KR20130106410A - Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체 - Google Patents

Crac 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체 Download PDF

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KR20130106410A
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pyrazin
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나제스와라 라오 이르라파티
고쿨 케루지 데스무크
비자이 판두랑 카르체
산토스 마드후카르 자크학
니리마 신하
벤카타 피. 팔레
라젠더 쿠마르 캄보즈
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루핀 리미티드
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은, CRAC의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 유용한 제조 방법에 따른 식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 식(I)의 CRAC의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환을 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이는 방법에 관한 것이다.

Description

CRAC 조절제인 옥사졸린과 이소옥사졸린 유도체{OXAZOLINE AND ISOXAZOLINE DERIVATIVES AS CRAC MODULATORS}
본 발명은, 2010년 10월 30일 출원된 인도 가특허 출원 번호 제 1215/KOL/2010호와 2011년 4월 1일 출원된 제 0473/KOL/2011호에 대한 우선권의 이득을 주장한다. 그 전체 가출원 명세서는 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은, 헤테로고리 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 및 칼슘 방출 활성화 칼슘(calcium release-activated calcium)(CRAC) 채널의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환의 심각도를 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이기 위한 약제 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, CRAC의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환의 심각도를 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
염증(inflammation)은 감염, 자극 또는 상처에 대한 신체의 반응으로, 신체의 면역 세포는 이러한 임의의 자극에 반응하여 활성화된다. 염증은, 알레르기, 천식, 관절염, 피부염, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 낭창(systemic lupus)과 같은 면역 세포의 여러 질병뿐만 아니라, 조직 이식, 당뇨병, 심혈관계 질병(cardiovascular disease), 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 염증성 및/또는 과민성 대장 증후군(디 사마티노 등의 면역학 저널, 183, 3454~3462, 2009년), 건선, 및 암에서 중요한 역할을 한다. 병원체 또는 상처에 대한 초기 염증 반응은 감염에 저항하거나 상처를 치료하는데 필요하고 요구되지만, 계속되거나 지속적인 염증은 임의의 만성적인 장애를 일으킬 수 있고, 앞에서 명시한 바와 같은 염증성 사이토카인(cytokine)의 생성을 특징으로 한다.
염증은, 서로 다른 질병에서 역할을 수행하는 것에 관련되어 있는, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, INF-, INF-a 등과 같은 서로 다른 사이토카인의 생성을 특징으로 한다. 이러한 사이토카인의 생성을 조절할 수 있는 임의의 약물은 질병 증상을 완화하도록 돕고 또한 이를 치료할 수 있다.
Ca+2 신호는, 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT)와 칼시뉴린(calcineurin)을 통한 사이토카인 신호 경로(cytokine signaling pathway)를 조절할 뿐만 아니라, 면역계 세포에서 분화(differentiation), 작동체 기능(effector function), 및 유전자 전사(gene transcription)를 포함하는 서로 다른 세포 유형에서 다양한 세포 기능에 필수적인 것으로 나타났다.
면역 세포에서, 지속적인 Ca+2 유입은, 사이토카인 생성에 필수적인, 칼시뉴린-NFAT 경로의 완전하고 오래 지속되는 활성화에 필요한 것으로 나타났다. 비만 세포(mast cell), 대식세포(macrophage), 및 NK 세포 상에서 T-세포 항원 수용체(TCR), B-세포 항원 수용체(BCR), 및 Fc 수용체(FcR)와 같은 수용체의 참여는, 티로신 인산화반응(tyrosine phosphorylation)과 포스포리파아제 C-(PLC-)의 활성화를 일으킨다. PLC-는, 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트(PIP2)를 제 2 전달자(messenger)인, 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트(IP3)와 디아실글리세롤(DAG)로 가수분해한다. IP3는 소포체(endoplasmic reticulum)(ER)의 막에서 IP3 수용체(IP3R)에 결합되고, 세포질(cytoplasma) 안으로 ER Ca+2 스토어(store)의 방출을 유도한다. ER에서 Ca+2 농도의 감소는 원형질 막 Ca+2 채널을 통한 스토어-작동 Ca+2 진입(SOCE)을 유도한다. 높은 Ca+2 선택적인 Ca+2 방출-활성화 Ca+2 (이후, CRAC) 채널을 통한 SOCE는, T 세포, B 세포, 대식세포, 비만 세포, 및 이와 다른 세포 유형에서 세포 내 Ca+2 진입의 주요 경로를 구성한다 (Parekh와 Putney, Physiol. Rev., 85, 757~810, 2005년).
CRAC 채널은 두 개의 패밀리 단백질로 이루어진다 {ER에서 Ca+2 농도를 감지하는 기능을 하는 단백질인 스트로멀 상호작용 세포(stromal interacting cell)(STIM)-1 및 -2와, 기공 형성 단백질인 Orai1, 2, 및 3}. STIM 단백질은 ER 막에 국한된 단일 막관통 단백질로, 이들의 N-말단은 관강(lumen)을 향하여 배향되고 EF 쪽의 Ca+2 결합 모티프를 포함한다. ER로부터 Ca+2의 결핍은 Ca+2가 STIM으로부터 분리되도록 하고, 이는, 올리고머화 및 밀접하게 마주한 ER-원형질 막 접합부로의 STIM 분자의 이동을 촉진하는 형태 변형을 일으킨다. 상기 접합부에서, STIM 올리고머는 Orai 단백질과 상호작용한다. 나머지 세포에서, Orai 채널은 원형질 막 전체에 분산되고 스토어로부터 Ca+2가 결핍되면, STIM 반점(punctae) 부근에 모인다. 세포 내 Ca+2 농도의 궁극적인 증가는 칼시뉴린-NFAT 경로를 활성화한다. NFAT는, AP-1, NFB, 및 Foxp3과 같은 다른 전사 인자와 함께, IL-2와 같은 사이토카인 유전자를 포함하는 여러 유전자의 전사를 활성화한다 (Fahmer 등의 Immuno. Rev., 231, 99~112, 2009년).
알레르기, 염증성 장 질병, 혈전증(thrombosis), 및 유방암과 같은 서로 다른 질병에서 CRAC 채널의 역할이 문헌에 보고되었다 (Parekh, Nat. Rev., 9, 399~410, 2010년). STIM1과 Orai1은 생체외 종양 세포 이동과 생체내 종양 전이에서 필수적인 것으로 이 기술 분야에서 보고되었다. 그래서, 종양 전이에서 스토어-작동 Ca+2 진입의 관련은 STIM1과 Orai1 단백질을 암 치료를 위한 잠재적인 타깃이 되도록 한다 (Yang 등의 Cancer Cell, 15, 124~134, 2009년). 암에서 CRAC 채널의 관련에 대해 이용 가능한 추가 문헌은, Abeele 등의 Cancer Cell(1, 169~179, 2002년)과 Motiani 등의 J. Biol. Chem.(285; 25, 19173~19183, 2010년)이다.
최근 문헌은 생쥐의 (생체내) 콜라겐 의존성 동맥 혈전에서 STIM1과 Orai1의 역할을 보고하고, 이중 어느 한 가지의 결핍이 콜라겐 의존성 동맥 혈전 형성뿐만 아니라, 뇌 경색(brain infarction)을 막는다고 보고한다 (Varga-Szabo 등의 J. Exp. Med., 205, 1583~1591, 2008년; Braun 등의 Blood, 113, 2056~2063, 2009년). 혈전 형성에서 STIM1-Orai1 매개성 SOCE의 역할은 Orai1을 혈전 및 관련 질환을 치료하기 위한 잠재적인 타깃이 되도록 한다 (Gillo 등의 JBC, 285; 31, 23629~23638, 2010년).
Orai 기공 채널 단백질은 면역 세포 상의 세포 수용체에 항원을 결합하여 유도된 신호를 전송하는데 필수적인 것으로 밝혀졌기 때문에, 잠재적인 Orai 채널 상호작용 약물은 신호전송(signaling)을 조절할 수 있어서, 앞에 언급된 바와 같이, 염증성 질환, 암, 알레르기 장애, 면역 장애, 류머티스성 관절염, 심혈관계 질병, 혈소판병증(thrombocytopathy), 동맥 및/또는 정맥 혈전, 및 연관 또는 관련 질환(본 명세서에 기술된 화합물의 CRAC 채널 조절 특성에 의해 이득을 볼 수 있는)에 관련된 사이토카인의 분비에 영향을 미친다.
여러 화합물이 이 기술 분야에서 CRAC 채널 조절제로 보고되었다. 예를 들어, 특허 출원 공보 WO2005009954, WO2006081391, WO2006083477, WO2007089904, WO2009017819, WO2010039238, WO2007087429, WO2007087441, 및 WO2007087442는 CRAC 채널을 조절하기 위한 치환된 바이아릴 화합물을 개시한다.
특허 출원 공보 WO2009076454, WO2010027875, WO2006081389, WO2005009539, WO2005009954, WO2006034402, WO2009035818, US20100152241, WO2010025295, WO2011034962는 CRAC 채널을 조절하기 위한 티오펜 유도체를 개시한다.
일 양상에 따라, 본 발명은 식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
링(ring)(E)은 다음으로부터 선택된 5 원자 비방향족 헤테로고리 링이고,
Figure pct00002
X는, 각 경우에, -C(O)-, -CR4R5- 및 -NR-로부터 독립적으로 선택되며,
Y는, 각 경우에, -C(O)-와 -CR4R5-로부터 독립적으로 선택되고,
R은, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, 및 -C(O)R6으로부터 선택되며,
링(W)은, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R1은, 할로(halo), 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, -NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, -NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, 및 -OC(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택되며,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R2는, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, -C(O)OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7, 및 -NHC(O)R6로부터 독립적으로 선택되고,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R3는, 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7, 및 -C(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되며,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R4와 R5는, 수소, 할로, -OR10, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, 및 -(CR8R9)nC(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고,
단, Y에서 R4 또는 R5 중 어느 하나가 -OR10이면, R10은 수소가 아니거나, 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R4와 R5는, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원자 탄소고리 또는 헤테로고리 링을 형성할 수 있거나, X에서 R4와 R5 중 어느 하나와, 함께 결합된 Y에서 R4와 R5 중 어느 하나는, 탄소 원자에 결합되면, 4- 내지 7-원자의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
단, X와 Y는 모두 동시에 -C(O)-가 아니고,
링(D)은, 다음으로부터 선택되며,
Figure pct00003
상기 식에서, A1과 A2는 C와 N으로부터 독립적으로 선택되고,
L은 -C(O)NR11- 또는 -NR11C(O)-이고,
G는 S, NR12, 및 O로부터 선택되며,
R11은, 각 경우에, 수소, 알킬, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고,
R12는, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되며,
R10은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R6과 R7은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R6과 R7은, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 14-원자 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R8과 R9는, 수소, 할로, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R8과 R9는, 3- 내지 6-원자 고리 링을 형성할 수 있으며, 상기 고리 링은 탄소고리 또는 헤테로고리일 수 있고,
n은, 0과 2를 모두 포함하는, 0 내지 2의 정수이고,
p는, 0과 5를 모두 포함하는, 0 내지 5의 정수이며,
q는, 1과 4를 모두 포함하는, 1 내지 4의 정수이고,
알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일은, 어디에서 생성되어도, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx, 및 -S(O)2Rx로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, Rx, Ry, 및 Rz의 각 경우는, 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬 링, 및 헤테로아릴알킬,
또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염으로부터 독립적으로 선택된다.
본래 예시적인 아래 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
일 실시예에 따라, 식(Ia)의 화합물,
Figure pct00004
또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이 제공되고,
상기 식에서,
링(
Figure pct00005
)은 식(i) 내지 식(iv)으로부터 선택되고,
Figure pct00006
링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, 'p', 및 'q'는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시예에 따라, 식(Ib)의 화합물,
Figure pct00007
또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이 제공된다.
상기 식에서,
링(
Figure pct00008
)은 식(Ia)에서 정의된 바와 같이 식(i) 내지 식(iv)으로부터 선택되고,
링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, 'p', 및 'q'는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시예에 따라, 식(Ic)의 화합물,
Figure pct00009
또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이 제공된다.
상기 식에서,
링(
Figure pct00010
)은 식(v) 내지 식(vii)으로부터 선택되고,
Figure pct00011
링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, 'p', 및 'q'는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시예에 따라, 식(Id)의 화합물,
Figure pct00012
또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이 제공된다.
상기 식에서,
링(
Figure pct00013
)은 식(Ic)에서 정의된 바와 같이 식(v) 내지 식(vii)으로부터 선택되고,
링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, 'p', 및 'q'는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)는 본 명세서에 기술된 화학 구조로부터 예측될 수 있는 모든 N-산화물, 토토머, 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함한다.
하위 실시예에 따라, 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 링(D)은 다음과 같다.
Figure pct00014
상기 식에서, A1과 A2는 C와 N으로부터 독립적으로 선택되고, G는 S 또는 NR12이며, 'q'는 1이고, R3과 R12는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
하위 일 실시예에 따라, 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 링(W)은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다.
다른 하위 실시예에 따라, 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 R1은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시이다.
다른 하위 실시예에 따라, 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 R2는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, -C(O)OR6, -NR6R7, 또는 -C(O)R6이고, R6과 R7은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
다른 하위 실시예에 따라, 식 (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 R3는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, -C(O)NR6R7 또는 -C(O)OR6이고, R6과 R7은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 발명은 식(I)의 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, CRAC 채널의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환의 심각도를 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이는데 유용한 식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 일정한 양으로 환자에게 투여하여, CRAC 채널의 조절을 필요로 하는 환자에게서 CRAC 채널의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군, 또는 질환의 심각도를 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이는데 유용한 식(I)의 화합물의 약제 조성물이 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 유효량의 식(I)의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하여, 이온 채널 활성, 예를 들어, CRAC 채널을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 칼시뉴린(calcineurin)과 NFAT 세포를 통한 사이토카인 신호 경로(cytokine signalling pathway)를 조절하여, 예를 들어, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, INF-, INF-a 등과 같은 사이토카인의 분비를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
다른 실시예에 따라 다음 식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고,
Figure pct00015
상기 방법은, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2 또는 그 혼합물로부터 선택된 촉매; BINAP, 잔토포스(xanthophos) 또는 트리페닐포스핀 또는 그 혼합물과 염기로부터 선택된 리간드의 존재 하에,
식(1)의 화합물을 식(2)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
Figure pct00016
상기 식에서, X'는 할로이고, 링(E), 링(D), 링(W), L, R1, R2, R3, p. q 및 n은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
정의와 약어
다르게 명시되지 않으면, 상세한 설명과 청구항에 사용된 다음 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는다.
상세한 설명을 해석하기 위하여, 다음 정의가 적용될 것이고 적절한 경우마다, 단수로 사용된 용어는 또한 복수를 포함할 것이고 그 반대의 경우도 또한 같을 것이다.
"할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"라는 용어는, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
다르게 명시되지 않으면, 본 출원서에서, "옥소"는 C(=O) 기를 의미한다. 이러한 옥소 기는 본 발명의 화합물에서 고리 또는 사슬의 일부일 수 있다.
"알킬"이라는 용어는, 백본(backbone)에 탄소와 수소 원자만을 포함하고, 불포화를 함유하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 알칸 유도 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 나타낸다. 이와 반대로 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알킬렌(alkylene)"이라는 용어는, 백본에 탄소와 수소 원자만을 포함하는 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특히, "C1-C5 알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 2,2-디메틸에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 의미한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알킬렌기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알케닐(alkenyl)"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐기의 비제한적인 예는, 에테닐(ethenyl), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알케닐기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알키닐(alkynyl)"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐기의 비제한적인 예는, 에티닐(ethynyl), 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알키닐기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알콕시(alkoxy)"라는 용어는, 산소 결합(oxygen linkage)을 통해 부착된 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시 등이다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알콕시기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알케닐옥시(alkenyloxy)"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된 알케닐기를 나타낸다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 이소부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-메틸-1-부테닐옥시, 1-메틸-2-부테닐옥시, 2,3-디메틸부테닐옥시, 1-헥세닐옥시 등이다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알케닐옥시기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"알키닐옥시(alkynyloxy)"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된 알키닐기를 나타낸다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 아세틸레닐옥시, 프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-메틸-1-부티닐옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시 등이다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 단일 또는 다중고리 링 시스템을 나타낸다. 다중고리 시클로알킬기의 예는, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸과 노보닐기, 가교된 고리형 기 또는 스피로이중고리형 기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알콕시"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된, 본 명세서에서 정의된 시클로알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시 등이다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알콕시기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"시클로알케닐"이라는 용어는, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등과 같은, 비방향족 단일 또는 다중고리 링 시스템을 나타낸다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 나타낸다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 폴리할로알킬(퍼할로알킬 포함)일 수 있는 것이 바람직하다. 모노할로알킬은 하나의 요오드, 브롬, 염소, 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로알킬과 폴리할로알킬기는, 두 개 이상의 동일한 할로겐 원자 또는 서로 다른 할로겐 원자의 조합으로 치환될 수 있다. 폴리할로알킬은 12개 이하의 할로겐 원자로 치환되는 것이 바람직하다. 할로알킬의 비제한적인 예는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필 등을 포함한다. 퍼할로알킬(perhaloalkyl)은 할로겐 원자로 치환된 모든 수소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.
"할로알콕시"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된, 본 명세서에서 정의된 할로알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 모노할로알콕시, 디할로알콕시 또는 폴리할로알콕시(퍼할로알콕시 포함)이다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 할로알콕시기는, 치환되거나 치환되지 않은 직선형 사슬 또는 가지형일 수 있다.
"하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"이라는 용어는, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 하이드록시알킬은 모노하이드록시알킬 또는 디하이드록시알킬인 것이 바람직하다. 하이드록시알킬의 비제한적인 예는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 등을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐 등과 같은 단일고리, 이중고리, 및 삼중고리 방향족 시스템을 포함하는, 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어, -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5를 나타낸다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용된 "탄소고리 링(carbocyclic ring)" 또는 "탄소고리(carbocycle)"는, 선택적으로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 3개 내지 10개 원자 포화 또는 불포화 단일고리, 융합 이중고리, 스피로고리 또는 가교 다중고리 링을 나타내고, 예를 들어, 탄소고리 링은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥사논, 아릴, 나프틸, 아다멘틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 탄소고리 기 또는 링은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다.
