JP4815083B2 - 複素環化合物およびそれの使用方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、アセチレン基、ビニル基またはアゾ基を有する連結基によって結合した少なくとも１個の置換基を有する複素環を含む新規な複素環化合物に関する。さらに本発明は、各種疾患状態の治療および予防における複素環化合物の治療的使用方法に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
不飽和複素環化合物は、非常に多様な用途で用いられる。例えばこの種類の化合物には、リガンド活性化受容体が介在する生理プロセスの調節剤としての用途がある。リガンドによって活性化される受容体は、特に神経、心臓、腎臓、消化系および気管支系全体に存在する。従って、例えば神経系では複素環化合物は、神経伝達物質、神経ホルモンおよび神経調節物質の受容体の作働薬または拮抗薬として機能することができる。リガンド活性化受容体は、ヒト、他の哺乳動物および脊椎動物ならびに無脊椎動物などの非常に多様な生物で確認されている。従ってこの種類の化合物は、系統発生を通じての受容体介在プロセスを調節することもでき、例えば医薬品、殺虫剤および殺菌剤などの非常に多様な分野で用途がある。
【０００３】
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（グルタミン酸）などの興奮性アミノ酸によって活性化される受容体は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体類である。解剖学的、生化学的および電気生理学的分析からは、高速興奮シナプス伝達、神経伝達物質放出の調節、長期増強、長期抑制、学習および記憶、発達シナプス可塑性、低酸素性虚血損傷および神経細胞死、癲癇様発作、視覚処理などの広範囲の神経プロセス、ならびにいくつかの神経変性障害の病因にグルタミン酸系が関与していることが示唆される（Nakanishi et al., Brain Research Reviews 26: 230-235 (1998); Monaghan et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29, 365-402 (1980)参照）。この広範囲の機能、特に学習、神経毒性および神経病理に関係する機能が刺激となって、グルタミン酸がその効果を発揮する機序を説明・決定することを目的とした研究が近年行われている。
【０００４】
グルタミン酸はイオントロピー性（ionotropic）およびメタボトロピー性（metabotropic）という主要な２種類に分類されている受容体を介してその効果を発揮することが認められている。メタボトロピー性グルタミン酸受容体は、アミノ酸配列の相同性、形質導入機序および薬理的性質にも基づいて、Ｉ群、ＩＩ群およびＩＩＩ群という３つの群に分けられる。各受容体群は１種類以上の受容体を有する。例えばＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸１および５（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）があり、ＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸２および３（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）があり、ＩＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸４，６、７および８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）がある。一つのｍＧｌｕＲ型にはいくつかの亜型が存在し得る。例えばｍＧｌｕＲ１の亜型には、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂ、ｍＧｌｕＲ１ｃおよびｍＧｌｕＲ１ｄなどがある。
【０００５】
解剖学的研究では、哺乳動物神経系におけるメタボトロピー性グルタミン酸受容体の広範囲かつ選択的な分布が示されている。例えばｍＧｌｕＲ１は、小脳、嗅球、海馬、外側中隔、視床、淡蒼球、内脳脚核（entopeduncular nucleus）、腹部淡蒼球および黒質で発現される（Petralia et al., (1997) J. Chem. Neuroanat., 13: 77-93; Shigemoto et al., (1992) J. Comp. Neurol., 322: 121-135）。対照的にｍＧｌｕＲ５は小脳での発現は弱く、線条および皮質で比較的高レベルの発現が認められる（Romano et al., (1995) J. Comp. Neurol., 355: 455-469）。海馬では、ｍＧｌｕＲ５が広く分布しているように思われ、広汎に発現される。
【０００６】
メタボトロピー性グルタミン酸受容体は代表的には、前方に大きい推定細胞外アミノ末端領域があり、後方に大きい推定細胞内カルボキシ末端領域がある７つの推定膜横断領域を特徴とする。その受容体はＧ蛋白と結合し、受容体群に応じてある種の二次伝達物質を活性化する。従って例えば、Ｉ群ｍＧｌｕＲはホスホリパーゼＣを活性化する。受容体活性化によって、膜ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスホネートが加水分解されて、蛋白キナーゼＣを活性化するジアシルグリセリンと、イノシトール三リン酸受容体を活性化して細胞内カルシウムの放出を促進するイノシトール三リン酸を生じる。
【０００７】
イオントロピー性グルタミン酸受容体は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体および非ＮＭＤＡ受容体の２種類に分けられる。いずれの種類の受容体も、統合カチオンチャンネルに結合しており、一部のアミノ酸配列相同性を共有している。ＧｌｕＲ１〜４は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）が、それらサブユニットから構成される受容体を優先的に活性化することからＡＭＰＡ受容体と称され、ＧｌｕＲ５〜７およびＫＡ１〜２は、カイニン酸に対して優先的に感受性であることからカイニン酸受容体と称される。従って「ＡＭＰＡ受容体」は、ＡＭＰＡによって活性化できる非ＮＭＤＡ受容体である。ＡＭＰＡ受容体には、ＧｌｕＲ１〜４ファミリーがあり、それはホモオリゴマー複合体およびヘテロオリゴマー複合体を形成し、それらは異なった電流−電圧関係およびカルシウム透過性を示す。ＧｌｕＲ１〜４核酸配列によってコードされるポリペプチドは、機能的リガンド依存性イオンチャンネルを形成することができる。ＡＭＰＡ受容体には、ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２，ＧｌｕＲ３および／またはＧｌｕＲ４サブユニットを有する受容体がある。ＮＭＤＡ受容体には、ＮＭＤＡＲ１、ＮＭＤＡＲ２ａ、ＮＭＤＡＲ２ｂ、ＮＭＤＡＲ２ｃ、ＮＭＤＡＲ２ｄおよび／またはＮＭＤＡＲ３サブユニットを有する受容体がある。
【０００８】
興奮性アミノ酸受容体およびメタボトロピー性グルタミン酸受容体は生理的および病理的に重要であることから、興奮性アミノ酸受容体が介在するプロセスを調節する方法、ならびに疾患の治療方法および予防方法を確認することが特に必要である。さらに当業界においては、興奮性アミノ酸受容体を調節することができる化合物類の新たな構成員が現在もなお必要とされている。本発明は、これらのニーズおよび関連するニーズを満足させるものである。
【０００９】
（発明の開示）
本発明によれば、新規な複素環化合物類が提供される。本発明の化合物は、少なくとも１個の窒素原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換不飽和５員、６員または７員複素環を含むものである。その環はさらに、炭素、窒素、硫黄および酸素原子から独立に選択される３個、４個または５個の原子を含む。複素環は、環窒素原子に隣接する位置に少なくとも１個の置換基を有する。この環における必須の置換基には、ヒドロカルビル基またはアゾ基を介して複素環に連結された部分（Ｂ）などがある。本発明はさらに、複素環化合物の医薬的に許容される塩型をも開示する。
【００１０】
本発明の化合物は、非常に多様な利用分野で有用である。例えば複素環化合物は、神経系における受容体の作働薬および拮抗薬として機能することで、生理的プロセスを調節する作用を行うことができる。本発明の化合物はまた、殺虫剤および殺菌剤として作用することもできる。本発明の化合物を含む医薬組成物も、広い用途を有する。
【００１１】
本発明によれば、具体的に定義される複素環化合物群を用いて、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節する方法も提供される。１実施態様では、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の調節方法が提供される。本発明はまた、複素環化合物を用いた疾患の治療方法をも提供する。想到される疾患には、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血および星状細胞腫などがある。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌および眼球系の疾患に関係する疾患状態の予防方法を開示するものである。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明によれば、下記式の構造を有する化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体もしくは２種類以上のその化合物の混合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩が提供される。
【００１３】
【化７】
Figure 0004815083
式中、
Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり；
【００１４】
【化８】
Figure 0004815083
【００１５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０、１または２であり；
残りのＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり；
Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり；
ただし、以下の化合物は除く；
Ａが６員環であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；
Ｗ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｘ位のＲが水素であり；Ｙ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり；Ｚ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり；
Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり；
Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物；ならびに
Ａが６員環であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｘ位のＲが水素ではなく；Ｗ位、Ｙ位およびＺ位のＲが水素であり；
Ｌが、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環である化合物；ならびに
Ａが５員環であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；残りの可変環構成員がＯまたはＳであり；あるいは
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯ、Ｓまたは（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；あるいは
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯまたはＳまたは（ＣＲ）ｐであり、ｐが１であり；
各Ｒが独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌがアルキニレンであり；および
Ｂが未置換またはニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、フェニルまたはフェノキシにより独立に置換されたアリールであり；そのフェニルおよびフェノキシはさらなる置換基を有していても良い化合物；ならびに
Ａが６員環であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｒが水素であり；
Ｌがアルキニレンであり；
Ｂが未置換１−シクロペンテン−１−イルまたは未置換１−シクロヘキセン−１−イルである化合物；ならびに
Ａが５員環であり；
Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；ＸがＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり；あるいは
Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＸおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；ＹがＯ、ＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり；
Ｌが未置換アルケニレンであり；
Ｂが未置換フェニルである化合物；ならびに
Ａが２個の二重結合を有する５員環であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１である化合物；ならびに
Ａが２個以上の二重結合を有する未置換複素環であり；Ｌがアルケニレンまたはアルキニレンであり；Ｂが未置換フェニルである化合物。
【００１６】
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子のみを含む飽和または不飽和部分から誘導される直鎖または分岐の１価および２価の基であり、約１〜１２個の範囲の炭素原子を有する。ヒドロカルビル部分の例としては、アルキル部分、アルケニル部分、ジアルケニル部分、トリアルケニル部分、アルキニル部分、アルカジイナル部分、アルカトリイナル部分、アルケニン部分、アルカジエニン部分、アルケンジイン部分などがある。「置換ヒドロカルビル」という用語は、下記のような置換基をさらに有するヒドロカルビル部分を指す。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」とは、約１〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指す。「置換アルキル」とは、水酸基、アルコキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン、アミド、カルボキシル、カルボキサミド、カーバメート、エステル、スルホニル、スルホンアミドなどの１以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐のヒドロカルビル基を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する基）、「置換アルケニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するアルケニル基を指す。
【００１９】
本明細書で使用される「アルケニレン」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐の２価のアルケニル部分を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する２価のアルケニル部分）、「置換低級アルケニレン」とは、上記の１以上の置換基をさらに有する２価のアルケニル基を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐のヒドロカルビル基を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する基）、「置換アルキニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するアルキニル基を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキニレン」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐の２価のアルキニル部分を指し（現在好ましくは、２個の炭素原子を有する２価のアルキニル部分）、「置換アルキニレン」とは、上記の１以上の置換基をさらに有する２価のアルキニル基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「シクロヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子のみを有する飽和または不飽和部分から誘導され、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環状（すなわち環含有）の１価の基を指す。シクロヒドロカルビル部分の例としては、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、シクロアルカジエニル部分、シクロアルカトリエニル部分、シクロアルキニル部分、シクロアルカジイニル部分、２個の環がその２個の環の唯一共通の構成員である１個の原子によって連結されているスピロ炭化水素部分（例：スピロ［３．４］オクタニルなど）、２個の環が連結され２個の原子を共有するビシクロ炭化水素基（例：ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、ノルボルネン、デカリンなど）などがある。「置換シクロヒドロカルビル」という用語は、上記の１以上の置換基をさらに有するシクロヒドロカルビル部分を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環含有アルキル基を指し、「置換シクロアルキル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、環に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環含有アルケニル基を指し、「置換シクロアルケニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有する環状アルケニル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」とは、環に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環含有アルキニル基を指し、「置換シクロアルキニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有する環状アルキニル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」とは、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する単環式基および多環式基を指し、「置換アリール」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するアリール基を指し、例えばアルキルアリール部分がある。
【００２７】
本明細書で使用される「複素環」とは、環構造の一部として１以上のヘテロ原子（例：Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、環において３〜２０個の範囲の原子を有する環含有基を指す。複素環部分は、１以上の二重結合を有していても良い場合は飽和または不飽和であることができ、複数の環を有することができる。複素環部分には例えば、イミダゾリル部分、ピリミジニル部分、イソチアゾリル部分、イソオキサゾリル部分、部分などの単環式部分、ならびにアザビシクロアルカニル部分、オキサビシクロアルキル部分などの二環式複素環部分などがある。「置換複素環」という用語は、上記の１以上の置換基をさらに有する複素環を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「アゾ」とは、各単結合が異なる炭素原子に結合した２価の部分−Ｎ＝Ｎ−を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「ハロゲン」とは、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨウ素基を指す。
【００３０】
本発明によればＡは、置換基として連結部分を有する炭素原子に隣接した位置で環上にある少なくとも１個の窒素原子を有する環を有する５員、６員または７員の不飽和複素環である。その環はさらに、炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される３個、４個または５個の独立に可変の原子を有する。従ってＡは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどであることができる。当業者であれば、１個の化学式に複数の異性体が存在することは明らかであろう。本明細書に示されている各種経験式についての可能な各異性体は、本発明によって想到されるものである。可変環原子が炭素である場合、それは水素を有するか、あるいはハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、チオール、ニトロ、カルボキシ、エステル、シアノ、アミン、アミド、カルボキサミド、アミジン、アミド、スルホンアミドで置換されていても良く、現在好ましい実施態様は置換基を持たないか（すなわち、ｑが０）、ハロゲン、炭素原子数１〜４個のアルキル、炭素原子数１〜４個のフッ素化アルキル、アリールおよびアミンという置換基を有する。現在のところ、環のＺ位での置換が好ましい。
【００３１】
本発明の１実施態様によればＡは、環構成員として窒素原子および硫黄原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様での使用に想到される部分としては、Ａがイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）、チアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、１，２−チアジン−３−イル、１，３−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，３−チアジン−２−イル、チアアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａがイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）およびチアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）であるものなどがある。
【００３２】
本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として窒素原子および酸素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが１，２−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−４−イル、１，４−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、オキソアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａがオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびオキサゾール−４−イルであるものなどがある。
【００３３】
本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが２−ピリジニルおよび２−ピロリルであるものなどがある。
【００３４】
本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として２個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、ピラゾール−３−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、イミダゾール−４−イル（１，３−イソジアゾール−４−イル）、イミダゾール−２−イル（１，３−イソジアゾール−２−イル）、ジアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分には、Ａが３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、１，３−イソジアゾール−４−イルおよび１，３−イソジアゾール−２−イルであるものなどがある。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として３個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、トリアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａが１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルであるものなどがある。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として４個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａがテトラジン−２−イル、テトラジン−３−イル、テトラジン−５−イル、テトラゾリル、テトラアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａがテトラゾリルであるものなどがある。
【００３７】
本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の硫黄原子および２個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが１，２，６−チアジアジン−３−イル、１，２，５−チアジアジン−３−イル、１，２，４−チアジアジン−３−イル、１，２，５−チアジアジン−４−イル、１，２，３−チアジアジン−４−イル、１，３，４−チアジアジン−５−イル、１，３，４−チアジアジン−２−イル、１，２，４−チアジアジン−５−イル、１，３，５−チアジアジン−４−イル、１，３，５−チアジアジン−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、チアジアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａが１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものなどがある。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の酸素原子および２個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分としては、Ａが１，２，６−オキサジアジン−３−イル、１，２，５−オキサジアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアジン−３−イル、１，２，５−オキサジアジン−４−イル、１，２，３−オキサジアジン−４−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，４−オキサジアジン−２−イル、１，２，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，５−オキサジアジン−４−イル、１，３，５−オキサジアジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサジアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａが１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであるものなどがある。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１〜６個の窒素原子および／または１〜６個の炭素原子および／または０〜５個の硫黄原子および／または０〜５個の酸素原子を含む５員、６員または７員環である。
【００４０】
さらに本発明によればＬは、部分ＡおよびＢを連結する連結部分である。Ｌは、置換もしくは未置換のアルケニレン部分、アルキニレン部分またはアゾ部分から選択される。現在好ましい本発明の化合物は、Ｌが２個の炭素原子を有するアルケニレン部分またはアルキニレン部分であるもの、最も好ましくはアルキニレンであるものである。
【００４１】
さらに本発明によればＢは、架橋部分Ｌを介して部分Ａに連結された部分である。本発明での使用に想到される基としては、Ｂが置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、置換もしくは未置換アリールであるものがある。
【００４２】
現在好ましい本発明の化合物は、Ｂが置換もしくは未置換のアルキル部分、アルケニル部分、ジアルケニル部分、トリアルケニル部分、アルキニル部分、アルカジインイル部分、アルカトリインイル部分、アルケニンイル部分、アルカジエンインイル部分などの置換もしくは未置換ヒドロカルビルであるものである。
【００４３】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが置換もしくは未置換のシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、シクロアルカジエニル部分、シクロアルカトリエニル部分、シクロアルキニル部分、シクロアルカジインイル部分、２つの環が２個の原子を共有する二環式炭化水素部分から選択される置換もしくは未置換シクロヒドロカルビルであるものである。特に好ましい化合物は、Ｂが４〜８個の範囲の炭素原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニルであるものである。化合物の例としては、シクロプロパニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。特に好ましいものには、２つの環が２個の原子を共有する二環式炭化水素部分もある。化合物の例としては、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニルおよびジヒドロナフタレニルなどがある。
【００４４】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環であるものである。化合物の例としては、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどがある。Ｂが置換もしくは未置換アリールであるものも好ましい化合物である。特に好ましい化合物は、置換基が本明細書に記載のさらに別の置換基であるメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノを有していても良いアリールおよび複素環であるものである。Ｂが２つの環が２個の原子を共有している二環式複素環部分である化合物も好ましい。化合物の例としては、インドリルおよびイソキノリニルなどがある。
【００４５】
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を有することができ、従ってラセミ混合物として存在し得ることは明らかである。多くの利用分野において、選択的合成の実施および／または反応生成物に対する適切な精製段階の実施によって、実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに好適な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を精製して光学的に純粋な分画を得る手順のように、当業界では公知である。当業者であればさらに、本発明の化合物が、化合物が各種形態で結晶化可能な多形体で存在し得ることは明らかである。多形の好適な確認および分離方法は当業界で公知である。
【００４６】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、エステル化カルボキシは例えば、低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルから選択される１以上の置換基によってフェニル部分が置換されたフェニル−低級アルコキシカルボニルである。エステル化カルボキシ−低級アルコキシは例えば、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシである。アミド化カルボキシは例えば、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換Ｎ−フェニルあるいはＮ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−カルバモイルなどの未置換または脂肪族置換カルバモイルである。
【００４７】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、アシルは例えば、低級アルカノイル；低級アルケノイル；または未置換もしくは低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換ベンゾイルである。アシルアミノは例えば、低級アルカノイルアミノであり；Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノは例えば、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノあるいは未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換ベンゾイルアミノである。
【００４８】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して言及されているように、「低級」基は、７個以下の炭素原子を有するものと理解される。Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイルは例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピルまたはＮ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイルなどのＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイルである。
【００４９】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、アミノ−低級アルキルは例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルのようなアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ，−ＮＨ２（ｎは２または３である）のものである。ヒドロキシ−低級アルキルは例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピルまたは４−ヒドロキシブチルなどのヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ハロ−低級アルキルは例えば、トリフルオロメチルなどのポリハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５０】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、低級アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシのようなＣ１〜Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるが、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシあるいはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基などのＣ５〜Ｃ７アルコキシ基を表すこともできる。アミノ−低級アルコキシは例えば、２−アミノエトキシ、３−アミノプロピルオキシまたは４−アミノブチルオキシなどのアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂのものである。カルボキシ−低級アルコキシは例えば、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロピルオキシまたは４−カルボキシブチルオキシなどのカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。低級アルカノイルオキシは例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシまたはピバロイルオキシなどのＣ１〜Ｃ７アルカノイルオキシである。ハロ−低級アルコキシは例えば、ハロもしくはポリハロエトキシ、ハロもしくはポリハロプロピルオキシもしくはブチルオキシなどのハロもしくはポリハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、好ましくはハロもしくはポリハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。この場合の「ポリ」とは例えば、トリまたはペンタハロを指し、「ハロ」とは例えばフッ素もしくは塩素を指す。
【００５１】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、低級アルキルアミノ−低級アルコキシは例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなどの以下で定義の低級アルキル基を指す）のものである。低級アルキルアミノ−低級アルキルは例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなどの以下で定義の低級アルキル基を指す）のものである。ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルは例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなどの低級アルキル基を指す）のものである。ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシは例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなどの低級アルキル基を指す）のものである。
【００５２】
本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関して本明細書で使用する場合、ヒドロキシ置換されていても良い低級アルキレンアミノ−低級アルキルは例えば、未置換もしくはヒドロキシ置換された５〜７員のアルキレンアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃのものである（ｎは２または３であり、Ｒｃはピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、ホモピペリジノまたはヒドロキシホモピペリジノである）。さらに、ヒドロキシ置換されていても良い低級アルキレンアミノ−低級アルコキシは例えば、未置換もしくはヒドロキシ置換された５〜７員のアルキレンアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃのものである（ｎは２または３であり、Ｒｃはピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、ホモピペリジノまたはヒドロキシホモピペリジノである）。
