ES2578290T3 - Derivados de oxazolina e isoxazolina como moduladores de CRAC - Google Patents

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ES2578290T3 ES11805651.4T ES11805651T ES2578290T3 ES 2578290 T3 ES2578290 T3 ES 2578290T3 ES 11805651 T ES11805651 T ES 11805651T ES 2578290 T3 ES2578290 T3 ES 2578290T3
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oxo
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Nageswara Rao Irlapati
Gokul Keruji Deshmukh
Vijay Pandurang Karche
Santosh Madhukar Jachak
Neelima Sinha
Venkata P. Palle
Rajender Kumar Kamboj
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Lupin Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Id):**Fórmula** en la que el anillo**Fórmula** se selecciona de la fórmula (v) a (vii):**Fórmula** R se selecciona de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)NR6R7, - C(O)OR6 y -C(O)R6; el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; R1, que puede ser igual o diferente en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, - NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, -NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, - OC(O)R6 y -OC(O)NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7 y -NHC(O)R6; R3, que puede ser igual o diferente en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7 y -C(O)OR6; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, -OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, - C(O)R6 y -(CR8R9)nC(O)OR6; siempre que, cuando cualquiera de R4 o R5 en Y sea -OR10, entonces R10 no es hidrógeno; o R4 y R5, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido; o uno cualquiera de R4 y R5 en X y uno cualquiera de R4 y R5 en Y combinados conjuntamente, cuando están unidos a átomos de carbono, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de 4 a 7 miembros a fin de dar un anillo heterocíclico bicíclico; el anillo D se selecciona de**Fórmula** en el que, ambos A1 y A2 son C o N; G se selecciona de NR12 y O; R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o R6 y R7, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 14 miembros sustituido o no sustituido; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo y alcoxi; o R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo cíciclo de 3 a 6 miembros, en el que el anillo cíciclo puede ser carbocíclico o heterocíclico; n es un número entero que varía desde 0 a 2, ambos inclusive; p es un número entero que varía desde 0 a 5, ambos inclusive; q es un número entero que varía desde 1 a 4, ambos inclusive; en la que alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, dondequiera que aparezcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio (>=S), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NyRz, - N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx y -S(O)2Rx; en la que cada aparición de Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo; en la que alquilo se refiere a un radical hidrocarburo derivado de alcano que incluye solamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, no tiene ninguna insaturación, tiene desde uno a seis átomos de carbono y se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo; en la que alquenilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono; en la que alquinilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono; en la que cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono; en la que cicloalquenilo se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono; en la que arilo se refiere a un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, incluyendo sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos; en la que anillo carbocíclico se refiere a un anillo monocíciclo, bicíclico condensado, espirocíciclo o policíciclo con puentes, saturado o no saturado, de 3 a 10 miembros, que contiene átomos de carbono; en la que anillo heterocíclico o un heterociclilo se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros no aromático sustituido o no sustituido que consiste en átomos de carbono y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; y en la que heteroarilo se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o estereoisómeros del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de oxazolina e isoxazolina como moduladores de CRAC SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad con respecto a la solicitud de patente provisional india n.os 1215/KOL/2010, presentada el 30 de octubre de 2010, y 0473/KOL/2011, presentada el 1 de abril de 2011.
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La invention se refiere a compuestos heteroclclicos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento, prevention, regulation y/o reduction de la gravedad de las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulation del canal de calcio activado por liberation de calcio (CRAC). La invencion tambien se refiere a procedimientos de tratamiento, prevencion, regulacion y/o reduccion de la gravedad de las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion de CRAC. La invencion tambien se refiere a procedimientos para la preparation de los compuestos de la invencion.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La inflamacion es la respuesta del organismo frente a la infection, irritation o lesion; en la que las celulas inmunitarias del cuerpo se activan en respuesta a cualquiera de estos estlmulos. La inflamacion desempena un papel clave en muchas enfermedades, no solo de las celulas inmunitarias, tales como alergia, asma, artritis, dermatitis, esclerosis multiple, lupus sistemico, sino tambien en el trasplante de organos, diabetes, cardiovasculopatla, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, slndrome del intestino irritable y/o inflamatorio (Di Sabatino et al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009), psoriasis y cancer. Es necesaria una respuesta inflamatoria inicial frente a patogenos o lesion y se requiere para combatir la infeccion o cicatrizar la herida, pero la inflamacion sostenida o persistente puede dar lugar a cualquiera de los trastornos cronicos; caracterizada por la production de citocinas inflamatorias como se especifica anteriormente.
La inflamacion se caracteriza por la produccion de diferentes citocinas, tales como IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL- 21, IL-23, IL-28, IFN-g, TNF-a, etc., que han estado implicadas en el desempeno de un papel en diferentes enfermedades. Cualquier farmaco que pueda modular la produccion de estas citocinas ayuda a aliviar los slntomas de la enfermedad y tambien puede curarla.
Las senales de Ca+2 han demostrado ser esenciales para diversas funciones celulares en diferentes tipos de celulas, incluyendo diferenciacion, funciones efectoras y transcription genica en celulas del sistema inmunitario, as! como para la regulacion de la ruta de serialization de citocinas a traves de calcineurina y factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT).
En las celulas inmunitarias, el flujo de entrada de Ca2+ sostenido ha demostrado ser necesario para la activation completa y duradera de las rutas de calcineurina-NFAT, esenciales para la produccion de citocinas. El acoplamiento de receptores, tales como el receptor antigenico de linfocitos T (TCR), el receptor antigenico de linfocitos B (BCR) y los receptores Fc (FcR) en mastocitos, macrofagos y celulas NK, da lugar a la fosforilacion de tirosina y la activacion de la fosfolipasa C-g (PLC-g). La PLC-g hidroliza el fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PIP2) a los segundos mensajeros, inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 se une a los receptores IP3 (IP3R) en la membrana del retlculo endoplasmico (RE) e induce la liberacion de depositos de Ca+2 del RE en el citoplasma. La disminucion en la concentracion de Ca+2 en el RE induce la entrada de Ca+2 operada por depositos (SOCE) a traves de los canales de
Ca+2 de la membrana plasmatica. La SOCE, a traves de los canales de Ca+2 ac2ivados p°r liberacion de Ca+2 (a continuation en el presente documento, CRAC) altamente selectivos para Ca , constituye la principal ruta de
entrada de Ca+2 intracelular en los linfocitos T, linfocitos B, macrofagos, mastocitos y otros tipos de celulas (Parekh y
Putney, Physiol. Rev., 85, 757-810, 2005).
El canal de CRAC comprende dos familias de protelnas, una que funciona en la detection de los niveles de Ca+2 en el RE, las moleculas de interaction estromal (STIM), 1 y 2, y la otra que es una protelna formadora de poros, Orai1, 2 y 3. Las protelnas STIM son protelnas transmembranarias individuales localizadas en la membrana del RE con sus
extremos N terminales orientados hacia la luz y que contienen un motivo de union a Ca+2 mano EF. La disminucion
+2 +2
de Ca del RE provoca que el Ca se disocie de STIM, lo que provoca un cambio conformacional que promueve la oligomerization y migration de las moleculas de STIM a las uniones membrana plasmatica-RE estrechamente yuxtapuestas. En las uniones, los oligomeros de STIM interaccionan con las protelnas Orai. En las celulas en reposo, los canales Orai se dispersan por toda la membrana plasmatica y tras la disminucion de Ca+2 de los depositos, se agregan en la proximidad de los puntos de STIM. El incremento definitivo en la concentration de Ca+2 intracelular activa la ruta de NFAT-calcineurina. El NFAT activa la transcripcion de varios genes, incluyendo genes de citocinas, tales como IL-2, etc., junto con otros factores de transcripcion, tales como AP-1, NFkB y Foxp3 (Fahmer et al., Inmuno. Rev., 231, 99-112, 2009).
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Se ha informado del papel del canal de CRAC en diferentes enfermedades, tales como alergia, enfermedad intestinal inflamatoria, trombosis y cancer de mama en la literatura (Parekh, Nat. Rev., 9, 399-410, 2010). Se ha informado en la tecnica de que STIM1 y Orai1 son esenciales en la migracion de celulas tumorales in vitro y metastasis tumoral in vivo. De esta manera, la implicacion de la entrada de Ca+2 operada por depositos en metastasis tumoral convierte a las protelnas Orai1 y STIM1 en dianas potenciales para el tratamiento del cancer (Yang et.al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). La literatura adicional disponible sobre la implicacion del canal de CRAC en el cancer son Abeele et al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 1917319183, 2010.
La literatura reciente informa del papel de STIM1 y Orai1 en la trombosis arterial dependiente de colageno en ratones in vivo y que la carencia de cualquiera protege frente a la formacion de trombos arteriales dependientes de colageno, as! como infarto cerebral (Varga-Szabo et al., J. Exp. Med., 205, 1583-1591, 2008; Braun et al., Blood, 113, 2056-2063, 2009). El papel de la SOCE mediada por STIM1-Orai1 en la formacion de trombos hace a Orai1 una diana potencial para el tratamiento de trombosis y afecciones relacionadas (Gillo et al., JBC, 285; 31, 2362923638, 2010).
Como las protelnas de los canales de poros Orai han demostrado ser esenciales para transmitir la senal inducida por la union de antlgenos a los receptores celulares en las celulas inmunitarias, un farmaco potencial que interaccionara con el canal de Orai podrla modular la serialization, afectando as! a la secretion de las citocinas implicadas, como se menciono anteriormente en el presente documento, en afecciones inflamatorias, cancer, trastornos alergicos, trastornos inmunitarios, artritis reumatoide, cardiovasculopatlas, trombocitopatlas, trombosis venosa y/o arterial y afecciones asociadas o relacionadas que se puedan beneficiar de las propiedades moduladoras del canal de CRAC de los compuestos descritos en el presente documento.
Se ha informado de varios compuestos en la tecnica como moduladores del canal de CRAC. Por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente WO2005009954, WO2006081391, WO2006083477, WO20007089904, WO2009017819, WO2010039238, WO2007087429, WO2007087441 y WO2007087442 divulgan compuestos de biarilo sustituido para modular los canales de CRAC.
Las publicaciones de solicitud de patente WO2009076454, WO2010027875 y WO2006081389 WO2005009539, WO2005009954, WO2006034402, WO2009035818, US20100152241, WO2010025295, WO2011034962 divulgan derivados de tiofeno para modular los canales de CRAC.
SUMARIO DE LA INVENCION
De acuerdo con un aspecto, la invention proporciona compuestos de formula (Id):
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o estereoisomeros de los mismos; en la que el anillo
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se selecciona de la formula (v) a (vii):
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R se selecciona de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)NR6R7, -
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C(O)OR6 y -C(O)Rb;
el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
Ri, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, - NRb(CRaRg)nC(O)ORb, -NR6(CRsRg)nC(O)R6, -NR6(CRsRg)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, - OC(O)R6 y -OC(O)NR6R7;
R2 se selecciona de hidrogeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7 y -NHC(O)R6;
R3, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7 y -C(O)OR6;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, -OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CR8Rg)nC(O)NR6R7, - C(O)R6 y -(CR8Rg)nC(O)OR6;
siempre que, cuando cualquiera de R4 o R5 en Y sea -OR10, entonces R10 no es hidrogeno; o
R4 y R5, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo carboclclico o heteroclclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido; o
uno cualquiera de R4 y R5 en X y uno cualquiera de R4 y R5 en Y combinados conjuntamente, cuando estan unidos a atomos de carbono, pueden formar un anillo heteroclclico sustituido o no sustituido de 4 a 7 miembros a fin de dar un anillo heteroclclico biclclico;
el anillo D se selecciona de
imagen4
en el que, ambos A1 y A2 son C o N;
G se selecciona de NR12 y O;
R12 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o R6 y R7, tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroclclico de 3 a 14 miembros sustituido o no sustituido;
R8 y Rg, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo y alcoxi; o R8 y Rg, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo clciclo de 3 a 6 miembros, en el que el anillo clciclo puede ser carboclclico o heteroclclico;
n es un numero entero que varla desde 0 a 2, ambos inclusive;
p es un numero entero que varla desde 0 a 5, ambos inclusive;
q es un numero entero que varla desde 1 a 4, ambos inclusive;
en la que alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, dondequiera que aparezcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heteroclclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, - N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, -Rx(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx y -S(O)2Rx; en la que cada aparicion de Rx, Ry y Rz se
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seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo;
en la que alquilo se refiere a un radical hidrocarburo derivado de alcano que incluye solamente atomos de carbono e hidrogeno en la cadena principal, no tiene ninguna insaturacion, tiene desde uno a seis atomos de carbono y se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo;
en la que alquenilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono;
en la que alquinilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono;
en la que cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos mono o multiciclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono;
en la que cicloalquenilo se refiere a un sistema de anillos mono o multiciclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono;
en la que arilo se refiere a un radical aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, incluyendo sistemas aromaticos monociclicos, biciclicos y triciclicos;
en la que anillo carbociclico se refiere a un anillo monociciclo, biciclico condensado, espirociciclo o policiciclo con puentes, saturado o no saturado, de 3 a 10 miembros, que contiene atomos de carbono;
en la que anillo heterociclico o un heterociclilo se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros no aromatico sustituido o no sustituido que consiste en atomos de carbono y con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S; y
en la que heteroarilo se refiere a un anillo heterociclico aromatico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S;
Se debe entender que la formula (Id) engloba estructuralmente todos los N-oxidos, tautomeros, estereoisomeros y sales farmaceuticamente aceptables que se puedan contemplar a partir de las estructuras quimicas descritas en el presente documento.
De acuerdo con un modo de realizacion secundario, se proporcionan compuestos de formula (Id) en la que el anillo D es
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en la que ambos A1 y A2 son C o N; G es NR12; 'q' es 0, 1 o 2; R3 es como se define anteriormente en el presente documento y R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo.
De acuerdo con un modo de realizacion secundario, se proporcionan compuestos de formula (Id) en la que anillo W es arilo, heteroarilo o cicloalquilo.
De acuerdo con otro modo de realizacion secundario, se proporcionan compuestos de formula (Id) en la que R1 es halo, hidroxilo, alquilo o alcoxi.
De acuerdo con otro modo de realizacion secundario, se proporcionan compuestos de formula (Id) en la que R2 es hidrogeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)OR6, -NR6R7 o -C(O)R6; R6 y R7 son como se define anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otro modo de realizacion secundario, se proporcionan compuestos de formula (Id) en la que R3 es hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C(O)NR6R7 o -C(O)O,6; R5 y R7 son como se define anteriormente en el presente documento.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (Id) y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (Id) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevencion, regulation y/o reduction de la gravedad de las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulation del canal de CRAC.
