KR20040025878A - 글루타메이트 수용체 길항제로서의 페닐에테닐 또는페닐에티닐 유도체 - Google Patents

글루타메이트 수용체 길항제로서의 페닐에테닐 또는페닐에티닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, R1, R2, R3, R4및 R5가 상세한 설명에 정의된 바와 같고, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며, B가 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5) 또는 (B6)이며, R6내지 R26, X 및 Y가 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

글루타메이트 수용체 길항제로서의 페닐에테닐 또는 페닐에티닐 유도체{PHENYLETHENYL OR PHENYLETHINYL DERIVATIVES AS GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS}
화학식 I의 몇몇 화합물은 공지의 화합물이고, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸, 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸 및 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸의 합성, 및 상응하는 페닐에테닐 유도체의 합성이 문헌[Chem. Pharm. Bull.1987, 35(2), 823-828]에 기재되어 있다. 팔라듐 촉매에 의해 촉진되는 상응하는 할로겐-1,3-아졸과 페닐아세틸렌 또는 스티렌의 반응에 의해 이들 화합물을 제조하였다. 1-메틸-2-(4-메톡시페닐에티닐)-1H-이미다졸은 문헌[Chem Mater.1994, 6(7), 1023-1032]에 따라 비선형 광학 발색단으로서 합성될 수 있다. 안지온텐신 II 차단제로서 사용하기 위한 치환된 이미다졸을 제조하는데 있어서의 중간체로서 2-알킬-5-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복스알데히드를 제조하는 것은 WO 91/00277 호에 기재되어 있다. 1-메틸-5-(2-페닐에테닐)-1H-이미다졸도 문헌[Environ. Health Perspect.1986, 67, 41-45]에 따라, 헤테로환상 식품 돌연변이원의 합성을 위한 중간체로서 제조되었다.
놀랍게도, 최근 화학식 I의 화합물이 대사지향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 중요한 치료 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이들은 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴런에서 분비된 신경전달물질과 신경 수용체의 상호작용에 의해 일어난다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이고, 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나뉘어진다. 제 1 주요 군, 즉 이온지향성(ionotropic) 수용체는 리간드-조절되는 이온 채널을 형성한다. 대사지향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속할 뿐만 아니라 G-단백질 커플링된 수용체 부류에도 속한다.
현재, 8가지 상이한 이들 mGluR이 알려져 있으며, 이들중 몇몇은 심지어 아유형(sub-type)도 갖는다. 이들의 서열 동질성, 신호 형질도입 기작 및 작용제 선택성에 따라, 이들 8가지 수용체는 3개의 아군으로 다시 나뉠 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사지향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 정신병, 발작, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결손 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련된 다른 치료가능한 증상은 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 불량, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의한 저산소증, 심정지 및 저혈당증에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능이다. 다른 치료가능한 증상은 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨증, 및 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 탐닉, 아편 습관성 중독, 불안증, 구토, 이상운동증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 작용을 일으키는 질환이다.
전적으로 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 질환은 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 작용, 예를 들어 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신분열증 및 불안증 같은 정신 질환, 우울증 및 통증이다. 선택적인 mGluR5 길항제는 불안증 및 통증을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 목적은 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 I-A 또는 I-B의 신규 화합물 자체, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이들의 제조방법, 및 알쯔하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 인지 장애 및 기억력 결손, 대뇌 허혈, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 다발성 경화증; 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 불량, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심정지 및 저혈당증에 의해 야기된 제한된 뇌 기능; 정신병, 발작, 정신분열증 및 불안증 같은 정신 질환, 우울증 및 만성 및 급성 통증 같은 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 용도이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 페닐에테닐 및 페닐에티닐 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
A는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
B는
를 나타내고;
R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
R9은 저급 알킬이고;
R10은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 수소 또는 알킬이고;
R12는 -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬이고;
R13은 수소 또는 저급 알킬이며;
R14, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R21은 수소 또는 저급 알킬이고;
R22는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬이며;
R23은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 니트로이고;
R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
Y는 -CH= 또는 -N=이다.
본 발명은 또한, 1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸, 1-메틸-2-(4-메톡시-페닐에티닐)-1H-이미다졸, 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸 및 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸을 제외한, 하기 화학식 I-A의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
B는
를 나타내고;
R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
R9은 저급 알킬이고;
R10은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R11은 수소 또는 알킬이고;
R12는 -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬이고;
R13은 수소 또는 저급 알킬이며;
R14, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R21은 수소 또는 저급 알킬이고;
R22는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬이며;
R23은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 니트로이고;
R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
Y는 -CH= 또는 -N=이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I-B-1의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I-B-2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
R9은 저급 알킬이고;
R10은 할로겐이고;
R11은 수소 또는 알킬이다.