【００５３】
本発明の別の実施態様によれば、医薬的に許容される担体と組み合わせて、上記の複素環化合物を含む医薬組成物が提供される。適宜に本発明の化合物は、それが有する置換基に応じて、無毒性の酸付加塩に変換することができる。従って、上記の化合物（医薬的に許容される担体と組み合わせていても良い）は、各種適応症の治療に有用な医薬品の製造において使用可能である。
【００５４】
本発明の実施での使用において想到される医薬的に許容される担体には、経口投与、舌下投与、静脈投与、皮下投与、経皮投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜内投与、硬膜外投与、眼球内投与、頭蓋内投与、吸入、直腸投与、経膣投与などに好適な担体などがある。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉体、粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、ロゼンジ剤、注射液、無菌の水系もしくは非水系液剤、懸濁液もしくは乳濁液、貼付剤の形での投与が想到される。医薬的に許容される担体には、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストラン類などがある。
【００５５】
本発明の化合物は適宜に、無毒性の酸付加塩に変換することができる。そのような塩は通常、本発明の化合物を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造することできる。代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などがある。塩は無機酸と形成することもでき、例えば硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などがある。塩基塩の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。そのような塩は、当業界で公知の方法を用いて容易に製造することができる。
【００５６】
本発明の別の実施態様によれば、上記の複素環化合物の製造方法が提供される。例えば、上記の多くの複素環化合物が、下記の図式１に示した方法に従って、式Ｉの置換複素環の前駆体から、当業界で公知の合成化学法を用いて製造することができる（Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R. and Rees, C. W. eds., Pergamon Press, Oxford, 1984参照）。
【００５７】
【化９】
Figure 0004815083
【００５８】
そこで図式１では、置換複素環前駆体（当業界で公知の合成化学法を用いて製造）をアルキン誘導体と反応させる。図式１において、（Ｒ）ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＢは上記で定義の通りであり；ＤおよびＥは遷移金属触媒交差カップリング反応を受けることができる官能基である。例えばＤは、水素、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルフィネート、アルキル−もしくはアリールスルフィド、ホスホネート、ホスフィネートなどの基であり；Ｅは、水素またはＬｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種もしくは半金属種である。カップリングは、好適な溶媒中（例：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒によって、またはＰｄ／炭素などの不均一触媒によって促進することができる。代表的には、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒および塩基（例：トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物に存在させる。カップリング反応は代表的には、反応温度を数時間かけて約０℃から室温までゆっくり昇温させることで進行する。次に、反応混合物を室温に維持するか、あるいは３０℃〜１５０℃の温度まで加熱する。次に反応混合物を、約４〜４８時間の範囲の時間にわたって好適な温度に維持するが、代表的には約１２時間で十分である。反応からの生成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な方法を用いて単離・精製することができる。
【００５９】
本発明の別の実施態様を図式２に示してある。図式１に示した手順と同様の方法で、置換複素環前駆体をアルケン誘導体と反応させる。
【００６０】
【化１０】
Figure 0004815083
【００６１】
図式２からのアルケン誘導体生成物は、図式３に示したアプローチを用いて、アルキン誘導体に変換することができる。
【００６２】
【化１１】
Figure 0004815083
【００６３】
そうして、アルキン誘導体を、好適な溶媒中（ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸など）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）、一塩化ヨウ素などのハロゲン化剤と接触させることができる。次に、得られたハロゲン化誘導体（Ｇ＝ハロゲン）を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＢＮ（ジアザビシクロノネン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの好適な塩基で処理して、二重脱離反応を促進してアルキンを得る。この反応は、通常は約０℃〜１５０℃の適切な温度で、エタノール、アセトニトリル、トルエンなどの好適な溶媒中で行う。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、置換複素環誘導体をアルデヒドまたはケトンと反応させて、置換アルケンを得る（図式４参照）。
【００６５】
【化１２】
Figure 0004815083
【００６６】
そこで図式４では、Ｊは水素、ＰＲ３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳｉＲ３などであり；Ｋは水素、アルキルまたはアリール（前記で定義の通り）であり；Ｒは水素、アセチルなどである。この反応に好適な触媒には、ＮａＨ、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３などの塩基、あるいはＡｃ２Ｏ、ＺｎＣｌ２などの陽性試薬などがある。反応は、通常約０℃〜１５０℃の適切な温度で、好適な溶媒（ＴＨＦ、アセトニトリルなど）中で行う。場合によっては、中間体を単離し、精製または部分精製してから、アルケン生成物に進む。
【００６７】
本発明のさらに別の実施態様では、置換複素環アルデヒドまたはケトンを活性化メチレン含有化合物と反応させて、置換アルケンを得る（図式５参照）。
【００６８】
【化１３】
Figure 0004815083
【００６９】
そこで図式５では、Ｊ、Ｋ、Ｒ、触媒および反応条件は図式４に関して記載の通りである。やはり図式４と同様に、場合によっては中間体を単離し、精製または部分精製してから、アルケン生成物に進む。
【００７０】
図式４および図式５の反応からのアルケン生成物を、図式３について記載の試薬および条件を用いてアルキン誘導体に変換することができる。
【００７１】
式Ｉの複素環化合物の別途製造方法を図式６に示してある。
【００７２】
【化１４】
Figure 0004815083
【００７３】
図式６では、ＹはＯまたはＳであり、Ｇはハロゲンまたは同様の脱離基であり、ＬおよびＢは前記で定義した通りである。試薬をエタノール、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で接触させ、生成物が生成するまで撹拌する。代表的には、反応温度は室温〜約１５０℃の範囲であり、反応時間は約１時間〜約４８時間であり、現在のところ好ましくは約７０℃および４時間である。複素環生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準法を用いて単離・精製することができる。多くの場合、生成物を塩酸塩または臭化水素酸塩として単離し、その取得物を、精製してからあるいは精製せずに次の段階に用いることができる。
【００７４】
式Ｉの複素環化合物のさらに別の製造方法を図式７に示してある。
【００７５】
【化１５】
Figure 0004815083
【００７６】
図式７では、ＷはＯまたはＳであり；Ｇはハロゲンまたは同様の脱離基であり；ＬおよびＢは前記で定義の通りである。反応条件および精製手順は図式６について記載の通りである。
【００７７】
図式８に示した本発明の別の実施態様では、アルキニル置換複素環前駆体（当業界で公知の合成化学法を用いて製造）を、反応性官能基Ｄを有する化学種Ｂと反応させる（図式８参照）。
【００７８】
【化１６】
Figure 0004815083
【００７９】
図式８において、（Ｒ）ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＢは上記で定義の通りであり；ＤおよびＥは遷移金属触媒交差カップリング反応を受けることができる官能基である。例えばＤは、水素、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルフィネート、アルキル−もしくはアリールスルフィド、ホスホネート、ホスフィネートなどの基であり；Ｅは、水素またはＬｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種もしくは半金属種である。カップリングは、好適な溶媒中（例：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒によって、またはＰｄ／炭素などの不均一触媒によって促進することができる。代表的には、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒および塩基（例：トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物に存在させる。カップリング反応は代表的には、反応温度を数時間かけて約０℃から室温までゆっくり昇温させることで進行させる。次に、反応混合物を室温に維持するか、あるいは３０℃〜１５０℃の温度まで加熱する。次に反応混合物を、約４〜４８時間の範囲の時間にわたって好適な温度に維持するが、代表的には約１２時間で十分である。反応からの生成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な方法を用いて単離・精製することができる。
【００８０】
本発明の別の実施態様を図式９に示してある。
【００８１】
【化１７】
Figure 0004815083
【００８２】
アルケニル置換複素環前駆体を、図式８について記載の手順と同様にしてアルケン誘導体と反応させる。図式９からの生成物アルケン誘導体は、上記の図式３で前述したアプローチを用いてアルキン誘導体に変換することができる。
【００８３】
図式１０に示した本発明のさらに別の実施態様では、アルキニル置換複素環前駆体を、置換基Ｒ′およびＣＨＲ″Ｒ″′を有するカルボニル基からなる化学種と反応させる。
【００８４】
【化１８】
Figure 0004815083
【００８５】
そこで図式１０では、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は水素その他の前述の置換基であることができるか、あるいは一体となって環を形成していても良い（分子のこの部分は最終化合物でＢを構成する）。Ｅは、水素またはＬｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種もしくは半金属種である。この反応に好適な触媒には、ＮａＨ、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルシラジド、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３、ｎＢｕ４ＮＦ、エチルマグネシウムハライドなどの塩基がある。図式１０におけるＲは水素、Ａｃなどであることができる。代表的に反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンなどの好適な溶媒中、通常は−１００℃〜２５℃の適切な温度で行う。反応は、通常や約１５分間〜約２４時間の適切な長さの時間にわたって進行させる。−ＯＲ基を有する中間体を上記の方法に従って単離および精製するか、部分精製するか、あるいは精製せずに次の段階に用いることができる。−ＯＲ基の脱離によるアルケン誘導体の形成は、当業者に公知の各種方法を用いて行うことができる。例えばその中間体を、ピリジンなどの溶媒中ＰＯＣｌ３と接触させ、通常約１時間〜約４８時間の適切な時間にわたって、代表的には約０℃〜約１５０℃の好適な温度で撹拌することができる。反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な方法を用いて単離・精製することができる。
【００８６】
本発明の別の実施態様によれば、興奮性アミノ酸受容体の活性調節方法であって、前記受容体を少なくとも１種類の上記化合物ならびに同じ基本構造を有するが、以前に開示されている可能性があって、そのような目的での使用については想到されたことがない置換パターンを有する別の化合物と接触させる段階を有する方法が提供される。そこで、本発明の変法に従っての使用で想到される化合物には、前記興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するだけの量での、構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの２種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩などがある。その場合に、
Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり；
【００８７】
【化１９】
Figure 0004815083
【００８８】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０、１または２であり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり；
Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり；
ただし、
Ａが６員環であり；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；
ＺがＮであり；
Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であり；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり；
Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり；
Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
【００８９】
本明細書で用いる場合、「興奮性アミノ酸受容体」とは、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体類である細胞表面受容体類を指す。さらにこの種の受容体は、阻害応答にも介在する。興奮性アミノ酸受容体は膜に広がる蛋白であって、アミノ酸であるグルタミン酸および恐らくは他の内因性酸性アミノ酸の刺激作用に介在する。興奮性アミノ酸は、高速および低速の神経伝達において必須であり、アルツハイマー病、卒中、精神分裂病、頭部外傷、癲癇などの各種疾患において示唆されている。さらに興奮性アミノ酸は、学習および記憶の基礎となるシナプス機序である長期増強および抑制のプロセスにおいて非常に重要である。興奮性アミノ酸受容体には、（１）メタボトロピー性受容体、（２）イオノトロピー性ＮＭＤＡ受容体および（３）ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体を含む非ＮＭＤＡ受容体という３つの主要な亜型がある。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「活性の調節」という表現は、本発明を用いない場合の活性と比較して、本発明を用いた場合に活性が異なるような活性レベルの変化を指す。興奮性アミノ酸受容体の活性の調節には、受容体の活性の抑制または増強などがある。受容体活性の抑制は、リガンド結合部位の遮断、リガンド結合部位の生化学的および／または物理化学的変性、作働薬認識領域の結合、受容体におけるリガンド活性化配座変化の防止、活性化受容体によるＧ蛋白などの二次伝達物質の刺激防止などの各種手段によって行うことができる。受容体活性の増強は、リガンド結合部位の安定化、リガンド結合部位の生化学的および／または物理化学的変性、作働薬認識部位の結合、受容体におけるリガンド活性化配座変化の促進などの各種手段によって行うことができる。
【００９１】
興奮性アミノ酸受容体の活性は、多くの疾患状態に関与し得る。従って受容体活性の調節とは、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血または星状細胞腫の治療などの各種治療用途をも指すものである。
【００９２】
本発明の調節方法による使用に想到される化合物は、不安、抑鬱、精神病、薬物禁断症状、煙草禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病などの気分障害；パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−ツレット病、遅発性ジスキネジーなどの錐体外路運動機能障害の治療に特に有用である。
【００９３】
本発明の調節方法による使用に想到される化合物は、神経病性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、疼痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、化学療法に関連する疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、灼熱痛および反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛、卒中後（中枢）疼痛、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連の疼痛、三叉神経痛、下部腰痛、顔面筋障害、片頭痛、骨関節痛、術後疼痛、歯痛、火傷後疼痛、全身性狼瘡関連の疼痛、圧迫性神経障害、有痛性多発性神経炎、眼球痛、炎症関連の疼痛、組織損傷による疼痛などの疼痛障害治療において特に有用でもある。
【００９４】
「接触」とは、溶液または固相での接触を含むことができる。
【００９５】
「医薬的に許容される塩」とは、所望の薬理活性を有し、生理的に好適である治療に使用される化合物の塩を指す。その塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩など、有機酸を用いて形成することができる。その塩は、硫酸塩、重硫酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸と形成することもできる。さらに塩は、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など、塩基塩と形成することができる。
【００９６】
本明細書の化合物の塩型はいくつかの利点を有する。本明細書に記載の複素環化合物のある種の医薬的に許容される塩型は、非塩型のものと比較して、高い溶解度を有する。さらにある種の塩型は、医薬用途に対する適合性が比較的高い。例えば、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩酸塩は油状物であるが、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールのトルエンスルホン酸塩型は水系媒体に可溶な固体である（実施例１８７参照）。化合物の塩型の特性は、そのように処理される化合物の特性ならびに使用される特定の塩によって決まる。
【００９７】
本発明の別の実施態様によれば、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の活性調節方法であって、興奮性アミノ酸受容体活性の調節に関する本発明の方法に従って、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の活性を調節するだけの濃度の前記複素環化合物と前記メタボトロピー性グルタミン酸受容体を接触させる段階を有する方法が提供される。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「メタボトロピー性グルタミン酸受容体」という表現は、グルタミン酸様リガンドに対する細胞のＧ蛋白結合応答に関与するある種の細胞表面受容体を指す。アミノ酸配列相同性、形質導入機序および結合選択性に基づいて確認されたメタボトロピー性グルタミン酸受容体には３群があることが現在知られており、各群が１種類以上の受容体を含む。例えばＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸１および５（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）があり、ＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸２および３（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）があり、ＩＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸４，６、７および８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）がある。各ｍＧｌｕＲ型にはいくつかの亜型が存在し得る。例えばｍＧｌｕＲ１の亜型には、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂおよびｍＧｌｕＲ１ｃなどがある。
【００９９】
本発明の別の実施態様によれば、非常に多様な疾患状態の治療方法であって、興奮性アミノ酸受容体活性の調節に関する本発明の方法に従って、治療上有効量の前記１以上の複素環化合物を、疾患状態にある患者に投与する段階を有する方法が提供される。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「治療」とは、疾患、障害または状態の進行を阻害または停止すること、および／または疾患、障害または状態の軽減、寛解または退行を起こすことを指す。当業者には、各種方法およびアッセイを用いて疾患、障害または状態の進行を評価できること、そして同様に、各種方法およびアッセイを用いて、疾患、障害または状態の軽減、寛解または退行を評価できることは明らかであろう。
【０１０１】
本発明による治療において想到される疾患状態には、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血、星状細胞腫などがある。
【０１０２】
本発明による治療において想到される疾患状態にはさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌および眼球系の疾患などもある。
【０１０３】
本明細書で使用される「投与」という用語は、経口投与、舌下投与、静脈投与、皮下投与、経皮投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜内投与、硬膜外投与、眼球内投与、頭蓋内投与、吸入、直腸投与、経膣投与などを用いて、本明細書に記載の複素環化合物および／またはその塩を、患者に与える手段を指す。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉体、粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、ロゼンジ剤、注射液、無菌の水系もしくは非水系液剤、懸濁液もしくは乳濁液、貼付剤などの形での投与も想到される。有効成分は、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストラン類などの無毒性で医薬的に許容される担体と混合することができる。
【０１０４】
経口投与に関しては、炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの各種賦形剤を含む錠剤、カプセル、トローチ、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ、エリキシル剤およびロゼンジ剤を、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの各種造粒剤および崩壊剤とともに、さらにはトラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と組み合わせて用いることができる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤も加えることができる。経口用製剤には、医薬製剤の製造に関して当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような製剤は、ショ糖、乳糖、サッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油などの香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に風味の良い製剤を提供することができる。経口用製剤はさらに、好適な担体を含むこともでき、それには湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの添加剤を含有していても良い乳濁液、溶液、懸濁液、シロップなどがある。錠剤はコーティングされていないものでも良く、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長期間にわたって持続的作用が得られるようにすることができる。
【０１０５】
非経口投与用液体の製造に関しては、好適な担体には、無菌の水系もしくは非水系の溶液、懸濁液または乳濁液などがある。非経口投与に関して、本発明の実施のための溶液には、無菌の生理食塩水溶液または前述の相当する水溶性で医薬的に許容される金属塩などがあり得る。非経口投与に関して、本発明の実施に使用される化合物の溶液には、非水系の溶液、懸濁液、乳濁液などもあり得る。非水系溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチンおよびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。そのような製剤は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することもできる。その製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射または組成物の加熱によって滅菌することができる。その製剤は、使用の直前に、無菌水または他の何らかの無菌注射用媒体の液の形で製造することもできる。
【０１０６】
水溶液も、静脈注射、筋肉注射、硬膜内注射、皮下注射および腹腔内注射に好適であることができる。使用される無菌水系媒体はいずれも、当業者には公知の標準的な方法によって容易に得ることができる。それは例えば、細菌保持フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射または組成物の加熱によって滅菌することができる。その製剤は、使用の直前に、無菌水または他の何らかの無菌の注射可能媒体の液の形で製造することもできる。
【０１０７】
本発明による使用で想到される化合物は、直腸投与または経膣投与に坐剤の形で投与することもできる。その組成物は、室温で固体であるが、体内腔部で液化および／または溶解して薬剤を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステルなどの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで製造することができる。
【０１０８】
好ましい接種物用治療組成物および用量は、臨床的適応症によって変動する。用量における若干の変動は、治療対象の患者の状態に応じて必要に応じて行われるものであり、いずれの場合も、個々の患者における適切な用量は医師が決定する。単位用量当たりの化合物の有効量は、特に体重、生理機能および選択される接種法によって決まる。化合物の単位用量とは、担体重量を除く（担体を用いている場合）化合物重量を指す。
【０１０９】
本発明の実施において使用される化合物および組成物の投与経路は、治療が必要な疾患および部位によって決まる。本明細書に記載の化合物および組成物の薬物動態および薬力学は若干変動することから、組織において治療濃度を得る上で最も好ましい方法は、用量を徐々に上昇させ、臨床効果をモニタリングするというものである。そのような用量漸増の治療方法での初期用量は、投与経路によって決まる。
【０１１０】
本発明によれば医薬製剤は、いずれかの医薬品製剤または組成物で、非経口投与、皮膚投与などで投与することができる。それは、単独薬剤として、あるいは他の医薬製剤との併用で用いる。単一治療用量法および多治療用量法が治療プロトコールで有用となり得る。
【０１１１】
本明細書で用いる場合に、複素環化合物およびその化合物の医薬的に許容される塩を用いる本発明の方法に関して使用する場合の「治療上有効量」という表現は、被投与者に対して有用な効果を与えるのに十分な高さの循環濃度を提供するだけの化合物用量を指す。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害、障害の重度、使用される具体的な化合物の活性、投与経路、具体的な化合物のクリアランス速度、投与期間、具体的な化合物と併用または同時投与される薬剤、患者の年齢、体重、性別、食事および全身の健康状態ならびに医学および科学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まる。用量レベルは代表的には、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のレベルが好ましい。
【０１１２】
本発明のさらに別の実施態様では、疾患の危険のある対象者における疾患状態の予防方法であって、興奮性アミノ酸受容体の活性の本発明による調節方法に従って、治療上有効量の１以上の前記複素環化合物を前記対象者に投与する段階を有する方法が提供される。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「疾患状態の予防」という用語は、疾患の危険性があると考えられるが、まだその疾患があると診断されていない対象者において、疾患、障害または状態を生じるのを防止することを指す。当業者であれば、各種方法を用いて疾患の危険性のある対象者を決定できること、ならびに対象者に疾患の危険性があるか否かが、対象者の遺伝的素因、対象者の年齢、体重、性別、食事、全身の健康状態、職業、環境条件への曝露、結婚状況などの当業者には公知の各種要素によって決まることは明らかである。
【０１１４】
当業者であれば、興奮性アミノ酸受容体の活性を評価するのに使用可能な各種アッセイを容易に識別できる。二次伝達物質を活性化する受容体種の場合、細胞内二次伝達物質における受容体活性化変化を測定するアッセイを用いて、受容体活性をモニタリングすることができる。例えば、拮抗薬によるＧ蛋白結合メタボトロピー性グルタミン酸受容体の阻害によって、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解におけるグルタミン酸誘発上昇が阻害され、ＰＩ加水分解のグルタミン酸刺激産生物の低下を測定することで、それを評価することができる（例えば、Berridge et al., (1982) Biochem. J. 206: 587-5950およびNakajima et al., J. Biol. Chem. 267: 2437-2442 (1992)および実施例２３参照）。同様に、細胞内カルシウムの放出または細胞内カルシウム濃度の変化を生じさせる興奮性アミノ酸受容体の活性化を用いて、興奮性アミノ酸受容体活性を評価することもできる。細胞内カルシウム濃度における一時的上昇を検出する方法も当業界では公知である（例えば、Ito et al., J. Neurochem. 56: 531-540 (1991)および実施例２２参照）。さらに、無痛覚に介在する受容体種の場合、無痛覚効力を測定するアッセイを用いて、受容体活性をモニタリングすることができる（実施例２４参照）。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる形でも本発明を限定することを明示および示唆するものではない。ここに記載のものは使用されると考えられるものを代表するものではあるが、当業者には公知の他の手順、方法または技術を代用することが可能である。
【０１１６】
実施例１
２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
トリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で０．５時間加熱し、冷却して室温とした。ＣｕＩ（３０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロヘキセン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６ｇ、４５ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）をジメトキシエーテル（ＤＭＥ）５０ｍＬに溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒溶液を反応フラスコに加え、それを７５℃で２時間加熱した。２時間後、加熱を停止し、反応液を放冷して室温とした。１６時間撹拌後、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）により、反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール（２．５６ｇ、収率７４％）を褐色油状物として得た。
【０１１７】
【化２０】
Figure 0004815083
【０１１８】
実施例２
２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、２−メチル−３−ブチン−２−オール（４．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していないことが示された。そこで反応液を２時間還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶かし、水（６００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２，７−ジメチル−ブト−３，５−ジイン−２，７−ジオール（２−メチル−３−ブチン−２−オールの二量体）を不純物として含む４−（２−チアゾリル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールを得た。その生成物を沸騰ヘキサンから結晶化させて、少量の２，７−ジメチル−ブト−３，５−ジイン−２，７−ジオールを不純物として含むオフホワイト固体として、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オール（２．１８ｇ、収率３６％）を得た。融点：６９〜７０℃。
【０１１９】
【化２１】
Figure 0004815083
【０１２０】
実施例３
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニルの合成
無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。５−クロロ−３−ピリジノール（３．１０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、カニューレを介して前記の冷無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液に滴下した。得られた暗褐色様赤色溶液を０℃で５分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。室温で１６時間撹拌した後、水に投入することで反応停止し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とした。塩基性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色粘稠油状物をシリカゲル層で濾過し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離しながら分画を回収した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、１５：１から１０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニル（３．６８ｇ、収率５９％）を金色液体として得た。
【０１２１】
【化２２】
Figure 0004815083
【０１２２】
実施例４
３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニル（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルシリル−アセチレン（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（２．８ｇ、収率８７％）を褐色固体として得た。
【０１２３】
【化２３】
Figure 0004815083
【０１２４】
実施例５
３−クロロ−５−エチニルピリジン
３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、得られた溶液に炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−エチニルピリジン（８２２ｍｇ、収率９０％）を得た。それはＧＣ／ＭＳ分析により純粋であった。ＭＳ（ＥＩイオン化）：１３７（３５ＣｌＭ＋）、１３９（３７ＣｌＭ＋）。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階に進んだ。
【０１２５】
実施例６
３−クロロ−５−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジンの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（９８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、３−クロロ−５−エチニルピリジン（８２０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、ＧＣ／ＭＳ分析で原料が残っていることが示された。反応混合物を２時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−クロロ−５−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジン（３００ｍｇ、収率２３％）を明橙赤色結晶として得た。融点：１２４〜１２５℃。
