JP2015013885A - チアゾリルmglur5アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
び、さらに、これらの複素環の特定の塩の発見に関する。さらに、本発明は、様々な疾病
及び状態の治療及び予防のためのこれらの化合物の治療上の使用方法に関する。
性化受容体が介在する生理的プロセスの調節因子としての利用がある。リガンドにより活
性化される受容体は、とりわけ、神経、心臓、腎臓、消化器及び気管支系にわたって存在
する。神経系において、例えば、複素環化合物は、神経伝達物質、神経ホルモン及び神経
調節因子に対する受容体の、アゴニスト又はアンタゴニストとして機能できる。ヒト、そ
の他の哺乳動物及び脊椎動物ならびに無脊椎動物種を含む多岐にわたる種において、リガ
ンド活性化受容体が同定されている。したがって、この群の化合物はまた、系統発生全体
にわたり受容体介在性プロセスを調節することもでき、多様な用途、例えば医薬、殺虫剤
、抗真菌剤及びその他の使用において利用がある。
受容体は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体群である。解剖
学的、生化学的及び電気生理学的分析から、グルタミン酸作動性系は、速い興奮性シナプ
ス伝達、神経伝達物質放出の制御、長期増強、長期抑圧、学習及び記憶、発生的シナプス
可塑性、低酸素虚血性障害及び神経細胞死、てんかん様発作、視覚処理ならびにいくつか
の神経変性疾患の病理を含む多岐にわたる神経プロセスに関与することが示唆されている
。全般的に、Nakanishiら、Brain Research Reviews
26:230−235(1998);Monaghanら、Ann,Rev.Pharm
acol.Toxicol.29:365−402(1980)を参照のこと。この幅広
い機能(特に、学習、神経毒性及び神経病理に関するもの)が刺激となり、グルタミン酸
がその効果を示す機構を説明し定義するための研究が近年行われてきた。
いる受容体を介してその効果を媒介することが観察されている。イオンチャネル型グルタ
ミン酸受容体は一般に、2つの群に分けられる(N−メチル−D−アスパラギン酸(NM
DA)及び非NMDA受容体)。両群の受容体には、不可欠の陽イオンチャネルに連結し
、これらの受容体は一部アミノ酸配列相同性がある。GluR1−4はAMPA(a−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾール−4−プロピオン酸)受容体と呼ばれ
るが、これは、AMPAがこれらのサブユニットから構成される受容体を選択的に活性化
するためであり、一方、GluRS−7及びKA1−2はカイニン酸受容体と呼ばれるが
、これらがカイニン酸に対して選択的に感受性があるためである。したがって、「AMP
A受容体」は、AMPAにより活性化され得る非NMDA受容体である。AMPA受容体
にはGluR1−4ファミリーが含まれるが、これらは、様々な電流−電圧関係及びカル
シウム透過性を示すホモオリゴマー及びヘテロオリゴマー複合体を形成する。GluR1
−4核酸配列によりコードされるポリペプチドは、機能的なリガンド依存性イオンチャネ
ルを形成し得る。AMPA受容体には、GluR1、GluR2、GluR3及び/又は
GluR4サブユニットを有する受容体が含まれる。NMDA受容体には、NMDAR1
、NMDAR2a、NMDAR2b、NMDAR2c、NMDAR2d及び/又はNMD
AR3サブユニットを有する受容体が含まれる。
基づき、3つの群(即ち、Group I、Group II及びGroup III)
に分けられる。受容体の各グループは、1以上のタイプの受容体を含有する。例えば、G
roup Iは、代謝調節型グルタミン酸受容体1及び5(mGluR1及びmGluR
5)を含み、Group IIは、代謝調節型グルタミン酸受容体2及び3(mGluR
2及びmGluR3)を含み、Group IIIは、代謝調節型グルタミン酸受容体4
、6、7及び8(mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8)を含む
。特定のmGluRタイプにはいくつかのサブタイプが存在し得る。例えば、mGluR
1のサブタイプには、mGluR1a、mGluR1b、mGluR1c及びmGluR
1dが含まれる。
択的な分布が明らかである。例えば、mGluR1は、小脳、嗅球、海馬、外側中隔、視
床、淡蒼球、脚内核、腹側淡蒼球及び黒質において発現される(Petraliaら、(
1997)J.Chem.Neuroanat.,13:77−93;Shigemot
oら、(1992)J.Comp.Neurol.,322:121−135)。一方、
mGluR5は小脳では発現が弱いが、線条体及び皮質では発現レベルがより高いことが
分かっている(Romanoら、(1995)J.Comp.Neurol.,355:
455−469)。海馬において、mGluR5は、広く分布し、散在性に発現されると
思われる。
あり、後に大きな推定細胞内カルボキシ末端ドメインがある、7個の推定膜貫通ドメイン
を特徴とする。この受容体は、G−タンパク質に共役し、受容体群に依存して、ある種の
二次メッセンジャーを活性化する。このように、例えば、Group IのmGluRは
、ホスホリパーゼCを活性化する。この受容体の活性化の結果、膜ホスファチジルイノシ
トール(4,5)−ビスホスフェートがジアシルグリセロールに加水分解され、これによ
りタンパク質キナーゼCが活性化され、続いて、イノシトールトリホスフェートがイノシ
トールトリホスフェート受容体を活性化し、20細胞内カルシウムの放出を促進する。
uR5受容体の活性を調節することについて、及び、mGluR5介在状態の治療におけ
る使用について、発明者らの国際公開WO01/16121並びに第09/387,07
3号(放棄)及び米国特許第6,774,138号として発行されている第10/217
,800号などの関連国内段階出願に記載されている。一般に興奮性アミノ酸受容体及び
、特に代謝調節型グルタミン酸受容体は生理的及び病理的に重要であることから、興奮性
アミノ酸受容体が介在するプロセスを調節するより一層効果的な方法ならびに疾患のより
効果的な治療方法及び予防方法を特定することが必要である。したがって、当技術分野に
おいて、興奮性アミノ酸受容体を調節することができる化合物群の、新しく益々強力なメ
ンバーが現在もなお必要とされている。
物群の範囲に包含されるが、そこでは具体的には開示されておらず、一連の化合物が薬物
様の特性に関して特別な長所を有する、一連の化合物の同定。即ち、本明細書中に記載の
化合物は、効力及び/又は選択性及び/又は薬物動態特性及び/又はインビボ受容体占有
特性に関する比類なく有利な特性を有するため、薬物としての使用について高い可能性を
示す。具体的に、ピリジル環の3位又はピリミジニル環の5位においてエチニレンが連結
している1,3−チアゾール−2−イル環部分の選択(この環は、選択された置換基で置
換される。)の結果、優れた薬物様特性を有する化合物が得られる。本発明はまた、これ
らの複素環化合物の医薬的に許容される塩形態、特に塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩も開
示する。
神経系においてグルタミン酸受容体のアンタゴニストとして機能することで、生理的プロ
セスを調節する作用を示し得る。本発明の化合物はまた、殺虫剤及び殺真菌剤として作用
し得る。本発明の化合物を含有する医薬組成物にも、広い用途がある。
の活性を調節する方法も提供される。ある実施形態において、代謝調節型グルタミン酸受
容体の調節方法が提供される。本発明はまた、複素環化合物を用いた疾患の治療方法も提
供する。想到される疾患としては、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分
障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠
陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠
障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害
、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚
血及び星状細胞腫が挙げられる。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系
の疾患、精神遅滞(脆弱X症候群に関する精神遅滞を含む。)、消化器系の疾患(逆流性
食道炎及び過敏性腸症候群など)、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌及び
眼科系の疾患に関係する疾患状態の予防方法を開示する。
する、直鎖又は分枝のアルキル基を指し、「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキ
