JPWO2015060348A1 - 縮合ピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ドパミンＤ４受容体に対して選択性の高い作用を示し、注意欠陥多動性障害等の治療剤として有用な環状アミノメチルピリミジン誘導体及びその薬学上許容される塩を提供する。具体的に本発明は、式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩に関する。［式中、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立して、単結合、または置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；Ｗ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；ＲｌおよびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子等を表し；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子等を表し；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子等を表し；環Ｑｌは置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基等を表し；環Ｑ２は、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基等を表す。］

Description

本発明は、選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニスト作用を有する縮合ピラゾール誘導体およびその塩、並びに該誘導体を有効成分とする中枢神経系疾患治療剤に関する。

ドパミンＤ_４受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptors: GPCRs）の一つであり、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現していることから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、注意欠陥多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder: ADHD）等の高次脳機能に関わる中枢神経系疾患の治療薬として期待されている。ＡＤＨＤは、小児期に発症する、不注意行動（inattention）、多動性（hyperactivity）および衝動性（impulsivity）を中核症状とする発達障害の一つであり、成人期に至っても中核症状が持続することが知られている。そして、ＡＤＨＤの薬物療法における第一選択薬として、中枢神経刺激薬メチルフェニデートが用いられている。メチルフェニデートの治療効果は、神経伝達物質ドパミンの遊離に関わるドパミントランスポーターの機能調節に基づくと考えられており、即効性を示す。しかし、メチルフェニデートには、薬物依存や乱用のリスク、および動悸や頻脈、血圧変動等心臓血管系に対する副作用のリスクがある。薬物依存形成の小さいＡＤＨＤ治療剤としては、非中枢神経刺激薬である選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤アトモキセチンが選択される。しかし、アトモキセチンは、治療効果の発現までに十分な投与期間が必要とされる。これらのことから、薬物依存リスクや心臓血管系副作用が軽減され、速やかな薬効発現を示すＡＤＨＤ治療剤の開発が望まれている。
ＡＤＨＤ患者には、ドパミントランスポーター遺伝子やドパミンＤ_４受容体遺伝子の変異が認められることが報告されている（例えば、非特許文献１を参照）。また、ドパミンＤ_４受容体遺伝子の第３エクソン内の４８ｂｐの７回繰り返し配列の遺伝子多型を有する児童に、大脳皮質の発達遅延が認められている（例えば、非特許文献３を参照）。そして、ドパミンＤ_４受容体は、注意行動や認知機能に関連する前頭連合野で高発現している（例えば、非特許文献２を参照）。これらのことから、ドパミンＤ_４受容体が注意・認知機能に関連すると考えられている。加えて、ドパミンＤ_４受容体は、薬物依存に関わる側坐核で発現していないことが知られている。
以上のことから、ドパミンＤ_４受容体に選択的にアゴニスト作用を示す薬剤は、ドパミン作動性神経が関わる中枢神経系疾患治療薬、殊にＡＤＨＤに対して速やかな薬効を示すと共に薬物依存性等の副作用が軽減されたＡＤＨＤ治療薬として期待されている。

特許文献１には、下記式で表される化合物が代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）の活性を調整でき、神経障害等の種々の障害の治療、予防、および／または管理に有用であることが開示されている。

［式中、Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール等であり；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール等であり；
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等であり；
Ｌ^１は、結合、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−等であり；
Ｌ^２は、結合、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−等であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ等であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ等であり；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］

しかしながら、特許文献１には縮合ピラゾール誘導体は具体的に開示されていない。

特表２０１２−５２２７９３号公報

Biological Psychiatry 2005, 57, 1313. Archives of General Psychiatry, 2007, 64, 921. The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 1997, 282, 1020.

本発明の課題は、中枢神経系疾患治療薬として有用な新規な選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニストを提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が優れた選択的ドパミンＤ_４受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。

項〔１〕
式（１）：

（式中、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
Ｗ^１、Ｗ^３およびＷ^４は、それぞれ独立して、単結合、または置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
Ｗ^２は、Ｃ_１−４アルキレン基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、または置換されていてもよいアミノカルボニル基を表し；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^４０−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４０−（ここにおいて、Ｒ^４０は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）を表し；
環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_５−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員の環状アミノ基を表し;
環Ｑ^２は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ基を表す。）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔２〕
ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり；
Ｗ^１、Ｗ^３およびＷ^４が、それぞれ独立して、単結合、またはＣ_１−４アルキレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｗ^２が、Ｃ_１−４アルキレン基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（７）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^４０−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４０−（ここにおいて、Ｒ^４０は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）を表し；
環Ｑ^１が、
（８）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ_５−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１１）５員〜１０員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
環Ｑ^２が、
（１２）フェニル基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１４）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１５）５員もしくは６員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔３〕
Ｗ^３、Ｘ^１、およびＸ^２がいずれもが単結合である、項〔１〕または項〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔４〕
式（１ａ）：

（式中、ｎ、ｍ、Ｗ^１、Ｗ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｑ^１および環Ｑ^２は、項〔１〕または項〔２〕と同義である）で表される、項〔１〕または項〔２〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔５〕
ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり；
Ｗ^１およびＷ^４が、それぞれ独立して、単結合、またはＣ_１−４アルキレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^３が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
環Ｑ^１が、
（６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（８）Ｃ_５−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
環Ｑ^２が、
（９）フェニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（１１）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔４〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔６〕
環Ｑ^２が、
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）１〜３個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔５〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔７〕
ｎが１または２であり；
ｍが１であり；
Ｗ^１およびＷ^４がいずれも単結合であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
環Ｑ^１が、
（１）１〜３個の窒素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
環Ｑ^２が、
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔４〕〜項〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔８〕
環Ｑ^１が、１〜３個の窒素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔４〕〜項〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔９〕
環Ｑ^１が、
（１）１〜３個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）シアノ基、および
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、項〔４〕〜項〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１０〕
環Ｑ^１が、下記式（２ａ）または（２ｂ）：

（式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^７を表し；
Ｒ^４１は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはアミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい。）を表すか；
または、Ｒ^４１およびＲ^１０、またはＲ^４１およびＲ^７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜８員のシクロアルカン環または５員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよい。）で表される基である、項〔４〕〜項〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１１〕
環Ｑ^２が、下記式（３）：

（式中、Ｘ^４は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ^５は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、項〔４〕〜項〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１２〕
Ｘ^４がＮである、項〔１１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１３〕
Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である、項〔１〕〜項〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１４〕
式（１ｂ）：

（式中、ｎは１または２を表し；
環Ｑ^１は、下記式（２ｃ）または（２ｄ）：

（式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ^４１は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される基であり；
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ^５は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される、項〔１〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１５〕
環Ｑ^１が、式（２ｃ）で表される基である、項〔１４〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１６〕
Ｘ^３がＣＨである、項〔１５〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１７〕
Ｘ^３がＮである、項〔１５〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１８〕
環Ｑ^１が、式（２ｄ）で表される基である、項〔１４〕に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔１９〕
ｎが１であり；
Ｒ^３が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、項〔１〕〜項〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔２０〕
Ｒ^８が水素原子である、項〔１０〕〜項〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔２１〕
Ｒ^４１が１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ_１−４アルキル基である、項〔１０〕〜項〔２０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

