JP2005514382A - メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター - Google Patents

メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2005514382A
JP2005514382A JP2003549329A JP2003549329A JP2005514382A JP 2005514382 A JP2005514382 A JP 2005514382A JP 2003549329 A JP2003549329 A JP 2003549329A JP 2003549329 A JP2003549329 A JP 2003549329A JP 2005514382 A JP2005514382 A JP 2005514382A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkoxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003549329A
Other languages
English (en)
Inventor
ムニヨス，ベニート
スターンズ，ブライアン
バーニア，ジヤンーミツシエル
ワン，ボウイ
ボヌフー，セリーン
チヤオ，シウミン
アルーダ，ジーニー
キヤンベル，ブライアン・テイー
キユーブ，ロウイーナ・ブイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2005514382A publication Critical patent/JP2005514382A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

６員炭素環、６員アリール又は６員ヘテロアリールに縮合した５員複素環から形成される縮合ビシクロ部分で１位を置換され、更に場合により３，４位も置換されたフェニル化合物は例えば、精神分裂症、不安症、鬱病及びパニック等の精神及び気分障害の治療や、疼痛及び他の疾患の治療に有用なｍＧｌｕＲ５モジュレーターである。

Description

本発明は縮合ヘテロビシクロ部分で置換されたフェニル化合物に関する。特に、本発明は６員炭素環、６員アリール又は６員ヘテロアリールに縮合した５員複素環から形成される縮合ビシクロ部分で１位を置換され、更に場合により３，４位も置換され、例えば、精神分裂症、不安症、鬱病及びパニック等の精神及び気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱及び他の疾患の治療に有用なメタボトロピックグルタミン酸受容体サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）のモジュレーターであるフェニル化合物に関する。
哺乳動物神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子であり、ニューロンに結合することにより細胞表面受容体を活性化する。このような表面受容体はイオノトロピック又はメタボトロピックグルタミン酸受容体として特徴付けられる。メタボトロピックグルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）はグルタミン酸に結合すると細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧ蛋白質結合受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化の結果として種々の細胞応答が生じる。特に、ｍｇｌｕＲｌとｍｇｌｕＲ５はホスホリパーゼＣを活性化し、細胞内カルシウムの移動を伴う。
メタボトロピックグルタミン酸受容体サブタイブ５（ｍＧｌｕＲ５）の調節は神経系に影響する疾患の治療に有用である（例えば Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２：３３１−３３７（２００１）とその引用文献参照）。例えば、最近の報告によると、ｍＧｌｕＲ５は侵害受容プロセスに関与しており、ｍＧｌｕＲ５選択的化合物を使用してｍＧｌｕＲ５を調節すると、急性、持続性及び慢性疼痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１−９（２００１）； Ｆ．Ｂｏｒｄｉ，Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性疼痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１０−１９（２００１）； Ｂｈａｖｅら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３（２００１）］並びに神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８（２０００）］等の種々の疼痛状態の治療に有用であることが立証されている。
ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターの使用は精神神経障害の治療でも立証されている。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）等のｍＧｌｕＲ５選択的化合物は不安症や鬱病等の気分障害の動物モデルで有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９５：１２６７−１２７５（２０００）； Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）； Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０（２００１）］。ヒトからの遺伝子発現データによると、ｍＧｌｕＲ５の調節は精神分裂症の治療に有用であると思われる［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５６：２０７−２１７（１９９８）；同，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８５：２４−３１（２０００）］。機能形態ｍＧｌｕＲ５と、ｍＧｌｕＲ５調節化合物がパーキンソン病等の運動障害の治療に潜在的に有用であることも報告されている［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０（２０００）； Ｈ．Ａｗａｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）； Ｋ．Ｏｓｓａｗａら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）］。更に、認知障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１（２０００）］、癲癇［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４（２０００）］及び神経保護［Ｖ．Ｂｒｕｎｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療における機能形態ＧｌｕＲ５調節も報告されている。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスとＭＰＥＰを用いた研究によると、これらの受容体の調節が薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱の治療に有用であるらしいことも示唆されている［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）］。
国際特許公開ＷＯ０１／１２６２７及びＷＯ９９／２６９２７は複素多環式化合物とメタボトロピックグルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのその使用について記載している。国際特許公開ＷＯ９６／０５８１８、ＷＯ００／７３２８３、ＷＯ００／２０００１、及び米国特許第６，０３１，００３号はメタボトロピックグルタミン酸受容体に活性な多環式化合物を記載している。
ロシア特許ＳＵ１８２４４０２、ＳＵ１８３０３８８、及びＳＵ１８０６１３８は２−フェニルベンゾオキサゾールの製造方法を記載している。日本特許ＪＰ０７０１３３６９はオキサゾール又はチアゾール誘導体電荷輸送剤を含有する電子写真感光体を記載している。ＥＰ４７９１６１は複素環式化合物の合成を記載している。日本特許ＪＰ５５０３８３０２はベンゾオキサゾール誘導体を記載している。ドイツ特許ＤＥ２６１９５４７及び米国特許第４，１０７，１６９号は２−アリールベンゾオキサゾールと２−アリールベンゾチアゾールを記載している。米国特許第３，７７２，３０９号及び３，６３０，９７２号は２−アリールベンザゾールとポリベンゾイミダゾールを記載している。ドイツ特許ＤＥ２０３７９９８及びＤＥ２０３７９９９はベンザゾール、ベンザゾリノン、キノリン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、及びベンゾオキサゾールを記載している。米国特許第３，４５２，０３６号と日本特許ＪＰ４２０１５９３８は２置換ベンゾオキサゾールを記載している。オランダ特許ＮＬ６６０７０３９は除草剤ベンザアゾールを記載している。
国際特許公開ＷＯ９４２７６０１はスクワレンシンターゼ阻害剤としての［（ベンゾキサゾリルフェニル）アルコキシ］アルキルアミンの製造を記載している。米国特許第３，４５８，５０６号はシアノビニレン基を含む蛍光ベンザゾール化合物を記載している。
米国特許第３，６４７，８０９号はピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第４，０２２，９０１号は３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際特許公開ＷＯ９８／１７６５２はオキサジアゾール、ＷＯ９７／０３９６７は種々の置換芳香族化合物、ＷＯ９４／２２８４６は種々の複素環式化合物を記載している。
環系を含む化合物は多様な治療と用途に有効であることが様々の研究者により記載されている。例えば、国際特許公開ＷＯ９８／２５８８３はカルパイン阻害剤としてのケトベンズアミドを記載しており、ヨーロッパ特許公開ＥＰ８１１６１０と米国特許第５，６７９，７１２号、５，６９３，６７２号及び５，７４７，５４１号は置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断剤を記載しており、米国特許第５，７３６，２９７号は感光組成物として有用な環系を記載している。
Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ｐｌｃ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，英国から以下の化合物：
Figure 2005514382
 が入手可能である。
しかし、治療薬として最少の副作用でｍＧｌｕＲ５を阻害する新規化合物及び組成物が依然として必要とされている。
本発明は６員炭素環、６員アリール又は６員ヘテロアリールに縮合した５員複素環から形成される縮合ビシクロ部分で１位を置換され、更に場合により３，４位も置換され、例えば、精神分裂症、不安症、鬱病及びパニック等の精神及び気分障害の治療や、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、薬物常用、薬物乱用、薬物離脱及び他の疾患の治療に有用なメタボトロピックグルタミン酸受容体５のモジュレーターである新規フェニル化合物に関する。本発明は６員炭素環、６員アリール又は６員ヘテロアリールに縮合した５員複素環から形成される縮合ビシクロ部分で置換された有効量の新規フェニル化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。
本発明は更に、６員炭素環、６員アリール又は６員ヘテロアリールに縮合した５員複素環から形成される縮合ビシクロ部分で置換された有効量の新規フェニル化合物の投与による精神及び気分障害（例えば、精神分裂症、不安症、鬱病及びパニック）の治療方法と、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱の治療方法も提供する。
本発明の化合物は式（Ｉ）：
Figure 2005514382
 ［式中、ＸはＮ、ＣＨ、又はＮＨであり、
ＹはＯ、又はＮ−Ｒ４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４の１個は場合によりＮ又はＮＨであり、
Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである］により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
１側面において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の１態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−フェニルであり、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の更に別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は水素、又は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の更に別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はＮＯ２又は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の更に別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−４アルコキシ−フェニルであり、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の更に別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシルであり、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の更に別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−シクロＣ３−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル又は−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル又は−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル又は−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この１側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々ＣＨであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−モルホリニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
本発明の第２の側面において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１はＮであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この第２の側面の１態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１はＮであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この第２の側面の別の態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１はＮであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
第３の側面において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ２又はＺ３はＮであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この第３の側面の１態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ２又はＺ３はＮであり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
第４の側面において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣＨ２であり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
この第４の側面の１態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣＨ２であり、
ＸはＮであり、
ＹはＯであり、
Ｒ１は場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである。
本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等）は直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。
「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一、二及び三環式飽和炭素環や縮合環系が挙げられる。このような縮合環系は１個の部分的又は完全に不飽和の環を含むことができる（例えばベンゼン環を含み、ベンゾ縮合炭素環等の縮合環系を形成する）。シクロアルキルとしてはスピロ縮合環系等の縮合環系が挙げられる。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含まず且つ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、一、二及び三環式部分飽和炭素環やベンゾ縮合シクロアルケン類が挙げられる。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、インデニル等が挙げられる。
「アリール」なる用語は単環又は相互に縮合した多環である芳香族置換基を意味する。多環から形成される場合には、構成環の少なくとも１個は芳香族である。好適アリール置換基はフェニル及びナフチル基である。
「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り短いＣ１−２アルキル部分によりオキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。
「Ｃ０−６アルキル」なる用語は６、５、４、３、２、１個の炭素原子を含むか、又は炭素原子を含まないアルキルを意味する。炭素原子を含まないアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を意味する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。従って、例えばヘテロシクロＣ５アルキルは４〜０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジチアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、及びチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロＣ０−４アルキル」なる用語は３、２、１個の炭素原子を含むか又は炭素原子を含まないヘテロアルキルを意味する。但し、少なくとも１個のヘテロ原子が存在していなければならない。従って、例えば炭素原子をもたず且つ１個のＮ原子をもつヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合には、−ＮＨ−であり、末端基の場合には、−ＮＨ２である。Ｏ又はＳヘテロ原子についても同様の架橋基又は末端基が明らかである。
「アミン」なる用語は特に指定しない限りＣ０−６アルキルで置換された第１級、第２級及び第３級アミンを意味する。
「カルボニル」なる用語は特に指定しない限りカルボニルが末端基である場合にはＣ０−６アルキル置換基を意味する。
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
「場合により置換された」なる用語は置換と未置換の両方を含むことを意味する。従って、例えば場合により置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を意味することができる。更に、場合により置換された多重部分、例えばアルキルアリールはアルキル基とアリール基が場合により置換されていることを意味する。多重部分の１個のみが場合により置換されている場合には特に「アリールが場合によりハロゲン又はヒドロキシルで置換されたアルキルアリール」等と言う。
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の構造異性体でもよい。本発明はこれらの可能な全異性体とこれらの異性体の混合物を含む。
本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体でもよい。本発明はこれらの可能な全ジアステレオマーとそのラセミ混合物、実質的に純粋なその分解エナンチオマー、可能な全幾何異性体及び医薬的に許容可能なその塩を含む。上記式Ｉは所定位置に明確な空間配置を示していない。本発明は式Ｉの全立体異性体と医薬的に許容可能なその塩を含む。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も含む。このような化合物を製造するために使用される合成操作中又は当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化操作を使用する際には、このような操作の生成物が立体異性体の混合物である可能性がある。
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には無機塩基や有機塩基等の医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環式アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な有機非毒性塩基としてイオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂）、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉにより表される化合物（又は医薬的に許容可能なその塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤー及び場合により他の治療成分又はアジュバントを含む。このような付加治療成分としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロン酸、ｘｉｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンアゴニスト又はアンタゴニスト（ニコチンを含む）、ｘｘｉｉ）ムスカリニックアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ヘロイン代用薬（例えばメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソン）、並びにｘｘｉｖ）ジスルフィラム及びアカンプロセートが挙げられる。組成物は経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）投与に適した組成物を含むが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する疾患の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は簡便に単位剤形に製造することができ、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤、又は懸濁液剤は局所用に利用することができる。本発明の趣旨ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
例えば精神分裂症、不安症、鬱病及びパニック等の精神及び気分障害の治療や、ｍｇｌｕＲ５阻害に応答性の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、精神分裂症、不安症、鬱病、及びパニックは化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は約０．５ｍｇ〜約 ３．５ｇ／患者／日を投与することにより有効に治療することができる。疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日を投与することにより有効に治療することができる。更に、当然のことながら上記疾患を予防するためには予防上有効な用量レベルの本発明のｍｇｌｕＲ５阻害化合物を投与することができる。
単一剤形を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％の範囲の適量のキャリヤー材料と簡便に配合することができる。単位剤形は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度等の種々の因子により異なる。
実際に、本発明の式Ｉにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内等）等の投与に所望される製剤形態に応じて多種多様の形態とすることができる。従って、本発明の医薬組成物は所定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した分離単位の形態とすることができる。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、式Ｉにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、生成物を所望形態に簡便に成形することができる。
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有することができる。式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩と１種以上の他の治療薬として活性な化合物を医薬組成物で併用してもよい。
