WO2013081094A1 - イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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倫史 大山
佳孝 沼尻
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Definitions

  • the present invention relates to an imidazo [1,2-a] pyridine derivative and its pharmaceutical use.
  • Metabotropic glutamate receptors are receptors for glutamate, which is an important excitatory transmitter in the central nervous system, and 8 subtypes have been identified so far.
  • One of these subtypes, metabotropic glutamate receptor 5 (hereinafter referred to as mGluR5) is deeply involved in various biological functions, and when mGluR5 signal transduction is excessive, it is associated with various diseases. It is known to cause.
  • mGluR5 Diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5 include, for example, neurodegenerative disorders such as L-DOPA-induced dyskinesia, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or fragile X syndrome in Parkinson's disease, Various types of gastroesophageal reflux disease (GERD), irritable bowel syndrome (IBS), gastrointestinal disorders such as functional gastrointestinal disorders and postoperative ileus, migraine, visceral pain, postoperative pain, inflammatory pain and neuropathic pain Pain, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, obsessive compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), generalized anxiety disorder (GAD), mood disorders such as depression and bipolar disorder Disorders, dysuria such as overactive bladder and urge incontinence, drug dependence, etc. have been reported (Non-Patent Documents 1 to 7).
  • GABA generalized anxiety disorder
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the following general formula (A).
  • Patent Document 1 is an unsubstituted imidazo [1,2-a] pyridine derivative at the 3-position, and a compound having a substituent at the 3-position is not disclosed. Furthermore, there has been no suggestion or disclosure about the possibility that an imidazo [1,2-a] pyridine derivative substituted with pyridine has an inhibitory effect on mGluR5 signaling.
  • an object of the present invention is to provide a compound that selectively acts on mGluR5 and inhibits signal transduction of mGluR5.
  • the present invention relates to the general formula (I) [Wherein R 1 to R 3 each independently represents hydrogen, alkyl or halogen having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 and R 7 each independently represent hydrogen or 1 to 6 carbon atoms. R 5 represents alkyl, R 5 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and R 6 represents hydrogen or halogen. ] Or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 6 is preferably hydrogen, fluoro or chloro
  • R 7 is preferably hydrogen or methyl. More preferably, R 1 to R 3 are each independently hydrogen, methyl or fluoro, R 4 is hydrogen or methyl, and R 5 is methyl, ethyl or propyl.
  • R 1 and R 3 are each independently hydrogen or fluoro, R 2 is more preferably hydrogen, methyl or fluoro, R 2 is hydrogen or fluoro, and R 5 is propyl. R 6 is particularly preferably fluoro or chloro and R 7 is methyl.
  • These compounds inhibit mGluR5 signaling more significantly by selectively acting on mGluR5 and are particularly useful as inhibitors of mGluR5.
  • the present invention also provides a medicament containing an imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an inhibitor of mGluR5 containing an imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. .
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof have an activity of inhibiting mGluR5 signal transduction, which is caused by excessive signal transduction of mGluR5. It can be used as a therapeutic agent for a disease.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 to R 3 each independently represents hydrogen, alkyl or halogen having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 and R 7 each independently represent hydrogen or 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents alkyl
  • R 5 represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents hydrogen or halogen.
  • Alkyl having 1 to 6 carbon atoms means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms composed of carbon and hydrogen, such as methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
  • Hydrogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • R 1 to R 7 in the general formula (I) are shown below.
  • R 1 to R 3 are each independently preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluoro or chloro, more preferably hydrogen, methyl or fluoro, and even more preferably hydrogen or fluoro.
  • R 4 is preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl, more preferably hydrogen or methyl.
  • R 5 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, and even more preferably propyl.
  • R 6 is preferably hydrogen, fluoro, chloro or bromo, more preferably hydrogen, fluoro or chloro, and still more preferably fluoro or chloro.
  • R 7 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, more preferably hydrogen or methyl, and even more preferably methyl.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, Inorganic acid salts such as hydroiodide or phosphate, acetate, lactate, citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleic acid Organic carboxylates such as salts, benzoates or phthalates, or organic sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate or camphorsulfonate
  • hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate or methanesulfonate is preferred, and hydrochloride, tartrate or methanesulfonate is more preferred.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent.
  • the starting materials and reagents used in this production are generally available and can be synthesized by known methods.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) includes, for example, a halopyridine derivative represented by the general formula (II) and a general formula (III) as shown in the following scheme 1. It can be produced by a coupling reaction with the aminopyridine derivative shown. [Wherein R 1 to R 7 are the same as defined above, and X represents chloro, bromo or iodo. ]
  • the coupling reaction between the halopyridine derivative represented by the above general formula (II) and the aminopyridine derivative represented by the above general formula (III) is generally a method using a ligand and a base together with a palladium catalyst.
  • a method using a ligand and a base together with a palladium catalyst for example, the method of Tsuji (Palladium Reagent and Catalysts, 2004, p.373-391 (Wiley)) or the method of Wolfe et al. (The Journal of Organic Chemistry, 2000, Vol. 65, p. 1144-115), p. It can be implemented similarly.
  • the equivalent amount of the aminopyridine derivative represented by the general formula (III) is preferably 0.5 to 20 equivalents relative to the halopyridine derivative represented by the general formula (II). 5 equivalents are more preferred, and 1 to 2 equivalents are more preferred.
  • Examples of the palladium catalyst used in the coupling reaction include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, or palladium acetate, and palladium acetate is preferable.