5 En otro aspecto, la invencion proporciona una composition farmaceutica de un compuesto de formula (Id) para su uso en el tratamiento, prevencion, regulacion y/o reduccion de la gravedad de las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion del canal de CRAC en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto uno o mas compuestos descritos en el presente documento en una cantidad.
10 En el presente documento, tambien se describe un procedimiento de modulacion de la actividad de canales de iones, por ejemplo, el canal de CRAC, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de formula (Id) y/o sales farmaceuticamente aceptables.
En el presente documento, tambien se describe un procedimiento de modulacion de la secretion de citocina, por 15 ejemplo, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-g y TNF-a y similares, regulando la ruta de serialization de citocinas a traves de celulas NFAT y calcineurina.
Otro aspecto de la invencion son procedimientos para la preparation de los compuestos descritos en el presente documento.
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De acuerdo con otro modo de realization, se proporciona un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (Id):
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(i)
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (1) con un compuesto de formula (2)
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30 en la que X es halo; el anillo E es
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que se selecciona de la formula (v) a (vii):
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40 R se selecciona de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NR6R7, - C(O)ORa y -C(O)Ra;
el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
45 R1, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro,
hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)nR6, -NR6(O)2R7, - NRa(CR8Rg)nC(O)OR6, -NRa(CR8Rg)nC(O)Ra, -NRa(CR8Rg)nC(O)NRaR7, -C(O)NRaR7, -C(O)(O)Ra, -C(O)Ra, - OC(O)Ra y -OC(O)NRaR7;
50 R2 se selecciona de hidrogeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi,
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alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7 y -NHC(O)R6;
R3, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7 y -C(O)OR6;
R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, - C(O)R6 y -(CRsR9)nC(O)OR6; o cuando cualquiera de R4 o R5 en Y sea OR10, entonces R10 no es hidrogeno;
R4 y R5, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo carboclclico o heteroclclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido; o uno cualquiera de R4 y R5 en X y uno cualquiera de R4 y R5 en Y combinados conjuntamente, cuando estan unidos a atomos de carbono, pueden formar un anillo heteroclclico sustituido o no sustituido de 4 a 7 miembros a fin de dar un anillo heteroclclico biclclico;
el anillo D se selecciona de
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en el que, ambos A1 y A2 son C o N;
G se selecciona de NR12 y O;
R12 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o R6 y R7, tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroclclico de 3 a 14 miembros sustituido o no sustituido;
R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo y alcoxi; o R8 y R9, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo clciclo de 3 a 6 miembros, en el que el anillo clciclo puede ser carboclclico o heteroclclico;
n es un numero entero que varla desde 0 a 2, ambos inclusive;
p es un numero entero que varla desde 0 a 5, ambos inclusive;
q es un numero entero que varla desde 1 a 4, ambos inclusive;
en presencia de un catalizador seleccionado de Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2 o una mezcla de los mismos; un ligando seleccionado de BINAP, xanthophos o trifenilfosfina o una mezcla de los mismos y una base.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
DEFINICIONES Y ABREVIATURAS:
A menos que se establezca de otro modo, los siguientes terminos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados dados a continuacion.
Con propositos de interpretar la memoria descriptiva, se aplican las siguientes definiciones y, cuandoquiera que sea apropiado, los terminos usados en singular tambien incluyen el plural y viceversa.
Los terminos "halogeno" o "halo" significan fluor, cloro, bromo o yodo.
A menos que se establezca de otro modo, en la presente solicitud "oxo" significa grupo C(=O). Dicho grupo oxo puede ser una parte de un ciclo o bien de una cadena en los compuestos de la presente invencion.
El termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo derivado de alcano que incluye solamente atomos de carbono e hidrogeno en la cadena principal, no contiene ninguna insaturacion, tiene desde uno a seis atomos de carbono y se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo
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(isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado que incluye solamente atomos de carbono e hidrogeno en la cadena principal. En particular, "alquileno C-i-Cs" significa un radical hidrocarburo divalente saturado con uno a seis atomos de carbono, por ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), 2,2- dimetiletileno, n-propileno y 2-metilpropileno.
A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alquileno descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alquenilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alquinilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido por medio de un engarce de oxlgeno. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son metoxi, etoxi y propoxi. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alqueniloxi" se refiere a un grupo alquenilo unido por medio de un engarce de oxlgeno. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son viniloxi, aliloxi, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi, isobuteniloxi, 1-penteniloxi, 2-penteniloxi, 3- metil-1-buteniloxi, 1-metil-2-buteniloxi, 2,3-dimetilbuteniloxi y 1-hexeniloxi. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alqueniloxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alquiniloxi" se refiere a un grupo alquinilo unido por medio de un engarce de oxlgeno. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son acetileniloxi, propiniloxi, 1-butiniloxi, 2-butiniloxi, 1-pentiniloxi, 2-pentiniloxi, 3-metil-1- butiniloxi, 1 -hexiniloxi y 2-hexiniloxi.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multiclclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multiclclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos espirobiclclicos o grupos clciclos con puentes, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos cicloalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "cicloalcoxi" se refiere a un grupo cicloalquilo, definido en el presente documento, unido por medio de un engarce de oxlgeno. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi y ciclohexiloxi. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multiclclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos cicloalquenilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define anteriormente, enlazado directamente a un grupo alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos cicloalquilalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que esta sustituido con uno o mas atomos de halogeno como se define anteriormente. Preferentemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un atomo de yodo, bromo, cloro o fluor. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo se pueden sustituir con dos o mas de los mismos atomos de halogeno o una combinacion de diferentes atomos de halogeno. Preferentemente, un polihaloalquilo esta sustituido
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con hasta 12 atomos de halogeno. Los ejemplos no limitantes de un haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados con atomos de halogeno.
El termino "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo, definido en el presente documento, unido por medio de un engarce de oxlgeno. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos son monohaloalcoxi, dihaloalcoxi o polihaloalcoxi, incluyendo perhaloalcoxi. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos haloalcoxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que esta sustituido con uno o mas grupos hidroxi. Preferentemente, el hidroxialquilo es monohidroxialquilo o dihidroxialquilo. Los ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen 2-hidroxietilo, 3-hidroxi propilo y 2-hidroxipropilo.
El termino "arilo" se refiere a un radical aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, incluyendo sistemas aromaticos monoclclicos, biclclicos y triclclicos, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos arilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, como se define anteriormente, enlazado directamente a un grupo alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H4C6H5. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos arilalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Un "anillo carboclclico" o "carbociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo monoclciclo, biclclico condensado, espiroclciclo o policlciclo con puentes, saturado o no saturado, de 3 a 10 miembros, que contiene atomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, los anillos carboclclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, arilo, naftilo, adamentilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los anillos o grupos carboclclicos descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser aromaticos o no aromaticos. El termino "anillo heteroclclico" o "anillo heterociclilo" o "heterociclilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros no aromatico sustituido o no sustituido que consiste en atomos de carbono y con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S. El anillo heteroclclico puede ser un sistema de anillos mono, bi o triclclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados, con puentes o espiro, y los atomos de nitrogeno, carbono, oxlgeno o azufre en el anillo heteroclclico se pueden oxidar opcionalmente hasta varios estados de oxidacion. Ademas, el atomo de nitrogeno se puede cuaternizar opcionalmente, el anillo heteroclclico o heterociclilo puede contener opcionalmente uno o mas enlaces oleflnicos, y se puede interrumpir uno o dos atomos de carbono en el anillo heteroclclico o heterociclilo con -C(O)-, -C(=N-alquilo)- o -C(=N-cicloalquilo). Los ejemplos no limitantes de anillos heteroclclicos incluyen azepinilo, azetidinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, cromanilo, dioxolanilo, dioxafosfolanilo, decahidroisoquinolilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, isocromanilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopi peridinilo, 2- oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisquinolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfoxido y tiamorfolinilo sulfona.
El anillo heteroclclico se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos heterociclilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "heteroarilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un anillo heteroclclico aromatico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono, bi o triclclico. El anillo heteroarilo se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de un anillo heteroarilo incluyen oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo y ftalazinilo. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos heteroarilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "heterociclilalquilo" se refiere a un radical anillo heteroclclico enlazado directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo se puede unir a la estructura principal en cualquier atomo de carbono en el grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos heterociclilalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no
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sustituidos.
El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un radical anillo heteroarilo enlazado directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo se puede unir a la estructura principal en cualquier atomo de carbono en el grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable. A menos que se exponga o enumere lo contrario, todos los grupos heteroarilalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
A menos que se especifique de otro modo, el termino "sustituido" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo o resto que tiene uno o mas sustituyentes unidos al esqueleto estructural del grupo o resto. Dichos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, halo, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, amino, heteroarilo, anillo heteroclclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRY, -NRxC(O)NRyRz, - N(Rx)S(O)Ry, -N(R")S(O)2rY, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx y -S(O)2Rx; en la que cada aparicion de Rx, Ry y Rz se
seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heteroclclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo.
La oracion "puede estar opcionalmente sustituido" se refiere a un resto o grupo que puede o no puede estar sustituido. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no puede estar sustituido y que la description incluye ambos radicales arilo sustituidos y no sustituidos.
Un "estereoisomero" se refiere a un compuesto que tiene los mismos atomos enlazados a traves de los mismos enlaces, pero que tiene diferentes orientaciones tridimensionales, que no son intercambiables. La invention contempla varios estereoisomeros y mezclas de los mismos e incluye enantiomeros y diastereomeros. La invencion tambien incluye los isomeros geometricos "E" o "Z" o la configuration cis o trans en un compuesto que tenga un doble enlace o bien que tenga un sistema de anillos cicloalquilo sustituidos.
Un "tautomero" se refiere a un compuesto que sufre rapidos desplazamientos de protones desde un atomo del compuesto a otro atomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautomeros con diferentes puntos de union de hidrogeno. Los tautomeros individuales, as! como la mezcla de los mismos, estan englobados con los compuestos de formula (Id).
El termino "tratar" o "tratamiento" de un estado, enfermedad, trastorno, afeccion o slndrome incluye: (a) prevenir o retrasar la aparicion de los slntomas cllnicos del estado, enfermedad, trastorno, afeccion o slndrome que se desarrollan en un sujeto que pueda estar afectado con o predispuesto al estado, enfermedad, trastorno, enfermedad o slndrome, pero todavla no experimenta o presenta slntomas cllnicos o subcllnicos del estado, enfermedad, trastorno, afeccion o slndrome; (b) inhibir el estado, enfermedad, trastorno, afeccion o slndrome, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un slntoma cllnico o subcllnico de la misma; c) reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o afeccion o al menos uno de sus slntomas cllnicos o subcllnicos de los mismos; y/o (d) mitigar la enfermedad, es decir, provocar la regresion del estado, trastorno o afeccion o al menos uno de sus slntomas cllnicos o subcllnicos.
El termino "modular" o "modulando" o "modulation" se refiere a una disminucion o inhibition en la cantidad, calidad o efecto de una molecula, funcion o actividad particular; a modo de ilustracion, que bloquean o inhiben el canal de calcio activado por liberation de calcio (CRAC). En ocasiones se hace referencia en el presente documento a cualquiera de dichas modulaciones, ya sea inhibicion parcial o completa, como "bloqueo" y los compuestos correspondientes como "bloqueantes". Por ejemplo, los compuestos de la invencion son utiles como moduladores del canal de CRAC.
El termino "sujeto" incluye mamlferos, preferentemente seres humanos y otros animales, tales como animales domesticos; por ejemplo, animales de companla, incluyendo gatos y perros.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, es suficiente para provocar un efecto deseado. La "cantidad terapeuticamente eficaz" varla dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, edad, peso, estado flsico y grado de respuesta del sujeto que se va a tratar.
SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES:
Los compuestos de la invencion pueden formar sales. En los casos en los que los compuestos son suficientemente basicos o acidos para formar sales de acido o base estables no toxicas, puede ser apropiada la administracion del compuesto como una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de sales farmaceuticamente aceptables son sales de adicion de acidos organicos formadas por adicion de acidos, que forman un anion fisiologicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorato, a-cetoglutarato, a-glicerofosfato, formiato, fumarato, propionato, glicolato, lactato, piruvato,
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oxalato, maleato, y salicilato. Tambien se pueden formar sales inorganicas adecuadas, incluyendo sales de sulfato, nitrato, bicarbonato, carbonato, hidrobromato y acido fosforico.
Se pueden obtener sales farmaceuticamente aceptables usando procedimientos estandar bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente basico, tal como una amina, con un acido adecuado, proporcionando un anion fisiologicamente aceptable. Tambien se pueden hacer sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio) de acidos carboxllicos.
Con respecto a los compuestos globales descritos por la formula (Id), la invencion se extiende a las formas estereoisomeras y a mezclas de las mismas. Las diferentes formas estereoisomeras de la invencion se pueden separar una de la otra mediante el procedimiento conocido en la tecnica, o se puede obtener un isomero dado mediante slntesis asimetrica o estereoespeclfica. Tambien se contemplan formas tautomeras y mezclas de compuestos descritos en el presente documento.
A menos que se establezca de otro modo, en la presente solicitud "grupo protector" se refiere a los grupos destinados a proteger un grupo de otro modo labil, por ejemplo, un grupo amino, un grupo carboxi y similares, en condiciones de reaccion especlficas. Son conocidos generalmente varios grupos protectores, junto con los procedimientos de proteccion y desproteccion, por un experto en la tecnica. A este respecto, se incorpora en el presente documento como referencia Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4.° edicion, John Wiley & Sons, Nueva York. En la presente invencion, los grupos protectores de amino preferentes son t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y acetilo; mientras que los grupos protectores de carboxi preferentes son esteres y amidas.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS:
La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de formula (Id). En particular, las composiciones farmaceuticas contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula (Id) y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable (tal como un vehlculo o diluyente). Preferentemente, las composiciones farmaceuticas incluyen el/los compuesto(s) descrito(s) en el presente documento en una cantidad suficiente para modular el canal de calcio activado por liberacion de calcio (CRAC) para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de CRAC, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alergicos, trasplante de organos, cancer y trastornos cardiovasculares cuando se administran a un sujeto.