医薬キャリヤーは例えば固体、液体、又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、石膏、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油状、及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。
経口剤形用組成物を製造するには、任意慣用医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール類、芳香剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が好適経口投与単位であり、従って、固体医薬キャリヤーを利用する。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠は適当な機械で活性成分を場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して散剤や顆粒剤等のさらさらした形態に圧縮することにより製造することができる。成形錠は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は活性成分０．１ｍｇ、ｌｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇを含み、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠以上を１日１回、２回、又は３回投与すると好都合である。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適当な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防止するために防腐剤を加えることができる。
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物は前記滅菌水溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように有効に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護することが好ましい。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及び適当なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の式Ｉにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とした直腸投与に適した形態でもよい。混合物は単位用量座剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや他の当分野で一般に使用されている材料が挙げられる。座剤はまず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより簡便に形成することができる。
上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤は希釈剤、緩衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の付加キャリヤー成分を適宜加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。式Ｉにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する組成物は粉末又は濃厚液形態で製造してもよい。
本発明の化合物及び医薬組成物はｍｇｌｕＲ５阻害剤としての生体活性を示すことが判明した。従って、本発明の別の側面は有効量の本発明の化合物の投与による哺乳動物の例えば精神分裂症、不安症、鬱病、及びパニック、疼痛、パーキンソン病、認知障害、癲癇、薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱即ちｍＧｌｕＲ５の阻害により改善可能な疾病の治療である。「哺乳動物」なる用語はヒトと他の動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。従って、当然のことながらヒト以外の哺乳動物の治療はヒト疾患である上記例に相関する臨床疾患の治療である。
更に、上述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明のｍｇｌｕＲ５阻害化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロン酸、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンアゴニスト又はアンタゴニスト（ニコチンを含む）、ｘｘｉ）ムスカリニックアゴニスト又はアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヘロイン代用薬（例えばメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソン）、並びにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラム及びアカンプロセートと併用すると有利である。
本明細書で使用する略語は下表に示す意味をもつ。下表に示さない略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味をもつ。
Figure 2005514382
Figure 2005514382
Figure 2005514382
生体活性を立証するアッセイ
マウス繊維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）で安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して本発明の化合物を試験し、蛍光Ｃａ＋＋感受性色素ｆｕｒａ−２を使用して測定した［Ｃａ＋＋］ｉの変化により活性を検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａを安定に発現するマウス繊維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞系）でＩｎｓＰアッセイを実施した。国際特許公開ＷＯ０１１６１２１に記載されているアッセイを使用することができる。
カルシウム流量アッセイ
マウス繊維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）で安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して化合物の活性を試験した。一般にＤａｇｇｅｔｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６（１９９５）参照。蛍光カルシウム感受性色素ｆｕｒａ−２を使用して測定した細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化をより受容体活性を検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６ウェルプレートに撒き、３μＭ ｆｕｒａ−２を１時間ロードした。取込まれなかった色素を細胞から洗い流し、細胞プレートを９６チャンネルフルオリメーター（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）に移し、完全自動プレート操作液体送達システムに搭載した。光学フィルターと組合せたキセノン光源で細胞を３５０及び３８５ｎｍで励起した。ダイクロイックミラーと５１０ｎｍインターフェースフィルターを通して試料から発光を集光し、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に導いた。画像対を約１秒毎に捕捉し、バックグラウンドサブトラクション後に比率画像を生成した。２０秒間の基線読取り後に、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸（１０μＭ）をウェルに加え、応答を更に６０秒間測定した。スクリーニング化合物の存在下でグルタミン酸により誘発される［Ｃａ＋］ｉの増加をグルタミン酸単独（陽性対照）の応答に比較した。
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
Ｂｅｒｒｉｄｇｅら［Ｂｅｒｒｉｄｇｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０（１９８２）； 及びＮａｋａｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］により記載されている方法を若干変更してイノシトールリン酸アッセイを実施した。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス繊維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を２４ウェルプレートに８ｘ１０５細胞／ウェルの密度で撒いた。［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１； Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、Ｉｌｌ．； 比活性＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１μＣｉを各ウェルに加え、１６時間３７℃で培養した。細胞を２回洗浄し、標準Ｈｅｐｅｓ緩衝塩類緩衝液（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣＩ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４まで）０．５ｍＬ中で４５分間培養した。１０ｍＭ ＬｉＣｌを加えたＨＢＳで細胞を洗浄し、緩衝液４００μＬを各ウェルに加えた。細胞を３７℃で２０分間培養した。試験のために、本発明の実施で使用した１０Ｘ化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で調製）５０μＬを加え、１０分間培養した。１０μＭグルタミン酸を加えることにより細胞を活性化し、プレートを１時間３７℃で放置した。氷冷メタノール１ｍＬを各ウェルに加えることにより培養を終了した。イノシトールリン酸（ＩＰ）を分離するために、細胞をウェルから掻き取り、番号を付けたガラス試験管に入れた。クロロホルム１ｍＬを各試験管に加え、試験管を混合し、遠心により相分離した。ＩＰをＤｏｗｅｘアニオン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００−２００メッシュギ酸形）で分離した。上部水層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに加え、カラムを蒸留水３ｍＬで溶離した。溶離液を捨て、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭ Ｂｏｒａｘ１０ｍＬで洗浄し、同じく廃液として捨てた。最後に、カラムを８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸４ｍＬで溶離し、試料をシンチレーションバイアルに集めた。シンチレーターを各バイアルに加えてバイアルを振盪し、２時間後にシンチレーションカウンターでカウントした。所定の典型的化合物で処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を化合物の不在下にアゴニスト単独で処理した細胞中のホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
本願の化合物はカルシウム流量アッセイの値が５μＭ未満であり、ＰＩアッセイの値が１００μＭ未満であることから明らかなようにｍｇｌｕＲ５阻害剤活性をもつ。化合物はカルシウム流量アッセイの値が５００ｎＭ未満であり、ＰＩアッセイの値が１０μＭ未満であることが好ましい。化合物はカルシウム流量アッセイの値が５０ｎＭ未満であり、ＰＩアッセイの値が１μＭ未満であることがより好ましい。
実施例１〜８０はカルシウム流量アッセイの値が５μＭ未満であり、ＰＩアッセイの値が１００μＭ未満であることから明らかなようにｍＧｌｕＲ５阻害剤活性をもつ。
以下の実施例は本発明の所定の好適態様の例証を目的とし、発明を限定するものではない。
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）に６０℃までの浴温度で実施した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、例証のみの目的で反応時間を示す。融点は未補正値であり、「ｄ」は分解を示す。記載する融点は記載通りに製造した材料で得られた値である。調製物によっては多形の結果として異なる融点で材料が分離する場合もある。全最終産物の構造と純度はＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの少なくとも１種により確かめた。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形は慣用略語を使用し、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常の意味をもち、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
合成方法
本発明の化合物は以下の方法に従って製造することができる。置換基は特に指定しない限り、式Ｉと同じである。
Figure 2005514382
Figure 2005514382
Figure 2005514382
Figure 2005514382
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ブロモフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１８ｍＬ）の混合物を１時間還流した後に室温まで冷却した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中２−アミノフェノール（５１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５→１：４）を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミドが得られた。
トルエン（５０ｍＬ）中３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分：０→１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
四塩化炭素（１５ｍＬ）中２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。白色沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾涸した。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−［３−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１６ｍＬ）中２−［３−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、オレンジ色油状物が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分：０→２０％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ブロモフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた（Ｍ．ｐ．１９０−１９１℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ）＋。
［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’，４’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル２−イル］アセトニトリル
Figure 2005514382
脱気ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ブロモフェニル］アセトニトリル（実施例１）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を８３℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、オレンジ色固体が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→４０分：０→２０％ＥｔＯＡｃ、４０→５０分：５０％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’，４’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
脱気ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中メタンボロン酸（５７．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ブロモフェニル］アセトニトリル（実施例１）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、茶色固体が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→４０分：０→２５％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−（シアノメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル
Figure 2005514382
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１８ｍＬ）の混合物を１時間還流した後に室温まで冷却した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中２−アミノフェノール（５０７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５→１：４）を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミドが得られた。
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミド（５５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．４１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）の混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分間：０→１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋）。
脱気ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）中３−シアノ−フェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、透明固体が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分：０→２０％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリルが無色固体として得られた。
四塩化炭素（１５ｍＬ）中５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル３−カルボニトリル（２２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（１４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。溶媒を蒸発乾涸し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分間：０→２０％ＥｔＯＡｃ、３０→４０分：５０％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリルが無色固体として得られた。
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル（１８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（４６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、オレンジ色油状物が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０→３０分：０→２０％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望５’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２’−（シアノメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリルが無色固体として得られた（Ｍ．ｐ．１７５−１７６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）の混合物を３時間還流した後に室温で一晩撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２−アミノフェノール（０．５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。得られた茶色がかった混合物を室温で３時間撹拌した。次に溶媒を除去し、ｐ−トルエンスルホン酸（３．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍＬ）を暗色油状物に加えた。次に混合物を３時間還流し、混合物を室温まで冷却した。過剰のｐ−トルエンスルホン酸をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾涸した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を溶離液として粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
四塩化炭素（１５ｍＬ）中２−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（５７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した後に室温まで冷却した。白色沈殿を濾過し、濾液を濃縮乾涸した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−［４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。