  • the equivalent of the palladium catalyst is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to the halopyridine derivative represented by the above general formula (II).
  • Examples of the ligand used in the coupling reaction include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) butane, 1,2′-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter referred to as BINAP), preferably BINAP.
  • the equivalent of the ligand is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the palladium catalyst.
  • Examples of the base used in the coupling reaction include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium and tert-butoxy potassium, with cesium carbonate being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 20 equivalents, and more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the halopyridine derivative represented by the above general formula (II).
  • Examples of the solvent used in the coupling reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), dimethoxyethane (hereinafter referred to as DME) or dioxane, and aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene. However, an aromatic solvent is preferable and toluene is more preferable.
  • the reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 150 ° C., more preferably 20 to 130 ° C., and further preferably 80 to 110 ° C.
  • the reaction time of the coupling reaction varies depending on the substrate or the reaction conditions, but 1 to 72 Time is preferable, and 10 to 24 hours is more preferable.
  • the concentration at the start of the reaction of the halopyridine derivative represented by the above general formula (II) in the coupling reaction is preferably 0.1 mM to 1M, more preferably 0.01 to 0.8M.
  • the concentration of the aminopyridine derivative represented by the general formula (III) in the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mM to 1M, more preferably 0.01 to 0.8M, and more preferably 0.05 to 0.5M is more preferable.
  • the aminopyridine derivative represented by the general formula (III) used for the coupling reaction may be a commercially available product or a compound synthesized from a commercially available product.
  • the general formula (I) Acid addition salts of the indicated imidazo [1,2-a] pyridine derivatives can be obtained.
  • the solvent used in the reaction include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol or propanol, ether solvents such as dioxane or diethyl ether, hexane or ethyl acetate.
  • hydrocarbon solvents such as these, and mixed solvents thereof are preferable, but chloroform, methanol, ethyl acetate, or mixed solvents thereof are preferable.
  • the equivalent amount of the acid added is preferably 1 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, and more preferably 1 to 5 equivalents with respect to the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I). Further preferred.
  • the reaction temperature of the reaction is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time of the reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 5 hours, more preferably 5 minutes to 1 hour.
  • the condensation cyclization reaction of the aminopyridine derivative represented by the above general formula (IV) and the ⁇ -bromoketone derivative represented by the above general formula (V) can be carried out, for example, by the method described in US Pat. No. 4,727,145. It can be implemented similarly.
  • the equivalent amount of the aminopyridine derivative represented by the above general formula (IV) is preferably 0.5 to 20 equivalents relative to the ⁇ -bromoketone derivative represented by the above general formula (V). ⁇ 2 equivalents are more preferred.
  • Examples of the solvent used for the condensation cyclization reaction include alcohol solvents such as methanol, ethanol or propanol, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol or propanol
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • ethanol is more preferable.
  • the reaction temperature of the condensation cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C., more preferably 25 to 180 ° C., further preferably 80 to 150 ° C., and the reaction time of the condensation cyclization reaction varies depending on the substrate or reaction conditions, 1 to 72 hours are preferable, and 0.3 to 24 hours are more preferable.
  • the concentration of the aminopyridine derivative represented by the above general formula (IV) in the condensed cyclization reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mM to 5M, more preferably 0.01 to 3M, and further preferably 0.1 to 2M. preferable.
  • the concentration of the ⁇ -bromoketone derivative represented by the general formula (V) in the reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mM to 1M, and more preferably 0.01 to 0.8M.
  • the base in the condensed cyclization reaction, it may be preferable to add a base in order to promote the reaction.
  • the base include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate is preferable.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 20 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the ⁇ -bromoketone derivative represented by the general formula (V).
  • the aminopyridine derivative represented by the general formula (IV) used in the condensed cyclization reaction a commercially available product or a compound synthesized from a commercially available product may be used.
  • MGluR5 is a G protein-coupled receptor widely distributed in the central nervous system, activated by binding of glutamate, and causes signal transduction coupled with G protein in the cell.
  • the “inhibitor of mGluR5” means a compound that inhibits mGluR5 signal transduction or a composition containing the compound as an active ingredient.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has an activity of inhibiting mGluR5 signal transduction, for example, mGluR5 stable Inhibition of the production of inositol-1-phosphate produced in cells when mGluR5 is activated by treating glutamic acid on the expressed cells can be evaluated as an index.
  • the method for measuring intracellular inositol-1-phosphate can be carried out, for example, by the method of Brandish et al. (Analytical Biochemistry, 2003, Vol. 313, p. 311-318), but is commercially available inositol-1-phosphate.
  • the measurement kit can also be used.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has an activity of inhibiting mGluR5 signal transduction, and therefore is used as a medicine. In particular, it can be used as a therapeutic agent for diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5.
  • diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5 include neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease L-DOPA-induced dyskinesia, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis or fragile X syndrome, gastroesophageal tract Various pains such as reflux disease (GERD), irritable bowel syndrome (IBS), gastrointestinal disorders such as functional gastrointestinal disorders or postoperative ileus, migraine, visceral pain, postoperative pain, inflammatory pain or neuropathic pain Panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, obsessive compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD) or generalized anxiety disorder (GAD), mood disorders such as depression or bipolar disorder, Examples include dysuria such as overactive bladder or urge incontinence or drug addiction.
  • GABA generalized anxiety disorder
  • a medicament containing the imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is not only effective for humans but also humans. It is also effective against other mammals such as mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep and monkeys.