"헤테로고리 링(heterocyclic ring)" 또는 "헤테로시클일 링(heterocyclyl ring)" 또는 "헤테로시클일(heterocyclyl)"은, 다르게 명시되지 않으면, 탄소 원자로 이루어지고 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 비방향족의 3개 내지 15개 원자 링을 나타낸다. 헤테로고리 링은, 융합, 가교 또는 스피로 링 시스템을 포함할 수 있는 단일, 이중, 또는 삼중고리 링 시스템일 수 있고, 상기 헤테로고리 링에서 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 여러 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고(quaternized), 헤테로고리 링 또는 헤테로시클일은 선택적으로 하나 이상의 올레핀 결합(들)을 포함할 수 있으며, 헤테로고리 링 또는 헤테로시클일에서 하나 또는 두 개의 탄소 원자(들)는 -C(O)-, -C(=N-알킬)-, 또는 -C(=N-시클로알킬) 등으로 차단될 수 있다. 헤테로고리 링의 비제한적인 예는, 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥소릴, 벤조디옥산일, 벤조피라닐, 크로마닐, 디옥소라닐, 디옥사포스포라닐, 데카하이드로이소퀴노릴, 인다닐, 인도리닐, 이소인도리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모포리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모포리닐, 티아모포리닐 설폭사이드, 티아모포리닐 설폰 등을 포함한다. 헤테로고리 링은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있어서 안정한 구조를 생성한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로시클일 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
다르게 명시되지 않으면 "헤테로아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 헤테로원자(들)가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 5개 내지 14개 원자의 방향족 헤테로고리 링을 나타낸다. 헤테로아릴은 단일, 이중, 또는 삼중고리 링 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 링은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있어서 안정한 구조를 생성한다. 헤테로아릴 링의 비제한적인 예는, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 푸리디닐, 퀴녹사리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐, 프탈라지닐 등을 포함한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로시클일알킬"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로고리 링 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클일알킬 라디칼은 알킬기에서 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있어서 안정한 구조를 생성한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로시클일알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 링 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기에서 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있어서 안정한 구조를 생성한다. 다르게 개시되거나 기술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
다르게 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 "치환된"이라는 용어는, 기 또는 부분(moiety)의 구조 골격에 하나 이상의 치환기가 부착된 기 또는 부분을 나타낸다. 이러한 치환기는, 하이드록시, 할로, 카르복시, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아미노, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx, 및 -S(O)2Rx을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 식에서, Rx, Ry, 및 Rz의 각 경우는, 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬 링, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"선택적으로 치환될 수 있는"이라는 표현은, 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 부분 또는 기를 나타낸다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 설명은 치환된 아릴 라디칼과 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는, 동일한 결합을 통해 결합된 동일한 원자를 갖지만, 상호교환될 수 없는 서로 다른 3차원 배향을 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은, 여러 입체이성질체와 그 혼합물을 고려하고, 거울상 이성질체(enantiomer)와 부분입체 이성질체(diastereomer)를 포함한다. 본 발명은 또한 이중 결합을 갖거나 치환된 시클로알킬 링 시스템을 갖는 화합물에서 기하 이성질체 "E" 또는 "Z" 또는 시스 또는 트란스 배열을 포함한다.
"토토머(Tautomer)"는, 화합물의 하나의 원자로부터 화합물의 다른 원자로 신속한 양성자 이동을 거치는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 기술된 화합물 중 일부는 서로 다른 수소 부착 지점을 갖는 토토머로 존재할 수 있다. 개별 토토머뿐만 아니라 그 혼합물은 식(I)의 화합물로 포함된다.
"치료하는(treating)" 또는 상태, 질병, 장애, 질환, 또는 증후군의 "치료(treatment)"라는 용어는, (a) 상태, 질병, 장애, 질환, 또는 증후군으로 괴로움을 당하거나 이에 걸리기 쉬울 수 있지만, 상태, 질병, 장애, 질환, 또는 증후군의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 드러내지 않는 환자에서 발달하는 상태, 질병, 장애, 질환, 또는 증후군의 임상 증상의 발현을 예방 또는 지연하는 단계, (b) 상태, 질병, 장애, 질환, 또는 증후군을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 질병의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달을 억제 또는 감소시키는 단계, (c) 질병, 장애, 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 심각도를 줄이는 단계, 및/또는 (d) 질병을 경감하는 것, 즉, 상태, 장애, 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴화를 일으키는 단계를 포함한다.
"조절하다" 또는 "조절하는" 또는 "조절"이라는 용어는, 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널을 차단 또는 억제하는 예시를 통한, 특별한 활성, 기능, 또는 분자의 양, 품질, 또는 효과의 감소 또는 억제를 나타낸다. 이러한 임의의 조절은, 부분적이거나 완전한 억제인 것에 관계없이, 본 명세서에서는 때때로 "차단하는"으로 지칭되고, 대응하는 화합물은 "차단제(blocker)"로 지칭된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 CRAC 채널의 조절제로 유용하다.
"환자(subject)"라는 용어는 포유동물을 포함하고, 인간 및 이와 다른 동물(가정용 동물, 예를 들어, 개와 고양이를 포함한 가정용 애완 동물과 같은)을 포함하는 것이 바람직하다.
"치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 필요로 하는 환자에게 투여시, 원하는 효과가 일어나도록 하는데 충분한 양의 화합물을 나타낸다. "치료 유효량"은, 화합물, 질병과 그 심각도, 나이, 몸무게, 물리적인 상태, 및 치료하고자 하는 환자의 반응에 따라 달라질 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기 위해 화합물이 충분하게 염기성이거나 산성인 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염으로 화합물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는, 산의 첨가로 형성된 유기산 첨가 염으로, 이는, 생리학적으로 허용 가능한 음이온, 예를 들어, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코레이트, a-케토글루타레이트, a-글리세로포스페이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 프로피오네이트, 글리코레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말리에이트, 및 살리실레이트를 형성한다. 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트 염, 하이드로브로메이트, 및 인산을 포함하는 적절한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 공급하는 적절한 산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 카르복시산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염이 또한 만들어질 수 있다.
식(I)으로 기술된 전체 화합물에 관하여, 본 발명은 입체이성질체 형태와 그 혼합물까지 연장된다. 본 발명의 서로 다른 입체 이성질체 형태는 이 기술 분야에 알려져 있는 방법에 의해 서로 분리되거나, 이성질체는 입체 특이성 또는 비대칭성 합성으로 얻어질 수 있다. 토토머 형태와 본 명세서에 기술된 화합물의 혼합물이 또한 고려될 수 있다.
다르게 명시되지 않으면, 본 출원에서 "보호기"는, 특정한 반응 조건에서, 다르게 변할 수 있는 기(otherwise labile group), 예를 들어, 아미노기, 카르복시기 등을 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 여러 보호기는 보호 및 보호해제 방법과 마찬가지로 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 이 점 관해서는 유기 합성에서 그린의 보호기(제 4판, 존 윌리 앤 선즈, 뉴욕)가 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명에서, 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸 등인 반면, 바람직한 카르복시 보호기는 에스테르, 아미드 등이다.
약제 조성물
본 발명은 식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 약제 조성물은, 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(운반체 또는 희석제와 같은)를 함유한다. 약제 조성물은, 환자에게 투여시 염증성 질병, 자가면역 질병, 알레르기 장애, 장기 이식, 암, 및 심혈관계 질병과 같은 CRAC 채널 매개 질병을 치료하기 위해 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널을 조절하는데 충분한 양으로 본 명세서에 기술된 화합물(들)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(운반체 또는 희석제와 같은)와 혼합되거나 운반체로 희석될 수 있거나, 또는 캡슐, 주머니(sachet), 종이, 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 운반체 내에 넣어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 조성물을 수용하는 개인에게 해로운 항원의 생성을 자체 유도하지 않고, 지나친 독성 없이 투여될 수 있는 약제 약품을 포함한다.
적절한 운반체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌, 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 땅콩 기름, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 실리시클릭산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드와 디글리세리드, 펜타에레트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제(wetting agent), 에멀션화제, 현탄제(suspending agent), 보존제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 감미료, 향미료, 착색제, 또는 상기 물질의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 이 기술 분야에 알려져 있는 절차를 채택하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠르거나, 계속되거나, 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약제 조성물은 이 기술 분야에 알려져 있는 종래의 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 운반체와 혼합되거나, 운반체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 주머니(sachet), 종이, 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 운반체 내에 넣어질 수 있다. 운반체가 희석제로 작용하면, 활성 화합물을 위한 부형약(vehicle), 부형제(excipient), 또는 매개체(medium)로 작용하는 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어, 주머니 안에 있는 과립형 고형 용기에 흡착될 수 있다.
약제 조성물은 종래의 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액, 또는 국소 도포를 위한 제품으로 투여될 수 있다.
투여의 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 위치에 효과적으로 운반하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는, 경구, 비강, 폐, 구강, 피하, 피내, 경피, 비경구, 직장, 조직(depot), 피하, 정맥, 요도내, 근육내, 비강내, 눈(점안액을 사용하는 것과 같은), 또는 국소(국소 연고를 사용하는 것과 같은)이다.
고형의 경구용 제제(oral formulation)는, 정제, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(dragee)(분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분을 함유하는), 트로키(troche) 및 마름모꼴 정제(lozenge)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
활석 및/또는 탄수화물 운반체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐은 경구 투여에 특히 적합하다. 액체 제제는, 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은, 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴, 및 무균 주사 가능 액체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위해서는, 주사 가능 용액 또는 현탁액 제제가 특히 적합하다.
액체 제제는, 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은, 시럽, 에멀션, 현탁액, 용액, 연질 젤라틴, 및 무균 주사 가능 액체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여를 위해서는, 주사 가능 용액 또는 현탁액, 바람직하게는, 활성 화합물이 폴리하이드록실화 피마자유에 용해되어 있는 수용액이 특히 적합하다.
약제 조제물(pharmaceutical preparation)은 단위 제형(unit dosage form)인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 상기 조제물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량(unit dose)으로 세분화된다. 단위 제형은 포장 조제일 수 있고, 상기 포장은 포장 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플 안의 분말과 같은 개별 양의 조제물을 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 교갑(cachet), 또는 마름모꼴 정제 그 자체이거나, 포장된 형태의 이들 중 적절한 수의 어느 하나일 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해서, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은, 물론, 투여 방식에 의존한다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥(혈액으로 직접)보다 더 높은 1일 투여량을 필요로 할 수 있다. 단위 투여 조제물에서 활성 성분의 양은, 활성 성분의 효능(potency) 또는 투여 방식에 따라, 0.1mg 내지 10000mg, 보다 일반적으로 1.0mg 내지 1000mg, 가장 일반적으로는 10mg 내지 500mg으로 변화 또는 조절될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 질병, 장애, 증후군, 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적절한 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료 투여량은 동물 연구로부터 유도된 예비 증거를 기초로 인간에 대한 투여량 변화 연구를 통하여 일반적으로 확인된다. 투여량은, 환자에 대해 불필요한 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 이득을 얻는데 충분해야만 한다. 예를 들어, CRAC 채널 조절제의 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg일 수 있다. 투여 방식, 제형, 적절한 약제학적 부형제, 희석제, 또는 운반체가 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 모든 변화와 변형은 본 발명의 범위 내에서 예상된다.
치료 방법
추가 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
염증은, 감염과 상처 또는 이를 일으키기 쉬운 특정 물질에 대한 노출에 대한 정상적인 숙주 반응의 일종이다. 염증은 손상된 조직을 치료하기 위해 공격하는 병원체와 독소를 제거하는 면역 작용으로 시작한다. 그래서, 이러한 반응은 대단히 정연하고 제어되어 있다. 그러나, 과도하거나 적절하지 않은 염증은 일정 범위의 급성 및 만성적인 인간 질병에 기여하고, 염증성 사이토카인, 아라키돈산 유도 아이코사노이드(프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 및 다른 산화 유도체), 다른 염증성 물질(예를 들어, 반응성 산소종), 및 접합 분자를 생성하는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "염증성 질환"이라는 용어는, 염증에 이르는 염증 경로의 관련을 특징으로 하고, 정상 면역 반응의 조절장애(dysregulation)로부터 일어날 수 있거나, 이에 의해 시작될 수 있는 질병, 장애, 또는 이상으로 정의된다.
본 발명의 화합물(들)은, (근골격) 관절염, 근염(myositis), 류머티스성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 통풍(gout), 통풍성 관절염, 급성 가통풍, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성관절염(psoriatic arthritis), 피부근염(dermatomyositis); (폐) 늑막염, 폐 섬유증 또는 폐 결절, 억제성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 심혈관 대동맥판막협착증, 재발협착증, 부정맥(arrhythmias), 관상 동맥의 동맥염(coronary arteritis), 심근염(myocarditis), 심막염(pericarditis), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 전신성 혈관염(systemic vasculitis), 혈관형성(angiogenesis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 허혈성 심장 질환(ischaemic heart disease), 혈전증(thrombosis), 심근 경색; (위장) 장애, 연하 장애(dysphagia), 염증성 장 질환, 췌장염(pancreatitis), (비뇨생식기) 간세포 방광염, 신세뇨관성산증(renal tubular acidosis), 요로성패혈증(urosepsis), (피부) 자반병, 맥관염 피부 경화증(vasculitis scleroderma), 습진(eczema), 건선(psoriasis), (신경학적) 중추 신경계 장애, 두개골과 말초 신경 장애, 말초 신경 장애, 신경근병증(radiculopathy), 감각 손실과 운동 근육 손실을 갖는 척수 또는 마미 압박(cauda equina compression), 다발성 경화증(MS), (정신적인) 인지 기능 장애, 알츠하이머 질병, (종양) 림프종, 암 관련 염증, (안과학적) 홍채 모양체염(iridocyclitis), 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 포도막염(uveitis), (혈액학적) 만성 빈혈, 혈소판 감소증(thrombocytopenia), (신장의) 신장의 유전분증(amyloidosis), 사구체 신염(glomerulonephritis), 신장 이상(kidney failure) 및 폐결핵, 나병, 유육종증(sarcoidosis), 매독, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 방광염, 섬유근육통(fibromyalgia), 섬유증(fibrosis), 패혈증성 쇼크, 균체내 독소 쇼크(endotoxic shock), 수술 합병증, 전신홍반성 낭창(systemic lupus erthymotosus)(SLE), 이식 관련 동맥질환(transplantation associated arteriopathy), 대숙주성 이식편 반응(graft vs. host reaction), 동종이식편 거부반응(allograft rejection), 만성적인 이식 거부반응(chronic transplant rejection)과 같은 기타 질병과 같은 많은 인체 시스템의 질병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 염증성 질환을 치료하는데 유용하다.
염증성 장 질환은 또한 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 부정성 대장염(indeterminate colitis), 신생아괴사성장염(necrotizing enterocolitis), 전염성 대장염(infectious colitis)을 포함한다.
"알레르기 장애"는 면역계의 과민증 장애를 일으키는 유전 및 환경적인 요인의 조합에 의한 장애/질병으로 정의된다. 알레르기 질병은, 과도한 면역글로불린 E (IgE) 생성, 비만 세포 탈과립(mast cell degranulation), 조직 호산 백혈구 증가증(tissue eosinophilia), 및 점액 분비과다(mucus hypersecretion)를 특징으로 하고, 이는 극단적인 염증 반응을 일으킨다. 이러한 반응은 다세포 기생충으로 감염되는 동안 또한 일어나고, T 도움 (Th) 2 세포에 의한 사이토카인의 특징 세트의 생성과 연관되어 있다. 예를 들어, 천식(asthma)은 폐의 만성적인 염증성 질환으로, 감염 형태의 자극, 알레르기 유발 항원, 및 환경 자극물에 대한 폐의 과도한 반응성을 특징으로 한다. 알레르기 반응은 또한 식품, 곤충의 쏘임, 아스피린과 같은 약물 및 페니실린과 같은 항생제에 대한 반응으로부터 일어날 수 있다. 식품 알레르기의 증상은 복통, 팽만감, 구토, 설사, 피부 가려움, 및 두드러기 동안 피부의 부어오름을 포함한다. 식품 알레르기는 (호흡기) 천식 반응, 또는 비염(rhinitis)을 거의 일으키지 않는다. 곤충의 쏘기, 항생제, 특정 약물은 아나필락시스(anaphylaxis)라고도 불리는 전신 알레르기 반응을 일으킨다. 알레르기 장애에서 CRAC 부근의 주요 치료 관심은 림프구와 비만 세포에서 그 역할로부터 시작되고, CRAC 활성화는 림프구 활성화의 요건이다.
본 발명의 화합물(들)은, 아토피성 피부염, 아토피성 습진, 건초열, 천식, 두드러기{만성 특발성 두드러기(chronic idiopathic urticaria)를 포함하는}, 춘계 결막염(vernal conjunctivitis), 알레르기성 비결막염(allergic rhinoconjunctivitis), 알레르기성 비염(계절과 연중), 축농증, 중이염(otitis media), 알레르기성 기관지염, 알레르기성 기침, 알레르기성 기관지 폐 아스페르질루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 아나필락시스, 약물 반응, 식품 알레르기, 및 쏘는 곤충의 독에 대한 반응을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 알레르기 장애를 치료하는데 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 "면역 장애"의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 면역 장애를 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "면역 장애"라는 용어 및 이와 같은 용어는, 전체적으로 면역계의 기능장애 또는 기능부전에 의하거나 자가면역 장애를 포함하는 그 성분 중 어느 하나에 의해 발생하는 질병, 장애, 또는 질환을 의미한다. 이러한 장애는 선천적이거나 후천적일 수 있고, 영향을 받는 면역계의 성분(들)을 특징으로 하거나, 면역계 또는 과민성이 되는 그 성분을 특징으로 할 수 있다. 면역 장애는, 면역 성분을 갖는 동물(인간 포함)에서 보이는 이러한 질병, 장애, 또는 질환과, 실질적으로 또는 전적으로 면역계 매개 메커니즘으로 인해 발생하는 이러한 질병, 장애, 또는 질환을 포함한다. 또한, 대숙주성 이식편 질병 및 알레르기성 장애와 같은 기타 면역계 매개 질병은 본 명세서에서 면역 장애의 정의에 포함될 것이다. 많은 면역 장애는 염증에 의해 일어나거나 염증을 일으키기 때문에, 면역 장애와 염증성 장애로 간주된 질병 사이에는 약간 중복되는 부분이 있다. 이 발명을 위해, 이러한 중복 장애의 경우에, 이것은 면역 장애 또는 염증성 장애 중 한 가지로 간주될 수 있다. 자가면역 장애는, 면역계가 실수로 자기 자신의 신체 세포, 조직 및/또는 장기를 공격하고 파괴할 때 생기는 질환이다. 이는, 한 가지 이상 종류의 신체 조직, 장기의 비정상적인 성장, 장기 기능의 변화 등의 일시적이거나 영구적인 파괴를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 타입 1 진성 당뇨병(diabetes mellitus)에서 췌장의 인슐린 생성 세포의 파괴가 있다. 서로 다른 자가면역 장애는 동물에서 서로 다른 조직, 장기, 또는 시스템을 타깃으로 할 수 있지만, 일부 자가면역 장애는 서로 다른 동물에서 서로 다른 조직, 장기, 또는 시스템을 타깃으로 할 수 있다. 예를 들어, 자가면역 반응은 궤양성 대장염(Ulcerative colitis)에서 위장관(gastrointestinal tract) 및 다발성 경화증에서 신경계에 대해 일어나는 반면, 전신홍반성 낭창(狼瘡,lupus)에서는, 영향을 받은 조직과 장기가 동일한 질병을 갖는 개인 중에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 낭창이 있는 한 사람은 영향을 받은 피부와 관절을 가질 수 있는 반면, 다른 사람은 영향을 받은 신장, 피부, 및 폐를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물과 방법을 사용하여 개선될 수 있는 특정한 자가면역 장애는, 피부의 자가면역 장애{예를 들어, 건선, 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 및 백반(vitiligo)}, 위장관계의 자가면역 장애{예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 원발 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis) 및 자가면역 간염(autoimmune hepatitis)}, 내분비선의 자가면역 장애(예를 들어, 타입 1 또는 면역 매개 진성 당뇨병, 그레이브스병, 하시모토병, 자가면역 난소염과 고환염, 및 부신의 자가면역 장애), 다중 장기의 자가면역 장애(연결 조직과 근골격계 질병을 포함){예를 들어, 류머티스성 관절염, 전신홍반성 낭창, 피부 경화증, 다발성 근염, 피부근염, 강직성 피부염과 같은 척추관절염(spondyloarthropathies), 및 쇼그렌 증후군}, 신경계의 자가면역 장애{예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre)과 같은 자가면역 신경장애, 및 자가면역 포도막염}, 혈액의 자가면역 장애(예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 및 자가면역 혈소판 감소증), 및 혈관의 자가면역 장애{예를 들어, 측두동맥염(temporal arteritis), 휴즈 증후군(anti-phospholipid syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)과 같은 혈관염, 및 베체트병(Behcet' s disease)}를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 "면역 장애의 치료"는, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 면역 장애, 이러한 질병의 신호 또는 증상, 또는 이러한 질병에 대한 위험 요인이 있는 환자에게, 이러한 장애 또는 이러한 질병의 신호 또는 증상, 또는 이러한 질병에 대한 소인(predisposition)을 치료, 완화, 변화, 영향을 주거나, 또는 예방하기 위한 목적으로, 투여하는 것을 나타낸다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 암을 치료하거나 예방하는 것에 관한 것이다.