해당 용어가 단독으로 사용되는지 조합되어 사용되는지에 관계없이 본 명세서에 사용되는 개괄적인 용어의 하기 정의를 적용한다. 본 명세서에 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 탄소환상 기를 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 바람직하다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 산소원자를 경유하여 결합된 상기 정의된 저급 알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 나타낸다.
바람직한 저급 알카노일기는 포밀, 에타노일 또는 프로파노일이다.
바람직한 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 1H-이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 4H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-피라졸릴, 4H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, [1,2,3,4]옥사트리아졸릴, [1,2,3,5]옥사트리아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 1H-펜타졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이들의 디하이드로 유도체로부터 선택된다. 헤테로아릴기는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환된다. 바람직한 헤테로아릴기는 피롤릴 및 [1,2,4]옥사디아졸릴이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 모화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는, 무기 산, 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 일컫는다.
특히 바람직한 것은, A가 -C≡C-이고 B가 B1인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸,
2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올,
2-페닐에티닐-1H-이미다졸,
2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸,
2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 또는
(4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르.
A가 -C≡C-이고 B가 B2인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이들 화합물의 예는 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸이다.
또한 상기 용도에 바람직한 것은 A가 -C≡C-이고 B가 B3인 화학식 I의 화합물이다.
이러한 화합물의 일례는 N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드이다.
상기 용도에 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 A가 -C≡C-이고 B가 B4인 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 또는 3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌.
A가 -C≡C-이고 B가 B5인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
이러한 화합물은 예는 다음과 같은 화합물이다:
1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올,
3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드,
4-페닐에티닐-1H-이미다졸,
1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸 또는
1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸.
또한 바람직한 것은 A가 -C≡C-이고 B가 B6인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이다.
이러한 화합물의 일례는 1,3-디메틸-5-페닐에티닐-1H-피라졸이다.
또한 바람직한 것은 A가 -CH=CH-인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 것은 A가 -CH=CH-이고 B가 B1인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이다.
다음은 이러한 화합물의 예이다:
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸,
2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸,
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 또는
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸.
또한 바람직한 것은 A가 -CH=CH-이고 B가 B2인, 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸 또는
1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸.
본 발명의 다른 바람직한 목적은, 1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸 및 1-메틸-2-(4-메톡시-페닐에티닐)-1H-이미다졸을 제외한, B가 B1인 화학식 I-A의 화합물이다.
다음은 이들 화합물의 예이다:
2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올,
2-페닐에티닐-1H-이미다졸,
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸,
2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 또는
(4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르.
가장 바람직한 것은, B가 B1이고 R7이 (CH2)n-C(O)R', 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화학식 I-A의 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R7이 (CH2)n-C(O)OR'이고, n이 0이며, R이 저급 알킬인 화합물이다.
이러한 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 또는
2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
또한 바람직한 것은 B가 B4인 화학식 I-A의 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 또는
3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌.
화학식 I-A의 바람직한 화합물은 B가 B5인 것이나, 단 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미아졸은 제외된다.
이러한 화합물의 예는 아래에 기재되어 있다:
1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올,
3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드,
4-페닐에티닐-1H-이미다졸 또는
1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸.
또한, 바람직한 것은 하기 화학식 I-B의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
B는 B1이고;
R7은 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C(O)OR'이다.
특히 바람직한 것은 R7이 저급 알킬인 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같은 것이다:
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸,
2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸,
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 또는
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸.
또한 바람직한 화학식 I-B의 화합물은 B가 B2이고 R10이 할로겐인 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸이다.
화학식 I-A 및 I-B의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, A가 -C≡C-이고 B가 상기 정의된 바와 같은 경우 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, A가 -HC=CH-이고 B가(여기에서, R6내지 R11은 하기 정의되는 바와 같음)인 경우 화학식 I-B의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
B-X
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이고,
R1내지 R5는 앞서 정의된 바와 같으며;
R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
R9은 저급 알킬이고;
R10은 할로겐이고;
R11은 수소 또는 알킬이다.
이 반응은 팔라듐(II) 염 촉매에 의해 촉진된다.
본 발명에 따라, 화학식 II의 아세틸렌 유도체(예: 에티닐벤젠)를 화학식 III의 적합한 화합물(예: 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에스테르)과 반응시킴으로써 A가 -C≡C-인 화학식 I의 화합물을 제조한다. 문헌[Chem. Pharm. Bull.1987, 35(2), 823-828]에 기재된 방법에 따라, 이 팔라듐 촉진된 C-C-커플링 반응은 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 요오드화구리 및 트리에틸아민의 존재를 필요로 하며, 90 내지 100℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 같은 극성 용매 중에서 1.5 내지 3시간내에 수행된다. 이 반응은 또한 동몰량의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 트리페닐포스핀, 그리고 과량의 트리에틸아민의 존재하에 55℃에서 16시간내에 수행될 수도 있다.