  • the drug is a free base or
  • the acid addition salt itself may be used, and for example, additives such as excipients, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents or tonicity agents may be mixed as appropriate.
  • the dosage form include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral administration such as injections, suppositories or liquids, and local administration such as ointments, creams or patches. Can be mentioned.
  • the above medicament contains 0.00001 to 90% by weight of an imidazo [1,2-a] pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the content is preferably 0.0001 to 70% by weight.
  • the administration dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and weight, administration method, etc., but for adults, the amount of active ingredient is 0.1 ⁇ g to 1 g per day in the case of injections, orally. In the case of a preparation, 1 ⁇ g to 10 g per day is preferable, and in the case of a patch, 1 ⁇ g to 10 g per day is preferable, and each dosage can be administered once or divided into several times.
  • Reference Example 2 Synthesis of 2- (5,6-dichloropyridin-3-yl) -3,5-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine: To a solution of the compound of Reference Example 1 (50.0 mg, 0.14 mmol) in THF (1.0 mL) was added tetrabutylammonium fluoride in THF (1.0 M, 0.41 mL, 0.41 mmol), and at room temperature. Stir for 10 minutes. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -3,5-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine: To a solution of the compound of Reference Example 2 (38.5 mg, 0.13 mmol) in toluene (2.0 mL), 3-amino-6-methylpyridine (15.5 mg, 0.14 mmol), palladium acetate (2.9 mg, 0 0.01 mmol), BINAP (16.2 mg, 0.03 mmol) and cesium carbonate (85.0 mg, 0.26 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated.
  • Example 2 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -3,5-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride : To a solution of the compound of Example 1 (104 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.26 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -3,5-dimethylimidazo [1,2-a as a white solid. Pyridine hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 2) was obtained (94.3 mg, yield 91%).
  • Example 7 Synthesis of 2- (5-fluoro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -3-propylimidazo [1,2-a] pyridine: To a toluene (3.0 mL) solution of the compound of Reference Example 14 (100 mg, 0.30 mmol), 5-amino-2-methylpyridine (49.0 mg, 0.45 mmol), palladium acetate (6.7 mg, 0.03 mmol). ), BINAP (37.0 mg, 0.06 mmol) and cesium carbonate (195 mg, 0.60 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 19 hours.
  • Example 9 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (3-pyridyl) aminopyridin-3-yl) -3-propylimidazo [1,2-a] pyridine: To a solution of the compound of Reference Example 6 (70.0 mg, 0.20 mmol) in toluene (1.0 mL), 3-aminopyridine (24.4 mg, 0.26 mmol), palladium acetate (3.1 mg, 0.01 mmol), BINAP (18.7 mg, 0.03 mmol) and cesium carbonate (98.0 mg, 0.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, chloroform was added and filtered, and then the filtrate was concentrated.
  • Example 11 2- (5-Chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -8-methyl-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride Synthesis of: To a solution of the compound of Example 10 (100 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (10 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (2.0 mL).
  • Example 12 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -7-methyl-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine : To a solution of the compound of Reference Example 16 (100 mg, 0.27 mmol) in toluene (3.0 mL) was added 5-amino-2-methylpyridine (44.0 mg, 0.41 mmol), palladium acetate (6.2 mg, 0.03 mmol). ), BINAP (34.0 mg, 0.06 mmol) and cesium carbonate (179 mg, 0.55 mmol) were added and stirred at 110 ° C. for 16 hours.
  • Example 14 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -6-fluoro-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine : To a solution of the compound of Reference Example 17 (110 mg, 0.30 mmol) in toluene (3.0 mL), 5-amino-2-methylpyridine (38.7 mg, 0.36 mmol), palladium acetate (6.7 mg, 0 0.03 mmol), BINAP (37.2 mg, 0.06 mmol) and cesium carbonate (194 mg, 0.60 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated.
  • Example 15 2- (5-Chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -6-fluoro-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride Synthesis of: To a solution of the compound of Example 14 (104 mg, 0.26 mmol) in ethyl acetate (3.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.26 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -6-fluoro-3-propylimidazo [1,2 as a white solid. -A] Pyridine hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 15) was obtained (94.3 mg, yield 91%).
  • Example 17 2- (5-Chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -7-fluoro-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride Synthesis of: To a solution of the compound of Example 16 (117 mg, 0.30 mmol) in ethyl acetate (6.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.29 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -7-fluoro-3-propylimidazo [1,2 as a white solid. -A] Pyridine hydrochloride (hereinafter, the compound of Example 17) was obtained (106 mg, yield 90%).
  • Example 18 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -8-fluoro-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine : To a solution of the compound of Reference Example 19 (113 mg, 0.31 mmol) in toluene (3.0 mL) was added 5-amino-2-methylpyridine (39.8 mg, 0.37 mmol), palladium acetate (6.9 mg, 0.03 mmol). ), BINAP (38.2 mg, 0.06 mmol) and cesium carbonate (200 mg, 0.61 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated.
  • Example 19 2- (5-Chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -8-fluoro-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride Synthesis of: To a solution of the compound of Example 18 (116 mg, 0.29 mmol) in chloroform (4.0 mL) was added 10% hydrogen chloride methanol solution (0.29 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -8-fluoro-3-propylimidazo [1,2 as a white solid. -A] Pyridine hydrochloride (hereinafter referred to as the compound of Example 19) was obtained (111 mg, yield 96%).
