BG107877A - Фенилетенилни или фенилетинилни производни като антагонисти на глутаматния рецептор - Google Patents

Фенилетенилни или фенилетинилни производни като антагонисти на глутаматния рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG107877A
BG107877A BG107877A BG10787703A BG107877A BG 107877 A BG107877 A BG 107877A BG 107877 A BG107877 A BG 107877A BG 10787703 A BG10787703 A BG 10787703A BG 107877 A BG107877 A BG 107877A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
imidazole
phenylethynyl
alkyl
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
BG107877A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent Mutel
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG107877A publication Critical patent/BG107877A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Изобретението се отнася до използването на съединения с формула
в която R1, R2, R3, R4 и R5 имат посочените в описанието значения и А означава -СН=СН- или -С е С-; В може да бъде (Bl), (В2), (ВЗ), (В4), (В5) или (В6), в които R6 до R26, X и Y имат посочените в описанието значения, както и до използването на фармацевтично приемливи соли на съединенията за производство на препарати за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора заболявания.
претенции
РСТ/ЕР01/13714
WO 02/46166 А1
ФЕНИЛЕТЕНИЛНИ ИЛИ фЕНИЛЕТИНИЛНИ ПРОИЗВОДНИ КАТО АНТАГОНИСТИ НА ГЛУТАМАТНИЯ РЕЦЕПТОР
Изобретението се отнася до използването на фенилетенилни и фенилетинилни производни с общата формула:
/I/ където
R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген, нисш алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/-hhclu алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече нисши алкилни остатъци;
R,R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
А означава -СН=СН- или -С=С-;
В означава
където
R6 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или с циклоалкил;
R8 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
R9означава нисш алкил;
R10 означава водород, нисш алкил или халоген;
R11 означава водород или алкил;
R12 означава 7CH2/n-N/R/-C/O/-HHCLU алкил;
R13 означава водород или нисш алкил;
R14, R15, R16 и R17 означават независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген или нисш алкокси;
R18, R19 и R20 означават независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген или нисш алкокси;
R21 означава водород или нисш алкил;
R22 означава водород, нисш алкил или нисш алкил, носещ един или повече заместители, избрани от хидрокси или халоген;
R23 означава водород, нисш алкил, нисш алканоил или нитро; R24, R25 и R26 означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
η означава 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X означава СН2-, -О- или -S-;
Υ означава -СН= ηλη-Ν=;
и на техните фармацевтично приемливи соли.
Някои съединения с представената формула I са известни съединения и са описани в литературата. Например синтеза на 1метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол, 1-метил-5-фенилетинил-1 Нимидазол и на 1-метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол, както и синтеза на съответните фенилетенилни производни е описан в Chem. Pharm. Bull. 1987, 35/2/,823-828. Съединенията са получени чрез катализирана с паладий реакция на съответните халоген-1,3азоли с фенилацетилен или стирен. 1-Метил-2-/4метоксифенилетинил/-1 Н-имидазол може да бъде синтезиран като нелинеен оптически хромофор съгласно Chem. Mater. 1994, 6/7/, 1023-1032. Получаването на 2-алкил-5-фенилетинил-1Н-имидазол-
4-карбоксалдехиди като междинни продукти за получаването на заместени имидазоли, които се използват като ангиотензин II блокери, е описано във WO 91/00277. 1-Метил-5-/2-фенилетенил/1 Н-имидазол също е получен като междинен продукт за синтеза на хетероциклични хранителни мутагени съгласно Environ. Health. Perapect. 1986,67, 41-45.
Сега изненадващо бе установено, че съединенията с обща формула I са антагонисти на метаботропния глутаматен рецептор. Съединенията с обща формула I се отличават с ценни терапевтични свойства. Те могат да бъдат използвани при лечението или профилактиката на болести, предавани посредством mCluR5 рецептор.
В централната нервна система /CNS/ предаването на стимул, който е изпратен чрез неврон, се осъществява посредством взаимодействието на невротрансмитер с неврорецептор.
Глутаматът е главният стимулиращ невротрансмитер в мозъка и играе основна роля в различни функции на централната нервна система/CNS/. Глутамат-зависимите стимулиращи рецептори са разделени в две главни групи. Първата главна група, по-специално йонотропните рецептори, образува лиганд-контролирани йонни канали. Метаботропните глутамат рецептори /mGluR/ принадлежат към втората главна група и; понататък, принадлежат към семеството на G- протеин куплираните рецептори.
Понастоящем са известни осем различни члена на тези mGluR и някои от тях имат дори и под-типове. Съгласно хомологията на тяхната последователност, механизмите на преобразуване на сигнала и агонистичната селективност, тези осем рецептора могат да бъдат под-разделени в три под-групи:
mGluRI и mGluR5 принадлежат към група I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат към група II и mGluR 4, mGluR 6, mGluR 7 и mGluR 8 принадлежат към група III.
Лиганди на метаботропни глутаматни рецептори, принадлежащи към първата група , могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на остри и/или хронични неврологични разстройства, такива като психоза, епилепсия, шизофрения, болестта на Алцхаймер, познавателни разстройства и недостатъчност на паметта, както и на хронична и остра болка. Други индикации, които могат да бъдат лекувани във връзка с това, са ограничена мозъчна функция, причинена от байпасни операции или транспланти, слабо оросяване на мозъка, наранявания на гръбначния мозък, наранявания на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия. Други индикации, които могат да бъдат лекувани са хорея на Huntington, ALS, деменция, причинена от СПИН /AIDS/, наранявания на очите, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм или паркинсонизъм, причинен от лекарства, както и условия, които водят до функции на глутаматен дифицит, такива като например, мускулни спазми, конвулсии, мигрена, незадържане на урина, никотиново привикване, привикване към опиати, безпокойство, повръщане, дискинезия и депресия.
Разстройства, предавани изцяло или частично посредством mGluR5 са например остри, травматични и хронични дегенеративни процеси на нервната система, такива като болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, болестта на Паркинсон, хорея на Хънтингтон, амиотрофна латерална склероза и мултиплетна склероза, психиатрични заболявания, такива като шизофрения и безпокойство, депресия и болка. Селективните mGluR5 рецепторни антагонисти са особено полезни за лечението на безпокойство и болка.
Обекти на изобретението са използването на съединения с формула I и на техните фармацевтично приемливи соли за производство на лекарства за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора, заболявания, нови съединения с формули 1-А или 1-В, като такива, тяхното получаване, лекарства на база съединение, съгласно изобретението, и тяхното получаване, както и използването на съединения с формули 1-А или 1-В, за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора,
заболявания, такива като болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, болестта на Паркинсон, хорея на Хънтингтон, познавателни разстройства и недостатъчност на паметта, церебрална исхемия, амиотрофна латерална склероза /ALS/, и мултиплетна склероза, ограничени мозъчни функции, причинени от байпасни операции и транспланти, слабо оросяване на мозъка, наранявания на гръбначния мозък, наранявания на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия, психиатрични разстройства, такива като психоза, епилепсия, шизофрения и безпокойство, депресия, както и хронична и остра болка.
Изобретението се отнася между другото и до нови съединение с общата формула:
R-
1-А
където
R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген, нисш алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/-hhclij алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече нисши алкилни остатъци;
R,R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
В означава
където
R6 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или с циклоалкил;
R8 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
© R9 означава нисш алкил;
R10 означава водород, нисш алкил или халоген;
R11 означава водород или алкил;
R12 означава -/CH2/n-N/R/-C/O/-HMCLU алкил;
R13 означава водород или нисш алкил;
R14, R15, R16 и R17 означават независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген или нисш алкокси;
R18, R19 и R20 означават независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген или нисш алкокси;
R21 означава водород или нисш алкил;
R22 означава водород, нисш алкил или нисш алкил, носещ един или повече заместители, избрани от хидрокси или халоген;
R23 означава водород, нисш алкил, нисш алканоил или нитро; R24, R25 и R26 означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
η означава 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X означава СН2-, -0- или -S- и
У означава -СН= или -Ν=;
и на техните фармацевтично приемливи соли; с изключение на
-метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
-метил-2-/4-метокси-фенилетинил/-1 Н-имидазол,
-метил-5-фенилетинил-1 Н-имидазол и
-метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
Понататък, изобретението се отнася до нови съединения с общата формула:
Ι-Β-1 където
R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген, нисш алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/-hhclu алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече нисши алкилни остатъци;
R,R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
R6 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или с циклоалкил; и
R8 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Изобретението също се отнася до съединения с формула:
R’ където
R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген, нисш алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/-hhclu алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече нисши алкилни остатъци;
R и R’ означават, независимо един от друг, водород или нисш алкил;
R9 означава нисш алкил;
R10 означава халоген; и
R11 означава водород или алкил; и техните фармацевтично приемливи соли.
Следните дефиниции на общите термини, използвани в описанието, се прилагат независимо дали въпросните термини са използвани самостоятелно или в комбинациа. Терминът “нисш алкил” , използван в описанието, означава правоверижен или разклонен наситен въглеводороден остатък с 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане с 1 до 4 въглеродни атома, такъв като метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, трет.-бутил и други подобни.
Терминът “циклоалкил” означава наситена карбоциклична група, съдържаща от 3 до 7 въглеродни атома, за предпочитане циклопропил, циклопентил или циклохексил.
Терминът “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “нисш алкокси” означава нисша алкилна група, както е дефинирана по-горе в текста, която е свързана чрез кислороден атом, например, метокси, етокси, н.-пропокси, изопропокси, н.бутокси и други подобни.
Предпочитаните нисши алканоилни групи са формил, етаноил или пропаноил.
Предпочитаните арилни групи са фенил или нафтил.
