JP4077317B2

JP4077317B2 - グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体

Info

Publication number: JP4077317B2
Application number: JP2002547905A
Authority: JP
Inventors: ミュッテル，ヴァンサン; ペーターズ，イエンズ−ウヴェ; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2021-11-26
Also published as: ECSP034640A; ATE288898T1; CA2430696A1; ZA200303870B; KR20040025878A; SK8402003A3; WO2002046166A1; RU2284323C2; US6972299B2; US6706707B2; US20030225070A1; NO20032503D0; PT1349839E; US20020128263A1; IL155999A; NZ525917A; EP1349839B8; NO20032503L; JP2008169206A; SI1349839T1

Description

本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし；そして
Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
Ｒ⁹は、低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし；
Ｒ¹¹は、水素またはアルキルを表わし；
Ｒ¹²は、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルを表わし；
Ｒ¹³は、水素またはアルキルを表わし；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし；
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし；
Ｒ²¹は、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ²²は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される１個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし；
Ｒ²³は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし；
Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
ｎは、０，１，２，３，４，５または６であり；
Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である）を表わす〕
で示されるフェニルエテニルおよびフェニルエチニル誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

本式（Ｉ）のいくつかの化合物は既知の化合物であり、文献に記載されている。例えば、１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールの合成は、その対応するフェニルエテニル誘導体と同様に、Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている。その化合物は、対応するハロゲン−１，３−アゾールと、フェニルアセチレンまたはスチレンとのパラジウム触媒反応によって調製されている。１−メチル−２−（４−メトキシフェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾールは、Chem.Mater. 1994, 6(7), 1023-1032に従って非線形の光発色団として合成することができる。アンジオテンシンIIブロッカーとして使用される置換イミダゾール製造用の中間体としての２−アルキル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデビドの調製は、ＷＯ９１／００２７７に記載されている。１−メチル−５−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−イミダゾールも、Environ.Health. Perspect. 1986, 67, 41-45に従って、ヘテロ環式食物突然変異誘発物の合成のための中間体として、調製されている。

予期しないことに、今回一般式（Ｉ）の化合物が、代謝調節型グルタメート受容体アンタゴニストであることが見出された。式（Ｉ）の化合物は、有用な治療特性によって特徴づけられる。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。

中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンによって送出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって起こる。

グルタメートは、脳における主要な興奮性の神経伝達物質であり、多様な中枢神経系（ＣＮＳ）機能においてユニークな役割を演ずる。グルタメート依存性刺激性受容体は、２つの主グループに分けられる。第一の主グループ、すなわちイオノトロピック受容体は、リガンド制御型イオンチャンネルを形成する。代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主グループに属し、さらにＧ−タンパク質共役型受容体のファミリーに属する。

現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが知られており、これらのいくつかは、サブタイプまでも有している。それらの配列相同性、情報伝達機構およびアゴニスト選択性によれば、これらの８個の受容体を、３個のサブグループに細分することができる。

ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。

第１のグループに属する代謝調節型グルタメート受容体のリガンドは、精神病、癲癇、精神分裂症、アルツハイマー病、認識障害および記憶障害などの急性および／または慢性神経学的障害、ならびに慢性および急性疼痛の治療または予防に用いることができる。

これに関連して、他の処置可能な症状は、バイパス手術または移植によって引き起こされる制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止、および低血糖症である。さらに処置可能な症状は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、視覚障害、網膜症、特発性パーキンソン病または薬剤によって引き起こされるパーキンソン病、ならびに筋肉痙攣、ひきつけ、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、運動障害およびうつ病等のグルタメート欠損機能を導く状態である。

ｍＧｌｕＲ５が完全にあるいは一部介在した疾病は、たとえば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多重硬化症などの神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程；精神分裂症および不安症などの精神病；うつ病；ならびに疼痛である。選択性ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安症および疼痛の治療に特に有用である。