이 기술 분야에서는, STIM1과 Orai1은 생체외 종양 세포 이동과 생체내 종양 전이에서 필수적인 것으로 보고되었다. 그래서, 종양 전이에서 스토어-작동 Ca+2 진입의 관련은 STIM1과 Orai1 단백질을 암 치료를 위한 잠재적인 타깃이 되도록 한다 (Yang 등의 Cancer Cell, 15, 124~134, 2009년). 암에서 CRAC 채널의 관련에 대해 이용 가능한 추가 문헌은, Abeele 등의 Cancer Cell(1, 169~179, 2002년)과 Motiani 등의 J. Biol. Chem.(285; 25, 19173~19183, 2010년)이다.
본 발명의 화합물(들)은, 유방암, 폐암, 췌장암, 난소암, 대장암, 경부암, 신장암, 방광암, 갑상선, 혈액 암, 피부암 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암 및/또는 그 전이의 치료에 유용할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 알레르기 장애를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 심혈관계 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 심혈관계 장애가 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. "심혈관계 질병"은, 심장과 혈관의 구조 및 기능적인 이상을 나타내고, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 관상 동맥 질병(coronary artery disease), 부정맥, 심장 부전(heart failure), 고혈압, 대동맥과 그 분지의 질병, 말초 혈관계 장애, 동맥류, 심장 내막염, 심막염, 심장판막증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질병을 포함한다. 이것은 선천적이거나 후천적일 수 있다. 이러한 모든 질병의 주요 생리학적 특징 중 하나는, 심장으로 가는 혈류를 차단하는, 막히고 경화된 동맥이다. 어떤 혈관이 플라크로 막혀있는지에 따라 효과가 다르다. 산소가 풍부한 혈액을 운반하는 동맥은, 막힌 경우, 관질환, 가슴 통증 또는 심장 마비를 일으킨다. 뇌에 도달하는 동맥이 영향을 받으면, 일과성 뇌허혈 발작 또는 뇌졸중을 일으킨다. 팔 또는 다리의 혈관이 영향을 받으면, 말초 혈관 질병을 일으킨다. 많은 심혈관계 질병은 또한 혈소판병증의 결과로 일어나거나 관련되어 있을 수 있기 때문에, 심혈관계 질병이라는 표제로 간주되는 장애와 혈소판병증 사이에 약간의 중복이 있다. 본 발명을 위해, 이러한 중복 질병의 경우에, 심혈관계 장애 또는 혈소판병증 중 어느 하나로 간주될 수 있다.
STIM1은 소포체(endoplasmic reticulum)(ER) 상에 위치하고 칼슘 센서로 기능한다. Orai1은 원형질 막에 위치한 칼슘 채널의 기공 형성 하위단위로서, 소포체에서 칼슘의 결핍은 STIM1에 의해 감지되고, 칼슘은 Orai1을 통해 진입하여 소포체를 다시 채운다. 칼슘을 충전하는 이 경로는 스토어 작동 칼슘 진입(SOCE)이라 불리고, 이는 칼슘 항상성(calcium homeostasis), 세포 기능장애에서 중요한 역할을 수행하고, 심혈관계 질병에서 상당한 중요성을 갖는다. 심장 근육 세포(cardiomyocytes)에서, 칼슘은 흥분-수축 결합(excitation-contraction coupling)에 관여할 뿐만 아니라, 심장 비대를 촉진하는 신호 분자로 작용한다. 비대성 심장은 심장 박동의 이상이 생기기 쉽고 장애 완화(impaired relaxation)를 갖는다. 혈관 평활근 세포(Vascular smooth muscle cell)(VSMC)는 혈관 긴장도(vascular tone)의 유지를 담당한다. 일반적으로 표현형 변화(phenotype change)로 발현되는 VSMC 장애는, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 및 재발협착증(restenosis)과 같은 주요 심혈관 질병의 발병에 관여된다. SOCE는 또한 대사 증후군(MetS) 돼지 관상 동맥 평활근 세포(swine coronary smooth muscle cells)에서 증가하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은, 신생혈관 내막 이상증식(neointimal hyperplasia), 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular diseases), MetS(관상 동맥 질환, 뇌졸중, 및 타입 2 당뇨병을 포함하는 의학적인 장애의 조합인), 복부 대동맥류 질환(abdominal aortic aneurysm), 후두염, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질병{염증, 보충 활성화, 섬유소 분해, 혈관 형성 및/또는, 유전 혈관부종(hereditary angioedema), 폐의 박테리아 감염, 트리파노소마 감염(trypanosome infection), 저혈압 충격(hypotensive shock), 췌장염, 샤가스 병(chagas disease), 혈소판 감소증 또는 관절 통풍과 같은 FXII 유발 키닌 형성(FXII- induced kinin formation) 관련 질병을 포함하는}, 심근 경색, 문 정맥 혈전증(portal vein thrombosis){고혈압, 폐고혈압, 심부 정맥 혈전증, 목 정맥 혈전증, 조직 패혈증, 폐색전, 및 유두부종(papilledema)을 일으키는}, 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome), 패짓-슈레터 질병(Paget-Schroetter disease), 뇌 정맥동 혈전증(cerebral venous sinus thrombosis), 허혈성 심근병증(ischemic cardiomyopathy), 비후형 심근증(hypertrophic cardiomyopathy), 우심실 심근증(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy), 프린즈메탈 협심증(Prinzmetal angina), 협심증(angina pectoris), 만성 정맥 부전(chronic venous insufficiency), 급성 관동맥 증후군(acute coronary syndrome), 심장 내막염, 개념 운동 불능증(conceptual apraxia), 폐 동맥 판 협착증, 혈전성 정맥염(thrombophlebitis), 심실성 빈박(ventricular tachycardia), 측두 동맥염(temporal arteritis), 심박 급속증(tachycardia), 발작성 심방 섬유성 연축(paroxysmal atrial fibrillation), 지속적 심방 세동(persistent atrial fibrillation), 영구적 심방 세동(permanent atrial fibrillation), 호흡 부비강 부정맥(respiratory sinus arrhythmia), 경동맥 절개(carotid artery dissection), {뇌혈관 질환(cerebrovascular diseases)은 출혈성 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중을 포함하고(이 경우, 혈전 염증성 캐스케이드는 경색부 성장을 일으킴)}, 심장 비대, 심장 내막염, 심막염, 심낭 삼출(pericardial effusion)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 심장 판막증, 혈관 질환 또는 혈관 염증은 혈전 형성을 개시하는 파멸된 죽상 경화성 플라크의 결과이다. 혈소판 활성화는 심근 경색과 허혈 발작을 일으키는 혈관 염증에서 중요한 역할을 수행하고, 본 발명의 화합물은 혈소판 활성화와 플라크 형성을 방지하고, 모든 말초 혈관 질환(PVD), 폐 색전증, 및 정맥 혈전증을 치료하는데 또한 유용할 것이다.
본 명세서에서 "면역 장애의 치료"는, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 심혈관계 질병, 이러한 질병의 신호 또는 증상, 또는 이러한 질병에 대한 위험 요인이 있는 환자에게, 이러한 장애 또는 이러한 질병의 신호 또는 증상, 또는 이러한 질병에 대한 소인을 치료, 완화, 변화, 영향을 주거나, 또는 예방하기 위한 목적으로, 투여하는 것을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 유효량의 화합물을 투여하여 "혈소판병증"을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.
혈소판병증: 본 발명의 화합물은 혈소판병증이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 혈소판병증은 혈소판 또는 그 기능의 이상이다. 이것은 선천적이거나 후천적일 수 있다. 이것은 혈전증 또는 출혈성 소인을 일으킬 수 있거나, 골수형성이상(myelodysplasia)과 같은 보다 넓은 장애의 일종일 수 있다. 혈소판병증은, 혈소판 또는 응고 시스템(coagulation system)의 이상으로 인해 발생하는 이러한 혈관 장애를 포함하거나, 이러한 혈소판병증으로 인해 다른 장기 또는 시스템으로 혈류가 부분적으로 또는 완전하게 제한되는 것으로 인해 발생하는 질병 또는 합병증을 포함한다. 그래서, 혈소판병증은, 얕은 정맥 혈전증으로 인한 질병, 깊은 정맥 혈전증으로 인한 질병, 동맥 혈전증으로 인한 질병, 말초 혈관 질병, 혈전발현경향(thrombophilia), 혈전성 정맥염, 색전증, 혈전 색전증(thromboembolism), 심근허혈(myocardial ischemia), 협심증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 허혈성 심혈관 질병, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작을 포함하지만 이에 제한되지 않는 허혈성 뇌혈관 질병, 대뇌 정맥동 혈전증(CVST), 및 혈소판병증으로 인해 발생하는 합병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않을 것이다. 이 외에도, 정맥 또는 동맥 혈전 형성에 관련된 질병은, 염증, 보충 활성화, 섬유소 분해, 혈관 형성 및/또는, 유전 혈관부종, 폐의 박테리아 감염, 트리파노소마 감염, 저혈압 충격, 췌장염, 샤가스 병, 혈소판 감소증 또는 관절 통풍과 같은 FXII 유발 키닌 형성 관련 질병일 수 있다.
정상적인 환경에서, 내피 세포(endothelial cell) 라이닝 혈관이 터지면, 혈소판은 막 당단백질 1b 복합체를 통해 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor)와 상호작용하여 터진 곳을 봉하도록 보조한다. 당단백질 IIb/Ia 복합체(Glycoprotein IIb/Ia complex)는, 결합하여 응집체를 형성하는 다른 혈소판을 공격한다. 혈소판은 과립(granule)을 함유하고, 이 과립은 분해되어 피브리노겐(fibrinogen), vWF, 혈소판 유도 성장 인자 아데노신 5'-디포스페이트(ADP), 칼슘 및 5-하이드록시트립타민(5-HT) - 세로토닌을 방출한다. 이 모든 것은 지혈제 플러그(haemostatic plug)(일차 지혈)의 형성을 촉진하도록 보조한다. 활성화된 혈소판은 또한 아라키돈산으로부터 트롬복산 A2를 합성할 뿐만 아니라 혈소판 막 이중층의 외부 리플릿(leaflet) 상에 음전하 인지질을 제공한다. 이러한 음 표면은 응고 시스템의 효소와 공동 인자용 결합 부위를 제공한다. 이에 따라, 전체 효과는, 응고 시스템이 응혈(clot)(이차 지혈)을 형성하도록 자극하는 것이다.
그래서, 생리학적인 혈소판 활성화와 혈전 형성은 혈관 상처의 경우에는 출혈을 멈추는데 필수적이지만, 생리학적 질환에서는, 질병이 걸린 혈관에서와 동일한 작용의 부적절한 개시로 인해 혈관 폐색을 일으킬 수 있어서 혈전증, 혈전 색전증 또는 필수 장기의 조직 국소빈혈을 일으킨다. 혈소판 활성화의 중심 단계는, 세포 내 Ca2+ 농도의 작용제 유도 상승(agonist-induced elevation)이다. 작용제 유도 상승은, 한편으로 세포 내 스토어로부터 Ca2 +의 방출을 통해 일어나고, 다른 한편으로는 세포 밖의 공간으로부터 Ca2 + 유입을 통해 일어난다. 혈소판에서, 주요 Ca2 + 유입 경로는, 스토어 결핍으로 유발된, 스토어 작동 Ca2 + 진입(SOCE)을 통해서이다. STIM1은 소포체(ER) 막에서 Ca2+ 센서인 반면, Orai1은 혈소판 SOCE에서 중요 역할을 수행하는, 원형질 막의 주요 스토어 작동 Ca2 +(SOC) 채널이다.
본 명세서에서 "혈소판병증의 치료"는, 본 명세서에서 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 혈소판병증, 이러한 질병의 신호 또는 증상 또는 합병증, 또는 이러한 질병에 대한 위험 요인이 있는 환자에게, 이러한 장애 또는 신호 또는 증상, 또는 이러한 질병에 대한 소인을 치료, 완화, 변화, 영향을 주거나, 또는 예방하기 위한 목적으로, 투여하는 것을 나타낸다.
일반적인 제조 방법
일반식(I)과 특정 예의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 합성 도식 1 내지 5에 예시된 반응 순서를 통해 제조되고, 링(E), 링(W), 링(D), L, R1, R2, R3, 'n', 'p', 및 'q'는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 본 명세서에 기술된 절차에 의해 또는 이 기술 분야에 알려져 있는 절차에 의해 제조될 수 있다. 또한, 특정한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 기술되어 있는 다음 합성 도식에서, 이 기술 분야에 알려져 있는 다른 염기, 산, 시약, 커플링제, 용매 등이 또한 사용될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 것으로 이해된다. 반응 조건의 변수와 온도, 압력, 반응 시간 등과 같이 이 기술 분야에 알려져 있는 바와 같이 사용될 수 있는 파라미터는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 다르게 명시되지 않으면, 상기 도식에 기술된 화합물의 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
일반 반응 순서를 사용하여 얻어진 화합물은 순도가 불충분할 수 있다. 이러한 화합물은 이 기술 분야에 알려져 있는 유기 화합물을 정제하기 위한 임의의 방법, 예를 들어, 결정화 또는 적절한 비의 서로 다른 용매를 사용하는 실리카 겔 또는 알루미나 컬럼 크로마노그래피로 정제될 수 있다. 다르게 언급되지 않으면, 실온은 22 내지 27 범위의 온도를 가리킨다.
본 발명의 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 BRUCKNER 기기(모델: Avance-III)를 사용하여 기록되었고, 400 MHz. 액체 크로마토그래피 - 본 발명의 화합물의 질량 스펙트럼(LCMS)은 에이질리언트(Agilent) 이온 트랩 모델 6320과 써모 사이언티픽 싱글 쿼드 모델 MSQ 플러스 기기를 사용하여 기록되었다. 본 발명의 화합물에 대한 IUPAC 명명법은 켐바이오드로 울트라 12.0 소프트웨어에 따라 사용되었다.
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식(I)의 화합물은, 도식 1에 도시된 바와 같이, 식(2)의 여러 할로벤즈아미드와 식(1)의 붕산염의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 식(I)의 화합물은 또한 도식 1에 도시된 바와 같이, 식(4)의 붕산염/주석산염 유도체와 식(3)의 할로 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 동일한 변환이 이 기술 분야에 알려진 다른 적절한 커플링 방법에 의해 실행될 수 있다.
상기 반응은, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 그 혼합물(들)과 같이 이 기술 분야에 알려진 적절한 촉매; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP), 잔토포스, 트리페닐포스핀 또는 그 혼합물(들)과 같이 이 기술 분야에 알려진 적절한 리간드에 의해; 적절한 염기, 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산세슘과 같은 알칼리금속 탄산염 및 인산칼륨과 같은 인산염 또는 그 혼합물(들)과 같은 무기 염기의 존재 하에 중재될 수 있다. 이 기술 분야로부터 또한 알려진 바와 같이, 이러한 반응은, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르; 톨루엔과 같은 탄화수소; DMA, DMF 등과 같은 아미드; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; DCM과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 그 혼합물(들)과 같은 용매에서 수행되어 식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00018
대안적인 접근 방식에서, 본 발명의 화합물은 또한 도식 2에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 그래서, 식(5)의 붕산염 착물은 대응하는 할로 유도체로부터 금속 촉매화 붕소화 반응을 통해 제조된다. 이 기술 분야에 알려져 있는 바와 같이, 이러한 반응은, 예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, PdCl2dpph, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2와 같은 금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어, THF, 디옥산 등과 같은 에테르; 톨루엔과 같은 탄화수소; DMF, DMA 등과 같은 아미드; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드와 같은 적절한 용매(들)에서 실행된다. 식(5)의 붕산염 유도체와 식(2)의 할로벤즈아미드 유도체의 커플링 반응은 이 기술 분야에 알려져 있거나 도식 1에 기술된 바와 같은 방법을 따라 실행되어 식(6)의 화합물을 제공한다. 식(6)의 이 화합물은 이 기술 분야에 알려져 있는 다음 절차를 따라 식(I)의 화합물로 변환될 수 있다.
Figure pct00019
다른 대안적인 접근 방식이 도식 3에 도시되고, 식(I)의 화합물은, 식(7)의 여러 할로겐화물 유도체와 식(1)의 붕산염 유도체의 반응 다음, 아미드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 식(8)의 주석산염 유도체와 식(3)의 할로 유도체의 반응에 이어, 도식 3에 도시된 바와 같은 아미드 커플링 반응에 의해 제조된다. 동일한 변환은 또한 이 기술 분야에 알려져 있는 다른 적절한 커플링 방법에 의해 실행될 수 있다. 식(1)의 붕산염 유도체와 식(7)의 할로겐화물 유도체의 커플링 반응, 또는 식(8)의 주석산염 유도체와 식(3)의 할로 유도체의 반응은, 이 기술 분야에 알려져 있거나 도식 1에 기술된 바와 같은 방법에 의해 실행되어 식(9)의 화합물을 제공한다. 식(9)의 이러한 화합물은 이 기술 분야에 알려져 있는 기술을 사용하여 식(I)의 화합물로 변환된다.
예를 들어, 식(9)의 화합물은, 아미드 커플링 반응, 즉, 아미드 결합(amide linkage)의 형성으로 다른 중간체(9a)와의 커플링에 의해 본 발명의 화합물로 변환된다. 이러한 아미드 커플링 반응은, 아미노기 또는 보호 아미노기를 중간체 (9) 또는 (9a) 중 하나에 존재하는 카르복시산 또는 활성화된 카르복시산 또는 에스테르와 같은 카르복시레이트 기로 축합하여 실행된다. 이러한 기는 중간체 (9)와 (9a) 상의 Y'과 Y"으로 표시된다. Y' 또는 Y" 기로 존재하는, 카르복시산 또는 활성화된 카르복시산 또는 에스테르와 같은 카르복시레이트 기로 아미노기 또는 보호 아미노기를 축합하는 것은, 이 기술 분야에 알려져 있는 기술을 사용하여 실행된다. 그러나, 본 발명의 몇 가지 바람직한 양상에서, 이러한 아미드 커플링 반응은, Y'이 아미노기 또는 보호 아미노기이고 Y"이 카르복시산 또는 활성화된 카르복시산 또는 에스테르기와 같은 카르복시레이트 기일 때, 또는 Y'이 카르복시산 또는 활성화된 카르복시산 또는 에스테르기와 같은 카르복시레이트 기이고 Y"이 아미노기 또는 보호 아미노기일 때, 다음 방법 중 어느 한 가지 방법으로 수행된다:
(a) 펩티드 결합 합성에 사용되는 적절한 활성화 시약, 예를 들어, 하이드록시벤조트리아졸, 2-하이드록시피리딘, 아세톤옥사임과, EDC, DCC 또는 그 혼합물(들)과 같은 카보디이미드와 같은 커플링 시약의 존재 하에, Y'와 Y" 기의 축합; 또는
(b) 티오닐 클로라이드, 옥사릴 클로라이드 등과, 식(9) 또는 (9a)의 화합물의 Y' 또는 Y"에서 산 유도체의 할로겐화에 이어, Y" 또는 Y'에서 아미노기 또는 보호 아미노기로의 각각의 축합; 또는
(c) 이소부틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트 등 또는 그 혼합물(들)과, 식(9) 또는 (9a)의 화합물의 Y' 또는 Y"에서 산 유도체의 혼합된 무수물 형성에 이어, 식(9a) 또는 (9)의 화합물의 Y" 또는 Y'에서 아미노기 또는 보호 아미노기로의 각각의 축합; 또는
(d) 트리메틸알루미늄 존재 하에, 식(9a) 또는 (9)의 화합물의 Y' 또는 Y"에서 대응하는 아민 유도체와, 식(9) 또는 (9a)의 화합물의 Y' 또는 Y"에서의 각각의 반응; 또는
(e) 식(9a) 또는 (9)의 화합물의 Y" 또는 Y'에서 대응하는 산 염화물 유도체와, 식(9) 또는 (9a)의 화합물의 Y' 또는 Y"에서 아민 유도체의 각각의 아미드 커플링.
이러한 반응은, 이 기술 분야에 알려져 있는 하나 이상의 용매, 예를 들어, DCM, 클로로포름 등; 디에틸 에테르, THF 등과 같은 에테르; DMF, DMA 등과 같은 아미드; 또는 그 혼합물에서, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민; 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 또는 그 혼합물(들)과 같은 4-디알킬아미노피리딘과 같은 적절한 염기 존재에서, 실행된다.
Figure pct00020
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물{링(E)은 디하이드로이소옥사졸임}은 합성 도식 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 식(6)의 화합물(Q = O알킬/OH)은 다음으로, 하이드록시벤조트리아졸, 2-하이드록시피리딘, 아세톤옥사임 또는 그 혼합물(들)과 같은 활성화 시약과, EDC, DCC, 또는 그 혼합물(들)과 같은 카보디이미드와 같은 커플링 시약의 존재시, N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 식(10)의 와인렙 이미드(Weinreb amide)로 변환된다. 이러한 반응은, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민; 4-디메틸아미노피리딘과 같은 4-디알킬아미노피리딘 또는 그 혼합물과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 이 기술 분야에 알려져 있는 하나 이상의 용매, 예를 들어, 염소화 용매; DCM, 클로로포름 등; 디에틸 에테르, THF 등과 같은 에테르; DMF, DMA 등과 같은 아미드; 또는 그 혼합물에서 실행된다.
식(10)의 화합물은, 이 기술 분야에 알려져 있는 환원제로, 식(11)의 대응하는 알데히드로 환원된다. 제한되지는 않지만, 이러한 환원제는, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 그 혼합물(들)과 같은 알킬- 및 알콕시- 금속 수소화물을 포함한다. 식(10)의 화합물의 이러한 환원은, 디에틸 에테르, THF 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; DMF, DMA 등과 같은 아미드; DCM, 클로로포름 등과 같은 염소화 용매; 또는 그 혼합물(들)과 같은 하나 이상의 용매에서 실행된다.
식(11)의 화합물은 이 기술 분야에 알려져 있는 공정에 의해 식(12)의 대응하는 옥사임으로 환원된다. 식(11)의 화합물은 염기의 존재시 히드록실아민 하이드로클로라이드로 처리되는 것이 바람직하다. 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 염기, 예를 들어, 아세트산 나트륨과 같은 알칼리금속 아세테이트; 수산화 칼륨, 수산화나트륨 또는 그 혼합물(들)과 같은 알칼리 금속 수산화물이 상기 반응을 위해 사용될 수 있다. 이러한 반응은, 이 기술 분야에서 일반적으로 사용된 조건 하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 그 혼합물(들)과 같은 알코올과 같이 이 기술 분야에서 일반적으로 사용된 하나 이상의 용매에서 실행될 수 있다.
식(13)의 치환 알켄 또는 고리형 알켄(13a)과 식(12)의 옥사임의 반응은 식 (Ie) 또는 (If)의 화합물을 각각 제공한다. 이 반응은 하나 이상의 할로겐화 시약 또는 산화 시약의 존재 하에 이 기술 분야에 알려져 있는 공정에 의해 실행될 수 있다. 제한되지는 않지만, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드와 같은 N-할로숙신이미드, 하이포염소산 나트륨과 같은 할로겐화 시약과, 마그트리브(magtrieve)와 같은 산화제가 이 기술 분야에서 알려진 바와 같이 사용된다. 이러한 반응은, 아세토니트릴과 같은 니트릴; 아세톤과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올; 디에틸에테르, THF 등과 같은 에테르; DMF, DMA 등과 같은 아미드; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 헥산, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; DCM, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 그 혼합물(들)과 같은 하나 이상의 용매에서 실행된다.
Figure pct00021
식(Ig)의 화합물은 도식 5에 도시된 절차를 따라서 제조될 수 있다. 식(14)의 에스테르 유도체는 이 기술 분야에 알려져 있는 가수분해 공정으로 식(Ig)의 화합물로 변환된다. 그래서, 가수분해는, 트리플루오로아세트산, 염산 등과 같은 산; 또는 그 혼합물 또는 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기; 또는 수산화 바륨 등과 같은 알칼리토금속 수산화물; 또는 그 혼합물의 존재 하에 실행될 수 있다. 이러한 가수분해 반응은, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르; 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소부탄올과 같은 양성자성 용매; 또는 그 혼합물과 같은 적절한 용매에서 실행될 수 있다.
따라서, 식(Ih)의 화합물은 도식 5에 도시된 바와 같은 절차를 따라서 제조될 수 있다. 식(14)의 에스테르 유도체는, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제를 사용하여, 디에틸 에테르, THF 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드; 헥산, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; DCM 또는 그 혼합물(들)과 같은 염소화 용매와 같이 적절한 용매에서, 이 기술 분야에 알려져 있는 환원 공정에 의하여 식(Ih)의 화합물로 변환된다.
따라서, 식(Ii)의 화합물은 도식 5에 도시된 바와 같은 절차를 따라서 제조될 수 있다. 식(14)의 화합물은, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 또는 그 혼합물(들)과 같은 적절한 용매에서, 식(15)의 화합물로 처리된다 (R4와 R5는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음).
본 발명은 CRAC 조절 관련 질병, 장애, 증후군, 질환의 심각도를 치료, 예방, 관리, 및/또는 줄이는 약제 조성물과 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
본 발명은, 다음 중간체 및 이를 제조하기 위한 상세한 절차를 갖는 예에 의해서 추가 예시되고, 상기 예는 본 명세서의 범위에 제한을 두는 것으로 결코 간주되지 않아야 하고, 오히려 예시적인 것으로만 의도된다.
중간체
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 모든 중간체는, 문헌에 보고된 접근 방식이나 유기 화학의 기술 분야에 알려져 있는 방법에 의해 제조되었다. 해당 중간체를 합성하기 위한 상세한 실험 절차는 아래 제공된다:
중간체 1a & 1b
5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소옥사졸-4(5H)-온 (1a) 및
3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5,5-디메틸이소옥사졸-4-(5H)-온 (1b)
Figure pct00022
단계 1: 3-브로모-4-메틸-[N-(메톡시)-N'-(메틸)]벤즈아미드: DCM 용매의 3-브로모-4-메틸벤조산(10 g, 46.5 mmol)에, N-메틸-N'-메톡시아민 하이드로클로라이드(4.5 g, 46.5 mmol, 1.0 당량), EDC. HCl(9.80 g, 51.1 mmol, 1.1 당량), HOBT(6.91 g, 51.15 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민(13 mL, 93 mmol, 2 당량)이 연속적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(50 mL)과 물(50 mL)로 희석되었다. 층이 분리되고 수성 층이 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(brine)(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액(filtrate)은 감압 하에 농축되어 6.80 g의 원하는 3-브로모-4-메틸-[N-(메톡시)-N'-(메틸)]벤즈아미드를 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.88(s, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.42(s, 3H); ESI-MS(m/z) 258, 260 [(MH)+, Br79, 81].
단계 2: 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온: THF(5 mL) 용매의 교반되고 냉각된(-20) 3-브로모-4-메틸-[N-(메톡시)-N'-(메틸)]벤즈아미드(600 mg, 2.32 mmol, 1.0 당량) 용액에, THF(0.5 M, 5.6 mL, 2.79 mmol, 1.2 당량) 용매의 브롬화 이소프로필렌마그네슘 용액이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 15 ~ 20분 이상의 시간 동안 실온으로 데워진 다음, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 생성물은 포화된 염화 암모늄 용액(3 mL)으로 급랭(quench)되기 전에 0로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어 0.58 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.07(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.01(s, 3H); ESI-MS(m/z) 253, 255 [(MH)+, Br79, 81].