  • Example 20 Synthesis of 2- (5-chloro-6- (6-methylpyridin-3-yl) aminopyridin-3-yl) -5-methyl-3-propylimidazo [1,2-a] pyridine : To a solution of the compound of Reference Example 20 (228 mg, 0.63 mmol) in toluene (3.0 mL), 5-amino-2-methylpyridine (101 mg, 0.94 mmol), palladium acetate (9.8 mg, 0.04 mmol), BINAP (78.0 mg, 0.13 mmol) and cesium carbonate (305 mg, 0.94 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 16 hours.
  • Example 22 Evaluation of mGluR5 signaling inhibition activity in human mGluR5 stably expressing cells: This method uses mGluR5 as a test compound, using as an index suppression of inositol-1-phosphate (hereinafter, IP1) produced when mGluR5 is activated by treating glutamic acid in mGluR5 stably expressing cells. Signaling inhibitory activity was evaluated. Specifically, it implemented as follows.
  • Human mGluR5 stably expressing cells used for evaluation of mGluR5 signal transduction inhibitory activity were expressed by using an expression vector (pcDNA4 / TO; Invitrogen) incorporating a gene encoding human mGluR5 (NCBI Reference Sequence Number: NM_000842), T-REx-293. It was established by introduction into cells (Invitrogen).
  • the established human mGluR5 stably expressing cells are Dulbecco's modified Eagle's medium (hereinafter, DMEM) containing 10% fetal bovine serum (hereinafter FBS), blasticidin (5 ⁇ g / mL), Zeocin (200 ⁇ g / mL) and Penicillin / Streptomycin.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • blasticidin 5 ⁇ g / mL
  • Zeocin 200 ⁇ g / mL
  • human mGluR5 stably expressing cells were detached from the culture flask, and then suspended in DMEM containing 10% Dialyzed FBS (Invitrogen) and GlutaMAX-1 (Invitrogen). Thereafter, human mGluR5 stably expressing cells were seeded on a 96-well poly-L-lysine plate so as to be 60,000 cells / 100 ⁇ L / well and cultured overnight (12 hours or longer) in an incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • IP-One Tb Kit (Cisbio) was used for measurement of intracellular IP1 production. After removing the culture solution of human mGluR5 stably expressing cells cultured in 96-well poly-L-lysine plate, 40 ⁇ L of Stimulation buffer (attached to the above kit) containing 2.5 ⁇ M glutamic acid, 1% dimethyl sulfoxide and test compound was added to the well Then, it was incubated for 60 minutes in an incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 . As a control, 40 ⁇ L of Stimulation buffer containing 2.5 ⁇ M glutamic acid and 1% dimethyl sulfoxide, not containing the test compound, was added to the well, and similarly incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 60 minutes. Thereafter, 16.5 ⁇ L of Lysis buffer (attached to the above kit) was added to each well to lyse the cells to obtain a cell lysate.
  • IP1 calibrator As a standard for an IP1 calibration curve, a stock solution of IP1 calibrator (attached to the above kit) is serially diluted with a Stimulation buffer / Lysis buffer (40: 16.5) mixed solution to obtain a final IP1 concentration of 11,000, 2 , 750, 688, 172, 43 and 11 nM.
  • Stimulation buffer / Lysis buffer 40: 16.5
  • IP1-d2 conjugate (attached to the above kit) and Anti-IP1 Cryptate Tb conjugate (attached to the above kit), each diluted 10-fold with a stimulation buffer, were mixed in equal amounts, and the mixture was mixed with the above 384-well black 5 ⁇ L was added to each well of the plate and allowed to react for 60 minutes or more at room temperature. Thereafter, the fluorescence intensity (excitation wavelength 340 nm, fluorescence wavelengths 615 and 665 nm) of each well of the 384 well black plate was measured using a multi-label counter (Arvo; PerkinElmer).
  • Ratio (A665nm / B615nm) ⁇ 10,000 A665 nm: measured value at 665 nm B615 nm: measured value at 615 nm
  • a calibration curve was created using the standard ratio for IP1 calibration curve, and the amount of IP1 produced in each cell lysate was determined.
  • the mGluR5 signal transduction inhibitory activity of the test compound is the rate of inhibition of the rate of decrease in IP1 production due to the addition of the test compound compared to the amount of intracellular IP1 production when 2.5 ⁇ M glutamic acid is added (no test compound added) as a control. Calculated as (%).
  • the concentration of the test compound corresponding to the inflection point of the sigmoid curve obtained by creating a graph with the calculated inhibition rate (%) on the vertical axis and the logarithmic value of the test compound concentration on the horizontal axis was taken as the IC 50 value.
  • Prism 4.0 or 5.0 was used for the calculation.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has an activity of strongly inhibiting the signal transduction of mGluR5, a medicament comprising them as an active ingredient, In particular, it can be used as a therapeutic agent for diseases caused by excessive signal transduction of mGluR5.