【０１２６】
【化２４】
Figure 0004815083
【０１２７】
実施例７
２−（シクロヘキシルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（１３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、シクロヘキシルエチン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（シクロヘキシルエチニル）−１，３−チアゾール（１．６ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
【０１２８】
【化２５】
Figure 0004815083
【０１２９】
実施例８
２−（１−ペンチニル）−１，３−チアゾールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１−ペンチン（９７９ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していないことが示された。追加の１−ペンチン（３．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、冷却管を付けて反応液を３５℃まで加熱した。１６時間加熱した後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１そして９７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−ペンチニル）−１，３−チアゾール（８２０ｍｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
【０１３０】
【化２６】
Figure 0004815083
【０１３１】
実施例９
２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）−１，３−チアゾールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、３−シクロヘキシル−１−プロピン（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）−１，３−チアゾール（１．１４ｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。
【０１３２】
【化２７】
Figure 0004815083
【０１３３】
実施例１０
２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−ニトロ−１，３−チアゾールの合成
２−ブロモ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニルシクロヘキセン（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１６時間加熱還流したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１、次に９８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−ニトロ−１，３−チアゾール（１．４ｇ、収率５１．８％）を黄色粉末として得た。融点：８５〜８６℃。
【０１３４】
【化２８】
Figure 0004815083
【０１３５】
実施例１１
２−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−１，３−チアゾールの合成
トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で０．５時間加熱し、冷却して室温とした。ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）および水（０．７０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に溶かし、数分間にわたって混合物にアルゴンを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒溶液を反応フラスコに加え、それを３０℃で２時間加熱した。その後加熱を停止し、混合物を室温で撹拌した。１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析により、反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−１，３−チアゾール（０．４５ｇ、収率２８％）を黄色油状物として得た。
【０１３６】
【化２９】
Figure 0004815083
【０１３７】
実施例１２
１−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）シクロペンタノールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニルシクロペンタノール（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を５０℃で１６時間加熱したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、６：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）シクロペンタノール（２．３ｇ、収率５２％）を黄色粉末として得た。
【０１３８】
【化３０】
Figure 0004815083
【０１３９】
実施例１３
２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
１−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）シクロペンタノールをピリジン（２０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に滴下した。反応液を室温で１時間撹拌したところ、沈殿が認められた。その時点で、ＧＣ／ＭＳ分析から、反応が完結していることが示され、ピリジンを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンおよび次に９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール（０．２５ｇ、収率２４％）を明褐色固体として得た。融点：７０．５〜７２℃。
【０１４０】
【化３１】
Figure 0004815083
【０１４１】
実施例１４
３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニルエーテルの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、メチルプロパルギルエーテル（１．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を冷却管を取り付けて５５℃で撹拌した。５５℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１、９７：３、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニルエーテル（２５０ｍｇ、収率１３％）を黄色油状物として得た。
【０１４２】
【化３２】
Figure 0004815083
【０１４３】
実施例１５
２−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−２−オールの合成
３−ブロモピリジン（３．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（９２ｍＬ）中で混合し、冷却して０℃とした。２−メチル−３−ブチン−２−オール（９．０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。混合物を５５〜６０℃で１６時間加熱した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮、残留物について、溶離液として９０：１０ヘキサン：酢酸エチル、次に酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−２−オール（２．０ｇ、収率４０％）を褐色油状物として得た。
【０１４４】
【化３３】
Figure 0004815083
【０１４５】
実施例１６
３−エチニルピリジンの合成
２−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−２−オール（６１１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１２ｍＬ）に溶かした。少量（スパーテルの先端）のＮａＨ（鉱油中６０％分散液）を加え、反応液を加熱還流した。１５分後、反応液を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えることで反応停止した。前記溶液からの粗生成物（約２００ｍｇ）を後処理混合物に加えた。酸性水溶液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗３−エチニルピリジン（１．５ｇ、＞１００％）を褐色油状物として得た。
【０１４６】
【化３４】
Figure 0004815083
この取得物の一部を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４７】
実施例１７
３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジンの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８ｍＬ）中で混合し、氷浴で冷却した。３−エチニルピリジン（５２０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を混合物にＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液として加えた。氷浴を外し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（商標）層で濾過し、その層を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄した（２０ｍＬで３回）。一部乳濁が認められた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として８０：２０から次に３０：２０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジン（１６０ｍｇ）を、ＧＣ／ＭＳで質量２０４を示す別の生成物（ピリジルアルキン二量体と決定）との混合物として得た。混合物の一部（１００ｍｇ）を、２０分間かけて８０：２０から０：１００水：アセトニトリルとする勾配溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含む分画を回収して（２１０ｎｍのＵＶによって検出）、３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジンを白色ロウ状固体として得た（１５ｍｇ）。
【０１４８】
【化３５】
Figure 0004815083
【０１４９】
実施例１８
３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキサノールの合成
２−エチニルピリジン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃とし、それにエチルマグネシウムブロマイドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分間撹拌した後、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を急速に加えた。混合物を１６時間かけて昇温させて室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。融点：１２６〜１２７℃。
【０１５０】
【化３６】
Figure 0004815083
【０１５１】
実施例１９
２−［（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かした。ＰＯＣｌ３（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。冷却後、ＰＯＣｌ３およびピリジンを減圧下に除去した。残留物について、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（１４８ｍｇ、収率８０％）を明黄褐色固体として得た。融点：５５〜５６℃。
【０１５２】
【化３７】
Figure 0004815083
【０１５３】
実施例２０
２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンおよび２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（１：１）の合成
適切な原料を用いた以外、実施例１８および１９における手順を用いて、２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンおよび２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンをラセミ位置異性体の混合物として得た。
【０１５４】
【化３８】
Figure 0004815083
【０１５５】
実施例２１
２−ピリジレンイン類についての一般的手順
２−エチニルピリジンのＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１当量）を加えた。低温で２０分間撹拌した後、その取得物を適切なケトン（１当量）のＴＨＦ溶液と混合した。溶液をゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物の反応停止を行い、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留生成物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物をピリジンまたはピリジンと塩化メチレンの混合液（１：１）に溶かした。ＰＯＣｌ３（１．２当量）を加え、溶液を４〜８時間加熱還流した。得られた混合物を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。
【０１５６】
この一般手順を用い、以下の本発明の化合物（実施例２２〜３３）を得た。
【０１５７】
実施例２２
２−［（４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジンおよび２−［（３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジン（１：１）の合成
反応物：２−エチニルピリジン（６２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロペンタノン（０．６４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）から、透明油状物（２００ｍｇ、全体収率１８％）としての２−［（４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジンおよび２−［（３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジン（１：１）を、位置異性体および立体異性体の混合物として得る。
【０１５８】
【化３９】
Figure 0004815083
【０１５９】
実施例２３
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ノルカンファー（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）からを黒色油状物として得る（２１５ｍｇ、２段階収率１１％）。この取得物をフマル酸（１２８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と混合し、メタノールに溶かし、得られた溶液を減圧下に濃縮して、暗褐色固体を得た。それを酢酸エチル：エタノールの混合液（１：１）で磨砕し、得られた固体をＫ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）ピリジン（３０ｍｇ、全体収率１．５％）を半透明褐色油状物として得た。
【０１６０】
【化４０】
Figure 0004815083
【０１６１】
実施例２４
２−［（２，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（５．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）、２，６−ジメチルシクロペンタノン（６．０ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）から、透明油状物（２００ｍｇ、全体収率１９％）として２−［（２，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンを得る。
【０１６２】
【化４１】
Figure 0004815083
【０１６３】
実施例２５
２−（１−シクロヘプテン−１−イルエチニル）ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（５．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）、シクロヘプタノン（６．０ｍｍｏｌ、０．７１ｍＬ）から、透明油状物（２００ｍｇ、全体収率１８％）として２−（１−シクロヘプテン−１−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１６４】
【化４２】
Figure 0004815083
【０１６５】
実施例２６
２−（１−シクロオクテン−１−イルエチニル）ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（５１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シクロオクタノン（７５６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）から、透明油状物（２５０ｍｇ、全体収率２４％）として２−（１−シクロオクテン−１−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１６６】
【化４３】
Figure 0004815083
【０１６７】
実施例２７
２−［（４−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、４−メチルシクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、６７２ｍｇ）から、透明油状物（２５０ｍｇ、全体収率２１％）として２−［（４−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンを得る。
【０１６８】
【化４４】
Figure 0004815083
【０１６９】
実施例２８
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、テトラヒドロチオピラン−４−オン（６．０ｍｍｏｌ、６９６ｍｇ）から、透明油状物（１５０ｍｇ、全体収率１２％）として２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１７０】
【化４５】
Figure 0004815083
【０１７１】
実施例２９
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチニル）ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６．０ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）から、透明油状物（２００ｍｇ、全体収率１８％）として２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１７２】
【化４６】
Figure 0004815083
【０１７３】
実施例３０
２−｛［（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル］エチニル｝ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、（１Ｒ）−（＋）−カンファー（６．０ｍｍｏｌ、９１２ｍｇ）から、透明黄色油状物（１２５ｍｇ、全体収率９％）として２−｛［（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル］エチニル｝ピリジンを得る。
【０１７４】
【化４７】
Figure 0004815083
【０１７５】
実施例３１
２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、３，５−ジメチルシクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）から、透明黄色油状物（５００ｍｇ、全体収率３９％）として、ジアステレオマー混合物としての２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンを得る。
【０１７６】
【化４８】
Figure 0004815083
【０１７７】
実施例３２
２−｛［（５Ｒ）−５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンと２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジン（１：１）の合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、（３Ｒ）−（＋）−３−メチルシクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ）から、透明黄色油状物（４４０ｍｇ、全体収率３７％）として、位置異性体混合物としての２−｛［（５Ｒ）−５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンと２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジン（１：１）を得る。
【０１７８】
【化４９】
Figure 0004815083
【０１７９】
実施例３３
２−［（３Ｅ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジン、２−（３−エチル−３−ブテン−１−インイル）ピリジンおよび２−［（３Ｚ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジンの合成
反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、２−ブタノン（６．０ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ）から、透明黄色油状物（１３５ｍｇ、全体収率１４％）として、Ｅ、Ｚおよびエキソメチレン異性体混合物としての２−［（３Ｅ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジン、２−（３−エチル−３−ブテン−１−インイル）ピリジンおよび２−［（３Ｚ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジンを得る。
【０１８０】
【化５０】
Figure 0004815083
【０１８１】
実施例３４
５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の合成
２−クロロ−５−エチルピリミジン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（３．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５〜５０℃まで加熱し、１．５時間後に追加のフェニルアセチレン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１７時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し（１５ｍＬで４回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色油状物について、ヘキサンから９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（７７０ｍｇ、＞１００％）を黒色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩイオン化）：２０８（Ｍ＋）。この取得物を、それ以上精製せずに塩形成に用いた。
【０１８２】
５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（７３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｎ溶液４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＣｌ溶液を添加すると、溶液から固体が沈殿した。混合物をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、上清を傾斜法によって取った。得られた固体を高真空下で５０℃にて乾燥して、５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩（４５０ｍｇ、収率４９％）を橙赤色固体として得た。融点：１０１〜１０４℃。
【０１８３】
【化５１】
Figure 0004815083
【０１８４】
実施例３５
４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の合成
２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４ｍＬ）中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレン（１．２５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。室温で２．５時間後、反応混合物を４５〜５０℃まで加熱した。２時間後、追加のフェニルアセチレン（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。４５〜５０℃でさらに１７時間撹拌した後、反応混合物をセライト（商標）層で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し（２０ｍＬで４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色油状物について、ヘキサン、９０：１０、次に８５：１５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、不純物を含有する生成物を得た。この不純物を含有する取得物について、溶離液としてヘキサンから９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを用いる注意深いカラムクロマトグラフィーを行って、４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（３２０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに塩形成に用いた。
【０１８５】
４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。黄色固体が直ちに沈殿した。混合物を酢酸エチルで希釈し、冷凍庫で１６時間放置した。冷上清を傾斜法によって取り、残った固体を酢酸エチル（１．５ｍＬ）と、次にヘキサン（２ｍＬで３回）で磨砕した。残った固体を真空乾燥して、４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩（１７４ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。融点：１３７〜１３８。
【０１８６】
【化５２】
Figure 0004815083
【０１８７】
実施例３６
２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジンの合成
２，６−ジメチルピラジン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。カリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色溶液を得た。その溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、３−フルオロベンズアルデヒド（４．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて２時間かけて加えた。その後反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた懸濁液を昇温させて室温として１５分間経過させ、冷却して０℃とし、固体ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ＝８とした。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、９０：１０、８５：１５、次に８０：２０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン（４．１４ｇ、収率４２％）を明黄色固体として得た。融点：４３〜４４℃。
【０１８８】
【化５３】
Figure 0004815083
この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８９】
実施例３７
２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルピラジンの合成
実施例３６からの２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン（４．１４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、臭素（１．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液を加えた。褐色混合物を加熱して６０℃とした。６時間後、懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として８０：２０ヘキサン：酢酸エチルから９５：５、９４：６そして９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルピラジン（２．９７％、２段階収率１７％）を白色固体として得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１９０】
実施例３８
２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン塩酸塩の合成
２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルピラジン（２．９７％、７．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし，ＤＢＵ（８．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶離液として８０：２０から７５：２５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン塩酸塩（４２７ｍｇ、収率２５％）を得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１９１】
２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ溶液２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を超音波処理し、溶媒を傾斜法によって除去した。残った固体を高真空下で乾燥して、２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン塩酸塩（３３８ｍｇ、収率６０％）を明黄色固体として得た。融点：６２〜６３℃。
【０１９２】
【化５４】
Figure 0004815083
【０１９３】
実施例３９
１−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オンの合成
無水ＺｎＣｌ２（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で冷却して０℃とした。別のフラスコで、１−エチニルシクロヘキセン（４．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍヘキサン溶液１５．７ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、シクロヘキセニルエチニルリチウム溶液をカニューレを用いて、ＺｎＣｌ２溶液に加えた。さらに２０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアルキニル亜鉛溶液に加えた。得られた黄色溶液に、クロロアセチルクロライド（４．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応混合物の反応停止を行い、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで希釈し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。それについて、溶離液としてヘキサン、次に９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン（４．４ｇ、収率６７％）を橙赤色油状物として得た。
【０１９４】
【化５５】
Figure 0004815083
この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１９５】
実施例４０
４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
１−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かし、チオアセトアミド（９５０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン、９９：１、そして９８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チアゾール（６２０ｍｇ、収率２８％）を黄色粉末として得た。
【０１９６】
【化５６】
Figure 0004815083
【０１９７】
４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チアゾール（６２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取得物を熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で数時間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、結晶の４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８８２ｍｇ、収率７４％）を黄色結晶として得た。融点：１２８〜１２９℃。
【０１９８】
【化５７】
Figure 0004815083
【０１９９】
実施例４１
４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
１−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かし、チオ尿素（９９６ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色油状物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルに吸着させ、９：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（１．１ｇ、収率４９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＩイオン化）：２０４（Ｍ＋）。
【０２００】
４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取得物を熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で保存した。冷凍庫で数時間後、上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．８４ｇ、収率８７％）をオフホワイト粉末として得た。融点：１８８〜１８９℃。
【０２０１】
【化５８】
Figure 0004815083
【０２０２】
実施例４２
２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジンの合成
２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１−エチルシクロヘキセン（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。ＧＣ／ＭＳでは、原料の２−ブロモ−６−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジン（１．８ｇ、収率７９％）を赤色油状物として得た。
【０２０３】
【化５９】
Figure 0004815083
【０２０４】
実施例４３
２−（シクロヘキシルエチニル）−６−メチルピリジンの合成
２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、シクロヘキシルエチン（１．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。ＧＣ／ＭＳでは、原料の２−ブロモ−６−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサンから９８：２、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（シクロヘキシルエチニル）−６−メチルピリジン（１．７８ｇ、収率７７％）を淡褐色液体として得た。それは冷凍庫で静置していると部分的に固化した。
【０２０５】
【化６０】
Figure 0004815083
【０２０６】
実施例４４
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］−１，３−オキサゾールの合成