단계 3: (3-브로모-4-메틸페닐)(3,3-디메틸옥시란-2-일)메탄: DCM(100 mL) 용매의 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(1.50 g, 5.92 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액(0)에, m-클로로퍼벤조산(77%, 4.30 g, 17.78 mmol, 3.0 당량)이 한 방울씩 첨가된 다음, 실온으로 데워졌다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물이 첨가되고, 층이 분리되었다. 유기 층이 중탄산 나트륨의 포화 수용액(3×50 mL)으로 세척된 다음, 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(실리카 겔, 헥산 용매의 5% 에틸 아세테이트)로 정제되어 1.60 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.13(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99(s, 1H), 2.47(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.23(s, 3H); ESI-MS(m/z) 269, 271 [(MH)+, Br79, 81].
단계 4: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-4-올: 메탄올과 피리딘의 5:3 부피 혼합물 용매의 (3-브로모-4-메틸페닐)(3,3-디메틸옥시란-2-일)메타논(500 mg, 1.85 mmol, 1.0 당량)과 히드록실아민 하이드로클로라이드(500 mg, 7.19 mmol, 3.9 당량)는 12시간 동안 가벼운 환류로 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 용매는 진공 하에 증발되었다. 잔류물은 빙초산으로 산성화된 물(10 mL)에 용해되고 10분 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트(50 mL)가 상기 혼합물에 첨가되고 층이 분리되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 물(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어 320 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.97(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 2.42(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.31(s, 3H); ESI-MS(m/z) 284, 286 [(MH)+, Br79, 81].
단계 5: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸이소옥사졸-4(5H)-온: 빙초산(70 mL) 용매의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-4-올(1.80 g, 6.42 mmol)에, 삼산화 크롬(640 mg, 6.42 mmol, 1.0 당량), 물(4 mL), 및 농축 황산(0.8 mL)이 연속적으로 첨가되고 생성된 혼합물이 30분 동안 100에서 교반되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고 물(10 mL)에 부어지고 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 2% 에틸 아세테이트)로 정제되어 800 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.29(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 1.46(s. 3H), 1.24(s, 3H); ESI-MS(m/z) 282, 284 [(MH)+, Br79, 81].
단계 6: 5,5-디메틸-3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소옥사졸-4(5H)-온:
피나콜라토디보랄란(pinacolatodiboralane) 형성을 위한 일반적인 절차: 디옥산(10 mL) 용매의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸이소옥사졸-4(5H)-온(180 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량) 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(243 mg, 0.95 mmol, 1.5 당량), 아세트산 칼륨(187 mg, 1.91 mmol, 3 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.031 mmol, 0.05 당량)가 연속적으로 첨가되었다. 생성된 용액은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 다음으로, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 밤새 100에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트(celite)를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 6% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어, 140 mg의 중간체를 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 1.44(s, 6H), 1.33(s, 12H); ESI-MS(m/z) 330(MH)+.
단계 7: 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5,5-디메틸이소옥사졸-4(5H)-온: THF:H2O(4:1, 100 mL) 용매의 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소옥사졸-4(5H)-온(5.4 g, 16.4 mmol, 1.0 당량)과, 2-아미노-5-브로모피라진(2.8 g, 16.4 mmol, 1.0 당량) 용액에, 중탄산 나트륨(4.5 g, 54.1 mmol, 3.3 당량)이 첨가된 다음, Pd(PPh3)4(0.95 g, 0.82 mmol, 0.05 당량)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 세 번 진공/질소 순환을 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75로 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어 1.5 g의 중간체 1b를 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.14(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.08(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H, D2O 치환 가능), 2.41(s, 3H), 1.46(s, 6H); ESI-MS(m/z) 297(MH)+.
다음의 중간체(2 내지 12b)는 중간체 1a 또는 중간체 1b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다:
Figure pct00023
Figure pct00024
중간체 13
4-메톡시-5,5-디메틸-3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸
Figure pct00025
단계-1: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸: DMF(3 mL) 용매의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-4-올(240 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량, 중간체 1의 단계-4에서 이전과 같이 제조)의 0 냉각 용액에, 수소화 나트륨(60% 오일 분산액, 43 mg, 1.09 mmol, 1.3 당량)이 일 부분씩 첨가되었다. 20분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 요오드화 메틸(70 mL, 1.09 mmol, 1.09 당량)이 상기 혼합물에 첨가된 다음, 1시간 동안 실온에서 계속해서 교반되었다. 물(5 mL)이 반응 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(10 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층이 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되고, 결합된 유기 층은 물(2×10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어, 200 mg의 표제 생성물을 시럽상 오일로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52(s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.35(s, 3H); ESI-MS(m/z) 298, 300 [(MH)+, Br 79, 81].
단계-2: 4-메톡시-5,5-디메틸-3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸: 표제 화합물은 중간체 1의 단계-6에 대해 상술된 일반적인 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58(s, 1H), 3.42(s, 3H), 2.55(s, 3 H), 1.54(s, 3H) 1.34(s, 12H), 1.31(s, 3H); ESI- MS(m/z) 346(MH)+
중간체 14
1-(2,2-디메틸-5-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)에탄온
Figure pct00026
단계 1: 3-브로모-4-메틸벤조히드라지드: 메탄올(50 mL) 용매의 메틸-3-브로모-4-메틸벤조에이트(5.0 g, 21.8 mmol, 1.0 당량)와 히드라진 수화물(5 mL, 99 mmol, 4.5 당량)의 혼합물이 밤새 80로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해되고 물(2×50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 감압 하에 증발되어, 2.5 g(50%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 9.84(s, 1H, D 2 O 치환 가능), 8.02(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.35(s, 2H, D2O 치환 가능), 2.38(s, 3H); ESI-MS(m/z) 229, 231 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 2: 1-(5-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)에탄온: 헥산(10 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤조히드라지드(2.0 g, 8.72 mmol, 1.0 당량)와 아세톤(10 mL, 172 mmol, 21 당량)의 혼합물에 분자체(molecular sieves)(500 mg)가 첨가된 다음, 트리플루오로아세트산(2 mL)이 첨가되고, 생성된 혼합물은 3시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 잔류물은 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해되고, 물(50 mL), 수성 포화 중탄산 나트륨 용액(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어, 2.10 g의 3-브로모-4-메틸-N'-(프로판-2-일리덴)벤조히드라지드를 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.51(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.02(s, 1H), 7.75(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.94(s, 3H); ESI-MS(m/z) 269, 271 [(MH)+, Br79 , 81].
앞에서 얻어진 바와 같은 3-브로모-4-메틸-N'-(프로판-2-일리덴)벤조히드라지드(2.0 g, 7.46 mmol)와 무수 아세트산(30 mL)의 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 과도한 무수 아세트산은 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 진공 하에 제거되었고, 얻어진 미정제 잔류물은 헥산으로 배산(trituration)되어, 반응 혼합물에 존재하는 미량의 무수 아세트산을 제거했다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 ~ 200 메시, 헥산 용매의 13% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 800 mg의 원하는 생성물을 오일로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.97(s, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.85(s, 6H); ESI-MS(m/z) 311, 313 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 3: 1-(2,2-디메틸-5-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)에탄온: 1-(5-(3-브로모-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-3(2H)-일)에탄온(400 mg, 1.28 mmol, 1.0 당량)은 중간체 1의 단계 6에서 상술된 절차를 따라 비스(피나콜라토)디보론(480 mg, 1.92 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0.064 mmol, 0.05 당량)과 반응하여, 120 mg의 중간체 2를 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.12(s, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.86(s, 6H), 1.36(s, 6H), 1.26(s, 6H); ESI-MS(m/z) 359(MH)+.
중간체 15a & 15b
5-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (15a) 및
5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (15b)
Figure pct00027
단계 1: 3-브로모-4-메틸벤조히드라지드: 메탄올(50 mL) 용매의 메틸-3-브로모-4-메틸벤조에이트(5.0 g, 21.8 mmol, 1.0 당량)와 히드라진 수화물(5 mL, 99 mmol, 4.5 당량)의 혼합물은 밤새 80로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해되고, 물(2×50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 감압 하에 증발되어 2.5 g(50%)의 원하는 생성물을 백색 고형물을 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 9.83(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50(s, 2H, D2O 치환 가능), 2.37(s, 3H); ESI-MS(m/z) 229, 231 [(MH)+, Br79 , 81].
단계-2: 5-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온: DCM(20 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤조히드라지드(3.0 g, 13.1 mmol, 1.0 당량)와 디이소프로필에틸 아민(4.6 mL, 26.8 mmol, 2.0 당량)의 교반되고 냉각된(0) 용액에, DCM(10 mL) 용매의 트리포스겐(triphosgene)(1.55 g, 5.2 mmol, 0.4 당량) 용액이 10분 동안 첨가되었다. 생성된 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM(50 mL)으로 희석되고, 물(50 mL), 수성 중탄산 나트륨(10%, 50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어 3.0 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 12.66(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40(s, 3H); ESI-MS(m/z) 255, 257 [(MH)+, Br79 , 81].
단계-3: 5-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온: DMF(10 mL) 용매의 5-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(400 mg, 1.57 mmol, 1.0 당량), 요오드화 메틸(0.2 mL, 3.15 mmol, 2.0 당량), 및 탄산나트륨(210 mg, 3.15 mmol, 2.0 당량)의 혼합물은 24시간 동안 실온에서 교반되었다. 물(50 mL)이 반응 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(30 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고 수성 층이 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 물(2×25 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어 400 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 2.41(s, 3H); ESI-MS(m/z) 269, 271[(MH)+, Br79 , 81].
단계 4: 5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온: THF(10 mL) 용매의 5-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(500 mg, 1.76 mmol)과 5-(트리메틸 스태닐)-피라진-2-아민{683 mg, 2.65 mmol, Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132에 기술된 절차를 따라 2-아미노-5-브로모피라진으로 제조) 용액에, Pd(PPh3)4(100 mg, 0.088 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 미정제 생성물은 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용리액(eluent)으로 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 250 mg의 중간체 15b를 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.07(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62(s, 2H, D2O 치환 가능), 3.36(s, 3H), 2.35(s, 3H); ESI-MS(m/z) 284(MH)+.
다음 중간체는 해당 출발 물질로부터 상기 절차를 따라 제조되었다.
상기 중간체 16a 내지 24b는 중간체 15a 또는 중간체 15b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
중간체 25
5,5-디메틸-3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸
Figure pct00031
단계 1: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸: 0에서 에탄올(10 mL) 용매의 1-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온, (중간체 1의 단계 2에서 상기 제조; 1.0 g, 3.95 mmol, 1.0 당량)과, 히드록실아민 하이드로클로라이드(330 mg, 4.74 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에, 반응의 pH가 염기성이 될 때까지 수산화나트륨(1N, 4 mL)의 수용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석된 다음, 물(20 mL)로 희석되었다. 층이 분리되고, 유기 층은 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 5% EtOAc)로 정제되어, 250 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.79(s, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.08(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.50(s, 6H); ESI-MS(m/z) 268, 270 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 2: 5,5-디메틸-3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸(250 mg, 0.93 mmol, 1.0 당량)은 중간체 1의 단계 6에서 상술된 절차를 따라 비스(피나콜라토)디보론과 반응하여, 200 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.91(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.16(s, 2H), 2.57(s, 3H), 1.49(s, 6H), 1.36(s, 12H); ESI-MS(m/z) 316(MH)+.
중간체 26
4,4-디메틸-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로옥사졸
Figure pct00032
단계 1: 3-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-메틸벤즈아미드: DCM(10 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤조일 클로라이드(대응하는 카르복시산으로 제조된; 1.40 g, 6.04 mmol, 1.0 당량)의 교반된 0 냉각 용액에, DCM(10 mL) 용매의 2-아미노-2-메틸프로판올(1.44 mL, 15.11 mmol, 2.5 당량) 용액이 15분 동안 한 방울씩 첨가된 다음, 실온으로 가열되었다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 DCM(50 mL)으로 희석되고 유기 층은 물(20 mL)로 세척된 다음, 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어 1.7 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.00(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85(t, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 치환 가능), 3.49(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.28(s, 6H); ESI-MS(m/z) 286, 288 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 2: 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸: 3-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-메틸벤즈아미드(1.7 g, 6.04 mmol, 1.0 당량)는 티오닐 클로라이드(0.9 mL, 12.08 mmol, 2.0 당량)로 처리되고 간결한 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 혼합물은 디에틸 에테르(50 mL)로 희석되고, 침전된 고형물은 여과되고 디에틸 에테르(20 mL)로 세척되었다. 수거된 고형물은 수산화나트륨 용액(1N, 15 mL)에 용해되고 디에틸 에테르(2×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(20mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 신공 하에 농축되어 1.0 g의 원하는 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.12(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.37(s, 6H); ESI-MS(m/z) 268, 270 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 3: 2-(3-브로모-4-메틸페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸(600 mg, 2.23 mmol, 1.0 당량)은 중간체 1의 단계 6에서 상술된 절차를 따라 비스(피나콜라토)디보론(850 mg, 3.35 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(90 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량)과 반응하여 700 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.28(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 2.55(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.33(s, 12H); ESI-MS(m/z) 316(MH)+.
중간체 27
3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사졸로란-2-일)페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4,4]논-2-엔:
Figure pct00033
단계 1: 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드 옥사임: 메탄올(50 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드(1.0 g, 5 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에, 물(2 mL) 용매의 히드록실아민 하이드로클로라이드(434 mg, 6.3 mmol, 1.2 당량) 용액이 실온에서 첨가되었다. 생성된 용액은 0로 냉각된 다음, 탄산나트륨(2M, 2 mL) 수용액으로 처리되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매는 진공 하에 제거되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(10 mL)에 용해되었다. 층이 분리되고 수성 층은 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(15 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어 0.85 g의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) d 8.08(s, 1H), 7.87(s, 1H, D2O 치환 가능) 7.76(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H); ESI-MS(m/z) 214, 216 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 2: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4,4]논-2-엔: THF(50 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드 옥사임(0.85 g, 4 mmol, 1.0 당량) 용액에, 피리딘(0.2 mL, 2.4 mmol, 0.6 당량)이 첨가된 다음, N-클로로숙신이미드(530 mg, 4 mmol, 1.0 당량)가 첨가되었고, 생성된 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 반응이 실온으로 냉각된 후, THF(5 mL) 용매의 메틸렌시클로펜탄(0.42 mL, 4 mmol, 1.0 당량) 용액이 첨가되고 트리에틸 아민(0.94 mL, 7 mmol, 1.7 당량)이 첨가되었다. 생성된 용액은 1시간 동안 환류되었다. 용매는 진공 하에 증발되고 일반적인 작업은 690 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) d 8.09(s, 1H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.22(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.77-1.72(m, 4H); ESI-MS(m/z) 294, 296 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 3: 3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사졸로란-2-일)페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4,4]논-2-엔: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4,4]논-2-엔(690 mg, 2 mmol, 1.0 당량)은 중간체 1의 단계 6에서 상술된 절차를 따라 비스(피나콜라토디보론)(720 mg, 3 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(96 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량)와 반응하여, 640 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) d 7.88(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.29(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.11-2.09(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.74-1.70(m, 4H);ESI-MS(m/z) 342(MH)+
아래 중간체 28 내지 29는 중간체 27에 기술된 절차와 유사한 절차를 따라 제조되었다:
Figure pct00034
중간체 30
3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온
Figure pct00035