Хетероарилните групи са избрани от фурил, пиролил, тиенил, 1Нимидазолил, 2Н-имидазолил, 4Н-имидазолил, 1Н-пиразолил, ЗНпиразолил, 4Н-пиразолил, 1,2-оксазолил, 1,3-оксазолил, 1Н- [1,2,4]триазолил, 4Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,3]триазолил, 2Н- [1.2.3] триазолил, 4Н-[1,2,3]триазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1.3.4] оксадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, 1Н-тетразолил, 2Нтетразолил, [1,2,3,4]оксатриазолил, [1,2,3,5]оксатриазолил, 1,3тиазолил, 1,2-тиазолил, 1Н-пентазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, хинолинил и техните дихидро производни. Хетероарилната група по желание е заместена с нисш алкил. Предпочитаните хетероарилни групи са пиролил и [ 1,2,4]оксадиазолил.
Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до всяка сол, произхождаща от неорганична или органична киселина или база, която притежава желаната фармакологична активност на основното съединение.
За споменатото по-горе използване особено предпочитани са съединенията от формула I, в която А означава -С=С- и В означава В1.
Примери за такива съединения са:
етилов естер на 3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина,
-метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
2-/5-нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол,
2-фенилетинил-1 Н-имидазол, етилов естер на 2-/2,6-дихлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил- -1 Н-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 3,5-диметил-2-мета-толилетинил -ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-ацетиламино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-[3-/2,5-диметил-пирол-1-ил/-фенилетинил]- 3,5диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина,
5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2,4]оксадиазол,
3- циклопропил-5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1,2,4]оксадиазол, етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил- 3,5-диметил -ЗН-имидазол-
4- карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина,
2-/2-флуоро-фенилетинил/-1-метил -ЗН-имидазол, етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина,
2-/2-хлоро-фенилетинил/-1-метил -ЗН-имидазол или етилов естер на /4,5-дихлоро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/оцетна киселина.
Понататък за споменатото по-горе в текста използване предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава В2.
Пример за такива съединения е 1-метил-5-фенилетинил-1Нимидазол.
За споменатото по-горе в текста използване предпочитани също съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава ВЗ.
Пример за такова съединение е N-[2-/5- метокси-2-фенилетинил1 Н-имидазол-3-ил/-етил ]ацетамид.
Понататък за споменатото по-горе в текста използване също предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава В4.
Следните са примери за такива съединения:
3-фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6,9Ь-триаза-циклопента [ а] нафтален или
3-фенилетинил-4Н-5-окса-2,9Ь-диаза-циклопента [а] нафтален.
Понататък за споменатото по-горе в текста използване също предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава В5.
Примери за такива съединения са:
1- хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1-ил/-пропан-
2- ол,
3- метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид,
4- фенилетинил-1 Н-имидазол,
1-метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол или
1,2-диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
Понататък за споменатото по-горе в текста използване също предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С^С- и В означава В6.
Пример за такова съединение е 1,2-диметил-5-фенилетинил-1Нимидазол.
Понататък за споменатото по-горе в текста използване също предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава-С=С-.
За споменатото по-горе в текста използване особено предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава В1.
Следните са примери за такива съединения:
4.5- диизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол,
2-[2-/4-флуоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-хлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-бутокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
4.5- диизопропил-2-[2-/4-метокси-2,3,6-триметил-фенил/-винил]- -1метил-1 Н-имидазол,
4.5- диизопропил-2-[2-/4-метокси-фенил/-винил]-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-хлоро-3-флуоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-етокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
4.5- диизопропил-1-метил-2-[ 2-/2,3,4-триметокси-фенил/-винил]-1Нимидазол,
2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
4.5- диизопропил-1 -метил-2-/2-пара-толил-винил/1 Н-имидазол.
За споменатото по-горе в текста използване също предпочитани съединения от формула I са тези, при които А означава -С=С- и В означава В2.
Примери за такива съединения са:
4-бромо-1 -метил-5-стирил-1 Н-имидазол или
1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол.
Понататъшни предпочитани обекти на изобретението са съединения с формула Ι-А в която В означава В1 с изключение на 1-метил-2-фенилетинил-1Н-имидазол и 1-метил-2-/4-метоксифенилетинил/-1 Н-имидазол.
Следните са примери за такива съединения:
2-/5-нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол,
2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
2-/2-флуоро-фенилетинил/-1 -метил-1 Н-имидазол,
2-/2-хлоро-фенилетинил/-1 -метил-1 Н-имидазол или етилов естер на /4,5-дихилоро-2-фенилетинил-имидазол-1ил/оцетна киселина.
По-предпочитани са съединенията от формула Ι-А, в която В означава В1 и R7 означава /CH2/n-C/O/OR’ или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или циклоалкил. Особено предпочитани са онези, при които R7 означава /СН2/ПC/O/OR’, където η е 0 и R означава нисш алкил.
Примери за такива съединения са следните :
етилов естер на 3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/-3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2,6-дихлоро-фенилетинил/-3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 3,5-диметил-2-мета-толилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-ацетиламино-фенилетинил/-3, 5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-[3-/2,5-диметил-пирол-1-ил/-фенилетинил]-3, 5диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина,
5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2,4]оксадиазол,
3- циклопропил-5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1,2,4]оксадиазол, етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/-3, 5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/-3, 5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил-3, 5-диметил -ЗН-имидазол-
4- карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/-3, 5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, или етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/-3, 5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина.
Също предпочитани са съединенията от формула Ι-А , в която В означава В4.
Следните са примери за такива съединения:
3-фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6,9Ь-триаза-циклопента [ а] нафтален или
3-фенилетинил-4Н-5-окса-2,9Ь-диаза-циклопента [ а] нафтален.
Предпочитани също са онези съединения от формула 1-А , при които В означава В5, с изключение на 1-метил-4-фенилетинил-1Нимидазол.
Примери за такива съединения са следните :
1- хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1-ил/-пропан-
2- ол,
3- метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид,
4- фенилетинил-1Н-имидазол или
1,2-диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
Предпочитани са също съединенията с формула :
където R1, R2, R3, R4 и R5 означават независимо един от друг, водород, нисш алкил, -/СН2/п-халоген, нисш алкокси, -/СН2/ПNRR’, -/CH2/n-N/R/-C/O/-Hncuj алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече нисши алкилни остатъци; и в която В означава В1 и R7 означава нисш алкил или /CH2/n-C/O/-OR’. Особено предпочитани са онези съединения, при които R7 означава нисш алкил.
Примери за такива съединения са следните:
4,5-диизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол,
2-[2-/4-флуоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-хлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-бутокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
4,5-диизопропил -2-[2-/4-метокси-2,3,6-триметил-фенил/-винил ]- 1метил-1 Н-имидазол,
4.5- диизопропил -2-[2-/4-метокси-фенил/-винил ]- 1-метил-1Нимидазол,
2-[2-/4-хлоро-3-флуоро-фенил/-винил ]- 4,5-диизопропил-1-метил1 Н-имидазол,
2-[2-/4-етокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол,
4.5- диизопропил-1-метил-2-[ 2-/2,3,4-триметокси-фенил/-винил]-1 Нимидазол,
2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол или
4.5- диизопропил-1-метил-2-/2-пара-толил--винил/-1 Н-имидазол. Понататък предпочитани съединения с формула Ι-В са онези, при които В означава В2 и R10 означава халоген.
Пример за такова съединение е 4-бромо-1-метил-5-стирил-1Нимидазол.
Съединенията, съгласно изобретението, с формули Ι-А и Ι-В и техните фармацевтично приемливи соли, могат да бъдат получени по методи, известни от нивото на техниката, например, посредством метода, описан по-долу, който метод включва: взаимодействие на съединение с формула :
А —Н
II със съединение с формула:
В-Х III където X означава халоген или трифлуорометансулфонил и R1 до R5 имат посочените по-горе в текста, значения до получаването на съединение от формулата Ι-А в случая, когато А означава -С^С- и В има посочените по-горе в текста, значения;
или до получаването на съединение от Ι-В в случая, когато А означава-НС=СН- и В е:
където
R6 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или с циклоалкил;
Rs означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
R9 означава нисш алкил;
R10 означава халоген; и
R11 означава водород или алкил;
и по желание, съединенията от формули Ι-А или Ι-В се превръща във фармацевтично приемлива сол.
Тази реакция се катализира със соли на паладий /II/.
Съгласно изобретението, съединения от формула I, където А означава -С=С-, се получават посредством взаимодействие на ацетиленово производно с формула II, например етинилбензен, с подходящо съединение с формула III, например естер на 2бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол -4-карбоксилова киселина. Съгласно метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1987, 35/2/, 823-828, тази катализирана с паладий С-С- присъединенителна реакция , изисква присъствието на бис/трифенилфосфин/-паладиев /II/ хлорид, меден йодид и триетиламин и се осъществява в поларен разтворител като диметилформамид или ацетонитрил при температура от 90°С до 100°С в продължение на час и половина до 3 часа. Реакцията може също да се осъществи в присъствието на еквимоларни количества от бис/трифенилфосфин/-паладиев /II/ хлорид и трифенилфосфин и излишък на триетиламин при температура 55°С в продължение на 16 часа.
фенилетинилните производни с формула II са търговски достъпни или могат лесно да бъдат получени по известни в нивото на техниката, методи.
Съединенията с формула III също са търговски достъпни или могат да бъдат получени посредством подходящи методи в зависимост от хетероцикличната система В.
2-Халогено-1 Н-имидазоли с формула III /В=В1/ се получават съгласно методи, описани в US P.No /USP/ 4,711,962, USP 3,341,548 и Synth. Commun. 1989,19, 2551-2566.