シ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ
チル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン、アミド、カルボキシ
ル、カルボキサミド、カーバメート、エステル、スルホニル、スルホンアミドなどの1以
上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。
として存在し得ることは明らかである。多くの用途において、立体選択的合成を実施する
こと及び/又は実質的に光学的に純粋な物質を製造するために反応生成物を適切な精製段
階に供することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適切な立体選択的合成手
段は、ラセミ混合物を精製して光学的に純粋な分画を得る手段のように、当技術分野で周
知である。さらに、化合物が様々な形態で結晶化することが可能な多形体で本発明の化合
物が存在し得ることは、当業者にとって明らかである。多形を同定及び分離するための適
切な方法は当技術分野で公知である。
環化合物を含む医薬組成物が提供される。場合によっては、本発明の化合物は、それが有
する置換基に依って、無毒性の酸付加塩に変換することができる。従って、上記の化合物
(場合によっては医薬的に許容される担体と組み合わせて)は、各種適応症の治療に有用
な医薬品の製造において使用可能である。
下、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、硬膜内、硬膜外、眼球内、頭蓋内、吸入、直腸
、経膣などの投与に適切な担体が挙げられる。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、
ペレット、分散性粉剤、顆粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、トローチ剤(loze
nge)、注射剤、無菌の水性もしくは非水性液剤、懸濁液もしくはエマルジョン、パッ
チなどの形態での投与が想到される。医薬的に許容される担体としては、グルコース、ラ
クトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム
、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、
デキストランなどが挙げられる。
ような塩は通常、本発明の化合物を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより調
製することできる。代表的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩
、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンス
ルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、2−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などが挙げられる。硫酸塩、重硫酸塩
、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの塩
を用いて無機酸を用いて形成することもできる。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩
;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩など
のアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、フェ
ニルエチルアミンなどの有機塩基との塩;アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など
が挙げられる。このような塩は、当技術分野で公知の方法を用いて容易に調製することが
できる。
れ、この方法は、前記受容体を少なくとも1個の上記化合物と接触させることを含む。し
たがって、本発明の調節方法に従う使用に想到される化合物としては、前記興奮性アミノ
酸受容体の活性を調節するのに十分な量での、構造A−L1−B−L2−Z(上述及び本
明細書中に記載のように)を有する化合物もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー異性体
又はこれらの何れか2つ以上の混合物又は医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
奮性神経伝達物質受容体群である細胞表面受容体群を指す。さらにこの種の受容体は、阻
害反応にも介在する。興奮性アミノ酸受容体は、アミノ酸であるグルタミン酸及びおそら
くは他の内因性酸性アミノ酸の刺激作用に介在する膜貫通タンパク質である。興奮性アミ
ノ酸は、速い及び遅い神経伝達において不可欠であり、アルツハイマー病、卒中、統合失
調症、頭部外傷、てんかんなどを含む様々な疾患に関連している。さらに興奮性アミノ酸
は、学習及び記憶の基礎となるシナプス機構である長期増強及び抑圧のプロセスにおいて
非常に重要である。興奮性アミノ酸受容体には、(1)代謝調節型受容体、(2)イオン
チャネル型NMDA受容体及び(3)AMPA受容体及びカイニン酸受容体を含む非NM
DA受容体という、3種類の主要なサブタイプがある。
と比較して、本発明を用いた場合に活性が異なるような活性レベルの変化を指す。興奮性
アミノ酸受容体の活性の調節には、受容体の活性の抑制又は増強などがある。受容体活性
の抑制は、リガンド結合部位の遮断、リガンド結合部位の生化学的及び/又は物理化学的
修飾、アゴニスト認識ドメインの結合、受容体におけるリガンド活性化配座変化の阻止、
活性化受容体によるG−タンパク質などの二次メッセンジャーの刺激阻止などの様々な手
段によって行うことができる。受容体活性の増強は、リガンド結合部位の安定化、リガン
ド結合部位の生化学的及び/又は物理化学的修飾、アゴニスト認識ドメインの結合、受容
体におけるリガンド活性化配座変化の促進などの様々な手段によって行うことができる。
また、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運
動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障
害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、
薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎
臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚血又は星状細胞腫の治療など
の様々な治療用途も指す。
症状、煙草禁断症状、記憶喪失、認識障害、認知症、アルツハイマー病などの気分障害;
パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−トゥレット症候群
、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路運動機能障害の治療に特に有用である。
痛性糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、癌に伴う疼痛、化学療法に伴う疼痛、
脊髄損傷に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、灼熱痛及び反射交感神経性ジストロフィ
ー、幻肢痛、卒中後(中枢)疼痛、HIV又はAIDSに伴う疼痛、三叉神経痛、腰痛、
顔面筋障害、片頭痛、骨関節痛、術後疼痛、歯痛、火傷後疼痛、全身性エリテマトーデス
に伴う疼痛、エントラップメント神経障害、有痛性多発性神経障害、眼痛、炎症に伴う疼
痛、組織損傷による疼痛などの疼痛障害治療に対しても特に有用でもある。
障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節
及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣
性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障
害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移
植に伴う障害、喘息、虚血又は星状細胞腫の治療に対して特に有用である。本発明はさら
に、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、精神遅滞(脆弱X症候群に関する精神
遅滞を含む。)、消化器系の疾患(逆流性食道炎及び過敏性腸症候群など)、内分泌系の
疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌及び眼科系の疾患に関係する病態の予防方法を開示