El compuesto de la invencion se puede incorporar con un excipiente farmaceuticamente aceptable (tal como un vehlculo o un diluyente) o diluir mediante un vehlculo, o incluir en un vehlculo que pueda estar en forma de capsula, sobre, papel u otro recipiente. El excipiente farmaceuticamente aceptable incluye un agente farmaceutico que por si mismo no induce la produccion de anticuerpos perjudiciales para la persona que recibe la composicion, y que se puede administrar sin demasiada toxicidad.
Los ejemplos de vehlculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azucar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, acido estearico o eteres alqullicos inferiores de celulosa, acido silicllico, acidos grasos, aminas de acidos grasos, monogliceridos y digliceridos de acidos grasos, esteres de acidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
La composicion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas agentes auxiliares farmaceuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes conservantes, sales para influir en la presion osmotica, tampones, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes o cualquier combinacion de los anteriores. La composicion farmaceutica de la invencion se puede formular para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo despues de la administracion al sujeto empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica. Por ejemplo, el compuesto activo se puede mezclar con un vehlculo, o diluir mediante un vehlculo, o incluir en un vehlculo que pueda estar en forma de una ampolla, capsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehlculo sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o llquido que actue como vehlculo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber sobre un recipiente solido granulado, por ejemplo, en un sobre.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en formas convencionales, por ejemplo, capsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para la aplicacion topica.
La via de administracion puede ser cualquier via que transporte eficazmente el compuesto activo de la invencion al sitio de accion apropiado o deseado. Las vlas de administracion adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdermica, intradermica, transdermica, parenteral, rectal, liberacion lenta, subcutanea,
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intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftalmica (tal como con una solucion oftalmica) o topica (tal como con una pomada topica).
Las formulaciones orales solidas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, capsulas (gelatina blanda o dura), grageas (que contienen el ingrediente activo en forma de microesfera o polvo), trociscos y pastillas para chupar.
Los comprimidos, grageas o capsulas que tienen talco y/o un aglutinante o vehlculo de carbohidrato o similares son particularmente adecuados para la aplicacion oral. Las formulaciones llquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones, gelatina blanda y llquidos inyectables esteriles, tales como soluciones o suspensiones llquidas acuosas o no acuosas. Para la aplicacion parenteral, son particularmente adecuadas las formulaciones de suspensiones o soluciones inyectables.
Las formulaciones llquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones, gelatina blanda y llquidos inyectables esteriles, tales como soluciones o suspensiones llquidas acuosas o no acuosas.
Para la aplicacion parenteral, son particularmente adecuadas las suspensiones o soluciones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
La preparacion farmaceutica esta preferentemente en forma de dosificacion unitaria. En dicha forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparacion, tales como comprimidos, capsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Ademas, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla para chupar por si misma, o puede ser el numero apropiado de cualquiera de ellos en forma envasada.
Por supuesto, para la administration a pacientes humanos la dosis diaria total de los compuestos de la invention depende del modo de administracion. Por ejemplo, la administracion oral puede requerir una dosis diaria total mas alta que una intravenosa (directamente en la sangre). La cantidad de componente activo en una preparacion de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 0,1 mg a 10000 mg, mas tlpicamente 1,0 mg a 1000 mg, y lo mas tlpicamente 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la potencia del componente activo o modo de administracion.
Las dosis adecuadas de los compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, slndromes y afecciones descritos en el presente documento se pueden determinar por los expertos en la tecnica pertinentes. Las dosis terapeuticas se identifican generalmente a traves de un estudio de busqueda de dosis en seres humanos basado en pruebas preliminares procedentes de los estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapeutico deseado sin provocar efectos secundarios indeseables para el paciente. Por ejemplo, la dosis diaria del modulador del canal de CRAC puede variar desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30,0 mg/kg. El modo de administracion, formas de dosificacion, excipientes farmaceuticos adecuados, diluyentes o vehlculos tambien se pueden usar y ajustar perfectamente por los expertos en la tecnica. Todos los cambios y modificaciones se conciben dentro del alcance de la invencion.
USO MEDICO
En un modo de realization adicional, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones inflamatorias.
La inflamacion es parte de la respuesta normal a huespedes frente a la infection y lesion o exposition a determinadas sustancias propensas a provocarla. La inflamacion comienza con el proceso inmunologico de elimination de toxinas y patogenos invasores para reparar el tejido danado. De ahl que estas respuestas sean extremadamente ordenadas y controladas. Sin embargo, la inflamacion excesiva o inapropiada contribuye a una serie de enfermedades humanas agudas y cronicas y se caracteriza por la production de citocinas inflamatorias, eicosanoides derivados del acido araquidonico (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y otros derivados oxidados), otros agentes inflamatorios (por ejemplo, especies reactivas del oxlgeno) y moleculas de adhesion. Como se usa en el presente documento, el termino "afecciones inflamatorias" se define como una enfermedad o trastorno o anomalla caracterizado por la implication de rutas inflamatorias que dan lugar a la inflamacion, y que puede resultar de, o estar desencadenado por, una regulation incorrecta de la respuesta inmunitaria normal.
El/los compuesto(s) de la presente invencion es/son util(es) en el tratamiento de afecciones inflamatorias, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedades de muchos sistemas corporales, tales como (locomotor) artritis, miositis, artritis reumatoide, artrosis, gota, artritis gotosa, seudogota aguda, slndrome de Reiter, espondiloartritis anquilosante, artropatla psoriasica, dermatomiositis; (pulmonar) pleuritis, nodulos o fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), slndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), (cardiovascular) estenosis de la valvula aortica, reestenosis, arritmias, arteritis coronaria, miocarditis, pericarditis, fenomeno de Raynaud, vasculitis sistemica, angiogenesis, ateroesclerosis, cardiopatla isquemica, trombosis, infarto de miocardio; (digestivo) dismotilidad, disfagia, enfermedades intestinales inflamatorias, pancreatitis, (genitourinario) cistitis intersticial, acidosis tubular renal, septicemia urinaria, (cutaneo) purpura,
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vasculitis, esclerodermia, eccema, psoriasis, (neurologico) trastornos del sistema nervioso central, neuropatlas craneales y perifericas, neuropatla periferica, radiculopatla, compresion de la cola de caballo o medula espinal con perdida sensorial y motora, esclerosis multiple (EM), (mental) disfuncion cognitiva, enfermedad de Alzheimer, (neoplasico) linfoma, inflamacion asociada con cancer, (oftalmologico) iridociclitis, queratoconjuntivitis seca, uveitis, (hematologico) anemia cronica, trombocitopenia, (renal) amiloidosis del rinon, glomerulonefritis, insuficiencia renal y otras enfermedades, tales como tuberculosis, lepra, sarcoidosis, slfilis, slndrome de Sjogren, cistitis, fibromialgia, fibrosis, choque septicemico, choque endotoxico, complicaciones quirurgicas, lupus eritematoso sistemico (SLE), arteriopatla asociada a trasplante, reaccion de rechazo contra el injerto, rechazo de aloinjerto, rechazo cronico de trasplante.
Las enfermedades intestinales inflamatorias tambien incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, enterocolitis necrosante y colitis infecciosa.
Los "trastornos alergicos" se define como trastornos/enfermedades que estan provocados por una combination de factores geneticos y ambientales que dan como resultado un trastorno de hipersensibilidad del sistema inmunitario. Las enfermedades alergicas se caracterizan por la production excesiva de inmunoglobulina E (IgE), desgranulacion de mastocitos, eosinofilia tisular e hipersecrecion de moco, dando como resultado una respuesta inflamatoria extrema. Estas respuestas tambien tienen lugar durante la infection con parasitos multicelulares y estan ligadas a la produccion de un conjunto caracterlstico de citocinas por linfocitos T cooperadores (Th) 2. Por ejemplo, el asma es una afeccion inflamatoria cronica de los pulmones, caracterizada por el grado de respuesta excesivo de los pulmones frente a estlmulos, en forma de infecciones, alergenos e irritantes ambientales. Las reacciones alergicas tambien pueden resultar de alimentos, picaduras de insectos y reacciones a medicamentos, como aspirina y antibioticos, tales como penicilina. Los slntomas de alergia alimentaria incluyen dolor abdominal, meteorismo, vomitos, diarrea, piel pruriginosa e inflamacion de la piel durante la urticaria. Las alergias alimentarias provocan raramente reacciones respiratorias (asmaticas) o rinitis. Las picaduras de insectos, antibioticos y determinados medicamentos producen una respuesta alergica sistemica que tambien se llama anafilaxia. El principal interes terapeutico alrededor de CRAC en trastornos alergicos se origina a partir de su papel en los linfocitos y mastocitos, siendo la activation de CRAC un requisito para la activation de linfocitos.
El/los compuesto(s) de la presente invention es/son util(es) en el tratamiento de trastornos alergicos, incluyendo, pero no limitados a, dermatitis atopica, eccema atopico, alergia al polen, asma, urticaria (incluyendo urticaria idiopatica cronica), conjuntivitis primaveral, rinoconjuntivitis alergica, rinitis alergica (estacional y perenne), sinusitis, otitis media, bronquitis alergica, tos alergica, aspergilosis broncopulmonar alergica, anafilaxia, reacciones a farmacos, alergias alimentarias y reacciones al veneno de insectos que pican.
En todavla otro modo de realization, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para uso en el tratamiento o prevention de "trastornos inmunitarios".
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar sujetos con trastornos inmunitarios. Como se usa en el presente documento, el termino "trastorno inmunitario" y terminos similares significan una enfermedad, trastorno o afeccion provocado por la disfuncion o insuficiencia del sistema inmunitario como un todo o cualquiera de sus componentes, incluyendo trastornos autoinmunitarios. Dichos trastornos pueden ser congenitos o adquiridos y se pueden caracterizar por el/los componente(s) del sistema inmunitario que estan siendo afectados o por el sistema inmunitario o sus componentes que estan siendo hiperactivos. Los trastornos inmunitarios incluyen las enfermedades, trastornos o afecciones observados en animales (incluyendo seres humanos) que tienen un componente inmunitario y los que surgen sustancial o totalmente debido a mecanismos mediados por el sistema inmunitario. Ademas, otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, tales como enfermedad injerto contra huesped y trastornos alergicos, se incluyen en la definition de trastornos inmunitarios en el presente documento. A causa de que un numero de trastornos inmunitarios estan provocados por inflamacion o dan lugar a inflamacion, hay cierto solapamiento entre los trastornos que se consideran trastornos inmunitarios y trastornos inflamatorios. Para el proposito de la presente invencion, en el caso de dicho trastorno solapante, se puede considerar un trastorno inmunitario o bien un trastorno inflamatorio. Un trastorno autoinmunitario es una afeccion que se produce cuando el sistema inmunitario ataca y destruye por error sus propias celulas, tejidos y/u organos corporales. Esto puede dar como resultado la destruction temporal o permanente de uno o mas tipos de tejido corporal, crecimiento anomalo de un organo, cambios en la funcion de organos, etc. Por ejemplo, hay destruccion de las celulas productoras de insulina del pancreas en la diabetes mellitus de tipo 1. Los diferentes trastornos autoinmunitarios pueden seleccionar como diana diferentes tejidos, organos o sistemas en un animal, mientras que algunos trastornos autoinmunitarios seleccionan como diana diferentes tejidos, organos o sistemas en diferentes animales. Por ejemplo, la reaccion autoinmunitaria se dirige frente al tubo digestivo en la colitis ulcerosa y el sistema nervioso en la esclerosis multiple, mientras que en el lupus eritematoso sistemico (lupus) los tejidos y organos afectados pueden variar entre personas con la misma enfermedad. Por ejemplo, una persona con lupus puede tener afectadas la piel y las articulaciones, mientras que otra puede tener afectados los rinones, la piel y los pulmones.
Los trastornos autoinmunitarios especlficos que se pueden mejorar usando los compuestos de la presente invencion incluyen, sin limitation, trastornos autoinmunitarios de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis herpetiforme, penfigo vulgar y vitiligo), trastornos autoinmunitarios del aparato digestivo (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis
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ulcerosa, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de las glandulas endocrinas (por ejemplo, diabetes mellitus mediada por inmunidad o de tipo 1 o enfermedad de Graves-Basedow, tiroiditis de Hashimoto, orquitis y ooforitis autoinmunitarias, y trastorno autoinmunitario de la glandula suprarrenal), trastornos autoinmunitarios de multiples organos (incluyendo tejido conjuntivo y enfermedades del aparato locomotor) (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatlas, tales como espondiloartritis anquilosante, y slndrome de Sjogren), trastornos autoinmunitarios del sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis multiple, miastenia grave, neuropatlas autoinmunitarias, tales como Guillain-Barre y uveitis autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de la sangre (por ejemplo, anemia hemolltica autoinmunitaria, anemia perniciosa y trombocitopenia autoinmunitaria) y trastornos autoinmunitarios de los vasos sangulneos (por ejemplo, arteritis de la temporal, slndrome antifosfolipldico, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener y enfermedad de Behpet).
"Tratamiento de un trastorno inmunitario" en el presente documento se refiere a administrar un compuesto o una composicion de la invencion solo o en combinacion con otros agentes a un sujeto, que tiene un trastorno inmunitario, un signo o slntoma de dicha enfermedad o un factor de riesgo hacia dicha enfermedad, con un proposito de curar, mitigar, alterar, afectar o prevenir dicho trastorno o signo o slntoma de dicha enfermedad, o la predisposicion hacia ella.
En otro modo de realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para uso en el tratamiento o prevencion del cancer.
Se ha informado en la tecnica de que STIM1 y Orail son esenciales en la migracion de celulas tumorales in vitro y metastasis tumoral in vivo. De esta manera, la implication de la entrada de Ca+2 operada por depositos en metastasis tumoral convierte a las proteinas Orai1 y STIM1 en dianas potenciales para el tratamiento del cancer (Yang et.al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). La literatura adicional disponible sobre la implicacion del canal de CRAC en el cancer son Abeele et al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 1917319183, 2010.
El/los compuesto(s) de la presente invencion puede(n) ser util(es) en el tratamiento de canceres y/o sus metastasis, incluyendo, pero no limitados a, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de pancreas, cancer ovarico, cancer de colon, cancer de cuello, cancer de rinon, cancer de vejiga, tiroides, neoplasia hematica, cancer de piel y similares. En todavia otro modo de realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos alergicos.