本発明の目的は、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）で示される新規な化合物それ自体、それらの製造、本発明による化合物を基礎とした薬剤およびそれらの生産、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防のための式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用であり、このような障害として、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識障害および記憶障害、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多重性硬化症、バイパス手術または移植による制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止および低血糖症、ならびに精神病、癲癇、精神分裂症および不安症などの精神医学上の疾患、うつ病、ならびに慢性および急性疼痛などである。

本発明は、特に一般式（Ｉ−Ａ）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
Ｒ⁹は、低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし；
Ｒ¹¹は、水素またはアルキルを表わし；
Ｒ¹²は、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルを表わし；
Ｒ¹³は、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし；
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし；
Ｒ²¹は、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ²²は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される１個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし；
Ｒ²³は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし；
Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である）を表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩（但し、
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、および
１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
を除く)にも関する。

さらに、本発明は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；そして
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、また、一般式（Ｉ−Ｂ−２）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
ＲおよびＲ′は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ⁹は、低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁰は、ハロゲンを表わし；そして
Ｒ¹¹は、水素またはアルキルを表わす〕
で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩にも関する。

本明細書で用いられる一般的な用語の以下の定義は、当該用語が単独または組合わせで出てくるかどうかには関係なくあてはまる。本明細書に用いられる用語“低級アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のような１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素残基を意味する。

用語“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。

用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語“低級アルコキシ”は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等の、酸素原子を介して結合している、先に定義されたような低級アルキル基を意味する。

好ましい低級アルカノイル基は、ホルミル、エタノイルまたはプロパノイルである。

好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。

ヘテロアリール基は、フリル、ピロリル、チエニル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾリル、４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾリル、１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、２Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、４Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾリル、〔１，３，４〕オキサジアゾリル、〔１，２，３〕オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、〔１，２，３，４〕オキサトリアゾリル、〔１，２，３，５〕オキサトリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、１Ｈ−ペンタゾリル，ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルおよびそれらのジヒドロ誘導体から選択される。そのヘテロアリール基は、場合により低級アルキルで置換されている。好ましいヘテロアリール基は、ピロリルおよび〔１，２，４〕オキサジアゾリルである。

用語“薬学的に許容しうる塩”は、親化合物の所望の薬理活性を有する無機または有機の酸または塩基から誘導されるあらゆる塩をいう。

Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ１を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。以下は、そのような化合物の例である。
３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール、
２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
３，５−ジメチル−２−ｍ−トリルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−〔３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニルエチニル〕−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−ビフェニル−４−イルエチニル−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
（４，５−ジクロロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル。

Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ２を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

このような化合物の一例は、１−メチルー５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールである。

Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ３を表わす、式（Ｉ）の化合物もまた上記使用のために好ましい。

そのような化合物の一例は、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニルエチニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミドである。

上記使用のための式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ４を表わすものでもある。

以下がそのような化合物の例である。
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン、または
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン。

Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ５を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

このような化合物の例は、
１−クロロ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール、
３−メチル−５−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド、
４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、または
１，２−ジメチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールである。

Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、ＢがＢ６表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

そのような化合物の一例は、１，３−ジメチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ピラゾールである。

Ａが−Ｃ＝Ｃ−を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

Ａが−Ｃ＝Ｃ−を表わし、ＢがＢ１を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

以下は、そのような化合物の例である。
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−ブトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−イミダゾール。

Ａが−Ｃ＝Ｃ−を表わし、ＢがＢ２を表わす、上記使用のための式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

そのような化合物の例は、以下の如くである。
４−ブロモ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾール、または
１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾール。

本発明のさらに好ましい対象は、１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−メチル−２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾールを除く、ＢがＢ１を表わす式（Ｉ−Ａ）の化合物である。

以下がそのような化合物の例である。
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール、
２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
（４，５−ジクロロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル。

ＢがＢ１を表わし、Ｒ⁷が（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わす、式（Ｉ−Ａ）の化合物がさらに好ましい。ＮがＯであり、Ｒが低級アルキルである、Ｒ⁷が（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′である化合物が特に好ましい。