2-Трифлуорометансулфонил-1 Н-имидазоли с формула Illa се получават от 2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-имидазол с формула VI, например от етилов естер на 5-метил-2-оксо-1-фенил-2,3-дихидро-
1Н-имидазол-4-карбоксилова киселина , който е получен съгласно метода, описан в USP 3,303,199. Реакцията с трифлуорометансулфоновия анхидрид и триетиламина се осъществява в дихлорометан при стайна температура /Схема 1 , Tf= трифлуорометансулфонил /
2-/2-Бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1,2,4]оксадиазоли с формула lllb се получават чрез взаимодействие на 3,5-диметилЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина с формула VII с Nхидрокси-карбоксамидини с формула VIII в присъствието на 1,1’карбонилдиимидазол и диметилформамид като разтворител до получаването на имидазолил -[1,2,4]оксадиазоли с формула IX, които след това се бромират при стайна температура / Схема 2, R” означава нисш алкил или циклоалкил/.
Схема 2
......I,
Подходящо индолово производно с формула lllb /В=ВЗ/ , например М-[2-/2-йодо-5-метокси-1Н-индол-3-ил/-етил ]-ацетамид, може да бъде получено съгласно метода, описан в J. Labelled Comp. Radiopharm. 1997, 39, 677-684.
3-Йодо-4Н-5-тиа-2,6,9Ь-триаза-циклопента [а]нафталени и 3-йодо4Н-5-окса-2,9Ь-диаза-циклопента [а]нафталени с формула III /В=В4/ се получават по аналогия на метода, описан в ЕР 0 059 390.
42халогено-1Н-имидазоли с формула III /В=В5/ могат да бъдат получени съгласно методите, описани например в J. Med. Chem. 1974, 17/9/,1019-1020, Chem.Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790 или в Aust. J. Chem. 1987, 40/8/, 1399-1413.
Съединения c формула III, в която В означава В6, могат да бъдат получени, например аналогично на метода, описан в Bull. Acad., Sci. USSR Div. Chem. Sci. /Engl. Transl./1983, 626-628 и в Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 688-690.
фенилетенилните производни с формула I, могат да бъдат получени аналогично посредством взаимодействието на съединения с формула III с фенилетен с формула II.
Понататък, съединения с формула I, в която А означава -С=С-, и техните фармацевтично приемливи соли могат също да бъдат получени посредством взаимодействие на съединение с формулата:
където X1 означава халоген, със съединение с формулата
V до получаване на съединение с формула :
където R1 до R5 имат посочените по-горе в текста значения и В означава:
където
R6 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с нисш алкил или с циклоалкил;
R8 означава водород, нисш алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
R9 означава нисш алкил;
R10 означава халоген; и
R11 означава водород или алкил;
и по желание, превръщане на съединение от формула Ι-В във фармацевтично приемлива сол.
Така, съединенията от формула Ι-В се получават по реакцията на Wittig чрез обработване на подходящ алдехид с формула V , например 4,5-диизопропил-1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбалдехид, с подходящ бензилтрифенилфосфониев халид с формула IV, например бензилтрифенилфосфониев хлорид в присъствието на силна база, като натриев алкоксид, натриев амид или натриев хидрид.
Трифенилфосфониевите соли с формула IV се получават от трифенилфосфин /PPh3/ и подходящите бензил халиди с формула X /Схема 3/.
Схема 3
Алдехиди с формула V се получават по метод, известни в нивото на техниката. Например, 4,5-диизопропил-1-метил-1Н-имидазол-2карбалдехидът се получава по аналогия на метода, описан в Inorg. Chim. Acta 1999, 296/1/, 208-221, и 5-бромо-З-метил-ЗНимидазол-4-карбалдехидът се получава съгласно метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,1784-1790.
Фармацевтично приемливите соли на съединения с формули Ι-А и Ι-В могат лесно да бъдат получени съгласно методи, известни сами по себе си, като се вземе предвид естеството на съединението, което ще се превръща в сол. Неорганични и органични киселини, такива като, например, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина или лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, пара-толуенсулфонова киселина и други подобни са подходящи за образуването на фармацевтично приемливи соли на базичните съединения от формула I. Съединения, които съдържат алкални или алкалоземни метали, например натрий, калий , калций, магнезий и други подобни, базични амини или базични амино киселини са подходящи за образуване на фармацевтично приемливи соли на кисели съединения.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са, както вече бе споменато по-горе, антагонисти на метаботропния глутаматен рецептор и могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептор, заболявания, такива като остри и/или хронични неврологични заболявания, познавателни разстройства и проблеми със запаметяването, както и остра и хронична болка. Неврологични заболявания, които могат да бъдат лекувани са например епилепсия, шизофрения, безпокойство, остри, травматични или хронични дегенеративни процеси на нервната система, такива като болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, хореа на Хънтигтон, ALS, мултиплетна склероза, деменция, причинена от СПИН, наранявания на окото, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм или паркинсонизъм, причинен от лекарства, както и условия, които водят да глутамат-дифицитни функции, такива като например мускулни спазми, конвулсии, мигрена, инконтиненция на урина, привикване към никотин, психози, привикване към опиати, безпокойство, повръщане, дискинезия и депресия. Други индикации, които могат да бъдат лекувани са ограничени мозъчни функции, причинени от операции за поставяне на байпас или транспланти, слабо оросяване на мозъка, наранявания на гръбначния мозък, наранявания на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са особено полезни като аналгетици. Видовете болка, които
TJ могат да бъдат повлияни, включват болка от възпаления, такава като артритни и ревматични заболявания, васкулити, невропатична болка, такава като невралгия на нервус тригеминус или причинена от херпес, невралгия, диабетични невропатични болки, каузалгия, хипералгезия, силна хронична болка, след оперативна болка и болка, свързана с различни състояния като рак, ангина, бъбречни или жлъчни колики, менструация, мигрена и подагра.
Фармакологичната активност на съединенията е изследвана при използване на следния метод:
cDNA кодиращ mGlu 5а рецептор от плъх преходно се трансфектира в EBNA клетки при използване на методика, описана от E.J. Schlaeger and К. Christensen /Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30:71-83, 19999/.( Ca2+] измервания се осъществяват върху трансфектирани с mGlu 5а EBNA клетки след инкубиране на клетките с Fluo3-AM / който може да бъде получен от FLUKA, 0.5 μΜ крайна концентрация/ в продължение на 1 час при 37°С, последвано от 4 промивки с анализен буфер /DMEM /, допълнен с Hank’s сол и 20mM HEPES. [Са2+] измервания се осъществяват при използване на устройство за флуорометрично плоско изобразяване /FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA/. Когато съединенията се оценяват като антагонисти те се изследват срещу 10 μΜ глутамат като агонист.
Кривите на инхибиране / антагонисти/ се нагласяват с четири параметрово логистично изравняване давайки 1С50 и коефициента на Hill при използване на Origin софтуер за интеративно не линейно нагласяване на кривата /Microcal Software Inc., Northampton, MA,USA/.
Съединенията, съгласно изобретението, са mGlu 5а рецепторни антагонисти. Съединенията проявяват активности, измерени при описания по-горе опит, при 10 μΜ или по-малко, обикновено при
2μΜ или по-малко и идеално при 0.02μΜ.
Приме наименование на съединението
1С50/цМ/
р N2 етилов естер на 3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН- 0.25 имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН- 2.40 имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/- 3,5- 0.35 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина
1-метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол0.72
2-/5-нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол2.11
2-фенилетинил-1 Н-имидазол0.20 етилов естер на 2-/2,6-дихлоро-фенилетинил/- 3,5-10 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил-<10
Н-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 3,5-диметил-2-мета-толилетинил-0.13
ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-/3-ацетиламино-фенилетинил/-2.12
3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-[3-/2,5-диметил-пирол-1-ил/- 0.18 фенилетинил]-3,5-диметил--ЗН-имидазол-4карбоксилова киелина
5-/3,5-диметил-2-фенилетинил/-ЗН-имидазол-4-ил/- 0.011
3-метил-[ 1,2,4] оксадиазол етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/- 3,5- <10
диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/- 3,5- 0.25 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил/- 3,5- 0.21 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/- 3,5- 0.09 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина
2-/2-флуоро-фенилетинил/-1-метил-1Н-имидазол0.07 етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/- 3,5-1.53 диметил- -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина
2-/2-хлоро-фенилетинил/-1-метил-1Н-имидазол1.10 етилов естер на /4,5-дихлоро-2-фенилетинил-0.52 имидазол-1 -ил/ оцетна киселина
22 1 -метил-5-фенилетинил-1 Н-имидазол 0.22
23 N-[ 2-/5-метокси-2-фенилетинил-1 Н-индол-З-ил/етил ]ацетамид 0.58
24 3-фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6,9Ь-триазациклопента[ а] нафтален 0.15
25 3-фенилетинил-4Н-5-окса-2,9Ь-диаза- циклопента[ а] нафтален 0.07
26 1-хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил- имидазол-1 -ил/-пропан-2-ол 0.23
27 3-метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбалдехид 1.79
28 4-фенилетинил-1 Н-имидазол 3.36
29 1 -метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол 0.50
30 1,2-диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол 0.02
31 1,3-диметил-5-фенилетинил-1 Н-пиразол 5-10
32 4,5-диизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол 1.82
33 2-[2-/4-флуоро-фенил/-винил ]-4,5-диизопропил-1метил-1 Н-имидазол 5-10
34 2-[2-/4-хлоро-фенил/-винил ]-4,5-диизопропил-1- 5-10
метил-1 Н-имидазол
2-[2-/4-бутокси-фенил/-винил ]-4,5-диизопропил-1- 5-10 метил-1 Н-имидазол
4,5-диизопропил-2-[2-/4-метокси-2,3,6-триметил- 5-10 фенил/-винил ]-1-метил-1 Н-имидазол
4,5-диизопропил-2-[2-/4-метокси-фенил/-винил ]- 1- 5-10 метил-1 Н-имидазол
2-[2-/4-хлоро-3-флуоро-фенил/-винил]-4,5-10 диизопропил-1 -метил-1 Н-имидазол
2-[2-/4-етокси-фенил/-винил ]-4,5-диизопропил-1-10 метил-1 Н-имидазол
4,5-диизопропил-1-метил-2-[2-/2,3,4-триметокси-10 фенил/-винил ]-1 Н-имидазол
2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил ]-4,5-диизопропил-10
-метил-1 Н-имидазол
4,5-диизопропил-1-метил-2-/2-пара-толил-винил/-3.25
Н-имидазол
4-бромо-1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол3.06
1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол8.0
Съединенията с формула I и фармацевтично приемливите им соли могат да бъдат използвани като лекарствено средство, например под формата на фармацевтични препарати, фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, например под формата на таблетки, покрити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Обаче, прилагането също така може да се осъществи ректално, например под формата на супозитории, или парентерално, например под формата на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и фармацевтично приемливите им соли могат да се обработват с фармацевтично инертни, неорганични или органични носители за получаването на фармацевтични препарати. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или солите й и други подобни могат да бъдат използвани, например, като носители за таблетки, покрити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меки желатинови капсули са, например, растителни масла, восъци, мазнини, полу-твърди и течни полиоли и други подобни; в зависимост от естеството на активното вещество обаче не винаги са необходими носители в случая на меки желатинови капсули. Подходящи носители за получаването на разтвори и сиропи са, например, вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни. Помощни вещества, такива като алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други подобни, могат да бъдат използвани за водни инжекционни разтвори на водо-разтворимите соли на съединения с формула I, но по правило не е необходимо. Подходящи носители за супозитории са, например, естествени или втвърдени масла, восъци, мазнини, полу-течни или течни полиоли и други подобни.