項〔２２〕
下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩。

項〔２３〕
項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

項〔２４〕
項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。

項〔２５〕
注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、項〔２４〕に記載の治療剤。

項〔２６〕
注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、項〔２４〕に記載の治療剤。

項〔２７〕
注意欠陥多動性障害が衝動性（impulsivity）を主症状とする障害である、項〔２４〕に記載の治療剤。

項〔２８〕
項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。

項〔２９〕
自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、項〔２８〕に記載の治療剤。

項〔３０〕
自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、項〔２８〕に記載の治療剤。

項〔３１〕
項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療方法。

項〔３２〕
注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療剤を製造するための、項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。

項〔３３〕
注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療に用いるための、項〔１〕〜項〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体に対して強いアゴニスト作用を示し、加えて、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高く、脳移行性が優れており、さらに肝毒性リスクも低い。したがって、本発明化合物は、薬物依存性を持たず、心臓血管系の副作用が軽減され、低用量で速やかに薬効が発現する、安全性の高い優れた中枢神経系疾患治療薬（例えば、注意欠陥多動性障害の治療薬等）として有用である。

以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」である。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキレン基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または炭素数３〜４個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ_１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ_１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」は「Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基」を指し、その「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。

「アミノカルボニル基」は、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を意味する。

「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキル基」あるいは「Ｃ_５−１０シクロアルキル基」である。「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。

前記「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。但し、該シクロアルキルと芳香環（フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール）とが縮環する多環式「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」の場合には、シクロアロキル環を形成する炭素原子のみが「基」の結合手を有する。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。

「３員〜８員／５員〜８員のシクロアルカン環」は、３員〜８員／５員〜８員の単環式の飽和炭化水素環を意味する。好ましくは５員もしくは６員の飽和炭化水素環である。「３員〜８員／５員〜８員のシクロアルカン環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
「５員〜８員のシクロアルケン環」は、５員〜８員の単環式の部分不飽和の炭化水素環を意味する。好ましくは５員もしくは６員の部分不飽和の炭化水素環である。「５員〜８員のシクロアルケン環」の具体例としては、例えば、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロヘプタジエン環、シクロオクテン環等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

前記「Ｃ_６−１０アリール基」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を同一または異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭化水素環（例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等）と縮環した基も包含される。但し、芳香環と非芳香族環とが縮環する多環式「Ｃ_６−１０アリール基」の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

環Ｑ^１における「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、１〜３個の窒素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール基が好ましく、
下記式で表される基等がより好ましく、

下記式で表される基がさらに好ましい。

環Ｑ^２における「６員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、トリアジル等が挙げられ、ピリジル、ピリミジルが好ましく、ピリジルがより好ましい。

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

のヘテロアリール基の場合には、２−ピリジル基、３-ピリジル基または４−ピリジル基であることを意味する。

更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式

で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。

但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式

で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。

「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基等の概念は包含されない。

「４員〜６員の飽和ヘテロ環基」には、「４員〜６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。

前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員〜６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。

「５員〜１０員の環状アミノ基」は、５員〜１０員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。

「５員〜１０員の環状アミノ基」は、フェニルまたは５員もしくは６員の単環式のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。

「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

「置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（４）シアノ基、
（５）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、および
（８）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
好ましくは、フッ素原子、Ｃ_１−６アルコキシ基が挙げられる。

「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい環状アミノ基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（４）シアノ基、
（５）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、および
（８）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）が挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミノカルボニル基」における置換基としては、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｅ）Ｃ_３−７シクロアルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基（該基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）５員または６員のヘテロアリール基（前記（３）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（５）５員または６員の飽和ヘテロ環基（前記（３）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。

「Ｒ^１およびＲ^２が、結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」とは（１）Ｒ^１およびＲ^２が、同一の炭素原子に結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜８員のスピロシクロアルカン環を形成する場合、および（２）Ｒ^１およびＲ^２が、隣接する炭素原子に結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって３員〜８員の縮合シクロアルカン環を形成する場合が挙げられる。

本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式（１）で表される化合物（以下必要に応じ「化合物（１）」と略称することがある。）の薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。

式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。

式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。

以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド

製造法
本発明化合物は、例えば、下記製造法１〜７に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてそれぞれ塩として用いてもよい。

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件以外で変化する場合、または説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護の具体例としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。

保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。

製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｍ、ｎ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、環Ｑ^１、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、ＬＧは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等）等）を表す。〕

化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（２）を化合物（３）と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｍ、ｎ、Ｗ^１、Ｗ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｑ^１、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義である。〕

化合物（１ｂ）は、化合物（２ａ）と式（４）で表されるアルデヒドおよび還元剤を用い、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化反応することにより製造される。当該反応は必要に応じて塩基または酸の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の複合水素化合物；ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。
溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１ｂ）は、不活性溶媒中、化合物（６）を還元剤と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（６）は、化合物（２ａ）を、縮合剤の存在下、不活性溶媒中、式（５）で表されるカルボン酸と反応させることにより製造される。当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
化合物（６）は、化合物（２ａ）を、塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物（５）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法３
式（２）で表される化合物のうち、式（２ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義である。〕

化合物（２ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（７）を酸（例えば、塩酸や硫酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸等）で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（２ｂ）は、化合物（８）を還元剤と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法４
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）および（７ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｒ^４は、ハロゲン原子であり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル基である。〕

化合物（７ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（７ａ）を、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、１-クロロメチル-４-フルオロ-１，４-ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス(テトラフルオロボラート)等のハロゲン化剤と作用させることにより製造される。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用されるハロゲン化剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（７ｃ）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（７ｂ）を、例えば、ジメチル亜鉛等の有機亜鉛化合物；またはトリメチルボロキシン等の有機ホウ素化合物等とカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて配位子、塩基、添加剤等の存在下で行うことができる。反応温度は通常−１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。

遷移金属の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（II）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。

配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）等の無機塩等が挙げられる。

また、化合物（７ｃ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（７ｂ）をｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムと作用させた後、例えばヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル等と反応させることによっても製造される。

製造法５
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｎ、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し、ＬＧは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等）等）を表す。〕

化合物（７ｄ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）を塩基と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１０）の水酸基を常法によりハロゲン原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基に変換することにより製造される。
具体的には、例えば、ＬＧがハロゲンである化合物（９）は、化合物（１０）を適切な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることによって製造される。
また、ＬＧが置換スルホニルオキシ基である化合物（９）は、化合物（１０）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、例えばｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライド等と反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルムやジクロロメタン等のハロゲン化溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。

またＬＧがハロゲンである化合物（９）は、ＬＧが置換スルホニルオキシ基である化合物（９）を、不活性溶媒中で例えば臭化リチウムまたは塩化リチウム等と反応させることによっても製造される。

化合物（１０）は、化合物（１１）を還元剤と反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法６
式（８）で表される化合物のうち、式（８ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｎ、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す。〕

化合物（８ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１２）を塩基（例えば、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等）や酸（例えば、塩酸や硫酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等の有機酸等）で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１２）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１１）を酸（例えば、塩酸や硫酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸等）で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法７
式（１１）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、ｎ、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し、ＬＧは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等）等）を表す。〕

化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１３）を化合物（１４）と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（１３）を化合物（１５）と光延反応させることにより製造される。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルやアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法８
式（１３）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｗ^４、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す。〕

化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１６）をジアゾ酢酸エチル等のジアゾ酢酸エステルと反応させることにより製造される。具体的には、例えば、テトラヒドロフランやトルエン等の不活性溶媒中、化合物（１６）にｎ−ブチルリチウム等の塩基を作用させた後、ジアゾ酢酸エステルを反応させることにより製造される。また必要に応じて添加剤としてトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛とトリエチルアミン等の塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