En todavia otro modo de realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos cardiovasculares o cardiovasculopatias.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar sujetos con trastornos cardiovasculares. "Trastorno cardiovascular" se refiere a una anomalia estructural y funcional del corazon y vasos sanguineos, comprendida por enfermedades incluyendo, pero no limitadas a, ateroesclerosis, arteriopatia coronaria, arritmia, insuficiencia cardiaca, hipertension, enfermedades de la aorta y sus ramas, trastornos del sistema vascular periferico, aneurisma, endocarditis, pericarditis, valvulopatia. Puede ser congenito o adquirido. Una de las principales caracteristicas patologicas de todas estas enfermedades son las arterias taponadas y esclerosadas, que obstruyen la circulation sanguinea al corazon. Los efectos difieren dependiendo de que vasos se taponan con placa. Las arterias que transportan sangre rica en oxigeno, si se taponan, dan como resultado arteriopatia coronaria, dolor toracico o infarto de miocardio. Si las arterias que llegan al cerebro estan afectadas, da lugar a accidente isquemico transitorio o apoplejia. Si los vasos en los brazos o piernas estan afectados, da lugar a vasculopatia periferica. A causa de que un numero de cardiovasculopatias tambien se puedan relacionar o surjan como consecuencia de trombocitopatias, hay cierto solapamiento entre los trastornos que se consideran bajo el encabezamiento de trastornos cardiovasculares y trombocitopatias. Para el proposito de la presente invencion, en el caso de dicho trastorno solapante, se puede considerar un trastorno cardiovascular o bien una trombocitopatia.
STIM1 se localiza en el reticulo endoplasmatico (RE) y funciona como un sensor de calcio. Orai1 es una subunidad formadora de poros del canal de calcio localizada en la membrana plasmatica, la disminucion de calcio en el reticulo endoplasmico se detecta por STIM1, y el calcio entra por medio de Orai1 para volver a llenar el reticulo endoplasmico. Esta ruta de llenado del calcio se llama entrada de calcio operada por depositos (SOCE), que desempena un papel importante en la homeostasis del calcio, disfuncion celular y tiene una importancia significativa en las cardiovasculopatias. En los cardiomiocitos, el calcio no solo esta implicado en el acoplamiento excitacion- contraccion, sino que tambien actua como una molecula de serialization promoviendo la hipertrofia cardiaca. Los corazones hipertroficos son susceptibles a anomalias del ritmo cardiaco y tienen una relajacion alterada. Las celulas musculares lisas vasculares (CMLv) son responsables del mantenimiento del tono vascular. Los trastornos de las CMLV, manifestados normalmente como un cambio en el fenotipo, estan implicados en la patogenia de las principales vasculopatias, tales como ateroesclerosis, hipertension y reestenosis.
Tambien se encontro SOCE incrementada en celulas musculares lisas coronarias en cerdos con slndrome metabolico (SM). El compuesto de la presente invencion se puede usar para tratar neohiperplasia de la intima,
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vasculopatlas oclusivas, SM, que es una combinacion de trastornos medicos, incluyendo arteriopatla coronaria, apopiejla y diabetes de tipo 2, aneurisma aortico abdominal, angina de pecho, accidente isquemico transitorio, apoplejla, arteriopatla oclusiva periferica que incluye inflamacion, activacion del complemento, fibrinolisis, angiogenesis y/o enfermedades relacionadas con la formacion de cinina inducida por FXII, tal como angioedema hereditario, infeccion bacteriana del pulmon, infeccion por tripanosoma, choque hipotensivo, pancreatitis, enfermedad de Chagas, trombocitopenia o gota articular, infarto de miocardio, trombosis de la vena porta que da lugar a hipertension, hipertension pulmonar, flebotrombosis profunda, trombosis de la vena yugular, septicemia sistemica, embolia pulmonar y papiledema, slndrome de Budd-Chiari, enfermedad de Paget-Schroetter, trombosis del seno venoso cerebral, miocardiopatla isquemica, miocardiopatla hipertrofica, miocardiopatla arritmogenica ventricular derecha, angina de Prinzmetal, angina de pecho, insuficiencia venosa cronica, slndrome coronario agudo, endocarditis, apraxia conceptual, estenosis de la valvula pulmonar, tromboflebitis, taquicardia ventricular, arteritis de la temporal, taquicardia, fibrilacion auricular paroxlstica, fibrilacion auricular persistente, fibrilacion auricular permanente, arritmia sinusal respiratoria, diseccion de la arteria carotida, las enfermedades cerebrovasculares incluyen apoplejla hemorragica y apoplejla isquemica (en la que la cascada tromboinflamatoria da como resultado el crecimiento del infarto), cardiomegalia, endocarditis, pericarditis, derrame pericardico. La valvulopatla, vasculopatlas o inflamacion vascular es el resultado de la placa ateroesclerotica fragmentada que inicia la formacion de trombos. La activacion plaquetaria desempena un papel importante en la inflamacion vascular que da lugar a infarto de miocardio y apoplejla isquemica, el compuesto de la presente invencion evita la activacion plaquetaria y la formacion de placa y tambien es util para tratar todas las vasculopatlas perifericas (PVD), tromboembolia pulmonar y flebotrombosis.
"Tratamiento de trastornos cardiovasculares" en el presente documento se refiere a administrar un compuesto o una composicion de la invencion solo o en combinacion con otros agentes a un sujeto, que tiene una cardiovasculopatla, un signo o slntoma de dicha enfermedad o un factor de riesgo hacia dicha enfermedad, con un proposito de curar, mitigar, alterar, afectar o prevenir dicho trastorno o signo o slntoma de dicha enfermedad, o la predisposicion hacia ella.
En todavla otro modo de realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion para uso en el tratamiento o prevencion de "trombocitopatlas".
Trombocitopatlas: los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar sujetos con trombocitopatlas. La trombocitopatla es una anomalla de las plaquetas o sus funciones. Puede ser congenita o adquirida. Puede provocar una diatesis hemorragica o una trombotica o puede ser parte de un trastorno mas amplio, tal como mielodisplasia. Las trombocitopatlas incluyen dichos trastornos vasculares que surgen debido a la disfuncion de las plaquetas o sistema de coagulacion o enfermedades o complicaciones que surgen como resultado de la restriccion parcial o completa de la circulacion sangulnea a diferentes organos o sistemas debida a tales trombocitopatlas. De esta manera, las trombocitopatlas incluyen, sin limitacion; enfermedades debidas a trombosis venosa superficial, enfermedades debidas a flebotrombosis profunda, enfermedades debidas a trombosis arterial, vasculopatlas perifericas, trombofilia, tromboflebitis, embolias, tromboembolia, cardiovasculopatlas isquemicas, incluyendo, pero no limitadas a, isquemia miocardica, angina de pecho, enfermedades cerebrovasculares isquemicas incluyendo, pero no limitadas a, apoplejla, accidente isquemico transitorio, trombosis del seno venoso cerebral (CVST) y complicaciones que surgen debido a trombocitopatlas. Ademas de esto, el trastorno relacionado con la formacion de trombos arteriales o venosos puede ser la inflamacion, activacion del complemento, fibrinolisis, angiogenesis y/o enfermedades relacionadas con la formacion de cinina inducida por FXII, tal como angioedema hereditario, infeccion bacteriana del pulmon, infeccion por Tripanosoma, choque hipotensivo, pancreatitis, enfermedad de Chagas, trombocitopenia o gota articular.
En circunstancias normales, cuando las celulas endoteliales que recubren los vasos sangulneos se fracturan, las plaquetas interaccionan con el factor de Von Willebrand (vWF) por medio del complejo de glucoprotelna 1b de membrana para ayudar a sellar la fractura. El complejo de glucoprotelna IIb/Ia atrae a otras plaquetas, que se combinan para formar agregados. Las plaquetas contienen granulos que se descomponen para liberar fibrinogeno, vWF, factor de crecimiento derivado de plaquetas, 5'-difosfato de adenosina (ADP), calcio y 5-hidroxitriptamina(5- HT) - serotonina. Todo esto ayuda a promover la formacion de un tapon hemostatico (hemostasia primaria). Las plaquetas activadas tambien sintetizan tromboxano A2 a partir de acido araquidonico, as! como presentan fosfollpidos cargados negativamente en la capa externa de la bicapa de membrana plaquetaria. Esta superficie negativa proporciona sitios de union para enzimas y cofactores del sistema de coagulacion. Por tanto, el efecto total es estimular el sistema de coagulacion para formar un coagulo (hemostasia secundaria).
De esta manera, la activacion plaquetaria fisiologica y la formacion de trombos son esenciales para detener el sangrado en caso de lesion vascular, mientras que en afecciones patologicas esto puede dar lugar a oclusion de vasos debida al desencadenamiento inadecuado del mismo proceso en vasos enfermos que da lugar a trombosis, tromboembolia o isquemia tisular de los organos vitales. Una etapa central en la activacion plaquetaria es la elevacion inducida por agonistas de la concentracion de Ca(2+) intracelular. Por una parte, esto ocurre a traves de la liberacion de Ca(2+) desde los depositos intracelulares y, por otra parte, a traves del flujo de entrada de Ca(2+) desde el espacio extracelular. En las plaquetas, la principal ruta de flujo de entrada de Ca(2+) es a traves de la entrada de Ca(2+) operada por depositos (SOCE), inducida por la disminucion de depositos. STIM1 es el sensor de
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Ca(2+) en la membrana del retlculo endoplasmatico (RE), mientras que Orail es el principal canal de Ca(2+) operado por depositos (SOC) en la membrana plasmatica, que desempenan un papel clave en la SOCE plaquetaria.
"Tratamiento de trombocitopatla" en el presente documento se refiere a administrar un compuesto o una composicion de la invencion solo o en combinacion con otros agentes a un sujeto, que tiene una trombocitopatla, un signo o slntoma o complicacion de dicha enfermedad o un factor de riesgo hacia dicha enfermedad, con el proposito de curar, mitigar, alterar, afectar o prevenir dicho trastorno o signo o slntoma, o la predisposition hacia ella.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE PREPARACION
Los compuestos de la presente invencion, incluyendo compuestos de formula general (Id) y ejemplos especlficos se preparan a traves de las secuencias de reaction ilustradas en los esquemas sinteticos 1 a 3 en la que el anillo E esta
Y
-Q
seleccionado de la formula (v) a (vii):
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(v) (vi) (vli)
el anillo W, anillo D, Ri, R2, R3, 'n' 'p' y 'q' son como se definen en el presente documento anteriormente y L es - NHCO-. Los materiales de partida estan comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el presente documento o mediante los procedimientos conocidos en la tecnica. Ademas, en los siguientes esquemas de slntesis, en los que se mencionan acidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc., especlficos, se entiende que tambien se pueden usar otras bases, acidos, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc., conocidos en la tecnica y por lo tanto estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Las variaciones en las condiciones de reaccion y parametros como temperatura, presion, duration de la reaccion, etc., que se pueden usar como es conocido en la tecnica tambien estan dentro del alcance de la presente invencion. A menos que se especifique de otro modo, todos los isomeros de los compuestos descritos en estos esquemas tambien se engloban en el alcance de la presente invencion.
Los compuestos obtenidos usando las secuencias de reaccion generales pueden ser de pureza insuficiente. Estos compuestos se pueden purificar usando cualquiera de los procedimientos para purification de compuestos organicos conocidos en la tecnica, por ejemplo, cristalizacion o cromatografla en gel de sllice o en columna de alumina usando diferentes disolventes en las proporciones adecuadas. A menos que se mencione de otro modo, temperatura ambiente se refiere a una temperatura en el intervalo de 22 a 27 °C.
Se registraron espectros de RMN de 1H de los compuestos de la presente invencion usando un instrumento Bruckner (modelo: Avance-III), 400 MHz. Se registraron espectros de cromatografla llquida - espectrometrla de masas (CL-EM) de los compuestos de la presente invencion usando los instrumentos de trampa de iones modelo 6320 de Agilent y Thermo Scientific modelo MSQ. Se uso la nomenclatura de la IUPAC para los compuestos de la presente invencion de acuerdo con el programa informatico Ultra 12.0 de ChemBioDraw.
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X' es halogeno; P es pinacolato, boronato o estannano;
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Los compuestos de formula (Id) se pueden preparar por la reaccion de un derivado borato de formula (1) con varias halobenzamidas de formula (2) como se representa en el esquema 1.
De forma alternativa, los compuestos de la formula (Id) tambien se pueden preparar por la reaccion de los derivados halo de la formula (3) con derivados borato/estannano de la formula (4) como se muestra en el esquema 1. La misma transformacion tambien se puede llevar a cabo por otros procedimientos de acoplamiento adecuados conocidos en la tecnica.
Dicha reaccion puede estar mediada por un catalizador adecuado conocido en la tecnica, tal como Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o mezclas de los mismos; un ligando adecuado conocido en la tecnica, tal como 2,2'- bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (BINAP), xanthophos, trifenilfosfina o mezcla(s) de los mismos; en presencia de una base adecuada, preferentemente bases inorganicas tales como carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de cesio y fosfatos como fosfato de potasio o mezcla(s) de los mismos. Como tambien es conocido de la tecnica, dichas reacciones se efectuan en los disolventes como eteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos como tolueno; amidas tales como DMA, y DMF; sulfoxidos como dimetilsulfoxido; hidrocarburos halogenados tales como DCM o mezcla(s) de los mismos para proporcionar los compuestos de la formula (Id).
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pi
En un enfoque alternativo, los compuestos de la presente invencion tambien se pueden preparar como se representa en el esquema 2. De esta manera, el complejo de borato de formula (5) se prepara a partir de los derivados halo correspondientes por medio de una reaccion de boracion catalizada con metal. Como tambien es conocido en la tecnica, dichas reacciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador metalico, por ejemplo, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, PdC^.dppf, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 en disolvente(s) adecuado(s) por ejemplo, eteres como THF y dioxano; hidrocarburos como tolueno; amidas tales como DMF, DMA y; sulfoxidos como dimetilsulfoxido. La reaccion de acoplamiento de derivados halobenzamida de la formula (2) con derivados borato de la formula ((5) se lleva a cabo siguiendo los procedimientos conocidos en la tecnica o como se describe en el esquema 1 para proporcionar los compuestos de la formula (6). Estos compuestos de la formula (6) se pueden convertir en compuestos de formula (Id) siguiendo el procedimiento conocido en la tecnica.
(**2)11 O'
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Esquema 3
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X' es halogeno,
Y' es NHR11 o bien COOH o bien COO-alquilo o COCl Y' es COOH, COO-alquilo, COCl o NHR,,
Otro enfoque alternativo se muestra en el esquema 3, en el que el compuesto de formula (Id) se puede preparar por la reaccion del derivado borato de la formula (1) con los diversos derivados haluro de la formula (7) seguido de reaccion de acoplamiento de amida.