シンナムアミド（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（０．９３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に混合し、混合物を油浴で１２０℃にて加熱した。反応混合物が固化し、加熱時には撹拌を停止した。１６時間後、冷却した反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物（２８０ｍｇ）は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で少量の近接して上昇する不純物を示していた。取得物を、９５：５ヘキサン：酢酸エチルで複数回溶離を行う分取ＴＬＣによってさらに精製した。中央の帯域の中心部分を単離して、４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］−１，３−オキサゾール（４７．０ｍｇ、収率２％）を黄色油状物として得た。
【０２０７】
【化６１】
Figure 0004815083
【０２０８】
実施例４５
４−メチル−２−［２−フェニルエチニル］−１，３−チアゾールの合成
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、数段階で標題化合物を製造した。
【０２０９】
４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
チオオキサミン酸エチル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でエタノール（３０ｍＬ）に溶かした。クロロアセトン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、溶離液として９７：３から９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、収率２２％）を油状物として得た。
【０２１０】
【化６２】
Figure 0004815083
【０２１１】
（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノールの製造
４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かした。溶液を氷浴で冷却して０℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液５．３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、冷却して−７８℃とし、メタノールを滴下することで注意深く反応停止した。ガス発生が停止した後、飽和酒石酸ナトリウム−カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として９０：１０から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、収率５３％）を油状物として得た。
【０２１２】
【化６３】
Figure 0004815083
【０２１３】
４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの製造
（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かし、マグトリーブ（Magtrieve（商標）、２．５ｇ）で処理した。得られた懸濁液を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト（商標）濾過した。フィルター層をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、収率６７％）を油状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＩイオン化）：１２７（Ｍ＋）。
【０２１４】
４−メチル−２−［２−フェニルエチニル］−１，３−チアゾールの製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１０２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中にアルゴン下で入れてスラリーとし、氷浴で冷却して０℃とし、ホスホン酸ジエチルベンジル（０．８９ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下した。ホスホン酸エステル滴下完了から３０分後、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加えた。４時間撹拌後、追加のＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて反応停止した。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル−２−［２−フェニルエチニル］−１，３−チアゾール（３０ｍｇ、収率１６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析では、取得物がＥ異性体とＺ異性体の１０：１混合物であることが示された（スペクトルデータは主要異性体について報告する）。
【０２１５】
【化６４】
Figure 0004815083
【０２１６】
実施例４６
２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾール
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２１７】
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの製造
チオアセトアミド（７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶かし、得られた懸濁液を冷却して０℃とし、ブロモピルビン酸エチル（１２．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、氷浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。室温で０．５時間後、溶液を加熱還流した。１２時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に取った。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、塩基性水溶液を追加の酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、黄色ロウ状固体を得た。粗生成物を少量の熱酢酸エチルに溶かし、熱ヘキサンで希釈し、得られた溶液を放冷して室温とし、少量の粗生成物をシードとして加え、冷凍庫に移し入れた。１６時間後、結晶生成物を回収し、冷８：１ヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥して、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１１．７６ｇ、収率６９％）を大きい褐色様結晶として得た。融点：５６〜５８．５℃。
【０２１８】
【化６５】
Figure 0004815083
【０２１９】
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノールの製造
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液６０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を昇温させて２５℃とした。１６時間後、水（２．２８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（２．２８ｍＬ）、次に水（６．８４ｍＬ）を滴下することで反応停止した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物について、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（４．４１ｇ、収率５７％）を油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２０】
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒドの製造
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（４．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かした。マグトリーブ（商標、４４ｇ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（３．７ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２１】
【化６６】
Figure 0004815083
【０２２２】
２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾールの製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）中に入れてスラリーとし、冷却して０℃とした。ホスホン酸ジエチルベンジル（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分後、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。０℃で３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾール（３３０ｍｇ、収率６５％）を油状物として得た。
【０２２３】
【化６７】
Figure 0004815083
【０２２４】
実施例４７
２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２２５】
１−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オンの製造
無水ＺｎＣｌ２（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で冷却して０℃とした。別のフラスコで、フェニルアセチレン（８．０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍヘキサン溶液３２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、フェニルエチニルリチウム溶液をカニューレを用いて、ＺｎＣｌ２溶液に加えた。さらに２０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアルキニル亜鉛溶液に加えた。得られた黄色溶液に、クロロアセチルクロライド（８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で２時間後、冷１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えることで反応混合物の反応停止を行った。酸性水相をジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。暗色溶液を脱水し、Ｎａ２ＳＯ４および活性炭で脱色し、セライト（商標）層濾過した。濾過層を酢酸エチルンで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。粗生成物について、溶離液として９９：１、９８：２、９６：４、次に９４：６ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（７．８３ｇ、収率６０％）を橙赤色油状物として得た。それは冷凍庫で放置していると暗色となり、部分的に固化した。
【０２２６】
【化６８】
Figure 0004815083
【０２２７】
２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
１−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かし、チオアセトアミド（６８０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。冷却後、アセトニトリルを減圧下に除去し、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、９９：１、９８：２、そして９５：５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（２４０ｍｇ、収率１３％）を赤色油状物として得た。
【０２２８】
【化６９】
Figure 0004815083
【０２２９】
２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（２７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で部分的に固化させた。粗取得物をジエチルエーテルで磨砕し、得られた固体を熱酢酸エチルに取った。熱溶液を脱色炭素で処理し、熱濾過して淡褐色溶液を得た。それを濁るまでヘキサンで処理し、加熱して透明溶液とした。溶液に標品のシードを加え、結晶化させた。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で１６時間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、結晶の２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩（２６０ｍｇ、収率５２％）を褐色結晶として得た。融点：１３１〜１３２．５℃。
【０２３０】
【化７０】
Figure 0004815083
【０２３１】
実施例４８
４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
１−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（２４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ＭＬ）に溶かし、チオ尿素（１２６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温で５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色油状物をメタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させ、４：１、３：１、次に２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５６ｍｇ、収率２０％）を油状物として得た。
【０２３２】
【化７１】
Figure 0004815083
【０２３３】
４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取得物を、メタノール数滴を含む熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で数時間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、結晶の４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．０ｇ、収率７３％）を褐色結晶として得た。融点：１３１〜１３２．５℃。
【０２３４】
【化７２】
Figure 0004815083
【０２３５】
実施例４９
４−メチル−５−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２３６】
５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾールの製造
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１５０ｍＬ）に懸濁させ、４−メチルチアゾール（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を４時間加熱還流してから、放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として９：１ヘキサン：塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（６．８ｇ、収率２４％）を暗赤色様油状物として得た。
【０２３７】
【化７３】
Figure 0004815083
【０２３８】
４−メチル−５−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの製造
５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（５７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（１．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、追加のフェニルアセチレン（０．３５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。次に反応液を加熱還流し、３時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル−５−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（１６６ｍｇ、収率２６％）を赤色油状物として得た。
【０２３９】
【化７４】
Figure 0004815083
【０２４０】
実施例５０
５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−４−メチル−１，３−チアゾールの製造
５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、（２−フルオロフェニル）アセチレン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱し、３時間還流させた後、放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−４−メチル−１，３−チアゾール（６９０ｍｇ、収率５６％）を赤色油状物として得た。
【０２４１】
【化７５】
Figure 0004815083
【０２４２】
実施例５１
２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（３．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を加熱還流したところ、反応混合物が固化した。追加のＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えて固体を溶かし、反応混合物を１６時間還流撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモチアゾールが残っていないことが明らかになった。冷却後、混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（１．３ｇ、収率６０％）を黄色様油状物として得た。
【０２４３】
【化７６】
Figure 0004815083
【０２４４】
２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．０８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を１回で加えて、黄色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、黄褐色固体を得た。熱酢酸エチル：ヘキサンからの取得物の再結晶を試みたが、冷却後の固体回収が非常に少なかった。反応からの粗生成物を分析したところ、十分な純度を有することが明らかになった。２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩（４．７７ｇ、収率８２％）を明黄色粉末として得たが、それは室温で放置するとベージュになる。融点：１３０〜１３２℃。
【０２４５】
【化７７】
Figure 0004815083
【０２４６】
実施例５２
４−ブロモ−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（０．９０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で４時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−ブロモ−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（１．０ｇ、収率４６％）を無色固体として得た。融点：７９〜８２℃。
【０２４７】
【化７８】
Figure 0004815083
【０２４８】
実施例５３
５−メチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール
４−ブロモ−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物０．４ｍＬを飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。この後処理からの粗生成物のＧＣ／ＭＳおよび標品の２−（２−フェニルエチニル）−チアゾールのＧＣ／ＭＳとの比較から、その２つが同一であることが示された。これによって、フェニルアセチレンとの最初のカップリング（実施例９）が４位ではなく２位で起こったことが確認された。ＧＣ／ＭＳではさらに、反応が未完了であることも示された。追加のｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を昇温させて室温とし、１６時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液を９９：１、９８：２、９７．５：２．５ヘキサン：酢酸エチルとするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（２−フェニルエチニル）−５−メチル−１，３−チアゾール（９０ｍｇ）を得た。取得物の１Ｈ ＮＭＲ分析により、ＴＬＣ分析では見かけ上均一であるが、純度が低いことが明らかになった。粗化合物をＤＭＳＯに溶かし、７０：３０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの３０分間での勾配を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、５−メチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールを白色粉末として得た（４４ｍｇ、収率２４％）。融点：８２〜８３℃。
【０２４９】
【化７９】
Figure 0004815083
【０２５０】
実施例５４
２−［（３−メチルフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、ｍ−トリルアセチレン（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間加熱還流したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［２−（３−メチルフェニル）エチニル］−チアゾールを得たが（２８０ｍｇ、収率１６％）、それは１Ｈ ＮＭＲ分析でまだ不純物を含んでいた。その化合物（２８０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かし、７０：３０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの３０分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な２−［（３−メチルフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（１２２ｍｇ、収率６％）を黄色油状物として得た。
【０２５１】
【化８０】
Figure 0004815083
【０２５２】
実施例５５
２−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール
２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５２．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１７ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４時間加熱還流したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾールを白色固体として得たが、それは１Ｈ ＮＭＲ分析で不純物を含んでいた。その化合物（２８０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かし、６０：４０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの３０分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（３３ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。融点：７８〜７９℃。
【０２５３】
【化８１】
Figure 0004815083
【０２５４】
実施例５６
２−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール
２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４時間加熱還流したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（７００ｍｇ、収率４１％）を黄色油状物として得たが、それは１Ｈ ＮＭＲ分析で不純物を含んでいた。その化合物（１４０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かし、５０：５０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの３０分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（５３．２ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
【０２５５】
【化８２】
Figure 0004815083
【０２５６】
実施例５７
４，５−ジメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２５７】
２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−チアゾールの製造
４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８．１９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。アルミホイルで遮光保護しながら、得られた混合物を加熱還流した。１／２時間後還流後、暗懸濁液を冷却し、室温で１６時間放置した。反応混合物をさらに４時間加熱還流し、冷却して室温とした。室温で１６時間経過させた後、ＧＣ／ＭＳ分析でほとんどがモノブロマイドであって、原料の４，５−ジメチル−１，３−チアゾールが少量存在することが明らかになった。黄色上清溶液を黒色固体から傾斜法によって除去し、その固体はフラスコの壁に堆積していた。粗生成物を減圧下に濃縮し、ヘキサン、９９：１、９８：２、９６：４、９４：６、次に９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（１．３４ｇ、収率１６％）を白色半固体として得た。融点：５５〜６０℃。
【０２５８】
【化８３】
Figure 0004815083
【０２５９】
４，５−ジメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの製造
２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（１．８６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４，５−ジメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（３３８ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。融点：５５〜６０℃。
【０２６０】
【化８４】
Figure 0004815083
【０２６１】
実施例５８
５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２６２】
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペンイミドアミドの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にシンナモニトリル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流した。エタノールを減圧下に除去し、残留物を３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とし、溶液を３０分間沸騰させた。冷却した溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性とし（ｐＨ８）、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮して粘稠白色塊を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０２６３】
５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾールの製造
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペンイミドアミド（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を過剰の塩化アセチル（３０ｍＬ）と混合し、加熱還流した。１時間後、溶液を冷却し、過剰の塩化アセチルを減圧下に除去した。得られた固体を熱酢酸エチル−ヘキサン−アセトン溶液中で磨砕し、上清を除去した。残った固体を高真空下で乾燥して、５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール（０．５０ｇ、シンナモニトリルからの収率２７％）を淡黄色粉末として得た。融点：１６６〜１６８℃。
【０２６４】
【化８５】
Figure 0004815083
【０２６５】
実施例５９
５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２６６】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミドの製造
シンナムアミド（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（９．９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。過剰のホルムアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に除去した。生成した固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、次に酢酸エチルで２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（３．５ｇ、収率５８％）を白色結晶固体として得た。融点：９１〜９３℃。
【０２６７】
【化８６】
Figure 0004815083
【０２６８】
Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］−シンナムアミドの製造
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の酢酸（７０％水溶液５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、５Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１．５時間撹拌後、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却して５℃とした。溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］−シンナムアミド（８５０ｍｇ、９０％）を得た。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０２６９】
５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］−シンナムアミド（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を酢酸／ジオキサン（１：１体積比、２０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。冷却した溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性とし（ｐＨ８）、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を熱酢酸エチルで磨砕し、可溶部分について、２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｍｇ、収率８％）を白色粉末として得た。融点：５３〜５５℃。
【０２７０】
【化８７】
Figure 0004815083
【０２７１】
実施例６０
１−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの製造
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）およびメチルヒドラジン（０．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合物を９０℃まで加熱し、２時間経過させた。冷却した混合物を減圧下に濃縮し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした（ｐＨ９）。水系残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粉末を最少量の沸騰酢酸エチルから再結晶した。回収固体を酢酸エチルで磨砕し、それで洗浄して、１−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．９ｇ、収率４９％）を淡黄色粉末として得た。融点：酢酸エチルから６７〜７０℃。
【０２７２】
【化８８】
Figure 0004815083
【０２７３】
実施例６１
３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２７４】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−シンナムアミドの製造
シンナムアミド（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を１２０℃まで加熱し、２時間経過させた。過剰のアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に除去した。得られた取得物について、酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−シンナムアミド（２．１ｇ、収率７８％）を、１当量の酢酸エチルを含む淡黄色固体として得た。
【０２７５】
【化８９】
Figure 0004815083
【０２７６】
３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの製造
Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−シンナムアミド（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０．５９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸（２５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。取得物を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし（ｐＨ８）、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。取得物について、１：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．６ｇ、収率９６％）を白色粉末として得た。融点：１３１〜１３４℃。
【０２７７】
【化９０】
Figure 0004815083
【０２７８】
実施例６２
３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチル
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２７９】
５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２−オンの製造
シンナムアミド（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニルスルフェニルクロライド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）とクロロホルム中で混合し、１８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物を沸騰ヘキサン（１００ｍＬ）に取った。溶媒を傾斜法によって残留固体から除去し、その溶液の体積を半量に減じ、溶液を放冷した。生成した結晶固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（１．９３ｇ、収率７２％）を淡黄色針状物として得た。融点：１０５〜１０６℃。
【０２８０】
【化９１】
Figure 0004815083
【０２８１】
３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をシアノギ酸エチル（２．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）とキシレン中で混合し、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物を酢酸エチル−エタノール（１：１）から再結晶して、３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチル（１．２ｇ、収率６６％）を明黄色固体として得た。融点：７９〜８０℃。
【０２８２】
【化９２】
Figure 0004815083
【０２８３】
実施例６３
｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝メタノール
３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ２の酸性とし、得られた取得物を酢酸エチルから再結晶して、｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝メタノール（０．６ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。融点：１１９〜１２０℃。
【０２８４】
【化９３】
Figure 0004815083
【０２８５】
実施例６４
２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−メチルチオフェン
