に冷却したメタノール（３０ｍＬ）溶液および塩酸ヒドロキシルアミン（１６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（１ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の水（１．０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、６５０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７（ＭＨ）＋。
工程−３：メチル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｍｉｄｏ））−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてピリジン（６０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。得られた混合物を１時間７０℃に加熱した。その後反応物を室温まで冷却し、２−メチレンコハク酸ジメチル（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。その後さらに、得られた混合物を２時間７０℃に加熱した。反応物を再び室温まで冷却し、その後水（３０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系）で精製し、５１０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３（ＭＨ）＋。
［実施例７７］
メチル ３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート
実施例７６において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３，６１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５（ＭＨ）＋。
［実施例７７Ａ］
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
工程−３において２−メチレンコハク酸ジメチルの代わりにシクロヘキサ−２−エン−１−オンを使用することにより、実施例７６において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ）＋。
［実施例７８］
２−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
０℃に冷却および撹拌した、２−クロロベンゾイルクロリド（４３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、中間体１ｂ、（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液、続いてピリジン（４７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル）で精製し、５０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５，４３７［（ＭＨ）＋，Ｃｌ３５，３７］。
実施例７８において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例７９〜８３を調製した：
［実施例８４］
Ｎ−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
０℃に冷却および撹拌した、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５，５−ジメチルイソオキサゾール−４（５Ｈ）−オン、中間体４ｂ、（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いてピリジン（０．０５３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し、４０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（ＭＨ）＋。
［実施例８５］
Ｎ−（５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
中間体１２ｂおよび２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例８４において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３（ＭＨ）＋。
［実施例８６］
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
中間体５および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例８４において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７，４５９（ＭＨ）＋，Ｃｌ３５，３７］。
［実施例８７〜９６］
下記のスキームに提示された、対応する中間体および適切に置換された塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例８４において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例８７〜９６を調製した。
［実施例９７〜１１８］
方法Ａ：撹拌および冷却（０℃）した、対応する置換されたピリジンカルボン酸（０．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．５当量）、続いて触媒量のＤＭＦを添加した。得られた混合物を同一の温度で２時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。得られた酸塩化物溶液を０℃に冷却し、アミノピラジン中間体（１．０当量）のＤＣＭ溶液を添加し、続いてピリジン（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を固体として得た。
方法Ｂ：対応する置換されたピリジンカルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）と塩化チオニル（２ｍＬ）の混合物を２時間還流させた。減圧下で蒸発させることにより過剰な塩化チオニルを除去した。得られたＤＣＭ（３ｍＬ）中酸塩化物を、撹拌および冷却（０℃）したアミノピラジン中間体（１．０当量）の溶液とピリジン（１．５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下して添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。方法Ａにおいて記載された後処理および単離により、所望の生成物を白色固体として得た。
対応する中間体１ｂ、７ｂ、１８ｂまたは２２ｂを使用することにより、方法Ａまたは方法Ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例−９７〜１１８を調製した。
［実施例１１９］
Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
中間体１ｂおよびベンゾフラン−２−カルボン酸を使用することにより、実施例９７〜１１８の方法Ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（ＭＨ）＋。
［実施例１２０］
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
工程−１：３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン：中間体３０（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．０当量）と５−（トリメチルスタニル）−ピラジン−２−アミン（「Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．」、２０００、６、４１３２に記載された手順に従っ
て２−アミノ−５−ブロモピラジンから調製）（２４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲル）で得られた粗生成物を精製し、４４ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７（ＭＨ）＋。
工程−２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド：０℃に冷却および撹拌した、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液、続いてピリジン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、８ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ，）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８２−０．８７（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７（ＭＨ）＋。
［実施例１２１］
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程−１：５−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド：５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化チオニル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を１５時間還流させた。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り入れた。得られた混合物を０℃に冷却し、２，６−ジフルオロアニリン（０．５８ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン（
０．７５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３時間室温で撹拌した後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系）で精製し、５００ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０，２７２［（ＭＨ）＋，Ｃｌ３５，３７］。
工程−２：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド：中間体１ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）と５−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で１５時間７５℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、５０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ）＋。
［実施例１２２］
