JP2001518076A

JP2001518076A - タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの二環式阻害剤

Info

Publication number: JP2001518076A
Application number: JP53510598A
Authority: JP
Inventors: ドーブルシン，エレン・エム; ドウアティ，アネット・メアリアン; マクナマーラ，デニス・ジョウゼフ; ビカー，ジャック; ドラウンズ，マシュー; スターシアク，マーツィーン; カルテンブロン，ジェイムズ・スタンレー; クウィン，ジョン・ザサード; リパイン，ジョウゼフ・トマス; クラインシュロート，ユルゲン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1997-02-11
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2001-10-09
Also published as: US6528535B2; DE69831937T2; ZA981080B; AU725696B2; CA2273895A1; US20020006936A1; ES2252827T3; BR9807674A; US6265422B1; NZ336134A; DE69831937D1; US6133303A; AU6170498A; EP0966446A1; EP0966446B1; ATE307119T1; WO1998034921A1; KR20000070924A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの二環式阻害剤発明の分野本発明は、組織の制御されないまたは異常な増殖を治療するため、または予防のためにまたは別のやり方で使用することができる化合物に関する。特定的には本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物に関するが、このファルネシルトランスフェラーゼ酵素は、細胞分裂を活性化してガン、再狭窄、およびアテローム性動脈硬化症に関係しているrasタンパク質を活性化することが明確にされた。発明の背景 rasタンパク質（またはp21）は、突然変異体形態がほとんどの型のヒトのガンの20％においてそして結腸および膵臓ガンの50％より多くにおいて見出されるので、広範囲にわたって検査されてきた(Gibbs J.B．、Cell、1991；65：1、Cartw right T．外、Chimica ．Oggi.、1992；10：26)。これらの突然変異体rasタンパク質は、ネィティブrasに存在するフィードバック調節のための能力が不十分であり、そして、正常な細胞分裂を刺激する能力は、正常な内因性の制御補因子によって制御されることができないので、この欠乏は、それらの腫瘍形成作用と関連している。突然変異体rasのトランスフォーミング活性が臨界的に翻訳後修飾に依存するという最近の発見（Gibbs J．外、Microbiol ．Rev.、1989；53：171 ）は、ras機能の重要な側面を明らかにし、ガン治療のための新しい展望を示した。ガンに加えて、ネィティブrasタンパク質の過度の発現および／または機能に関係づけられるであろうその他の制御されない細胞増殖の状態がある。手術後の血管再狭窄およびアテローム性動脈硬化症が、そのような状態である。伏在静脈バイパス移植、動脈内膜切除、および経管冠動脈形成のような種々の外科的血管再生技術の使用は、しばしば、再狭窄として知られた新内膜組織の制御されない成長による合併症を伴う。再狭窄の生化学的な原因は、ほとんど理解されておらず、数多くの成長因子およびガン原遺伝子が関連あるものとされてきた(Naftilan A.J．外、Hypertension、1989；13：7 06およびJ ．Clin．Invest.、83：1419；Gibbons G.H．外、Hypertension、1989 ；14：358；Satoh T．外、Molec ．Cell．Biol.、1993；13：3706)。rasタンパク質が細胞分裂プロセスに関係していることが知られているという事実から、これらrasタンパク質が細胞が制御されずに分裂している多くの状況における介入者の候補であるとするものである。突然変異体rasが関連するガンの阻止との直接類似性から、ras依存プロセスの遮断は、特に正常ras発現および／または機能が成長刺激因子によって誇張される場合に、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症に関係する不適当な組織増殖を減少させるかまたは排除する可能性を有する。例えば、Kohl外、Nature Med.，1995；１(8)：792〜748を参照。 ras機能は、血漿膜の内面に会合するためにタンパク質の修飾に依存する。他の膜−会合タンパク質と違って、rasタンパク質は、通常の膜貫通または疎水性配列を欠き、最初に細胞質ゾル溶解性形態で合成される。rasタンパク質膜会合は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ（PFT）によって認識されるカルボキシル末端アミノ酸コンセンサス配列によってシグナルされる一連の翻訳後プロセシング工程によって開始される。このコンセンサス配列は、カルボキシル末端から四つのアミノ酸を置いたシステイン残基、続いて二つの親油性アミノ酸、およびＣ−末端残基より成る。システイン残基のスルフヒドリル基は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼによって触媒される反応においてファルネシルピロリン酸によってアルキル化される。プレニル化に続いて、Ｃ−末端の三つのアミノ酸は、エンドプロテアーゼによって開裂され、新しく露出したプレニル化したシステインのアルファ−カルボキシル基が、メチルトランスフェラーゼによってメチル化される。ファルネシル化で始まるrasタンパク質の酵素性プロセシングは、このタンパク質が細胞膜と会合することを可能にする。ガン遺伝子rasタンパク質の突然変異分析は、これらの翻訳後修飾がトランスフォーミング活性にとって必須であることを示す。その他のアミノ酸によるコンセンサス配列のシステイン残基の置換により、もはやファルネシル化されることはなく、細胞膜に移動することができなくなり、そして細胞増殖を刺激する能力を欠くrasタンパク質となる。(Hancock J.F．外、Cell、1989；57：1617 ；Schafer W.R．外、Science、1989；245：379；Casey P.J.、Proc ．Natl．Acad ．Sci．USA 、1989；86：8323)。最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPTs）とも呼ばれるタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ(PFTs)が確認され、ラットの脳からの特異的なPFTが精製されて均質にされた(Reiss Y．外、Bioch ．Soc．Trans.、1992 ；20：487〜88)。この酵素は、その両方が触媒活性のために必要とされる一つのアルファーサブユニット(49kDa)および一つのベーターサブユニット(46kDa)より成るヘテロ二量体として特性決定された。バキュロウイルス系における哺乳動物 PFTの高水準発現および活性形態の組み換え酵素の精製もまた行われた(Chen W.- J．外、J ．Biol．Chem.、1993；268：9675)。前記にかんがみて、ガン遺伝子rasタンパク質の機能が、臨界的にその翻訳後プロセシングに依存するという発見は、プロセシング酵素の阻害によるガンの化学療法の手段を提供する。ファルネシル基のrasタンパク質への付加を触媒するタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの同定および単離は、このような介入（intervention）のための将来有望な到達目標を提供する。rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、いくつかの最近の論文において抗ガン活性を有することが示された。 ras阻害剤は、ras遺伝子のタンパク質生成物を細胞膜につなぎとめるのを助けるrasタンパク質の翻訳後修飾の原因となる酵素、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害することによって作用する。