する。
使用される化合物の塩を指す。このような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩
、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩など、有機酸を用いて形成す
ることができる。このような塩は、硫酸塩、重硫酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ヘミ硫酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸と形成することもできる。さら
にこのような塩は、22アンモニウム塩;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン
塩、N−メチル−D−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩;アルギ
ニン、リジンなどのアミノ酸との塩など、塩基性塩を用いて形成することができる。
物のある種の医薬的に許容される塩形態は、非塩形態のものと比較して溶解度が高い。さ
らにある種の塩形態は、医薬用途に対する適合性がより高い。例えば、2−(フェニルエ
チニル)−1,3−チアゾールの塩酸塩は油状物であるが、2−(フェニルエチニル)−
1,3−チアゾールのトルエンスルホン酸塩型は、水性媒体に対して可溶性である固体で
ある。化合物の塩形態の特性は、そのように処理される化合物の特性及び使用される特定
の塩に依存する。
され、この方法は、興奮性アミノ酸受容体活性の調節のための本発明の方法に従って、前
記代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を調節するのに十分な濃度の上述のような複素環
化合物と、代謝調節型グルタミン酸受容体を接触させることを含む。
ン酸作動性リガンドに対する細胞のG−タンパク質共役応答に関与するある種の細胞表面
受容体を指す。アミノ酸配列相同性、伝達機構及び結合選択性に基づいて同定される、3
群の代謝調節型グルタミン酸受容体が現在知られており、各群が1種類以上の受容体を含
む。例えばGroup Iには、代謝調節型グルタミン酸1及び5(mGluR1及びm
GluR5)が含まれ、Group IIには、代謝調節型グルタミン酸2及び3(mG
luR2及びmGluR3)が含まれ、Group IIIには、代謝調節型グルタミン
酸4,6、7及び8(mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8)が
含まれる。各mGluR型にはいくつかのサブタイプが存在し得る。例えばmGluR1
のサブタイプには、mGluR1a、mGluR1b及びmGluR1cなどが含まれる
。
法は、興奮性アミノ酸受容体活性を調節するための本発明の方法に従って、上記複素環化
合物の少なくとも1種類の治療上有効量を、病態にある患者に投与することを含む。
止させること、及び/又は疾患、障害又は状態の軽減、寛解又は退行を起こすことを指す
。様々な方法及びアッセイを用いて疾患、障害又は状態の進行を評価し得ること、同様に
、様々な方法及びアッセイを用いて、疾患、障害又は状態の軽減、寛解又は退行を評価し
得ることは、当業者にとって明らかであろう。
障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節
及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣
性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障
害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移
植に伴う障害、喘息、虚血、星状細胞腫などが挙げられる。
の疾患、心血管系の疾患、消化器系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患
、癌及び眼球系の疾患などが挙げられる。
皮内、硬膜内、硬膜外、眼内、頭蓋内、吸入、直腸、経膣などの投与を用いて、本明細書
に記載の複素環化合物及び/又はその塩を患者に与える手段を指す。クリーム、ローショ
ン、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉剤、顆粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、
トローチ剤(lozenge)、注射液、無菌の水性もしくは非水性液剤、懸濁液もしく
はエマルジョン、パッチなどの形態での投与も想到される。グルコース、ラクトース、ア
ラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コ
ーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストラン
などの無毒性で医薬的に許容される担体と有効成分を混合することができる。
ウムなどの様々な賦形剤を含有する、錠剤、カプセル、トローチ、水性もしくは油系の懸
濁液、分散性粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップ
、エリキシル剤及びトローチ剤(lozenge)を、コーンスターチ、ジャガイモデン
プン、アルギン酸などの、様々な造粒剤及び崩壊剤とともに、トラガカントゴム、コーン
スターチ、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤と組み合わせて用い得る。ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤も添加することができる。経口用製剤
は、医薬製剤の製造に関して当業界で公知の何らかの方法に従って調製することができ、
このような製剤は、医薬的に口当たりの良い製剤を提供するために、スクロース、ラクト
ース、サッカリンなどの甘味料;ペパーミント、冬緑油などの香味料、着色料及び保存料
からなる群から選択される1以上の薬剤を含有し得る。
乳化剤及び懸濁24剤、甘味料、香味料及び香料などの添加剤を場合によっては含有する
、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップなどが挙げられる。錠剤はコーティングされて
いないものでも良く、又は、公知の技術によってコーティングを施して、消化管での崩壊
及び吸収を遅延させて、長期間にわたって持続的作用が得られるようにすることができる
。
液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。非経口投与の場合、本発明の実施のための溶
液は、無菌の生理食塩水溶液又は前述の相当する水溶性で医薬的に許容される金属塩など
を含み得る。非経口投与の場合、本発明の実施に使用される化合物の溶液はまた、非水性
の溶液、懸濁液、エマルジョンなども含み得る。非水性溶媒又はビヒクルの例としては、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油などの
植物油、ゼラチン及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。このよう
な剤形はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの助剤も含有し得る。これらは、
例えば細菌捕捉フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線
照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらはまた、使用の直前に、滅
菌水又は他の何らかの無菌注射用媒体の形態で製造することもできる。
用される無菌水性媒体はいずれも、当業者には周知の標準的な技術によって容易に得るこ
とができる。これらは例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組
み込み、組成物の放射線照射又は組成物の加熱などによって滅菌することができる。これ
らは、使用の直前に、滅菌水又は他の何らかの無菌の注射可能な媒体の形態で製造するこ
ともできる。
投与することもできる。このような組成物は、周囲温度で固体であるが、体内腔部で液化
及び/又は溶解して薬剤を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリ
セリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより調製すること
ができる。
干の変動は、治療対象の患者の状態に依存して必要に応じて行われるものであり、いずれ
の場合も、医師が個々の患者に対する適切な用量を決定する。単位用量当たりの化合物の
有効量は、特に体重、生理機能及び選択される注射法によって決まる。化合物の単位用量