В допълнение, фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солюбилизатори, стабилизатори, умокрящи средства, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизатори, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери, маскиращи средства или антиоксиданти. Те могат също да съдържат още и други терапевтично ценни вещества.
Както бе споменато по-рано, лекарствените средства, съдържащи съединение с формули IA или IB или негови фармацевтично приемливи соли и терапевтично инертно помощно средство, също са обект на изобретението, както и метода за получаване на такива лекарствени средства, който включва внасяне на едно или повече съединения от формули IA или IB или техните фармацевтично приемливи соли , и по желание , на едно или повече други терапевтично ценни вещества в галенична дозировъчна форма заедно с един или повече терапевтично инертни носители.
Дозирането може да варира в широки граници и е, разбира се, съобразено с индивидуалните изисквания за всеки отделен случай. Общо, ефективната доза за орално или парентерално приложение е междзу 0.01-20 мг/кг/ден, като доза от 0.1-10 мг/кг/ден е предпочитана за всички описани индикации. Дневната доза за възрастен човек с тегло 70 кг съответно е в границите 0.71400 мг на ден, за предпочитане от 7 до 700 мг на ден.
Накрая, както бе споменато по-горе в текста, използването на съединения с формула I и на техните фармацевтично приемливи соли за получаването на лекарствени средства, по-специално за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора, заболявания от споменатия по-горе в текста, тип, също е обект на изобретението.
Следните примери илюстрират изобретението. Те не би трябвало да се считат като ограничаващи обхвата на изобретението, а просто като негова илюстрация.
Пример1
Етилов естер на 3.5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина а/ Етилов естер на 2-бромо-3.5-диметил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава съгласно метода, описан в USP 4,711,962.
_h б/ Етилов естер на 3.5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина
По аналогия на метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1987, 35/2/, 823-828, 17.5 мг /0.025 ммола/ бис/-трифенилфосфин/-паладиев- llхлорид, 2.9 мг / 0.015 ммола/ меден йодид, 60.5 мг / 0.6 ммола/ триетиламин, 32.4 мг / 0.3 ммола/ етинилбензен и 61.8 мг /0.25 ммола/ етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина се разтварят в 1мл ДМф и се разклащат в продължение на 3 ч при 90°С. Посоченото в наименованието съединение /19.3 мг, 29%, MS:m/e=269.3, [М + Н+]/ се изолира от реакционната смес с помощта на ВЕТХ хроматография /УМС CombiPrep С18 колона 50x20 мм, градиент на разтворителя 1095% CH3CN в 0.1% TFA /теч/ в продължение на 6.0 мин., λ=230ηηη, скорост на потока 40 мл/мин./.
Ή-NMR /400 MHz, CDCI3, 25°С/ 5/ppm/=1.39 /ЗН; t, J=7.22Hz/, 2.51 /ЗН, s/, 3.99 /ЗН, S/, 4.35 /2H,q, J=7.22 Hz/, 7.34-7.40 /ЗН, т/, 7.56-7.59 /2Н, т/.
13C-NMR /100MHz, CDCI3, 25°С/0/ppm/=14.26, 15.78, 34.31, 60.44, 77.83, 94.86, 119.77, 121.14, 128.46, 129.48, 131.82, 134.55, 147.76, 160.58.
Пример 2
Етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина а/ Етилов естер на 2-бромо-5-метил-ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава съгласно метода, описан в USP 4,711,962.
б/ Етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=255.2, [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от етиловия естер на 2-бромо-5-метил-ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина.
Пример 3
Етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/- 3.5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=299.3, [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от етиловия естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина и 1-етинил-З-метокси-бензен.
Пример 4
-Метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=183.0 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 2-йодо-1-метил1 Н-имидазол.
Пример 5
2-/5-Нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол а/ 2-/2-Йодо-5-нитро-имидазол-1 -илАетанол
2-/2-Йодо-5-нитро-имидазол-1-ил/-етанол се получава по метода, описан в USP 3,341,548.
б/2-/5-Нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=258.0 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 2-/2-йодо-5нитро-имидазол-1 -ил/-етанол.
Пример 6
2-Фенилетинил-1 Н-имидазол а/ 2-Йодоимидазол
2-Йодоимидазолът се получава съгласно метода, описан в Synth. Commun. 1989,19, 2551-2566.
б/ 2-Фенилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=169.4 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 2йодоимидазол.
Пример 7
Етилов естер на 2-/2.6-дихлоро-фенилетинил/- 3.5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=197.4 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 1,3-дихлоро-2етинил-бензен и етиловия естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина.
Пример 8
Етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил-1Н-имидазол-4карбоксилова киселина а/ Етилов естер на 5-метил-2-оксо-1-фенил-2,3-дихидро-1Нимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава по метода, описан в USP 3,303,199.
б/ Етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил-1Н-имидазол-
4-карбоксилова киселина
Смес от 492 мг /2 ммола/ етилов естер на 5-метил-2-оксо-1-фенил-
2,3-дихидро-1Н-имидазол-4-карбоксилова киселина, 846 мг / 3 ммола/ трифлуорометансулфонов анхидрид, 303 мг / 3 ммола/ триетиламин и 10 мл дихлорометан се разбърква в продължение на 1 ч при стайна температура. Летливите компоненти се изпаряват при понижено налягане и полученият остатък се филтрува върху силикагел / етил ацетат/хексан.1:4 като елуент/. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане, се получава жълто масло / 463 мг/. 378 мг от това масло, 122 мг /1.2 ммола/ фенилацетилен, 70 мг /0.1 ммола/ бис-/трифенилфосфин/паладиев -П-хлорид, 303 мг/ 3 ммола/ триетиламин и 10 мг/ 0.05 ммола/ меден йодид се разтварят в 5 мл ДМф и се разбъркват в продължение на час и половина при 100°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с 30 мл етер, промива се с вода , с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, от което се изолира посоченото в наименованието, съединение / 277 мг, 51 %/ посредством колонна хроматография / силикагел, етил ацетат/ хексан=2:3 като елуент/.
Ή-NMR /400 MHz, CDCI3, 25°С/ 5/ppm/=1.44 /ЗН; t, J=7Hz/, 2.47 /ЗН, s/, 4.42 /2H,q, J=7 Hz/, 7.20-7.42 /5Н, т/, 7.34-7.38 /2Н, т/, 7.53-7.60 /ЗН, т/.
13C-NMR /100MHz, CDCI3, 25°С/ 5/ррт/=11.53, 14.94, 60.90, 79.34, 92.92, 121.91, 127.79, 128.73, 129.47, 129.86, 130.00, 130.15,
131.90, 132.08, 135.42, 137.91, 163.75.
Пример 9
Етилов естер на 3.5-диметил-2-мета-толилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=283.6 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 1-етинил-Зметил-бензен и етиловия естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина.
Пример 10
Етилов естер на 2-/3-анетиламино-фенилетинил/- 3.5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/е=326.8 [М+Н+] се получава съгласно общия метод в пример 16 от 1Ч-/3-етинилфенил/-ацетамид и етиловия естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина.
Пример 11
Етилов естер на 2-[3-/2.5-диметил-пирол-1-ил/- -фенилетинил]- 3.5диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=362.8[M+H+] се получава съгласно общия метод в пример 1 б от етиловия естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина и 1 -/3-етинил-фенил/-2,5-диметил-1 Н-пирол.