そのような化合物の例は、以下の如くである。
３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２，６−ジクロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
３，５−ジメチル−２−ｍ−トリルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−〔３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニルエチニル〕−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−ビフェニル−４−イルエチニル−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、または
２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル。

ＢがＢ４を表わす、式（Ｉ−Ａ）の化合物もまた好ましい。

以下は、そのような化合物の例である。
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン、または
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン。

式（Ｉ−Ａ）の好ましい化合物は、１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールを除く、ＢがＢ５を表わす化合物である。

そのような化合物の例は、以下の如くである。
１−クロロ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール、
３−メチル−５−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド、
４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、または
１，２−ジメチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ−Ｂ）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
ＢはＢ１を表わし、Ｒ⁷は低級アルキルまたは（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′を表わす〕
で示される化合物もまた好ましい。
Ｒ⁷が低級アルキルを表わす化合物が特に好ましい。

このような化合物の例は以下の如くである。
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−ブトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ−Ｂ）のさらに好ましい化合物は、ＢがＢ２を表わし、Ｒ¹⁰がハロゲンを表わす化合物である。

そのような化合物の一例は、４−ブロモ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾールである。

式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の本化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において既知の方法、例えば以下に記載されている方法によって調製することができる。この方法は、式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させて（式中、Ｘは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、Ｒ¹〜Ｒ⁵は先に定義されたとおりの意味を有する）、
Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、かつＢが先に定義されたとおりの意味を有する場合には式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ること、または、
Ａが−ＨＣ＝ＣＨ−を表わし、かつＢが、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
Ｒ⁹は、低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁰は、ハロゲンを表わし；
Ｒ¹¹は、水素またはアルキルを表わす）
である場合には式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得ること、および所望の場合、
式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。

この反応は、パラジウム（ＩＩ）塩によって触媒される。

本発明によれば、Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わす式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアセチレン誘導体、例えばエチニルベンゼンを、式（ＩＩＩ）の適切な化合物、例えば２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルと反応させることによって調製される。Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている方法によれば、このパラジウム触媒Ｃ−Ｃ−カップリング反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンの存在を必要とし、９０℃から１００℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性溶媒中、１．５〜３時間行なわれる。その反応は、また等モル量のビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよびトリフェニルホスフィンおよび過剰のトリエチルアミンの存在下、５５℃の温度で１６時間以内で行なうこともできる。

式（ＩＩ）のフェニルエチニル誘導体は市販で入手可能であり、当該技術分野で周知の方法によって容易に調製することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物も市販で入手可能であり、ヘテロ環式系のＢに依存した適切な方法により調製することができる。

式（ＩＩＩ）（Ｂ＝Ｂ１）の２−ハロゲノ−１Ｈ−イミダゾールは、米国特許（ＵＳＰ）第４，７１１，９６２号、ＵＳＰ３，３４１，５４８号およびShynth, Commun, 1989, 19, 2551-2566に記載されている方法に従って調製される。

式（ＩＩＩａ）の２−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾールは、式（ＶＩ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル、例えばＵＳＰ３，３０３，１９９号に記載されている方法に従って得られる５−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから調製することができる。無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンを用いた反応は、ジクロロメタン中、室温で行なわれる（スキーム１、Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル）。

式（ＩＩＩｂ）の５−（２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾールは、３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ＶＩＩ）を、１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび溶媒としてのジメチルホルムアミドの存在下、式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ヒドロキシカルボキサミジンと反応させ、式（ＩＸ）で示されるイミダゾリル−〔１，２，４〕オキサジアゾールを得、これを次いで室温で臭素化することによって得られる（スキーム２、Ｒ″は低級アルキルまたはシクロアルキルである）。

式（ＩＩＩ）（Ｂ＝Ｂ３）の適切なインドール誘導体、例えばＮ−〔２−（２−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−アセトアミドは、J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684に記載されている方法に従って得ることができる。

式（ＩＩＩ）（Ｂ＝Ｂ４）の３−ヨード−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレンは、ＥＰ００５９３９０に記載されている方法と同様にして調製される。