また、化合物（１３）は、化合物（１７）をヒドラジンと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１７）は、化合物（１８）を塩基の存在下、シュウ酸ジエチル等のシュウ酸エステルと反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。塩基の具体例としては、ナトリウム、ナトリウムエトキシド、リチウムエキサメチレンジシラザン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。

溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

製造法９
式（２）で表される化合物のうち、式（２ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、環Ｑ^２は、前記項〔１〕と同義であり、Ｚは、ボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基等）、有機スズ基（例えば、−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）_４等）、亜鉛ハライド（例えば、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ等）、マグネシウムハライド（例えば、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ等）を表す。〕

化合物（２ｃ）は、化合物（１９）を還元剤と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（１９）は、遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（２０）と化合物（２１）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて配位子、塩基、添加剤等の存在下で行うことができる。反応温度は通常−１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

遷移金属の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（II）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。

配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）等の無機塩等が挙げられる。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（２０）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２２）をＮ−ブロモスクシンイミド等のブロモ化剤と作用させることによって製造される。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用されるブロモ化剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。

式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。

本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体アゴニストであることから、ＡＤＨＤと類似の症状を示す中枢神経性疾患、例えば、自閉症スペクトラム障害（精神障害の診断と統計の手引き第５版（ＤＳＭ−Ｖ）における自閉症スペクトラム障害であって、従来のＤＳＭ−ＩＶにおいて、自閉症、アスペルガー症候群、非定型広汎性発達障害、および小児崩壊性障害と分類されていた診断名）、ＡＤＨＤ様の症状を示す統合失調症、気分障害、認知機能障害等の治療剤になり得る。本発明化合物は、メチルフェニデート等の中枢神経刺激薬、アトモキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、種々の統合失調症治療剤等と組み合わせて用いることができる。

自閉症スペクトラム障害の病因仮説の一つとして、大脳皮質における興奮性―抑制性神経伝達物質の不均衡に伴う神経ネットワーク同調性の欠如が想定されており、高周波帯の脳波であるγ波の増幅がこの不均衡を改善することが認められている。ドパミンＤ_４受容体アゴニストは大脳皮質においてγ波を増幅させることがこれまで報告されている。
一方、視床下部において生成されるホルモンであるオキシトシンは、社会性認知に関与することが報告されており、自閉症との関連が示唆されている。ドパミンＤ_４受容体は視床下部室傍核に発現するオキシトシン産生ニューロンに高発現していることから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、オキシトシン産生ニューロンを活性化し、脳内でオキシトシンの遊離を促進することが期待される。
以上のことから、ドパミンＤ_４受容体アゴニストは、大脳皮質におけるγ波の増幅作用、および視床下部におけるオキシトシン遊離促進作用を介した、自閉症スペクトラム障害の治療薬となり得る。

本発明化合物は、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害の治療に好適に用いられる。
ＡＤＨＤの治療としては、特に、注意欠陥（Inattention）、多動性（Hyperactivity）、および衝動性（Impulsivity）を主症状とするＡＤＨＤに好適に用いられる。
自閉症スペクトラム障害の治療としては、特に、社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥、および制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする自閉症スペクトラム障害に好適に用いられる。

医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験がある。ｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露された場合、上記の毒性リスクが高まる。
本発明化合物は、ｄＧＳＨ共有結合量の値が極めて低いことから（試験例４）、肝毒性等リスクが低く、長期にわたって安全に投与できることが期待される。

本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。

用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（¹H-NMR）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。なお、参考例および実施例におけるアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下記表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ．Ｔ．）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。

本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ基：メチル基
Ｅｔ基：エチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ｓ：シングレット（singlet）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
ｂｒ：ブロード（broad）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド

実施例１
５−ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１の化合物（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、ベンズアルデヒド（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，８４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.97 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72 (2H, s), 3.73 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.15-7.19 (1H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz).

実施例２〜１１
対応する参考例の化合物より、実施例１記載方法に準じ、実施例２〜１１の化合物を合成した。

実施例１２
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１の化合物（５７．８ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルバルデヒド（４４．０ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１０ｍＬ）を加え、さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９２．０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、氷冷した反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ，３８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, ddd, J = 17.0, 10.1, 4.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.66 (1H, s), 7.24-7.14 (5H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.93-7.91 (1H, m), 8.63-8.62 (1H, m).

実施例１３〜２１
対応する参考例の化合物より、実施例１２記載方法に準じ、実施例１３〜２１の化合物を合成した。

実施例２２
２−メチル−５−｛［２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−４−アミン

参考例１の化合物（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液 （３ｍＬ）に、５−（クロロメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（４９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流下で２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物（４８ｍｇ，６０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.52 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.67 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.70 (1H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m).

実施例２３
５−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１の化合物（２４４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、Bioorganic Medicinal Chemistry 17 (2009) 7850-7860 に記載の方法により合成可能なｔｅｒｔ−ブチル ５−ホルミル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレイト（３１５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１０ｍＬ）を加え、さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、氷冷した反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で分離精製した。得られた単離精製物（２９６ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸 １，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌後、濃縮した。得られた濃縮残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。
得られた単離精製物（２０２ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１８ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（２７．１ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（３５．６ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、氷冷下、反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（１１４ｍｇ，２７％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.67 (4H, d, J = 2.9 Hz), 3.94 (4H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.54-6.47 (1H, m), 7.20-7.03 (4H, m), 7.71-7.58 (1H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 8.58-8.51 (1H, m).

実施例２４
５−（２−フェニルエチル）−２−(ピリジン−２−イル)−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１の化合物（９５．８ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１３２ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）と２−フェニルエチル ｐ−トルエンスルホネイト（１３２ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流下で２４時間攪拌後、反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（２８．０ｍｇ，１９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.85-2.74 (4H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.55 (1H, s), 7.26-7.09 (6H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.83-7.81 (1H, m), 8.54-8.54 (1H, m).

実施例２５
５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例８の化合物（３０．０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロベンジルブロマイド（１８．５μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３時間攪拌後、反応混合物に水（６．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４．０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（４０．２ｍｇ，８６％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 3.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.51 (1H, s), 6.81-7.04 (4H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz).

実施例２６〜２９
対応する参考例の化合物より、実施例２５記載方法に準じ、実施例２６〜２９の化合物を合成した。

実施例３０
２−メチル−５−｛［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ピリミジン−４−アミン

参考例１２の化合物（２２０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）に４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（２１１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物（３４．８ｍｇ，１３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.81 (2H, brs), 6.52 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 4.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 4.2 Hz).

実施例３１
５−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−アミン

実施例３０と同様の手法により、参考例６の化合物から表題化合物（１８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 2.44 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.71 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.62 (1H, s), 7.63-7.70 (1H, m), 7.92-8.02 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.8 Hz).

実施例３２
５−ベンジル−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン

参考例２０の化合物（１００ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）とベンジルブロマイド（６５ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流下、１６時間攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水を０．１％添加）で分離精製し、表題化合物（２３ｍｇ，１９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.89-1.99 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.2, 5.2 Hz), 7.22-7.37 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.8 Hz)

実施例３３
５−ベンジル−３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン

実施例３２と同様の手法により、参考例２４の化合物から表題化合物（４７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.87-1.99 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 4.4 Hz).

実施例３４〜５２
対応する参考例の化合物より、実施例１記載方法に準じ、実施例３４〜５２の化合物を合成した。

実施例５３〜８３
対応する参考例の化合物より、実施例２５記載方法に準じ、実施例５３〜８３の化合物を合成した。

実施例８４
５−｛［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

参考例１２の化合物（９３．８ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルバルデヒド（８３．７ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０５ｍＬ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５．１ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物（１８．５ｍｇ，１１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (s, 3H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48-8.52 (m, 1H).