２−ヨード−５−メチルチオフェン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＰｄＣｌ２（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＥおよび水（１：１）混合液中で混合した。懸濁液にアルゴンガスを２０分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。１−エチニル−１−シクロヘキセン（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１６時間後、反応液を冷却し、セライト（商標）で濾過した。得られた溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−メチルチオフェン（０．９６ｇ、収率８６％）を明黄色油状物として得た。
【０２８６】
【化９４】
Figure 0004815083
【０２８７】
実施例６５
２−（１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）ピリジンの合成
２−インダノン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、アルゴン気流フラスコ中で−７８℃まで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（９．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液１８．２ｍＬ）をこの撹拌溶液に滴下した。３０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（４．０５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として加えた。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温とし、さらに１時間撹拌した。その後それについて、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止を行い、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−インデン（１．２８ｇ、収率６４％）を褐色油状物として得た。そのエノールトリフレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（５７９ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行い、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５４ｍｇ、１．３２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。反応液に還流冷却管を取り付け、８０℃で１．５時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、６：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基としての２−（１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）ピリジン（３０９ｍｇ、収率７５％）を得た。それをジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）で処理することで塩酸塩（融点：１７０〜１７２℃）として沈殿させた。
【０２８８】
【化９５】
Figure 0004815083
【０２８９】
実施例６６
２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルエチニル）ピリジンの合成
β−テトラロン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下に撹拌しながら、それに室温で、２，６−ルチジン（５４７ｍｇ、５９４μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を無希釈にて注射器を用いて加えた。５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．４３９ｇ、８５８μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加えた。１．５時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配を行った。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として２０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２−ジヒドロナフタレン（３６１ｍｇ、収率３８％）を褐色油状物として得た。実施例６５に関して記載の手順に従って、β−テトラロン・エノールトリフレート（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、反応液中の２−エチニルピリジン（３３７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と７０℃で１６時間かけて交差カップリングさせた。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として７：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルエチニル）ピリジン（１９３ｍｇ、収率８４％）をオフホワイト半固体として得た。
【０２９０】
【化９６】
Figure 0004815083
【０２９１】
実施例６７
１−（２−ピリジニルエチニル）−１−インダノールの合成
２−エチニルピリジン（１．９５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１８．９３ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液１１．８ｍＬ）を滴下した。１５分後、固体の無水ＣｅＣｌ３（４．６６ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１時間撹拌し、次に１−インダノン（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ ５ｍＬで反応停止した。反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した（１００ｍＬ）。酢酸エチル層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−（２−ピリジニルエチニル）−１−インダノール（１．１ｇ、収率６２％）を濃厚琥珀色液体として得た。
【０２９２】
【化９７】
Figure 0004815083
【０２９３】
実施例６８
１−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニル）−２−インダノールの合成
２−インダノン（２．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにカリウムヘキサメチルジシラジド（１９．９ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液３９．８ｍＬ）をゆっくり加えた。１５分後、トリメチルシリルクロライド（２．６４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えて、１Ｈ−インデン−２−イル・トリメチルシリルエーテルを生成した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に室温とし、さらに３０分間撹拌した。次に溶媒を減圧下に除去し、脱水アセトニトリル（８０ｍＬ）で置換した。固体のセレクトフルー（Selecfluor（商標）；８．８２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）試薬を加え、得られたスラリーを室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−フルオロ−２−インダノン（１．０５ｇ、収率４２％）を粘稠褐色固体として得た。実施例６７に記載の手順後、中間体の１−フルオロ−２−インダノン（１．０５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２−エチニルピリジン（１．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と交差カップリングさせて、１−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニル）−２−インダノール（３２０ｍｇ、収率１８％、全体収率８％）を黄褐色半固体として得た。
【０２９４】
【化９８】
Figure 0004815083
【０２９５】
実施例６９
２−［（３−フルオロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチニル］ピリジンの合成
１−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニル）−２−インダノール（５５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１８８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（２．３９ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。３０分後、メタンスルホニルクロライド（２７４ｍｇ、１８５μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１．５時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止した。反応フラスコの内容物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に移し入れ、次にＨ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（１．９８２ｇ、１．９４７ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。塩化メチレン層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、５：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−［（３−フルオロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチニル］ピリジン（７５ｍｇ、収率１５％）を黄色油状物として得た。それを次にエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理して塩酸塩（融点：１５０〜１５２℃）として沈殿させた。
【０２９６】
【化９９】
Figure 0004815083
【０２９７】
実施例７０
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸の合成
アントラニル酸（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネート（３．１２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２０．０ｍＬ）、ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌してから、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物を、分液漏斗中Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（２．３３ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。それは次の合成段階に用いる上で好適な純度のものであった。
【０２９８】
実施例７１
２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例７０からのＮ−ＢＯＣ−アントラニル酸（２．３３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＥＤＣ（２．８２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール・２水和物（１．４５９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。
【０２９９】
実施例７２
２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例７１からの２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃でＡｒパージ下に撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４（６．６７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液６．６７ｍＬ）を加えた。撹拌を−７８℃で１５分間続け、その後反応液を室温とし、さらに１時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理して反応停止した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ、収率１００％）を黄褐色固体として得た。
【０３００】
実施例７３
２−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジニル）−２−プロピニル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−エチニルピリジン（１．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１４．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液８．７５ｍＬ）を滴下した。１５分後、固体の無水ＣｅＣｌ３（３．４５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１時間撹拌し、実施例７２からの２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（７５ｍＬで３回）。酢酸エチル層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それについて、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、ラセミ体の２°アルカノール（１．７１ｇ、収率７９％）を明桃色非晶質固体として得た。
【０３０１】
実施例７４
４−（ピリジニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの合成
実施例７３からの２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、その化合物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、それを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌＨＣｌ）で処理し、２．５時間撹拌することで良好に脱保護して、１−（２−アミノフェニル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロピン−１−オールが溶液から塩酸塩として沈殿した。ジオキサン溶媒を傾斜法によって除去し、沈殿をジエチルエーテルで磨砕し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥して、粗脱保護物を淡ピンク固体として得た。脱保護は定量的であったものと仮定し、従ってその粗取得物を次に段階に用い、それをジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、６７４μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に溶かした。反応フラスコを冷却して０℃とし、ホスゲン（１．９３５ｍｍｏｌ、１．８９Ｍトルエン溶液１．０２ｍＬ）を撹拌溶液に滴下した。０℃での撹拌を２．５時間続けた後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止した。２相混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液を２：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（ピリジニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（１４０ｍｇ、収率７３％）を黄褐色半固体ガラス状物として得た。
【０３０２】
【化１００】
Figure 0004815083
【０３０３】
実施例７５
３−（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチルの合成
Ｎ−カルボエトキシ−４−トロピノン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、アルゴン気流フラスコ中で冷却して−７８℃とした。カリウムヘキサメチルジシラジド（３．０５ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液６．１ｍＬ）をこの撹拌溶液に滴下した。１５分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１．３６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温とし、さらに１時間撹拌した。その後それについて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止を行い、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液をＨ２Ｏで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンという勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（８２０ｍｇ、収率９８％）を黄褐色液体して得た。３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（８２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（５１６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。その溶液を、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６５ｇ、１．７４ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液に注射器を用いて加えた。反応液を５０℃まで昇温させ、１．５時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エチル（３５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基としての３−（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率５７％）を得た。３−（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に固体のトルエンスルホン酸を加えることで、トルエンスルホン酸塩を製造した。固体が全て溶解するまで混合物を５分間撹拌し、その後溶液を減圧下に濃縮した。得られた赤色油状物をエーテルで磨砕し（１０ｍＬで３回）、高真空下に置いたところ、発泡して暗赤色半固体となった。
【０３０４】
【化１０１】
Figure 0004815083
【０３０５】
実施例７６
１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オンの合成
塩化アルミニウム（２１．９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（１０．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で混合し、溶液を滴下漏斗から、ＡｌＣｌ３懸濁液に１時間かけて加えた。暗褐色様−赤色溶液を０℃で１時間撹拌し、氷浴を外した。室温で１時間後、反応液を冷却して０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層をシリカゲルで処理し、濾過して透明溶液を得た。それを減圧下に濃縮した。残留物をビグローカラムを用いて高真空下に蒸留した。蒸留物の主要部分をヘッド温度５８℃（下側の温度計は６８℃）で回収して、１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オン（１１．２５ｇ、収率５４％）を明黄色油状物として得た。
【０３０６】
【化１０２】
Figure 0004815083
【０３０７】
実施例７７
２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールの合成
実施例７６からの１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オン（１０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、チオアセトアミド（５．６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その時点でのＴＬＣでは１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬで３回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９８：２、次に９６．５：３．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８．０ｇ、収率７２％）を赤色様−褐色油状物として得た。
【０３０８】
【化１０３】
Figure 0004815083
【０３０９】
実施例７８
４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミンの合成
実施例７６からの１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オン（４．２５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、チオ尿素（２．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その時点でのＴＬＣでは１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミン（４．１ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
【０３１０】
【化１０４】
Figure 0004815083
【０３１１】
実施例７９
４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソキノリンの合成
４−ブロモイソキノリン（２７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１５ｍｇ、７１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）の脱酸素４０℃ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を昇温させて６０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３３ｍＬ）を１．５時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．５：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソキノリン（１９５ｍｇ、収率７６％）をオフホワイト固体として得た。それをエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、白色塩酸塩（融点：２０９〜２１０℃）として沈殿させた。
【０３１２】
【化１０５】
Figure 0004815083
【０３１３】
実施例８０
４−（４−イソキノリニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの合成
実施例７９に示した手順およびモル当量に従って、４−ブロモイソキノリン（６９１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および実施例７８からの４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミン（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、４−（４−イソキノリニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２６２ｍｇ、収率４１％）を、シリカゲルカラムから２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離した後に黄褐色−橙赤色固体として得た。この取得物をエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、黄色塩酸塩（融点＞１５０℃、分解）として沈殿させた。
【０３１４】
【化１０６】
Figure 0004815083
【０３１５】
実施例８１
２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成
ＰｄＣｌ２（１６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。得られた暗色懸濁液にアルゴンガスを吹き込みながら、油浴でそれを７０℃まで昇温させた。トリフェニルホスフィン（９８７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流を１０分間続けた。アルゴン気流を停止し、加熱浴を外し、２−ブロモピリミジン（５．１４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（９．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。添加終了後に、固体がフラスコに認められた。反応混合物を加熱して４５℃とした。１時間後、加熱を停止し、反応混合物を放冷して室温とした。室温で１６時間後、ＴＬＣ分析によって、原料の２−ブロモピリミジンが存在しないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それは高真空下で吸引することで部分的に固化した。粗生成物について、ヘキサン、９：１、８：１、６：１、４：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行って、２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（５．２ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
【０３１６】
【化１０７】
Figure 0004815083
【０３１７】
実施例８２
４−（２−ピリミジニルエチニル）イソキノリンの合成
４−ブロモイソキノリン（４９９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および実施例８１からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．１０ｍＬ）を１．５時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．５：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（２−ピリミジニルエチニル）イソキノリン（２１０ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト固体として得た。それをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液で処理して、黄褐色塩酸塩（融点：１５８〜１５９℃）として沈殿させた。
【０３１８】
【化１０８】
Figure 0004815083
【０３１９】
実施例８３
２−［（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチニル］ピリジンの合成
β−テトラロンに代えて６，７−ジメトキシ−１−テトラロンを用いた以外、実施例６６に記載の手順を用いて、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸を収率９０％で製造した。実施例６６に関して記載の手順に従って、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸（１．４８ｇ）を良好に２−エチニルピリジンと交差カップリングさせた。粗反応取得物について、生成物を２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−［（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチニル］ピリジン（２６５ｍｇ、２段階での全体収率４０％）を淡黄色固体として得た。それをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、黄色−橙赤色塩酸塩として沈殿させた。融点：１４８〜１５０℃。
【０３２０】
【化１０９】
Figure 0004815083
【０３２１】
実施例８４
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチン酸メチルの合成
５−ブロモニコチン酸（１０．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに濃硫酸（１８ｍＬ）を加えた。反応液を加熱還流し、１８時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ｐＨを約９に調節した。メタノールを減圧下に除去し、得られた水系混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに５−ブロモニコチン酸メチル（１０．０９ｇ、収率９３％）を白色結晶として得た（融点＝９８〜９９℃）。この取得物（３．０２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込むことで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（５３４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（７１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４１４ｇ、８．８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）の脱酸素４０℃ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１４．０ｍＬ）を１．５時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（４００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。水層を１：１ヘキサン：酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、粗残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチン酸メチル（２．５６ｇ、収率７８％）をオフホワイト固体として得た。融点：１２４〜１２５℃。
【０３２２】
【化１１０】
Figure 0004815083
【０３２３】
実施例８５
Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨの１Ｍエタノール溶液（２００ｍＬ）に溶かした。それにアセトニトリル（８．２ｇ、１０．４３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を無希釈で注射器によって加えた。反応液を１７時間加熱還流し、冷却して室温とし、１２Ｍ ＨＣｌを加えた（３５．４ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）。混合物を減圧下に濃縮して白色固体を得た。それに沸騰エタノール（２００ｍＬ）を加えた。不溶物を濾過し、濾液を回収し、減圧下に濃縮して、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（１９．４５ｇ、収率８８％）を白色結晶固体として得た。
【０３２４】
実施例８６
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（１．２７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（２３．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁物９３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、３０分間撹拌し、その後実施例８４からの５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチン酸メチル（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として加えた。４５分後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、２．５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルの短い層での濾過を行い、次に１：１ヘキサン：酢酸エチルからの再結晶を行って、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（５９６ｍｇ、収率５４％）を白色結晶薄片として得た。融点：１５３〜１５４℃。
【０３２５】
【化１１１】
Figure 0004815083
【０３２６】
実施例８７
１−（メタンスルホニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−１Ｈ−インドールの合成
インドール（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を室温で高撹拌しながら、それにＫＯＨペレット（１．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ素（４．３４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に反応液を投入し、それを１：１ヘキサン：酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を最初に１：１Ｈ２Ｏ：ブラインで逆抽出し（７５ｍＬで３回）、次に脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗３−ヨード−１Ｈ−インドール生成物をベンゼン（１５ｍＬ）に溶かし、その溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム（３３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および５０体積％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この２相混合物を室温で高撹拌しながら、メタンスルホニルクロライド（１．４７ｇ、９９３μＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液を注射器から滴下した。その滴下後、反応液を１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それを４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカの短い層で溶出した。得られた褐色固体（２．２６ｇ）をメタノールから再結晶して、３−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．４４ｇ、２段階収率４３％）を黄褐色針状物として得た。実施例７９について上記で示した手順およびモル当量に従って、３−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、１−（メタンスルホニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−１Ｈ−インドール（５５ｍｇ、収率２３％）を、シリカゲルカラムから４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出した後に、黄褐色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理して、オフホワイトの塩酸塩（融点：１５２〜１５４℃）として沈殿させた。
【０３２７】
【化１１２】
Figure 0004815083
【０３２８】
実施例８８
２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（３．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２．５７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（３９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（５２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９２７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３３ｇ、８．７ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１３．８ｍＬ）を１．５時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として０．５％から１．０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（２．２９ｇ、収率７８％）をオフホワイト固体として得た。融点：１３８〜１３９℃。
【０３２９】
【化１１３】
Figure 0004815083
【０３３０】
実施例８９
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−２−フェニルピリジンの合成
フェニルボロン酸（５６９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を３時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−２−フェニルピリジン（１．００ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。融点：１０２〜１０３℃。