De forma alternativa, los compuestos de la presente invencion tambien se preparan por la reaccion de los derivados halo de la formula (3) con derivados estannano de la formula (8) seguido de reaccion de acoplamiento de amida como se muestra en el esquema 3. La misma transformacion tambien se puede llevar a cabo por otros procedimientos de acoplamiento adecuados conocidos en la tecnica. La reaccion de acoplamiento de los derivados haluro de la formula (7) con los derivados borato de la formula (1), o derivados halo de la formula (3) con derivados
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estannano de la formula (8) se lleva a cabo como para los procedimientos conocidos en la tecnica o como se describe en el esquema 1 para proporcionar los compuestos de la formula (9). Estos compuestos de la formula (9) se transforman en un compuesto de formula (Id), usando las tecnicas conocidas en la tecnica.
Por ejemplo, los compuestos de la formula (9) se transforman en los compuestos de la presente invention acoplando mediante el acoplamiento con el otro intermedio (9a) mediante la reaction de acoplamiento de amida, es decir, la formation de un engarce amida. Dicha reaccion de acoplamiento de amida se lleva a cabo mediante condensation de un grupo amino o un grupo amino protegido con un grupo carboxilato como acido carboxllico o un acido carboxllico activado o un ester presente en el intermedio (9) o bien (9a). Dichos grupos estan representados por Y1 e Y" en el intermedio (9) y (9a). La condensacion de un grupo amino o un grupo amino protegido con un grupo carboxilato, como acido carboxllico o un acido carboxllico activado o un ester, presente como un grupo Y' o bien Y" se lleva a cabo usando tecnicas conocidas en la tecnica. Sin embargo, en algunos aspectos preferentes de la presente invencion, dichas reacciones de acoplamiento de amida se llevan a cabo en cualquiera de las siguientes formas maneras - cuando Y' es un grupo amino o un grupo amino protegido e Y" es un grupo carboxilato como acido carboxllico o un acido carboxllico activado o un grupo ester - o cuando Y' es un grupo carboxilato como acido carboxllico o un acido carboxllico activado o un grupo ester e Y y grupo amino y o un grupo amino protegido:
(a) condensacion de los grupos Y' e Y" en presencia de un reactivo de activation adecuado usado en la slntesis engarces peptldicos, por ejemplo, hidroxibenzotriazol, 2-hidroxipiridina, acetona oxima y un reactivo de acoplamiento como carbodiimidas tales como EDC, DCC o mezcla(s) de los mismos; o
(b) halogenacion de los derivados acidos en Y' o Y" de los compuestos de formula (9) o (9a) con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares seguido de condensacion con el amino o grupo amino protegido en Y" o Y', respectivamente; o
(c) formacion de anhldrido mixto de los derivados acidos en Y' o Y" de los compuestos de la formula (9) o (9a) con cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo y similares, o mezcla(s) de los mismos seguido de condensacion con el amino o grupo amino protegido en Y" o Y' de los compuestos de formula (9a) o (9), respectivamente; o
(d) reaccion en Y' o Y" de los compuestos de formula (9) o (9a) con los derivados amina correspondientes en Y' o Y" de los compuestos de formula (9a) o (9), respectivamente, en presencia de trimetilaluminio; o
(e) acoplamiento de amida de los derivados amina a Y' o Y" de los compuestos de la formula (9) o (9a), con los derivados de cloruro de acido correspondientes en Y" o Y' de los compuestos de formula (9a) o (9), respectivamente.
Dichas reacciones se llevan a cabo en uno o mas disolventes conocidos en la tecnica, por ejemplo, disolventes clorados; DCM, y cloroformo; eteres tales como eter dietllico, y THF; amidas tales como DMF, y DMA, o una mezcla de los mismos; en presencia de una base adecuada como trietilamina, /V-etildiisopropilamina; 4- dialquilaminopiridinas como 4-dimetilaminopiridina, piridina o una mezcla(s) de las mismas.
La presente invencion se ilustra adicionalmente por los siguientes intermedios y ejemplos con el procedimiento detallado para prepararlos.
INTERMEDIOS
Todos los intermedios usados para la preparacion de los compuestos de la presente invencion se prepararon mediante enfoques informados en la literatura o mediante procedimientos conocidos en la tecnica de la qulmica organica. A continuation, se dan procedimientos experimentales detallados para la slntesis de los intermedios correspondientes:
Intermedio 14
1-(2,2-dimetil-5-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)etanona.
CH,
CH3
o
.K
bis(pinacolato)
CHj diboro CHS
___f 1. ' , TFA.MS I /=< P-J—
Br HsNNH, ^ 2 (CH)CQ^O <T]^-Br MdPPQCI,
Etapa 1 Etapa 2 O—^ Etapa 3 9*^..
NK
H2N
,N
'N
Intermedio 14
Etapa 1: 3-bromo-4-metilbenzohidracida: se calento una mezcla de metil-3-bromo-4-metilbenzoato (5,0 g, 21,8 mmol,
1,0 eq) e hidrato de hidracina (5 ml, 99 mmol, 4,5 eq) en metanol (50 ml) a 80°C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo a vaclo. El residuo se tomo en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (2X50 ml), salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar 2,5 g (50 %) del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz,
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DMSO-de) 5 9,84 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H, intercambiable con D2O), 2,38 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 229, 231 [(MH)+, Br79,81].
Etapa 2: 1-(5-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)etanona: se anadieron tamices moleculares (500 mg) a una mezcla de 3-bromo-4-metilbenzohidracida (2,0 g, 8,72 mmol, 1,0 eq) y acetona (10 ml, 172 mmol, 21 eq) en hexano (10 ml) seguido de acido trifluoroacetico (2 ml) y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a vaclo y el residuo se tomo en acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (50 ml), solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar los 2,10 g de la 3-bromo-4-metil-W-(propan-2-iliden)benzohidracida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,51 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,02 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 269, 271 [(MH)+, Br79,81].
Se sometio a reflujo durante una hora una mezcla de 3-bromo-4-metil-W-(propan-2-iliden)benzohidracida (2,0 g, 7,46 mmol), como se obtiene anteriormente en el presente documento, y anhldrido acetico (30 ml). El exceso de anhldrido acetico se retiro a vaclo despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y el residuo en bruto obtenido se trituro con hexano para retirar las trazas de anhldrido acetico presente en la mezcla de reaccion. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, malla 100-200, acetato de etilo al 13 % en hexano) para proporcionar 800 mg del producto deseado como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 311, 313 [(MH)+, Br79, 81].
Etapa 3: 1-(2,2-dimetil-5-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)etanona: se hizo reaccionar 1-(5-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)etanona (400 mg, 1,28 mmol,
1.0 eq) con bis(pinacolato)diboro (480 mg, 1,92 mmol, 1,5 eq) y Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0,064 mmol, 0,05 eq) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento en la etapa 6 del intermedio 1 para proporcionar 120 mg del intermedio 2 como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,12 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,26 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 359 (MH)+.
Intermedio 15a y 15b
5-(3-bromo-4-metilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (15a) y 5-(3-(5-aminopirazin-2-il)-4-metilfenil)-3-metil- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (15b)
rf- ■*=. rf- — C*-
o=( Etapa 1 0={ Etapa 2 o-i
HjN
A N O^N'
H
MelfK^Ps CJ-*
Etapa 3
Intermedio 15a
imagen16
Etapa 4 9^
p o-V
Intermedio 15b
Etapa 1: 3-bromo-4-metilbenzohidracida: se calento una mezcla de metil-3-bromo-4-metilbenzoato (5,0 g, 21,8 mmol,
1.0 eq) e hidrato de hidracina (5 ml, 99 mmol, 4,5 eq) en metanol (50 ml) a 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo a vaclo. El residuo se tomo en acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (2x50 ml), salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar 2,5 g (50 %) del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,83 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H, intercambiable con D2O), 2,37 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 229, 231 [(MH)+, Br79,81].
Etapa-2: 5-(3-bromo-4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona: se anadio a una solucion agitada y enfriada (0 °C) de 3- bromo-4-metilbenzohidracida (3,0 g, 13,1 mmol, 1,0 eq) y diisopropiletilamina (4,6 ml, 26,8 mmol, 2,0 eq) en DCM (20 ml) una solucion de trifosgeno (1,55 g, 5,2 mmol, 0,4 eq) en DCM (10 ml) durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agito durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con agua (50 ml), bicarbonato de sodio acuoso (10 %, 50 ml), salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. Se evaporo a vaclo el filtrado para proporcionar 3,0 g del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 12,66 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0Hz, 1H), 2,40 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 255, 257 [(MH)+, Br79,81].
Etapa-3: 5-(3-bromo-4-metilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona: se agito a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de 5-(3-bromo-4-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (400 mg, 1,57 mmol, 1,0 eq), yoduro de metilo
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(0,2 ml, 3,15 mmol, 2,0 eq) y carbonato de potasio (210 mg, 3,15 mmol, 2,0 eq) en DMF (10 ml). Se anadio agua (50 ml) a la mezcla de reaccion seguido de acetato de etilo (30 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2X25 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y filtraron. El filtrado se concentro a vaclo para proporcionar 400 mg del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,0,
2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 269, 271[(MH)+, Br79'81].
Etapa 4: 5-(3-(5-aminopirazin-2-il)-4-metilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona: se anadio Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,088 mmol) a una solucion de 5-(3-bromo-4-metilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (500 mg, 1,76 mmol) y 5- (trimetilestannil)-pirazin-2-amina (683 mg, 2,65 mmol, preparada a partir de 2-amino-5-bromopirazina siguiendo el procedimiento descrito in Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132) en THF (10 ml). La mezcla resultante se desoxigeno por completo sometiendola tres veces a ciclo de vaclo/nitrogeno y la mezcla de reaccion se calento a 75 °C durante 15 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice usando una mezcla de acetato de etilo-hexano como eluyente para proporcionar 250 mg del intermedio 15b como un solido blanco. RMN de 1H (400MHz, DMSO-de) 5 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 284 (MH)+.
Los siguientes intermedios se prepararon siguiendo el procedimiento anterior a partir de los materiales de partida correspondientes.
Los intermedios 16a a 24b a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio 15a o intermedio 15b:
Intermedios/nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Intermedio 16a: 5-(3-bromo-4- metilfenil)-3-etil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
n-n RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI- EM (m/z) 283, 285 [(MH)+, Br79,81].
Intermedio 16b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-metilfenil)-3-etil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
°=< 0 If ^ J-* RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,76 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 298 (MH)+
Intermedio 17a: 5-(3-bromo-4- metilfenil)-3-propil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
0 n-n rJ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 296, 298 [(MH)+, Br79, 81].
Intermedio 17b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-metilfenil)-3-propil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
N-n r RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,3 7 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 312 (MH)+.
Intermedio 18a: 5-(3-bromo-4-etilfenil)- 3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
N-n / RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,89 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 283, 285 [(MH)+, Br79,81].
Intermedios/nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Intermedio 18b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-etilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,40 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 298 (MH)+.
Intermedio 19a: 5-(3-bromo-4- metoxifenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
o=<0r^‘E' RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 285, 287 [(MH)+, Br79,81].
Intermedio 19b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-metoxifenil)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
rr0^ N-N RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,55 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,94 (s, 3H), 3,39 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 300 (MH)+.
Intermedio 20a: 5-(3-bromo-4- (difluorometoxi)fenil)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
fyf flyCC o=/ J Br n-n / RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 321, 323 [(MH)+, Br79,81].
Intermedio 20b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-(difluorometoxi)fenil)-3-metil- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
fyf N-N ^nh, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 336 (MH)+.
Intermedio 21a: 5-(3-bromo-4- clorofenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
V" / RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), ESI-EM (m/z) 289, 291 [(MH)+, Cl35,37]
Intermedio 21b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-clorofenil)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
n-n ESI-EM (m/z) 304, 306 [(MH)+, Cl35, 37]
Intermedio 22a: 5-(3-bromo-4- fluorofenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
n-n / RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,05 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 273, 275 [(MH)+, Br 79,81]
Intermedio 22b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,42 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 11,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H, intercambiable con D2O), 3,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 288 (MH)+
Intermedio 23a: 5-(3-bromo-2- metilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
Vo , RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H); ESI- EM (m/z) 269, 271 [(MH)+, Br 79,81]
Intermedio 23b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
0, -H i • A As. M ESI-EM (m/z) 284 (MH)+
Intermedio 24a: 5-(3-bromo-2-etilfenil)- 3-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
O RMN de 1H (400 MHz, CdCb) 5 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
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Intermedios/nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Intermedio 24b: 5-(3-(5-aminopirazin- 2-il)-2-etilfenil)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
D ESI-MS (m/z) 298 (MH+)
Intermedio 26
4,4-dimetil-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,5-dihidrooxazol
bis(pinacolato)d CHfc iboro
Jr V
Intermedio 26
Etapa 1: 3-bromo-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenzamida: se anadio gota a gota a una solucion agitada enfriada a 0°C de cloruro de 3-bromo-4-metilbenzollo (preparado a partir del acido carboxllico correspondiente; 1,40 g, 6,04 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 ml) una solucion de 2-amino-2-metilpropanol (1,44 ml, 15,11 mmol, 2,5 eq) en DCM (10 ml) durante 15 min y entonces se calento a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y la capa organica se lavo con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo para proporcionar los 1,7 g del producto deseado como un solido blanco. rMn de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H, intercambiable con D2O), 3,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 286, 288 [(MH)+, Br7981].
Etapa 2: 2-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol: se trato 3-bromo-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4- metilbenzamida (1,7 g, 6,04 mmol, 1,0 eq) con cloruro de tionilo (0,9 ml, 12,08 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reaccion neta se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluye con eter dietllico (50 ml) y el solido precipitado se filtro y lavo con eter dietllico (20 ml). Se disolvio solido recogido en solucion de hidroxido de sodio (1 N, 15 ml) y se extrajo con eter dietllico (2X20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y filtraron. El filtrado se concentro a vaclo para proporcionar el 1,0 g del producto del tltulo deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,0,
8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 268,270 [(MH)+, Br7981].
Etapa 3: se hizo reaccionar 2-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (600 mg, 2,23 mmol, 1,0 eq) con bis(pinacolato)diboro (850 mg, 3,35 mmol, 1,5 eq) y Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 0,11 mmol, 0,05 eq) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento en la etapa 6 del intermedio 1 para proporcionar 700 mg del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,36 (s, 6H), 1,33 (s, 12H); ESI-EM (m/z) 316 (MH)+.