実施例８５〜１０５
対応する参考例の化合物より、実施例８４記載方法に準じ、実施例８５〜１０５の化合物を合成した。

実施例１０６
３−クロロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例４８の化合物（０．０６３ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン一塩酸塩（０．０５０ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．００８ｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５０％水溶液（０．２８０ｇ）とテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し表題化合物（０．０５８ｇ、６４％）得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.43-8.43 (1H, m), 8.52-8.53 (1H, m).

実施例１０７〜１３９
対応する参考例の化合物より、実施例１０６記載方法に準じ、実施例１０７〜１３９の化合物を合成した。

実施例１４０
５−ベンジル−２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例３１の化合物（１００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（５２．２ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で３０分間攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１．８ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、反応混合物からメタノールを留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物（２２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.07 (2H, brs), 3.82 (4H, brs), 4.35 (2H, brs), 6.42 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.29-7.53 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.4 Hz).

実施例１４１〜１４２
対応する参考例の化合物より、実施例１４０記載方法に準じ、実施例１４１〜１４２の化合物を合成した。

実施例１４３
２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１２の化合物（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１２３ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を順に加えた。５０℃で１２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物（３４．９ｍｇ，２０％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.59 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84-7.93 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 3.2 Hz).

実施例１４４〜１７１
対応する参考例の化合物より、実施例１４３記載方法に準じ、実施例１４４〜１７１の化合物を合成した。

実施例１７２
５−｛［３−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−アミン

参考例４４の化合物（２１６ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３ｍＬ／１ｍＬ）溶液に濃塩酸（３２７ｍｇ）加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液（８８０ｍｇ）加えた。これをクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られたアミン化合物を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１２４ｍｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.55 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.73 (4H, d, J = 3.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.75-5.91 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.74-8.75 (1H, m).

実施例１７３
５−ベンジル−３−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例４４の化合物（１６９ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３ｍＬ／１ｍＬ）溶液に濃塩酸（２５６ｍｇ）加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６８９ｍｇ）加えた。これをクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られたアミン化合物を用い、実施例２５と同様の手法により、表題化合物（３２．８ｍｇ，２２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.97 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.37-7.38 (4H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.71-8.72 (1H, m).

実施例１７４〜１７６
対応する参考例の化合物より、実施例１７３記載方法に準じ、実施例１７４〜１７６の化合物を合成した。

実施例１７７
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン 一塩酸塩

参考例１２の化合物（０．０４３ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）に炭酸カリウム（０．０５４ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロマイド（０．０６０ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、メタノール（１．０ｍＬ）を加えた後、４ｍｏｌ／Ｌ 塩酸／シクロペンチルメチルエーテル（４７μＬ）を加え濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、ろ取することで表題化合物（０．０４５ｇ，５１％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 2.61 (3H, s), 3.21-3.94 (4H, m), 4.15 (2H, brs), 4.42 (2H, brs), 6.87 (1H, s), 7.44-7.54 (1H, m), 7.57-7.77 (3H, m), 8.11-8.24 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz).

実施例１７８〜１８８
対応する参考例の化合物より、実施例１０６記載方法に準じ、実施例１７８〜１８８の化合物を合成した。

実施例１８９
５−[（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル]−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

実施例１０６と同様の手法により、参考例１２の化合物と２，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリジンから得られた化合物（３２８ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とＮ−メチルピロリドン（０．３０ｍＬ）混合溶液に、鉄(III)アセチルアセトナート（１５．４ｍｇ，０．０４３６ｍｍｏｌ）、１．４ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロマイドのトルエン-テトラヒドロフラン（３：１）溶液（０．９４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し表題化合物（６６．６ ｍｇ、２１％）得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.72 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.46 (1H, s), 7.11-7.13 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 3.7 Hz).

実施例１９０
５−[（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチル]−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メタノール（１１１ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）に氷冷下、メタンスルホン酸クロライド（７５μＬ，０．９６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７１ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹後、不溶固体をろ過で除去した。ろ液のテトラヒドロフラン溶液に、参考例１２の化合物（１０８ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１６．３ｍｇ，０．０５０６ｍｍｏｌ）、５０％炭酸カリウム水溶液（７００ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で終夜撹拌した。その後、反応液を飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ，７１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.58 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.70 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.58-6.58 (1H, m), 7.17-7.18 (1H, m), 7.60-7.60 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 4.6 Hz).

実施例１９１〜１９４
対応する参考例の化合物より、実施例１９０記載方法に準じ、実施例１９１〜１９４の化合物を合成できる。

実施例１９５〜２０２
対応する参考例の化合物より、実施例１記載方法に準じ、実施例１９５〜２０２の化合物を合成できる。

実施例２０３〜２０４
対応する参考例の化合物より、実施例１０６記載方法に準じ、実施例２０２〜２０４の化合物を合成できる。

参考例１
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

水素化アルミニウムリチウム（２．１ｇ，５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）の懸濁溶液に、参考例２の化合物（５．９ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２００ｍＬ）の懸濁溶液を滴下し、８０℃ で３時間撹拌した。０℃に冷却後、水（３．１４ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３．１４ｍＬ）、水（９．４２ｍＬ）を順番に加えた。得られた懸濁液をセライトろ過し、２０％メタノール/クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０から９：１まで）で精製し、表題化合物（２．０ｇ，３７％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 3.35 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.61 (1H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.1 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz).

参考例２
２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例３の化合物（１３．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１４０ｍＬ）に、４ｍｏｌ/Ｌ−塩酸 １，４−ジオキサン溶液（１８．８ｍＬ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体をメタノール（８０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１６ｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣に２０％メタノール／クロロホルムを加え、生じた白色沈殿物をセライトろ過により取り除いた。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０から９：１まで）で精製し、表題化合物（５．９ｇ，７３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.82-3.86 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.34 (1H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.75 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66-8.69 (1H, m).

参考例３
エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例４の化合物（８．２ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（６．４ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．４ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジエチル（１８ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ，２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：２まで）で精製し、表題化合物（１３．５ｇ，９９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.37-1.42 (3H, m), 1.40 (s, 9H), 3.63-3.67 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.62-8.65 (1H, m).

参考例４
エチル ３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

２−エチニルピリジン（１８．５ｇ，１７９ｍｍｏｌ）とジアゾ酢酸エチル（３０．７ｇ，純度８０％，２６９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍＬ）を８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、生じた固体をろ過しヘキサンで洗浄した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９５：５まで）で精製し、表題化合物（５．３ｇ，１４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.61-8.64 (1H, m), 11.3 (1H, brs).

参考例５〜７
上記参考例１〜４に記載の方法に準じ、ジアゾ酢酸エチルから参考例５〜７の化合物を合成した。

参考例８
２−（２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

水素化リチウムアルミニウム（０．２７５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍＬ）に、参考例９の化合物（１．４７ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。８時間加熱還流後、水素化リチウムアルミニウム（０．２７５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８時間加熱還流した。反応溶液に、氷冷下、水（０．５４ｍＬ）をゆっくり加えた後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ｍＬ）をゆっくり加え、さらに、水（１．６２ｍＬ）を加え、氷冷下３０分間攪拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ，７５％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.51 (1H, s), 6.94-7.05 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz).

参考例９
２−（２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例１０の化合物（２．６０ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３時間攪拌後、反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（１．５２ｇ，７８％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 3.80-3.86 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.43-4.50 (2H, m), 6.44 (1H, brs), 6.98-7.07 (2H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz).