とは、担体重量を除く(担体を用いている場合)化合物重量を指す。
び部位によって決まる。本明細書に記載の化合物及び組成物の薬物動態及び薬力学は若干
変動することから、組織において治療濃度を得るために最も好ましい方法は、用量を徐々
に上昇させ、臨床効果をモニタリングするというものである。そのような用量漸増の治療
投与方法での初期用量は、投与経路によって決まる。
皮膚投与などで投与することができる。これは、単独薬剤として、あるいは他の医薬製剤
との併用で用いる。単回及び複数回治療投与計画が治療プロトコールで有用となり得る。
明の方法に関して使用する場合の「治療上有効量」という語句は、受容者に対して有用な
効果を与えるのに十分な高さの循環濃度を与えるのに十分な化合物用量を指す。何らかの
特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害、障害の重度、
使用される具体的な化合物の活性、投与経路、具体的な化合物のクリアランス速度、投与
期間、具体的な化合物と併用又は同時投与される薬剤、患者の年齢、体重、性別、食事及
び全身の健康状態ならびに医学及び科学の分野で周知の同様の要素などを含む様々な要素
によって決まる。用量レベルは通常、約0.001から100mg/kg/日の範囲にあ
り、約0.05から10mg/kg/日の範囲のレベルが好ましい。
提供されるが、この方法は、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するための本発明の方法
に従って、上記複素環化合物の少なくとも1種類の治療上有効量を前記対象者に投与する
ことを含む。
まだその疾患があると診断されていない対象者において、疾患、障害又は状態が生じるの
を阻止することを指す。様々な方法を用いて疾患の危険性のある対象者を決定し得ること
、ならびに対象者に疾患の危険性があるか否かが、対象者の遺伝的素因、対象者の年齢、
体重、性別、食事、全身の健康状態、職業、環境条件への曝露、結婚歴などを含む、当業
者にとって公知の様々な要素によって決まることは、当業者にとって明らかである。
容易に確認できる。二次メッセンジャー経路を活性化する受容体種に対して、細胞内二次
メッセンジャーにおける受容体活性化変化を測定するアッセイを用いて、受容体活性をモ
ニタリングすることができる。例えば、放射性リガンド結合アッセイを用いたG−タンパ
ク質カップリング代謝調節型グルタミン酸受容体の阻害である(実施例109参照。)。
アミノ酸受容体の活性化を用いて、興奮性アミノ酸受容体活性を評価することもできる。
細胞内カルシウム濃度における一時的上昇を検出する方法も当技術分野において周知であ
る(例えば、Itoら、J.Neurochem.56:531−540(1991)及
び実施例108参照)。G−タンパク質カップリング受容体はまた、ホスファチジルイノ
シトール加水分解などの他の二次メッセンジャー系ともカップリングする(例えば、Be
rridgeら、(1982)Biochem.J.206:587−5950;及びN
akajimaら、J.Bioil.Chem.267:2437−2442(1992
)及び実施例110参照。)。
ることを明示及び示唆するものではない。これらは、使用されると考えられるものを代表
するものではあるが、当業者にとって公知の他の手段、方法又は技術を代用し得る。
2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン
(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(40mmol、7.8g)、ジ
クロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2mmol、1.4g)、ヨ
ウ化銅(I)(4mmol、760mg)及びトリエチルアミン(200mmol、28m
L)を、脱酸素DMF(200mL)へ室温で添加した。次いで、反応物を60℃に温め、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム(40mmol、THF中の1.0M溶液40mL)をシ
リンジを通して滴下した。攪拌を2.5時間継続し、続いて反応内容物を分液漏斗中に注
ぎ、1:1のヘキサン:EtOAc(1000mL)及び水(500mL)に分配した。
次いで、有機層を5回分の5%NaCl(各250mL)で洗浄した。混合水層を、1:
1ヘキサン:EtOAc(500mL)で逆抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥
させ、ろ過し、真空濃縮した。1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出するSiO2上で、
未精製残留物をクロマトグラフにかけ、2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チア
ゾール−4−イル)メチニル]ピリジンを褐色の固体として得た。1H−NMR(CDC
l3,300MHz)δ8.57(s,1H),7.77(d,1H),7.45(s,
1H),7.32(d,1H),2.75(s,3H)。MS(ESI)235.2(M
+H+)。
2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリミジ
ン
チニル−1,3−チアゾール(3.2g、26mmol)、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(0.6g、0.5mmol)、ヨウ化銅(I)(0.1g
、0.5mmol)及びトリエチルアミン(13g、130mmol)を、脱酸素トルエ
ン(50mL)へ室温で添加した。次いで反応物を60℃に温めた。攪拌を2.5時間継
続し、続いて、反応内容物を分液漏斗中に注ぎ、EtOAc(100mL)及び水(10
0mL)に分配した。次いで、有機層を水で2回(各250mL)洗浄した。有機層をM
gSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出す
るSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、2−クロロ−5−[(2−メチ
ル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリミジンを褐色の固体として獲た。1
H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.78(s,2H),7.52(s,1H
),2.78(s,3H)。
3−フルオロ−5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル
ボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
ピナコラート)ジボロン(30.0mmol、7.62g)、PdCl2(dppf)2
(ジクロロメタンを伴い1:1の複合体、1.2mmol、980mg)及び酢酸カリウ
ム(105mmol、10.3g)を、脱酸素ジオキサン(150mL)中で混合し、8
0℃で4時間加熱し、その間にGC/MS分析によって反応が完了したことを決定した。
反応物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)及び水(200mL)を含有する分液
漏斗中に注いだ。水層をEtOAc(75mL)で逆抽出し、混合有機層をMgSO4上
で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。更なる精製又は性質決定せずに、未精製残留物を次
の段階で使用した。
チニル]ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル
(30mmol、7.02g)及び3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(30mmol、粗製物質
、上記方法)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.5m
mol、1.05g)並びに炭酸カリウム(120mmol、16.6g)を、脱酸素D
ME:水(1:1、300mL)に室温で添加した。反応物を80℃に温め、窒素下で一
晩攪拌し、次いで分液漏斗中でEtOAc(500mL)及び水(300mL)に分配し
た。有機層を追加分の水(100mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(100mL)
で逆抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン
中の30%EtOAcで溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、
表題化合物を褐色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.