ガン細胞内に成長シグナルを形質導入する際のras突然変異の役割は、阻害されるファルネシルトランスフェラーゼについてと同様に細胞膜中にあるタンパク質に依存しており、このrasタンパク質は、細胞質ゾル中に留まり、成長シグナルを伝達することができない：これらの事実は、文献で周知である。ファルネシルトランスフェラーゼのペプチド擬似阻害剤B956およびそのメチルエステルB1086は100mg／kgで、ヌードマウスにおいて、EJ-1ヒト膀胱ガン腫、HT 1080ヒト線維肉腫およびヒト結腸ガン腫異種移植による腫瘍の成長を阻害することが示された(Nagasu T．外、Cancer Res.、1995；55：5310〜5314)。さらに、B 956による腫瘍成長の阻害は、その腫瘍におけるras翻訳後プロセシングの阻害と相関することが示された。その他のrasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、特異的にrasプロセシングおよび膜局在化を妨げることが示され、形質転換した表現型の突然変異体rasを含む細胞を復帰させるのに有効である（Sepp-Lore nzino L．外、Cancer Res.、1995；55：5302〜5309）。別の報告（Sun J．外、Cancer Res.、1995；55：4243〜4247）において、ras ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤FT1276は、K-ras突然変異およびp53欠失を伴うヒト肺ガン腫のヌードマウスにおける腫瘍成長を選択的にブロックすることが示された。さらに別の報告において、rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤L-744,832を毎日投与すると、rasトランスジェニックマウスにおいて乳房および唾液腺ガン腫の腫瘍退行が起こった（Kohl外、Nature Med.、1995；１(8) ：792〜748）。この結果、rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、特定の形態のガン、特にそれらの成長についてガン遺伝子rasに依存するものにおいて利点を有する。しかしながら、重要な遺伝子にいくつかの突然変異が起こり、その一つ以上が成長および転移を制御する任務を負うものであるとき、ヒトのガンがしばしば発現することは周知である。ただ一つの突然変異では、成長を持続させるのに十分ではなく、二つまたは三つの突然変異が起こった後にのみ腫瘍は発生して成長し得る。そのため、これらの突然変異のどれが特定の型のガンにおける成艮を主として推進しているかということを決定するのは困難である。こうして、rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、その成長について単にr asのガン遺伝子形態に依存しているのではない腫瘍において治療上の有用性を有することができる。例えば、種々のrasFT−阻害剤は、野生型または突然変異体r asのいずれかをもつ腫瘍系統に対してインビボ抗増殖作用を有することが示された(Sepp-Lorenzino、上記)。さらに、プレニール化されるいくつかのras−関連タンパク質がある。R-Ras2／TC21のようなタンパク質は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩの両者によってインビボでプレニル化されるras−関連タンパク質である(Carboni外、Oncogene、1995 ；10：1905〜1913)。そのため、rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はまた、上記のタンパク質のプレニル化をブロックすることもでき、このためそのときは、その他のガン遺伝子により推進される腫瘍の成長を阻止するのに有用であろう。再狭窄および血管増殖性疾患に関しては、細胞rasの阻害は、インビボでの血管損傷後の平滑筋増殖を予防することが示された［Indolfi C．外、Nature Med. 、1995；１(6)：541〜545］。この報告は、この疾患におけるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に対する役割を決定的に支持しており、血管平滑筋の蓄積および増殖の阻止を示している。発明の要約本発明は、式Ｉり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；り； -(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹−ピペリジニル、 −N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、またはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供するが、但し本化合物は、５−（２−イミダゾール−１−イル −エトキシ）−インダン−１−オンではない。式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｑは、Ｏである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｘは、CH₂CH₂である。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、E'は、水素である。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｐは、CHである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｙは、Ｏである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｌは、水素である。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｂは、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様においては、Ｚは、水素であり、そしてA'は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、ナフチル、または置換ナフチルである。また本発明によって式IIり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 -CN、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、ンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または -(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹、または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも提供される。式IIの化合物の好ましい態様においては、Ｑは、Ｏである。式IIの化合物の別の好ましい態様においては、E'は、水素である。式IIの化合物の別の好ましい態様においては、Ｙは、Ｏである。式IIの化合物の別の好ましい態様においては、Ｂは、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルである。また本発明によって式III ［式中、Ｑは、Ｏ、-NOR、または-N-NRRであり；Ｚは、---が存在しないとき水素であり、そしてＺは、---が一つの結合であるとき-NRR、-R、-OR、-SR、-(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹ −ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；り；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり； E'は、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、-S(CH₂)_nE、ンジル、置換ベンジル、またはC₂〜C₆アルケニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、 C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも提供される。式IIIの化合物の好ましい態様においては、Ｑは、Ｏである。式IIIの化合物の好ましい態様においては、E'は、水素である。式IIIの化合物の好ましい態様においては、Ｙは、Ｏである。