式（ＩＩＩ）（Ｂ＝Ｂ５）の４−ハロゲノ−１Ｈ−イミダゾールは、例えばJ. Med.Chem. 1974, 17(9), 1019-1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790またはAust. J.Chem. 1987, 40(8), 1399-1413に記載されている方法に従って得ることができる。

ＢがＢ６を表わす式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、Bull. Acad. Sci.USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983, 626-628およびIzv. Akad. Nauk SSSR Ser.Khim. 1983, 688-690に記載されている方法と同様にして調製することができる。

式（Ｉ）のフェニルエテニル誘導体は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）のフェニルエテンと反応させることによって同様にして調製することができる。

さらに、Ａが−Ｃ＝Ｃ−を表わす式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩も、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）の化合物を、式（Ｖ）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：

で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は請求項１に定義されたような意味を有し、Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
Ｒ⁹は、低級アルキルを表わし；
Ｒ¹⁰は、ハロゲンを表わし；および
Ｒ¹¹は、水素またはアルキルを表わす）である〕、および所望なら、
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することによって調製することができる。

このように、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ウィティッヒ反応で、式（Ｖ）で示される適切なアルデヒド、例えば４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを、ナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、式（ＩＶ）で示される適切なベンジルトリフェニルホスホニウムハライド、例えばベンジルホスホニウムクロリドで処理することによって得られる。

式（ＩＶ）で示されるトリフェニルホスホニウム塩は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ₃）および適切なベンジルハライドＸから調製される（スキーム３）。

式（Ｖ）で示されるアルデヒドは、当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。例えば、４，５−ジイソプロピル−Ｉ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドは、Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221に記載されている方法と同様にして調製され、５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドは、Chem.Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法に従って得られる。

式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法に従って容易に製造することができ、その化合物の性質を考慮して、塩に変換される。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸もしくはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはＰ−トルエンスルホン酸等のような、無機または有機酸が、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成のために適切である。酸化合物の薬学的に許容しうる塩の形成のために、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含有する化合物、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸が適切である。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、すでに前述したように、代謝調節型グルタメート受容体アンタゴニストであり、急性および／または慢性の神経学的障害、認識障害および記憶障害、ならびに急性および慢性の疼痛などのｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。処置可能な神経学的疾病は、例えば、癲癇、精神分裂症、不安症、神経系の急性、外傷性もしくは慢性の変性過程、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多重性硬化症、ＡＩＤＳによる痴呆、視覚障害、網膜症、特発性パーキンソン病もしくは薬剤によるパーキンソン病、ならびに筋肉痙攣、ひきつけ、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安症、嘔吐、運動障害およびうつ病などのグルタメート欠損機能を導く状態である。その他の処置可能な症状は、バイパス手術または移植による制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止および低血糖症である。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、鎮痛剤として特に有用である。処置可能な疼痛の種類は、関節炎およびリウマチ病などの炎症性疼痛、脈管炎、三叉神経または疱疹性神経痛などの神経痛、糖尿病性神経痛、灼熱痛、痛覚過敏症、激しい慢性疼痛、外科手術後の疼痛、ガン、狭心症、腎仙痛または胆石仙痛等の種々の状態に関連した疼痛、生理痛、偏頭痛ならびに痛風を含む。

化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験した。

ラットｍＧｌｕ５ａ受容体をエンコードするＣＤＮＡを、E. J. Schlaeger およびK.Christensen（Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspensionculture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999）により記載された方法を用いて、一過的にＥＢＮＡ細胞中にトランスフェクトする。細胞をＦｌｕｏ３−ＡＭ（ＦＬＵＫＡにより入手可能、０．５μＭ最終濃度）で３７℃で１時間インキュベートし、アッセイ用緩衝液（Ｈａｎｋ′ｓ塩および２０ｍＭのＨＥＰＥＳで補充されたＤＭＥＭ）で４回洗浄した後、ｍＧｌｕ５ａトランスフェクトＥＢＮＡ細胞について、〔Ｃａ²⁺〕_ｉ測定を行う。〔Ｃａ²⁺〕_i測定を、蛍光イメージプレートリーダ（FLIPR,Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて行う。化合物をアンタゴニストとして評価する際は、アゴニストとしてのグルタメート１０μＭに対してそれらを試験する。