89(m,1H)8.17(dd,1H),8.04(m,1H),7.98(dd,1
H),7.75(d,1H),7.50(s,1H),7.42(m,1H),2.79
(s,3H)。MS(ESI)320.0(M+H+)。
ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを、塩化メチレン中で溶解し、エーテル中のHCl
の等モル量を滴下した。溶媒を真空蒸発し、オフホワイトの固体を生成した。MS(ES
I)320.0(M+H+)。
2−(2−フルオロフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル
)エチニル]ピリジン
(0.43mmol、100mg)、2−フルオロフェニルボロン酸(0.47mmol
、66mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03
mmol、18mg)及び炭酸カリウム(1.72mmol、238mg)を、脱酸素D
ME:水(1:1、3mL)へ室温で添加した。150℃で5分間、マイクロ波照射を通
して反応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL
)に分配した。有機層を追加分の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50
mL)で逆抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘ
キサン中10−40%EtOAcの勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマ
トグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル
中の1M HClで塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)
δ9.13(s,1H),8.69(d,1H),8.30(d,1H),7.98(s
,1H),7.84(dd,1H),7.70(m,1H),7.42−7.53(m,
2H),2.83(s,3H)。MS(ESI)295.13(M+H+)。
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル
)エチニル]ピリジン
(0.43mmol、100mg)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.47mmol
、66mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03
mmol、18mg)及び炭酸カリウム(1.72mmol、238mg)を、脱酸素D
ME:水(1:1、3mL)へ室温で添加した。150℃で5分間、マイクロ波照射を通
して反応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL
)に分配した。有機層を追加分の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50
mL)で逆抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘ
キサン中の10−40%EtOAcの勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロ
マトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテ
ル中の1M HClで塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz
)δ8.99(s,1H),8.58(d,1H),8.28(d,1H),7.95(
s,1H),7.74(m,2H),7.60(m,1H),7.38(m,1H),2
.73(s,3H)。MS(ESI)295.13(M+H+)。
2−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン−2−
イル}ベンゾニトリル
(1.0mmol、234mg)、2−シアノフェニルボロン酸(1.2mmol、17
6mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05mm
ol、35mg)及び炭酸カリウム(3.5mmol、500mg)を、脱酸素DME:
水(1:1、5mL)へ室温で添加した。150℃で5分間、マイクロ波照射を通して反
応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL)に分
配した。有機層を追加分の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50mL)
で逆抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン
中の0−60%EtOAcの勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラ
フにかけ、表題化合物を白色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の1
M HClで塩酸塩として沈殿した。MS(ESI)301.4(M+H+)。
2−(2−メチルフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)
エチニル]ピリジン
(1.0mmol、234mg)、2−メチルフェニルボロン酸(2.0mmol、27
2mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05mm
ol、35mg)及び炭酸カリウム(3.5mmol、500mg)を、脱酸素DME:
水(1:1、5mL)へ室温で添加した。反応物を80℃で18時間加熱し、次いで分液
漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL)に分配した。有機層を追加分の
水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50mL)で逆抽出した。混合有機層
をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の0−60%EtOAc
の勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐
色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の1M HClで塩酸塩として
沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ9.14(s,1H),8.7
6(d,1H),8.18(d,1H),8.03(s,1H),7.44−7.61(
m,4H),2.76(s,3H),2.26(s,3H)。MS(ESI)291.2
(M+H+)。
2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾ
ール−4−イル)エチニル]ピリジン
(1.0mmol、234mg)、2−メトキシ−5−フルオロフェニルボロン酸(2.
0mmol、340mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(0.05mmol、35mg)及び炭酸カリウム(3.5mmol、500mg)を
、脱酸素DME:水(1:1、5mL)へ室温で添加した。反応物を80℃で18時間加
熱し、次いで分液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL)に分配した。
有機層を追加分の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50mL)で逆抽出
した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の0−
60%EtOAcの勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ
、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の1M HC
lで塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ9.08(s
,1H),8.73(d,1H),8.34(d,1H),8.03(s,1H),7.
58(dd,1H),7.45(m,1H),7.33(m,1H),3.97(s,3
H),2.77(s,3H)。MS(ESI)325.4(M+H+)。
2−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)
エチニル]ピリジン
(1.0mmol、234mg)、2−メトキシ−5−フルオロフェニルボロン酸(2.
0mmol、312mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(0.05mmol、35mg)及び炭酸カリウム(3.5mmol、500mg)を
、脱酸素DME:水(1:1、5mL)へ室温で添加した。反応物を80℃で18時間加
熱し、次いで分液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL)に分配した。
有機層を追加分の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50mL)で逆抽出
した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中0−6
0%EtOAcの勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、
表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の1M HCl
で塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ9.15(s,
1H),8.73(d,1H),8.20(d,1H),7.97(s,1H),7.5
7−7.69(m,3H),7.59(m,1H),2.77(s,3H)。MS(ES
I)310.9(M+H+)。
2−(2−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル
)エチニル]ピリジン
(1.0mmol、234mg)、2−メトキシフェニルボロン酸(2.0mmol、3
04mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05m
mol、35mg)及び炭酸カリウム(3.5mmol、500mg)を、脱酸素DME
:水(1:1、5mL)へ室温で添加した。反応物を80℃で18時間加熱し、次いで分
液漏斗中で、EtOAc(100mL)及び水(30mL)に分配した。有機層を追加分
の水(20mL)で洗浄し、混合水層をEtOAc(50mL)で逆抽出した。混合有機
層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中0−60%EtOAc
の勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を淡
黄色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の1M HClで塩酸塩とし
て沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ9.02(s,1H),8.
73(d,1H),8.34(d,1H),7.97(s,1H),7.68−7.77
(m,2H),7.32(d,1H),7.24(dd,1H),3.99(s,3H)
,2.77(s,3H)。MS(ESI)307.2(M+H+)。
)エチニル]ピリジンに対する実施例8に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製
した。
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾー
ル−4−イル)エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
2−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−
チアゾール−4−イル)エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
1H),7.98(m,1H),7.78(m,1H),7.39(m,1H),7.1
2(m,1H),3.85(s,3H),2.80(s,3H)。MS(ESI)343
(M+H+)。
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾ
ール−4−イル)エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾー
ル−4−イル)エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
2−(2−メチルフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)
エチニル]ピリミジン
ン(200mg、0.85mmol)、2−メチルフェニルボロン酸(250mg、1.