화학식 II의 페닐에티닐 유도체는 시판중이거나 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물도 시판중이거나 또는 헤테로환상 시스템 B에 따라 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III(B=B1)의 2-할로게노-1H-이미다졸은 미국 특허 제 4,711,962 호, 제 3,341,548 호 및 문헌[Synth. Commun.1989, 19, 2551-2566]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
화학식 IIIa의 2-트리플루오로메탄설포닐-1H-이미다졸은 화학식 VI의 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸, 예를 들어 미국 특허 제 3,303,199 호에 기재된 방법에 따라 수득되는 5-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조될 수 있다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민과의 반응은 디클로로메탄 중에서 실온에서 수행된다(반응식 1, Tf=트리플루오로메탄설포닐).
1,1'-카보닐디이미다졸 및 용매로서의 디메틸포름아미드의 존재하에서 3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(VII)을 화학식 VIII의 N-하이드록시-카복스아미딘과 반응시켜, 화학식 IX의 이미다졸릴-[1,2,4]옥사디아졸을 수득하고, 이를 실온에서 브롬화시킴으로써, 화학식 IIIb의 5-(2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸을 수득한다(반응식 2, R"은 저급 알킬 또는 사이클로알킬임).
문헌[J. Labelled Compd. Radiopharm.1997, 39, 677-684]에 기재되어 있는 방법에 따라 화학식 III(B=B3)의 적합한 인돌 유도체, 예를 들어 N-[2-(2-요오도-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드를 수득할 수 있다.
EP 0 059 390 호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 화학식 III(B=B4)의 3-요오도-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 및 3-요오도-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 제조한다.
예를 들어 문헌[J. Med. Chem.1974, 17(9), 1019-1020;Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 1784-1790 또는Aust. J. Chem.1987, 40(8), 1399-1413]에 기재되어 있는 방법에 따라 화학식 III(B=B5)의 4-할로게노-1H-이미다졸을 수득할 수 있다.
문헌[Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.)1983, 626-628 및Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.1983, 688-690]에 기재되어 있는 방법과 유사하게, B가 B6인 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 화학식 II의 페닐에텐과 반응시킴으로써 유사한 방식으로 화학식 I의 페닐에테닐 유도체를 제조할 수 있다.
또한, A가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 I-B의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 수득할 수 있다:
화학식 I-B
상기 식에서,
X1은 할로겐이고,
R1내지 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
B는이고,
R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
R9은 저급 알킬이고;
R10은 할로겐이고;
R11은 수소 또는 알킬이다.
따라서, 알콕시화나트륨, 아미드화나트륨 또는 수소화나트륨 같은 강염기의 존재하에서 화학식 V의 적절한 알데히드, 예컨대 4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드를 화학식 IV의 적절한 벤질트리페닐포스포늄 할라이드, 예를 들어 벤질트리페닐포스포늄클로라이드로 처리함으로써 위티그(Wittig) 반응에서 화학식 I-B의 화합물을 수득한다.
트리페닐포스핀(PPh3) 및 적절한 벤질 할라이드(X)로부터 화학식 IV의 트리페닐포스포늄 염을 제조한다(반응식 3).
당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 V의 알데히드를 수득할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Inorg. Chim. Acta1999, 296(1), 208-221]에 기재되어 있는 방법과 유사하게 4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드를 제조하고, 문헌[Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 1784-1790]에 기재되어 있는 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드를 수득한다.
화학식 I-A 및 I-B의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 또한 염으로 전환될 화합물의 특성을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 또는 유기 산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합하다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등)을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이미 위에서 언급한 바와 같이 대사지향성 글루타메이트 수용체 길항제이며, mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환, 예컨대 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결손, 및 급성 및 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 신경계 장애는 예를 들어 발작, 정신분열증, 불안증; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발성 경화증, AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨증 같은 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 작용; 및 글루타메이트-결핍 작용을 유발하는 질환, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 탐닉, 정신병, 아편 습관성 중독, 불안증, 구토, 이상운동증 및 우울증이다. 치료될 수 있는 다른 증상은 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 불량, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심정지 및 저혈당증에 의해 야기된 제한된 뇌 기능이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 진통제로서 특히 유용하다. 치료될 수 있는 통증 부류는 관절염 및 류마티스 질환, 혈관염 같은 염증성 통증; 삼차신경통 또는 포진성 신경통 같은 신경병성 통증; 당뇨성 신경병, 작열통, 통각과민, 심각한 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 앙기나, 신산통 또는 당도산통, 월경, 편두통 및 통풍 같은 다양한 증상에 수반되는 통증을 포함한다.