阻害（アンタゴニスト）曲線を、反復的非線形カーブフィッティングソフトウェアＯｒｉｇｉｎ（Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA）を用いて、ＩＣ₅₀を与える４つのパラメータの論理式およびヒル係数（Hillcoefficient）に適合させる。

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ５ａ受容体アンタゴニストである。それらの化合物は、上述したアッセイで測定されたように、１０μＭ以下、典型的には２μＭ以下、理想的には０．０２μＭ以下の活性を示す。

以下の表には、本発明の化合物の特定の活性データが示されている。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、薬剤、例えば医薬製剤の形で用いることができる。その医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸に、または例えば注射液の形態で非経口的に実施することもできる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造用の、薬学的に不活性な無機または有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどであり、活性物質の性質に左右されるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は通常必要とされない。液剤およびシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に用いることができるが、原則として必要ではない。坐剤の適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオ−ルなどである。

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療的に有効な物質も含有することができる。

前述したように、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤もまた、本発明の対象であり、１つ以上の治療的に不活性な担体と共に、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、ならびに所望なら、１つ以上のその他の治療上有用な物質を製剤投与形態とすることを含む、そのような薬剤の製造方法も本発明の対象である。

用量は広い限定範囲内で変えることができ、もちろん各々個別の症例で個々の要求に適合される。一般的に、経口または非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載されているすべての適応症に対して好ましい。従って、体重７０ｋｇの大人１日当りの用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは、７〜７００mg/日である。

最後に、先に述べたように、特に先述したｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用も、本発明の対象である。

以下の実施例は、本発明の説明のために供される。それらは本発明の範囲を限定するように考えられるべきものではなく、単にその代表例として考えられるべきものである。

実施例１
３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル

ａ）２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物をＵＳＰ４，７１１，９６２号に記載されている方法に従って調製した。

ｂ）３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている方法に類似して、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム−II−クロリド１７．５mg（０．０２５mmol）、ヨウ化第一銅２．９mg（０．０１５mmol）、トリエチルアミン６０．５mg（０．６mmol）、エチルベンゼン３２．４mg（０．３mmol）および２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル６１．８mg（０．２５mmol）を、ＤＭＦ１mlに溶かし、９０℃で３時間振とうした。反応混合物から、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ CombiPrep Ｃ１８カラム５０×２０mm、６．０分かけた０．１％ＴＦＡ（水性）中１０〜９５％ＣＨ₃ＣＮ溶媒グラジェント、λ＝２３０nm、流速４０ml／min）により標記化合物（１９．３mg、２９％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．３〔Ｍ＋Ｈ⁺〕）を単離した。

実施例２
５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル

ａ）２−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
化合物を、ＵＳＰ４，７１１，９６２号に記載されている方法に従って調製した。

ｂ）５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３
２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび１−エチニル−３−メトキシ−ベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例５
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール

ａ）２−（２−ヨード−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−エタノール
２−（２−ヨード−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−エタノールを、ＵＳＰ３，３４１，５４８号に記載されている方法に従って得た。

ｂ）２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール１−イル）−エタノール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（２−ヨード−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−エタノールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例６
２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）２−ヨードイミダゾール
２−ヨードイミダゾールを、Synth. Commun. 1989, 19,2551-2566に記載されている方法に従って調製した。

ｂ）２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ヨードイミダゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例７
２−（２，６−ジクロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、１，３−ジクロロ−２−エチニル−ベンゼンおよび２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例８
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル

ａ）５−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、ＵＳＰ３，３０３，１９９号に記載されている方法によって得た。