４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
工程−１：エチル−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）安息香酸：０℃に冷却および撹拌した、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．５ｍＬ、４．
１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、エチル−２−ブロモ−５−アミノ安息香酸（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液、続いてピリジン（０．４３ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル）で精製し、５００ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４，３８６［（ＭＨ）＋Ｂｒ７９，８１］。
工程−２：エチル ４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート：エチル−２−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）安息香酸（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、連続して中間体９（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物をマイクロウェーブ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製）内にて３０分間１２０℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル）で精製し、９０ｍｇの表題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ）＋。
工程−３：４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸：エチル ４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ジオキサンと２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））の混合物溶液を、１５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、３０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（ＭＨ）＋。
［実施例１２３］
Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
０℃に冷却し撹拌した実施例１５（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．２０ｍＬ、１．５当量）を滴下して添加し、その後１０℃まで温めた。１時間撹拌した後、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．２０ｍＬ、１．５当量）を反応物に再び添加し、その後さらに２時間１０℃で撹拌を続けた。反応物を０℃のメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させ、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン）で精製し、４５ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ）＋。
［実施例１２４］
Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１４を使用することにより、実施例１２３において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．１３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ）＋。
［実施例１２５〜１３３］
実施例１２３および１２４の化合物のＯ−アルキル化に関する一般的手順：
撹拌した実施例１２３または実施例１２４（１．０当量）のヒドロキシル化合物のアセトン（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．０当量）および対応するハロゲン化アルキル（１．０〜３．０当量）を添加し、得られた混合物を一晩還流させた。反応物を室温まで冷却し、その後濾過した。固体残留物をアセトンで洗浄し、混合濾液を真空下で蒸発させた。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
［実施例１３４］
Ｎ−（２’−アミノ−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１９（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサンとメタノール（５ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））の混合物溶液を、１２時間７０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中に取り入れた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で塩基性化した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、２０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（ＭＨ）＋。
［実施例１３５］
Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
３−イル）−２’−（メチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１３４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記反応混合物に添加し、続いて触媒量の酢酸を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、８ｍｇの表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ）＋。
［実施例１３６］
Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１３４を使用することにより、実施例１３５において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した（収率：１０ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ）＋。
［実施例１３７］
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
実施例１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して添加した。同一の温度で１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。水（３ｍＬ）を上記で得られた残留物に添加し、続いて酢酸エチルを添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンで粉にし、乾燥させ、９０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ）＋。
［実施例１３８］
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（５−（２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
中間体２３ｂおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸を使用することにより、実施例９７〜１１８の方法Ｂにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ）＋。
［実施例１３９］
３−（４’−（２．６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１ｍＬ）溶液を室温で添加した。その後、得られた溶液を同一の温度で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（３ｍＬ）中に取り入れ、１０％含水塩酸でｐＨ＝２．０に酸性化し、その後酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、３５ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（ＭＨ）＋。
［実施例１４０〜１４２］
実施例１４０を調製するために実施例５４を使用し、実施例１４１を調製するために実施例７６を使用し、実施例１４２を調製するために実施例７７を使用することにより、実施例１３９において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
［実施例１４３］
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド
実施例５５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を分割して添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に取り入れた。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、４０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（ＭＨ）＋。
［実施例１４４〜１４６］
実施例１４４を調製するために実施例５４を使用し、実施例１４５を調製するために実施例７６を使用し、実施例１４６を調製するために実施例７７を使用することにより、実施例１４３において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
［実施例１４７］
Ｎ−シクロプロピル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
実施例１３９（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた溶液を２時間還流させた。溶媒および過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、乾燥させた。０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中に残留物を溶解させ、シクロプロピルアミン（３０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、８当量）を連続して添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製し、９０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），３．８２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（ＭＨ）＋。