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Abstract

　本発明は、ｍＧｌｕＲ５に選択的に作用し、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物を提供することを目的としている。本発明は、以下の化合物に代表されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。

Description

イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途に関する。
　代謝型グルタミン酸受容体は、中枢神経系における重要な興奮性伝達物質であるグルタミン酸の受容体であり、これまでに８種類のサブタイプが同定されている。これらのサブタイプの一つである代謝型グルタミン酸受容体５（以下、ｍＧｌｕＲ５）は、様々な生体機能に深く関与しており、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達が過剰となった場合には、様々な疾患の原因となることが知られている。
　ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱Ｘ症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能的胃腸障害や術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛や神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）や全般性不安障害（ＧＡＤ）等の不安障害、うつや双極性障害等の気分障害、過活動膀胱や切迫性失禁等の排尿障害、薬物依存症等が報告されている（非特許文献１～７）。
　このため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達を阻害する薬剤は、上記疾患の治療薬として有用であると考えられており、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）においては、実際にヒトでの有効性が確認されている（非特許文献８～１０）。
　一方、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン構造を有する化合物としては、特許文献１に、以下の一般式（Ａ）で示される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
特表２００４－５２５１９２号公報
Ｇｒｅｇｏｒｙら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第６０巻、ｐ．６６－８１ Ｂｒｕｎｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００１年、第２１巻、ｐ．１０１３－１０３３ Ｊｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、第５１９巻、ｐ．１５４－１５７ Ｚｈｕら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第５０６巻、ｐ．１０７－１１８ Ｌｉｎｄｓｔoｒｍら、Ｐａｉｎ、２００８年、第１３７巻、ｐ．２９５－３０５ Ｇｕａｒｎｅｒｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００８年、第１０２巻、ｐ．８９０－８９８ Ｏｌｉｖｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ａｂｕｓｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００９年、第２巻、ｐ．８３－９８ Ｂｅｒｇら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１１年、第２６巻、ｐ．１２４３－１２５０ Ｂｅｒｒｙ－Ｋｒａｖｉｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＧＥＮＥＴＩＣＳ、２００９年、第４６巻、ｐ．２６６－２７１ Ｋｅｙｗｏｏｄら、Ｇｕｔ、２００９年、第５８巻、ｐ．１１９２－１１９９
　しかしながら、特許文献１で開示された化合物は、３位が無置換のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体であり、３位に置換基を有する化合物については開示されていない。また、ピリジンで置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体がｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達に対して阻害的に作用する可能性については、これまで示唆も開示もされていない。
　そこで本発明は、ｍＧｌｕＲ５に選択的に作用し、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する新規なイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、炭素数１～６のアルキル又はハロゲンを表し、Ｒ４及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ５は、炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。］
で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
　上記のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、Ｒ６が、水素、フルオロ又はクロロであり、Ｒ７が、水素又はメチルであることが好ましく、さらにＲ１～Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、メチル又はフルオロであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、Ｒ５が、メチル、エチル又はプロピルであることがより好ましい。
　これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に選択的に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として有用である。
　さらにＲ１及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はフルオロであり、Ｒ２が、水素、メチル又はフルオロであることがさらに好ましく、Ｒ２が水素又はフルオロであり、Ｒ５がプロピルであり、Ｒ６がフルオロ又はクロロであり、Ｒ７がメチルであることが特に好ましい。
　これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に選択的に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達をより顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として特に有用である。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
　さらに本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するｍＧｌｕＲ５の阻害剤を提供する。
　本発明のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性を有しており、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
　本発明のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、炭素数１～６のアルキル又はハロゲンを表し、Ｒ４及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ５は、炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。］
　「炭素数１～６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が１～６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。また、「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
　上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１～Ｒ７の好ましい具体例を以下に示す。
　Ｒ１～Ｒ３としては、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ又はクロロが好ましく、水素、メチル又はフルオロがより好ましく、水素又はフルオロがさらに好ましい。Ｒ４としては、水素、メチル、エチル又はプロピルが好ましく、水素又はメチルがより好ましい。Ｒ５としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルが好ましく、メチル、エチル又はプロピルがより好ましく、プロピルがさらに好ましい。Ｒ６としては、水素、フルオロ、クロロ又はブロモが好ましく、水素、フルオロ又はクロロがより好ましく、フルオロ又はクロロがさらに好ましい。Ｒ７としては、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましく、水素又はメチルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体のうち、好ましい具体例を表１及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
（製造法１）
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１～Ｒ７は、上記定義に同じであり、Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。］
　上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、パラジウム触媒とともに、配位子及び塩基を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｔｓｕｊｉの方法（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、２００４年、ｐ．３７３－３９１（Ｗｉｌｅｙ））又はＷｏｌｆｅらの方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第６５巻、ｐ．１１４４－１１５７）に準じて実施可能である。
　カップリング反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましく、１～２当量がさらに好ましい。
　カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムが挙げられるが、酢酸パラジウムが好ましい。該パラジウム触媒の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．０１～１当量が好ましく、０．０１～０．１当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰ）が挙げられるが、ＢＩＮＡＰが好ましい。該配位子の当量は、上記のパラジウム触媒に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して１～２０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒が挙げられるが、芳香族系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
　カップリング反応の反応温度は、０～１５０℃が好ましく、２０～１３０℃がより好ましく、８０～１１０℃がさらに好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１～７２時間が好ましく、１０～２４時間がより好ましい。
　カップリング反応における、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。また、カップリング反応における上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましく、０．０５～０．５Ｍがさらに好ましい。なお、カップリング反応に用いる上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品でも良く、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
　上記の製造法１により得られた一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体に対して１～３０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましく、１～５当量がさらに好ましい。該反応の反応温度は、０～５０℃が好ましく、０～３０℃がより好ましい。該反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分～５時間が好ましく、５分～１時間がより好ましい。
（製造法２）
　上記の製造法１における出発物質である、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体は、例えば、スキーム２に示すように、市販品の、又は、公知の方法で合成できる一般式（ＩＶ）で示されるアミノピリジン誘導体と、市販品の、又は、例えば、国際公開第２００５／０４０１５６号に記載の方法で合成できる一般式（Ｖ）で示されるα－ブロモケトン誘導体との縮合環化反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１～Ｒ６及びＸは、上記定義に同じである。］
　上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミノピリジン誘導体と上記の一般式（Ｖ）で示されるα－ブロモケトン誘導体との縮合環化反応は、例えば、米国特許第４７２７１４５号明細書に記載の方法に準じて実施可能である。