단계 1: 4-브로모-3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔: 클로로포름(20 mL) 용매의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔(2.0 g, 6.49 mmol, 1.0 당량)(메틸렌시클로헥산과 3-메틸-4-메틸벤즈알데히드 옥사임의 반응에 의해 중간체 27의 단계-2에 대해 기술된 절차를 따라 제조된) 용액에, NBS(1.15 g, 6.49 mmol, 1.0 당량)가 첨가된 다음, 촉매량의 AIBN(21 mg, 0.13 mmol, 0.02 당량)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응은 클로로포름(50 mL)으로 희석되고 물(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트와 헥산)로 정제되어, 600 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.97(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.13-2.10(m, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.82-1.76(m, 4H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.52-1.45(m, 3H); ESI-MS(m/z) 386, 388, 390 [(MH)×+ Br79 , 81].
단계 2: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온: DMSO(8 mL) 용매의 4-브로모-3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔(500 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량) 용액에, 중탄산 나트륨(218 mg, 2.59 mmol, 2.0 당량)이 첨가된 다음, 요오드화 나트륨(289 mg, 1.93 mmol, 1.5 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 100에서 5시간 동안 교반되었다.반응은 실온으로 냉각되고, 상기 반응 혼합물에 물(15 mL)이 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(15 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고 수성 층은 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 물(2×10 mL), 브라인(15 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되었다.
미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트와 헥산)로 정제되어, 100 mg의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-올과 함께, 표제 생성물의 170 mg의 원하는 생성물을 제공하였다. 중간체 1의 단계-5에 대해 기술된 절차를 따라 삼산화 크롬으로 산화시켜 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-올은 표제 생성물로 다시 변환되었다.
3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-올: 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.87-1.33(m, 8H), 0.89-0.83(m, 2H); ESI-MS(m/z) 324, 326 [(MH)+ Br79 , 81].
3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온: 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.30(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 1.87-1.42(m, 10H); ESI-MS(m/z) 322, 324 [(MH)+ Br79 , 81].
중간체 31
3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure pct00036
단계-1: 3-브로모-N-하이드록시-4-메틸벤지미드아미드: 에탄올(20 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤조이트릴(2.0 g, 10.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 히드록실아민 하이드로클로라이드(1.77 g, 25.5 mmol, 2.5 당량)가 첨가된 다음, 물(2 mL) 용매의 탄산나트륨(2.70 g, 25.5 mmol, 2.5 당량) 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 6시간 동안 환류되었다. 반응은 실온으로 냉각되고 용매는 진공 하에 제거되었다. 잔류물은 DCM(100 mL)에 용해되고, 물(30 mL), 브라인(30 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액이 회전 증발되어, 1.5 g의 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.70(s, 1H), 7.86(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86(s, 2H), 2.34(s, 3H); ESI-MS(m/z) 229, 231 [(MH)+ Br79 , 81].
단계-2: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온: DCM(10 mL) 용매의 3-브로모-N-하이드록시-4-메틸벤지미드아미드(500 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각 용액에, 트리포스겐(250 mg, 0.87 mmol, 0.4 당량)이 첨가된 다음, 디이소프로필에틸아민(0.76 mL, 4.46 mmol, 2 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 실온으로 다시 냉각되고, 물(5 mL)로 급랭된 다음, DCM으로 희석되었다. 층이 분리되고 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어, 250 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 13.10(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.01(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H) 2.42(s, 3H); ESI-MS(m/z) 255, 257 [(MH)+, Br79 , 81]
단계-3: 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온: DMF(10 mL) 용매의 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(1.5 g, 5.92 mmol, 1.0 당량) 교반된 용액에, 요오드화 메틸(0.73 mL, 11.85 mmol, 2.0 당량)과 탄산 나트륨(1.6 g, 11.85 mmol, 2.0 당량)이 첨가되고 반응은 실온에서 밤새 교반되었다. 물(20mL)이 반응 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(20 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되며, 결합된 유기 층은 물(2×20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산계 용매의 10% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 1.35 g의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 2.44(s, 3H); ESI-MS(m/z) 269, 271 [(MH)+, Br 79,81]
중간체 32
N-(5-브로모피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00037
단계 1: 2-아미노-5-브로모피라진: DCM(1000 mL) 용매의 0 냉각되고 교반된 2-아미노피라진(10 g, 105 mmol, 1.0 당량) 용액에 N-브로모숙신이미드(16.8 g, 94.6 mmol, 0.9 당량)가 일 부분씩 첨가되고 생성된 용액은 30분 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과액을 0로 유지하면서 여과되고 냉수(500 mL)가 상기 여과액에 첨가되었다. 층이 분리되고 유기 층은 브라인(200 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 DCM과 헥산을 사용하여 재결정화에 의해 정제되어, 12 g의 원하는 생성물을 담황색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.06(s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.72(brs, 2H, D2O 치환 가능); ESI-MS(m/z) 174, 176 [(MH)+ Br79 , 81].
단계 2: N-(5-브로모피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드: DCM(200 mL) 용매의 0 냉각 및 교반된 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(5.7 g, 36.2 mmol, 0.9 당량) 용액에, DCM(50 mL) 용매의 2-아미노-5-브로모피라진(7.0 g, 40.2 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(3.1 g, 36.2 mmol, 0.9 당량)이 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 DCM(100 mL)으로 희석되고, 10% 염산(100 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 10% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 6.0 g의 표제 생성물을 황색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.47(s, 1H), 8.62(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.24(s, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.03(t, J = 8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 314, 316 [(MH)+ Br79 , 81].
아래 중간체 33 내지 44는 중간체 32에 기술된 것과 유사한 절차를 따라서 제조되었다:
Figure pct00038
Figure pct00039
중간체 45
N-(5-브로모피라진-2-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00040
실온에서 THF(20 mL) 용매의 2-아미노-5-브로모피라진(1.0 g, 5.74 mmol, 1.2 당량)과 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시산(690 mg, 4.79 mmol, 1.0 당량)의 용액에, EDC. HCl(970 mg, 7.18 mmol, 1.5 당량), HOBT(1.37g, 7.18 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필에틸 아민(1.23 mL, 9.58 mmol, 2.0 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 용액은 24시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 물(30 mL)이 반응 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(30 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 1N 염산(20 mL), 포화된 중탄산 나트륨 용액(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제되어, 321 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.91(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.20(s, 1H), 8.72(s, 1H), 2.83(s, 3H); ESI-MS(m/z) 300, 302 [(MH)+, Br79 , 81].
중간체 46a와 46b
N-(4-브로모페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드(46a)와
2,6-디플루오로-N-(4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드(46b)
Figure pct00041
단계 1: N-(4-브로모페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드: DCM(20 mL) 용매의 4-브로모아닐린(1.0 g, 5.8 mmol, 1.0 당량)과 피리딘(0.61 mL, 7 mmol, 1.2 당량)의 교반된 0 냉각 용액에, DCM(5 mL) 용매의 2,6-디플로로벤조일 클로라이드(0.8 mL, 6.4 mmol, 1.1 당량) 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 같은 온도에서 교반한 후, 용매는 진공 하에 제거되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)에 용해되었다. 층이 분리되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되고, 결합된 유기 층은 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어, 1.20 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.78(brs, 1H, D2O 치환 가능), 7.53-7.37(m, 5H), 7.02-6.95(m, 2H); ESI-MS(m/z) 312, 314 [(MH)+ Br79 , 81].
단계 2: 2,6-디플루오로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드: N-(4-브로모페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드(5.0 g, 16.1 mmol, 1.0 당량)는 중간체 1의 단계 6에 기술된 절차를 따라 비스(피나콜라토)디보론(4.88 g, 19.2 mmol, 1.2 당량)과 반응하여, 4.20 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.92(brs, 1H, D2O 치환 가능), 7.72-7.64(m, 4H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.26(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.29(s, 12H); ESI-MS(m/z) 360(MH)+.
아래 중간체 47a 내지 49는 중간체 46a 또는 중간체 46b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다:
Figure pct00042
중간체 50
4-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00043
단계-1: N-(4-브로모페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드: 실온에서 THF(20 mL) 용매의 4-브로모아닐린(820 mg, 4.79 mmol, 1.0 당량)과 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복시산(690 mg, 4.79 mmol, 1.0 당량)의 용액에, EDC. HCl(970 mg, 7.18 mmol, 1.5 당량), HOBT(1.37g, 7.18 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필에틸 아민(1.23 mL, 9.58 mmol, 2.0 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 용액은 24시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 물(30 mL)이 반응 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(30 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 1N 염산(20 mL), 포화 중탄산 나트륨 용액(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제되어, 321 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.64(brs, 1H, D2O 치환 가능), 7.51-7.45(m, 4H), 2.94(s, 3H); ESI-MS(m/z) 298, 300 [(MH)+ Br79 , 81].
단계-2: 4-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드: 표제 화합물은 중간체 1의 단계 6을 위해 기술된 절차를 따라 비스(피나콜라토)디보론과 N-(4-브로모페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드의 반응으로 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.80(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.94(s, 3H), 1.32(s, 12H); ESI-MS(m/z) 346(MH)+.
중간체 51
N-(5-브로모피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00044
디옥산(10 mL) 용매의 2-클로로-5-브로모피리딘(370 mg, 1.9 mmol, 1.2 당량)과 2,6-디플루오로벤즈아미드(250 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에, 요오드화 구리(151 mg, 0.75 mmol, 0.5 당량), 인산 칼륨(670 mg, 3.15 mmol, 2.1 당량), 및 N,N-디메틸에틸렌 디아민(0.1 mL, 1.05 mmol, 0.7 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15시간 동안 환류에서 교반되었다. 반응은 실온으로 냉각되고 여과되어 고형 성분을 제거하고, 여과액은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해되고, 물(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트와 헥산)로 정제되어, 300 mg의 고형 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.22(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 313, 315 [(MH)+ Br79 , 81].
중간체 52
N-(6-브로모피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00045
DCM(25 mL) 용매의 0 냉각되고 교반된 2-브로모-5-아미노피리딘(2.0 g, 11.56 mmol, 1.0 당량) 용액에, 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(1.44 mL, 11.56 mmol, 1.0 당량)와 피리딘(1.19 mL, 13.87 mmol, 1.2 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 데워진 다음, 30분 동안 같은 온도에서 교반되었다. 반응은 DCM(30 mL)으로 희석되고 물(20 mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(30 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되고, 잔류물은 헥산으로 배산되어, 3.4 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96(brs, 1H, D2O 치환 가능), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.00(t, J = 8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 313, 315 [(MH)+ Br79 , 81].
중간체 53a: 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드와
중간체 53b: N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(트리메틸스태닐)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00046
단계 1: 5-브로모티오펜-2-카르복시산: 아세톤(50 mL) 용매의 5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드(5.0 g, 26.1 mmol)의 0 용액에, 새로 제조된 존스 시약(25 mL)(25 mL 진한 황산에 용해된 25 g 삼산화크롬이 0로 냉각된 75 mL 물에 천천히 가해지고 교반됨)이 한 방울씩 첨가되고, 생성된 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 다음으로, 물(50 mL)이 상기 혼합물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물은 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어, 5.2 g(95)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 10.87(brs, 1H, D2O 치환 가능), 7.63(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 2: 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드: DCM(60 mL) 용매의 5-브로모티오펜-2-카르복시산(5.20 g, 25 mmol, 1.0 당량)의 0 용액에, DCM(20 mL) 용매의 옥살릴 클로라이드(16 g, 125 mmol, 5 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 촉매량의 DMF(0.5 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반된 다음, 용매인 과량의 옥살릴 클로라이드는 진공 하에 제거되었다. 앞에서 얻어진 잔류물이 0로 냉각된 DCM(50 mL)에 용해된 다음, 2,6-디플루오로아닐린(4.0 g, 31 mmol, 1.2 당량) 용액이 첨가되고, 피리딘(5 mL)이 첨가되었다. 반응은 점진적으로 실온으로 데워진 다음, 같은 온도에서 밤새 교반되었다. 반응은 DCM(100 mL)으로 희석되고, 물(2×50 mL), 10% HCl(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어, 5 g(65%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.52(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 7.06(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94(t, J = 8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 320, 322 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 3: N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(트리메틸스태닐)티오펜-2-카르복스아미드: 디옥산(40 mL) 용매의 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드(2.50 g, 7.86 mmol, 1.0 당량)와 헥사메틸디틴(1.63 mL, 7.86 mmol, 1.0 당량) 용액에, Pd(PPh3)4(454 mg, 0.39 mmol, 0.05 당량)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 혼합물)에 의해 정제되어, 1.0 g의 원하는 생성물을 담황색 고형물로 제공하였다. ESI-MS(m/z) 404 [(MH)+].
중간체 54
5-브로모-N-(3-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00047
0에서 DMF(5 mL) 용매의 3-메틸피리딘-4-아민(1.23g, 11.37 mmol, 1.2 당량) 용액에, 고형 수소화 나트륨(광물유 중 60% 현탁액, 0.44g, 18.49 mmol, 2.0 당량)이 첨가되고 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 개별 플라스크에서, DCM(10 mL) 용매의 5-브로모티오펜-2-카르복시산(1.91 g, 9.25 mmol, 1.0 당량) 용액에, 0에서 옥살릴 클로라이드(4.0 mL, 46.2 mmol, 5.0 당량)가 첨가된 다음, 2시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드는 진공 하에 증발에 의해 제거되었다. 잔류물은 DMF(2 mL)에 용해되고, 0에서 상기 혼합물에 첨가되며, 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 물(10 mL)이 반응에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(10 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 물(2×20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM:MeOH 시스템)로 정제되어, 1.0 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.39(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.05(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.29(s, 3H); ESI-MS(m/z) 297, 299 [(MH)+ Br79 , 81].
중간체 - 55a & 55b
5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드(55a)와
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-5-(트리메틸스태닐)티오펜-2-카르복스아미드(55b)
Figure pct00048
단계 1: 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카브알데히드: DCM(100 mL) 용매의 3-메틸티오펜-2-카브알데히드(10.0 g, 79.3 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각 용액에, 브롬(12.6 g, 79.3 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가되고, 생성된 혼합물은 4시간 동안 70에서 교반되었다. 반응은 실온으로 냉각되고, DCM(100 mL)으로 희석되었다. 생성된 유기 층은 물(100 mL), 포화 중탄산 나트륨 용액(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 증발되어, 11 g의 원하는 생성물을 갈색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.87(s, 1H), 6.93(s, 1H), 2.51(s, 3H); ESI-MS(m/z) 205, 207 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 2: 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복시산: 표제 화합물은 중간체 53의 단계 1에 대해 기술된 절차를 따라 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복스알데히드로부터 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 13.20(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.20(s, 1H), 2.43(s, 3H);SI-MS(m/z) 221, 223 [(MH)+, Br79 , 81].
단계 3: 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드: 표제 화합물은 중간체 53의 단계 2에 대해 기술된 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 9.78(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.41-7.34(m, 1H), 7.20-7.15(m, 3H), 2.43(s, 3H); ESI-MS(m/z) 332, 334 [(MH)+, Br79 , 81].
단계-4: N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-5-(트리메틸스태닐)티오펜-2-카르복스아미드: 표제 화합물은 중간체 53의 단계 3에 대해 기술된 절차를 따라 제조되었다. ESI-MS(m/z) 418(MH)+.
중간체 56
4-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00049
표제 화합물은 해당 출발 물질로부터 중간체 53에 대해 기술된 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.76(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 1H), 6.93(t, J = 8.5 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 318, 320 [(MH)+, Br79 , 81].
중간체 57
4-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00050
단계 1: 메틸 3-메틸티오펜-2-카르복시레이트: 메탄올(150 mL) 용매의 3-메틸티오펜-2-카르복시산(15 g, 105 mmol, 1.0 당량) 용액에, 진한 황산(7.5 mL)이 한 방울씩 첨가되고, 12시간 동안 환류되었다. 용매는 진공 하에 증발되고, 잔류물은 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해되고, 물(2×50 mL), 포화 중탄산 나트륨 수용액(2×50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되어, 20 g(97%)의 원하는 생성물을 오일로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.38(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.55(s, 3H); ESI- MS [(m/z) 157(MH)+]