하기 방법을 이용하여 화합물의 약리학적 활성을 시험하였다:
쉴래거(E.-J. Schlaeger) 및 크리스텐센(K. Christensen)의 문헌[Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture;Cytotechnology, 30: 71-83, 1999]에 기재되어 있는 절차를 이용하여 cDNA 코딩 래드 mGlu 5a 수용체를 일시적으로 EBNA 세포 내로 형질감염시켰다. 37℃에서 1시간동안 Fluo 3-AM(플루카(FLUKA) 제품, 최종 농도 0.5μM)으로 세포를 배양한 후, mGlu 5a 형질감염된 EBNA 세포 상에서 [Ca2+]i 측정을 수행한 다음, 검정 완충액(행크(Hank's) 염 및 20mM HEPES로 보충된 DMEM)으로 4회 세척하였다. 형광 영상판 판독기(FLIPR, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 화합물을 길항제로서 평가하는 경우에는, 이들을 길항제로서 10μM 글루타메이트에 대해 시험하였다.
반복되는 비선형 곡선 핏팅 소프트웨어 오리진(Origin)(마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.) 제품, 미국 매사추세츠주 노쌤프턴 소재)을 사용하여, IC50을 계산하는 4개의 매개변수 논리 방정식 및 힐(Hill) 계수로 저해(길항제) 곡선을 핏팅하였다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 이들 화합물은 상기 기재된 검정에서 측정하였을 때 10μM 이하, 전형적으로는 2μM 이하, 이상적으로는 0.02μM 이하의 활성을 나타낸다.
하기 표에는, 본 발명의 화합물의 특이적인 활성 데이터가 기재되어 있다.
실시예 번호 화합물 이름 IC50(μM)
1 3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.25
2 5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 2.40
3 2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.35
4 1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸 0.72
5 2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올 2.11
6 2-페닐에티닐-1H-이미다졸 0.20
7 2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 10
8 5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 <10
9 3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.13
10 2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 2.12
11 (2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.18
12 5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 0.011
14 2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 <10
15 2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.25
16 2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.21
17 2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.09
18 2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 0.07
19 2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 1.53
20 2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 1.10
21 (4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 0.52
22 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸 0.22
23 N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 0.58
24 3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 0.15
25 3-페닐에티닐-4H-5-옥소-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 0.07
26 1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올 0.23
실시예 번호 화합물 이름 IC50(μM)
27 3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드 1.79
28 4-페닐에티닐-1H-이미다졸 3.36
29 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸 0.50
30 1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸 0.02
31 1,3-디메틸-5-페닐에티닐-1H-피라졸 5-10
32 4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸 1.82
33 2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 5-10
34 2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 5-10
35 2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 5-10
36 4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸 5-10
37 4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸 5-10
38 2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 10
39 2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 10
40 4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸 10
41 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 10
42 4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸 3.25
43 4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸 3.06
44 1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸 8.0
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가공할 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당, 글루코즈 등이다. 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등의 보조제를 사용할 수 있으나, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료 활성 성분도 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 화학식 IA 또는 IB의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료 활성 성분을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는, 상기 약제의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 개별적인 경우에 개별적인 조건에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 기재되어 있는 모든 증상에 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중 70kg의 성인의 경우 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
마지막으로, 앞서 언급한 바와 같이, 특히 상기 언급한 종류의 mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되는 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며 단순히 본 발명을 설명하는 것으로 생각되어야 한다.
실시예 1
3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
a)2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
미국 특허 제 4,711,962 호에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b)3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
문헌[Chem. Pharm. Bull.1987, 35(2), 823-828]에 기재되어 있는 방법과 유사하게, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐-II-클로라이드 17.5mg(0.025밀리몰), 요오드화구리 2.9mg(0.015밀리몰), 트리에틸아민 60.5mg(0.6밀리몰), 에티닐벤젠 32.4mg(0.3밀리몰) 및 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 61.8mg(0.25밀리몰)을 DMF 1ml에 용해시키고 90℃에서 3시간동안 진탕시켰다. HPLC 크로마토그래피(YMC CombiPrep C18 칼럼 50×20mm, 6.0분간에 걸쳐 0.1% TFA(수성)중 CH3CN 10 내지 95% 용매 구배, λ= 230nm, 유속 40ml/분)에 의해 표제 화합물(19.3mg, 29%, MS: m/e = 269.3, [M+H+])을 반응혼합물로부터 단리하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, 25℃): δ(ppm) = 1.39 (3H, t, J=7.22Hz), 2.51 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.22Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 7.56-7.59 (2H, m).