ｂ）５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−メチル−２−オキソー１−フェニル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル４９２mg（２mmol）、無水トリフルオロメタンスルホン酸８４６mg（３mmol）、トリエチルアミン３０３mg（３mmol）およびジクロロメタン１０mlの混合物を、室温で１時間攪拌した。揮発性成分を減圧下蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲル（溶離剤としての酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）上でろ過した。溶媒を減圧下蒸発させた後、黄色油状物（４６３mg）を得た。この油状物３７８mg、フェニルアセチレン１２２mg（１．２mmol）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム−II−クロリド７０mg（０．１mmol）、トリエチルアミン３０３mg（３mmol）およびヨウ化第一銅１０mg（０．０５mmol）を、ＤＭＦ５mlに溶かし、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル３０mlで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、それからカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としての酢酸エチル／ヘキサン＝２：３）により標記化合物（２７７mg、５１％）を単離した。

実施例９
３，５−ジメチル−２−ｍ−トリルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．６（Ｍ＋Ｈ⁺））を、１−エチニル−３−メチル−ベンゼンおよび２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１０
２−（３−アセチルアミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−アセトアミドおよび２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１１
（２−〔３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニルエチニル〕−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび１−（３−エチニル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１２
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール

ａ）５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．１４mmol）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．７４ｇ、１０．７mmol）のＤＭＦ（３５ml）溶液を、室温で３時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（０．６８ｇ、９．１８mmol）を加え、反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌し、蒸発させ、酢酸（３０ml）に溶かした。その溶液を、１００℃で２時間攪拌し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（７×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物（０．７８ｇ、６１％）を白色固体として得た。
融点：９５℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８．２（Ｍ⁺）

ｂ）５−（２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール（０．７ｇ、３．９３mmol）のクロロホルム（７ml）攪拌溶液に、臭素（０．９４ｇ、０．３０ml、５．８９mmol）のクロロホルム（７ml）溶液を室温で滴加した。反応混合物を、室温で２６時間攪拌し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物（０．８４ｇ）として得た。シリカゲル（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９８：２）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．５２ｇ、５１％）を白色固体として得た。
融点：８９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６、２５８（Ｍ⁺）

ｃ）５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
５−（２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール（０．５２ｇ、２．０２mmol）のＴＨＦ（１０ml）攪拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７１mg、０．１mmol）、フェニルアセチレン（０．３１ｇ、３．０３mmol）、トリフェニルホスフィン（２７mg、０．１mmol）およびトリエチルアミン（０．６１ｇ、６．０７mmol）を室温で加えた。反応混合物に１０分間アルゴンを通気した後、５５℃で１６時間攪拌を継続した。反応混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物（０．８１ｇ）として得た。シリカゲル（酢酸エチル／トルエン＝５：１）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．３１ｇ、５５％）を明黄色固体として得た。
融点：１３７℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．１（Ｍ⁺）

実施例１３
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール

ａ）３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール
標記化合物（オフホワイト色固体、融点：８８℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．３（Ｍ⁺））を、３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸およびＮ−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジンから、実施例１２aの一般的な方法に従って調製した。

ｂ）５−（２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
標記化合物（白色固体、融点：８１℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２，２８４（Ｍ⁺））を、実施例１２ｂの一般的な方法に従って、３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾールの臭素化により調製した。

ｃ）３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール
標記化合物（白色固体、融点：１２０℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、５−（２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾールおよびフェニルアセチレンから、実施例１２ｃの一般的な方法に従って調製した。

実施例１４
２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび１−クロロ−４−エチニルベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１５
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１６
２−ビフェニル−４−イルエチニル−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび４−エチニルビフェニルから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１７
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび１−エチニル−２−フルオロベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１８
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−エチニル−２−フルオロベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例１９
２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ブロモ−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび４−エチニルアニリンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２０
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７．６（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１−クロロ−２−エチニルベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って得た。

実施例２１
（４，５−ジクロロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、（２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾール−１−イル）酢酸エチルおよびエチニルベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２２
１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２３
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニルエチニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミド

ａ）Ｎ−〔２−（２−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミドから、J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684に記載されている方法に従って得た。