【０３３１】
【化１１４】
Figure 0004815083
【０３３２】
実施例９０
２−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、４−クロロフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１０５ｍｇ、収率７９％）を、シリカゲルカラムから３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離した後に白色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（４ｍＬ）で酸性とした。この溶液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕することで（１０ｍＬで３回）、淡黄色塩酸塩（融点：１９３〜１９４℃）を得た。
【０３３３】
【化１１５】
Figure 0004815083
【０３３４】
実施例９１
２−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、４−メトキシフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５６ｍｇ、収率８０％）を、シリカゲルカラムから２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離した後に、融点１２５〜１２６℃の白色固体として得た。
【０３３５】
【化１１６】
Figure 0004815083
【０３３６】
実施例９２
２−（３−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−３−ボロン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（３−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（８０ｍｇ、収率４５％）を、シリカゲルカラムから１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離した後に淡黄色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、新鮮なジエチルエーテルで磨砕（５ｍＬで３回）することで、淡ピンク色の塩酸塩として沈殿させた。
【０３３７】
【化１１７】
Figure 0004815083
【０３３８】
実施例９３
２−（４−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−４−ボロン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（３０ｍｇ、収率１７％）を、シリカゲルカラムから２：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離した後にオフホワイト固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、新鮮なジエチルエーテルで磨砕（５ｍＬで３回）することで、淡黄色塩酸塩（融点：＞１８５℃、分解）として沈殿させた。
【０３３９】
【化１１８】
Figure 0004815083
【０３４０】
実施例９４
３−クロロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリダジンの合成
３，６−ジクロロピリダジン（２９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３９１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．１０ｍＬ）を１．５時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．５：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、次に２：１酢酸エチル：ヘキサンから再結晶を行って、３−クロロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリダジン（１８２ｍｇ、収率３９％）を淡ピンク針状結晶として得た。融点：１９７〜１９８℃。
【０３４１】
【化１１９】
Figure 0004815083
【０３４２】
実施例９５
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−６−フェニルピリダジンの合成
フェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例９４からの３−クロロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリダジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン（８．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１１．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を１６時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−６−フェニルピリダジン（４３ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
【０３４３】
【化１２０】
Figure 0004815083
【０３４４】
実施例９６
４−［（６−フェニル−３−ピリジニル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの合成
フェニルボロン酸（５６６ｍｇ、４．４．６４ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を１時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−ブロモ−２−フェニルピリジン（７８３ｍｇ、収率７８％）を白色結晶固体として得た。
【０３４５】
５−ブロモ−２−フェニルピリジン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および実施例７８からの４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミン（２１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を固体として、脱酸素したトリフェニルホスフィン（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１９８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４０ｍｇ、７４０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて６０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．１７ｍＬ）を１時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−［（６−フェニル−３−ピリジニル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１８６ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。融点：１９４〜１９５℃。
【０３４６】
【化１２１】
Figure 0004815083
【０３４７】
実施例９７
トリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニルの合成
α−テトラロン（１．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それにルチジン（１．２０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、溶離液を１０：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル（１．６４ｇ、収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
【０３４８】
【化１２２】
Figure 0004815083
【０３４９】
実施例９８
２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン塩酸塩の合成
ＣｕＩ（１５９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で脱気した。２−エチニルピリジン（１．３０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および実施例９７からのトリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル（１．１５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を混合物に加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物について、８：１から５：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン（７９８ｍｇ、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
【０３５０】
２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ溶液２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＣｌ溶液を添加すると、白色固体が溶液から沈殿した。混合物を減圧下に濃縮し、淡黄色固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。母液を傾斜法によって除去し、得られた淡黄色固体を高真空下に乾燥して、２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン塩酸塩（２０５ｍｇ、収率 ）を淡黄色固体として得た。融点：１５３〜１５５℃。
【０３５１】
【化１２３】
Figure 0004815083
【０３５２】
実施例９９
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成
５−ブロモニコチン酸（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をその順序で固体として加え、次にジイソプロピルエチルアミン（６．４６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下に室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再度溶解させた。その有機取得物を１Ｍ ＨＣｌおよびブライン（２５ｍＬで３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２．９９ｇ、収率５１％）を無色油状物として得た。
【０３５３】
【化１２４】
Figure 0004815083
【０３５４】
実施例１００
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミドの合成
ＣｕＩ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６７ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で脱気し、昇温させて４０℃とした。実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および実施例９９からの５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１．６３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を加熱して７０℃とし、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６．６５ｍＬ、１．０Ｍ溶液、６．６５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで２時間かけて加えた。反応混合物を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチルで希釈した。有機取得物を希ブラインで洗浄し（２５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチル）を行って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（７０８ｍｇ、収率４８％）を橙赤色油状物として得た。
【０３５５】
【化１２５】
Figure 0004815083
【０３５６】
実施例１０１
（４−フルオロフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノンの合成
実施例１００からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．６９６ｍＬ、１．０Ｍ溶液、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液として３：１から２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、（４−フルオロフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノン（１５ｍｇ、収率２７％）を淡黄色固体として得た。融点：１３２〜１３４℃。
【０３５７】
【化１２６】
Figure 0004815083
【０３５８】
実施例１０２
（４−メトキシフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノンの合成
実施例１００からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに４−アニシルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１．３９ｍＬ、０．５Ｍ溶液、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液として３：１から２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、（４−メトキシフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノン（１３ｍｇ、収率２２％）を淡黄色固体として得た。融点：９７〜９９℃。
【０３５９】
【化１２７】
Figure 0004815083
【０３６０】
実施例１０３
２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾールの合成
２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．３１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。シクロプロピルトリメチルシリルアセチレン（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。この取得物について、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾール（８００ｍｇ、収率６７％）を明褐色油状物として得た。
【０３６１】
ｐ−トルエンスルホン酸（１．０２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾール（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を減圧下に濃縮した。得られた黒色粘稠油状物をジエチルエーテルで超音波照射下に磨砕した。ジエチルエーテル層を傾斜法によって除去し、残った褐色ガム状物を真空乾燥した。取得物をＫ２ＣＯ３で遊離塩基とし、酢酸エチルで抽出し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾール（１５０ｍｇ、１９％）を油状物として得た。
【０３６２】
【化１２８】
Figure 0004815083
【０３６３】
実施例１０４
３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
２−エチニルピリジン（１０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−５０℃とし、溶液温度を−４０℃以下に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍｍｏｌ、２．０Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。低温で３０分後、溶液は不透明で褐色の若干粘稠性のものとなった。３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１回で加え、溶液を撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。１２時間後、暗色溶液をＨＣｌ（４００ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で酸性とし、３０分後に固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、Ｈ２Ｏ層を別の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、黄色油状物（１０．５ｇ、５３％）を得た。この取得物を酢酸エチルから結晶化して、明黄色フレーク塊２個を得た（５．９ｇ、３０％）。融点：７４〜７５℃。
【０３６４】
【化１２９】
Figure 0004815083
【０３６５】
実施例１０５
３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・オキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含水エタノール（１５ｍＬ）に溶かした。実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液を放冷し、固体を濾過した。エタノール可溶部分を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・オキシム（３７５ｍｇ、７０％）を黄褐色固体として得た。融点：１２５〜１２７℃。
【０３６６】
【化１３０】
Figure 0004815083
【０３６７】
実施例１０６
（Ｅ，Ｚ）−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−メチルオキシムの合成
１０ｍＬテフロン（登録商標）製反応管中で、実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（３０〜３５重量％Ｈ２Ｏ溶液；７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を軌道振盪装置で８０℃にて加熱した。８０℃で１６時間振盪した後、反応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン（１．０ｍｍｏｌ／ｇのビーズ４７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間振盪し、冷却して室温とし、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．５ｍｍｏｌ／ｇのビーズ１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル（０．３ｍＬ）を加えた。反応液を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器を用いて濾過した。回収サンプルについて、サバント（Savant）ロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−メチルオキシムをＥ，Ｚ異性体の混合物として（１２ｍｇ、収率９０％）明褐色油状物で得た。
【０３６８】
【化１３１】
Figure 0004815083
【０３６９】
実施例１０７
（Ｅ，Ｚ）−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−エチルオキシムの合成
１０ｍＬテフロン（登録商標）製反応管中で、実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を軌道振盪装置で８０℃にて加熱した。８０℃で１６時間振盪した後、反応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン（１．０ｍｍｏｌ／ｇのビーズ９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間振盪し、冷却して室温とし、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．５ｍｍｏｌ／ｇのビーズ２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル（０．６ｍＬ）を加えた。反応液を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器を用いて濾過した。回収サンプルについて、サバントロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−エチルオキシムをＥ，Ｚ異性体の混合物として（２２ｍｇ、収率９１％）明褐色油状物で得た。
【０３７０】
【化１３２】
Figure 0004815083
【０３７１】
実施例１０８
Ｅ／Ｚ−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−アリルオキシムの合成
実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５１３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ１．５４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を油浴で８０℃に加熱した。８０℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣで原料の３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オンが残っていないことが示された。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、フリットガラスで濾過して樹脂を除去した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、それについて、ヘキサン、２０：１、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｅ，Ｚ−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−アリルオキシム（５５０ｍｇ、収率８３％）を明褐色油状物として得た。
【０３７２】
【化１３３】
Figure 0004815083
【０３７３】
実施例１０９
（Ｚ）−［３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−イリデン］エタン酸メチルの合成
トリメチルホスホノアセテート（４６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、その溶液を冷却して０℃とし、ＬｉＨＤＭＳ（２．６ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。３０分後、実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とした。さらに３時間後、混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、水層を別の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として１．５：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、［３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−イリデン］エタン酸メチルを、ＥおよびＺ二重結合異性体の混合物として得た。この混合物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、主要異性体と少量異性体を得た。主要異性体、２個のビニルプロトン間にＮＯＥＳＹ相関がないことに基づいてＺ異性体と同定された。融点：６５〜６８℃。
【０３７４】
【化１３４】
Figure 0004815083
【０３７５】
実施例１１０
２−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンおよび２−｛［（４Ｓ）−４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンの合成
２−エチニルピリジン（０．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（３．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分撹拌した後、溶液をただちに（Ｒ）−（＋）−３−メチルシクロペンタノン（０．６５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１６時間かけて昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、（Ｒ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロペンタノールを暗色油状物として得た。この取得物をピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１）に溶かし、ＰＯＣｌ３（０．５５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。冷却後、ＰＯＣｌ３およびピリジンを減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンおよび２−｛［（４Ｓ）−４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（０．４２５ｇ、３８％）を暗褐色油状物として得た。
【０３７６】
【化１３５】
Figure 0004815083
【０３７７】
ＧＣ／ＭＳ：２個のピーク１１．８８および１１．９１分。（ＥＳＩ）１８２（Ｍ＋）。
【０３７８】
実施例１１１
２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
３，５−シス−ジメチルシクロヘキサノン（７５６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１０に関してと同様の手順を行って、２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（０．３２５ｇ、２５％）を黄色油状物として得た。
【０３７９】
【化１３６】
Figure 0004815083
【０３８０】
ＧＣ／ＭＳ：１２．９６分。（ＥＳＩ）２１１（Ｍ＋）。
【０３８１】
実施例１１２
２−［（３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
３，４−ジメチルシクロペンタノン（６７２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１０に関してと同様の手順を行って、シスおよびトランスの２−［（３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジン（０．５１ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。
【０３８２】
【化１３７】
Figure 0004815083
【０３８３】
ＧＣ／ＭＳ：２個のピーク１２．１５分および１１２．４４分。（ＥＳＩ）１９６（Ｍ＋）。
【０３８４】
実施例１１３
−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンおよび２−｛［３−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンの合成
３−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１０に関してと同様の手順を行って、２−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンおよび２−｛［３−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンの３：１混合物（０．５１ｇ、４３％）を褐色油状物として得た。
【０３８５】
【化１３８】
Figure 0004815083
【０３８６】
ＧＣ／ＭＳ：３個のピーク１２．２２、１２．３７および１２．４９分。（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋）、２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例１１４
２−（１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニ ルエチル）ピリジンおよび２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジンの合成
シス／トランス２−デカロン（１．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１０に記載の手順を行って、それぞれ２−（１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジンおよび２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジンの４種類の立体異性体の混合物（０．５０ｇ、９％）を褐色油状物として得た。
【０３８８】
【化１３９】
Figure 0004815083
【０３８９】
実施例１１５
２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（９９０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、Ｌ−セレクトリド（９．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を注射器でゆっくり加えた。低温で１時間後、Ｎ−フェニルトリフルイミド（phenyltriflimide）（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。反応液を、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液を２倍体積のヘキサンで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（４００ｍｇ、１８％）を得た。
【０３９０】
トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。２−エチニルピリジン（４１２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（２５０ｍｇ、８０％）を、位置異性体を５％含む透明油状物として得た。
【０３９１】
【化１４０】
Figure 0004815083
【０３９２】
実施例１１６
トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イルの合成
５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１．２ｇ、定量的収率）を透明油状物として得た。
【０３９３】
３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＡｌＨ４（３．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１０％水溶液、２５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＨ２Ｏと酢酸エチルの間で分配した。有機層を減圧下に濃縮して、５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（７１５ｍｇ、８３％）を透明油状物として得た。
【０３９４】
５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（７１５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、Ｌ−セレクトリド（６．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を注射器でゆっくり加えた。低温で１時間後、Ｎ−フェニルトリフルイミド（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。反応液を、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液を２倍体積のヘキサンで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（４５０ｍｇ、２８％）を得た。
【０３９５】
【化１４１】
Figure 0004815083
【０３９６】
実施例１１７
２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。２−エチニルピリジン（４８４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（２９０ｍｇ、８２％）を明黄色油状物として得た。
【０３９７】
【化１４２】
Figure 0004815083
【０３９８】
実施例１１８
３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの合成
実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（２９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ３・４水和物（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１６ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ４（１２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。１５分後、反応をＨ２Ｏで停止し、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、透明油状物（２７５ｍｇ、９２％）を得た。
【０３９９】
ｐ−トルエンスルホン酸（２６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（２７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール：メタノール（１：１、４０ｍＬ）に溶かし、溶液を減圧下に濃縮した。得られた粘稠油状物をジエチルエーテルで磨砕し、超音波処理した。ジエチルエーテル層を傾斜法で除去し、残留油状物を真空乾燥した。この取得物をＫ２ＣＯ３で遊離塩基とし、酢酸エチルで抽出し（３５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（１６０ｍｇ、５７％）を透明油状物として得た。
【０４００】
【化１４３】
Figure 0004815083
【０４０１】
実施例１１９
トリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニルの合成
４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリミジンの脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、次にアルゴン下０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて２２℃とし、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル（６．０ｇ、５８％）を褐色油状物として得た。
【０４０２】
【化１４４】
Figure 0004815083
【０４０３】
実施例１２０
４，６−ジメチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン・塩酸塩の合成
実施例１１９からのトリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、アルゴンで１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．６８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（５．４ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して２２℃とし、セライト層（商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、所望の化合物を褐色結晶として得た。それを次に１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２０ｍＬ）で処理して、４，６−ジメチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン・塩酸塩を黄色固体として得た（３．０ｇ、５５％）。融点：１４９〜１５０℃。
【０４０４】
【化１４５】
Figure 0004815083
【０４０５】
実施例１２１
３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−オールの合成
２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、次にプロパルギルアルコール（２．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下に９０℃で２時間加熱し、冷却して２２℃とし、セライト層（商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について溶離液として２：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製して、交差カップリング生成物３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−オールを黄色固体として得た（１．０ｇ、４７％）。
【０４０６】
【化１４６】
Figure 0004815083
【０４０７】
実施例１２２
メタンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロピニルの合成