13C-NMR (100MHz, CDCl3, 25℃): δ(ppm) = 14.26, 15.78, 34.31, 60.44, 77.83, 94.86, 119.77, 121.14, 128.46, 129.48, 131.82, 134.55, 147.76, 160.58.
실시예 2
5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
a)2-브로모-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
미국 특허 제 4,711,962 호에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b)5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 255.2 (M+H+).
실시예 3
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 1-에티닐-3-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 299.3 (M+H+).
실시예 4
1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-요오도-1-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 183.0 (M+H+).
실시예 5
2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올
a)2-(2-요오도-5-니트로-이미다졸-1-일)-에탄올
미국 특허 제 3,341,548 호에 기재된 방법에 따라 2-(2-요오도-5-니트로-이미다졸-1-일)-에탄올을 수득하였다.
b)2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-(2-요오도-5-니트로-이미다졸-1-일)-에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 258.0 (M+H+).
실시예 6
2-페닐에티닐-1H-이미다졸
a)2-요오도이미다졸
문헌[Synth. Commun.1989, 19, 2551-2566]에 기재된 방법에 따라 2-요오도이미다졸을 제조하였다.
b)2-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-요오도이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 169.4 (M+H+).
실시예 7
2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 1,3-디클로로-2-에티닐-벤젠 및 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 197.4 (M+H+).
실시예 8
5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
a)5-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
미국 특허 제 3,303,199 호에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
b)5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
5-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 492mg(2밀리몰), 트리플루오로메탄설폰산 무수물 846mg(3밀리몰), 트리에틸아민 303mg(3밀리몰) 및 디클로로메탄 10ml의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔(용리제로서 에틸 아세테이트/헥산=1:4)상에서 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 다음, 황색 오일(463mg)을 수득하였다. 이 오일 378mg, 페닐아세틸렌 122mg(1.2밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐-II-클로라이드 70mg(0.1밀리몰), 트리에틸아민 303mg(3밀리몰) 및 요오드화구리 10mg(0.05밀리몰)을 DMF 5ml에 용해시키고 100℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 30ml로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산=2:3)에 의해 이로부터 표제 화합물(277mg, 51%)을 단리하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, 25℃): δ(ppm) = 1.44 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 7.20-7.42 (5H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m).
13C-NMR (100MHz, CDCl3, 25℃): δ(ppm) = 11.53, 14.94, 60.90, 79.34, 92.92, 121.91, 127.79, 128.73, 129.47, 129.86, 130.00, 130.15, 131.90, 132.08,135.42, 137.91, 163.75.
실시예 9
3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 1-에티닐-3-메틸-벤젠 및 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 283.6 (M+H+).
실시예 10
2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 N-(3-에티닐-페닐)-아세트아미드 및 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 326.8 (M+H+).
실시예 11
(2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 1-(3-에티닐-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 362.8 (M+H+).
실시예 12
5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
a)5-(3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
DMF(35ml)중 3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(1.0g, 7.14밀리몰) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(1.74g, 10.7밀리몰)의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. N-하이드록시-아세트아미딘(0.68g, 9.18밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반한 다음, 증발시키고 아세트산(30ml)에 용해시켰다. 용액을 100℃에서 2시간동안 교반하고 증발시킨 다음, NaHCO3포화 용액(50ml)에 부어넣고 디클로로메탄(7×30ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수(70ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물(0.78g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 95℃ 및 MS: m/e = 178.2 (M+).
b)5-(2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
클로로포름(7ml)중 5-(3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(0.7g, 3.93밀리몰)의 교반된 용액에 클로로포름(7ml)중 브롬(0.94g, 0.30ml, 5.89밀리몰)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간동안 교반하고 증발시킨 다음, NaHCO3포화 용액(40ml)에 부어넣고디클로로메탄(2×30ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수(40ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜, 조질 생성물을 황색 오일(0.84g)로서 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/MeOH 98:2)시킴으로써 정제시켜 표제 화합물(0.52g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 89℃ 및 MS: m/e = 256, 258 (M+).
c)5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
THF(10ml)중 5-(2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸(0.52g, 2.02밀리몰)의 교반된 용액에 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)클로라이드(71mg, 0.1밀리몰), 페닐아세틸렌(0.31g, 3.03밀리몰), 트리페닐포스핀(27mg, 0.1밀리몰) 및 트리에틸아민(0.61g, 6.07밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 10분동안 아르곤을 폭기시키고, 55℃에서 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50ml)에 부어넣고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수(40ml)로 세척한 다음 건조(MgSO4) 및 증발시켜, 조질 생성물을 황색 오일(0.81g)로서 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/톨루엔 5:1)시킴으로써 정제시켜, 표제 화합물(0.31g, 55%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점 137℃ 및 MS: m/e = 278/1 (M+).