Пример 12
5-/3.5-Диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2.4]оксадиазол а/5-/3.5-Диметил -ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил-[1,2.4]оксадиазол Разтвор на 3,5-диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина / 1.0 г, 7.14 ммола/ и 1,1’-карбонилдиимидазол /1.74 г, 10.7 ммола/ в ДМф / 35 мл/ се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч. Прибавя се N-хидрокси-ацетамид / 0.68 г, 9.18 ммола/, реакционната смес се разбърква в продължение на 16 ч при 80°С, изпарява се и се разтваря в оцетна киселина / 30 мл/. Разтворът се разбърква при 100°С в продължение на 2 ч, изпарява се , излива се в наситен разтвор на натриев бикарбонат / 50 мл/ и се екстрахира с дихлорометан / 7 х 30 мл/. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид / 70 мл/, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 0.78 г, 61 %/ под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 95°С и MS:m/e=178.2 /М+/. б/ 5-/2-Бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2.4]оксадиазол
При разбъркване към разтвор на 5-/3,5-диметил -ЗН-имидазол-4ил/-3-метил-[1,2,4]оксадиазол /0.7 г, 3.93 ммола/ в хлороформ / 7 мл/ се прибавя на капки при стайна температура, разтвор на бром / 0.94 г, 0.30 мл, 5.89 ммола/ в хлороформ / 7 мл/. Реакционната е смес се разбърква при стайна температура в продължение на 26 ч, изпарява се, излива се в наситен разтвор на натриев бикарбонат / 40 мл/ и се екстрахира с дихлорометан / 2 х 30 мл /. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид / 40 мл/, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на суровия продукт под формата на жълто масло / 0.84 г/. Пречистването с помощта на колонна хроматография върху силикагел / етил ацетат/метанол 98:2/ дава посоченото в наименованието, съединение / 0.52 г, 51 %/ под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 89°С и MS:m/e=256,258 © /М7.
в/ 5-/3.5-Диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2,4]оксадиазол
При разбъркване към разтвор на 5-/2-бромо-3,5-диметил-ЗНимидазол-4-ил/-3-метил-[1,2,4]оксадиазол /0.52 г, 2.02 ммола/ в ТХф / 10 мл / се прибавят при стайна температура бис/трифенил-фосфин/паладиев/Н/хлорид / 71 мг, 0.1 ммола/, фенилацетилен /0.31 г, 3.03 ммола/, трифенилфосфин / 27мг, 0.1 ммола/ и триетиламин / 0.61 г, 6.07 ммола/. През реакционната смес се барботира аргон в продължение на 10 мин. и разбъркването продължава при 55°С в продължение на 16 ч. Реакционната смес се излива във вода / 50 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 2 х 50 мл/. Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид / 40 мл/, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на суровия продукт под формата на жълто масло / 0.81 г/. Пречистването с помощта на колонна хроматография върху силикагел / етил ацетат/толуен 5:1/ дава посоченото в наименованието, съединение / 0.31 г, 55 %/ под формата на светло жълто твърдо вещество, т.т. 137°С и MS:m/e=278.1/M+/.
Пример 13
3-Ииклопропил-5-/3.5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1.2.4] оксадиазол а/3-1_1иклопропил-5-/3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1.2.4] оксадиазол
Посоченото в наименованието съединение , белезникаво твърдо вещество, т.т. 88°С и MS:m/e=204.3/M+/, се получава от 3,5диметил-ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина и N- хидроксициклопропан-карбоксамидин съгласно общата методика от пример 12а.
б/ 5-/2-Бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-циклопропил- [1.2.4] оксадиазол
Посоченото в наименованието съединение , бяло твърдо вещество, т.т. 81°С и MS:m/e=282,284/M+/, се получава посредством бромиране на 3-циклопропил-5-/3,5-диметил-ЗНимидазол-4-ил/-[1,2,4]оксадиазол съгласно общата методика от пример 126.
в/ 3-Циклопропил-5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4ил/-[ 1.2.4]оксадиазол
Посоченото в наименованието съединение , бяло твърдо вещество, т.т. 120°С и MS:m/e=305.2/M+H+/, се получава от 5-/2бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-циклопропил- [1,2,4]оксадиазол и фенилацетилен съгласно общата методика от пример 12в.
Пример 14
Етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/-3.5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=303.0/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина и 1-хлоро-4-етинилбензен.
Пример 15
Етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/-3,5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=286.8/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина и 1-етинил-4-флуоробензен.
Пример 16
Етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил/-3.5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=345.4/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина и 4-етинилбифенил.
Пример 17
Етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/-3.5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=287.4/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина и 1-етинил-2-флуоробензен.
Пример 18
2-/2-Флуоро-фенилетинил/-1 -метил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=201.2/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 2-бромо-1-метил-1 Н-имидазол и 1-етинил-2флуоробензен.
Пример 19
Етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/-3.5-диметил-ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=284.4/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етилов естер на 2-бромо-3,5-диметил-ЗН-имидазол-
4-карбоксилова киселина и 1-етиниланилин.
Пример 20
2-/2-Хлоро-фенилетинил/-1 -метил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=217.6/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 2-йодо-1-метил-1 Н-имидазол и 1-хлоро-2етинилбензен.
Пример 21
Етилов__естер на /4,5-дихлоро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/оиетна киселина
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=323.0/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от етил /2-бромо-4,5-дихлороимидазол-1-ил/ ацетат и етинилбензен.
Пример 22
-Метил-5-фенилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение
MS:m/e=183.4/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 5-йодо-1-метил-1 Н-имидазол.
Пример 23
N-[2- /5-Метокси-2-фенилетинил-1Н-индол-3-ил/-етил ]-аиетамид а/ N-[2- /2-йодо-5-метокси-1Н-индол-3-ил/-етил ]-аиетамид Посоченото в наименованието съединение се получава от N-[2- /-
5-метокси-1 Н-индол-3-ил/-етил ]-ацетамид съгласно метода, описан в J. Labelled Compd. Radiopharm.1997,39,677-684.
б/ N-[2- /5-Метокси-1Н-индол-3-ил/-етил ]-аиетамид
Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=333.3/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от N-[2- /2-йодо-5-метокси-1Н-индол-3-ил/-етил ]ацетамид.
Пример 24
3-Фенилетинил-4Н-5-тиа-2.6.9б-триаза-ииклопента[ а] нафтален а/ 3-Йодо-4Н-5-тиа-2,6.9б-триаза-ииклопента[ а] нафтален Посоченото в наименованието съединение се получава по аналогия с метода, описан в ЕР 0 059 390.
б/ 3-Фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6.9б-триаза-ииклопента[ а] нафтален
Посоченото наименованието съединение
MS:m/e=290.3/M + H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 3-Йодо-4Н-5-тиа-2,6,9б-триаза-циклопента[а] нафтален.
Пример 25
3-Фенилетинил-4Н-5-окса-2.9б-диаза-ииклопента[ а] нафтален а/ 3-Йодо-4Н-5-окса-2.9б-диаза-ииклопента[ а] нафтален Посоченото в наименованието съединение се получава по аналогия с метода, описан в ЕР 0 059 390.
б/ 3-Фенилетинил-4Н-5-окса-2.9б-диаза-ииклопента[ а] нафтален Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=273.2/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 3-Йодо-4Н-5-окса-2,9б-диаза-циклопента[а] нафтален.
Пример 26
1- Хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1-ил/пропан-
2- ол а/1-Хлоро-3-/4-йодо-2-метил-5-нитро-имидазол-1-ил/-пропан-2-ол
-Хлоро-3-/4-йодо-2-метил-5-нитро-имидазол-1 -ил/-пропан-2-ол се получава по метода, описан в J. Med. Chem. 1974,17/9/, 1019-20.
6/1 -Хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1 ил/пропан-2-ол
Посоченото в наименованието съединение , MS:m/e=319.7,
321.9/М+Н+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от1-хлоро-3-/4-йодо-2-метил-5-нитро-имидазол-1-ил/-пропан-2-ол. Пример 27
3- Метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид а/ 5-Бромо-З-метил -ЗН-имидазол-4-карбалдехид
5-Бромо-З-метил -ЗН-имидазол-4-карбалдехид се получава съгласно метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,1784-1790. б/3-Метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид Посоченото в наименованието съединение MS:m/e=210.6/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 5-бромо-З-метил -ЗН-имидазол-4-карбалдехид. Пример 28
4-(Ренилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=169.2 /М+Н+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 4бромоимидазол и етинилбензен.
Пример 29
-Метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=183.2 /М+Н+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 4йодо-1-метил-1 Н-имидазол.
Пример 30
1.2- Диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол а/ 1.2-Диметил-4-йодо-5-нитроимидазол
1.2- Диметил-4-йодо-5-нитроимидазол се получава съгласно метода, описан в Aust. J. Chem. 1987, 40/8/, 1399-413.
6/1,2-Диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=242.4 /М+Н+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 1,2диметил-4-йодо-5-нитроимидазол.
Пример 31
1,3-Диметил-5-фенилетинил-1 Н-пиразол а/ 5-Йодо-1.З-диметил-1 Н-пиразол
Посоченото в наименованието съединение се получава съгласно метода, описан в Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem.Sci./Engl. Transl./. 1983; 626-628 и Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983; 688-690.
6/1,3-Диметил-5-фенилетинил-1 Н-пиразол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=196.8/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 16 от 5-Йодо-1,3-диметил-1 Н-пиразол.
Пример 32
4.5- Д иизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол а/ 4.5-Диизопропил-1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбалдехид
4.5- Диизопропил-1-метил-1Н-имидазол-2-карбалдехид се получава съгласно метода, описан в Inorg. Chim. Acta 1999, 296 /1/, 208-221. б/4,5-Диизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол
194 мг / 0.5 ммола/ бензилтрифенилфосфониев хлорид и 97 мг / 0.5 ммола/ 4,5-диизопропил-1-метил-1 Н-имидазол-2-карбалдехид се прибавят към 1.3 мл 0.5 М-ен разтвор на натриев метилат в метанол. Сместа се разклаща при 60°С в продължение на 3 дни, след това се охлажда до стайна температура. След прибавяне на 0.2 мл мравчена киселина, посоченото в наименованието съединение / 59 мг, 44%, MS:m/e= 269.4 [М+Н+] /се изолира от реакционната смес чрез ВЕТХ /YMC Com/iPrep С18 колона 50 Х20 мм, градиент на разтворителя 10-95% CH3CN в 0.1% TFA /течна / в продължение на 6.0 мин., λ=230 nm, скорост на потока 40 мл/мин/.