7mmol)、Pd2dba3(20mg、0.021mmol)、[2’−(ジシクロ
ヘキシルホスフィノ)ビフェニル−2−イル]ジメチルアミン(15mg、0.038m
mol)及びフッ化ナトリウム(1.72mmol、238mg)を、脱酸素ジオキサン
(3mL)へ添加した。反応物を100℃で4時間加熱した。粗反応物を、HPLC上で
クロマトグラフにかけた(C18カラム)。1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ
8.96(s,2H),8.15(d,1H),7.49(s,1H),7.3−7.4
(m,3H),2.78(s,3H),2.62(s,3H)。MS(ESI)292.
02(M+H+)。
エチニル]ピリミジンに対する実施例13に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調
製した。
5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−2−[2−(メチル
チオ)フェニル]ピリミジン
H),7.49(s,1H),7.1−7.3(m,3H),2.78(s,3H),2
.49(s,3H)。MS(ESI)323.90(M+H+)。
2−(2−クロロフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)
エチニル]ピリミジン
H),7.3−7.5(m,4H),2.78(s,3H)。MS(ESI)311.8
8(M+H+)。
2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−
イル)エチニル]ピリミジン
H),7.1−7.5(m,4H),2.78(s,3H),2.4(s,6H)。MS
(ESI)305.95(M+H+)。
1−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン−2−
イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ol、236mg)の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム(2.5mmol、鉱物油中の
60重量%分散液100mg)を添加した。30分後、2−クロロ−5−[(2−メチル
−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(0.5mmol、117mg)
を添加し、反応物を75℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。次いで、反応物をEtOAc
:ヘキサン(1:1、100mL)及び水(50mL)に分配した。有機層を5%NaC
l(4×50mL)で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。
DCM中の3%MeOHで溶出するSiO2上で、未精製残留物をフラッシュクロマトグ
ラフにかけ、表題化合物を白色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の
1N HClで塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ8
.88(m,2H),8.65(d,1H),8.54(d,1H),8.30(dd,
1H),8.05(d,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,1H),7.
24(d,1H),2.82(s,3H)。MS(ESI)317.4(M+H+)。
1−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン−2−
イル}−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(1.0mmol
、234mg)及び炭酸セシウム(3.2mmol、1.04g)を、DMF(15mL
)中で混合し、120℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、分液漏斗中で、1
:1のヘキサン:EtOAc(100mL)及び水(50mL)に分配した。有機層を5
%NaCl(4×25mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空
濃縮した。DCM中の0−6%iPrOH勾配で溶出するSiO2上で、未精製残留物を
精製し、表題化合物を白い固体として取得して、エーテル中で溶解し、エーテル中の1M
HClで塩酸塩として沈殿した。1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ10.
1(s,1H),8.83(m,2H),8.43(d,1H),8.27(d,1H)
,8.22(d,1H),7.99(d,1H),7.92(s,1H),7.26(d
,1H),2.79(s,3H)。MS(ESI)317.2(M+H+)。
5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−2−ピペリジン−1
−イルピリジン
200mg(0.85mmol、1当量)、ピペリジン0.25mL(2.5mmol、
3当量)及びDMF2mLを混合した。反応混合物を90℃で16時間加熱し、pH10
のPBSで反応停止し、DCMで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配10−
50%EtOAc/ヘキサン)により、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−
イル)エチニル]−2−ピペリジン−1−イルピリジン(L−001106455)を得
た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解し、HCl1当量を添加することにより、モノ
HCl塩を生成し、ろ過により単離した。LC−MSがC16H17N3Sを283と算
出し、m/e284.3(M+H)+を観察した。1H−NMR(500MHz,DMS
O−d6)δ8.20(s,1H),7.92−7.93(m,2H),7.30(d,
1H),3.73(m,4H),2.68(s,3H),1.61−1.66(m,6H
)。
2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール
−4−イル)エチル]ピリジン
200mg(0.85mmol、1当量)、2−メチルピロリジン0.30mL(2.5
mmol、3当量)及びNMP2mLを混合した。180℃で30分間、反応混合物をマ
イクロ波中で加熱し、pH10のPBSで反応停止し、DCMで抽出した。シリカゲルク
ロマトグラフィー(勾配10−50%EtOAc/ヘキサン)により、2−(2−メチル
ピロリジン−1−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニ
ル]ピリジン(L−001120970)を得た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解
し、HCl1当量を添加することにより、モノHCl塩を生成し、ろ過により単離した。
LC−MSがC16H17N3Sを283と算出し、m/e284.0(M+H)+を観
察した。
2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール
−4−イル)エチニル]ピリミジン
ン117mg(0.50mmol、1当量)、2−メチルピロリジン0.50mL(5m
mol、10当量)及びNMP1mLを混合した。反応混合物を200℃で15分間加熱
し、pH10のPBSで反応停止して、DCMで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー(勾配10%−40%EtOAc/ヘキサン)により、2−(2−メチルピロリジン−
1−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリミジン
(L−001152863)を得た。LC−MSがC15H16N4Sを284と算出し
、m/e285.3(M+H)+を観察した。
N−(tert−ブチル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エ
チニル]ピリミジン−2−アミン
ン117mg(0.50mmol、1当量)、t−ブチルアミン0.50mL(5mmo
l、10当量)及びNMP1mLを混合した。反応混合物を180℃で10分間加熱した
。反応混合物を処理せずに精製した。分取逆相HPLC(勾配30%−100%MeCN