실시예 13
3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸
a)3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 12a의 일반적인 절차에 따라 3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 및 N-하이드록시-사이클로프로판-카복스아미딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. 융점 88℃ 및 MS: m/e = 204.3 (M+).
b)5-(2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 12b의 일반적인 방법에 따라 3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸을 브롬화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 융점 81℃ 및 MS: m/e = 282, 284 (M+).
c)3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 12c의 일반적인 절차에 따라 5-(2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 융점 120℃ 및 MS: m/e = 305.2 (M+H+).
실시예 14
2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 1-클로로-4-에티닐벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 303.0 (M+H+).
실시예 15
2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 1-에티닐-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 286.8 (M+H+).
실시예 16
2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 4-에티닐비페닐로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 345.4 (M+H+).
실시예 17
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 1-에티닐-2-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 287.4 (M+H+).
실시예 18
2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 및 1-에티닐-2-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 201.2 (M+H+).
실시예 19
2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-브로모-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 4-에티닐아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 284.4 (M+H+).
실시예 20
2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 2-요오도-1-메틸-1H-이미다졸 및 1-클로로-2-에티닐벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 217.6 (M+H+).
실시예 21
(4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 에틸 (2-브로모-4,5-디클로로이미다졸-1-일) 아세테이트 및 에티닐벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 323.0 (M+H+).
실시예 22
1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 183.4 (M+H+).
실시예 23
N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
a)N-[2-(2-요오도-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
문헌[J. Labelled Compd. Radiopharm.1997, 39, 677-684]에 기재되어 있는 방법에 따라 N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득한다.
b)N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 N-[2-(2-요오도-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 333.3 (M+H+).
실시예 24
3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
a)3-요오도-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
EP 0 059 390 호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
b)3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 3-요오도-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 290.3 (M+H+).
실시예 25
3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
a)3-요오도-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
EP 0 059 390 호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 3-요오도-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 수득하였다.
b)3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 3-요오도-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 273.2 (M+H+), 545.1 (2M+H+).
실시예 26
1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올
a)1-클로로-3-(4-요오도-2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-프로판-2-올
문헌[J. Med. Chem.1974, 17(9), 1019-20]에 기재되어 있는 방법에 의해 1-클로로-3-(4-요오도-2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-프로판-2-올을 수득하였다.
b)1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 1-클로로-3-(4-요오도-2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 319.7, 321.9 (M+H+).
실시예 27
3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드
a)5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드
문헌[Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 1784-1790]에 기재되어 있는 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드를 수득하였다.
b)3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 210.6 (M+H+).
실시예 28
4-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 4-브로모이미다졸 및 에티닐벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 169.2 (M+H+).
실시예 29
1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 183.2 (M+H+).
실시예 30
1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸
a)1,2-디메틸-4-요오도-5-니트로이미다졸
문헌[Aust. J. Chem.1987, 40(8), 1399-413]에 기재되어 있는 방법에 따라1,2-디메틸-4-요오도-5-니트로이미다졸을 수득하였다.
b)1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 1,2-디메틸-4-요오도-5-니트로이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 242.4 (M+H+).
실시예 31
1,3-디메틸-5-페닐에티닐-1H-피라졸
a)5-요오도-1,3-디메틸-1H-피라졸
문헌[Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.)1983; 626-628 및Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.1983; 688-690]에 기재되어 있는 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
b)1,3-디메틸-5-페닐에티닐-1H-피라졸
실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 5-요오도-1,3-디메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 196.8 (M+H+).
실시예 32
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸
a)4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드
문헌[Inorg. Chim. Acta1999, 296(1), 208-221]에 기재되어 있는 방법과 유사하게 4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드를 수득하였다.
b)4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸
벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 194mg(0.5밀리몰) 및 4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드 97mg(0.5밀리몰)을 MeOH중 MeONa의 0.5M 용액 1.3ml에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간동안 진탕시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 포름산 0.2ml를 첨가한 후, HPLC 크로마토그래피(YMC CombiPrep C18 칼럼 50×20mm, 6.0분간에 걸쳐 0.1% TFA(수성)중 CH3CN 10 내지 95%의 용매 구배, λ = 230nm, 유속 40ml/분)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(59mg, 44%, MS: m/e = 269.4 [M+H+])을 단리하였다.
실시예 33
2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 4-플루오로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 286.8 (M+H+).
실시예 34
2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 4-클로로벤질 트리페닐포스포늄 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 302.9 (M+H+).