Пример 33 съединение,
242-/4-Флуоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1 Нимидазол
Посоченото наименованието
MS:m/e=302.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 4-хлоробензил трифенилфосфониев хлорид. Пример 34
2-[ 2-/4-Хлоро-фенил/-винил]-4.5-диизопропил-1 -метил-1 Н-имидазол
Посоченото наименованието съединение,
MS:m/e=302.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 4-хлоробензил трифенилфосфониев хлорид. Пример 35
2-[ 2-/4-Бутокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1 Нимидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=340.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от /4-бутоксибензил /трифенилфосфониев бромид. Пример 36
4.5-Диизопропил-2-[2-/4-метокси-2,3.6-триметил-фенил/-винил]-1метил-1 Н-имидазол а/2.3.6-Т риметил-4-метоксибензилтрифенил фосфониев хлорид 2,3,6-Триметил-4-метоксибензилтрифенил фосфониев хлорид се получава съгласно метода, описан в Liebigs Ann. Chem. 1984, 10,1740-5.
б/4.5-Диизопропил-2-[2-/4-метокси-2.3.6-триметил-фенил/-винил]1 -метил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=340.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 2,3,6-триметил- 4-метоксибензил трифенил фосфониев хлорид.
Пример 37
4,5-Диизопропил-2-[2-/4-метокси-фенил/-винил]-1-метил-1Нимидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=289.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от / 4-метоксибензил /трифенил фосфониев бромид. Пример 38
2-[2-/4-Хлоро-3-флуоро-фенил/-винил]- 4.5-диизопропил -1-метил1 Н-имидазол а/ 4-Хлоро-З-флуоробензил трифенил фосфониев бромид,
4-Хлоро-З-флуоробензил трифенил фосфониев бромид се получава съгласно метода, описан в ЕР 0 692 485.
б/2-[2-/4-Хлоро-3-флуоро-фенил/-винил]- 4.5-диизопропил -1-метил1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=320.8/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 4-хлоро-З-флуоробензил трифенил фосфониев бромид.
Пример 39
2-[2-/4-Етокси-фенил/-винил]-4.5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=312.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от / 4-етоксибензил /трифенил фосфониев бромид. Пример 40
4.5- Диизопропил-1-метил-2-[2-/2Д4-триметокси-фенил/-винил]-1Нимидазол а/Т рифенил-/2 Д 4-триметокси-бензил/-фосфниев бромид Трифенил-/2,3,4-триметокси-бензил/-фосфниев бромид се получава съгласно метода, описан в DE 43 07 049. б/4,5-Диизопропил-1-метил-2-[2-/2Д4-триметокси-фенил/-винил]1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=359.0/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от трифенил-/ 2,3,4-триметокси-бензил /фосфониев бромид.
Пример 41
2-[2-/2.4-дихлоро-фенил/-винил]- 4,5-диизопропил -1-метил-1Нимидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=336.8/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 2,4-дихлоробензил трифенил фосфониев хлорид. Пример 42
4.5- Диизопропил -1-метил-2-/2-пара-толил-винил/ -1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение,
MS:m/e=282.9/M+H+/, се получава съгласно общия метод от пример 326 от 4-метилбензил трифенил фосфониев бромид. Пример 43
4- Бромо-1 -метил-5-стирил-1 Н-имидазол а/ 5-Бромо-3-метил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид
5- Бромо-3-метил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид се получава съгласно метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,1784-1790. б/4-Бромо-1 -метил-5-стирил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение, MS:m/e=263.0 /М+Н+/, се получава съгласно общия метод от пример 216 от 5Бромо-З-метил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид.
Пример 44
1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол
Посоченото в наименованието съединение се получава съгласно метода, описан в Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 823-828.
Пример A
Таблетки със следния състав се получават по обичайния начин:
Активен инградиент
Разпратена лактоза
Бяло царевично нишесте
Поливинилпиролидон
Натриево карбоксиметил нишесте
Магнезиев стеарат
Тегло на таблетката мг/таблетка
100
250
Пример Б
Таблетки със следния състав се получават по обичайния начин:
Активен инградиент
Разпратена лактоза
Бяло царевично нишесте
Поливинилпиролидон
Натриево карбоксиметил нишесте
Магнезиев стеарат
Тегло на таблетката мг/таблетка
200
100
Пример В
400
Получават се капсули със следния състав :
Активен инградиент
Кристална лактоза
Микрокристална целулоза
Талк мг/капсула
Магнезиев стеарат
Тегло на напълнена капсула
150
Активният инградиент , който има подходяща големина на частичките, кристалната лактоза и микрокристалната целулоза се смесват до хомогенизиране едно с друго, пресяват се и след това се примесват с талка и магнезиевия стеарат. Крайната смес се пълни в твърди желатинови капсули с подходящ размер.

Claims (46)

  1. Претенции
    1. Използване на съединение с общата формула:
    където © R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, С<
    С6 алкил, -/СН2/п-халоген, СГС6 алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/- /С^Се/ алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече СГС6 алкилни остатъци;
    R,R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или С^Се алкил;
    А означава -СН=СН- или -С^С-;
    В означава където
    R6 означава водород, C^Cg алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, C^Cg алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с СГС6 алкил или с циклоалкил;
    R8 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
    R9 означава СГС6 алкил;
    R10 означава водород, СГС6 алкил или халоген;
    R11 означава водород или СГС6 алкил;
    R12 означава -/CH2/n-N/R/-C/O/- /C^Cf алкил;
    R13 означава водород или C^Cg алкил;
    R14, R15, R16 и R17 означават независимо един от друг, водород, СГС6 алкил, -/СН2/п-халоген или СГС6 алкокси;
    R18, R19 и R20 означават независимо един от друг, водород, СГС6 алкил, -/СН2/п-халоген или СГС6 алкокси;
    R21 означава водород или C^Cg алкил;
    R22 означава водород, C^Cg алкил или C^Cg алкил, носещ един или повече заместители, избрани от хидрокси или халоген;
    R23 означава водород, C^Cg алкил, C^Cg алканоил или нитро;
    R24, R25 и R26 означават, независимо един от друг, водород или C^Cg алкил;
    η означава 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    X означава СН2-, -О- или -S-; и
    Υ означава -СН= или -Ν=;
    и на неговите фармацевтично приемливи соли за производство на препарати за лечение или профилактика на предавани
    Заместваща страница посредством mGluR5 рецептора, заболявания.
  2. 2. Използване на съединение, съгласно претенция 1, с формулата:
    където
    R1 до R5 и В имат посочените в претенция 1, значения.
    О 3. Използване на съединение, съгласно претенция 2, където В означава В1, както е посочено в претенция 1.
    4. Използване на съединение, съгласно претенция 3, при което съединението е избрано от групата, състояща се от:
    етилов естер на 3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНф имидазол-4-карбоксилова киселина,
    1 -метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
    2-/5-нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол,
    2-фенилетинил-1 Н-имидазол, етилов естер на 2-/2,6-дихлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил- -1Н-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 3,5-диметил-2-мета-толилетинил -ЗН-имидазол-4Заместваща страница карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-ацетиламино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-[3-/2,5-диметил-пирол-1-ил/-фенилетинил]- 3,5диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина,
    5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2,4]оксадиазол,
  3. 3- циклопропил-5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1,2,4]оксадиазол, етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил- 3,5-диметил -ЗН-имидазол-
  4. 4- карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина,
    2-/2-флуоро-фенилетинил/-1-метил -ЗН-имидазол, етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина,
    2-/2-хлоро-фенилетинил/-1-метил -ЗН-имидазол или етилов естер на /4,5-дихлоро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/оцетна киселина.
  5. 5. Използване на съединенията, съгласно претенция 2, при което В означава В2, както е посочено в претенция 1.
  6. 6. Използване на съединение съгласно претенция 5, при което съединението е 1-метил-5-фенилатинил-1Н-мидазол.
    Заместваща страница
  7. 7. Използване на съединенията, съгласно претенция 2, при което В означава ВЗ, както е посочено в претенция 1.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 7, при което съединението е М-[2-/5-метокси-2-фенилетинил-1Н-индол-3-ил/етил ]-ацетамид.
  9. 9. Използване на съединение съгласно претенция 2, при което В означава В4,както е посочено в претенция 1.
  10. 10. Използване на съединение съгласно претенция 9, при което съединението е избрано от групата, състояща се от :
    3-фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6,9б-триаза-циклопента[ а] нафтален или
    3-фенилетинил-4Н-5-окса-2, 9б-диаза-циклопента[а]нафтален.
  11. 11. Използване на съединение съгласно претенция 2, при което В означава В5, както е посочено в претенция 1.
  12. 12. Използване на съединение съгласно претенция 11, при което съединението е избрано от групата, състояща се от :
    1- хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1-ил/-пропан-
    2- ол,
    3- метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид,
    4- фенилетинил-1 Н-имидазол,
    1-метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол или
    1,2-диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенция 2, при което В означава В6, както е посочено в претенция 1.
  14. 14. Използване на съединение съгласно претенция 13, при което съединението е 1,3-диметил-5-фенилетинил-1Н-пиразол.
  15. 15. Използване на съединение съгласно претенция 1, което има формула:
    Заместваща страница където R1 до R5 и В имат посочените впретенция 1, значения.
  16. 16. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава В1, както е посочено в претенция 1.