参考例１０
エチル １−（２−アミノエチル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト 一塩酸塩

参考例１１の化合物（３．２０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に４ｍｏｌ/Ｌ−塩酸 １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（２．７１ｇ，定量的）を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 2.1 Hz), 7.90 (2H, brs), 7.92 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz).

参考例１１
エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

WO2007/061923に記載の手法により合成可能なエチル３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト（２．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．４４ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５５ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１．９ｍｏｌ／Ｌ−ジイソプロピルアゾジカルボキシレイトのトルエン溶液（５．１３ｍＬ，９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６９：３１）で精製し、表題化合物（３．３４ｇ，定量的）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 3.60-3.69 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.07 (1H, br s), 6.97-7.07 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz).

参考例１２
２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１３の化合物（３１８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７．５ｍＬ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ，５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、０℃でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６４．５時間撹拌した後、０℃でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間２０分撹拌した後、０℃でトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間４５分撹拌した後、０℃で１２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（３．７ｍＬ）を加えた。室温で１９時間撹拌した後、アセトニトリル（３ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、０℃にて反応溶液がｐＨ８〜９になるまで水と炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を留去することで表題化合物（２０８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.18 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.51 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.7 Hz).

参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレイト

参考例１４の化合物（１．０２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、０℃でトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．３５ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。その後、０℃にてトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌後、０℃にて水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を留去した。得られた残渣（１．３１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、０℃にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．６９１ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３１８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.72 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.14-7.20 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 8.52 (1H, brd, J = 4.9 Hz).

参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝カルバメイト

水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、参考例１５の化合物（３．７６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を−１０℃から０℃にて滴下した。０℃で１．５時間撹拌後、−１０℃から０℃にて水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、水（０，１３ｍＬ）を順番に加え、終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製することにより、表題化合物（３．１９ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.63 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.71 (2H, s), 5.32 (1H, brs), 6.75 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 7.59 (1H, dq, J = 7.7, 0.8 Hz), 8.49 (1H, brd, J = 4.7 Hz).

参考例１５
エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例１６の化合物（３．０４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（３．２６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。その後、０℃にて反応溶液に水（６０ｍＬ）を加え、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３．７６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, brt, J = 5.5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.4, 4.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 8.51 (1H, brd, J = 4.6 Hz).

参考例１６
エチル３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例４と同様の手法により、２−エチニル−３−メチルピリジン（１．９２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３．０４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を合成した。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.64 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, brd, J = 3.4 Hz).

参考例１７
３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１８の化合物（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．８ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（１１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、水素化リチウムアルミニウム（１１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で５時間撹拌した。その後、さらに水素化リチウムアルミニウム（３５０ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で１日撹拌した後、クロロホルム・メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、表題化合物（３９ｍｇ，７２％）を得た。
LC‐MS：条件A R.T.= 0.41 min ObsMS = 200.2 [M+1]

参考例１８
３−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例１９の化合物（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．４ｍＬ）にフェニルボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、水（０．７０ｍＬ）を加えた。窒素下、１００℃（マイクロウェーブ）で１．５時間撹拌後、水を加え、クロロホルム・メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた粗成生物をさらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、表題化合物（５８ｍｇ，６５％）を得た。
LC‐MS：条件A R.T.= 0.62 min ObsMS = 214.1 [M+1]

参考例１９
３−ブロモ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （０．８０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を氷冷し、水を加えた。析出した沈殿物を濾取して減圧下で乾燥することにより、表題化合物（９６ｍｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 3.76-3.82 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 6.22 (1H, brs), 7.56 (1H, s).

参考例２０
３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン 二塩酸塩

参考例２１の化合物（６５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ 塩酸−１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。室温で４８時間攪拌後、濃縮し、表題化合物（５２３ｍｇ，１００％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 2.08 (2H, brs), 3.16 (3H, s), 3.44 (2H, brs), 4.57 (2H, brs), 4.58 (2H, brs), 7.72 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.64 (2H, brs).

参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレイト

参考例２２の化合物（１．０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、ヨウ化メチル（１．０９ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離精製し、表題化合物（６５０ｍｇ，７８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.98 (2H, brs), 2.42 (3H, s), 3.78 (2H, brs), 4.43-4.55 (4H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 7.75-7.88 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.0 Hz).

参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレイト

参考例２３の化合物（１．５０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８５０ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を氷冷下、数回に分けて加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機層を分注した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１．８０ｇ，９６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.04 (2H, brs), 3.78 (2H, brs), 4.50-4.58 (2H, m), 4.61(2H, s), 7.27 (1H, dd, J = 7.2, 4.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 4.0, 4.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.0 Hz).

参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレイト

参考例７の化合物（５．００ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．５ｇ，４８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.00 (2H, brs), 3.75 (2H, brs), 4.45-4.60 (4H, m), 6.72-6.84 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.65-7.93 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 4.4 Hz).

参考例２４
３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン 二塩酸塩

参考例２５の化合物（６４７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ 塩酸−１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（１００％）を得た。

参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレイト

参考例２３の化合物（１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、１-クロロメチル-４-フルオロ-１，４-ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス(テトラフルオロボラート)（５．６３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水を０．１％添加）で分離精製し、表題化合物（１６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 1.98 (2H, brs), 3.75 (2H, brs), 4.45-4.60 (4H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.71-7.83 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 4.4 Hz).

参考例２６
２−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例２７の化合物（１９０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９．５ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（６８０ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２．５時間撹拌した。その後、芒硝を加えて室温で終夜撹拌し、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、表題化合物（４３ｍｇ，２４％）を得た。
LC‐MS：条件A R.T. = 0.44 min ObsMS = 214.0 [M+1]

参考例２７
２−ベンジル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例２８の位置異性体混合物（６００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ｍＬ）に炭酸セシウム（１．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１１時間撹拌後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
LC‐MS：条件A R.T. = 0.64 min ObsMS = 228.2 [M+1]

参考例２８
エチル １−（２−アミノエチル）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボキシレイト 一塩酸 と エチル １−（２−アミノエチル）−４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボキシレイト 一塩酸塩 の混合物

参考例２９の位置異性体混合物（７２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル（１４ｍＬ）に溶解し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで表題の位置異性体混合物（６００ｍｇ，定量的）を得た。
LC‐MS：条件A R.T. = 0.59 min ObsMS = 274.9 [M+1]

参考例２９
エチル ３−ベンジル−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト と エチル ４−ベンジル−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト の混合物

参考例３０の位置異性体混合物（６９０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６２０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中に混合し、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（７４０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は水と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題の位置異性体混合物（７２０ｍｇ，６４％）を得た。
LC‐MS：条件A R.T. = 1.2 min ObsMS = 374.2 [M+1]

参考例３０
エチル ５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレイト と エチル ４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレイト の混合物

３−フェニル−１−プロピン（１．５８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ジアゾ酢酸エチル（１．８６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（９８８ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．８ｍＬ）中に混合し、１００℃で４４時間撹拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題の位置異性体混合物（１．３５ｇ，４３％）を得た。
LC‐MS：条件A R.T. = 0.87 min ObsMS = 231.2 [M+1]

参考例３１〜３７
対応する参考例の化合物より、参考例１２〜１５記載方法に準じ、参考例３１〜３７の化合物を合成した。

参考例３８
エチル ３−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例３９の化合物（１．１０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）にヒドラジン一水和物（０．２０９ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で洗浄することで、表題化合物（０．９８６ｇ，９１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 4.0 Hz).

参考例３９
エチル ２，４−ジオキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ブタノエイト

１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタン―１−オン（１．００ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（６．３５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。−２０℃で２０分間攪拌後、シュウ酸ジエチル（０．９２８ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、０℃で水（２００ｍＬ）を加え、ｐＨ６になるまで１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で洗浄することで、表題化合物（１．１０ｇ，７２％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, brs), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 4.4 Hz).