　縮合環化反応において、上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるα－ブロモケトン誘導体に対して０．５～２０当量が好ましく、１～２当量がより好ましい。
　縮合環化反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。
　縮合環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、２５～１８０℃がより好ましく、８０～１５０℃がさらに好ましく、縮合環化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、０．１～７２時間が好ましく、０．３～２４時間がより好ましい。
　縮合環化反応における上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～５Ｍが好ましく、０．０１～３Ｍがより好ましく、０．１～２Ｍがさらに好ましい。また、該反応における上記の一般式（Ｖ）で示されるα－ブロモケトン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ～１Ｍが好ましく、０．０１～０．８Ｍがより好ましい。
　縮合環化反応においては、反応を促進させるために塩基を加えることが好ましい場合があるが、該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられるが、炭酸水素ナトリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるα－ブロモケトン誘導体に対して１～２０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。なお、縮合環化反応に用いる上記の一般式（ＩＶ）で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品、又は、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法３）
　上記の製造法１における出発物質である、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体のうち、特にＲ５が炭素数１～６のアルキル基である場合は、例えば、Ｃｈｅｒｎｙａｋらの方法（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１０年、第４９巻、ｐ．２７４３－２７４６）に準じて製造することができる。
　ｍＧｌｕＲ５は、中枢神経系に広く分布するＧタンパク質共役型受容体であり、グルタミン酸が結合することにより活性化され、細胞内でＧタンパク質と共役したシグナル伝達を引き起こす。「ｍＧｌｕＲ５の阻害剤」とは、このｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩がｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性を有することは、例えば、ｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール－１－リン酸の産生抑制を指標として評価することができる。細胞内のイノシトール－１－リン酸の測定方法は、例えば、Ｂｒａｎｄｉｓｈらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第３１３巻、ｐ．３１１－３１８）で実施できるが、市販のイノシトール－１－リン酸の測定キットを用いることもできる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性を有するため、医薬として用いることができ、特に、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
　ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病Ｌ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱Ｘ症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能的胃腸障害若しくは術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛若しくは神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）若しくは全般性不安障害（ＧＡＤ）等の不安障害、うつ若しくは双極性障害等の気分障害、過活動膀胱若しくは切迫性失禁等の排尿障害又は薬物依存症が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤といった添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
　上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０００１～７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
　以下、参考例及び実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－メチル－３－（（トリメチルシリル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　５，６－ジクロロピリジン－３－カルボキシアルデヒド（１４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－メチルピリジン（９５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－５－メチル－３－（（トリメチルシリル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１の化合物）を得た（１４８ｍｇ、収率５１％）。
（参考例２）２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１の化合物（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例２の化合物）を得た（３８．５ｍｇ、収率９６％）。
（実施例１）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例２の化合物（３８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、３－アミノ－６－メチルピリジン（１５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例１の化合物）を得た（３７．６ｍｇ、収率７９％）。
（実施例２）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１の化合物（１０４ ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２６ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３，５－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を得た（９４．３ｍｇ、収率９１％）。
（参考例３）５，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチン酸アミドの合成：
　５，６－ジクロロニコチン酸（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）の １，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（３０μＬ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．０５ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、再結晶（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）し、白色固体として表題化合物（４．３２ｇ、収率７１％）を得た。さらに、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、白色固体として５，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチン酸アミド（以下、参考例３の化合物）を得た（１．４６ｇ、収率２４％）。
（参考例４）１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例３の化合物（３．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、－１５℃で塩化ｎ－ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、２８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、続いて５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、白色固体として１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例４の化合物）を得た（１．８３ｇ、収率６２％）。
（参考例５）２－ブロモ－１－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例４の化合物（３．０６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド（４．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に３０％臭化水素酢酸溶液（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ｎ－ヘキサン－ジエチルエーテル混合溶液（ｎ－ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、無色油状物として２－ブロモ－１－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例５の化合物）を得た（３．７９ｇ、収率８１％）。
（参考例６）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（３．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、２－アミノピリジン（１．１８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、白色綿状アモルファスとして２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例６の化合物）を得た（２．３２ｇ、収率６４％）。
（実施例３）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例６の化合物（１．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（０．５１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例３の化合物）を得た（１．４６ｇ、収率９０％）。
（実施例４）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例３の化合物（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール混合（酢酸エチル：メタノール＝４：１）（３０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール－ジエチルエーテル）し、淡黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を得た（１．５８ｇ、定量的）。
（参考例７）６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチン酸アミドの合成：
　６－ブロモニコチン酸（２．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．０６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混合溶液（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物として６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチン酸アミド（以下、参考例７の化合物）を得た（２．０５ｇ、収率８４％）。
（参考例８）１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例７の化合物（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ｎ－ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、１３．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加え、続いて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、白色固体として１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例８の化合物）を得た（１．４４ｇ、収率７３％）。
（参考例９）２－ブロモ－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例８の化合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド（７２７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ｎ－ヘキサン－ジエチルエーテル混合溶液（ｎ－ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、無色油状物として２－ブロモ－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例９の化合物）を得た（６４７ｍｇ、収率９７％）。