Intermedio 32
imagen17
imagen18
N-(5-bromopirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida
imagen19
Etapa 1: 2-amino-5-bromopirazina: se anadio en porciones a una solucion agitada y enfriada a 0 °C de 2- aminopirazina (10 g, 105 mmol, 1,0 eq) en DCM (1000 ml) N-bromosuccinimida (16,8 g, 94,6 mmol, 0,9 eq) y la solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 30 min. Se filtro la mezcla de reaccion mientras se mantuvo el filtrado a 0°C y se anadio agua frla (500 ml) al filtrado. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con salmuera (200 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo. Se purifico el producto en bruto mediante recristalizacion usando DCM y hexano para proporcionar 12 g del producto deseado como un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,72 (s.a., 2H, intercambiable con D2O); ESI-EM (m/z) 174, 176 [(MH)+ Br79, 81].
Etapa 2: N-(5-bromopirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida: se anadio gota a gota a una solucion agitada y enfriada a 0 °C de cloruro de 2,6-difluorobenzollo (5,7 g, 36,2 mmol, 0,9 eq) en DCM (200 ml) una solucion de 2-amino-5- bromopirazina (7,0 g, 40,2 mmol, 1,0 eq) en DCM (50 ml) seguido de piridina (3,1 g, 36,2 mmol, 0,9 eq). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La reaccion se diluyo con DCM (100 ml) y se lavo con
acido clorhidrico al 10 % (100 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en hexano) para proporcionar 6,0 g del producto del tltulo como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,47 (s, 1H), 8,62 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,24 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H); ESI-EM (m/z) 314, 316 5 [(MH)+ Br79,81].
Los intermedios 33 a 44 a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio 32:
Intermedios/nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM MH+
Intermedio 33: N-(5-bromopirazin-2- il)-2-fluorobenzamida
B,^y2rb RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,51 (s, 1H), 9,08 (d, J = 15 Hz, 1H, intercambiable con D2O), 8,40 (s, 1H), 8,17 (dt, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,0, 12,5 Hz, 1H) ; ESI-EM (m/z) 296, 298 [(MH)+ Br79,81].
Intermedio 34: N-(5-bromopirazin-2- il)-2,4-difluorobenzamida
RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 11,40 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,80 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H); ESI-EM (m/z) 314, 316 [(MH)+ Br79,81].
Intermedio 35: N-(5-bromopirazin-2- il)-2,5-difluorobenzamida
N F RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 11,52 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H); ESI- EM (m/z) 314, 316 [(MH)+ Br79,81].
Intermedio 36: N-(5-bromopirazin-2- il)-2,3-difluorobenzamida
yK Br —-NH '--' RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,24 (s, 1H,), 8,69 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H); ESI-EM (m/z) 314, 316 [(MH)+ Br79,81]
Intermedio 37: N-(5-bromopirazin-2- il)-3-fluorobenzamida
F Br_/=y°Ki RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,43 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,25 (s, 1H,), 8,72 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H); ESI-EM (m/z) 296, 298 [(MH)+ Br79,81]
Intermedio 38: N-(5-bromopirazin-2- il)-4-fluorobenzamida
Br-£">_SrO~F RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,37 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,24 (s, 1H,), 8,70 (s, 1H), 8,14-8,10 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 2H); ESI-EM (m/z) 296, 298 [(MH)+ Br79,81]
Intermedio 39: N-(5-bromopirazin-2- il)-2,4,5-trifluorobenzamida
N F RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,52 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,22 (s, 1H,), 8,70 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,80-7 73 (m, 1H); ESI-EM (m/z) 332, 334 [(MH)+ Br79,81]
Intermedio 40: N-(5-bromopirazin-2- il)-2,3-dimetilbenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,51 (s, 1H), 8,3 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,14 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 306, 308 [(MH)+ Br79, 81].
Intermedio 41: N-(5-bromopirazin-2- il)-4-trifluorometilbenzamida
Bry>IH>CF’ —M RMN de 'H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,59 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,26 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); ESI-EM (m/z) 346, 348 [(MH)+ Br79, 81]
Intermedio 42: N-(5-bromopirazin-2- il)-4-fluoro-3-metilbenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CdCls) 5 9,48 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 310, 312 [(MH)+, Br7981]
5
10
15
20
25
30
35
40
Intermedios/nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM MH+
Intermedio 43: N-(5-bromopirazin-2- il)-2-metilbenzamida
-0-^ RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,26 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 292, 294 [(MH)+ Br79, 81].
Intermedio 44: N-(5-bromopirazin-2- il)-3-fluoro-5-trifluorometilbenzamida
F N_vrt Br—4. /)—NH ^-N CFj RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,69 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,25 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 364, 366 [(MH)+, Br79,81]
Intermedio 45
N-(5-bromopirazin-2-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
imagen20
Se anadio secuencialmente a una solucion de 2-amino-5-bromopirazina (1,0 g, 5,74 mmol, 1,2 eq) y acido 4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxllico (690 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml) a temperatura ambiente EDC, HCl (970 mg, 7,18 mmol, 1,5 eq), HOBT (1,37g, 7,18 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,23 ml, 9,58 mmol, 2,0 eq). La solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 24 h. Se anadio agua (30 ml) a la mezcla de reaccion seguido de acetato de etilo (30 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con acido clorhldrico 1 N (20 ml), solucion saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y filtraron. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice) para proporcionar 321 mg del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,91 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,20 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 2,83 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 300, 302 [(MH)+, Br79, 81].
Intermedio 46a y 46b
N-(4-bromofenil)-2,6-difluorobenzamida (46a) y 2,6-difluoro-N-(4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil)benzamida (46b)
imagen21
Intermedio 46a Intermedio 46b
Etapa 1: N-(4-bromofenil)-2,6-difluorobenzamida: se anadio gota a gota a una solucion agitada y enfriada a 0 °C de 4-bromoanilina (1,0 g, 5,8 mmol, 1,0 eq) y piridina (0,61 ml, 7 mmol, 1,2 eq) en DCM (20 ml) una solucion de 2,6- cloruro de difluorobenzollo (0,8 ml, 6,4 mmol, 1,1 eq) en DCM (5 ml). Despues de agitar la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 h, el disolvente se retiro a vaclo. El residuo se tomo en acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X20 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y filtraron. El filtrado se concentro a vaclo para proporcionar 1,20 g del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,78 (s.a., 1H, intercambiable con D2O), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,02-6,95 (m, 2H); ESI-EM (m/z) 312, 314 [(MH)+ Br79, 81].
Etapa 2: 2,6-difluoro-N-(4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzamida: se hizo reaccionar N-(4- bromofenil)-2,6-difluorobenzamida (5,0 g, 16,1 mmol, 1,0 eq) con bis(pinacolato)diboro (4,88 g, 19,2 mmol, 1,2 eq) siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 6 del intermedio 1 para proporcionar 4,20 g del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,92 (s.a., 1H, intercambiable con D2O), 7,72-7,64 (m, 4H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 12H); ESI-EM (m/z) 360 (MH)+.
Los intermedios 47a a 49 a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio 46a o intermedio 46b:
Intermedios/nombre IUPAC
Estructura
RMN de 1H/ESI-EM MH+
5
10
15
20
25
Intermedio 47a: N-(4-bromofenil)-2- cloro-6-fluorobenzamida
0 Clv. • '<AP RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59-7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 327, 329 [(MH)+, Br 79,81]
Intermedio 47b: 2-cloro-6-fluoro-N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)benzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H); ESI-MS (m/z) 376 (MH)+
Intermedio 48a: N-(4-bromofenil)-2- fluoro-6-metilbenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,63 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 307, 309 [(MH)+, Br79,81]
Intermedio 48b: 2-fluoro-6-metil-N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)benzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); ESI- EM (m/z) 356 (MH)+.
Intermedio 49: 4-etil-N-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)benzamida
0rcr jfYNH ESI-EM (m/z) 352 (MH)+.
Intermedio 50
4-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida
Bt
Hfi
HOOC-^N
S'N Br-
Etapa 1
imagen22
bis(pinacolato)d
iboro
Pd(dpp»Cl,
Etapa 2
imagen23
Intermedio 50
Etapa-1: N-(4-bromofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida: se anadio secuencialmente a temperatura ambiente a una solucion de 4-bromoanilina (820 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) y acido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxllico (690 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml) EDC, HCl (970 mg, 7,18 mmol, 1,5 eq), HOBT (1,37g, 7,18 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,23 ml, 9,58 mmol, 2,0 eq). La solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 24 h. Se anadio agua (30 ml) a la mezcla de reaccion seguido de acetato de etilo (30 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con acido clorhldrico 1 N (20 ml), solucion saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y filtraron. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice) para proporcionar 321 mg del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz CDCb) 5 7,64 (s.a., 1H, intercambiable con D2O), 7,51-7,45 (m, 4H), 2,94 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 298, 300 [(MH)+ Br79, 81].
Etapa-2: 4-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida: el compuesto del tltulo se preparo mediante la reaccion de N-(4-bromofenil)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida con bis(pinacolato)diboro siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 6 del intermedio 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,32 (s, 12H); ESI-EM (m/z) 346 (MH)+.
Intermedio 51
N-(5-bromopiridin-2-il)-2,6-difluorobenzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen24
Se anadieron secuencialmente a una mezcla de 2-cloro-5-bromopiridina (370 mg, 1,9 mmol, 1,2 eq) y 2,6- difluorobenzamida (250 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10 ml), yoduro de cobre (151 mg, 0,75 mmol, 0,5 eq), fosfato de potasio (670 mg, 3,15 mmol, 2,1 eq) y N,N-dimetiletilendiamina (0,1 ml, 1,05 mmol, 0,7 eq). Se agito a reflujo la mezcla resultante durante 15 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro para retirar los componentes solidos y el filtrado se concentro a vaclo. Se disolvio el residuo en acetato de etilo (50 ml), se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo y hexano) para proporcionar 300 mg del producto solido como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H); ESI-EM (m/z) 313, 315 [(MH)+ Br79, 81].
Intermedio 58a y 58b
5-bromo-N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (58a) y N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-5-(trimetilestannil)- 1H-pirrol-2-carboxamida (58b)
imagen25
Intermedio 58a
Etapa-1: N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida: se sometio a reflujo durante 3 h una mezcla de acido 1-metilpirrol-2-carboxllico (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 eq) y cloruro de tionilo (9,5 g, 80 mmol, 10 eq). La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se retiro a vaclo el exceso de cloruro de tionilo. Se codestilo el residuo resultante con benceno para retirar las trazas de cloruro de tionilo. Se disolvio el residuo en DCM (10 ml), se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una a solucion de 2,6-difluoroanilina (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml) seguido de la adicion de piridina (1,0 g, 12,79 mmol, 1,5 eq). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 12 h. La reaccion se diluyo con DCM (50 ml), y se anadio agua (30 ml) a la mezcla de reaccion. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con HCl 1 N (20 ml), salmuera (20 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo. El producto en bruto se uso para la etapa posterior. ESI-EM (m/z) 237 (MH)+.
Etapa-2: 5-bromo-N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida: se agito a temperatura ambiente durante 12 h una mezcla de N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (3,40 g, 14,39 mmol, 1,0 eq) y NBS (2,70 g, 15,11 mmol, 1,05 eq) en DCM (30 ml). Se anadio agua (50 ml) a la reaccion seguido de dCm (100 ml) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. Se evaporo de manera rotatoria el filtrado y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, sistema acetato de etilo en hexano como eluyente) para proporcionar 3,30 g del producto del tltulo como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,25-7,18 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 315, 317 [(MH)+, Br7981]
Etapa-3: N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-5-(trimetilestannil)-1H-pirrol-2-carboxamida: se anadio a una solucion de 5- bromo-N-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (1,20 g, 3,81 mmol, 1,0 eq) y hexametildiestano (1,25 g, 3,81 mmol, 1,0 eq) en dioxano (15 ml) Pd(PPh3)4 (220 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq). La mezcla resultante se desoxigeno por completo sometiendola tres veces a un ciclo de vaclo/nitrogeno y la mezcla de reaccion se calento a 75 °C durante 15 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a vaclo y el producto en bruto se uso para la etapa posterior sin purificacion adicional. ESI-EM (m/z) 400 (MH)+.
Ejemplos
Ejemplo 1 (fuera del alcance)
N-(5-(5-(5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida
imagen26
Intermedio 1a Intermedio 32 Ejemplo 1
Se anadieron secuencialmente a una solucion agitada de N-(5-bromopirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida, intermedio 32, (400 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10 ml), 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)isoxazol-4(5H)-ona, intermedio 1a (419 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq), solucion ac. de carbonato de sodio (2 N, 4 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (44 mg, 0,063 mmol, 0,05 eq). La mezcla resultante se desoxigeno por completo sometiendola tres 5 veces a un ciclo de vaclo/nitrogeno y entonces se calento a 100 °C durante 24 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar 200 mg del producto deseado como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,82 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,53 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); ESI-
EM (m/z) 437 (MH)+.
15
Los ejemplos 32 a 52 y 59 a 61 a continuacion se prepararon a partir de los intermedios correspondientes siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1:
N.° de ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Ejemplo 32: N-(5-(5-(4-acetil- 5,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2- metilfenil)pi razin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
,CH> J~fi RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,78 (s, 1H), 8,53 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,41 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,527,48 (m 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,86 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 466 (MH)+.
Ejemplo 33: 2,6-difluoro-N-(2’- metil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1, 1 ’-bifenil]-4-il)benzamida
o 1 F RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 422 (MH)+.
Ejemplo 34: N-(5’-(4-etil-5-oxo- 4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2’-metil-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2,6- difluorobenzamida
0 l K RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,77 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 436 (MH)+.
Ejemplo 35: 2,6-difluoro-N-(2’- metil-5’-(5-oxo-4-propil-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1, 1 ’-bifenil]-4-il)benzamida
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 450 (MH)+.
Ejemplo 36: N-(2’-etil-5’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-2,6-difluorobenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,74 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H+1H intercambiable con D2O), 7,67 (s, 1H), 7,467,42 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 436 (MH)+.
N.° de ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Ejemplo 37: 2-cloro-N-(2’-etil- 5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-il)-6-fluorobenzamida
1 a RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,77 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI- MS [(m/z) 452, 454 [(MH)+, Cl35, 37)
Ejemplo 38: N-(2’-etil-5’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-2-fluoro-6-metilbenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 432 (MH)+.