参考例４０
エチル ３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例４と同様の手法により、２−エチニル−３−フルオロピリジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 10.6, 8.3, 1.0 Hz), 8.47 (1H, td, J = 3.0, 1.5 Hz).

参考例４１
エチル ３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレイト

参考例３８〜３９と同様の手法により、２−アセチルピリミジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR（400MHz, CDCl₃）δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.81 (2H, d, J = 4.8 Hz), 11.4 (1H, brs).

参考例４２
３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン 二塩酸塩

参考例２４〜２５と同様の手法により、参考例３７の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHｚ, DMSO-d₆) δ: 3.60 (2H, brs), 4.40 (4H, brs), 7.37 (1H, brs), 7.66-8.04 (2H, m), 8.59 (1H, brs), 10.3 (2H, brs).

参考例４３
３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン 二塩酸塩

参考例２０〜２２と同様の手法により、参考例３７の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHｚ, DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 3.67 (2H, brs), 4.37-4.48 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.3 (2H, brs).

参考例４４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレイト

参考例３７の化合物（３６２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にＮ−クロロスクシンイミド（１７７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）加え、室温で終夜撹拌した。その後、反応液を濃縮し濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（２３７ｍｇ，５９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.53 (9H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.65 (2H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.77 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.73-8.75 (1H, m).

参考例４５
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレイト

参考例３７の化合物（６０１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＮ−ヨードスクシンイミド（６７５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で２時間攪拌後、析出した固体をろ取した。得られた固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）にヨウ化銅（２８２ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）とメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（７１１ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１２時間攪拌した。その後、２ｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。濃縮残渣を分取用ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.52 (9H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.82 (2H, s), 7.32 (1H, brs), 7.77 (2H, brs), 8.73 (1H, brs).

参考例４６
３−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例２０〜２２と同様の手法により、参考例１３の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.97 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.03 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.10-7.21 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 3.6 Hz).

参考例４７
２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例２０〜２２と同様の手法により、参考例３３の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.04 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H).

参考例４８
３−クロロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

参考例１２及び参考例４４と同様の手法により、参考例１３の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 2.30 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m).

参考例４９
２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル

参考例５０の化合物（０．２３１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（０．１８１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０．０７４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃にて２時間マイクロウェーブを照射した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶液にて抽出後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後濃縮した。得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、６０℃に加熱し、終夜撹拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮することで、表題化合物（０．０９９ｇ，６２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.34 (1H, s).

参考例５０
２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン

２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．２１９ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．１５９ｇ，２．５６ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とトルエン（４．０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。その後、エチレングリコール（０．２５６ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した後、さらにエチレングリコール（０．２５６ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出したのち、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（０．２３１ｇ，９１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.04-4.18 (4H, m), 6.07 (1H, d, J = 5.1 Hz) 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz),.

参考例５１
５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

参考例５２の化合物（０．１０６ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（０．２２９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）中に混合し、室温下、２０時間撹拌し、得られた反応液を、ろ過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（０．１５３ｇ，７１％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.95-8.10 (1H, m), 8.16-8.29 (1H, m), 8.36 (1H, s), 10.12 (1H, s).

参考例５２
５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

３−ブロモ‐４−トリフルオロメチルフェニルメタノール（０．３００ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２７６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ビストリブチルホスフィンパラジウム（６０．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中に混合し、１３０℃下、マイクロウェーブにて２時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を（０．１１２ｇ，４７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.84 (2H, s), 7.70-7.74 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, s).

参考例５３
６−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン 一塩酸塩

２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン‐６−イルメタノール（０．２００ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．０ｍＬ）に塩化チオニル（０．１９ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（０．２６６ｇ，９９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.90-1.98 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.70-4.75 (2H, m), 7.39 (1H, s), 8.14 (1H, s).

参考例５４
２−（クロロメチル）−６−（フルオロメチル）ピリジン 一塩酸塩

参考例５５の化合物（９９８ｍｇ，７．０７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に塩化チオニル（１．０３ｍＬ，１４．１４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応溶液を放冷後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１．１９ｇ，８６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 4.78 (2H, s), 5.42 (1H, s), 5.53 (1H, s), 7.46-7.48 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m).

参考例５５
［６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール

６−ブロモメチル−２−ピリジンメタノール（２．１１ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にフッ化カリウム（７．２８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（０．８２８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。室温に放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（０．９９８ｇ，６８％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.65 (1H, brs), 4.74 (2H, s), 5.41 (1H, s), 5.53 (1H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m).

参考例５６
５−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン

参考例５７の化合物（２７６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．３４ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２３１ｍｇ，７５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.63 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz).

参考例５７
［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール

水素化リチウムアルミニウム（７７．９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６．０ｍＬ）に、氷浴下、参考例５８の化合物（３４８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、３時間撹拌した。混合物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２７６ｍｇ，９３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.80 (2H, s), 6.64 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz).

参考例５８
メチル ６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレイト

メチル ６−（ヒドロキシメチル)ニコチネート（５１１ｍｇ，３．０６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に二酸化マンガン（１．３３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。その後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、メチル ６−ホルミルニコチネートを得た。得られたメチル ６−ホルミルニコチネートのジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、氷浴下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（１．６０ｍＬ，１２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下にて、１時間撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３６１ｍｇ，６３％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.99 (3H, s), 6.68 (1H, t, J = 55.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 9.25 (1H, m).

参考例５９
６−（クロロメチル）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン―３（４Ｈ）−オン

参考例６０の化合物（１３０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に氷冷下、塩化チオニル（５０μＬ）加え室温で７０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１１９ｍｇ，８４％）得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.41 (2H, s), 3.47 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例６０
６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン

メチル ４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレイト（４７５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物に、４０℃でメタノール（６４０ｍｇ）を滴下した。４０℃で１時間撹拌後、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ，３１％）得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.40 (2H, s), 3.46 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例６１
７−（クロロメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

参考例６２の化合物（８０．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．１ｍＬ）に、０℃で塩化チオニル（０．０３７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間３０分撹拌後、濃縮し、表題化合物（８５．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.65 (2H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz).

参考例６２
７−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

参考例６３の化合物（２２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．７ｍＬ）に、氷冷下にて１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮し、表題化合物（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.69 (1H, s), 2.64 (2H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 2.90 (2H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 3.37 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz).

参考例６３
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、参考例６５の化合物（９２１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で３０分撹拌後、氷冷下にて、ヨウ化メチル（０．３９ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、濃縮し表題化合物（９０４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.64 (2H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例６４
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

３，４−ジヒドロ‐７-(ヒドロキシメチル)−２(１Ｈ)−キノリノン（５５１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．１ｍＬ）に氷冷下にてイミダゾール（４２８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５６７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮して表題化合物（９２１ｍｇ、３．１１ｍｏｌ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.10 (6H, s) , 0.94 (9H, s), 2.63 (2H, dd, J = 8.4, 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.68 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69-7.77 (1H, br m).

参考例６５
２−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）ピリジン

参考例６６の化合物（８４６ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ジエチルアミノサルファー トリフルオライド（１．４ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（３０３ｍｇ，３５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 4.69 (2H, s), 5.43 (2H, dd, J = 47.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.4 Hz).