式IIIの化合物の好ましい態様においては、A'は、フェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、ナフチル、または置換ナフチルである。式IIIの化合物のさらに好ましい態様においては、A'は、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、または置換フリルである。式IIIの化合物の好ましい態様においては、Ｂは、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルである。最も好ましい態様においては、本発明は、化合物：６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−２−(４−メチルスルファニル−ベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−４−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジリデン］−６−（２− イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−ベンジリデン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4− ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チオフェン−３−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；４−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−１−オキソ−3,4− ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル］−安息香酸；２−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ナフタレン−１−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−２−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１− オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(３−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［2,2'］−ビチオフェニル−５−イルメチレン−６−(２−イミダゾール −１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−３−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−アミノ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チアゾール−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H −ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン− ３−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン− ２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−ベンジリデン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］ −3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(４−メチルスルファニル−ベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；４−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−ベンズアミド、一塩酸塩； N,N−ジエチル−４−｛６−[２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ] −１−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−ベンズアミド、一塩酸塩；４−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−安息香酸、二トリフルオロ酢酸塩；２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−[２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、塩酸塩；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(５−メチル −チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(３−メチル −チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（１−フェニル−エチリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−２−イルメチレン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル） −エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；５−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−チオフェン−２−カルボン酸；６−［３−(1H−イミダゾール−４−イル)−プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−2 H−ナフタレン−１−オン；２−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；（E,E）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(３−フェニル−アリリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［(Ｅ)−１−シクロヘキシルメチリデン］−６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、塩酸塩；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−７−メチル−２−［(Ｅ)− １−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−５−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−５−メチル−２−［(Ｅ)− １−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［(Ｅ)−１−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノン；７−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−4H−４−クロメノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−４−クロマノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−[(Ｅ)−１−(２−チエニル)メチリデン]−４−クロマノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１ −ナフタレノンオキシム；［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−酢酸；２−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル− プロピル）−アセトアミド；２−［(Ｅ)−１−(３−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(４−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）メチリデン］−６ −［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(４−フルオロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H−１ −イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(2,3−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(2,6−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(3,4−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(3,5−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（2,5−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−［２−(1H −１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（2,3−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−［２−(1H −１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−(Ｅ)−１−［２−(トリフルオロメチル)フェニル］メチリデン−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（2,4,6 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（2,3,4 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−(４−ヨードフェニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−(tert−ブチル)フェニル］メチリデン−６−[２−(1H− １−イミダゾリル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−(３−メトキシフェニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−[(Ｅ)−１−(３−メチルフェニル)メチリデン]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、二トリフルオロ酢酸塩；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−クロマノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−4H−４−クロメノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)プロポキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ− １−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）プロポキシ］−２−［(Ｅ)−１−（２− チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−[２−(1H−１−イミダゾリル)−１−フェニルエトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−（２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アセトアミド；および７−［２−(1H−イミダゾリル)エトキシ］−2,2−ジメチル−４−クロマノンを提供する。本発明はまた、式Ｉ、II、III、またはIVの化合物を包含する製薬上許容し得る組成物をも提供する。本発明はまた、再狭窄を治療または予防する方法を提供するが、この方法は、再狭窄を有するかまたは再狭窄を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の式Ｉ、II、III、またはIVを投与することより成る。本発明はまた、ガンを治療する方法も提供するが、この方法は、ガンを有する患者に、治療上有効な量の式Ｉ、II、III、またはIVの化合物を投与することより成る。ガンを治療する方法の好ましい態様においては、ガンは、肺、結腸、膵臓、甲状腺、または膀胱ガンである。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療する方法も提供するが、この方法は、アテローム性動脈硬化症を有する患者に治療上有効な量の式Ｉ、II、III 、またはIVの化合物を投与することより成る。また、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防するかまたはガンを治療する方法も提供され、この方法は、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するか、または再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のあるか、またはガンを有する患者に、治療上有効な量の式Ｉ各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；り； -(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、ジル、C₁〜C₆アルキル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリ C₆置換シクロアルキルであり；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］の化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを投与することより成る。また、式IV ［式中、各Ｊは、独立してC₁〜C₆アルキルであり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルであり；Ｘは、CH₂または-O-であり；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、ル、C₁〜C₆アルキル、フェニル、または置換フェニルであり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｎは、独立して０から５までであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールである］を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも提供される。また、式IVの化合物を包含する製薬上許容し得る組成物も提供される。また、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供され、この方法は、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の式IVの化合物を投与することより成る。また、ガンを治療する方法も提供され、この方法は、ガンを有する患者に、治療上有効な量の式IVの化合物を投与することより成る。発明の詳細な記述本発明は、式Ｉり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フエニルであり；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；り； -(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、またはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、いずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供するが、但しこの化合物は、５−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−インダン−１−オンではない。また本発明によって式II り；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 -CN、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、ンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹、または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグも提供される。