ｂ）Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニルエチニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、Ｎ−〔２−（２−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル〕−アセトアミドから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２４
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン

ａ）３−ヨード−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン
ＥＰ０，０５９，３９０に記載されている方法に類似して、標記化合物を得た。

ｂ）３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、３−ヨード−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２５
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン

ａ）３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン
３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレンを、ＥＰ００５９３９０に記載されている方法と同様にして得た。

ｂ）３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）、５４５．１（２Ｍ＋Ｈ⁺））を、３−ヨード−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２６
１−クロロ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール

ａ）１−クロロ−３−（４−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
１−クロロ−３−（４−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールを、J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-20に記載されている方法によって得た。

ｂ）１−クロロ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．７、３２１．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、１−クロロ−３−（４−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プロパン−２−オールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２７
３−メチル−５−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド

ａ）５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを、Chem.Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法に従って得た。

ｂ）３−メチル−５−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．６（Ｍ＋Ｈ⁺））を、５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２８
４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−ブロモイミダゾールおよびエチニルベンゼンから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例２９
１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３０
１，２−ジメチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）１，２−ジメチル−４−ヨード−５−ニトロイミダゾール
１，２−ジメチル−４−ヨード−５−ニトロイミダゾールを、Aust. J. Chem.1987, 40(8), 1399-413に記載されている方法に従って得た。

ｂ）１，２−ジメチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、１，２−ジメチル−４−ヨード−５−ニトロイミダゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３１
１，３−ジメチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール

ａ）５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
標記化合物を、Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem.Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626-628およびIzv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1983;688-690に記載されている方法に従って得た。

ｂ）１，３−ジメチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ピラゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３２
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを、Inorg.Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221に記載されている方法と同様にして得た。

ｂ）４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド１９４mg（０．５mmol）および４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド９７mg（０．５mmol）をＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａの０．５Ｍ溶液１．３mlに加えた。混合物を６０℃で３日間振とうし、次いで室温に冷却した。ギ酸０．２mlを加えた後、標記化合物（５９mg、４４％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．４〔Ｍ＋Ｈ⁺〕）を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ CombiPrep Ｃ１８カラム５０×２０mm、６．０分かけた０．１％ＴＦＡ（水性）中の１０〜９５％ＣＨ₃ＣＮ溶媒グラジェント、λ＝２３０ｎｍ、流速：４０ml／min）により反応混合物から単離した。

実施例３３
２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３４
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３５
２−〔２−（４−ブトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、（４−ブトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３６
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリド
２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドを、LiebigsAnn. Chem. 1984, 10, 1740-5 に記載されている方法に従って得た。

ｂ）４，５−ジイソプロピル−２〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３７
４，５−ジイソプロピル−２〔２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、（４−メトキシベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３８
２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）４−クロロ−３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド
４−クロロ−３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、ＥＰ０６９２４８５に記載されている方法に従って得た。

ｂ）２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−クロロ−３−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例３９
２−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、（４−エトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４０
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール

ａ）トリフェニル−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−ホスホニウムブロミド
トリフェニル−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−ホスホニウムブロミドを、ＤＥ４３０７０４９に記載されている方法に従って得た。

ｂ）４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、トリフェニル−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−ホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４１
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．８（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２，４−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４２
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．９（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例３２ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４３
４−ブロモ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾール

ａ）５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを、Chem.Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法によって得た。

ｂ）４−ブロモ−１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ⁺））を、５−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから、実施例２１ｂの一般的な方法に従って調製した。

実施例４４
１−メチル−５−スチリル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物を、Chem. Pharm. Bull. 1987; 35,823-828に記載されている方法に従って得た。

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を従来の方法で調製した。
ｍｇ／錠剤
活性成分１００
粉末ラクトース９５
白色コーンスターチ３５
ポリビニルピロリドン８
Ｎａカルボキシメチルスターチ１０
ステアリン酸マグネシウム２
錠剤重量２５０