단계 2: 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복시레이트: 아세트산(75 mL) 용매의 메틸 3-메틸티오펜-2-카르복시레이트(20 g, 103 mmol, 1.0 당량)와 수산화나트륨(12.3 g, 307 mmol, 3 당량) 용액은 60로 가열되었다. 브롬(46.9 g, 294 mmol, 2.85 당량)은 반응 혼합물의 온도를 85 미만으로 유지하기 위한 속도로 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 6시간 동안 85에서 교반되었다. 용액은 50로 냉각되게 되고, 아연 분말(15.4 g, 236 mmol, 2.3 당량)은 3 그램씩 반응에 첨가되어 발열은 85 미만으로 유지되도록 조절되었다. 생성된 혼합물은 85에서 1시간 동안 교반된 다음, 셀라이트의 작은 층을 통해 고온 여과되었다. 물(300 mL)이 첨가되고, 혼합물은 헥산(300 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 물로 세척된 다음, 실온에 방치하면 천천히 결정화되는 27 g(89%)의 오프 화이트 오일을 제공하는 건조도로 농축되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.43(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.56(s, 3H)
단계 3: 4-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드: DCM(20 mL) 용매의 2,6-디플루오로아닐린(1.10 g, 8.58 mmol, 1.0 당량) 0 용액에, 트리메틸 알루미늄(톨루엔에서 2M, 4.3 mL, 1.0 당량)이 한 방울씩 첨가된 다음, 메틸-4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복시레이트(2.0 g, 8.58 mmol, 1.0 당량) 용액이 첨가되었다. 반응은 실온으로 된 다음, 2시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 반응은 물(10 mL)로 급랭된 다음, DCM(20 mL)이 첨가되었다. 층이 분리되고, 유기 층은 브라인(15 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되고, 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 30% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 1.0 g(35%)의 원하는 생성물을 갈색 고형물로 제공했다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.42(s, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.15(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.03-6.94(m, 2H), 2.56(s, 3H); ESI-MS(m/z) 332, 334 [(MH)+, Br79 , 81].
중간체 58a & 58b
5-브로모-N-(2,6-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(58a)와
N-(2,6-디플오로페닐)-1-메틸-5-(트리메틸스태닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드(58b)
Figure pct00051
단계-1: N-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드: 1-메틸피롤-2-카르복시산(1.0 g, 7.99 mmol, 1.0 당량)과 티오닐 클로라이드(9.5 g, 80 mmol, 10 당량)의 혼합물은 3시간 동안 환류되었다. 반응은 실온으로 냉각되고 과량의 티오닐 클로라이드는 진공 하에 제거되었다. 생성된 잔류물은 벤젠과 공증류되어, 미량의 티오닐 클로라이드를 제거했다. 잔류물은 DCM(10 mL)에 용해되고, 0로 냉각되었으며, DCM(2 mL) 용매의 2,6-디플루오로아닐린(1.0 g, 7.99 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(1.0 g, 12.79 mmol, 1.5 당량)이 첨가되었다. 반응은 실온으로 데워지고, 12시간 동안 교반되었다. 반응은 DCM(50 mL)으로 희석되고, 물(30 mL)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 층이 분리되고, 1N HCl(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 다음 단계를 위해 사용되었다. ESI-MS(m/z) 237(MH)+.
단계-2: 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드: DCM(30 mL) 용매의 N-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(3.40 g, 14.39 mmol, 1.0 당량)와 NBS(2.70 g, 15.11 mmol, 1.05 당량)의 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반되었다. 물(50 mL)이 반응에 첨가된 다음, DCM(100 mL)이 첨가되고, 층이 분리되었다. 유기 층은 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산계 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 3.30 g의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.25-7.18(m, 1H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.27(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H); ESI-MS(m/z) 315, 317 [(MH)+, Br 79,81]
단계-3: N-(2,6-디플르오로페닐)-1-메틸-5-(트리메틸스태닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드: 디옥산(15 mL) 용매의 5-브로모-N-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(1.20 g, 3.81 mmol, 1.0 당량)와 헥사메틸디틴(1.25 g, 3.81 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Pd(PPh3)4(220 mg, 0.19 mmol, 0.05 당량)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다. ESI-MS(m/z) 400(MH)+.
예
예 1
N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00052
디옥산(10 mL) 용매의 N-(5-브로모피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 중간체 32(400 mg, 1.27 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 5,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소옥사졸-4(5H)-온, 중간체 1a(419 mg, 1.27 mmol, 1.0 당량), 중탄산 나트륨 수용액(2N, 4 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2(44 mg, 0.063 mmol, 0.05 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거된 다음, 질소 대기 하에 24시간 동안 100에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어, 200 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.82(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.53(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.11(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 1.43(s, 6H); ESI-MS(m/z) 437(MH)+.
아래 예 2 내지 75는 예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 대응하는 중간체로부터 제조되었다.:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
예 76
메틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트
Figure pct00068
단계-1: 2,6-디플루오로-N-(5'-포밀-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드: 디옥산(20 mL) 용매의 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드(1.40 g, 7.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 붕산염 중간체 46b(2.52 g, 1.27 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨 수용액(2N, 10 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2(246 mg, 0.35 mmol, 0.05 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 세 번 진공/질소 순환을 거치게 하여 완전하게 산소가 제거된 다음, 질소 대기 하에 24시간 동안 100로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산계 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 1.70 g의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 9.98(s, 1H), 7.86(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.77-7.71(m, 4H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36(s, 3H); ESI-MS(m/z) 352(MH)+.
단계-2: 2,6-디플루오로-N-(5'-((하이드록시아미노)메틸)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤드아미드: 메탄올(30 mL) 용매의 2,6-디플루오로-N-(5'-포밀-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤드아미드(683 mg, 1 mmol, 1.0 당량)와 물(1 mL) 용매의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(168 mg, 2.4 mmol, 2.5 당량)의 0 냉각 용액에, 물(1.0 mL) 용매의 탄산나트륨(123 mg, 1.14 mmol, 1.1 당량) 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 생성 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 진공 하에 증발되고, 잔류물은 물(10 mL)로 희석되고 에틸 아세테이트(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되어, 650 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.13(s, 1H), 7.71-7.68(m, 3H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.03(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29(s, 3H); ESI-MS(m/z) 367(MH)+.
단계-3: 메틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트: THF(15 mL) 용매의 2,6-디플루오로-N-(5'-((하이드록시이미노)메틸)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드(400 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 용액에, NCS(173 mg, 1.3 mmol, 1.3 당량)가 첨가된 다음, 피리딘(60μL, 0.6 mmol, 0.6 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 70로 가열되었다. 다음으로, 반응은 실온으로 냉각되고, 상기 혼합물에 디메틸 2-메틸렌숙시네이트(0.14 mL, 1.0 mmol, 1.0 당량)가 첨가된 다음, 트리에틸 아민(0.27 mL, 1.7 mmol, 1.7 당량)이 첨가되었다. 다음으로, 생성된 혼합물은 2시간 동안 70로 추가 가열되었다. 반응은 실온으로 다시 냉각되고, 물(30 mL)이 첨가된 다음, 에틸 아세테이트(20 mL)가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트와 용리액으로 헥산계)로 정제되어, 510 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.76(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.33-7.30(m, 3H), 7.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.49(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.26(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.98(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.30(s, 3H); ESI-MS(m/z) 523(MH)+.
예 77
메틸 3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트
Figure pct00069
표제 화합물은 예 76에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.82(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.51(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.71(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3,61(s, 3H), 3.20(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.13(d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.42(s, 3H); ESI-MS(m/z) 525(MH)+.
예 77A
2,6-디플르오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드
Figure pct00070
표제 화합물은, 단계-3의 디메틸 2-메틸렌숙시네이트 대신 시클로헥스-2-엔-1-온을 사용하여 예 76에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.76(s, 1H), 8.56(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.40(s, 1H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14-5.13(m, 1H), 4.29(d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.50-2.39(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.30-2.26(m, 1H), 2.17-2.12(m, 1H), 2.00-1.93(m, 2H); ESI- MS(m/z) 463(MH)+.
예 78
2-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤즈아미드
Figure pct00071
DCM(2 mL) 용매의 2-클로로벤조일 클로라이드(43 μL, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각 및 교반된 용액에, DCM(5 mL) 용매의 중간체 1b(100 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(47 μL, 0.44 mmol, 1.3 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 DCM(10 mL)으로 희석되고, 10% 염산(5 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 50 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.78(s, 1H), 8.80(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.39(s, 1H), 8.19(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.40(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.48(s, 6H); ESI- MS(m/z) 435, 437 [(MH)+, Cl 35,37].
아래 예 79 내지 83은 예 78에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다:
Figure pct00072
Figure pct00073
예 84
N-(5-(2-(tert-부틸)-5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플르오로벤즈아미드
Figure pct00074
DCM(200 mL) 용매의 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.083 mL, 0.66 mmol, 1.5 당량)의 0 냉각 및 교반된 용액에, DCM(50 mL) 용매의 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-(tert-부틸)페닐)-5,5-디메틸이소옥사졸-4(5H)-온, 중간체 4b,(150 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(0.053 mL, 0.66 mmol, 1.5 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 DCM(100 mL)으로 희석되고, 10% 염산(100 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 10% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 40 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.72(s, 1H), 8.55(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.28(s, 1H), 8.14(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.07(t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.43(s, 6H), 1.23(s, 9H); ESI-MS(m/z) 479(MH)+.
예 85
N-(5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤드아미드
Figure pct00075
표제 화합물은, 중간체 12b와 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 예 84에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.81(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.55(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.98(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.39(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 1.54(s, 6H); ESI-MS(m/z) 453(MH)+.
예 86
N-(5-(2-클로로-5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00076
표제 화합물은, 중간체 5와 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 예 84에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.78(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.58(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.04(t, J = 8.5 Hz, 2H) 1.49(s, 6H); ESI- MS(m/z) 457, 459(MH)+, Cl 35,37].
예 87 ~ 96
아래 예 87 내지 96은, 아래 도식에 제시된 바와 같이 해당 중간체 및 적절하게 치환된 염화 벤조일을 사용하여, 예 84에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
예 97 ~ 118
Figure pct00080
방법 A: DCM(5 mL) 용매의 대응하는 치환 피리딘 카르복시산(0.44 mmol, 1.3 당량)의 교반되고 냉각된(0) 용액에, 옥살릴 클로라이드(1.5 당량)가 첨가된 다음, 촉매량의 DMF가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 같은 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 DCM에 용해되었다. 생성된 산 염화물 용액은 0로 냉각되고, DCM 용매의 아미노 피라진 중간체(1.0 당량) 용액이 첨가된 다음, 피리딘(1.5 당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응은 DCM(10 mL)으로 희석되고, 유기 층은 물(5 mL), 브라인(5 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 원하는 생성물을 고형물로 제공하였다.
방법 B: 해당하는 치환 피리딘 카르복시산(0.37 mmol, 1.3 당량)과 티오닐 클로라이드(2 mL)의 혼합물이 2시간 동안 환류되었다. 과량의 티오닐 클로라이드는 감압 하에 증발에 의해 제거되었다. DCM(3 mL) 용매의 생성된 산 염화물은, DCM(5 mL) 용매의 아미노피라진 중간체(1.0 당량)와 피리딘(1.5 당량)의 교반되고 냉각된(0) 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 방법 A에 기술된 것과 같은 과정과 분리는 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공했다.
아래 예 97 내지 118은, 대응하는 중간체 1b, 7b, 18b, 또는 22b를 사용하여 방법 A 또는 방법 B에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
예 119
N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤조퓨란-2-카르복스아미드
Figure pct00086
표제 화합물은, 중간체 1b와 벤조퓨란-2-카르복시산을 사용하여 예 97 내지 118의 방법 B에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.79(s, 1H), 9.04(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.50(s, 1H), 8.21(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51(dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36(dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.47(s, 6H); ESI-MS(m/z) 441(MH)+.
예 120
2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-옥소-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드
Figure pct00087
단계-1: 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온: 디옥산(5 mL) 용매의, 중간체 30(100 mg, 0.311 mmol, 1.0 당량)과 5-(트리메틸 스태닐)-피라진-2-아민(Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132에 기술된 절차를 따라 2-아미노-5-브로모피라진으로 제조)(241 mg, 0.93 mmol, 3 당량) 용액에, Pd(PPh3)4(18 mg, 0.015 mmol, 0.05 당량)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔)에 의해 정제되어, 44 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.72(s, 1H), 8.55(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.16(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64(s, 2H, D2O 치환 가능), 2.42(s, 3H), 1.86-1.65(m, 10H); ESI-MS(m/z) 337(MH)+.
단계-2: 2,6-디플르오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-옥소-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드: DCM(3 mL) 용매의 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.013 mL, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각되고 교반된 용액에, DCM(2 mL) 용매의 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온(40 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(0.01 mL, 0.11 mmol, 1.0 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응은 DCM(5 mL)으로 희석되고, 10% 염산(5 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 was purified by flash 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 8 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.76(s, 1H), 8.51(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.47(m, 1H,) 7.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.82-0.87(m, 10H); ESI-MS(m/z) 477(MH)+.
예 121
N-(2,6-디플르오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00088
단계-1: 5-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드: 5-하이드록시피라진-2-카르복시산(500 mg, 3.57 mmol, 1.0 당량), 티오닐 클로라이드(5 mL), 및 DMF(0.3 mL)의 혼합물은 15시간 동안 환류되었다. 과량의 티오닐 클로라이드는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 THF(5 mL)에 용해되었다. 생성된 혼합물은 0로 냉각되고, 2,6-디플루오로아닐린(0.58 mL, 5.35 mmol, 1.5 당량) 용액이 상기 혼합물에 첨가된 다음, 트리에틸 아민(0.75 mL, 5.35 mmol, 1.5 당량)이 첨가되었다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 반응은 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석되었다. 유기 층은 물(10 mL), 2N HCl(10 mL)로 희석되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 에틸 아세테이트와 헥산계)로 정제되어, 500 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.67(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.11(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.26-7.21(m, 2H); ESI-MS(m/z) 270, 272 [(MH)+, Cl 35,37]
단계-2: N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드: THF:H2O(4:1, 5 mL) 용매의, 중간체 1a(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)와 5-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드(61 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 중탄산 나트륨(38 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)이 첨가된 다음, Pd(PPh3)4(17 mg, 0.015 mmol, 0.05 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 15시간 동안 75에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어, 50 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.59(s, 1H), 9.26(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.82(s, 1H), 8.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 1.51(s, 6H); ESI-MS(m/z) 437(MH)+.
예 122
4-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복시산
Figure pct00089
단계-1: 에틸-2-브로모-5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)벤조에이트: DCM(5 mL) 용매의 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.5 mL, 4.11 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각되고 교반된 용액에, DCM(5 mL) 용매의 에틸-2-브로모-5-아미노벤조에이트(1.0 g, 4.11 mmol, 1.0 당량) 용액이 한 방울씩 첨가된 다음, 피리딘(0.43 mL, 4.93 mmol, 1.2 당량)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응은 DCM(15 mL)으로 희석되고, 10% 염산(10 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산 용매의 에틸 아세테이트)로 정제되어, 500 mg의 표제 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.23(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.97(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 6.92(t, J = 8.0 Hz, 2H); ESI-MS(m/z) 384, 386 [(MH)+ Br79 , 81].