２−［４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とシアノトリメチルシラン（０．３０ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９ｍＬ）懸濁液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を溶離液として粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）の混合物を３時間還流した後に室温まで冷却した。過剰の塩化チオニルを除去し、残渣をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−アミノフェノール（１．２４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。得られた混合物を４時間還流した後に室温まで冷却した。溶媒を除去し、ｐ−トルエンスルホン酸（８．６３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）を加え、得られた暗色混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（１：５）を溶離液として粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色混合物を６５℃まで加温し、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。暗赤色混合物を６５℃まで３０分間加熱し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注入した。水層を（１０％ＨＣｌ水溶液で）ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。黄色残渣とｐ−トルエンスルホン酸（２９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、混合物を２０時間還流した。室温まで冷却後、混合物をＨ２Ｏに注入し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７→２：３→１：１）を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトニトリルがオレンジ色固体として得られた（Ｍ．ｐ．２０３℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［２−アミノ−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ニトロフェニル］アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：１、６０ｍＬ）懸濁液を２日間かけて水素化した（３５ｐｓｉ）。 得られた反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾涸した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９）を溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、［２−アミノ−４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリルがオレンジ色固体として得られた（Ｍ．ｐ．１９８−１９９℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下にシアン化ナトリウム（０．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ベンゾオキサゾール（１５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下にｎ−ブチルリチウム（６４０μＬ，ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌し、ＺｎＣｌ２（３．９ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液、３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。次に反応混合物を０℃まで１時間加温し、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（２ｍＬ）溶液をＰｄ（ＴＨＦ５ｍＬ中ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１４４ｍｇにヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２００μＬを加えることにより調製した微細懸濁液）と共に加えた。次に反応混合物を一晩還流下に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた有機層をＨ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｑ、１Ｈ）、８．２（ｑ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［２−フルオロ−４−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下にシアン化ナトリウム（０．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−メチルベンゾオキサゾール（１７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下にｎ−ブチルリチウム（６４０μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌し、ＺｎＣｌ２（３．９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を０℃に１時間加温した後、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＰｄ０（ＴＨＦ５ｍＬ中ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１４４ｍｇにヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２００μＬを加えることにより調製した新鮮懸濁液）と共に加えた。次に混合物を一晩還流加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）混合物を溶離液として使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、［２−フルオロ−４−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下にシアン化ナトリウム（０．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ブライン（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）混合物を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−メチルベンゾオキサゾール（１７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下にｎ−ブチルリチウム（６４０μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を０℃に１時間加温し、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＰｄ０（ＴＨＦ５ｍＬ中ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１４４ｍｇにヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２００μＬを加えることにより調製した新鮮懸濁液）と共に加えた。混合物を一晩還流し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）混合物を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望［２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下にシアン化ナトリウム（０．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。ブライン（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−クロロベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下にｎ−ブチルリチウム（６４０μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。次に反応混合物を０℃に１時間加温した。４−ブロモ−２−フルオロベンジルシアニド（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＰｄ０（ＴＨＦ５ｍＬ中ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１４４ｍｇにヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２００μＬを加えることにより調製した新鮮懸濁液）と共に加えた。次に反応混合物を一晩還流下に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈後、有機層抽出層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、所望［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００Ｈｚ）、δ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、ＩＨ）、７．３９（ｑ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３０分間還流し、室温まで冷却した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去し、油状酸塩化物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。こうして得られた溶液を２−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物を次に室温まで３０分間加温し、生じた沈殿を濾別した。濾液を減圧下に濃縮乾燥した。得られた暗褐色固体残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノールが淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノール（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温まで３０分間加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが淡黄色油状物として得られた。
２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶かし、これにＮＢＳ（７７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６時間還流した後に室温まで冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ブロモメチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが淡黄色固体として得られた。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ブロモメチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（５６０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
｛４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝アセトニトリル
Figure 2005514382
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３０分間還流し、室温まで冷却し、過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去した。油状酸塩化物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、溶液を２−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。次に反応混合物を室温まで１時間加温し、沈殿を濾別した。濾液を減圧下の濃縮乾燥し、暗褐色固体残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かした。有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノールが淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノール（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ（９００ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。混合物をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが淡黄色油状物として得られた。
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（７７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、ＣＣｌ４を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ブロモメチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが淡黄色固体として得られた。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ブロモメチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（５６０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を２時間撹拌し、［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニル］、アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェネチルアルコール（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物一晩撹拌し、ＴＨＦを減圧除去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０００μｍ）で精製すると、｛４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル｝アセトニトリルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ７．８８（ｄ １Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−エトキシフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３０分間還流し、室温まで冷却した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去し、油状酸塩化物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を２−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を室温まで３０分間加温した後、沈殿を濾過した。濾液を減圧下に濃縮乾燥した。暗褐色固体残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノールが淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（６ｍＬ）溶液をアルゴン下に−７８℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度に３０分間維持した後にブロモメチルエーテル（２２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を室温まで１時間加温した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製すると、２−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８４％）、ＮＢＳ（１７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液を１２時間還流した。室温まで冷却後、ＣＣｌ４を減圧除去し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、２−［４−（ブロモメチル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（ブロモメチル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を９０℃でＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中シアン化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で３時間処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）で溶離すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）、δ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を３０分間還流し、室温まで冷却し、過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去した。油状酸塩化物をＴＨＥ（１５ｍＬ）に溶かし、溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）中２−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。次に反応混合物を室温まで０．５時間加温し、沈殿を濾別した。濾液を減圧下に濃縮乾燥した。暗褐色固体残渣にトルエン（２０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノールが淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチルフェノール（３５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１５分後に（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３７０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を９０℃まで１時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：５）により精製すると、２−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エトキシ）−４−メチルフェニル］−１、３−ベンゾオキサゾールが得られた。
２−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−メチルフェニル）］−１，３−ベンゾオキサゾール（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（２５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、触媒）及びＣＣｌ４（３０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ５：１）により精製すると、２−［４−ブロモメチルフェニル−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エトキシ）］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１０／１）中２−［４−ブロモメチルフェニル−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エトキシ）］−１，３−ベンゾオキサゾール（５１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（１６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］アセトニトリルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｍ １Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３ ６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（７８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（３０ｍＬ）の溶液を触媒量の過酸化ベンゾイルと混合した。混合物を１２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９）後に２−［４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
ＮａＣＮ（４３５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、２−［４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）のスラリーを室温で１２時間撹拌した。反応混合物をブライン（２５０ｍＬ）に注入し、濾過した。得られた無色固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：９）により精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３−ビス［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］プロパンニトリル
Figure 2005514382
２−［４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で１０分間還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１０）により精製すると、所望２，３−ビス［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］プロパンニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、５）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリル（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳの溶液（３．７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中０．６Ｍ溶液）を注射器で反応混合物に滴下した。−７８℃に１５分間維持した後に１，４−ジブロモブタン（１４３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温した。シリカゲル（６００ｍｇ）を加えて反応を停止し、濃縮乾涸した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５）により精製すると、所望１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］シクロペンタンカルボニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2005514382
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］シクロペンタンカルボニトリルについて要約した一般手順を使用して［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１，５−ジブロモペンタン（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を反応させると、所望１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］シクロヘキサンカルボニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、１．７３−２．００（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］（フルオロ）アセトニトリル
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリル（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（５００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ溶液）を−７８℃で注射器で滴下した。１時間後にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を−７８℃で注射器で滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで徐々に加温し、室温に８時間維持した。シリカゲル（３００ｍｇ）を加えて反応を停止した後、濃縮乾涸した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：３）により精製すると、所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］（フルオロ）アセトニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（２、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで３−メトキシ−４−メチル安息香酸（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍＬ）をアルゴン下に還流条件まで加熱した。混合物を室温まで冷却して減圧濃縮後、得られた褐色油状物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、２−アミノフェノール（７８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却（０℃）混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温した。１時間後にＴＬＣにより出発材料の酸が観測されなくなった。反応混合物を減圧濃縮後に得られた褐色油状物を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望中間体Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミドが黄色固体として得られた。Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブの混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濾過し、温クロロホルムで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた褐色油状物を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１８ｍＬ）、過酸化ベンゾイル（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（９７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に還流条件まで加熱し、紫外線を照射した。１時間後に出発材料はＴＬＣにより観測されなくなった。混合物を室温まで冷却後、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮後に得られた無色固体を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望中間体２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）及び脱イオン水（２．５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。反応混合物にシアン化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて固形分を反応混合物に溶け易くした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去することにより後処理した。得られたオレンジ色固体を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると、所望中間体［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アセトニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６−７．３６（ｍ、７Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５９−１．９１（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］プロパンニトリル