［実施例１４８〜１５３］
実施例１３９または実施例１４０および適切なアミンを使用することにより、実施例１
４７において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例１４８〜１５３を調製した。
［実施例１５４］
５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
実施例７６（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）とアンモニア水（３３％，５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１２．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），１０．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ）＋。
［実施例１５５］
３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
実施例７６とメチルアミンを使用することにより、実施例１５４において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．９８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．８４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１（ＭＨ）＋。
［実施例１５６〜１６９］
本発明の化合物の合成に関する一般的手順：
中間体１ａ、２、６、７ａ、９または１１のボロン酸誘導体のいずれか１つ（１．０当量）の撹拌したジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、５３ａ、５４、５５、５６、５７または５８のハロ中間体のいずれか１つ（１．０当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）を連続して添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））内にて３０分間１３０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を固体として得た。
上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
［実施例１７０〜１７７］
本発明の化合物の合成に関する一般的手順：
１５ａまたは１８ａ〜２４ａのブロモ中間体のいずれか１つ（１．０当量）の撹拌したジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、中間体５３ｂまたは５５ｂのスタンナン誘導体のいずれか１つ（１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を連続して添加した。真空／窒素サイクルを３回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブ（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ））内にて３０分間１３０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン）で精製し、所望の生成物を固体として得た。
上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
生物学的アッセイおよび有用性：
従って、本化合物のＣＲＡＣチャネル調節活性は、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の抗原刺激Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌を測定することにより評価された。代替的に、ＣＲＡＣチャネル調節活性のような活性は、当業者に周知のアッセイ方法により評価することもできる。
イン ビトロ（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイ
［実施例−１７８］
ＩＬ−２分泌の阻害：ＲＰＭＩ培地で１ウェル当たり細胞１００万個に対して０．５の密度でジャーカットＴ細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、１０分後にＰＨＡ、Ｔ細胞マイトジェンを添加した。ジャーカット細胞は、その後ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて２０〜２４時間インキュベートされた。化合物とともにインキュベートされた後、細胞を遠心分離にかけ、上清を収集し、ＥＬＩＳＡのために処理し、分泌されたＩＬ−２の量を定量した。市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ システムズ社（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）（米国ミネソタ州ミネアポリス））を使用して、ＩＬ−２濃度を見積もった。ＰＨＡで刺激された細胞により分泌されたＩＬ−２の量は、１００％最大シグナルと見なされ、試験化合物で処理された細胞により分泌されたＩＬ−２量の減少は、最大シグナルの％阻害で表された。４パラメーターＳ字状用量反応（変数勾配）曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
上記ＩＬ−２アッセイにおいて、本発明の化合物は、以下に示すようなＩＣ５０（ｎＭ）値を有することがわかった：
このように、本発明の化合物はＩＬ−２の分泌を阻害することが示されている。
［実施例−１７９］
ＳＯＣＥ阻害：カルシウムを含まないＨＢＳＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、米国）中で調製されたカルシウム４染料において１ウェル当たり１〜２×１０５個の細胞の密度で、ジャーカットＥ６．１細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、ＳＥＲＣＡ阻害剤のタプシガルギン（ＴＧ）を添加し、カルシウムのストアを空にした。１０〜３０分後に塩化カルシウムを細胞に添加してカルシウム流入を誘発し、ＦＬＩＰＲ−テトラ検出装置を使用して１０分間蛍光を測定した。また、カルシウムを添加の３０〜９０分後に、励起４８５ｎｍおよび発光５２０ｎｍのプレートリーダー（シナジー２（Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、バイオテック（Ｂｉｏｔｅｋ）、米国）を使用して蛍光を測定した。タプシガルギンおよび塩化カルシウム溶液で処理された細胞で観察された蛍光は、１００％最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの％阻害で表された。４パラメーターＳ字状用量反応（変数勾配）曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
上記ＳＯＣＥ阻害アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような抗ＳＯＣＥ活性を示した。
このように、本発明の化合物は、ＳＯＣＥの阻害によるＣＲＡＣチャネル調節活性を有することが示される。
［実施例−１８０］
ＮＦＡＴ転写活性：ＨＥＫ２９３細胞をＮＦＡＴ−Ｌｕｃレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトした。１ウェル当たり３０，０００〜８０，０００個の細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。１０分後にタプシガルギン（ＴＧ）を添加し、細胞を４〜８時間インキュベートした。ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、米国）を使用して、ＮＦＡＴ転写活性を測定した。タプシガルギンで処理された細胞で観察された発光は、１００％最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの％阻害で表された。４パラメーターＳ字状用量反応（変数勾配）曲線−フィットを使用して、データを分析した。
上記ＮＦＡＴ転写活性アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような活性を示した。
このように、本発明の化合物はＮＦＡＴ転写活性を阻害することが示される。
このように、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でのスクリーニング分析は、本発明の化合物がＣＲＡＣチャネル活性を阻害することを示した。
［実施例−１８１］
本発明の化合物のオボアルブミン誘発（遅延型過敏症）ＤＴＨモデルへの効果：
０日目に、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）と、完全フロイントアジュバント中の加熱死結核菌（４ｍｇ／ｍｌ）と、オボアルブミン（１０ｍｇ／ｍｌ）とを含有する乳濁液を、雌のルイスラット（各グループｎ＝６）の尾の付け根に皮内注射した。７日目に、オボアルブミン（２０ｍｇ／ｍｌ）をこれらの動物の右耳に注射した。オボアルブミン注射の２４時間後に、抗原投与によって誘発された耳の膨張をノギスで評価した。０日目から８日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかで動物を経口処置した。
本発明の化合物は、抗原投与された動物の耳膨張の抑制において有効であることを示した。
［実施例−１８２］
本発明の化合物のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）への効果：
０日目および７日目に、ブタのコラーゲン−ＩＩ（２ｍｇ／ｍｌ）と不完全フロイントアジュバントを含む乳濁液を、雌のルイスラット（各グループｎ＝６）に（尾の付け根に）皮内注射した。１０日目から３５日目までに、動物における疾患の進行を観察した。疾患は次のように点数が付けられた：０−正常、１−１本または２本の指のみの膨張および紅斑、２−２本を超える指の膨張および紅斑または足首から足根骨までの紅斑および軽度の膨張、３−足首から中足骨までの紅斑および中度の膨張、４−足首、足および指を包含する紅斑および重度の膨張および／または肢の強直。０日目から３５日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかを動物に経口投与した。
本発明の化合物は、これらの動物における関節炎を軽減することがわかった。
上述のように、ＣＲＡＣチャネルは、様々なＣａ２＋シグナル伝達経路を介した多数の生物学的応答に関与している。従って、本発明の化合物は、これらに制限されないが、炎症状態、癌、関節リウマチ、アレルギー疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、血小板病、および本明細書に記載される化合物のＣＲＡＣチャネル調節特性によって利益が得られる可能性のある全ての関連する症状の、治療および／または予防に有用である。