Ejemplo 39: N-(2’-etil-5’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida
r" ^ei'Vn S’N RMN de 1H (400 MHz, CdCb) 5 7,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 422 (MH)+
Ejemplo 40: 2,6-difluoro-N-(2’- metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1,1 ’-bifenil]-4-il)benzamida
O -A 1 RMN de 1H (400 MHz, CDCH) 5 7,81-7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (s.a., 1H, intercambiable con D2O), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H); ESI- EM (m/z) 438 (MH)+
Ejemplo 41: 2-cloro-6-fluoro-N- (2’-metoxi-5’-(4-metil-5-oxo- 4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)-[1, 1 ’-bifenil]-4-il)benzamida
___,0— 1 Cl RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,81-7,76 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,407,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 454, 456 [(MH)+, (Cl35, 37)]
Ejemplo 42: 2-fluoro-N-(2’- metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1,1’-bifenil]-4-il)-6- metilbenzamida
__ RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,81-7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,54 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 434 (MH)+.
Ejemplo 43: 4-etil-N-(2’-metoxi- 5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-il)benzamida
a r> A RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,85 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 430 (MH)+.
Ejemplo 44: N-(2’- (difluorometoxi)-5’-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-2,6-difluorobenzamida
F 0 f F RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7,81-7,73 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 73 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 474 (MH)+
N.° de ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Ejemplo 45: N-(2’- (difluorometoxi)-5’-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida
F F-< O /°Y AA* o' Vfl 1 RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 73 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,02 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 460 (MH)+
Ejemplo 46: N-(2’-cloro-5’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-2,6-difluorobenzamida
Cl 3__, ,'n 1 F RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 442, 444 [(MH)+, (Cl35’37)]
Ejemplo 47: N-(2’-cloro-5’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida
Cl J3"* 0 Vn 1 RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 428, 430 [(MH)+ (Cl35, 37)]
Ejemplo 48: 2,6-difluoro-N-(2’- metil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1, 1 '-bifenil]-4-il)benzamida
■-byyOr""?? RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,94 (s, 1H, intercambiable con D2O, 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 422 (MH)+.
Ejemplo 49: 2-cloro-6-fluoro-N- (2’-metil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5- dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- [1,1 '-bifenil]-4-il)benzamida
■n^Yy^ ° ci RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,93 (s, 1H, intercambiable con D2O, 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI- EM (m/z) 438, 440 [(MH)+, Cl35, 37]
Ejemplo 50: 4-metil-N-(2’-metil- 3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-il)-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida
\_-N \ . [j X > N-h , ArVs RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d5) 5 10,87 (s, 1H, intercambiable con D2O, 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,0,2,0 Hz, 1H), 7,487,49 (m, 1H), 7,43-7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 408 (MH)+
Ejemplo 51: N-(2’-etil-3’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida
\ * V> f frTs RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,78 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 422 (MH)+
Ejemplo 52: N-(2’-etil-3’-(4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-[1, 1 ’-bifenil]-4- il)-2,6-difluorobenzamida
^coV? RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,93-7,76 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,04 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 435 (MH)+
Ejemplo 59: N-(5-(5-(4,4- dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)- 2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
CHv. hv n RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 9,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,34 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,39 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 423 (MH)+.
N.° de ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM(MH)+
Ejemplo 60: N-(5-(5-(4,4- dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)- 2-metilfenil)pi ridi n-2-il)-2,6- difluorobenzamida (fuera del alcance)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H, intercambiable con D20), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,35 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 422 (MH)+.
Ejemplo 61: N-(5'-(4,4-dimetil- 4,5-dihidrooxazol-2-il)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-4-il)-2,6- difluorobenzamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,82-7,80 (m, 2H), 7,77 (s.a., 1H, intercambiable con D2O), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); ESI-EM (m/z) 421 (MH)+.
Ejemplo 84 (fuera del alcance)
N-(5-(2-(ferc-butil)-5-(5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida
5
imagen27
Se anadio gota a gota a una solucion agitada y enfriada a 0°C de cloruro de 2,6-difluorobenzollo (0,083 ml, 0,66 mmol, 1,5 eq) en DCM (200 ml) una solucion de 3-(3-(5-aminopirazin-2-il)-4-(ferc-butil)fenil)-5,5-dimetilisoxazol- 10 4(5H)-ona, intermedio 4b, (150 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq) en DCM (50 ml) seguido de piridina (0,053 ml, 0,66 mmol,
1,5 eq). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se diluyo con DCM (100 ml), y se lavo con acido clorhldrico al 10 % (100 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo al 10 % en hexano) para proporcionar 40 mg del producto del tltulo como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 15 9,72 (s, 1H), 8,55 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,28 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,23 (s, 9H); ESI-EM (m/z) 479 (MH)+.
Ejemplo 87-96
20 Los ejemplos 87 a 96 a continuation se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 84 tomando el intermedio correspondiente y cloruro de benzollo sustituido adecuadamente como se da en el esquema a continuacion.
imagen28
imagen29
Intermedio 15b-20b, 22b, 24b
Ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM (MH)+
Ejemplo 87: 2,6-difluoro-N-(5-(2- metil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2- il)benzamida
/ F RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,84 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 424 (MH)+.
Ejemplo: nombre IUPAC
Estructura
Ejemplo 88: N-(5-(5-(4-etil-5-oxo- 4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- metilfenil)pi razin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
imagen30
imagen31
RMN de 1H/ESI-EM (MH)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,84 (s, 1H, intercambiable con D20), 9,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, !L 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, _______3H); ESI-EM (m/z) 438 (MH)+._______________
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,84 (s,
Ejemplo 89: 2,6-difluoro-N-(5-(2- metil-5-(5-oxo-4-propil-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2- il)benzamida
imagen32
imagen33
1H, intercambiable con D2O, 9,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 452 (MH)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,78 (s, 1H),
Ejemplo 90: N-(5-(2-etil-5-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)pirazin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
Ejemplo 91: 2-cloro-N-(5-(2-etil-5- (4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-6- fluorobenzamida
Ejemplo 92: N-(5-(2-etil-5-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)pirazin-2-il)-2-fluoro-6- metilbenzamida
Ejemplo 93: 2,6-difluoro-N-(5-(2- metoxi-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2- il)benzamida
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
8,62 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,39 (s,
1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 438 (MH)+___________________________
RMN de 1H (400 MHz, CdCl3) 5 9,78 (s, 1H)),
8.38 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,37 (s,
1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),
7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H),
7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18-7,14 (td, J = 8,5,
1.0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,82-2,78 (q, J =
7.5 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H);ESI-EM (m/z) 454, 456 [(MH)+, Cl35,37]
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,78 (s, 1H), 8,45 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,31 (s,
1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,47 (d, J =
8.5 Hz,1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,10 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (s,
3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H),
1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 434
(MH)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,78 (s, 1H, intercambiable con D2O), 9,53 (s, 1H),
9.01 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H),
7.39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); ESI-EM (m/z)
440 (MH)+._______________________________
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,80 (s, 1H),
Ejemplo 94: 2,6-difluoro-N-(5-(2- fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2- il)benzamida
imagen38
8,83 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 11,0, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 428
Ejemplo 95: N-(5-(2- (difluorometoxi)-5-(4-metil-5-oxo- 4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)pirazin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
imagen39
(MH)+.____________________________________
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,82 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H, intercambiable con D2O), 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 73 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H); ESI-EM (m/z)
476 (MH)+.
5
10
15
20
25
Ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H/ESI-EM (MH)+
Ejemplo 96: N-(5-(2-etil-3-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)pirazin-2-il)-2,6- difluorobenzamida
'i? > ‘ >u>nh r RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 438 (MH)+
Ejemplos 97-118
imagen40
Intermedio 1b, 7b
imagen41
imagen42
imagen43
Intermedio 18b, 22b
Procedimiento A: se anadio a una solucion agitada y enfriada (0 °C) de un acido carboxllico sustituido con piridina correspondiente (0,44 mmol, 1,3 eq) en DCM (5 ml) cloruro de oxalilo (1,5 eq) seguido de una cantidad catalltica de DMF. La mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 2 h. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiraron a vaclo y se disolvio el residuo en DCM. La solucion de cloruro de acido resultante se enfrio a 0 °C, y se anadio una solucion de intermedio de aminopirazina (1,0 eq) en DCM seguido de piridina (1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La reaccion se diluyo con DCM (10 ml) y la capa organica se lavo con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco (Na2SO4) y filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna ultrarrapida (gel de sllice, acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado como un solido.
Procedimiento B: se sometio a reflujo durante 2 h una mezcla de un acido carboxllico sustituido con piridina correspondiente (0,37 mmol, 1,3 eq) y cloruro de tionilo (2 ml). El exceso de cloruro de tionilo se retiro mediante evaporacion a presion reducida. El cloruro de acido resultante en DCM (3 ml) se anadio gota a gota a una solucion agitada y enfriada (0 °C) de intermedio de aminopirazina (1,0 eq) y piridina (1,5 eq) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 h. El procesamiento y aislamiento como se describen en el procedimiento A proporcionaron el producto deseado como un solido blanco.
Los ejemplos 117 y 118 a continuacion se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el procedimiento A o procedimiento B usando los intermedios correspondientes 18b o 22b.
N.° de ejemplo: nombre IUPAC
Estructura RMN de 1H ESI-EM (MH)+
Ejemplo 117: N-(5-(2-etil-5-(4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)pirazin-2-il)-3,5- difluoroisonicotinamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,73 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H+1H, intercambiable con D2O), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-EM (m/z) 439 (MH)+
Ejemplo 118: 3,5-difluoro-N-(5-(2- fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2- il)isonicotinamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCH) 5 9,77 (s, 1H), 8,87 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,48 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 11,0, 9,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H); ESI-EM (m/z) 429 (MH)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 138
(R/$)-N-(5-(2-metil-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxamida
imagen44
El compuesto del titulo se prepare siguiendo un procedimiento similar al descrito en el procedimiento B de los ejemplos 117 a 118 usando el intermedio 23b y acido 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxnico. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 9,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H, intercambiable con D2O), 7,87 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,24-2,81 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 442 (MH)+.
ENSAYOS BIOLOGICOS Y UTILIDAD:
De esta manera, la actividad moduladora del canal de CRAC de los compuestos se evaluo midiendo la secrecion de IL-2 por linfocitos T estimulados por antigeno in vitro. De forma alternativa, dicha actividad tambien se puede evaluar por procedimientos de ensayo conocidos por un experto en la tecnica.
Ensayo in vitro
Ejemplo-178
Inhibicion de la secrecion de IL-2: Se sembraron linfocitos T Jurkat a una densidad de 0,5 a 1 millon de celulas por pocillo en medio RPMI. Se anadieron los compuestos de prueba de la presente invencion y descritos anteriormente a las celulas a diferentes concentraciones. Esto se siguio de la adicion de PHA, un mitogeno de linfocitos T despues de 10 minutos. A continuation, se incubaron las celulas durante de 20 a 24 horas en un incubador de CO2 a 37 °C. Despues de la incubation con los compuestos, se centrifugaron las celulas, se recogio el sobrenadante y se proceso por ELISA para cuantificar la cantidad de IL-2 secretada. Se uso un kit ELISA comercial (R&D Systems, Inc. Minneapolis, MN, EE. UU.) para estimar las concentraciones de IL-2. La cantidad de IL-2 secretada por las celulas estimuladas con PHA se considero como una senal maxima de un 100 % y la disminucion en la cantidad de IL-2 secretada por las celulas tratadas con los compuestos de prueba se expreso como el porcentaje de inhibition de la senal maxima. Se analizaron los datos de respuesta a la dosis usando un ajuste de curva de respuesta a dosis sigmoidal parametrica (pendiente variable).
En el ensayo de IL-2 anterior, se descubrio que los compuestos de la invencion y descritos anteriormente tenian los valores de CI50 (nM) mostrados a continuacion:
CI50 (nM)
Ejemplos
<100 nM
33, 34, 40, 46, 87, 93,
100 nM - 1000 nM
61, 138,
De esta manera, los compuestos de la invencion demuestran inhibir la secrecion de IL-2.
Ejemplo-179
Inhibicion de SOCE: Se sembraron celulas E6.1 Jurkat a una densidad de 1 - 2 x 105 celulas por pocillo en tinte calcio-4 preparado en el HBSS sin calcio (Sigma, EE. UU.). Se anadieron los compuestos de prueba de la presente invencion y descritos anteriormente a las celulas a diferentes concentraciones. Esto se siguio de la adicion de tapsigargina (TG), un inhibidor de la SERCA, para vaciar los depositos de calcio. Se anadio cloruro de calcio a las celulas despues de 10-30 min para inducir el flujo de entrada de calcio y se midio la fluorescencia durante 10 minutos usando el sistema de detection FLIPR-Tetra. Tambien se midio la fluorescencia usando un lector de placas a una excitation de 485 nm y una emision de 520 nm (Synergy2, Biotek, EE. UU.) despues de 30 - 90 minutos de la adicion de calcio. La fluorescencia observada en las celulas tratadas con una solution de tapsigargina y cloruro de calcio se considero una senal maxima de un 100 % y la senal fluorescente reducida observada en presencia de los compuestos de prueba se expreso como el porcentaje de inhibicion de la senal maxima. Se analizaron los datos de respuesta a la dosis usando un ajuste de curva de respuesta a dosis sigmoidal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
parametrica (pendiente variable).
En el ensayo de inhibicion de SOCE anterior, los compuestos de la presente invencion y descritos anteriormente mostraron actividad frente a SOCE como se da a continuation:
CI50 (nM)
Ejemplos
<1000 nM
41
De esta manera, los compuestos de la invencion demuestran tener actividad de modulation del canal de CRAC por inhibicion de SOCE.
Ejemplo-180
Actividad transcripcional de NFAT: Se transfectaron de manera estable celulas HEK 293 con un gen indicador NFAT- Luc. Se sembraron 30.000-80.000 celulas por pocillo. Se anadieron los compuestos de prueba de la presente invencion y descritos anteriormente a las celulas a diferentes concentraciones. Se anadio tapsigargina (TG) despues de 10 minutos y se incubaron las celulas durante 4-8 h. Se midio la actividad transcripcional NFAT usando el reactivo BrightGlo (Promega EE. UU.). La luminiscencia observada en las celulas tratadas con tapsigargina se considero una senal maxima de un 100 % y la senal fluorescente reducida observada en presencia de los compuestos de prueba se expreso como el porcentaje de inhibicion de la senal maxima. Se analizaron los datos usando un ajuste de curva de respuesta a dosis sigmoidal parametrica (pendiente variable).