Figure 2005514382
アルゴンフラッシュ下のオーブン乾燥フラスコで４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（８４μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、更に４５分間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］プロパンニトリルが黄白色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９−７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．３０（ｑ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．６１（ｄ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］ブタンニトリル
Figure 2005514382
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］プロパンニトリルの合成で要約した一般手順を使用し、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をヨードエタン（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２メトキシフェニル］ブタンニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＳ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８７−７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］ペンタンニトリル
Figure 2005514382
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］プロパンニトリルの合成で要約した一般手順を使用し、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１−ヨードプロパン（７３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］ペンタンニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７−７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２３（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（Ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９５（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタンカルボニトリル
Figure 2005514382
２−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］プロパンニトリルの合成で要約した一般手順を使用し、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，３−ジブロモプロパン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させると、所望１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタンカルボニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2005514382
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロブタンカルボニトリルの合成で要約した一般手順を使用し、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，５−ジブロモペンタン（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させると、所望１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．４５−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．９２−１．１５（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2005514382
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（２００μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロプロパンカルボニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８０−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．６６（ｔ、２Ｈ）、１．３４−１．３０（ｔ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2005514382
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで３−メトキシ−４−メチル安息香酸（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍＬ）をアルゴン下に還流条件まで加熱した。混合物を室温まで冷却して減圧濃縮後に、得られた褐色油状物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃で２−アミノフェノール（７８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を室温まで加温した。１時間後に出発材料酸はＴＬＣにより観測されなくなった。反応混合物を減圧濃縮後に得られた褐色油状物を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望中間体Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミドが黄色固体として得られた。
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブの混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却後に、濾過し、温クロロホルムで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた褐色油状物を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１８ｍＬ）、過酸化ベンゾイル（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（９７０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に還流条件まで加熱し、紫外線を照射した。１時間後に出発材料はＴＬＣにより観測されなくなった。混合物を室温まで冷却後に、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮後に得られた無色固体を１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望中間体２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）及び脱イオン水（２．５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。反応混合物にシアン化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて固形分を反応混合物に溶け易くした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去することにより後処理した。得られたオレンジ色固体を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると、所望中間体［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アセトニトリルが淡黄色固体として得られた。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アセトニトリル（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に−７８℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分後に１，４−ジブロモブタン（０．０７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を暗褐色反応混合物に加えた。混合物を室温まで一晩加温した。反応混合物を減圧濃縮後に得られたピンク色油状物を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望化合物１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボニトリルが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．８６−７．２６（ｍ、７Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５９−１．９１（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで塩化チオニル（１０ｍＬ）と３，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸（１．０ｇ、５．ｌｍｍｏｌ）をアルゴン下に還流した。反応混合物を室温まで冷却後に混合物を減圧濃縮した。得られた褐色油状物を０℃で２−アミノフェノール（５８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に加えた後、室温まで一晩加温した。混合物を減圧濃縮後に得られた褐色油状物を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望中間体３，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミドが無色固体として得られた。
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで３，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド（１．２９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、トルエン（２２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブの混合物を還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、温クロロホルムで洗浄した。濾液から溶媒を除去すると、黄色固体が得られた。１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（４．２ｍＬ）、過酸化ベンゾイル（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩アルゴン下に還流条件まで加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮すると、黄色固体が得られた。１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると、所望中間体２−［４−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−［４−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、脱イオン水（１．２ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（７７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。出発材料がＴＬＣにより観測されなくなってから反応混合物をブライン（３ｘｌ５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望化合物［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２、６−ジメトキシフェニル］アセトニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２−クロロ−４−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル）アセトニトリル
Figure 2005514382
３−クロロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（７１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３００ｍＬ）溶液を２．５時間還流加熱した。混合物を減圧濃縮し、ＭＴＢＥに溶かした。有機混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水性混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−（ブロモメチル）−３−クロロ安息香酸が得られた。
４−（ブロモメチル）−３−クロロ安息香酸（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）懸濁液をＮａＣＮ（２．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、ＭＴＢＥに溶かした。有機混合物をＨ２Ｏとブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−クロロ−４−（シアノメチル）ベンゾイルクロリドが得られた。
３−クロロ−４−（シアノメチル）ベンゾイルクロリド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、３−クロロ−４−（シアノメチル）ベンゾイルクロリドが得られた。
酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に撹拌下に溶解させながら添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３−クロロ−４−（シアノメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）。
３−クロロ−４−（シアノメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中で２．５時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３を留去し、混合物を室温まで冷却した。粗混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ１４）し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（２−クロロ−４−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル）アセトニトリルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．６５−８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
５−クロロベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に−７８℃でアルゴン下にｎ−ブチルリチウム（０．４５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分後に塩化亜鉛（１．９５ｍＬ、エーテル中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃まで１時間加温した後、２２℃まで加温した。次に４−ブロモフェニルフェニルアセトニトリル（１２８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流条件まで加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を入れた分液漏斗に注入し、飽和ブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ほぼ無色の固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）のスラリーを室温で８時間激しく撹拌した。シリカゲル（６００ｍｇ）を加え、反応混合物を濃縮乾涸した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５分間かけてヘキサン中ＥｔＯＡｃ０→１００％の直線勾配）により精製すると、２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールと２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７２−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）。２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７６−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１，２，４−トリアゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、所望２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５７−７．８６（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とピラゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６０−７．９１（ｍ、７Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−｛４−［（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシフェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、所望２−｛４−［（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシフェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９４−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールと２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。２−［３−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、２）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
Figure 2005514382
１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−イミダゾールカルボン酸メチル（１２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルと１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルが無色固体として得られた。１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７３−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。１−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７５−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−｛３−メトキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とジブチル錫オキサイド（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に撹拌下にアジドトリメチルシラン（２５１μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、トルエンを減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。水性抽出層を合わせて３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。酸性水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．８２−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に撹拌下にヨードメタン（３８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８４−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｍ １Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に撹拌下にピロリドン（２２６μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、４Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中でピペリジン（２７９μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９４μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ、３００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒ、４Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を（乳鉢・乳棒ですりつぶして活性化した）Ｚｎ粉末とクロロトリメチルシラン１滴と１，２−ジブロモエタン１滴で処理した。混合物を１時間還流加熱した。得られた有機反応体をセライトプラグで濾過し、２−ブロモピリジン（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに移した。混合物を１５分間アルゴンバブリングにより脱気し、１２時間還流加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、無色固体が得られた。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：１）により精製すると、所望２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を１５分間Ａｒバブリングにより脱気した。混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、無色固体が得られた。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：１）により精製すると、所望２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールについて要約した一般手順を使用して２−［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と４−ピリジルボロン酸（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］（ピリジン−２−イル）メタノール
Figure 2005514382
ベンゾオキサゾール（５．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を１５分間かけて注射器で滴下した。−７８℃で１時間後にＺｎＣｌ２溶液（９５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、エーテル中０．５Ｍ溶液）を５分間かけて注射器で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間維持した。２−クロロ−４−ブロモベンゾニトリル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を１５分間アルゴンバブリングにより脱気した後、１時間還流加熱した。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：５）後に４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロベンゾニトリルが黄色固体として得られた。