  17. 17. Използване на съединение съгласно претенция 16, при което съединението е избрано от групата, състояща се от:
    4.5- диизопропил-1 -метил-2-стирил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-флуоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1 -метил-1 Нимидазол,
    2-[2-/4-хлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1 Нимидазол,
    2-[ 2-/4-бутокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1 Нимидазол,
    4.5- диизопропил -2-[2-/4-метокси-2,3,6-триметил-фенил/-винил ]-1метил-1 Н-имидазол,
    4.5- диизопропил -2-[2-/4-метокси-фенил/-винил ]- 1-метил-1Нимидазол,
    2-[2-/4-хлоро-3-флуоро-фенил/-винил ]- 4,5-диизопропил-1-метил-
    1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-етокси-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1 -метил-1 Нимидазол,
    4.5- диизопропил-1-метил-2-[2-/2,3,4-триметокси-фенил/-винил]-1Нимидазол
    Заместваща страница
    2-( 2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил]-4,5-диизопропил-1-метил-1Нимидазол или
    4,5-диизопропил-1-метил-2-/2-пара-толил--винил/-1 Н-имидазол.
  18. 18. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава В2,както е посочено в претенция 1.
  19. 19. Използване на съединение съгласно претенция 18, при което съединението е избрано от групата, състояща се от :
    4-бромо-1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол или
    1-метил-5-стирил-1 Н-имидазол.
  20. 20. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава ВЗ, както е посочено в претенция 1.
  21. 21. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава В4, както е посочено в претенция 1.
  22. 22. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава В5, както е посочено в претенция 1.
  23. 23. Използване на съединение съгласно претенция 15, при което В означава В6, както е посочено в претенция 1.
  24. 24. Съединение с формула:
    с формулата:
    където
    R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород,
    ΟηΟθ алкил, -/СН2/п-халоген, СГС6 алкокси, -/CH2/n-NRR’, 7СН2/ПЗаместваща страница
    N/R/-C/O/- /С^Се/ алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече СГС6 алкилни остатъци;
    R.R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или C^-Cg алкил;
    В означава където
    R6 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, С<С6 алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с СГС6 алкил или с циклоалкил;
    R8 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
    R9 означава C^Cg алкил;
    R10 означава водород, C^Cg алкил или халоген;
    R11 означава водород или C^Cg алкил;
    R12 означава -/CH2/n-N/R/-C/O/- /CrCg/ алкил; Заместваща страница
    R13 означава водород или C^Cg алкил;
    R14, R15, R16 и R17 означават независимо един от друг, водород, СГС6 алкил, -/СН2/п-халоген или C^Cg алкокси;
    R18, R19 и R20 означават независимо един от друг, водород, C^Cg алкил, -/СН2/п-халоген или СГС6 алкокси;
    R21 означава водород или СГС6 алкил;
    R22 означава водород, C^Cg алкил или СГС6 алкил, носещ един или повече заместители, избрани от хидрокси или халоген;
    R23 означава водород, СГС6 алкил, СГС6 алканоил или нитро;
    R24, R25 и R26 означават, независимо един от друг, водород или СГС6 алкил;
    η означава 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    X означава СН2-, -0- или -S-; и
    Υ означава -СН= или -Ν=;
    и неговите фармацевтично приемливи соли ;
    с изключение на
    1 -метил-2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
    1 -метил-2-/4-метокси-фенилетинил/-1 Н-имидазол,
    1-метил-5-фенилетинил-1 Н-имидазол, и
    1.-метил-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
  25. 25. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава В1, както е посочено в претенция 24.
  26. 26. Съединение, съгласно претенция 25, при което R7 означава /CH2/n-C/O/OR’ или хетероарил, който е незаместен или заместен с C^Cg-алкил или циклоалкил.
  27. 27. Съединение, съгласно претенция 26, което е избрано от групата, състояща се от :
    Заместваща страница етилов естер на 3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-метокси-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2,6-дихлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 5-метил-1-фенил-2-фенилетинил- -1Н-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 3,5-диметил-2-мета-толилетинил -ЗН-имидазол-4карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/3-ацетиламино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-[3-/2,5-диметил-пирол-1-ил/-фенилетинил]- 3,5диметил -ЗН-имидазол-4-карбоксилова киселина,
    5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/-3-метил- [1,2,4]оксадиазол,
    3- циклопропил-5-/3,5-диметил-2-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-ил/- [1,2,4]оксадиазол, етилов естер на 2-/4-хлоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/4-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина, етилов естер на 2-бифенил-4-илетинил- 3,5-диметил -ЗН-имидазол-
    4- карбоксилова киселина, етилов естер на 2-/2-флуоро-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНЗаместваща страница имидазол-4-карбоксилова киселина или етилов естер на 2-/4-амино-фенилетинил/- 3,5-диметил -ЗНимидазол-4-карбоксилова киселина.
  28. 28. Съединение, съгласно претенция 25, което е избрано от групата, състояща се от :
    2-/5-нитро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/-етанол,
    2-фенилетинил-1 Н-имидазол,
    2-/2-флуоро-фенилетинил/-1 -метил-1 Н-имидазол,
    2-/2-хлоро-фенилетинил/-1-метил-1 Н-имидазол или етилов естер на/4,5-дихлоро-2-фенилетинил-имидазол-1-ил/оцетна киселина.
  29. 29. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава В2, както е посочено в претенция 24.
  30. 30. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава ВЗ, както е посочено в претенция 24.
  31. 31. Съединение, съгласно претенция 30, което е М-[2-/5-метокси-
    2- фенилетинил-1 Н-индол-3-ил/-етил ]-ацетамид.
  32. 32. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава В4, както е посочено в претенция 24.
  33. 33. Съединение, съгласно претенция 32, което е избрано от групата, състояща се от:
    3- фенилетинил-4Н-5-тиа-2,6,9Ь-триаза-циклопента [ а] нафтален или
    3-фенилетинил-4Н-5-окса-2,9Ь-диаза-циклопента[ а] нафтален.
  34. 34. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава В5, както е посочено в претенция 24.
    Заместваща страница
  35. 35. Съединение, съгласно претенция 34, което е избрано от групата, състояща се от:
    1- хлоро-3-/2-метил-5-нитро-4-фенилетинил-имидазол-1-ил/-пропан-
    2- ол,
    3- метил-5-фенилетинил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид,
    4- фенилетинил-1Н-имидазол или
    1,2-диметил-5-нитро-4-фенилетинил-1 Н-имидазол.
  36. 36. Съединение, съгласно претенция 24, при което В означава В6, както е посочено в претенция 24.
  37. 37. Съединения с формула:
    R'
    I-B-1 където
    R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, Сг Сб алкил, -/СН2/п-халоген, CfCg алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/- СГС6 алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече CpCg алкилни остатъци;
    R,R’ и R” означават, независимо един от друг, водород или СГС6 алкил;
    R6 означава водород, СгСе алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, С<Сб алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с СГС6 алкил или с циклоалкил; и
    R8 означава водород, C^Cg алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” Заместваща страница или арил; и η означава 0,1,2, 3, 4, 5 или 6; и техните фармацевтично приемливи соли, с изключение на
    2-[2-фенил/-винил ]-1 -метил-1 Н-имидазол,
    2-[2-фенил/-винил ]-1 -етил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-метил-фенил/-винил ]-1-метил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-хлоро-фенил/-винил ]-1-метил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил ]-1-метил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-М,М’-диметиламино-фенил/-винил ]-1-метил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил ]-1 Н-имидазол,
    2-[2-/-фенил/-винил ]-4,5-диметил-1 Н-имидазол,
    2-[2-/3-метокси-фенил/-винил ]-1-метил-5-нитро-1 Н-имидазол,
    2-[2-/фенил/-винил ]-1 Н-имидазол, и
    2-[ 2-/3-метокси-фенил/-винил ]-/2-хидроксиетил/-5-нитро-1 Нимидазол.
  38. 38. Съединение, съгласно претенция 37, при което R7 означава СуСе-алкил или -/CH2/n-C/O/OR’.
  39. 39. Съединение, съгласно претенция 38, което е избрано от групата, състояща се от :
    4,5-диизопропил-1-метил-2-стирил-1 Н-имидазол,
    2-(2-/4- флуоро-фенил/-винил ]- имидазол,
    2-(2-/4- хлоро-фенил/-винил ]- имидазол,
    2-[2-/4-бутокси-фенил/-винил ]
    4,5-диизопропил-1 -метил-1 Н4,5-диизопропил-1 -метил-1 Н4,5-диизопропил-1 -метил-1 Нимидазол,
    4,5-диизопропил- 2-[2-/4-метокси-2,3,6-триметил-фенил/-винил ]-1-
    Заместваща страница метил-1 Н-имидазол,
    4.5- диизопропил- 2-[2-/4-метокси-фенил/-винил ]- 1-метил-1Нимидазол,
    2-[2-/4-хлоро-3-флуоро-фенил/-винил ]- 4,5-диизопропил-1-метил-
    1 Н-имидазол,
    2-[2-/4-етокси-фенил/-винил ]- 4,5-диизопропил-1 -метил-1 Н- имидазол,
    4.5- диизопропил-1-метил-2-[2-/2,3,4-триметокси-фенил/-винил ]-
    1 Н-имидазол,
    2-[2-/2,4-дихлоро-фенил/-винил ]- 4,5-диизопропил-1 -метил-1 Нимидазол или
    4.5- диизопропил-1-метил-2-/2-пара-толил-винил /-1 Н-имидазол.
  40. 40. Съединения с формула :
    R-
    I-B-2 където
    R1, R2, R3, R4 и R5 означават, независимо един от друг, водород, Сг С6 алкил, -/СН2/п-халоген, СГС6 алкокси, -/CH2/n-NRR’, -/СН2/ПN/R/-C/O/- С-|-С6 алкил, арил или хетероарил, който е незаместен или заместен с един или повече C^Cg алкилни остатъци;
    R и R’ означават, независимо един от друг, водород или C^Cg алкил;
    R9 означава СГС6 алкил;
    Заместваща страница
    R10 означава халоген; и
    R11 означава водород или СГС6 алкил; и η означава 0,1, 2, 3, 4, 5 и 6;
    и техните фармацевтично приемливи соли.