단계-2: 에틸 4-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복시레이트: 디옥산(5 mL) 용매의, 에틸-2-브로모-5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)벤조에이트(180 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량) 용액에, 중간체 9(150 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨(100 mg, 0.95 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh3)2Cl2(33 mg, 0.047 mmol, 0.1 당량)이 연속적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거되고, 반응 혼합물은 마이크로파(바이오테이지)에서 30분 동안 120에서 가열되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 헥산계 용매의 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어, 90 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.13-8.09(m, 2H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.88(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.52-7.42(m, 4H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49(s, 6H), 1.09(t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS(m/z) 493(MH)+.
단계-3: 4-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복시산: 디옥산과 2N HCl(5 mL, 1:1(v/v)) 혼합물 용매의 에틸 4-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복시레이트(80 mg, 0.16 mmol) 용액은 15시간 동안 환류되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 DCM:MeOH)로 정제되어, 30 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.12-8.09(m, 3H), 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.51-7.41(m, 4H), 7.03(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.46(s, 6H); ESI-MS(m/z) 465(MH)+.
예 123
N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00090
DCM(2 mL) 용매의 예 15(60 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 0 냉각되고 교반된 용액에, 보론 트리브로마이드(DCM 용매 중 1M, 0.20 mL, 1.5 당량)가 한 방울씩 첨가된 다음, 10로 가열되었다. 1시간 동안 교반한 후, 보론 트리브로마이드(DCM 용매 중 1M, 0.20 mL, 1.5 당량)가 반응에 다시 첨가된 다음, 2시간 동안 계속 교반되었다. 반응은 0 메탄올(1 mL)로 급랭되고, 용매는 진공 하에 제거되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해되고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되고, 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 에틸 아세테이트와 헥산)로 정제되어, 45 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.89(s, 1H, D2O 치환 가능), 10.29(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.40(s, 6H); ESI-MS(m/z) 437(MH)+.
예 124
N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-하이드록시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00091
표제 화합물은, 예 14를 사용하여 예 123에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 13.13(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.60(s,1H), 9.00(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.61(s, 1H, D2O 치환 가능), 8.11(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.43(m, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49(s, 6H); ESI- MS(m/z) 439(MH)+.
예 125 내지 133
예 123과 124의 화합물을 0-알킬화하기 위한 일반 절차:
Figure pct00092
아세톤(5 mL) 용매의 예 123 또는 예124(1.0 당량)의 하이드록시 화합물의 교반된 용액에, 탄산칼륨(1.0 당량)과 대응하는 할로겐화 알킬(1.0 ~ 3.0 당량)이 첨가되고, 생성된 혼합물은 밤새 환류되었다. 반응은 실온으로 냉각된 다음, 여과되었다. 고형 잔류물은 아세톤으로 세척되고, 결합된 여과액은 진공 하에 증발되었다. 미정제 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산)로 정제되어, 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
예 134
N-(2'-아미노-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00095
디옥산과 메탄올의 혼합물(5 mL, 1:1(v/v)) 용매의 예 19(50 mg, 0.10 mmol) 용액은 12시간 동안 70로 가열되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 물(5 mL)과 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해되었다. 혼합물은 중탄산 나트륨의 포화 수용액(5 mL)으로 염기성화되었다. 층이 분리되고 수성 층은 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(5 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 회전 증발되고, 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 DCM:MeOH)로 정제되어, 20 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.92(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.80(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.41(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48(s, 2H, D2O 치환 가능), 1.35(s, 6H); ESI-MS(m/z) 436(MH)+.
예 135
N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-(메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00096
메탄올(5 mL) 용매의 예 134(50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 0 용액에, 포름알데히드(37% 수용액)(10 mL, 0.12 mmol, 1.1 당량)가 첨가되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(8 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량)가 상기 반응 혼합물에 첨가된 다음, 촉매량의 아세트산이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해되고, 물(5 mL), 브라인(5 mL)으로 세척되며, 건조되고(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되고, 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로 DCM:MeOH)로 정제되어, 8 mg의 표제 화합물을 제공했다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.07(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.09(m, 3H), 7.46-7.43(m, 3H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33(s, 1H, D2O 치환 가능), 2.86(s, 3H), 1.45(s, 6H); ESI-MS(m/z) 450(MH)+.
예 136
N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00097
표제 화합물은, 예 134를 사용하여 예 135에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다(수득율: 10 mg). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 8.01(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.97(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.41(m, 1H), 7.06-7.00(m, 3H), 2.64(s, 6H), 1.45(s, 6H); ESI-MS(m/z) 464(MH)+.
예 137
(R/S)-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-하이드록시-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00098
실온에서 메탄올(5 mL) 용매의 예 1(100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 소듐 보로하이드라이드(13 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)가 일 부분씩 첨가되었다. 같은 온도에서 10분 동안 교반한 후, 용매는 진공 하에 제거되었다. 물(3 mL)이 상기 얻어진 잔류물에 첨가된 다음, 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되었다. 미정제 생성물은 헥산으로 배산되고 건조되어, 90 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.81(s, 1H, D2O 치환 가능), 9.51(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.86(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.95(d, J = 8.0 Hz, 1H, D2O 치환 가능), 4.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 1.18(s, 6H); ESI-MS(m/z) 439(MH)+.
예 138
(R/S)-N-(5-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복스아미드
Figure pct00099
표제 화합물은, 중간체 23b와 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복시산을 사용하여 예 97 내지 118의 방법 B에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 9.71(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.08(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.87(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.14(m, 4H), 3.55(s, 3H), 3.24-2.81(m, 5H), 2.56(s, 3H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.10-2.03(m, 1H); ESI- MS(m/z) 442(MH)+
예 139
3-(4'-(2.6-디하이드로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시산
Figure pct00100
THF(2 mL) 용매의 예 55(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 실온에서 물(1 mL) 용매의 수산화리튬(13 mg, 0.32 mmol, 3.0 당량) 용액이 첨가되었다. 생성된 용액은 4시간 동안 같은 온도에서 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 물(3 mL)에 용해되고 10% 수성 염산으로 pH=2.0으로 산성화된 다음, 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어, 35 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.74(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.32(d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.31(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.77(s, 3H); ESI-MS(m/z) 451(MH)+.
예 140 ~ 142
아래 예는, 예 140을 제조하기 위해 예 54를 사용하고 예 141을 제조하기 위해 예 76을 사용하며 예 142를 제조하기 위해 예 77을 사용하여, 예 139에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00101
예 143
2,6-디플루오로-N-(5'-(5-(하이드록시메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드
Figure pct00102
메탄올(5 mL) 용매의 예 55(50 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 소듐 보로하이드라이드(11 mg, 0.3 mmol, 3 당량)가 일 부분씩 첨가되었다. 생성된 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 잔류물은 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(5 mL)에 용해되었다. 층이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층은 브라인(10 mL)으로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되어, 40 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.74(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.32(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72(d, J = 12 Hz, 1H), 3.57(d, J = 12 Hz, 1H), 3.48(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.02(d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.23(s, 3H); ESI-MS(m/z) 437(MH)+.
예 144 ~ 146
아래 예는, 예 144를 제조하기 위해 예 54를 사용하고 예 145를 제조하기 위해 예 76을 사용하며 예 146을 제조하기 위해 예 77을 사용하여, 예 143에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00103
예 147
N-시클로프로필-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00104
아세토니트릴(10 mL) 용매의 예 139(200 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량) 용액에, 티오닐 클로라이드(0.3 mL, 4.4 mmol, 10 당량)가 첨가되고, 생성된 용액은 2시간 동안 환류되었다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드는 진공 하에 제거되고 건조되었다. 잔류물은 0로 냉각된 DCM(10 mL)에 용해되고, 시클로프로필 아민(30 mL, 0.44 mmol, 1.0 당량)과 트리에틸 아민(0.6 mL, 3.52 mmol, 8 당량)이 순차적으로 첨가되었다. 생성된 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 40% 에틸 아세테이트)로 정제되어, 90 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) d 7.78(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.33-7.29(m, 3H), 7.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91(d, J = 3.0 Hz, 1H, D 2 O 치환 가능), 3.82(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.69(s, 3H), 0.89-0.74(m, 2H), 0.54-0.50(m, 2H); ESI-MS(m/z) 490(MH)+.
예 148 ~ 153
아래 예 148 내지 153은, 예 139 또는 예 140 및 적절한 아민을 사용하여 예 147에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00105
Figure pct00106
예 154
5-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00107
THF(5 mL) 용매의 예 76(200 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)과 수성 암모니아(33%, 5 mL)의 용액이 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되고, 미정제 생성물은 제조용 HPLC에 의해 정제되어, 30 mg의 원하는 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 13.22(s, 1H, D2O 치환 가능), 12.56(s, 1H, D2O 치환 가능), 10.92(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 3.70(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.57(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.86(d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.67(d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.23(s, 3H); ESI-MS(m/z) 493(MH)+.
예 155
3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-5-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미도
Figure pct00108
표제 화합물은, 예 76과 메틸아민을 사용하여 예 154에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.92(s, 1H, D2O 치환 가능), 7.98(q, J = 4.5 Hz, 1H, D2O 치환 가능), 7.84(q, J = 4.5 Hz, 1H, D2O 치환 가능), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.57(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.61(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.75(d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.69(d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.59(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.52(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.28(s, 3H); ESI-MS(m/z) 521(MH)+.
예 156 ~ 169
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 일반 절차:
Figure pct00109
디옥산(10 mL) 용매의 중간체 1a, 2, 6, 7a, 9, 또는 11(1.0 당량)의 보로네이트 유도체 중 어느 하나의 교반된 용액에, 53a, 54, 55, 56, 57, 또는 58(1.0 당량)의 할로 중간체 중 어느 하나, 중탄산 나트륨 수용액(2M, 4 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.05 당량)가 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거된 다음, 130에서 30분 동안 마이크로파(바이오테이지)에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 용매의 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 고형물로 제공하였다.
아래 예는, 상기 명시된 일반 절차에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
예 170 ~ 177
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 일반 절차:
Figure pct00113
디옥산(10 mL) 용매의 15a 또는 18a 내지 24a(1.0 당량)의 브로모 중간체 중 어느 하나의 교반된 용액에, 중간체 53a 또는 55b(1.0 당량)의 스태낸 유도체(stananne derivative) 중 어느 하나와, Pd(PPh3)4(0.05 당량)가 순차적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 진공/질소 순환을 세 번 거치게 하여 완전하게 산소가 제거된 다음, 130에서 30분 동안 마이크로파(바이오테이지)에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고, 미정제 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 & 헥산)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 고형물로 제공하였다.
아래 예는, 상기 명시된 일반 절차에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.
Figure pct00114
Figure pct00115
생물 검정과 유틸리티:
그래서, 화합물의 CRAC 채널 조절 활성은, 생체외 항원 자극 T 세포에 의한 IL-2의 분비를 측정하여 평가되었다. 대안적으로, 이러한 활성은 당업자에게 알려진 검정 방법으로도 평가될 수 있다.
생체외 검정
예 178
IL-2 분비 억제: 주르카트 T 세포(Jurkat T cell)는 RPMI 배지에서 웰(well)당 0.5 내지 1백만 세포의 밀도로 시딩되었다. 이 발명의 시험용 화합물은 서로 다른 농도로 세포에 첨가되었다. 다음으로, PHA, 10분 후 T 세포 미토겐이 첨가되었다. 세포는 20 내지 24시간 동안 37의 CO2 배양기에서 배양되었다. 화합물로 배양한 후, 세포는 원심분리되고, 상청액(supernatant)을 수거하고 ELISA로 처리되어 분비된 IL-2의 양을 정량했다. 상업용 ELISA 키트(R&D 시스템즈 Inc. 미니애폴리스, 미네소타, 미국)는 IL-2 농도를 측정하기 위해 사용되었다. PHA로 자극된 세포에 의해서 분비된 IL-2의 양은 100% 최대 신호로 간주되고, 시험용 화합물로 처리된 세포에 의해서 분비된 IL-2 양의 감소는 최대 신호의 퍼센트 억제로 표시되었다. 투여량 반응 데이터(dose response data)는, 4-매개변수의 에스자형 투여량 반응(가변 기울기) 곡선-피트를 사용하여 분석되었다.
상기 IL-2 검정(assay)에서, 본 발명의 화합물은 아래 나타난 바와 같은 IC50(nM)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00116
그래서, 본 발명의 화합물은 IL-2 분비를 억제하는 것으로 나타난다.
예 179
SOCE 억제: 주르타트 E6.1 세포는, 칼슘을 함유하지 않는 HBSS(시그마, 미국)에서 제조된 칼슘-4 염료에서 웰당 1 ~ 2×105 세포의 밀도로 시딩되었다. 이 발명의 시험용 화합물은 서로 다른 농도로 세포에 첨가되었다. 이 다음에, 탭시가긴(thapsigargin)(TG), SERCA 억제제가 첨가되어 칼슘의 스토어를 비웠다. 염화 칼슘이 10 ~ 30분 후 세포에 첨가되어 칼슘 유입을 유도하고, FLIPR-테트라 검출 시스템을 사용하여 10분 동안 형광이 측정되었다. 형광은, 칼슘 첨가 30 ~ 90분 후 485nm 여기(excitation)와 520nm 방출에서 플레이트 리더(시너지 2, 바이오텍, 미국)를 사용하여 또한 측정되었다. 탭시가긴과 염화 칼슘 용액으로 처리된 세포에서 관찰된 형광은 100% 최대 신호로 간주되고, 시험용 화합물 존재 하에 관찰된 감소된 형광 신호는 최대 신호의 퍼센트 억제로 표시되었다. 투여량 반응 데이터는, 4-매개변수의 에스자형 투여량 반응(가변 기울기) 곡선-피트를 사용하여 분석되었다.
상기 SOCE 억제 검정에서, 본 발명의 화합물은 아래 나타난 바와 같은 SOCE에 대한 활성을 나타내었다.
Figure pct00117
그래서, 본 발명의 화합물은 SOCE 억제에 의해 CRAC 채널 조절 활성을 갖는 것으로 나타난다.
예 180
NFAT 전사 활성: HEK 293 세포는 NFAT-Luc 리포터 유전자(reporter gene)로 안정되게 감염되었다. 웰당 30,000 ~ 80,000개의 세포가 시딩되었다. 이 발명의 시험용 화합물은 서로 다른 농도로 세포에 첨가되었다. 탭시가긴(TG)이 10분 후 첨가되고, 세포는 4 ~ 8시간 동안 배양되었다. NFAT 전사 활성은 브라이트글로 시약(프로메가 미국)을 사용하여 측정되었다. 탭시가긴으로 처리된 세포에서 관찰된 발광(luminescence)은 100% 최대 신호로 간주되고, 시험용 화합물 존재 하에 관찰된 감소된 형광 신호는 최대 신호의 퍼센트 억제로 표시되었다. 데이터는, 4-매개변수의 에스자형 투여량 반응(가변 기울기) 곡선-피트를 사용하여 분석되었다.
상기 NFAT 전사 활성 검정에서, 본 발명의 화합물은 아래 나타난 바와 같은 활성을 나타내었다.
Figure pct00118
그래서, 본 발명의 화합물은 NFAT 전사 활성을 억제하는 것으로 나타난다.
그래서, 생체외 스크리닝 검정은, 본 발명의 화합물이 CRAC 채널 활성을 억제함을 보여주었다.
예 181
알부민 유발(지연 유형의 과민증) DTH 모델에 대한 본 발명의 화합물의 효과:
프로인트 완전 항원보강제(Freund's complete adjuvant)(FCA), 완전 프로인트 항원보강제에서 열사된 결핵균(Mycobacterium tuberculosis )(4mg/ml), 및 알부민(10mg/ml)을 함유하는 에멀션의 피내 주사가 0일째 암컷 루이스 쥐(각 그룹 n = 6)의 꼬리 시작부에 주사되었다. 7일째, 알부민(20mg/ml)이 동물의 우측 귀에 주사되었다. 알부민 주사 24시간 후, 항원 시험으로 인해 유발된 귀의 부어오름은 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정되었다. 동물은 0일째부터 8일째까지 하루 1회 운반제(vehicle) 또는 시험용 화합물 중 어느 하나로 경구 처리되었다.
본 발명의 화합물은 항원 시험에서 동물의 귀 부어오름을 억제하는 효력을 나타내었다.
예 182
콜라겐 유발 관절염(Collagen Induced Arthritis)(CIA)에 대한 본 발명의 화합물의 효과:
암컷 루이스 쥐(각 그룹 n = 6)는 돼지 콜라겐-II(2mg/ml)과 불완전 프로인트 항원보조제를 함유하는 에멀션이 0일째와 7일째 피내 주사(꼬리 시작부)되었다. 동물은 10일째부터 35일째까지 질병의 진행이 관찰되었다. 질병은, 0-정상, 1-부어오름과 1자리 또는 2자리만으로 제한된 홍반, 2-부어오름과 2자리 이상의 홍반 또는 발목(ankle)부터 발목뼈(tarsal)까지 뻗어있는 홍반과 약한 부어오름, 3-발목부터 발허리뼈(metatarsal)까지 뻗어있는 홍반과 중간 정도의 부어오름, 4-발목 발(ankle foot)과 발가락(digit) 및/또는 다리의 관절유착증(ankylosis)을 포함하는 홍반과 심각한 부어오름으로 점수가 기록되었다. 동물은 0일째부터 8일째까지 하루 1회 운반제 또는 시험용 화합물 중 어느 하나로 경구 처리되었다.
본 발명의 화합물은 이러한 동물에서 관절염을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
상술한 바와 같이, CRAC 채널은 여러 Ca2 + 신호 경로를 통한 많은 생리학적 반응과 연관되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 제한되지는 않지만, 염증성 질환, 암, 류머티스성 관절염, 알레르기 장애, 면역 장애, 심혈관계 질병, 혈소판병증 및 본 명세서에 기술된 화합물의 CRAC 채널 조절 특성에 의해 이득을 볼 수 있는 모든 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 본 명세서에 기술된 화합물의 CRAC 채널 조절 특성에 의해 이득을 볼 수 있는 상술한 한 가지 또는 많은 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해, 인간을 포함하는, 온혈 동물에 투여될 수 있다. 화합물은 이 기술 분야에 알려져 있는 방법뿐만 아니라 신규 방법에 따라 제조될 수 있고, 위장관(gastro-intestinal tract)뿐만 아니라 당업자에게 알려진 다른 경로를 통해 신체 시스템에 투여될 수 있다. 그래서, 구강 경로, 비경구 경로, 흡입 및/또는 국소 도포를 통한 본 발명의 투여는, 이 출원의 범위 내에 있다. 상기 질환, 질병 및/또는 장애를 위해 이 기술 분야에 알려진 부형제 및/또는 다른 치료 약제와, 본 발명의 화합물의 임의의 조합은, 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별 표시된 것처럼 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 기재 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시예와 예가 상세하게 기술되었지만, 당업자는, 많은 변형예가 본 발명의 교시로부터 벗어나지 않으면서 상기 실시예와 예에서 가능하다는 점을 분명하게 이해할 것이다. 이러한 모든 변형예는 본 발명의 다음 청구항 내에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (18)