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロベンゾニトリル（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の溶液を−７８℃まで冷却した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（２ｍＬ、ＰｈＭｅ中１．０Ｍ溶液）を注射器で３０分間かけて滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで加温した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。得られたスラリーを濾過し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：５）後に４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロベンズアルデヒドが黄色固体として得られた。
２−ブロモピリジン（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．４４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液）を注射器で滴下した。１５分後に４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を注射器で加え、反応混合物を室温まで加温した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）後に所望［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］（ピリジン−２−イル）メタノールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトニトリル（１．１１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中１．０Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下に−７８℃で３時間撹拌し、室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応混合物を０℃まで冷却し、アセトンと１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル］アセトアルデヒドが得られた。
粗アルデヒドをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中ＮａＣＮＢＨ３とモルホリンで処理した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．２６−８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０９−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メチル−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−アミノフェノール（１７．７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１３．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を入れたビーカーにポリリン酸（１００ｍＬ）を加えた。混合物を２００℃に１時間加熱した後、氷水（１Ｌ）に注入し、一晩放置した。混合物を濾過し、乾燥すると、２−（４−ブロモ−３−メチル（フェニル））−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。２−（４−ブロモ−３−メチル（フェニル））−ベンゾオキサゾール（６７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（８５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２３ｍＬ）の溶液を１５分間アルゴンバブリングにより脱気した。反応混合物を１００℃に８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（５００ｍｇ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物をＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせて水（２ｘ２０ｍＬ）とブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、油状物が得られた。油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２）により精製すると、所望２−（３−メチル−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｔ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メチル−４−ピリミジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−（４−ブロモ−３−メチル（フェニル））−ベンゾオキサゾール（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（３０ｍＬ）のスラリーをＡｒで１５分間脱気した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：３）後に２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物をＡｒで１５分間脱気した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）後に所望２−（３−メチル−４−ピリミジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８２（ｄ、２Ｈ）、７．９９−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール
Figure 2005514382
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）と２−アミノフェノール（１６．２ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。ポリリン酸トリメチルシリル（８０ｍＬ）を希釈せずに加えた。混合物を１８０℃に３０分間加熱した。混合物を氷に注入し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過すると、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノールが薄緑色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール塩酸塩
Figure 2005514382
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（７．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を２２℃で３０分間Ｃｓ２ＣＯ３（９．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１０．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニルが無色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル（１１．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間脱気した。次に２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（１１．５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．６ｇ、３．ｌｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。次に、得られた混合物をアルゴン下に１００℃に１時間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却した後、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製後に所望化合物がほぼ無色固体として得られ、その後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中１Ｍ ＨＣｌで処理すると、塩酸塩として沈殿した。得られた無色固体を次にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で処理し、還流加熱した後に２２℃まで冷却し、固体を濾取すると、所望化合物が無色固体として得られた（Ｍ．ｐ．２１５℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリル
Figure 2005514382
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ；１：１）溶液にＬｉＯＨ（２．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、ｐＨ２が得られるまで６Ｍ ＨＣｌを滴下した。沈殿を集めてＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥すると、３−シアノ−４−メトキシ安息香酸が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。３−シアノ−４−メトキシ安息香酸（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコにＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去し、油状酸塩化物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を０℃で２−アミノフェノール（１．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温まで加温し、更に３時間撹拌しした。沈殿を濾別し、濾液を減圧濃縮乾燥した。暗褐色固体残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（６．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ８：１）により精製すると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリルが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液、４３０μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させると、５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリルが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とピリジン（１５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗材料をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製すると、トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−シアノフェニルが黄色油状物として得られた。
トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−シアノフェニル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を脱気し、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（２７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗材料をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１）で精製すると、所望５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリルがピンクがかった固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８５（ｄ １Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−３−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル（１４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間脱気した。次に、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルボロン酸（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を次にアルゴン下に７５℃に１時間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却しした後、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製後に所望化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−クロロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２０．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液をアルゴン下に２２℃で塩化オキサリル（２０ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ数滴で処理した。２時間撹拌後に溶液は透明になったので、濃縮乾涸し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、２−アミノフェノール（１２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＣ（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２０分間撹拌後に、塩を濾別し、混合物を濃縮すると、４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミドが褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（４ｇ、１５．２ ｍｍｏｌ）を１時間還流下にＰＯＣｌ３（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮してジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２５ｍＬ）と飽和ブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェノールが無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を２２℃でＣｓ２ＣＯ３（１．ｌｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニルが無色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間脱気した。次にＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルボロン酸（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物を次にアルゴン下に７５℃に１時間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却した後にセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製後に所望化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ ＋Ｈ）＋。
塩酸５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
脱気したＣＨ３ＣＮ７００ｍＬにバニリン酸メチル（２１．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４１．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に４８時間撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチルが無色油状物として得られ、放置すると無色固体になった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
脱気したＴＨＦ３００ｍＬに３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（２０．９５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで更に３０分間脱気し、一晩アルゴン雰囲気下に還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた褐色残渣をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）と５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチルが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
ＭｅＯＨとＨ２Ｏの５０／５０溶液１５４ｍＬに水素化リチウム・１水和物（１３．８５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えた。塩が完全に溶けるまで溶液を撹拌し、その時点で３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチル（８．０２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。無色固体が溶液から析出したので濾過すると、３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
４−フルオロ−２−ニトロフェノール（４．０５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化錫（ｎ）・２水和物（１７．４７ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。有意な還元が完了したら反応混合物を室温まで冷却し、氷に注入し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化（ｐＨ９）した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、２−アミノ−４−フルオロフェノールが灰緑色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄｔ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ポリリン酸トリメチルシリル２０ｍＬに２−アミノ−４−フルオロフェノール（５２３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（８５７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ１４）した。水層をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。遊離塩基をエーテルに溶かし、ＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）を加えた。溶液を濾過すると、塩酸５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが紫色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｔ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩酸７−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
炭素担持１０％パラジウム（２．２６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）スラリーに撹拌下に４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより有意還元が観測されるまで反応混合物をＨ２雰囲気下に撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンと中和し、再濃縮して残留ＭｅＯＨを除去すると、２−アミノ−６−フルオロフェノールが暗灰色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、１Ｈ）。
ポリリン酸トリメチルシリル７ｍＬに２−アミノ−６−フルオロフェノール（１６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ１４）した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物をエーテルに取って再濃縮すると、黄褐色固体が得られた。遊離塩基をエーテルに溶かし、ＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）を加えた。溶液を濾過すると、塩酸７−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．９７−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．３７（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化錫（ＩＩ）・２水和物（１５．５３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。有意還元が完了したら反応混合物を室温まで冷却し、氷に注入し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化（ｐＨ９）した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、２−アミノ−４−ブロモフェノールが暗灰色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ポリリン酸トリメチルシリル２０ｍＬに２−アミノ−４−ブロモフェノール（７５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（９１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ１４）した。水層をＭＴＢＥ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールがピンク色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−シアノ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
脱気したＤＭＦ１ｍＬに５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（６２２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（４１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで更に１０分間脱気し、アルゴン雰囲気下に２０時間１２０℃に加熱した。混合物を８０℃まで冷却し、４：１：４飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液４ｍＬを滴下し、混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物を−９℃まで冷却し、濾過し、固形分を４：１：５飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬ、次いでＨ２Ｏ５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥すると、暗黄色固体が得られた。粗固体をカラムクロマトグラフィー（２０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、５−シアノ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが黄褐色固体として得られた。Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−３００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０９−７．８５（ｍ、７Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩酸５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２１ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２Ｍ、１００ｍＬ）懸濁液に５℃で亜硝酸ナトリウム水溶液（９．５４ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を更に１０分間この温度で撹拌した。ヨウ化カリウム水溶液（２２．９ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を滴下した。ガス発生の終了まで溶液を４０℃に加温した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回（２ｘ１５０ｍＬ）抽出した。有機層を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、黄色固体が得られた。粗材料をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流加熱した。古典的後処理後にヘキサンと酢酸エチル（８０／２０）の混合物を溶離液として使用して粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純４−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（０．０７６ｍｏｌ、６０．８％）２２．２ｇが得られた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した後に室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、溶液をセライトで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を溶離液として暗色残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチルが黄色固体として得られた。