En el ensayo de actividad transcripcional de NFAT anterior, los compuestos de la presente invencion y descritos anteriormente mostraron actividad como se da a continuacion:
CI50 (nM)
Ejemplos
<500 nM
50
De esta manera, los compuestos de la invencion demuestran inhibir la actividad de transcription de NFAT.
De esta manera, los ensayos de cribado in vitro mostraron que los compuestos de la invencion inhiben la actividad del canal de CRAC.
Ejemplo-181
Efecto de los compuestos de la presente invencion en el modelo DTH (hipersensibilidad de tipo retardado) inducido por ovoalbumina:
Se administraron inyecciones intradermicas de emulsiones que contenlan el adyuvante completo de Freund (FCA), Mycobacterium tuberculosis destruido con calor (4 mg/ml) en adyuvante de Freund completo y ovoalbumina (10 mg/ml) a ratas Lewis hembra (n = 6 cada grupo) el dla 0 en la base de la cola. El dla 7, se inyecto ovoalbumina (20 mg/ml) en la oreja derecha de los animales. 24 h despues de la inyeccion de ovoalbumina, se evaluo la inflamacion de la oreja inducida por la exposition antigenica usando calibradores Vernier. Se trato a los animales con vehlculo o compuestos de prueba por via oral una vez al dla del dla 0 al dla 8.
Los compuestos de la presente invencion mostraron eficacia en la supresion de la inflamacion de la oreja en los animales con exposicion antigenica.
Ejemplo-182
Efecto de los compuestos de la presente invencion sobre artritis inducida por colageno (CIA):
A ratas Lewis hembra (n = 6 por grupo) se les administraron inyecciones intradermicas (en la base de la cola) de emulsiones que contenlan colageno porcino II (2 mg/ml) y adyuvante de Freund incompleto el dla 0 y dla 7. Se observaron los animales para determinar la progresion de la enfermedad a partir del dla 10 en adelante hasta el dla 35. La enfermedad se puntuo como: 0 - Normal, 1 - inflamacion y eritema limitado solo a uno o dos dlgitos, 2 - inflamacion y eritema en mas de dos dlgitos o eritema e inflamacion leve que se extiende desde el tobillo hasta los tarsos, 3 - Eritema e inflamacion moderada que se extiende desde los tobillos a los metatarsianos, 4 - eritema e inflamacion grave que engloba los tobillos pie y dedos y/o anquilosis de la extremidad. Se dosifico a los animales con vehlculo o compuestos de prueba por via oral una vez al dla del dla 0 al dla 35.
Se descubrio que los compuestos de la presente invencion reducen la artritis en estos animales.
Como se menciona anteriormente en el presente documento, el canal de CRAC esta implicado en numerosas respuestas biologicas a traves de varias rutas de serialization de Ca2+. Por lo tanto, los compuestos de la presente invention son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de, aunque no se limita a, afecciones inflamatorias, cancer, artritis reumatoide, trastornos alergicos, trastornos inmunitarios, cardiovasculopatlas, trombocitopatlas y todas las 5 afecciones relacionadas que se pueden beneficiar por las propiedades moduladoras del canal de CRAC de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo seres humanos, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una o muchas enfermedades o trastornos mencionados 10 anteriormente en el presente documento que se pueden beneficiar por las propiedades moduladoras del canal de CRAC de los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos se pueden formular de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica as! como por nuevos procedimientos y se pueden administrar al sistema corporal por medio del tubo digestivo as! como por medio de otras vlas conocidas para un experto en la tecnica. De esta manera, la administration de los compuestos de la presente invencion por medio de aplicaciones por via oral, 15 via parenteral, inhalation y/o topicas estan dentro del alcance de la presente solicitud. Cualquier combination de un compuesto de la presente invencion con excipientes y/u otros agentes terapeuticos conocidos en la tecnica para dichas afecciones, enfermedades y/o trastornos tambien estan englobados por la presente invencion.
Aunque ciertos modos de realization y ejemplos se han descrito en detalle anteriormente, los expertos en la tecnica 20 entenderan claramente que son posibles muchas modificaciones en los modos de realizacion y ejemplos sin apartarse de las ensenanzas de los mismos. Se pretende que todas estas modificaciones esten englobadas en las reivindicaciones a continuation de la invencion.

Claims (25)

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    1. Un compuesto de formula (Id):
    REIVINDICACIONES
    imagen1
    en la que el anillo
    imagen2
    se selecciona de la formula (v) a (vii):
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    R se selecciona de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)NR6R7, - C(O)OR6 y -C(O)Ra;
    el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
    Ri, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)nRa, -NRaS(O)2R7, - NRa(CRsRg)nC(O)ORa, -NRa(CRsRg)nC(O)Ra, -NRa(CRsRg)nC(O)NRaR7, -C(O)NRaR7, -C(O)(O)Ra, -C(O)Ra, - OC(O)Ra y -OC(O)NRaR7;
    R2 se selecciona de hidrogeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)ORa, -NRaR7, -C(O)Ra, -NHS(O)2R7 y -NHC(O)Ra;
    R3, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NRaR7, -NRaS(O)2R7, -C(O)NRaR7 y -C(O)ORa;
    R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, -OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CRsRg)nC(O)NRaR7, - C(O)Ra y -(CRsRg)nC(O)ORa;
    siempre que, cuando cualquiera de R4 o R5 en Y sea -OR10, entonces R10 no es hidrogeno; o
    R4 y R5, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo carboclclico o heteroclclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido; o
    uno cualquiera de R4 y R5 en X y uno cualquiera de R4 y R5 en Y combinados conjuntamente, cuando estan unidos a atomos de carbono, pueden formar un anillo heteroclclico sustituido o no sustituido de 4 a 7 miembros a fin de dar un anillo heteroclclico biclclico;
    el anillo D se selecciona de
    imagen6
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    en el que, ambos A1 y A2 son C o N;
    G se selecciona de NR12 y O;
    R12 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o R6 y R7, tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroclclico de 3 a 14 miembros sustituido o no sustituido;
    R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo y alcoxi; o R8 y R9, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo clciclo de 3 a 6 miembros, en el que el anillo clciclo puede ser carboclclico o heteroclclico;
    n es un numero entero que varla desde 0 a 2, ambos inclusive;
    p es un numero entero que varla desde 0 a 5, ambos inclusive;
    q es un numero entero que varla desde 1 a 4, ambos inclusive;
    en la que alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, dondequiera que aparezcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heteroclclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)0rx, -C(O)Rx, -c(s)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NyRz, - N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -
    OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx y -S(O)2Rx; en la que cada aparicion de Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heteroclclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo;
    en la que alquilo se refiere a un radical hidrocarburo derivado de alcano que incluye solamente atomos de carbono e hidrogeno en la cadena principal, no tiene ninguna insaturacion, tiene desde uno a seis atomos de carbono y se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo;
    en la que alquenilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono;
    en la que alquinilo se refiere a un radical hidrocarburo que contiene desde 2 a 10 atomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono;
    en la que cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos mono o multiclclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono;
    en la que cicloalquenilo se refiere a un sistema de anillos mono o multiclclico no aromatico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono;
    en la que arilo se refiere a un radical aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, incluyendo sistemas aromaticos monoclclicos, biclclicos y triclclicos;
    en la que anillo carboclclico se refiere a un anillo monoclciclo, biclclico condensado, espiroclciclo o policlciclo con puentes, saturado o no saturado, de 3 a 10 miembros, que contiene atomos de carbono;
    en la que anillo heteroclclico o un heterociclilo se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros no aromatico sustituido o no sustituido que consiste en atomos de carbono y con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S; y
    en la que heteroarilo se refiere a un anillo heteroclclico aromatico de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, con uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de N, O o S;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o estereoisomeros del mismo.
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  2. 2.
    El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo D es
    imagen7
    en el que, ambos A1 y A2 son C o N;
    G es NR12; R3 es como se define en la reivindicacion 1; q es 0, 1 o 2; y
    R12 se selecciona de hidrogeno y alquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona de:
  5. 2.6- difluoro-N-(2’-metil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, N-(5’-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida,
  6. 2.6- difluoro-N-(2’-metil-5’-(5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, N-(2’-etil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida, 2-cloro-N-(2’-etil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-6-fluorobenzamida, N-(2’-etil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida,
  7. 2.6- difluoro-N-(2’-metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, 2-cloro-6-fluoro-N-(2’-metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, 2-fluoro-N-(2’-metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-6-metilbenzamida, 4-etil-N-(2’-metoxi-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, N-(2’-(difluorometoxi)-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida, N-(2’-cloro-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida,
  8. 2.6- difluoro-N-(2’-metil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida, 2-cloro-6-fluoro-N-(2’-metil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)benzamida y N-(2’-etil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida,
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 5. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 4 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  10. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevencion o regulacion de enfermedades o trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion del canal de calcio activado por liberation de calcio (CRAC).
  11. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion del canal de calcio activado por liberacion de calcio (CRAC) se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alergicos, trasplante de organos, cancer y trastornos cardiovasculares.
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  12. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis multiple o psoriasis.
  13. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es trastornos alergicos seleccionados de asma, trastorno pulmonar obstructivo cronico (COPD) o trastornos respiratorios.
  14. 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan de artritis reumatoide, artrosis, espondiloartritis anquilosante, artropatla psoriasica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), enfermedades intestinales inflamatorias, pancreatitis, neuropatla periferica, esclerosis multiple (EM) e inflamacion asociada con cancer.
  15. 11. Uso de un compuesto de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la preparacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion o regulacion de enfermedades o trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion del canal de calcio activado por liberacion de calcio (CRAC).
  16. 12. El uso de la reivindicacion 11, en el que las enfermedades, trastornos, slndromes o afecciones asociados con la modulacion del canal de calcio activado por liberacion de calcio (CRAC) se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alergicos, trasplante de organos, cancer y trastornos cardiovasculares.
  17. 13. El uso de la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis multiple o psoriasis.
  18. 14. El uso de la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es trastorno alergico seleccionado de asma, trastorno pulmonar obstructivo cronico (COPD) o trastornos respiratorios.
  19. 15. El uso de la reivindicacion 12, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan de artritis reumatoide, artrosis, espondiloartritis anquilosante, artropatla psoriasica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), enfermedades intestinales inflamatorias, pancreatitis, neuropatla periferica, esclerosis multiple (EM) e inflamacion asociada con cancer.
  20. 16. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (Id):
    imagen8
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (1) con un compuesto de formula (2)
    imagen9
    en la que X' es halo; el anillo E es
    que se selecciona de la formula (v) a (vii)
    Y'O.
    k. "
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    imagen10
    L es -NH-C(O)-;
    R se selecciona de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NR6R7, - C(O)ORa y -C(O)Ra;
    el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
    R1, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S(O)nRa, -NRaS(O)2R7, - NRa(CRsRg)nC(O)ORa, -NRa(CRsRg)nC(O)Ra, -NRa(CRsRg)nC(O)NRaR7, -C(O)NRaR7, -C(O)(O)Ra, -C(O)Ra, - OC(O)Ra y -OC(O)NRaR7;
    R2 se selecciona de hidrogeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, -C(O)ORa, -NRaR7, -C(O)Ra, -NHS(O)2R7 y -NHC(O)Ra;
    R3, que puede ser igual o diferente en cada aparicion, se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NRaR7, -NRaS(O)2R7, -C(O)NRaR7 y -C(O)ORa;
    R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CRsRg)nC(O)NRaR7, - C(O)Ra y -(CRsRg)nC(O)ORa;
    cuando cualquiera de R4 o R5 en Y sea OR10, entonces R10 no es hidrogeno; o
    R4 y R5, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo carboclclico o heteroclclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido; o
    uno cualquiera de R4 y R5 en X y uno cualquiera de R4 y R5 en Y combinados conjuntamente, cuando estan unidos a atomos de carbono, pueden formar un anillo heteroclclico sustituido o no sustituido de 4 a 7 miembros a fin de dar un anillo heteroclclico biclclico;
    el anillo D se selecciona de
    imagen11
    en el que, ambos A1 y A2 son C o N;
    G se selecciona de NR12 y O;
    R12 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
    Ra y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o Ra y R7, tomados conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroclclico de 3 a 14 miembros sustituido o no sustituido;
    R8 y Rg, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparicion, se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, alquilo y alcoxi; o R8 y Rg, tomados conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un anillo clciclo de 3 a a miembros, en el que el anillo clciclo puede ser carboclclico o heteroclclico;
    n es un numero entero que varla desde 0 a 2, ambos inclusive;
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    p es un numero entero que varla desde 0 a 5, ambos inclusive; q es un numero entero que varla desde 1 a 4, ambos inclusive; y
    en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, anillo carboclclico, anillo heteroclclico, heterociclilo y heteroarilo son como se define en la reivindicacion 1;
    en presencia de un catalizador seleccionado de Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2 o una mezcla de los mismos; un ligando seleccionado de BINAP, xanthophos o trifenilfosfina o una mezcla de los mismos y una base.
  21. 17. El compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona de:
    N-(5-(5-(4-acetil-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilfenil) pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida,
    N-(2’-etil-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida,
    N-(2’-(difluorometoxi)-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-
    carboxamida,
    N-(2’-cloro-5’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida,
    4-metil-N-(2’-metil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida,
    N-(2’-etil-3’-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida,
    N-(5-(5-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida,
    N-(5’-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,6-difluorobenzamida,
  22. 2.6- difluoro-W-(5-(2-metil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamida, N-(5-(5-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida,
  23. 2.6- difluoro-W-(5-(2-metil-5-(5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamida, W-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida, 2-cloro-W-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-6-fluorobenzamida, W-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metilbenzamida,
  24. 2.6- difluoro-N-(5-(2-metoxi-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamida,
  25. 2.6- difluoro-W-(5-(2-fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)benzamida,
    W-(5-(2-(difluorometoxi)-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida,
    W-(5-(2-etil-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-2,6-difluorobenzamida,
    W-(5-(2-etil-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-3,5-difluoroisonicotinamida,
    3,5-difluoro-N-(5-(2-fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)isonicotinamida y
    (R/S)-W-(5-(2-metil-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
    carboxamida
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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