本発明の化合物は、本願に記載される化合物のＣＲＡＣチャネル調節特性によって利益が得られる可能性がある、本願において上述される１つのまたは多くの疾患または疾病の治療および／または予防のために、人類を含む温血動物に投与されることができる。本化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、ならびに新しい方法によって、処方されてもよく、ならびに胃腸管を介して、および当業者に周知の他の経路を介して、身体システムに投与されてもよい。従って、経口経路、非経口経路、吸入および／または局所適用による本発明の化合物の投与は、本出願の範囲である。また、本発明の化合物と、賦形剤および／または当該技術分野において周知の前記身体症状、疾患および／または疾病のための他の治療薬との、いかなる組み合わせも、本発明に包含される。
本出願において記載される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出
願および刊行物が個々に表されているのと同じ程度で、あらゆる目的のためにその全体が参照により本願に援用される。
いくつかの実施形態および実施例を上記に詳細に記載されてきたが、当業者であれば、本発明の教示から逸脱せずにその実施形態および実施例において多くの変更が可能であることを明確に理解するであろう。全てのこのような変更は、本発明の以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体であって、
    式中、
    環Ｅは、
    から選択される５員非芳香族複素環であり；
    Ｘは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４Ｒ５−、および−ＮＲ−から選択され；
    Ｙは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
    Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
    環Ｗは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
    Ｒ２は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
    Ｒ３は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハ
    ロ、−ＯＲ１０、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
    但し、ＹにおけるＲ４またはＲ５のいずれかが−ＯＲ１０である場合、Ｒ１０は水素ではなく；または
    Ｒ４およびＲ５は、前記Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
    結合された、ＸにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つならびにＹにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つは、いずれも炭素原子に結合している場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない４〜７員複素環を形成してもよく；
    但し、ＸおよびＹの両方が同時に−Ｃ（Ｏ）−ではなく；
    環Ｄは、
    から選択され、
    式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
    Ｇは、Ｓ、ＮＲ１２、およびＯから選択され；
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され；
    Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；またはＲ６およびＲ７は、前記Ｒ６およびＲ７が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜１４員複素環を形成してもよく；
    Ｒ８およびＲ９は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され；またはＲ８およびＲ９は、前記Ｒ８およびＲ９が結合される炭素原子とともに、３〜６員環を形成してもよく、式中、前記３〜６員環は、炭素環または複素環であってもよく；
    ｎは、０以上２以下の範囲の整数であり、
    ｐは、０以上５以下の範囲の整数であり、
    ｑは、１以上４以下の範囲の整数であり、
    式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それらがどこで出現したとしても、任意に、１つ以上の置換基で置換され得り、前記１つ以上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、
    −Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘから選択され；式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される、
    式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体。
  2. 式（Ｉａ）を有する請求項１の化合物：
    または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、
    式中、環
    は、式（ｉ）〜（ｉｖ）から選択され
    環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、「ｐ」および「ｑ」は、請求項１に定義されるとおりである、
    前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）を有する請求項１の化合物：
    または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、
    式中、環
    は、式（ｉ）〜（ｉｖ）から選択され；
    環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、「ｐ」および「ｑ」は、請求項１に定義されるとおりである、
    前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉｃ）を有する請求項１の化合物：
    または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、
    式中、環
    は、式（ｖ）〜（ｖｉｉ）から選択され
    環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｐ」および「ｑ」は、請求項１に定義されるとおりである、
    前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉｄ）を有する請求項１の化合物：
    または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、
    式中、環
    は、式（ｖ）〜（ｖｉｉ）から選択され；
    環Ｗ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、「ｐ」および「ｑ」は、請求項１に定義されるとおりである、
    前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１の化合物であって、
    式中、環Ｅは、
    から選択される非芳香族複素環であり；
    Ｘは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４Ｒ５−、および−ＮＲ−から選択され；
    Ｙは、各出現において、独立して、Ｃ（Ｏ）および−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
    Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１０、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；または
    Ｒ４およびＲ５は、前記Ｒ４およびＲ５が結合されている炭素原子とともに、置換されたもしくは置換されていない３〜７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
    結合された、ＸにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つとＹにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つは、いずれも炭素原子に結合されている場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない４〜７員複素環を形成してもよい、前記化合物。
  7. 請求項１の化合物であって、
    式中、環Ｄが
    であり、
    式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
    Ｇは、ＳおよびＮＲ１２から選択され；Ｒ３は、請求項１に定義されるとおりであり；
    Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、前記化合物。
  8. 請求項１の化合物であって、
    式中、環Ｗは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択される、前記化合物。
  9. 請求項１の化合物であって、式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり；式中、Ｒ１１は、水素またはアルキルである、前記化合物。
  10. 請求項１の化合物であって、式中、環Ｅは、
    から選択され、
    環Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒは、アルキルであり；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１は、ハロまたはアルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；「ｎ」は、０または１であり；
    Ｒ４およびＲ５は、前記Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
    Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１１は、水素またはアルキルから選択され；
    環ＤおよびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、前記化合物。