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで１：１水：メタノール（１４．８ｍＬ）中３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチル（４．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と１０％水酸化リチウムを還流条件まで加熱した。冷却した混合物にｐＨ５まで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。沈殿した黄色固体を濾過すると、所望中間体３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸が灰色固体として得られた。
３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロフェノール（６２０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びポリリン酸トリメチルシリル（２ｍＬ）をアルゴン下に１８０℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を取分けた。水層をセライトパッドで濾過し、濾液をｐＨ９まで塩基性化した（固体ＮａＨＯ３）。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を全て合わせて減圧濃縮した。得られたオレンジ色油状物を１５：８５酢酸エチル：ヘキサン→１：１酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶離を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。
５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（２６ｍｇ）をジクロロメタン中で撹拌した。ジエチルエーテル（０．９５ｍＬ）中１．０Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、所望化合物塩酸５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾールがピンク色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８８−７．４６（ｍ、１０Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中４−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（実施例６２参照）（７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した後に室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、溶液をセライトで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を溶離液として暗色残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望中間体３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチルが黄色固体として得られた。
出発材料がＴＬＣにより観測されなくなるまで１：１水：メタノール（１４．８ｍＬ）中３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸メチル（４．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と１０％水酸化リチウムを還流条件まで加熱した。冷却した混合物にｐＨ５まで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。黄色固体が溶液から沈殿し、濾過すると、所望中間体３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸が灰色固体として得られた。
３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（４９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−ｐ−クレゾール（５２７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びポリリン酸トリメチルシリル（２ｍＬ）を一晩アルゴン下に還流した。冷却した反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨ８（固体ＮａＨＣＯ３）まで塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた黄色残渣を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望化合物２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2005514382
ポリリン酸トリメチルシリル５ｍＬに２−アミノピリジン−３−オール（１７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（３４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨでより塩基性化（ｐＨ１４）した。水層をＭＴＢＥ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０５−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 2005514382
３−アミノピリジン（９．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に０℃で撹拌下にトリメチルアセチルクロリド（１４．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、層分離した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドが黄褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下にｎ−ブチルリチウム（５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を０℃まで加温し、更に３時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃まで再冷却し、ＴＨＦ中硼酸トリメチル（１４．２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を０℃まで加温し、更に２時間撹拌した。氷酢酸（１０．８ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、３０％Ｈ２Ｏ２（１４．３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物をでＨ２Ｏで希釈し、減圧濃縮した。残渣を１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で３回抽出し、抽出層を合わせて活性炭で処理し、スラリーをセライトで濾過した。有機層をＨ２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製すると、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドが淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）溶液に撹拌下にＮ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を５Ｎ ＮａＯＨで中和し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨにとり、塩を濾別し、有機層を再濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨにとり、塩を濾別し、有機層を再濃縮すると、３−アミノピリジン−４−オールが得られ、これを精製せずに次段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ポリリン酸トリメチルシリル７ｍＬに３−アミノピリジン−４−オール（３３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（４６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した（ｐＨ１４）。水層をＭＴＢＥ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン後に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製すると、２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．０３−７．８４（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Figure 2005514382
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のスラリーに撹拌下に３−ニトロピリジン−２−オール（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。有意還元がＴＬＣにより観測されるまで反応混合物をＨ２雰囲気下に撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。得られた半固体をヘキサンと研和し、濃縮して残留ＭｅＯＨを除去し、ＵＶ Ｐｒｅｐにより精製すると、３−アミノピリジン−２−オールが暗褐色油状物として得られた。
ポリリン酸トリメチルシリル５ｍＬに３−アミノピリジン−２−オール（１５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル安息香酸（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃に２時間加熱し、氷で反応を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した（ｐＨ１４）。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物を最少量のＥｔＯＡｃにとり、分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンが淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８．７３（ｄｑ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９９−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェノール（１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。ポリリン酸トリメチルシリル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を１８０℃に３０分間加熱した。混合物を氷に注入し、一晩放置した。懸濁液を濾過すると、４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノールが薄緑色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２４２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を２２℃でＣｓ２ＣＯ３（９．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニルが無色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２頚フラスコに加えた。フラスコを排気してアルゴンを満たし、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴン流で１０分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン下に８０℃で２４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールがオレンジ色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．８３−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、１２Ｈ）。
２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモピリジン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２頚フラスコに加えた。フラスコを排気してアルゴンを満たし、ＤＭＥ（５ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴン流で１０分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン下に８０℃で２４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０８−８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−６−メチルピリジン（６５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９６−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−６−メトキシピリジン（６５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールか無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９６−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
５−クロロ−２−ピリジノール（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロフェニルがオレンジ色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸４−クロロフェニル（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．６９−８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−メチルピリジン（７３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．６０−８．５８（ｄ、１Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−４−メチルピリジン（４７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−３−メチルピリジン（６３μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［３−メトキシ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５５−８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールの合成で要約した一般手順を使用して２−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で５−ブロモ−２−クロロピリジン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させると、所望２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが無色固体として得られた。１Ｈ ＮＮＭ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
排気してアルゴンを充填した密閉可能な試験管に２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、モルホリン（４１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（４ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン流で５分間脱気した。試験管を密閉し、混合物を７０℃まで１８時間加熱した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望２−［３−メトキシ−４−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールがオレンジ色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．０７−８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．８５（ｔ、４Ｈ）、３．６１−３．５８（ｔ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−メトキシ−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
Figure 2005514382
排気してアルゴンを充填した密閉可能な試験管に２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３８ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビフェニル−２−イル［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）］ホスフィン（１．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（８００μＬ）を加え、混合物をアルゴン流で５分間脱気した。試験管を密閉し、混合物を１１０℃まで１８時間加熱した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−［３−メトキシ−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。遊離塩基をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた黄色固体を濾過し、高減圧乾燥すると、所望塩酸２−［３−メトキシ−４−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾールが黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．３３−８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２０−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、４Ｈ）、３．４９−３．４７（ｔ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−３−アミン
Figure 2005514382
排気してアルゴンを充填した密閉可能な試験管に２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビフェニル２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（６００μＬ）を加え、混合物をアルゴン流で５分間脱気した。試験管を密閉し、混合物を８０℃まで２４時間加熱した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−３−アミンが黄色固体として得られた。
６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−３−アミン（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＡｃ（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニルピリジン−３−アミンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２５−８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン
Figure 2005514382
６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−３−アミン（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（２滴）に溶かした。ＮａＣＮＢＨ３（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と希ブラインに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．２４−８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005514382
４−（ブロモエチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（２５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に２２℃でＴＭＳＣＮ（１９ｍＬ、１４４．７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（１４４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。２０分後に、得られた反応混合物を減圧濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製後に４−（シアノメチル）−３−エトキシ安息香酸メチルが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（シアノメチル）−３−エトキシ安息香酸メチル（１８ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：３：１）（１５０ｍＬ）溶液を２２℃で一晩水酸化リチウム・１水和物（１１ｇ、２６３ｍｍｏｌ）で処理した。次に１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、４−（シアノメチル）−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（シアノメチル）−３−メトキシ安息香酸（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、２２℃でアルゴン下に塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ数滴で処理した。２時間撹拌後に、得られた溶液を濃縮乾涸し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸トランス−２−アミノシクロヘキサノール（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２０分間撹拌後に、塩を濾別し、濃縮すると、４−（シアノメチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−メトキシベンズアミドが黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下にをＤＭＳＯ（０．３２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間維持した後に４−（シアノメチル）−Ｎ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−メトキシベンズアミド（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃まで２時間加温した。次に、ジクロロメタン５０ｍＬを混合物に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍＬ）と飽和ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、４−（シアノメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソシクロヘキシル）ベンズアミドの黄色固体が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（シアノメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソシクロヘキシル）ベンズアミド（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１時間還流下にＰＯＣｌ３（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍＬ）と飽和ブライン（３ｘｌ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液として粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望化合物［２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリルが白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。