実施例１２１からの３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−オール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下で０℃にて、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、メタンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロピニルを褐色油状物として得た（１．４ｇ、８９％）。それをそれ以上精製せずに次に段階で用いた。
【０４０８】
【化１４７】
Figure 0004815083
【０４０９】
実施例１２３
２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリジンの合成
実施例１２２からのメタンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロピニル（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で撹拌し、それにフェニルマグネシウムブロマイド（２．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて２２℃とし、１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで３回）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリジンを褐色油状物として得た（３６０ｍｇ、３３％）。
【０４１０】
【化１４８】
Figure 0004815083
【０４１１】
実施例１２４
２−メチル−６−（３−フェニル−１，２−プロパジエニル）ピリジンの合成
実施例１２３からの２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃でアルゴン下に撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液０．２３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた赤色様反応混合物を３０分間撹拌し、次にメタノール（１ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を昇温させて２２℃とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。有機相をＨ２Ｏ（１５ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬで３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。溶離液として６：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−６−（３−フェニル−１，２−プロパジエニル）ピリジンを黄色油状物として得た（４０ｍｇ、４０％）。
【０４１２】
【化１４９】
Figure 0004815083
【０４１３】
実施例１２５
２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの合成
２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液をアルゴン下に０℃で撹拌しながら（４０ｍＬ）、それにＮａＨ（オイル中６０％品１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、得られた濁った黄色懸濁液を無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて２２℃とし、２時間後、反応液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物について、溶離液として２０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルを無色油状物として得た（６．５ｇ、６７％）。
【０４１４】
【化１５０】
Figure 0004815083
【０４１５】
実施例１２６
２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルの合成
実施例１２５からの２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を２２℃でアルゴンで１０分間脱気した。トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（８．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（１．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を２２℃で加え、得られた混合物をアルゴン下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルを褐色固体として得た（１．２ｇ、７２％）。融点：４５〜４６℃。
【０４１６】
【化１５１】
Figure 0004815083
【０４１７】
実施例１２７
２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸の合成
実施例１２６からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．４ｍｏｌ）の３：１メタノール：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で５時間撹拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体を得た。溶離液として１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸を灰色固体として得た（３３０ｍｇ、５０％）。融点：１５１〜１５２℃。
【０４１８】
【化１５２】
Figure 0004815083
【０４１９】
実施例１２８
１｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン塩酸塩の合成
実施例１２７からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（２５で２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、１｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン塩酸塩を黄色泡状物として得た（４０ｍｇ、２７％）。
【０４２０】
【化１５３】
Figure 0004815083
【０４２１】
実施例１２９
１−メチル−４−｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン −１−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩の合成
実施例１２７からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１２３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（２５で２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、１−メチル−４−｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩を黄色泡状物として得た（１３０ｍｇ、７８％）。
【０４２２】
【化１５４】
Figure 0004815083
【０４２３】
実施例１３０
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）フェニルの合成
４−（４−ピリミジニル）フェノール（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下０℃で、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて２２℃とし、終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）フェニルを褐色油状物として得た（２１０ｍｇ、４８％）。
【０４２４】
【化１５５】
Figure 0004815083
【０４２５】
実施例１３１
４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニル｝ピリミジンの合成
実施例１３０からのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）フェニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（２４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（１６９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に７０℃で加熱し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、交差カップリング生成物４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニル｝ピリミジンを黄色固体として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、黄色固体を得た（１３０ｍｇ、５１％）。融点：１９０〜１９２℃。
【０４２６】
【化１５６】
Figure 0004815083
【０４２７】
実施例１３２
３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンおよび３，５−ビス［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
３，５−ジブロモピリジン（５．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に７３℃で加熱した。次に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２種類の交差カップリング生成物、すなわち融点１２３〜１２４℃の白色固体としての３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１．７ｇ、５７％）
【０４２８】
【化１５７】
Figure 0004815083
および融点１７１〜１７２℃の黄色固体としての３，５−ビス［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１６０ｍｇ、５％）
【０４２９】
【化１５８】
Figure 0004815083
を得た。
【０４３０】
実施例１３３
３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成
実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次にジエチル（３−ピリジル）ボラン（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に５時間加熱還流し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、２：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを褐色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た（６０ｍｇ、５８％）。融点：１６４〜１６６℃。
【０４３１】
【化１５９】
Figure 0004815083
【０４３２】
実施例１３４
３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成
実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次にピリジン−４−ボロン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に９０℃で１時間加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、２：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを無色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３０％）。融点：１１５〜１１７℃。
【０４３３】
【化１６０】
Figure 0004815083
【０４３４】
実施例１３５
５−｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝ピリミジン塩酸塩の合成
実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ピリミジニルボロン酸（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に９０℃で１時間加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、２：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、５−｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝ピリミジンを無色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、５−｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝ピリミジン塩酸塩を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３０％）。融点：１３５〜１３７℃。
【０４３５】
【化１６１】
Figure 0004815083
【０４３６】
実施例１３６
３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成
実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に９０℃で終夜加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを黄色固体として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た（１９ｍｇ、１３％）。
【０４３７】
【化１６２】
Figure 0004815083
【０４３８】
実施例１３７
３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成
実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に４−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に９０℃で終夜加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを黄色固体として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色泡状物として得た（９０ｍｇ、６６％）。
【０４３９】
【化１６３】
Figure 0004815083
【０４４０】
実施例１３２〜１３７に記載の合成手順および精製手順を用い、さらには適切な試薬を用いて、実施例１３８〜１４５に記載の化合物を製造した。
【０４４１】
実施例１３８
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（２−チエニル）ピリジン
オフホワイト固体として単離した。融点：１７５〜１７６℃。
【０４４２】
【化１６４】
Figure 0004815083
【０４４３】
実施例１３９
３−（２−フリル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
無色ガラス状物として単離した。
【０４４４】
【化１６５】
Figure 0004815083
【０４４５】
実施例１４０
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
オフホワイト泡状物として単離した。
【０４４６】
【化１６６】
Figure 0004815083
【０４４７】
実施例１４１
３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
オフホワイト固体として単離した。
【０４４８】
【化１６７】
Figure 0004815083
【０４４９】
実施例１４２
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
オフホワイト固体として単離した。融点：１８４〜１８６℃。
【０４５０】
【化１６８】
Figure 0004815083
【０４５１】
実施例１４３
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン
白色固体として単離した。
【０４５２】
【化１６９】
Figure 0004815083
【０４５３】
実施例１４４
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン
低融点／吸湿性固体として単離した。
【０４５４】
【化１７０】
Figure 0004815083
【０４５５】
実施例１４５
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−フェニルピリジン
吸湿性固体として単離した。
【０４５６】
【化１７１】
Figure 0004815083
【０４５７】
実施例１４６
２−フルオロシクロヘキサノンの合成
（１−シクロヘキセン−１−イルオキシ）（トリメチル）シラン（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液をアルゴン下で撹拌しながら、れにセレクトフルー試薬（８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、−２０℃で終夜撹拌し、その時点でのＧＣ／ＭＳでは反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、希ブライン（３００ｍＬ）および次に飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた液体をクーゲルロール蒸留（２０Ｔｏｒｒで１３０℃の空気浴）によって精製して、２−フルオロシクロヘキサノン（１．６ｇ、６７％）を透明無色油状物として得た。
【０４５８】
【化１７２】
Figure 0004815083
【０４５９】
実施例１４７
２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノールの合成
アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに−４０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２Ｍヘキサン溶液７．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、実施例１４６からの２−フルオロシクロヘキサノン（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を１時間かけて徐々に昇温させて室温とし、室温で４時間撹拌した。反応混合物についてのその時点でのＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（３．４ｇ、９７％）を、ジアステレオマー混合物としての明褐色油状物として得た。
【０４６０】
【化１７３】
Figure 0004815083
【０４６１】
実施例１４８
２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノールの合成
ＰｄＣｌ２（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に懸濁させ、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５０℃とした。数分後、実施例１４７からの２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して６０℃とし、６０℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモ−１，３−チアゾールが残留していないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９：１、次に７．５：２．５ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（１．１ｇ、収率４５％）を黄色様固体およびジアステレオマーの５：１混合物として得た。
【０４６２】
【化１７４】
Figure 0004815083
【０４６３】
実施例１４９
３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（９．８３ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３６ｍｇ、６重量％）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５分後、オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＬＣで反応が完了していないことが示され、追加のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、ＧＣ／ＭＳで反応が完了していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを黄色様−橙赤色油状物として得た（１１．０４ｇ、９２％）。
【０４６４】
【化１７５】
Figure 0004815083
【０４６５】
実施例１５０
５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２Ｍヘキサン溶液８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２−エチニルピリジン（２．２７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、実施例１４９からの３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応混合物の反応停止を行い、５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、９：１、４：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１．０ｇ、３６％）を明緑色固体として得た。融点＝６２．５〜６５℃。
【０４６６】
【化１７６】
Figure 0004815083
【０４６７】
実施例１５１
３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２５．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０６ｇ、４．２重量％）を加え、次にオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を加熱還流した。１５分間加熱した後、溶液は明橙赤色に変色していた。１時間後の反応液についてのＧＣ／ＭＳ分析で、原料が残留していないことが示された。橙赤色−褐色溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬで２回）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色半固体を得た。粗生成物について、ヘキサン、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１３．５ｇ、４４％）を橙赤色油状物として得た。それは徐々に固化した。
【０４６８】
【化１７７】
Figure 0004815083
【０４６９】
実施例１５２
５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの合成
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２Ｍヘキサン溶液７．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２−エチニルピリジン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、実施例１５１からの３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。室温で１６時間後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止を行った。５分後、反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５，５−ジメチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．５６３ｇ、１２％）を赤色油状物として得た。
【０４７０】
【化１７８】
Figure 0004815083
【０４７１】
実施例１５３
２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの合成
アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２Ｍヘキサン溶液４６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（ノルカンファー）（７．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。その時点でのＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。粗取得物について、ヘキサン、次に２０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１０ｇ、４７％）を赤色油状物として得た。
【０４７２】
【化１７９】
Figure 0004815083
【０４７３】
実施例１５４
２−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプ タン−２−オールの合成
ＰｄＣｌ２（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に懸濁させ、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃とした。数分後、実施例１５３からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して６０℃とし、１６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモ−１，３−チアゾールが残留していないことが示された。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（５５０ｍｇ、収率４２％）を赤色油状物として得た。
【０４７４】
【化１８０】
Figure 0004815083
【０４７５】
実施例１５５
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
実施例１５４からの２−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、メタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサンから９８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）−１，３−チアゾール（２０３ｍｇ、７４％）を赤色油状物として得た。
【０４７６】
【化１８１】
Figure 0004815083
【０４７７】
実施例１５６
１−［（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］シクロペンタノールの合成
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、その脱酸素を行った。２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃とした。数分後、１−エチニルシクロペンタノール（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して６０℃とし、６０℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９：１、８：２、そして７：３ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−［（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］シクロペンタノール（１．２ｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩイオン化）：２０１（Ｍ＋）。
【０４７８】
実施例１５７
２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジンの合成
実施例１５６からの１−［（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］シクロペンタノール（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、５塩化リン（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したところ、その時点でＴＬＣでは反応が完結したことが示された。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し（塩基性ｐＨまで）、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジン（１１０ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【０４７９】
【化１８２】
Figure 0004815083
【０４８０】
実施例１５８
ラセミ体の２−｛［（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンの合成
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍヘキサン溶液１６．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、シス−３，４−ジメチルシクロペンタノン［Mori, K., Ueda, H.; Tetrahedron, (1982), pp. 1227-1233］（３．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１３．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１５分間かけて注射器で加えた。反応液を徐々に昇温させて室温とし、室温で１６時間後、ＧＣ／ＭＳでシス−３，４−ジメチルシクロペンタノンが残留していないことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＤＭＥ（３０ｍＬ）を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。得られたラセミ体のトリフルオロメタンスルホン酸（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イルの溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃まで加熱した。５０℃で１６時間後、ＴＬＣ分析で、ラセミ体のトリフルオロメタンスルホン酸（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の２−｛［（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（４．６ｇ、７３％）を明褐色油状物として得た。
【０４８１】
【化１８３】
Figure 0004815083
【０４８２】
実施例１５９
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンの合成
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍヘキサン溶液６．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノン［Kokke, W. C. M. C., Varkevisser, F. A.; J. Org. Chem. (1974), pp1535-1539; Heathcock, C. H., Davis, B. R., Hadley, C. R.; J. Med. Chem. (1989), pp 197-202）（１．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ］の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１５分間かけて注射器で加えた。反応液を撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳで（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノンが残留していないことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＤＭＥ（１５ｍＬ）を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。得られたトリフルオロメタンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イルの溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃まで加熱した。５０℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣ分析で、トリフルオロメタンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９８：２、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（１．５ｇ、６４％）を黄色油状物として得た。
【０４８３】
【化１８４】
Figure 0004815083
【０４８４】
実施例１６０
ラセミ体の２−｛［（トランス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジンの合成
２−［（３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジンのシス−トランス混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ１８ １５ｃｍ×２１ｍｍ×５μｍ ｄｐ；移動相Ａ：１００：０．１Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、移動相Ｂ：１００：０．１アセトニトリル：ＴＦＡ；２０ｍＬ／分で３９％Ｂ）によって分離した。得られたトランス異性体のトリフルオロ酢酸塩をＫ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、得られた水系懸濁液を酢酸エチルで抽出した。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。暗色生成物について、６：１から４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の２−｛［（トランス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（１５５．３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０４８５】
【化１８５】
Figure 0004815083
【０４８６】
実施例１６１
２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、４：１次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）−１，３−チアゾール（１６５ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。融点＝５７〜５８℃。
【０４８７】
【化１８６】
Figure 0004815083
【０４８８】
実施例１６２
４−（３−ピリジニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの合成
ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、３−ブロモピリジン（２１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および実施例７８からの４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、４：１、１：１次に１：４ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。生成物を熱ＣＨＣｌ３からの再結晶によってさらに精製して、４−（３−ピリジニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、４３％）を褐色固体として得た。融点＝１６５〜１７０℃。
【０４８９】
【化１８７】
Figure 0004815083
【０４９０】
実施例１６３
４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾールの合成
ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモイソチアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾール（１４０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。融点＝１１３〜１１４℃。
【０４９１】
【化１８８】
Figure 0004815083
【０４９２】
実施例１６４
２−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成
ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、４：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルエチニル）−１，３−チアゾール（１１２ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。融点＝１０２〜１０３℃。
【０４９３】
【化１８９】
Figure 0004815083
【０４９４】
実施例１６５
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾールの合成
ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、５−ブロモイソチアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾール（１６０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。融点＝７９〜８０℃。
【０４９５】
【化１９０】
Figure 0004815083
【０４９６】
実施例１６６