실시예 35
2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 (4-부톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 340.9 (M+H+).
실시예 36
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸
a)2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤질트리페닐-포스포늄 클로라이드
문헌[Liebigs Ann. Chem.1984, 10, 1740-5]에 기재되어 있는 방법에 따라 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤질트리페닐-포스포늄 클로라이드를 수득하였다.
b)4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤질트리페닐-포스포늄 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 340.9 (M+H+).
실시예 37
4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 (4-메톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 298.9 (M+H+).
실시예 38
2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
a)4-클로로-3-플루오로벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드
EP 0 692 485 호에 기재되어 있는 방법에 따라 4-클로로-3-플루오로벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드를 수득하였다.
b)2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 4-클로로-3-플루오로벤질 트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 320.8 (M+H+).
실시예 39
2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 (4-에톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 312.9 (M+H+).
실시예 40
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸
a)트리페닐-(2,3,4-트리메톡시-벤질)-포스포늄 브로마이드
DE 43 07 049 호에 기재되어 있는 방법에 따라 트리페닐-(2,3,4-트리메톡시-벤질)-포스포늄 브로마이드를 수득하였다.
b)4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 트리페닐-(2,3,4-트리메톡시-벤질)-포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 359.0 (M+H+).
실시예 41
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 2,4-디클로로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 336.8 (M+H+).
실시예 42
4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸
실시예 32b의 일반적인 방법에 따라 4-메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 282.9 (M+H+).
실시예 43
4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸
a)5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드
문헌[Chem. Pharm. Bull.1994, 42, 1784-1790]에 기재되어 있는 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드를 수득하였다.
b)4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸
실시예 21b의 일반적인 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 263.0 (M+H+).
실시예 44
1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸
문헌[Chem. Pharm. Bull.1987; 35, 823-828]에 기재되어 있는 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 A
통상적인 방식으로 하기 조성의 정제를 제조한다:
mg/정제
활성 성분 100
분말화된 락토즈 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
스테아르산마그네슘 2
정제 중량 250
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 200
분말화된 락토즈 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸전분 20
스테아르산마그네슘 4
정제 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 50
결정질 락토즈 60
미정질 셀룰로즈 34
활석 5
스테아르산마그네슘 1
캡슐 내용물 중량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성성분, 결정질 락토즈 및 미정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고 체질한 다음, 활석 및 스테아르산마그네슘을 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.

Claims (47)

  1. mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    A는 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    B는
    를 나타내고;
    R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
    R9은 저급 알킬이고;
    R10은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R11은 수소 또는 알킬이고;
    R12는 -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬이고;
    R13은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R14, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
    R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
    R21은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R22는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬이며;
    R23은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 니트로이고;
    R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
    Y는 -CH= 또는 -N=이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A의 화합물의 용도:
    화학식 I-A
    상기 식에서, R1내지 R5및 B는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B1인 용도.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
    3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸,
    2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올,
    2-페닐에티닐-1H-이미다졸,
    2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
    3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
    2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 또는
    (4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르.
  5. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B2인 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화합물이 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸인 용도.
  7. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B3인 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화합물이 N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드인 용도.
  9. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B4인 용도.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화합물이 3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 또는 3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  11. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B5인 용도.
  12. 제 11 항에 있어서,
    화합물이 1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올, 3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드, 4-페닐에티닐-1H-이미다졸, 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸 또는 1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  13. 제 2 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B6인 용도.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화합물이 1,3-디메틸-5-페닐에티닐-1H-피라졸인 용도.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-B의 화합물의 용도:
    화학식 I-B
    상기 식에서, R1내지 R5및 B는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B1인 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸,
    2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 또는
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸.
  18. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B2인 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    화합물이 4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸 또는 1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  20. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B3인 용도.
  21. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B4인 용도.
  22. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B5인 용도.
  23. 제 15 항에 있어서,
    B가 제 1 항에 정의된 바와 같은 B6인 용도.