Claims (43)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005514382
     ［式中、ＸはＮ、ＣＨ、又はＮＨであり、
    ＹはＯ、又はＮ−Ｒ４であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４の１個は場合によりＮ又はＮＨであり、
    Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン又は−ＣＮであるか、あるいはＣ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−シクロＣ３−６アルキル、−Ｃ０−４アルキル−フェニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリジル、−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ジオキソラニル、−Ｃ０−４アルキル−チアゾリル、−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニル、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニル、−Ｃ２−６アルキニル−チアゾリル又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）基であり、前記基はいずれも場合により１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルであり、
    Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＮＯ２、又は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｃ０−４アルキル−フェニルもしくは−Ｃ１−４アルコキシ−フェニル基であり、前記基はいずれも場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換されており、
    Ｒ３は水素又は−Ｃ１−４アルコキシルであり、
    Ｒ４は−Ｃ０−４アルキルであり、
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は−Ｃ１−４アルキルである］により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  2. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が各々ＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＯである請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  3. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  4. Ｒ２が場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−フェニルである請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  5. Ｒ２が場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルである請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  6. Ｒ２がＮＯ２又は場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（−Ｃ０−４アルキル）である請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  7. Ｒ２が場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシ−フェニルである請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  8. Ｒ２が場合により独立して１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−Ｃ１−４アルコキシル置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシルである請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  9. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−シクロＣ３−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  10. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−トリアゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  11. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル又は−Ｃ０−４アルキル−ピラゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  12. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  13. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル又は−Ｃ０−４アルキル−ピペリジニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４．アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  14. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル又は−Ｃ０−４アルキル−ピリミジニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  15. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−モルホリニルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  16. Ｚ１がＮであり、ＸがＮであり、ＹがＯである請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  17. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項１６に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  18. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項１６に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  19. Ｚ２又はＺ３がＮであり、ＸがＮであり、ＹがＯである請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  20. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項１９に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  21. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がＣＨ２である請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  22. Ｒ１が場合により１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、各置換基は独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルコキシル、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−モルホリニル、又は−Ｃ０−４アルキル−ベンゾキサゾリルである請求項２１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  23. 下式：
    Figure 2005514382
    Figure 2005514382
    Figure 2005514382
    Figure 2005514382
    Figure 2005514382
    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  24. 下式：
    Figure 2005514382
     により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  25. 下式：
    Figure 2005514382
     により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  26. 下式：
    Figure 2005514382
     により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  27. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
  28. ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘｉｉｉ）ドーパミンアゴニスト、ｘｉｖ）ドーパミンアンタゴニスト、ｘｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｖｉ）三環系抗鬱薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロン酸、ｘｘｉｉ）ニューロンチン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチンアゴニスト、ｘｘｖ）ニコチンアンタゴニスト、ｘｘｖｉ）ムスカリニックアゴニスト、ｘｘｖｉｉ）ムスカリニックアンタゴニスト、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン代用薬、ｘｘｘ）ジスルフィラム、又はｘｘｘｉ）アカンプロセートを更に含む請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記ヘロイン代用薬がメタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はナルトレキソンである請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 疼痛の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  31. 疼痛性障害の治療又は予防方法であって、前記疼痛性障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、又は神経障害性疼痛であり、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  32. 不安症、鬱病、双極性障害、精神病、薬物離脱、禁煙、記憶喪失、認知障害、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症又はパニックの治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  33. 錐体外路運動機能障害の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  34. 前記錐体外路運動機能障害がパーキンソン病、進行性筋上麻痺、ハンチントン病、ジルドラツーレット症候群又は遅発性ジスキネジーである請求項１６に記載の方法。
  35. 不安障害の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  36. 前記不安障害がパニック発作、広場恐怖症もしくは特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、又は不特定不安障害である請求項３５に記載の方法。
  37. 神経障害性疼痛の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  38. パーキンソン病の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  39. 鬱病の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  40. 癲癇の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  41. 炎症性疼痛の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  42. 認知障害の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
  43. 薬物常用、薬物乱用及び薬物離脱の治療又は予防方法であって、治療上有効な量又は予防上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む前記方法。
JP2003549329A 2001-11-30 2002-11-26 メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター Pending JP2005514382A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33454701P 2001-11-30 2001-11-30
PCT/US2002/038201 WO2003048137A1 (en) 2001-11-30 2002-11-26 Metabotropic glutamate receptor-5 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005514382A true JP2005514382A (ja) 2005-05-19