  11. 請求項１の化合物、または請求項１の化合物の薬学的に許容される塩であって、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（６−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−クロロ−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（６−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベン
    ズアミド、
    Ｎ−（２’−アセトアミド−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（６−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−（４−メトキシ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（４−メトキシ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（４’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（４−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（４−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（４−アセチル−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２’−エチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４
    −オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（２’−エチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−エチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、
    Ｎ−（２’−エチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２−フルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−メチルベンズアミド、
    ４−エチル−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２’−（ジフルオロメトキシ）−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−（ジフルオロメトキシ）−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２’−クロロ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−クロロ−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−３’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−３’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ４−メチル−Ｎ−（２’−メチル−３’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２’−エチル−３’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２’−エチル−３’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    メチル ３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート、
    メチル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｍｉｄｏ））−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（４−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ４−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    エチル ３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，４，５−トリフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
    −３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，３−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド、Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド、
    メチル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｍｉｄｏ））−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート、
    メチル ３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシレート、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−６−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
    Ｎ−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル
    ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−エチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（２−エチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−６−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−エチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−エチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド、
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
    −３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−６−メチルニコチンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−６−メチルイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチルイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（２−エチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（４−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−イソブトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−（アリルオキシ）−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−（シクロペンチルオキシ）−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（２’−アミノ−５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−（メチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５’−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    （Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−（５−（２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ピラジン−２イル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
    ３−（４’−（２．６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸、３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸、
    ５−カルボキシメチル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズミド（ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｍｉｄｏ））−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸、
    ５−（カルボキシメチル）−３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（５−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−（５−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（５−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ３−（４’−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルフェニル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−（５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−エチル−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオフ
    ェン−２−カルボキサミド、
    ５−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    ５−（２−クロロ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、および
    Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−エチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドから選択される、前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の１種以上の化合物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  13. 必要とする患者において、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節に付随する疾患または疾病、症候群または症状を治療、防止、管理および／または軽減する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