また本発明によって式III ［式中、Ｑは、Ｏ、-NOR、または-N-NRRであり；Ｚは、---が存在しないとき水素であり、そしてＺは、---が一つの結合であるとき-NRR、-R、-OR、-SR、−(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹ −ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；り；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり； E'は、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、-S(CH₂)_nE、ンジル、置換ベンジル、またはC₂〜C₆アルケニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、 C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、-NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも提供される。本発明はまた、式IV ［式中、各Ｊは、独立してC₁〜C₆アルキルであり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、-NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルであり；Ｘは、CH₂または-O-であり；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 C₂〜C₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、C₁〜C₆アルキル、フェニル、または置換フェニルであり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｎは、独立して０から５までであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、ァリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールである］を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも提供する。記号---は、一つの結合を表すかまたは存在しないことを示す。式ＩおよびIIIにおいては、記号---は、Ｑを含む環内またはこの環の外部のどちらかの二重結合を示すことを意図する。好ましくは、この二重結合は、環の外部または環内のどちらかにあるが、両方ではない。用語“アルキル”は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。アルキル基はまた、下にアリールについて列挙する置換基の１個以上で置換されていることもできる。用語“シクロアルキル”は、３個から７個までの炭素原子を含む飽和炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等を意味する。用語“アリール”は、未置換の、または、アルキル、Ｏ−アルキルおよびＳ− アルキル、OH、SH、Ｆ、-CN、Cl、Br、Ｉ、CF₃、NO₂、NH₂、NHCH₃、 N(CH₃)₂、NHCO−アルキル、(CH₂)_mCO₂H、(CH₂)_mCO₂−アルキル、 (CH₂)_mPO₃(アルキル)₂、(CH₂)_mSO₂NH₂、および(CH₂)_mSO₂NH−アルキル(ここでアルキルは、上記のように定義され、そしてｍは、０、１、２、または３である) から選択される１ないし３個の置換基によって置換された、フェニル、５−フルオレニル、１−ナフチル、または２−ナフチル基である芳香環を意味する。用語“ヘテロアリール”は、１個以上のヘテロ原子を含む芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例としては、アリールについて上記した置換基群からの１または２個の置換基によって置換されているかまたは未置換の、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、またはインドリル基がある。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄、およびリンがある。記号“−”は、一つの結合を意味する。用語“患者”は、ヒトを含むすべての動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、およびブタがある。 “治療上有効な量”は、患者に投与されたときに再狭窄、ガン、またはアテローム性動脈硬化症の症状を改善するかまたは再狭窄を予防する本発明の化合物の量である。本発明の化合物の治療上有効な量は、患者に若干の化合物を投与してその結果を観察することによって当業者によって容易に決定されることができる。その上、当業者は、ガン、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄を有する危険性のある患者を確認することに通じている。用語“ガン”は、下記のガンを包含するが、これらに限定はされない：乳；卵巣；頚；前立腺；睾丸；食道；グリア芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮ガン、大細胞ガン、腺ガン；骨；結腸、腺ガン、腺腫；膵臓、腺ガン；甲状腺、濾胞状ガン、未分化ガン、乳頭状ガン；セミノーム；黒色腫；肉腫；膀胱ガン；肝臓ガンおよび胆汁通路；腎臓ガン；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル；口腔および咽頭（口部）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；および白血病。本明細書中で使用するときの用語“製薬上許容し得る塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ”は、実質的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等無しに患者の組織と接触して使用するために適し、適正な利益／危険比率にふさわしく、そしてその意図された用途に対して有効な本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を指す。用語“塩”は、本発明の化合物の比較的無毒の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製中に系中で、または、別にその遊離塩基形態の精製した化合物を適当な有機または無機酸と反応させそしてこうして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホン酸塩等がある。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を包含するがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含することができる。(例えば、参照によって本明細書中に組み込まれるものとするBergeS.M．外、“Pharmaceutical Salts、”Ｊ．Pharm ．Sci.、1977；66：1〜19を参照。) 本発明の化合物の製薬上許容し得る無毒のエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるC₁〜C₆アルキルエステルがある。受容できるエステルとしてはまた、C₅〜C₇シクロアルキルエステルならびにベンジル（これに限定はされない）のようなアリールアルキルエステルもある。C₁〜C₄アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、通常の方法に従って製造することができる。本発明の化合物の製薬上許容し得る無毒のアミドの例には、アンモニア、第一級C₁〜C₆アルキルアミンおよび第二級C₁〜C₆ジアルキルアミン（ここでアルキル基は、直鎖または分枝鎖である）から誘導されるアミドがある。第二級アミンの場合には、このアミンは、１個の窒素原子を含む５−または６−員複素環の形態であってもよい。アンモニア、C₁〜C₃アルキル第一級アミンおよびC₁〜C₂ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、通常の方法に従って製造することができる。