Family

ID=23307727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003549329A Pending JP2005514382A (ja) 2001-11-30 2002-11-26 メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7087601B2 (ja)
EP (1) EP1453815A4 (ja)
JP (1) JP2005514382A (ja)
AU (2) AU2002365892A1 (ja)
CA (1) CA2468067A1 (ja)
WO (1) WO2003048137A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503038A (ja) * 2002-09-13 2006-01-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子
JP2006265133A (ja) * 2005-03-23 2006-10-05 Central Glass Co Ltd ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
WO2007111136A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Adeka Corporation エポキシ樹脂硬化性組成物
JP2009516649A (ja) * 2005-10-31 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
JP2011524864A (ja) * 2008-05-30 2011-09-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール
WO2013081094A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 東レ株式会社 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途
JP2013538227A (ja) * 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
JP2013542220A (ja) * 2010-10-30 2013-11-21 ルピン・リミテッド オキサゾール及びイソキサゾリンｃｒａｃ調節因子
WO2014065270A1 (ja) * 2012-10-23 2014-05-01 大日本住友製薬株式会社 テトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体
WO2020111081A1 (ja) * 2018-11-29 2020-06-04 保土谷化学工業株式会社 アザベンゾオキサゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2020166630A1 (ja) * 2019-02-13 2020-08-20 保土谷化学工業株式会社 ベンゾアゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
JP2021523231A (ja) * 2018-05-09 2021-09-02 アプリノイア セラピューティクス インコーポレーテッド ヘテロアリール化合物及びその使用

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2295441T3 (es) * 2001-12-18 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
AU2003213783B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004087653A2 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Merck & Co., Inc. 4-ring imidazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2004228057A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1664018A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
JP2007509104A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 グラクソ　グループ　リミテッド 複素環式化合物
CA2555402A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CA2741668A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted azabenzoxazoles
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
KR20210082466A (ko) * 2018-10-10 2021-07-05 앨버트 아인슈타인 컬리지 오브 메디신 샤페론-매개 자가포식작용 조절제로서 유용한 벤족사졸 및 관련된 화합물
CA3161455A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-20 Aprinoia Therapeutics Limited Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458506A (en) 1967-10-31 1969-07-29 Eastman Kodak Co Fluorescent benzazole compounds containing cyanovinylene groups
US3899506A (en) * 1971-07-22 1975-08-12 Merck & Co Inc 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylacetic acids and derivatives thereof
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines
FR2652085A1 (fr) * 1989-09-20 1991-03-22 Science Organisation Nouveau procede de synthese de derives d'oxazolopyridines.
PL319605A1 (en) 1994-10-12 1997-08-18 Euro Celtique Sa Novel benzoxazoles
EP1345914A1 (en) * 2000-12-22 2003-09-24 AstraZeneca AB Therapeutic compounds

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503038A (ja) * 2002-09-13 2006-01-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子
JP2006265133A (ja) * 2005-03-23 2006-10-05 Central Glass Co Ltd ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP4641839B2 (ja) * 2005-03-23 2011-03-02 セントラル硝子株式会社 ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP2009516649A (ja) * 2005-10-31 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
WO2007111136A1 (ja) * 2006-03-28 2007-10-04 Adeka Corporation エポキシ樹脂硬化性組成物
JP2007262204A (ja) * 2006-03-28 2007-10-11 Adeka Corp エポキシ樹脂硬化性組成物
US7763700B2 (en) 2006-03-28 2010-07-27 Adeka Corporation Epoxy resin curing composition
JP2011524864A (ja) * 2008-05-30 2011-09-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール
JP2013538227A (ja) * 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
JP2013542220A (ja) * 2010-10-30 2013-11-21 ルピン・リミテッド オキサゾール及びイソキサゾリンｃｒａｃ調節因子
WO2013081094A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 東レ株式会社 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途
WO2014065270A1 (ja) * 2012-10-23 2014-05-01 大日本住友製薬株式会社 テトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体
JP2021523231A (ja) * 2018-05-09 2021-09-02 アプリノイア セラピューティクス インコーポレーテッド ヘテロアリール化合物及びその使用
JP7293343B2 (ja) 2018-05-09 2023-06-19 アプリノイア セラピューティクス リミテッド ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2020111081A1 (ja) * 2018-11-29 2020-06-04 保土谷化学工業株式会社 アザベンゾオキサゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
JP7369714B2 (ja) 2018-11-29 2023-10-26 保土谷化学工業株式会社 アザベンゾオキサゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2020166630A1 (ja) * 2019-02-13 2020-08-20 保土谷化学工業株式会社 ベンゾアゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
CN113195482A (zh) * 2019-02-13 2021-07-30 保土谷化学工业株式会社 具有苯并唑环结构的化合物及有机电致发光元件

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003048137A1 (en) 2003-06-12
US20050065340A1 (en) 2005-03-24
CA2468067A1 (en) 2003-06-12
US7087601B2 (en) 2006-08-08
AU2002365892A1 (en) 2003-06-17
EP1453815A4 (en) 2005-04-06
AU2009200478A1 (en) 2009-02-26
EP1453815A1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005514382A (ja) メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター
JP4357965B2 (ja) メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピロールモジュレーター
JP4303109B2 (ja) 代謝共役型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換テトラゾール調節剤
JP4299139B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ
JP4493341B2 (ja) 代謝型グルタメート受容体−５の二アリール置換テトラゾールモジュレータ
KR101099303B1 (ko) 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
JP5137586B2 (ja) 新規のベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
WO2005065683A1 (en) Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes
JP2011502148A (ja) 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
TW200914449A (en) Organic compounds
JP2005516950A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
US7393959B2 (en) Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2006503038A (ja) 融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子
JP2007504229A (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのビピリジルアミン類およびエーテル類
JP2006522128A (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての４環イミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051107

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090513

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090519

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090812

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090819

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100202