実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を、従来の方法で調製した。
ｍｇ／錠剤
活性成分２００
粉末ラクトース１００
白色コーンスターチ６４
ポリビニルピロリドン１２
Ｎａカルボキシメチルスターチ２０
ステアリン酸マグネシウム４
錠剤重量４００

実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を調製した。
ｍｇ／カプセル
活性成分５０
結晶ラクトース６０
微結晶セルロース３４
タルク５
ステアリン酸マグネシウム１
カプセル充填重量１５０

適切な粒径を有する活性成分、結晶ラクトースおよび微結晶セルロースを、互いに均一に混合し、篩にかけ、その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切な寸法の硬ゼラチンカプセル中に充填した。

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表わし；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし；そして
Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）を表わす〕
で示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を１つ以上と薬学的に許容しうる賦形剤とを有する、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防のための薬剤。
化合物が、式（Ｉ−Ａ）：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＢは、請求項１で定義されたとおりの意味を有する〕を有する、請求項１記載の薬剤。
化合物が、
３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール、
２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
３，５−ジメチル−２−ｍ−トリルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−〔３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニルエチニル〕−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−ビフェニル−４−イルエチニル−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
（４，５−ジクロロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項２記載の薬剤。
化合物が、式（Ｉ−Ｂ）：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵およびＢは、請求項１で定義されたとおりの意味を有する〕を有する、請求項１記載の薬剤。
化合物が、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−ブトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、請求項４記載の薬剤。
式（Ｉ−Ａ）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表わし；
Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）を表わす〕
で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩（但し、
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、および
１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
を除く)。
Ｒ⁷が、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、あるいは非置換であるかまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わす、請求項６記載の化合物。
化合物が、
３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２，６−ジクロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−１−フェニル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
３，５−ジメチル−２−ｍ−トリルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−〔３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニルエチニル〕−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール、
２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−ビフェニル−４−イルエチニル−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、または
２−（４−アミノ−フェニルエチニル）−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
化合物が、
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール、
２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
（４，５−ジクロロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
式（Ｉ−Ｂ−１）：

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ′、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは１個以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし；
Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表わし；
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′を表わし；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；そして
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である〕
で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩（但し、
２−〔２−（フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（フェニル）−ビニル〕−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−メチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−N，N’−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（フェニル）−ビニル〕−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、および
２−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
を除く）。
化合物が、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−スチリル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−ブトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル〕−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−〔２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール、
２−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル〕−４，５−ジイソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、または
４，５−ジイソプロピル−１−メチル−２−（２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
請求項６〜１１で記載されたとおりの式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させて（式中、Ｘは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、Ｒ¹〜Ｒ⁵は請求項１に記載されたとおりの意味を有する）、
Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表わし、かつＢが請求項６に定義されたとおりの意味を有する場合には式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ること、または
Ａが−ＨＣ＝ＣＨ−を表わし、かつＢが、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′を表わし；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）
である場合には式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得ること、および所望ならば、
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ¹はハロゲンを表わす）の化合物を、
式（Ｖ）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：

の化合物を得ること〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は請求項１で定義されたとおりの意味を有し、Ｂは、

（式中、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはハロゲンを表わし；
Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′を表わし；
Ｒ⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ″またはアリールを表わし；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）である〕、および所望ならば、
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
請求項１２記載の方法によって製造される、請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物。
請求項６〜１１のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を１つ以上と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防のための薬剤。
疾病の治療または予防に用いるための請求項６〜１１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための請求項６〜１１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
上記障害が、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識障害および記憶障害、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多重性硬化症を含む神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程、バイパス手術または移植による制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止および低血糖症、ならびに精神病、癲癇、精神分裂症および不安症などの精神医学上の疾患、うつ病、ならびに慢性および急性疼痛；ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、視覚障害、網膜症、特発性パーキンソン病または薬剤によって引き起こされるパーキンソン病、ならびに筋肉痙攣、ひきつけ、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、および運動障害等のグルタメート欠損機能を導く状態からなる群から選択される、請求項１６記載の使用。