２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピリミジンの合成
ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモビフェニル（５１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例８１からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピリミジン（２００ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。この生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ溶液１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、明黄色沈殿を得た。沈殿を濾過し、真空乾燥して、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピリミジン塩酸塩（１７０ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。融点＝１３５〜１３７℃。
【０４９７】
【化１９１】
Figure 0004815083
【０４９８】
実施例１６７
Ｎ′−｛３−［２−（２−ピリジニル）エチニル］−２−シクロヘキセン−１−イリデン）−２−フロヒドラジドの合成
２−フロヒドラジド（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を酢酸（１滴）で処理し、実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器を洗浄した（０．５ｍＬ）。得られた溶液を９０℃油浴で４５分間加熱した。反応溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルに吸着させ、溶離液として４０：１ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ′−｛３−［２−（２−ピリジニル）エチニル］−２−シクロヘキセン−１−イリデン）−２−フロヒドラジド（４０．２ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。この取得物はＬＣ／ＭＳ分析では１成分であるように見えたが、恐らくは二重結合異性体の混合物が存在することが原因と考えられるＮＭＲスペクトラムでの別のピークがいくつか認められた。
【０４９９】
【化１９２】
Figure 0004815083
【０５００】
実施例１６８
Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミドの合成
実施例４１からの４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン・トシレート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。塩化ベンゾイル（４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて懸濁液を得た。室温で１６時間撹拌後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析で、原料のアミンが存在することが示された。反応混合物を５０℃油浴で加熱した。５０℃で３時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析で反応がほとんど進行していないことが明らかになった。追加の塩化ベンゾイル（５０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。第２回目の塩化ベンゾイル添加から２６時間にわたって撹拌した後、反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１２：１、次に１０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（３７ｍｇ、７０％）を油状物として得た。それは高真空下で部分的に固化した。その取得物はＮＭＲ分析で完全に純粋ではなかったことから、１５：１から１２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって注意深く精製して、Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（３０ｍｇ、５７％）を白色泡状物として得た。
【０５０１】
【化１９３】
Figure 0004815083
【０５０２】
実施例１６９
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
ＰｄＣｌ２（１５ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ、１２０μｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、得られた暗色懸濁液にアルゴンを吹き込みながら、それを油浴で４０℃まで昇温させた。トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を加え、アルゴン気流を１０分間続けた。アルゴン気流を停止し、固体の炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（５６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。昇温させて７５℃とした。１６時間後、ＧＣ／ＭＳ分析で２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールの残留が認められた。その時点で、Ｂｕ４ＮＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１０分後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、２：１、１：１、次に２：３ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、少量の近接して溶離する不純物を含む生成物が得られた。その取得物を、２：１、次に１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって注意深く精製して、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（４８．６ｍｇ、５２％）を単褐色油状物として得た。それは高真空下での吸引後に部分的に固化した。融点＝７５〜７６℃。
【０５０３】
【化１９４】
Figure 0004815083
【０５０４】
実施例１７０
２，４−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成
２，４−ジメチル−６−ヒドロキシピリミジン（４．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で撹拌し、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＴＬＣ分析で反応が完結していることが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物の半量（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）に溶かし、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、それの脱酸素を行った。トリメチルシリルアセチレン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＰｄＣｌ２（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４８３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）の脱酸素混合物に４５℃で加えた。４５℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣでトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ピリミジニルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、２０：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２，４−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（６００ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。
【０５０５】
【化１９５】
Figure 0004815083
【０５０６】
実施例１７１
４−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−２，６−ジメチルピリミジンの合成
ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５４３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（４４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および実施例１７０からの２，４−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−２，６−ジメチルピリミジン（１２ｍｇ、３％）を黄色固体として得た。融点＝１４５〜１４８℃。
【０５０７】
【化１９６】
Figure 0004815083
【０５０８】
実施例１７２
２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジンの合成
ＰｄＣｌ２（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にトリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを５０℃の油浴に浸漬した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、トリメチルシリルアセチレン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）および２−ヨードピラジン（１．６６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（３ｍＬ）で洗浄した。５０℃で１６時間撹拌後、暗褐色懸濁液のＧＣ／ＭＳ分析によって、２−ヨードピラジンが残っていないことが示された。反応混合物を冷却して室温とし、固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。それをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。塩基性有機層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、ベンゼンで希釈し、再度減圧下に濃縮して、共沸物として残りのＨ２Ｏを除去した。粗取得物について、ヘキサン、３０：１、次に２０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン（１．２ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。
【０５０９】
【化１９７】
Figure 0004815083
【０５１０】
実施例１７３
２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピラジンの合成
ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（５１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例１７２からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピラジン（１００ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。融点＝１１２〜１１３℃。
【０５１１】
【化１９８】
Figure 0004815083
【０５１２】
実施例１７４
４，６−ジメチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成
ＰｄＣｌ２（２３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にトリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを５０℃の油浴に浸漬した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、トリメチルシリルアセチレン（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル（１１．３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル溶液を加えると、反応混合物は暗橙赤色から黒色に急速に変色した。５０℃で３０分間撹拌後、黒色懸濁液のＧＣ／ＭＳ分析によって、リフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニルが残っていないことが示された。反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄したところ、多量の固体が生じた。懸濁液を再度濾過した。濾液の２層を分液し、水層をジエチルエーテル（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、２０：１、１０：１、次に８：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、少量の白色羽状固体が存在する橙赤色油状物を得た。それをヘキサンで希釈し、セライト（商標）層で濾過して、白色固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、４，６−ジメチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（４．６３ｇ、５１％）を透析色油状物として得た。所望の化合物が溶出しているカラム溶離時に、流量が低下し、カラムが閉塞したことから、それ以上の溶離ができなくなった。カラムからのシリカゲルを酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２でスラリーとし、濾過した。次に、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を混合し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それはＮＭＲ分析で全く清浄であり、別のフェニルシグナルを示す何らかの物質（可能性としては、トリフェニルホスフィン）を不純物として含む所望の生成物が示された。
【０５１３】
【化１９９】
Figure 0004815083
【０５１４】
実施例１７５
２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジンの合成
ＣｕＩ（８４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（５１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例１７４からの４，６−ジメチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジン（１８０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジンをジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、沸騰酢酸エチルから結晶化させて、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、１１％）を黄色結晶として得た。融点＝１６３〜１６５℃。
【０５１５】
【化２００】
Figure 0004815083
【０５１６】
実施例１７６
１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン−２−オンの合成
三塩化アルミニウム（６．８５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。４−ビス（トリメチルシリル）１，３−ブタジイン（１０．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（４．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、１時間かけて滴下漏斗からＡｌＣｌ３懸濁液に滴下した。暗褐色様−赤色溶液を０℃で１時間撹拌し、氷浴を外した。室温で１時間後、反応液を冷却して０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。酸性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過して透明溶液を得た。それを減圧下に濃縮した。粗１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン−２−オン（１０ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＩイオン化）：１８３（Ｍ＋）。
【０５１７】
実施例１７７
２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１，３−チアゾールの合成
実施例１７６からの粗１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン−２−オン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし、チオアセトアミド（２．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＴＬＣで１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン−２−オンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬで３回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、２０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１，３−チアゾール（１．２ｇ、２４％）を赤色様−褐色油状物として得た。
【０５１８】
【化２０１】
Figure 0004815083
【０５１９】
実施例１７８
Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
ｓｙｎ−ベンズアルデヒドオキシム（１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１５．８ｇ、１１８ｍｏｍｌ）を加えた。室温で６４時間撹拌後、ＴＬＣ分析で原料のオキシムが存在しないことが示された。反応混合物をジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液の１：１混合液（２００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。それをトルエンで希釈し、減圧下に濃縮して、残留Ｈ２Ｏを除去した。得られた粗生成物について、溶離液としてヘキサン、３０：１、次に２０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（５．７７ｇ、３７％）を白色結晶として得た。融点＝５２〜５３℃。
【０５２０】
【化２０２】
Figure 0004815083
【０５２１】
実施例１７９
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェニルイソオキサゾールの合成
実施例１７７からの２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１，３−チアゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を注射器で１５分間かけて加えた。０．５時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。実施例１７８からのＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（２３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１回で加えた。トリエチルアミン（脱水ジエチルエーテル２０ｍＬ中０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で２時間かけて加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していないことが示されたので、追加のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドおよびトリエチルアミン１．５ｍｍｏｌを上記の方法に従って加えた。さらに２時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェニルイソオキサゾール（１９５ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。その生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェニルイソオキサゾール（９０ｍｇ、３４％）を黄色結晶として得た。融点＝１１８〜１２０℃。取得物についてのＣ、Ｈ、ＮおよびＣｌに関する元素分析から、その取得物が遊離塩基であって、塩酸塩ではないことが明らかになった。
【０５２２】
【化２０３】
Figure 0004815083
【０５２３】
実施例１８０
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルの合成
実施例１７７からの２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を注射器で１５分間かけて加えた。０．５時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。次に、市販の（２−Ｅ，Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１回で加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液として、滴下漏斗で２時間かけて加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していないことが示されたので、追加の（２−Ｅ，Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を上記の方法に従って加えた。さらに２時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（１２０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。その５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルをジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（７５ｍｇ、４２％）を黄色結晶として得た。融点＝１２５〜１２７℃。取得物についてのＣ、Ｈ、ＮおよびＣｌに関する元素分析から、その化合物が遊離塩基であって、塩酸塩ではないことが明らかになった。
【０５２４】
【化２０４】
Figure 0004815083
【０５２５】
実施例１８１
２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２３１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。生成物を、沸騰ヘキサンからの結晶化によってさらに精製して、２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１２０ｍｇ、５１％）を黄色結晶として得た。融点＝１１０〜１１１℃。
【０５２６】
【化２０５】
Figure 0004815083
【０５２７】
実施例１８２
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリミジンの合成
ＰｄＣｌ２（２７．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にトリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を加え、反応フラスコをマントルヒーターで加熱した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、５−ブロモピリミジン（８３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８２６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（２ｍＬ）で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて滴下した。６５℃でさらに２．５時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析によって、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールも脱シリル化アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を１６時間かけて徐々に冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。塩基性水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗取得物について、ヘキサン、３：１、２：１、次に３：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリミジン（６８７ｍｇ、８１％）を褐色様−黄色固体として得た。融点：１１８．５〜１１９．５℃。
【０５２８】
【化２０６】
Figure 0004815083
【０５２９】
実施例１８３
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチノニトリルの合成
ＰｄＣｌ２（２５ｍｇ、１４０ ｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ、４１０ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、５７０ ｍｏｌ）を加え、反応フラスコをマントルヒーターで加熱した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、５−ブロモニコチノニトリル（９８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（２ｍＬ）で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて滴下した。５５℃でさらに１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析によって、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールも脱シリル化アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を終夜放冷して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。塩基性水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物について、１００：１ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを溶離液とするバイオテージ・フラッシュ（Biotage Flash）システムでの精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチノニトリル（２０１ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た（カラムからは、非常に多くの低純度の分画があった）。融点：１７３〜１７５℃。
【０５３０】
【化２０７】
Figure 0004815083
【０５３１】
実施例１８４
カルシウム流量アッセイ
マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）で安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して、化合物の活性を調べた（Daggett et al., Neurophamacology 34: 871-886 (1995)参照）。受容体活性は、蛍光カルシウム感受性色素フラ（fura）−２を用いて測定される細胞内カルシウム（［Ｃａ＋＋］ｉ）の変化によって検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６ウェルプレートに入れ、３μＭのフラ−２を加えて１時間経過させた。組み込まれなかった色素を細胞から洗い、細胞プレートを、全自動プレート操作・液体供給システムに組み込まれた特注の９６チャンネル螢光計（SIBIA-SAIC, La Jolla, CA）に移した。光学フィルターと組み合わせたキセノン光源を用い、細胞を３５０ｎｍと３８５ｎｍで興奮させた。ダイクロイックミラーおよび５１０ｎｍ干渉フィルターを通して、サンプルからの発光を集光し、冷却したＣＣＤカメラ（Princeton Instruments）に進入させた。画像対を約１秒ごとに取り込み、バックグラウンドを減算することで、比画像を得た。２０秒の基底線値読み取り後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸（１０μＭ）をウェルに加え、さらに６０秒間にわたって応答を評価した。スクリーニング化合物存在下での［Ｃａ＋＋］ｉにおけるグルタミン酸誘発の上昇を、グルタミン酸単独（陽性対照）の応答と比較した。本アッセイから、ある種の化合物例について調べて得られた結果を表１に示してある。
【０５３２】
実施例１８５
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＩＰ１）アッセイ
ベリッジらの報告（Berridge et al., (1982) Biochem. J. 206: 587-5950；およびNakajima et al., J Biol. Chem. 267: 2437-2442 (1992)）に記載の方法に若干の変更を加えたものに従って、イノシトールホスフェートアッセイを行った。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞）を、細胞８×１０５個／ウェルの密度で２４ウェルプレートに接種した。各ウェルに１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Amersham PT6-271; Arlington Heights, Ill.；比放射能＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、標準的なヘーペス（Hepes）緩衝生理食塩水緩衝液（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４まで）０．５ｍＬ中、４５分間インキュベートした。細胞を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＢＳで洗浄し、各ウェルに緩衝液４００μＬを加えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のため、本発明の実施で使用される１０倍化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で調製）５０μＬを加え、１０分間インキュベートした。１０μＭのグルタミン酸を加えることで細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。
【０５３３】
氷冷メタノール１ｍＬを各ウェルに加えることでインキュベーションを終了させた。イノシトールホスフェート（ＩＰ）を単離するため、細胞をウェルから掻き取り、番号を付した試験管に入れた。各試験管にクロロホルム１ｍＬを加え、試験管を混合し、遠心によって相分離を行った。ダウエックス（Dowex）アニオン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００〜２００メッシュギ酸塩型）でＩＰを分離した。上側の水層（７５０μＬ）をダウエックスカラムに加え、カラムを蒸留水３ｍＬで溶離した。溶出液を廃棄し、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭボラックス（Borax）１０ｍＬずつで洗浄し、それも廃液として廃棄した。最後に、カラムを８００ｍＭのギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸４ｍＬで溶離し、サンプルをシンチレーションバイアルに回収した。シンチラントを各バイアルに加え、バイアルを振盪し、２時間後にシンチレーションカウンターでカウンティングした。ある種の化合物例で処理した細胞でのホスファチジルイノシトール加水分解を、対照で処理した細胞でのホスファチジルイノシトール加水分解と比較し、結果を表１に示した。
【０５３４】
実施例１８６
鎮痛動物モデル（ＣＦＡモデル）
受容体介在鎮痛応答を調節する化合物を動物モデルで調べた。雄のスプレーグ−ドーリーラット（１５０〜７５０ｇ）の後足に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、１０ｍｇ／ｍＬ）を皮下注射することで、強い炎症を誘発した。ＣＦＡに対する炎症応答はＣＦＡ注射後約１２時間で開始し、接種後数日間にわたって持続した。炎症を起こした後足は、反対側の後足と比較して、有害刺激（足の挟持、足蹠試験）または無害刺激（冷たいプレート、フォン・フレイ（Von Frey）フィラメント）に対して感受性となった。被験化合物（２４０μｍｏｌ／ｋｇ）を腹腔内注射によって投与した。投与から１〜２４時間にわたり、（１）鎮痛効果の期間；（２）応答を誘発する閾値；（３）疼痛刺激から応答までの時間を評価することで、化合物の鎮痛活性を評価した。鎮痛効果の期間、疼痛刺激に対する閾値または化合物投与後の応答までの時間における上昇は、鎮痛効力を示唆するものであった。各動物群について、ある種の化合物例の投与後における応答を、化合物投与前の応答と比較した。結果を表１に示してある。
【０５３５】
【表１】
Figure 0004815083
Figure 0004815083
Figure 0004815083
【０５３６】
表１に示したデータは、カルシウムフラックスにおける受容体活性化による変化を測定することで評価されるメタボトロピー性グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）の活性が、本発明の実施での使用に想到される化合物によって調節できることを示している。ｍＧｌｕＲ５ａでトランスフェクションした細胞を用いるアッセイでは、本発明の化合物の大半が、細胞内カルシウムフラックスの低下およびホスホイノシトール加水分解の低下において有効である。
【０５３７】
実施例１８７
２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩型
２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの各種塩型を製造し、それの溶解度、吸湿性および物理的状態を評価した。化合物２−フェニルエチニル−１，３−チアゾールを製造し（実施例８参照）、その化合物の塩酸塩、フマル酸塩、メチルスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩も製造した。２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩酸塩型は油状物であった。フマル酸型は、ジエチルエーテルでの磨砕などの製造段階によっては得られなかった。メチルスルホン酸塩型の製造では、半固体の吸湿性物質が得られる。これらの塩型は、錠剤、カプセルなどのある種の医薬製剤には適さないのが普通である。前述の２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩型とは対照的に、トシル酸型（すなわち、トルエンスルホン酸塩）は、約１２９〜１３１℃の融点を有する固体であり、非吸湿性である。従って現在のところ、錠剤、カプセルなどの医薬製剤には、この型が好ましい。
【０５３８】
以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について詳細に説明したが、修正および変更は、説明および特許請求される精神および範囲に含まれることは明らかであろう。

Claims (4)

  1. 下記の構造式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
    Figure 0004815083
     Ｂが、未置換のまたはフェニル基もしくはピリジル基で置換されたピリジル基であって、前記フェニル基もしくはピリジル基は、未置換であるかまたはメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択される一種以上の置換基により置換されているものである
    ことを特徴とする、化合物。
  2. Ｂが、ピリジル基で置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂが、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択される一種以上の置換基により置換されているフェニル基で置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
  4. 以下の化合物
    ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−２−フェニルピリジン、
    ２−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ２−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ２−（３−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ２−（４−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３，５−ビス［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、
    ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、
    ２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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