  41. 41. Съединение, съгласно претенция 40, което е 4-бромо-1-метил-
    5-стирил-1 Н-имидазол.
  42. 42. Метод за получаване на съединения с формули Ι-А и Ι-Β , както са посочени в претенции 24-41, както и на техните фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че включва :
    а/ взаимодействие на съединение с формула :
    R-
    II със съединение с формула:
    В-Х III където X означава халоген или трифлуорометансулфонил и R1 до R5 имат посочените в претенция 1, значения до получаването на съединение от формулата Ι-А в случая, когато А означава -С^С- и В има посочените в претенция 24, значения;
    или до получаването на съединение от Ι-В в случая, когато А означава-НС=СН- и В е:
    Заместваща страница където
    R6 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с СГС6 алкил или с циклоалкил;
    R8 означава водород, СГС6 алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
    R9 означава СГС6 алкил;
    R10 означава халоген; и
    R11 означава водород или алкил; и η означава 0,1,2, 3, 4, 5 или 6;
    и по желание, съединенията от формули Ι-А или Ι-В се превръщат във фармацевтично приемливи соли, или б/взаимодействие на съединение с формулата:
    където X1 означава халоген, със съединение с формулата Заместваща страница до получаване на съединение с формула :
    където R1 до R5 имат посочените в претенция 1, значения и В означава:
    където
    R6 означава водород, C^-Cg алкил, -/CH2/n-C/O/OR или халоген; R7 означава водород, C^Cg алкил, -/CH2/n-C/O/OR’ , халоген, нитро или хетероарил, който е незаместен или заместен с C^Cg алкил или с циклоалкил;
    R8 означава водород, C^Cg алкил, -/CH2/n-OH, -/CH2/n-C/O/OR” или арил;
    R9 означава C^Cg алкил;
    R10 означава халоген; и
    R11 означава водород или СГС6 алкил; и
    Заместваща страница п означава 0,1,2, 3, 4, 5 или 6;
    и по желание, превръщане на съединение от формула Ι-В във фармацевтично приемлива сол.
  43. 43. Съединение, съгласно която и да е от претенции от 24 до 41, получено по метода, съгласно претенция 42.
  44. 44. Препарат за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора заболявания, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече съединения, съгласно която и да е от претенции 24 до 41, и фармацевтично приемливи помощни вещества.
  45. 45. Използване на съединение, съгласно претенции от 24 до 41, както и на неговите фармацевтично приемливи соли за лечението или профилактиката на заболявания.
  46. 46. Използване на съединение, съгласно претенции от 24 до 41, както и на неговите фармацевтично приемливи соли за производство на препарати за лечението или профилактиката на предавани посредством mGluR5 рецептора заболявания.
    Заместваща страница
BG107877A 2000-12-04 2003-06-04 Фенилетенилни или фенилетинилни производни като антагонисти на глутаматния рецептор BG107877A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126615 2000-12-04
PCT/EP2001/013714 WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107877A true BG107877A (bg) 2004-02-27

Family

ID=8170567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107877A BG107877A (bg) 2000-12-04 2003-06-04 Фенилетенилни или фенилетинилни производни като антагонисти на глутаматния рецептор

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6706707B2 (bg)
EP (1) EP1349839B8 (bg)
JP (2) JP4077317B2 (bg)
KR (1) KR100515549B1 (bg)
CN (1) CN1257894C (bg)
AR (1) AR035401A1 (bg)
AT (1) ATE288898T1 (bg)
AU (2) AU2956702A (bg)
BG (1) BG107877A (bg)
BR (1) BR0115871A (bg)
CA (1) CA2430696C (bg)
CZ (1) CZ20031795A3 (bg)
DE (1) DE60108900T2 (bg)
DK (1) DK1349839T3 (bg)
EC (1) ECSP034640A (bg)
ES (1) ES2248410T3 (bg)
HK (1) HK1063318A1 (bg)
HR (1) HRP20030429A2 (bg)
HU (1) HUP0400570A3 (bg)
IL (2) IL155999A0 (bg)
MA (1) MA26971A1 (bg)
MX (1) MXPA03004862A (bg)
NO (1) NO324326B1 (bg)
NZ (1) NZ525917A (bg)
PL (1) PL366222A1 (bg)
PT (1) PT1349839E (bg)
RS (1) RS43903A (bg)
RU (1) RU2284323C9 (bg)
SI (1) SI1349839T1 (bg)
SK (1) SK8402003A3 (bg)
WO (1) WO2002046166A1 (bg)
ZA (1) ZA200303870B (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05001592A (es) * 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
SI1603877T1 (sl) 2003-03-04 2009-04-30 Addex Pharma Sa Novi derivati aminopiridina kot antagonisti mGiuR5
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
EP1611096A4 (en) * 2003-03-26 2007-08-29 Merck & Co Inc BENZAMIDE MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
UA80888C2 (en) 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
ES2358512T3 (es) 2003-06-12 2011-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de imidazol, sustituidos por heteroarilo como antagonistas del receptor de glutamato.
ES2332184T3 (es) * 2004-03-22 2010-01-28 ELI LILLY &amp; COMPANY Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5.
KR101128065B1 (ko) * 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
EP1756086B1 (en) * 2004-06-01 2008-06-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
NZ551253A (en) * 2004-06-01 2010-07-30 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as MGLU5 receptor antagonists
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
CN101128435A (zh) * 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
MX2007011483A (es) * 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2006316005A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamamide derivative
JPWO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1965780B1 (en) * 2005-12-19 2017-03-08 The University Of Liverpool Propofol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
EP1992618B1 (en) * 2006-03-09 2012-01-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic cinnamide derivative
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
NZ577440A (en) 2006-12-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
US20080207900A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
AU2008250119A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. One-pot production process for cinnamide derivative
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CA2694401C (en) * 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
CA2712095A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
WO2012015024A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 大正製薬株式会社 エチニル－ピラゾール誘導体
WO2012060401A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 大塚アグリテクノ株式会社 エチニルフェニルアミジン化合物又はその塩、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
EP3400220B1 (en) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
US10669255B2 (en) 2016-04-06 2020-06-02 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives
TW201837026A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（二）
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
CN114746408A (zh) * 2019-12-02 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
DE69025473T2 (de) 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
NZ502463A (en) * 1997-08-14 2002-05-31 F 1-Phenyl vinyl substituted imidazole, triazole or tetrazole derivatives useful for controlling or preventing acute or chronic neurological disorders
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
JP4815083B2 (ja) * 1999-08-31 2011-11-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環化合物およびそれの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034640A (es) 2003-07-25
ATE288898T1 (de) 2005-02-15
CA2430696A1 (en) 2002-06-13
ZA200303870B (en) 2004-08-19
KR20040025878A (ko) 2004-03-26
SK8402003A3 (en) 2004-04-06
WO2002046166A1 (en) 2002-06-13
RU2284323C2 (ru) 2006-09-27
US6972299B2 (en) 2005-12-06
US6706707B2 (en) 2004-03-16
US20030225070A1 (en) 2003-12-04
NO20032503D0 (no) 2003-06-03
PT1349839E (pt) 2005-05-31
US20020128263A1 (en) 2002-09-12
IL155999A (en) 2009-09-01
NZ525917A (en) 2005-11-25
EP1349839B8 (en) 2005-06-22
NO20032503L (no) 2003-06-03
JP2008169206A (ja) 2008-07-24
SI1349839T1 (bg) 2005-08-31
HUP0400570A2 (hu) 2004-06-28
CN1478080A (zh) 2004-02-25
CN1257894C (zh) 2006-05-31
HK1063318A1 (en) 2004-12-24
RS43903A (en) 2006-12-15
AU2002229567B2 (en) 2007-09-06
MA26971A1 (fr) 2004-12-20
ES2248410T3 (es) 2006-03-16
DE60108900D1 (en) 2005-03-17
AR035401A1 (es) 2004-05-26
BR0115871A (pt) 2003-10-28
HUP0400570A3 (en) 2004-09-28
US20050131043A1 (en) 2005-06-16
US6927232B2 (en) 2005-08-09
JP2004520292A (ja) 2004-07-08
DE60108900T2 (de) 2006-01-12
PL366222A1 (en) 2005-01-24
AU2956702A (en) 2002-06-18
US20030208082A1 (en) 2003-11-06
KR100515549B1 (ko) 2005-09-20
CZ20031795A3 (cs) 2004-01-14
EP1349839B1 (en) 2005-02-09
EP1349839A1 (en) 2003-10-08
HRP20030429A2 (en) 2005-04-30
NO324326B1 (no) 2007-09-24
IL155999A0 (en) 2003-12-23
MXPA03004862A (es) 2005-02-14
JP4077317B2 (ja) 2008-04-16
RU2284323C9 (ru) 2007-01-20
CA2430696C (en) 2009-01-27
DK1349839T3 (da) 2005-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107877A (bg) Фенилетенилни или фенилетинилни производни като антагонисти на глутаматния рецептор
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
EP0757677B1 (en) Benzocyclohexylimidazolethione derivatives
SI9620111A (sl) Imidazolovi derivati, ki imajo afiniteto za aktivnost alfa2 receptorjev
ZA200201485B (en) N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors.
WO2007116092A1 (en) Enzyme inhibitors
US5538988A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives
DE3750685T2 (de) Dopamin-beta-hydroxylasehemmer.
IE910098A1 (en) Imidazoles
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
US5719280A (en) Benzocycloalkylazolethione derivatives and processes for preparing the same
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US4526898A (en) Antihypertensive 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2-methyl-indazole
JP4749710B2 (ja) イミダゾール化合物およびα−２−アドレナリン作動性受容体としてのその使用