/水)により、N−(tert−ブチル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−
4−イル)エチニル]ピリミジン−2−アミンをTFA塩として得た。LC−MSがC1
4H16N4Sを272と算出し、m/e273.2(M+H)+を観察した。
チニル]ピリミジン−2−アミンに対する実施例22に記載の同様の方法を使用し、次の
化合物を調製した。
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール
−4−イル)エチニル]ピリミジン
1H),4.63(m,2H),2.94(t,1H),2.75(s,3H),2.6
0(m,1H),1.88(bs),1.78(m,1H),1.65(m,1H),1
.55(m,1H),1.22(m,1H),0.98(d,3H)。MS(ESI)2
99.16(M+H+)。
5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−2−ピペリジン−1
−イルピリミジン
1H),3.85(m,4H),2.75(s,3H),2.60(m,1H),1.6
9(m,2H),1.63(m,4H)。MS(ESI)285.14(M+H+)。
2−イソプロポキシ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
ピリミジン
ン50mg、炭酸カリウム200mg及びイソプロパノール5mLを混合した。反応混合
物を80℃で1時間加熱した。RPHPLCにより、5−[(2−メチル−1,3−チア
ゾール−4−イル)エチニル]−2−イソプロポキシ−1−イルピリミジンを得た。1H
−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.70(s,2H)
,7.45(s,1H),5.36(m,1H),2.81(s,3H),1.44(d
,6H)。MS(ESI)259.88(M+H)+。
ピリミジンに対する実施例25に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製した。
2−イソプロポキシ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
トリフルオロ酢酸ピリジニウム
7.644−7.622(dd,1H),7.34(s,1H),6.61−6.60(
d,1H),2.73(s,1H),1.59(s,9H)。MS(ESI)273.0
6(M++H)。
2−(tert−ブチルチオ)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル
)エチニル]ピリジン
7.56−7.54(dd,1H),7.34(s,1H),7.18−7.17(d,
1H),2.69(s,3H),1.49(s,9H)。MS289.14(M++H)
。
白色の固体として2−(tert−ブチルチオ)−5−[(2−メチル−1,3−チア
ゾール−4−イル)エチニル]ピリミジン
H),2.86(s,3H),1.63(s,9H)。MS(ESI)290.03(M
++H)。
2−シクロヘキシル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
ピリジン
アゾール−4−イル)エチニル]ピリジン200mg(0.85mmol、1当量)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg(0.043mmol、
0.05当量)及び0.5M臭化シクロヘキシル亜鉛2mLを混合した。150℃で5分
間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、pH7のPBSで反応停止して、DCMで抽出
した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配0%−40%EtOAc/ヘキサン)により
、2−シクロヘキシル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
ピリジン(L−001106449)を得た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解し、
HCl1当量を添加することにより、モノHCl塩を生成し、ろ過により単離した。LC
−MSがC17H18N2Sを282と算出し、m/e283.3(M+H)+を観察し
た。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.87(s,1H),8.30
(d,1H),8.03(s,1H),7.71(d,1H),2.94(m,1H),
2.69(s,3H),1.35−1.91(m,10H)。
2−tert−ブチル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニ
ル]ピリジン
アゾール−4−イル)エチニル]ピリジン200mg(0.85mmol、1当量)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg(0.043mmol、
0.05当量)及び0.5M臭化t−ブチル亜鉛2mL混合した。150℃で5分間、反
応混合物をマイクロ波中で加熱し、pH10のPBSで反応停止して、DCMで抽出した
。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配5%−50%EtOAc/ヘキサン)により、2
−tert−ブチル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピ
リジン(L−001109555)を得た。LC−MSがC15H16N2Sを256と
算出し、m/e257.0(M+H)+を観察した。1H−NMR(500MHz,CD
Cl3)δ8.74(s,1H),7.76(d,1H),7.45(s,1H),7.
12(d,1H),2.77(s,3H),2.12(m,1H),0.97(d,9H
)。
2−シクロヘキシル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]
ピリミジン
アゾール−4−イル)エチニル]ピリミジン200mg(0.85mmol、1当量)、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg(0.043mmol
、0.05当量)及び0.5M臭化シクロヘキシル亜鉛2mLを混合した。150℃で5
分間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、pH10のPBSで反応停止して、DCMで
抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配10%−40%EtOAc/ヘキサン)
により、2−シクロヘキシル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エ
チニル]ピリミジン(L−001152744)を得た。LC−MSがC16H17N3
Sを283と算出し、m/e284.1(M+H)+を観察した。
上記及び当該技術分野の当業者には周知の同様の合成方法を使用し、次の化合物を調製
した。
カルシウムフラックスアッセイ
マウスの繊維芽Ltk−細胞中で安定して発現するhmGluR5a受容体に対し、化
合物の活性を調べた(hmGluR5a/L38−20細胞株)。一般的には、Dagg
ett et al.,Neuropharmacology 34:871−886(
1995)を参照されたい。蛍光性カルシウム感受性色素を使用して測定した細胞内カル
シウム([Ca2+])中の変化により、受容体活性を検出し、fura−2、hmGlu
R5a/L38−20細胞を、96ウェルプレート上に播種し、3M fura−2を1
時間にわたって与えた。取り込まれなかった色素を細胞から洗浄し、全自動プレート処理
及び液体配送システム中に組み込まれた特注の96チャンネル蛍光光度計(SIBIA−
SAIC、La Jolla、CA)ヘ、細胞プレートを移した。光学フィルターと結合
したキセノン源を用い、細胞が350nm及び385nmにて活性化した。2色性反射鏡
及び510nmの干渉フィルターを通して、放射光を試料から集光し、冷却されたCCD
カメラ(Princeton Indtruments)中に誘導した。映像対を、およ
そ1秒ごとに捕捉し、背景を差し引いた後に比率イメージを得た。20秒の基底の読み取
り後、EC80濃度のグルタミン酸(10 M)をウェルに加え、更なる60秒間、反応
を評価した。化合物のスクリーニングの下で、[Ca2+]iのグルタミン酸誘発の増加を
、グルタミン酸のみの反応と比較した(陽性対照)。
齧歯動物の脳膜へ結合する[3H]−mGluR5アンタゴニスト