  24. 하기 화학식 I-A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-A
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    B는
    를 나타내고;
    R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
    R9은 저급 알킬이고;
    R10은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R11은 수소 또는 알킬이고;
    R12는 -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬이고;
    R13은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R14, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
    R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐 또는 저급 알콕시이며;
    R21은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R22는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 저급 알킬이며;
    R23은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 니트로이고;
    R24, R25및 R26은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
    Y는 -CH= 또는 -N=이나,
    단, 1-메틸-2-페닐에티닐-1H-이미다졸, 1-메틸-2-(4-메톡시-페닐에티닐)-1H-이미다졸, 1-메틸-5-페닐에티닐-1H-이미다졸 및 1-메틸-4-페닐에티닐-1H-이미다졸은 제외된다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B1인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R7이 -(CH2)n-C(O)OR', 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제 27 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(2,6-디클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-메틸-1-페닐-2-페닐에티닐-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    3,5-디메틸-2-m-톨릴에티닐-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-[3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-페닐에티닐]-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
    3-사이클로프로필-5-(3,5-디메틸-2-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
    2-(4-클로로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(4-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-비페닐-4-일에티닐-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    2-(2-플루오로-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르, 또는
    2-(4-아미노-페닐에티닐)-3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
  28. 제 25 항에 있어서,
    2-(5-니트로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-에탄올, 2-페닐에티닐-1H-이미다졸, 2-(2-플루오로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸, 2-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-1H-이미다졸 또는 (4,5-디클로로-2-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B2인 화합물.
  30. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B3인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    N-[2-(5-메톡시-2-페닐에티닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드인 화합물.
  32. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B4인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    3-페닐에티닐-4H-5-티아-2,6,9b-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌 또는 3-페닐에티닐-4H-5-옥사-2,9b-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B5인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    1-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-이미다졸-1-일)-프로판-2-올, 3-메틸-5-페닐에티닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드, 4-페닐에티닐-1H-이미다졸 또는 1,2-디메틸-5-니트로-4-페닐에티닐-1H-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제 24 항에 있어서,
    B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 B6인 화합물.
  37. 하기 화학식 I-B-1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-B-1
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R7이 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C(O)OR'인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-스티릴-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-부톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    2-[2-(4-에톡시-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸,
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-[2-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-비닐]-1H-이미다졸,
    2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-4,5-디이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 또는
    4,5-디이소프로필-1-메틸-2-(2-p-톨릴-비닐)-1H-이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 하기 화학식 I-B-2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-B-2
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-할로겐, 저급 알콕시, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-저급 알킬, 아릴, 또는 하나 이상의 저급 알킬 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    R9은 저급 알킬이고;
    R10은 할로겐이고;
    R11은 수소 또는 알킬이다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    4-브로모-1-메틸-5-스티릴-1H-이미다졸인 화합물.
  42. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, A가 -C≡C-이고 B가 제 24 항에 정의된 바와 같은 경우 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, A가 -HC=CH-이고 B가(여기에서, R6내지 R11은 하기 정의되는 바와 같음)인 경우 화학식 I-B의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 I-B의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 24 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I-A 및 I-B의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    B-X
    [상기 식에서,
    X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이고,
    R1내지 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같으며;
    R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
    R9은 저급 알킬이고;
    R10은 할로겐이고;
    R11은 수소 또는 알킬이다.]
    화학식 I-B
    화학식 IV
    화학식 V
    [상기 식에서,
    X1은 할로겐이고,
    R1내지 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    B는이고,
    R6는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR', 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    R8은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR" 또는 아릴이고;
    R9은 저급 알킬이고;
    R10은 할로겐이고;
    R11은 수소 또는 알킬이다.]
  43. 제 24 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 42 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  44. 제 24 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  45. 제 24 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. mGluR5 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 24 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  47. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
RU2352568C9 (ru) 2002-08-09 2009-06-27 Астразенека Аб [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP2028180A1 (en) 2003-03-04 2009-02-25 ADDEX Pharma S.A. Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
EP1611096A4 (en) * 2003-03-26 2007-08-29 Merck & Co Inc BENZAMIDE MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
BRPI0411350A (pt) 2003-06-12 2006-07-11 Hoffmann La Roche derivados de imidazol substituìdos por heteroarilas como antagonistas de receptores de glutamato
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
DE602005007350D1 (de) * 2004-06-01 2008-07-17 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors
JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DE602005019602D1 (de) 2004-10-26 2010-04-08 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
KR20070106690A (ko) * 2004-12-27 2007-11-05 아스트라제네카 아베 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
EP1953151A4 (en) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
RU2381225C1 (ru) * 2005-11-24 2010-02-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное циннамида типа морфолина
WO2007071967A2 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 The University Of Liverpool Substituted phenol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
UA96970C2 (en) 2006-12-21 2011-12-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
WO2009028588A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式化合物
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
KR20100107476A (ko) * 2008-01-28 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 결정성 신나미드 화합물 또는 그 염
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
JPWO2012015024A1 (ja) 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
US8785649B2 (en) 2010-11-05 2014-07-22 Otsuka Agritechno Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
EP3400220B1 (en) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
EP3440054B1 (en) * 2016-04-06 2021-12-01 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
CN114746408A (zh) * 2019-12-02 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
EP0479903B1 (en) 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
YU6100A (sh) * 1997-08-14 2002-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag. Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

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