（参考例１０）２－（６－ブロモピリジン－３－イル)－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例９の化合物（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に、２－アミノピリジン（２０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、黄色固体として２－（６－ブロモピリジン－３－イル)－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１０の化合物）を得た（３７５ｍｇ、収率６０％）。
（実施例５）
２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１０の化合物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（９６．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、白色固体として２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例５の化合物）を得た（１５１ｍｇ、収率６９％）。
（実施例６）２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例５の化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール混合（酢酸エチル：メタノール＝５：２）（７．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（３．０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール－ジエチルエーテル）し、淡黄色固体として２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例６の化合物）を得た（１１５ｍｇ、収率９５％）。
（参考例１１）６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成：
　６－クロロ－５－フルオロニコチン酸（１．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．６８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体として６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（以下、参考例１１の化合物）を得た（１．１３ｇ、収率９１％）。
（参考例１２）１－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例１１の化合物（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ｎ－ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、５．０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、微黄色固体として１－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例１２の化合物）を得た（０．３４ｇ、６９％）。
（参考例１３）２－ブロモ－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オンの合成：
　参考例１２の化合物（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド（５８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び３０％臭化水素酢酸溶液（０．９０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を０．１規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、黄色油状物として２－ブロモ－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）ペンタン－１－オン（以下、参考例１３の化合物）を得た（５０２ｍｇ、９７％）。
（参考例１４）２－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１３の化合物（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、２－アミノピリジン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、微黄色固体として２－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１４の化合物）を得た（１４６ｍｇ、８２％）。
（実施例７）２－（５－フルオロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１４の化合物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（４９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、微黄色固体として２－（５－フルオロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例７の化合物）を得た（１２１ｍｇ、９３％）。
（実施例８）２－（５－フルオロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例７の化合物（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－クロロホルム混合（酢酸エチル：クロロホルム＝６：１）（３．５ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、微黄色固体として２－（５－フルオロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例８の化合物）を得た（６０．０ｍｇ、４８％）。
（実施例９）２－（５－クロロ－６－（３－ピリジル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例６の化合物（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、３－アミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（３－ピリジル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例９の化合物）を得た（４０．０ｍｇ、収率５５％）。
（参考例１５）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（１２１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、２－アミノ－３－メチルピリジン（９３．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル：＝７：３）により精製し、黄色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１５の化合物）を得た（９３．７ｍｇ、収率６０％）。
（実施例１０）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－a］ピリジンの合成：
　参考例１５の化合物（９３．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（３３．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）加え、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－a］ピリジン（以下、実施例１０の化合物）を得た（１００ｍｇ、定量的）。
（実施例１１）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１０の化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例１１の化合物）を得た（１０６ｍｇ、収率８９％）。
（参考例１６）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、２－アミノ－４－メチルピリジン（０．３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル：＝３：２）により精製し、白色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１６の化合物）を得た（０．４１ｇ、収率８０％）。
（実施例１２）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１６の化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（４４．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル：＝１：９）により精製し、黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例１２の化合物）を得た（７６．０ｍｇ、収率７１％）。
（実施例１３）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１２の化合物（７５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－クロロホルム混合（酢酸エチル：クロロホルム＝４：１）（２．５ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例１３の化合物）を得た（４９．０ｍｇ、収率５６％）。
（参考例１７）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ]ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－アミノピリジン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ]ピリジン（以下、参考例１７の化合物）を得た（１１２ｍｇ、収率３６％）。
（実施例１４）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１７の化合物（１１０ ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（３８．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．７ ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例１４の化合物）を得た（１０４ｍｇ、収率８８％）。
（実施例１５）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１４の化合物（１０４ ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２６ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例１５の化合物）を得た（９４．３ｍｇ、収率９１％）。
（参考例１８）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－２－アミノピリジン（１５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１８の化合物）を得た（１４４ｍｇ、収率４３%）。
（実施例１６）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１８の化合物（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（５０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例１６の化合物）を得た（１１７ｍｇ、収率７６％）。
（実施例１７）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１６の化合物（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２９ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例１７の化合物）を得た（１０６ｍｇ、収率９０％）。
（参考例１９）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、３－フルオロ－２－アミノピリジン（１５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、参考例１９の化合物）を得た（１１４ｍｇ、収率３４％）。
（実施例１８）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例１９の化合物（１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（３９．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例１８の化合物）を得た（１１６ｍｇ、収率９６％）。
（実施例１９）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例１８の化合物（１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２９ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－８－フルオロ－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例１９の化合物）を得た（１１１ｍｇ、収率９６％）。
（参考例２０）２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－a］ピリジンの合成：