Anderson JJ、Rao SP、Rowe B、Giracello DR、
Holtz G、Chapman DF、Tehrani L、Bradbury MJ
、Cosford ND、Varney MA、[3H]Methoxymethyl−3
−[(2−methyl−1,3−thiazol−4−yl)ethynyl]pyri
dine binding to metabotropic glutamate r
eceptor subtype 5 in rodent brain:in vit
ro and in vivo characterization(齧歯動物の脳にお
ける代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ5へ結合する[3H]メトキシメチル−3−
[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン:インビトロ及びイ
ンビボの性質決定)、J Pharmacol Exp Ther.2002年12月;
303(3):1044−51に従って、全ラット脳、或いはmGlu5+/+又はmG
lu5−/−全マウス脳を使用し、膜を調製した(Ransom RW及びStec N
L(1988)Cooperative modulation of [3H]MK−
801 binding to the N−methyl−D−aspartate
receptor−ion channel complex by L−glutam
ate, glycine and polyamines、J Neurochem
51:830−836に記載どおり)。
H、Richards JG、Cartmell J、Chaboz S、Kemp J
A,Klingelschmidt A、Messer J、Stadler H、Wo
ltering T及びMutel V(1998)In vitro binding
characteristics of a new selective grou
p II metabotropic glutamate receptor rad
ioligand,[3H]LY354740(ラット脳における新しい選択グループI
Iの代謝調節型グルタミン酸受容体の放射性リガンドにおけるインビトロ結合特性の[3
H]LY354740)、Mol Pharmacol 53:228−233に記載ど
おり)。簡単に言うと、膜を解凍し、アッセイバッファ(50mM HEPES、2mM
MgCl2、pH7.4)で一回洗浄し、続いて40,000×gで20分間遠心分離
した。アッセイバッファ中にて、ペレットを再懸濁し、簡単にポリトロンを用いて均質化
した。
へ加え、20nMの[3H]メトキシメチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−
4−イル)エチニル]ピリジンの添加により、結合を開始した。アッセイを2時間インキ
ュベートし、10μMのMPEPを使用して、非特異的結合を決定した。96ウェルプレ
ートBrandelセルハーベスターを使用し、ガラス繊維フィルター(Unifilt
er−96GF/Bプレート、Packard)を通した急速ろ過により、結合を停止し
た。シンチラントの添加に続き、液体シンチレーション分光測光法によって放射能を決定
した。標準として、ウシ血清アルブミンを使用し、BioRad−DCタンパク質アッセ
イにより、タンパク質の測定を実行した。
ル)エチニル]ピリジン(1pM〜100nM)を用い、飽和結合の実験を3回実行した
。異なる時点において(0−240分)、10nMの[3H]メトキシメチル−3−[(2
−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを膜へ添加し、続いてろ
過することにより、会合の経時変化を測定した。異なる時点において、10nMの[3H]
メトキシメチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチニル]ピリジ
ンで前もって3時間インキュベートした膜へ、100μMの未標識メトキシメチル−3−
[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを添加することによ
り、解離を測定した。競争実験の場合、100μgの膜タンパク質及び10nMの[3H]
メトキシメチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジ
ンを、2つの上昇濃度の試験化合物を含有するウェルへ添加した(メトキシメチル−3−
[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン又はMPEP)。ま
た、上記の方法で、[3H]−3−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルエチニル)ピリジ
ンも放射性リガンドとして利用し得る(Cosford, N.D.P.,Roppe
J、Tehrani L、Seiders T.J.,Schweiger E.J.e
t al.[3H]−Methoxymethyl−MTEP and [3H]−me
thoxy−PEPy:Potent and selective radiolig
ands for the Metabotropic Glutamate Subt
ype 5(mGlu5)([3H]−メトキシメチル−MTEP及び[3H]−メトキシ−
PEPy:代謝調節型グルタミン酸サブタイプ5(mGlu5)受容体に対する強力及び
選択的な放射性リガンド)、Bioorg.Med.Chem.Lett.2003、1
3、351−354を参照)。
ホスファチジルイノシトール加水分解(IP)アッセイ
Berridge et al.(1982)(Berridge et al.(1
982)Biochem.J.206:587−5950及びNakajima et
al.J.Biol.Chem.267:2437−2442(1992))に記載どお
り、僅かな修正を用い、イノシトールリン酸アッセイを実行した。hmGluR5(hm
GluR5/L38−20細胞)を発現するマウスの繊維芽Ltk細胞を、8×105細
胞/ウェルの密度にて、24ウェルプレート中に播種した。[3H]−イノシトール1Ci
(Amersham PT6−271、Arlington Heights、IL、比
活性度=17.7Ci/mmol)を各ウェルに加え、37℃で16時間インキュベート
した。細胞を2回洗浄し、標準的Hepes緩衝生理的食塩水バッファ0.5mL中(H
BS、125mM NaCl、5mM KCl、0.62M MgSO4、1.8mM
CaCl2、20mM HEPES、6mM グルコース、pHを7.4へ)で、45分
間インキュベートした。細胞を10mM LiClを含有するHBSで洗浄し、400i
ilのバッファを各ウェルに加えた。細胞を37℃で20分間インキュベートした。検査
に対し、10×本発明の実施において使用される化合物50L[HBS/LiCl(10
0mM)中で生成]を添加し、10分間インキュベートした。10pMのグルタミン酸を
添加することにより、細胞を活性化し、プレートを37℃で1時間放置した。
した。イノシトールリン酸(IP)を単離するため、細胞をウェルからすくい取り、番号
が付されたガラス試験管内に入れた。クロロホルム(1mL)を各試験管に加え、試験管
を混合させ、遠心分離により相を分離した。Dowex陰イオン交換カラム(AG1−X
8 100−200メッシュのギ酸形態)上で、IPを分離した。上位の水層(750L
)をDowexカラムに加え、PCT/US00/23923の109のカラムを蒸留水
(3mL)で溶出した。溶出剤を捨て、カラムを60mMギ酸アンモニウム/5mMホウ
砂(10mL)で洗浄し、この液体も廃液として捨てた。最後に、カラムを800mMギ
酸アンモニウム/0.1Mギ酸(4mL)で溶出し、シンチレーション瓶中に試料を収集
した。シンチラントを各瓶に加え、瓶を振盪し、シンチレーションカウンター中で2時間
後に計数した。特定の代表的化合物で処理した細胞中でのホスファチジルイノシトール加
水分解を、対照物で処理した細胞中のホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
この方法を使用し、実施例1に対して33nMのIC50値を取得し、実施例18に対し
ては2nMのIC50値を得た。
代表的な化合物の活性
前述の実施例で開示された特定の化合物の活性が下記に示されている(N.D.=測定
なし):
ッセイのアッセイ結果につり合う(実施例110中で報告どおり)ことに注意する。
請求される本発明の精神及び範囲内で修正及び変更があることを理解されたい。
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