参考例６６
［６−（クロロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール

メチル ６−（ヒドロキシメチル）ニコチネート（１．１６ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、塩化チオニル（１．０ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）加え１５分撹拌した。反応後、重曹水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ乾燥後、濃縮した。濃縮残渣のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１６．２ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。その後、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注いだ。終夜室温攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（８４６ｍｇ，７４％）を得た。

参考例６７
６−（クロロメチル）−３−（フルオロメチル）−２−メチルピリジン

参考例６８の化合物（１２７ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に氷冷下、塩化チオニル（１１９μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。飽和重曹水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（９８．０ｍｇ，６９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.43 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例６８
［５−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール

参考例６９の化合物（１６９ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）に−７８℃下、１．０ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２．７８ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。ロッシェル塩水溶液で希釈し室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。濃縮残渣のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え２０分撹拌した。その後、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（３．０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしクロロホルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し表題化合物（１２７ｍｇ，８９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.44 (2H, d, J = 47.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例６９
メチル ５−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシレイト

参考例７０の化合物（４７０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）に塩化チオニル（０．７０６ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下終夜撹拌した。室温に放冷後、減圧濃縮し飽和重曹水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１６９ｍｇ，２７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.63 (3H, s), 4.01 (3H, d, J = 1.8 Hz), 5.50 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例７０
５−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシリックアシッド

参考例７１の化合物（３６５ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３．０ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を８５℃で１時間撹拌した。その後、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸で酸性にしクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し表題の化合物(４７０ｍｇ）得た。
LC‐MS：条件B R.T.= 0.51 min ObsMS = 170.1 [M+1]

参考例７１
５−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル

参考例７２の化合物（５３８ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）にジメチルカルバミンクロライド（５１２ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（４７２ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後、飽和重曹水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（３６５ｍｇ，２７％）を得た。
LC‐MS：条件B R.T.= 1.32 min ObsMS = 151.2 [M+1]

参考例７２
３−（フルオロメチル）−２−メチルピリジン １−オキシド

参考例７３の化合物（５７８ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）の混合物に氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（１．８１ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後、飽和重曹水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し表題化合物（５３８ｍｇ，８３％）得た。

参考例７３
３−（フルオロメチル）−２−メチルピリジン

（２−ミチルピリジン−３−イル）メタノール（１．９６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にジエチルアミノサルファー トリフルオライド（２．２９ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液と飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（５４０ｍｇ，２７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.58 (3H, s), 5.42 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz).

参考例７４
３−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン 一塩酸塩

（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール（７０５ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に氷冷下、塩化チオニル（０．６３０ｍＬ，９．４４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し表題化合物（６９７ｍｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.76-1.83 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.88 (2H, s), 8.30-8.30 (1H, m), 8.71-8.71 (1H, m).

参考例７５
５−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン 一塩酸塩

２Ｈ，３Ｈ，−フラノ[２，３−ｃ]ピリジン−６−イルメタノール（０．２００ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．０ｍＬ）に塩化チオニル（０．１９ｍL，２．６４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（０．７０２ｇ，９９％）を得た。
¹H-NMR (300MHz, CD₃OD) δ: 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.88-4.96 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).

参考例７６
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例７７の化合物（５０．０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液に、−７８℃で１ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏＬ）を加え１５分間撹拌した。その後、反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３０．０ｍｇ，７５％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.33 (2H, s), 10.24 (1H, s).

参考例７７
エチル ２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

エチル ４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト（１．９９ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｇ,１８．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気化、室温で３時間半撹拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１．３６ｇ，７９％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 9.43 (2H, s).

参考例７８
２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例７６と同様の手法により、参考例７９の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.72 (1H, t, J = 54.1 Hz), 9.29 (2H, s), 10.22 (1H, s).

参考例７９
エチル ２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例５８と同様の手法により、参考例８０の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.70 (1H, t, J = 54.3 Hz), 9.37 (2H, s).

参考例８０
エチル ２−ホルミルピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例５１と同様の手法により、参考例８１の化合物から表題化合物を得た。
LC‐MS：条件B R.T.= 0.52 min ObsMS = 181.1 [M+1]

参考例８１
エチル ２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例８２の化合物（２２４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）に、氷浴下、１．０ｍｏｌ／Ｌ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下で１時間撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１６０．４ｍｇ，７７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, brs), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (2H, s), 9.28 (2H, s).

参考例８２
エチル ２−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例７６と同様の手法により、参考例８３の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2H, s), 9.28 (2H, s)

参考例８３
エチル ４−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、室温でオキサリルクロライド（１．７５ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１．８８ｇ，７７％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, s), 9.13 (1H, s).

参考例８４
２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド

参考例７６と同様の手法により、参考例８５の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 5.55 (1H, s), 5.70 (1H, s), 9.20 (2H, s), 10.16 (1H, s).

参考例８５
エチル ２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレイト

参考例６９と同様の手法により、参考例８１の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.52 (1H, s), 5.67 (1H, s), 9.28 (2H, s).

試験例１：Ｄ _４ 受容体に対するアゴニスト活性と選択性の評価
ドパミンＤ _４ 受容体のＧ蛋白依存的経路に対する本発明化合物の作用
Ｇ蛋白依存的経路は、Ｇ蛋白質にグアノシン三リン酸（Guanosine triphosphate：ＧＴＰ）が結合することで、Ｇ蛋白質が活性化され、セカンドメッセンジャーを介して細胞内にシグナルを伝達する経路である。リガンドによりＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）が活性化されると、Ｇ蛋白質がＧＰＣＲｓと結合し、Ｇ蛋白サブユニットの一つであるＧαにＧＴＰが結合並びにＧγβサブユニットの乖離がおこる。活性化されたＧαはアデニル酸シクラーゼの活性化及び抑制を介した細胞内ｃＡＭＰ濃度の調整、ホスホリパーゼＣの活性化を介した細胞内カルシウム濃度の調整により、シグナルを細胞内に伝達する。そのため、Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定は、細胞内ｃＡＭＰ量の測定並びに細胞内カルシウム濃度の測定により行うことができる。
本試験では、ドパミンＤ_４受容体のＧ蛋白依存的経路に対する本発明化合物の作用を測定した。

発現細胞株の作製
ヒト脳由来のドパミンＤ_４受容体遺伝子（Gene Bank Accession No: NM_000797）、カルシウム結合性発光蛋白質エクオリン、及びＧα１６もしくはＧｑｉ５等のキメラＧ蛋白を発現するプラスミドを作製し、これらをＣＨＯ細胞（chinese hamster ovary cells)あるいはＨＥＫ２９３細胞（human embryonic kidney 293 cells）に導入することにより発現細胞株を作製した。

Ｇ蛋白依存的な経路の活性測定
Ｇ蛋白依存的なアゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして以下のとおり測定した。Ｄ_４受容体遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞株あるいはＨＥＫ２９３細胞株を３８４穴プレートに播種し、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃、２４時間培養した後、予めセレンテラジンを取り込ませた細胞にＤＭＳＯに溶解した本発明化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）で測定した。アゴニスト活性については、本発明化合物を添加していないウェルの発光量を０％とし、本発明化合物の代わりに１μＭ内因性リガンド（ドパミン）を添加したウェルの発光量を１００％として、本発明化合物の最大活性（Ｅｍａｘ）を算出した。ＥＣ_５０値は本発明化合物Ｅｍａｘの５０％に相当する反応濃度として算出した。

試験例１の試験法を用いて得られた結果を以下の表に示す。

試験例２：生物学的利用率の評価
ラットＰＫ試験
本試験では本発明化合物の薬物動態を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈内投与またはカルボキシメチルセルロース懸濁液あるいはメチルセルロース懸濁液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取する。
静脈内投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
採取した血液から血漿を得、ＬＣ−ＭＳにて血漿中薬物濃度を測定する。この濃度推移から血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出する。
生物学的利用率（％）＝経口投与後のＡＵＣ／静脈内投与後のＡＵＣ×１００。