　参考例５の化合物（１．０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、２－アミノ－６－メチルピリジン（０．８０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、黄色固体として２－（６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル)－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－a］ピリジン（以下、参考例２０の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率１５％）。
（実施例２０）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　参考例２０の化合物（２２８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、５－アミノ－２－メチルピリジン（１０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、実施例２０の化合物）を得た（１８４ｍｇ、収率７５％）。
（実施例２１）２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩の合成：
　実施例２０の化合物（１８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル－メタノール混合（酢酸エチル：メタノール＝４：１）（１０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として２－（５－クロロ－６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－５－メチル－３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（以下、実施例２１の化合物）を得た（２１２ｍｇ、収率９７％）。
（比較例１）２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　実施例３の化合物（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（２２．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製し、黄色固体として２－（６－（６－メチルピリジン－３－イル）アミノピリジン－３－イル）－３－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、比較例１の化合物）を得た（２０．０ｍｇ、収率５５％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（比較例２）２－（３－ブロモフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成：
　２－アミノピリジン（９４．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ別し、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、黄色固体として２－（３－ブロモフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（以下、比較例２の化合物）を得た（１８１ｍｇ、６６％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　実施例、参考例及び比較例の化合物のスペクトルデータ及び融点を以下の表３～７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例２２）ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞におけるｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価：
　本法は、ｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール－１－リン酸（以下、ＩＰ１）の産生抑制を指標として、被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を評価した。具体的には、下記の通り実施した。
　ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価に用いるヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をコードする遺伝子（ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ番号：ＮＭ＿０００８４２）を組み込んだ発現ベクター（ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を、Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）へ導入することにより樹立した。樹立したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、１０％のウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）、Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（５μｇ/ｍＬ）、Ｚｅｏｃｉｎ（２００μｇ/ｍＬ）及びＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むダルベッコ変法イーグル培地（以下、ＤＭＥＭ）を使用し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて培養し、継代維持した。
　ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価前日に、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を培養フラスコから剥離した後、１０％のＤｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及びＧｌｕｔａＭＡＸ‐１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭで懸濁した。その後、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートに６０，０００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ウェルとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩（１２時間以上）培養した。
　細胞内のＩＰ１産生量の測定には、ＩＰ－Ｏｎｅ　Ｔｂ　Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いた。９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートで培養したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞の培養液を除去した後、２．５μＭグルタミン酸、１％ジメチルスルホキシド及び被験化合物を含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）をウェルに４０μＬ添加して、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。なお、コントロールとして、被験化合物を含まず、２．５μＭグルタミン酸及び１％ジメチルスルホキシドを含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒを、ウェルに４０μＬ添加し、同様に３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。その後、Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）を各ウェルに１６．５μＬ添加して細胞を溶解し、細胞溶解液を得た。
　ＩＰ１の検量線用のスタンダードとして、ＩＰ１　ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ（上記キットに添付）の原液を、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ／Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（４０：１６．５）混合液で段階希釈し、ＩＰ１の最終濃度が１１，０００、２，７５０、６８８、１７２、４３及び１１ｎＭとなるように調製した。
　上記の細胞溶解液及びＩＰ１の検量線用のスタンダードをそれぞれ、３８４ウェル黒プレートのウェルに７μＬ添加した。Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒでそれぞれ１０倍に希釈した、ＩＰ１－ｄ２　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）及びＡｎｔｉ－ＩＰ１　Ｃｒｙｐｔａｔｅ　Ｔｂ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）を、等量混合した後、その混合液を上記の３８４ウェル黒プレートの各ウェルに５μＬ添加し、室温にて６０分間以上反応させた。その後、３８４ウェル黒プレートの各ウェルの蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６１５及び６６５ｎｍ）をマルチラベルカウンター（Ａｒｖｏ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定した。
　なお、上記の９６ウェルポリ－Ｌ－リジンプレートでのヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞と被験化合物との反応は、例数２で実施した。また、上記の３８４ウェル黒プレートでの蛍光強度の測定は、例数２で実施した。蛍光強度の測定結果より、以下の式を用いて、Ｒａｔｉｏを算出した。
　Ｒａｔｉｏ＝（Ａ６６５ｎｍ／Ｂ６１５ｎｍ）×１０，０００
　　Ａ６６５ｎｍ：６６５ｎｍにおける測定値
　　Ｂ６１５ｎｍ：６１５ｎｍにおける測定値
　ＩＰ１の検量線用のスタンダードのＲａｔｉｏを用いて検量線を作成し、各細胞溶解液中のＩＰ１産生量を求めた。被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性は、コントロールである２．５μＭグルタミン酸添加（被験化合物非添加）時の細胞内ＩＰ１産生量と比較して、被験化合物添加によりＩＰ１産生量が減少した割合を抑制率（％）として算出した。算出された抑制率（％）を縦軸に、被験化合物濃度の対数値を横軸としてグラフを作成して得られるシグモイド曲線の変曲点にあたる被験化合物の濃度をＩＣ５０値とした。なお、その算出にはＰｒｉｓｍ　４．０又は５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ　ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いた。
　その結果を表８に示す。上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、いずれも、ヒトｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性を有することが示され、さらに、その阻害活性は比較例１及び比較例２の化合物の阻害活性に比べて顕著に強いことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　本発明のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有することから、それらを有効成分とする医薬、特に、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
 

Claims (7)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、炭素数１～６のアルキル又はハロゲンを表し、Ｒ４及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ５は、炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ６は、水素又はハロゲンを表す。］
    で示されるイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  2. 　Ｒ６は、水素、フルオロ又はクロロであり、Ｒ７は、水素又はメチルである、請求項１記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、メチル又はフルオロであり、Ｒ４は、水素又はメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル又はプロピルである、請求項１又は２記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  4. 　Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はフルオロであり、Ｒ２は、水素、メチル又はフルオロである、請求項１～３のいずれか一項記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  5. 　Ｒ２は、水素又はフルオロであり、Ｒ５は、プロピルであり、Ｒ６は、フルオロ又はクロロであり、Ｒ７は、メチルである、請求項１～４のいずれか一項記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  6. 請求項１～５のいずれか一項記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
  7. 　請求項１～５のいずれか一項記載のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体５の阻害剤。
     
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