  1. 식(I)의 화합물에 있어서,
    Figure pct00119

    상기 식에서,
    링(ring)(E)은 다음으로부터 선택된 5 원자 비방향족 헤테로고리 링이고,
    Figure pct00120

    X는, 각 경우에, -C(O)-, -CR4R5- 및 -NR-로부터 독립적으로 선택되며,
    Y는, 각 경우에, -C(O)-와 -CR4R5-로부터 독립적으로 선택되고,
    R은, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, 및 -C(O)R6으로부터 선택되며,
    링(W)은, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R1은, 할로(halo), 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, -NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, -NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, 및 -OC(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택되며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R2는, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, -C(O)(O)R6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7, 및 -NHC(O)R6로부터 독립적으로 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R3는, 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7, 및 -C(O)(O)R6으로부터 독립적으로 선택되며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R4와 R5는, 수소, 할로, -OR10, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, 및 -(CR8R9)nC(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고,
    단, Y에서 R4 또는 R5 중 어느 하나가 -OR10이면, R10은 수소가 아니거나,
    결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R4와 R5는, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원자 탄소고리 또는 헤테로고리 링을 형성할 수 있거나,
    X에서 R4와 R5 중 어느 하나와, 함께 결합된 Y에서 R4와 R5 중 어느 하나는, 탄소 원자에 결합되면, 이중고리 헤테로고리 링을 제공하기 위해 4- 내지 7-원자의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
    단, X와 Y는 모두 동시에 -C(O)-가 아니고,
    링(D)은, 다음으로부터 선택되며,
    Figure pct00121

    상기 식에서, A1과 A2는 C와 N으로부터 독립적으로 선택되고,
    G는 S, NR12, 및 O로부터 선택되며,
    L은 -C(O)NR11- 또는 -NR11C(O)-이고,
    R11은, 각 경우에, 수소, 알킬, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R12는, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되며,
    R10은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R6과 R7은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R6과 R7은, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 14-원자 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
    각 경우에 서로 다를 수 있는 R8과 R9는, 수소, 할로, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R8과 R9는, 3- 내지 6-원자 고리 링을 형성할 수 있으며, 상기 고리 링은 탄소고리 또는 헤테로고리일 수 있고,
    n은, 0과 2를 모두 포함하는, 0 내지 2의 정수이고,
    p는, 0과 5를 모두 포함하는, 0 내지 5의 정수이며,
    q는, 1과 4를 모두 포함하는, 1 내지 4의 정수이고,
    알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일은, 어디에서 생성되어도, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx, 및 -S(O)2Rx로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, Rx, Ry, 및 Rz의 각 경우는, 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로고리 링, 헤테로시클일알킬 링, 및 헤테로아릴알킬,
    또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  2. 식(Ia) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 갖는 제 1항의 화합물에 있어서,
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    링(
    Figure pct00123
    )은 식(i) 내지 식(iv)으로부터 선택되고,
    Figure pct00124

    링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, 'p', 및 'q'는 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 식(Ib) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 갖는 제 1항의 화합물에 있어서,
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    링(
    Figure pct00126
    )은 식(i) 내지 식(iv)으로부터 선택되고,
    Figure pct00127

    링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, R10, 'p', 및 'q'는 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  4. 식(Ic) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 갖는 제 1항의 화합물에 있어서,
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    링(
    Figure pct00129
    )은 식(v) 내지 식(vii)으로부터 선택되고,
    Figure pct00130

    링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, 'p', 및 'q'는 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  5. 식(Id) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 갖는 제 1항의 화합물에 있어서,
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    링(
    Figure pct00132
    )은 식(v) 내지 식(vii)으로부터 선택되고,
    Figure pct00133

    링(W), 링(D), R, R1, R2, R3, R4, R5, 'p', 및 'q'는 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 링(E)은 다음으로부터 선택된 비방향족 헤테로고리 링이고,
    Figure pct00134

    X는, 각 경우에, -C(O)-, -CR4R5- 및 -NR-로부터 독립적으로 선택되며,
    Y는, 각 경우에, -C(O)-와 -CR4R5-로부터 독립적으로 선택되고,
    R은, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R4와 R5는, 수소, 할로, -OR10, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, 및 -(CR8R9)nC(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고,
    결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R4와 R5는, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원자 탄소고리 또는 헤테로고리 링을 형성할 수 있거나,
    X에서 R4와 R5 중 어느 하나와, 함께 결합된 Y에서 R4와 R5 중 어느 하나는, 탄소 원자에 결합되면, 이중고리 헤테로고리 링을 제공하기 위해 4- 내지 7-원자의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리 링을 형성할 수 있는, 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 링(D)은 다음과 같고,
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    A1과 A2는 C와 N으로부터 독립적으로 선택되고,
    G는 S, NR12로부터 선택되며, R3은 제 1항에 정의된 바와 같고,
    R12는, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 링(W)은 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L은 -C(O)NR11- 또는 -NR11C(O)-이고, R11은 수소 또는 알킬인, 화합물.
  10. 제 1항에 있어서,
    링(E)은 다음으로부터 선택되고,
    Figure pct00136

    링(W)은, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R은 알킬이며, R3는 수소 또는 알킬이고,
    R1은 할로 또는 알킬이며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R4와 R5는, 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, 및 -(CR8R9)nC(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되고, 'n'은 0 또는 1이며,
    결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R4와 R5는, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원자 탄소고리 또는 헤테로고리 링을 형성할 수 있거나,
    L은 -C(O)NR11- 또는 -NR11C(O)-이며,
    R11은 수소 또는 알킬로부터 선택되고,
    링(D)과 R2는 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-에틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(6-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸페닐)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-이소프로필페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-이소프로필-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-(tert-부틸)-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-클로로-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-플루오로페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(6-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-아세트아미도-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(6-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(5-(4-메톡시-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5'-(4-메톡시-5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(4'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(4-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(4-아세틸-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(5'-(4-에틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(5-옥소-4-프로필-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(2'-에틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2-클로로-N-(2'-에틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-에틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드,
    N-(2'-에틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메톡시-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2-클로로-6-플루오로-N-(2'-메톡시-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-(2'-메톡시-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-메틸벤즈아미드,
    4-에틸-N-(2'-메톡시-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(2'-(디플루오로메톡시)-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-(디플루오로메톡시)-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    N-(2'-클로로-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-클로로-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-3'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2-클로로-6-플루오로-N-(2'-메틸-3'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    4-메틸-N-(2'-메틸-3'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    N-(2'-에틸-3'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    N-(2'-에틸-3'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    메틸-3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트,
    메틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]논-2-엔-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(1-옥사-2-아자스피로[4.4]논-2-엔-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(4-옥소-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(5-(5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    4-메틸-N-(2'-메틸-5'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드,
    에틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-4-플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,3-디메틸벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-메틸벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    메틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트,
    메틸-3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시레이트,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로벤조[d]이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    2-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐) 피라진-2-일)-6-플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-메톡시벤조아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)시클로헥산카르복스아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)시클로펜탄카르복스아미드,
    N-(5-(2-(tert-부틸)-5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(2-클로로-5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    N-(5-(5-(4-에틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(5-옥소-4-프로필-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    N-(5-(2-에틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    2-클로로-N-(5-(2-에틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-6-플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(2-에틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메톡시-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-플루오로-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    N-(5-(2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(2-에틸-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)피콜린아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-메틸니코틴아미드,
    6-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)니코틴아미드,
    6-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드,
    3,5-디클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드,
    4-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-6-메틸니코틴아미드,
    5-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-3-플루오로이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-5-플루오로니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-플루오로니코틴아미드,
    2-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드,
    2-클로로-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-6-메틸이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-플루오로이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2-메틸니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-3-메틸이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라진-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드,
    N-(5-(2-에틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드,
    3,5-디플루오로-N-(5-(2-플루오로-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤조퓨란-2-카르복스아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(4-옥소-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진아미드,
    4-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복시산,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-하이드록시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-이소프로폭시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-이소부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-이소부톡시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에톡시페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-(알릴옥시)-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-(시클로펜틸옥시)-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(2'-아미노-5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-(메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5'-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    (R/S)-N-(5-(5-(5,5-디메틸-4-하이드록시-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-(5-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복스아미드,
    3-(4'-(2.6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시산,
    3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시산,
    5-카르복시메틸-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시산,
    5-(카르복시메틸)-3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복시산,
    2,6-디플루오로-N-(5'-(5-(하이드록시메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(5-(5-(하이드록시메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5'-(5-(2-하이드록시에틸)-5-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    N-(5-(5-(5,5-비스(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-N,5-디메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N,N,5-트리메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    N-시클로프로필-3-(3-(5-(2,6-디플루오로벤즈아미도)피라진-2-일)-4-메틸페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    2,6-디플루오로-N-(2'-메틸-5'-(5-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)벤즈아미드,
    2,6-디플루오로-N-(5-(2-메틸-5-(5-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)피라진-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    3-(4'-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-메틸-5-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸페닐)-N-(3-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐-피롤-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(5-(5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-메틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-에틸-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-플루오로-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    5-(2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-메톡시-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드,
    5-(2-클로로-5-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N-(2,6-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드,
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드, 및
    N-(2,6-디플루오로페닐)-5-(2-에틸-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드, 또는
    약제학적으로 허용 가능한 그 염으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 약제 조성물에 있어서,
    제 1항에 기재된 식(I)의 하나 이상의 화합물과,
    하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를
    포함하는, 약제 조성물.
  13. 칼슘 방출 활성화 칼슘(calcium release-activated calcium)(CRAC) 채널의 조절을 필요로 하는 환자에게서 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널의 조절과 관련된 질병 또는 장애, 증후군 또는 질환을 치료, 예방, 관리 및/또는 줄이는 방법에 있어서,
    상기 방법은,
    제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환은, 염증성 질병, 자가면역 질병, 알레르기 장애, 장기 이식, 암, 및 심혈관계 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법
  15. 제 13항에 있어서, 상기 질병은 류머티스성 관절염, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 및 건선(psoriasis)인, 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 질병은, 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 호흡기 장애로부터 선택된 알레르기 장애인, 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 염증성 질병은, 류머티스성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 강직성 척추염(ankylising spondylitis), 건선성관절염(psoriatic arthritis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 염증성 잘 질환, 췌장염(pancreatitis), 말초 신경증(peripheral neuropathy), 다발성 경화증(MS), 및 암 관련 염증으로부터 선택되는, 방법.
  18. 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    Figure pct00137

    Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2 또는 그 혼합물로부터 선택된 촉매; BINAP, 잔토포스(xanthophos) 또는 트리페닐포스핀 또는 그 혼합물과 염기로부터 선택된 리간드의 존재 하에,
    식(1)의 화합물을 식(2)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
    Figure pct00138

    상기 식에서, X'는 할로이고,
    링(E)은 다음으로부터 선택된 5 원자 비방향족 헤테로고리 링이고,
    Figure pct00139

    X는, 각 경우에, -C(O)-, -CR4R5- 및 -NR-로부터 독립적으로 선택되며,
    Y는, 각 경우에, -C(O)-와 -CR4R5-로부터 독립적으로 선택되고,
    R은, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -C(O)NR6R7, -C(O)OR6, 및 -C(O)R6으로부터 선택되며,
    링(W)은, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R1은, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -S(O)nR6, -NR6S(O)2R7, -NR6(CR8R9)nC(O)OR6, -NR6(CR8R9)nC(O)R6, -NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)(O)R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, 및 -OC(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택되며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R2는, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알콕시, -C(O)(O)R6, -NR6R7, -C(O)R6, -NHS(O)2R7, 및 -NHC(O)R6로부터 독립적으로 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R3는, 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -C(O)NR6R7, 및 -C(O)(O)R6으로부터 독립적으로 선택되며,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R4와 R5는, 수소, 할로, -OR10, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -(CR8R9)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, 및 -(CR8R9)nC(O)OR6으로부터 독립적으로 선택되거나,
    Y에서 R4 또는 R5 중 어느 하나가 OR10이면, R10은 수소가 아니고,
    결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R4와 R5는, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원자 탄소고리 또는 헤테로고리 링을 형성할 수 있거나,
    X에서 R4와 R5 중 어느 하나와, 함께 결합된 Y에서 R4와 R5 중 어느 하나는, 탄소 원자에 결합되면, 이중고리 헤테로고리 링을 제공하기 위해 4- 내지 7-원자의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
    단, X와 Y는 모두 동시에 -C(O)-가 아니고,
    링(D)은, 다음으로부터 선택되며,
    Figure pct00140

    상기 식에서, A1과 A2는 C와 N으로부터 독립적으로 선택되고,
    G는 S, NR12, 및 O로부터 선택되며, L은 -C(O)NR11- 또는 -NR11C(O)-이고,
    R11은, 각 경우에, 수소, 알킬, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R12는, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되며,
    R10은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일로부터 선택되고,
    각 경우에 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R6과 R7은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R6과 R7은, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 14-원자 헤테로고리 링을 형성할 수 있으며,
    각 경우에 서로 다를 수 있는 R8과 R9는, 수소, 할로, 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R8과 R9는, 3- 내지 6-원자 고리 링을 형성할 수 있으며, 상기 고리 링은 탄소고리 또는 헤테로고리일 수 있고,
    n은, 0과 2를 모두 포함하는, 0 내지 2의 정수이고,
    p는, 0과 5를 모두 포함하는, 0 내지 5의 정수이며,
    q는, 1과 4를 모두 포함하는, 1 내지 4의 정수인, 화합물 제조 방법.
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