試験例３：脳内移行性の評価
ラット脳内移行性試験
本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間、１時間あるいは２時間後に血漿及び脳を採取し、ＬＣ−ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
本発明化合物の血清及び脳内タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝（脳内化合物濃度×（１００−脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００−血漿中タンパク結合率（％））／１００）

試験例３の結果を以下の表に示す。

試験例４：肝毒性リスクの評価
ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。

（溶液調製）
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Ｔｒｉｓ（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。

（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。

（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ １．７μｍ ２．１×１０ ｍｍ
溶出溶媒：Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール; Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０ ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３ ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３ ｍｉｎ）→０％（１０．６４ ｍｉｎ）→０％（１３ ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。

試験例４の結果を以下の表に示す。

試験例５：ＳＨＲラットにおける多動に対する薬理作用評価
幼若期のＳＨＲラットは、妥当性の高いＡＤＨＤモデルとして広く認知されている。本ラットにおけるオープンフィールド環境における多動行動に対して、本発明化合物を投与した際の抑制作用を評価できる。７週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から９０分間の運動量を測定する。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いる。９０分間の総運動量は媒体投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理する。

試験例６：ＳＨＲラットにおける不注意に対する薬理作用評価
本発明化合物を前処置し、注意機能に対する作用を評価することができる。本ラットでは、バックグランド動物であるＷＫＹラットに対して、Ｙ字型迷路試験において低い自発交替行動率が認められる。実験にはＹ字型迷路装置（黒色アクリル製：４５０ｍｍ×１００ｍｍ×３５０ｍｍ、堀川製作所株式会社）を用いる。４週齢のＳＨＲラットに対して、本発明化合物を経口投与し、３０分後から８分間の自発交替行動率を測定する。媒体投与群の自発交替行動率を基準とし、改善率（％）を評価する。

試験例７：胎生期バルプロ酸投与ラットにおける社会性障害に対する薬理作用評価
本発明化合物を前処置し、社会性認知に対する改善作用を評価することができる。胎生期１２．５日齢にバルプロ酸に曝露されたラットは、妥当性の高い自閉症モデルとして広く認知されている。本ラットでは、社会性評価試験である３チャンバーテストにおいて、社会性認知障害が認められる。実験にはソーシャビリティーケージ（６００ｍｍ×４００ｍｍ×２２０ｍｍ、室町機械株式会社）を用いる。３週齢の胎生期バルプロ酸投与ラットに対して本発明化合物を経口投与し、３０分後から、ラットもしくは新規物体への接近時間を１０分間測定する。新規物体への接近時間を１００％とした時のラットへの接近時間の割合を算出し、媒体投与群の結果を基準とした改善率（％）を評価する。

以上で説明したように、本発明化合物は、ドパミンＤ_４受容体アゴニストであることから、注意欠陥多動性障害等の治療剤として有用である。

Claims (31)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２を表し；
   Ｗ^１、Ｗ^３およびＷ^４は、それぞれ独立して、単結合、または置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
   Ｗ^２は、Ｃ_１−４アルキレン基を表し；
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
   Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、または置換されていてもよいアミノカルボニル基を表し；
   Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^４０−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４０−（ここにおいて、Ｒ^４０は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）を表し；
   環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ_５−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員の環状アミノ基を表し;
   環Ｑ^２は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ基を表す。）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
2. ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり；
   Ｗ^１、Ｗ^３およびＷ^４が、それぞれ独立して、単結合、またはＣ_１−４アルキレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
   Ｗ^２が、Ｃ_１−４アルキレン基であり；
   Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
   Ｒ^３が、
   （１）水素原子、
   （２）ハロゲン原子、
   （３）シアノ基、
   （４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （５）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （６）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
   （７）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）であり；
   Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立して、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^４０−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４０−（ここにおいて、Ｒ^４０は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す。）を表し；
   環Ｑ^１が、
   （８）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （９）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （１０）Ｃ_５−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （１１）５員〜１０員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
   環Ｑ^２が、
   （１２）フェニル基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （１３）６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （１４）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （１５）５員もしくは６員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（８）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
3. Ｗ^３、Ｘ^１、およびＸ^２がいずれもが単結合である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
4. 式（１ａ）：
   

   

   （式中、ｎ、ｍ、Ｗ^１、Ｗ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｑ^１および環Ｑ^２は、請求項１または２と同義である）で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
5. ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２であり；
   Ｗ^１およびＷ^４が、それぞれ独立して、単結合、またはＣ_１−４アルキレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
   Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
   Ｒ^３が、
   （１）水素原子、
   （２）ハロゲン原子、
   （３）シアノ基、
   （４）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
   （５）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
   環Ｑ^１が、
   （６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （７）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （８）Ｃ_５−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
   環Ｑ^２が、
   （９）フェニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
   （１０）６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （１１）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
6. 環Ｑ^２が、
   （１）フェニル基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （２）１〜３個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
7. ｎが１または２であり；
   ｍが１であり；
   Ｗ^１およびＷ^４がいずれも単結合であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
   環Ｑ^１が、
   （１）１〜３個の窒素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （２）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
   環Ｑ^２が、
   （３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （４）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
8. 環Ｑ^１が、１〜３個の窒素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
9. 環Ｑ^１が、
   （１）１〜３個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
   （ｄ）シアノ基、および
   （ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_３−７シクロアルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
   （２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
10. 環Ｑ^１が、下記式（２ａ）または（２ｂ）：
    

    

    （式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^７を表し；
    Ｒ^４１は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはアミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい。）を表すか；
    または、Ｒ^４１およびＲ^１０、またはＲ^４１およびＲ^７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜８員のシクロアルカン環または５員〜８員のシクロアルケン環を形成してもよい。）で表される基である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
11. 環Ｑ^２が、下記式（３）：
    

    

    （式中、Ｘ^４は、ＮまたはＣＨを表し；
    Ｒ^５は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
12. Ｘ^４がＮである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
13. Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
14. 式（１ｂ）：
    

    

    （式中、ｎは１または２を表し；
    環Ｑ^１は、下記式（２ｃ）または（２ｄ）：
    

    

    （式中、Ｘ^３は、ＮまたはＣＨを表し；
    Ｒ^４１は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される基であり；
    Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｒ^５は、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す。）で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
15. 環Ｑ^１が、式（２ｃ）で表される基である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
16. Ｘ^３がＣＨである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
17. Ｘ^３がＮである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
18. 環Ｑ^１が、式（２ｄ）で表される基である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
19. ｎが１であり；
    Ｒ^３が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
20. Ｒ^８が水素原子である、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
21. Ｒ^４１が１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ_１−４アルキル基である、請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
22. 下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
    

    
23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
24. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、注意欠陥多動性障害の治療剤。
25. 注意欠陥多動性障害が注意欠陥（Inattention）を主症状とする障害である、請求項２４に記載の治療剤。
26. 注意欠陥多動性障害が多動性（Hyperactivity）を主症状とする障害である、請求項２４に記載の治療剤。
27. 注意欠陥多動性障害が衝動性（impulsivity）を主症状とする障害である、請求項２４に記載の治療剤。
28. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の治療剤。
29. 自閉症スペクトラム障害が社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥を主症状とする障害である、請求項２８に記載の治療剤。
30. 自閉症スペクトラム障害が制限された反復される行動や興味や活動の様式を主症状とする障害である、請求項２８に記載の治療剤。
31. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、気分障害、および認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経性疾患の治療方法。