  14. 前記カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群または症状は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器移植、癌および心臓血管疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症および乾癬である、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または呼吸器疾患から選択されるアレルギー疾患である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、膵炎、末梢神経障害、多発性硬化症（ＭＳ）、および癌に付随する炎症から選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって：
    前記プロセスは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２またはこれらの混合物から選択される触媒；ＢＩＮＡＰ、キサントホス（ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）もしくはトリフェニルホスフィンまたはこれらの混合物から選択されるリガンド、および塩基の存在下で、式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させることを含み、
    式中、Ｘ’はハロであり；
    環Ｅは、
    から選択される５員非芳香族複素環であり；
    Ｘは、各出現において、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４Ｒ５−、および−ＮＲ−から選択され；
    Ｙは、各出現において、独立して、Ｃ（Ｏ）および−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
    Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
    環Ｗは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ
    ）２Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
    Ｒ２は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され；
    Ｒ３は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１０、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；または
    ＹにおけるＲ４またはＲ５のいずれかがＯＲ１０である場合、Ｒ１０は水素ではなく；
    Ｒ４およびＲ５は、前記Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子とともに、置換されたもしくは置換されていない３〜７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
    結合された、ＸにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つとＹにおけるＲ４およびＲ５のいずれか１つは、いずれも炭素原子に結合される場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない４〜７員複素環を形成してもよく；
    但し、ＸおよびＹの両方は同時に−Ｃ（Ｏ）−ではなく；
    環Ｄは、
    から選択され、
    式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＣおよびＮから選択され；
    Ｇは、Ｓ、ＮＲ１２、およびＯから選択され；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され；
    Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；または前記Ｒ６およびＲ７は、前記Ｒ６およびＲ７が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない３〜１４員複素環を形成してもよく；
    Ｒ８およびＲ９は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され；または前記Ｒ８およびＲ９は、前記Ｒ８およびＲ９が結合される炭素原子とともに、３〜６員環を形成してもよく、式中、前記３〜６員環は、炭素環または複素環であってもよく；
    ｎは、０以上２以下の範囲の整数であり；
    ｐは、０以上５以下の範囲の整数であり；および
    ｑは、１以上４以下の範囲の整数である、
    式（Ｉ）の化合物の調製プロセス。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130106410A (ko) * 2010-10-30 2013-09-27 루핀 리미티드 Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체
IN2014MN02126A (ja) 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
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EP3013810A1 (en) 2013-06-24 2016-05-04 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2015090579A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides iv
US20180161388A1 (en) 2015-05-18 2018-06-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy
US11753384B2 (en) 2018-04-27 2023-09-12 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Production method for 5,5-di-substituted-4,5-dihydroisoxazole
BR112021004893A2 (pt) 2018-09-14 2021-06-01 Rhizen Pharmaceuticals A G composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos
MX2023006053A (es) * 2020-11-24 2023-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos herbicidas.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528519A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
WO2009017819A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009525285A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のためのピリジルフェニル化合物
WO2010039238A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240217B (ja) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2003048137A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Merck & Co., Inc. Metabotropic glutamate receptor-5 modulators
US20040034064A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
AU2004259347B2 (en) 2003-07-23 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
CA2580852A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN101137624B (zh) * 2005-01-07 2012-12-12 幸讬制药公司 用于炎症与免疫相关用途的化合物
US8202999B2 (en) 2005-01-07 2012-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JP5307402B2 (ja) 2005-01-25 2013-10-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
US8623871B2 (en) 2006-01-25 2014-01-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200806641A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
MX2010002712A (es) 2007-09-10 2010-06-09 Calcimedica Inc Compuestos que modulan calcio intracelular.
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010083220A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzoxazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
KR20130106410A (ko) * 2010-10-30 2013-09-27 루핀 리미티드 Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528519A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
JP2009525285A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のためのピリジルフェニル化合物
WO2009017819A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2010039238A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

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