用語“プロドラッグ”は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで迅速に変換されて上記式の親化合物を生ずる化合物を指す。完全な論議が、T．Hig uchiおよびV．Stella、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems、”the A.C.S ．Symposium Seriesの第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design 、Edward B．Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pr ess、1987、に示されており、この両者は、参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。本発明の化合物は、単独で、または、すべて当技術分野では周知である賦形剤、希釈剤、および担体のようなその他の成分を含有する組成物の一部として患者に投与することができる。本組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に（静脈内に、筋肉内に、または皮下に）、槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴剤）、または口または鼻用スプレーとして、のいずれかでヒトおよび動物に投与することができる。非経口的注射に適する組成物は、生理学的に許容し得る無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射用溶液または分散液に再形成するための無菌の散剤より成ることができる。適当な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの適当な混合物類、植物油(例えばオリーブ油)、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルがある。適当な流動度は、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、保持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を包含することもまた望ましいであろう。注射用医薬形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤がある。このような固体剤形においては、本活性化合物を、少なくとも１種の、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような不活性な通例の賦形剤(または担体)または(a)例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；(b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤；(c)例えばグリセロールのような保湿剤；( d)例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガ芋またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩解剤；(e)例えばパラフィンのような溶解遅延剤；(f)例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；(g)例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；(h)例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤；および(i)例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物類のような潤滑剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、これらの剤形は、緩衝剤を包含することもできる。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填物として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤のような固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で周知のその他のもののようなコーティングおよびシェルをともなって製造することができる。これらは、乳白剤を含有してもよく、またこれらが腸管の特定の部分で本活性化合物（単数または複数）を徐々に放出するような組成のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物はまた、もし適当であれば、一種以上の上記賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形態であることもできる。経口投与用の液体剤形には、製薬上許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が包含される。本活性化合物に加えて、この液体剤形は、水またその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当技術分野で普通に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物類等を含有することができる。このような不活性希釈剤の外に、本組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のようなアジュバント、甘味料、着香剤、および芳香剤を含むこともできる。懸濁液は、本活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物類等のような懸濁剤を含有してもよい。直腸投与用組成物は、好ましくは坐剤であって、この坐剤は、本発明の化合物を常温では固体であるが体温では液体であってこのため直腸または膣腔内で溶融して本活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造することができる。本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤、および吸入剤がある。本活性成分は、無菌条件下で、必要に応じて生理学的に許容し得る担体およびいずれかの防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼科用製削、目の軟膏、散剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。本発明の化合物は、１日に約0.1ないし約2,000mgの範囲内の用量水準で患者に投与することができる。体重約70キログラムの普通の成人については、１日に体重１キログラム当たり約0.01ないし約100mgの範囲内の用量が好ましい。しかしながら、使用される特定の用量は、変化し得る。例えば、用量は、その患者の要求、治療を受ける状態の重篤性、および使用する化合物の生理学的活性を包含する数多くの因子に依存し得る。特定の患者に対する最適用量の決定は当業者には周知である。本発明の化合物は、本化合物における不斉中心の存在によって異なる立体異性体形態で存在することができる。本化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を包含するその混合物類は本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水、エタノール等のような製薬上許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには溶媒和していない形態と同等と考えられる。以下に示す実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明しようとするものであって、本明細書または請求の範囲をどのようにも限定しようとするものではない。，PFT 阻害活性本発明の化合物のタンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼ（PFT）またはファルネシルタンパク質トランスフエラーゼ(FPT)阻害活性は、５mMリン酸カリウムおよび20μM ZnCl₂を含有するHEPES緩衝剤(pH7.4)中でアッセイした。この溶液はまた、５mM DTT(ジチオトレイトール）、５mM MgCl₂、および0.1％PEG8 000も含有していた。アッセイは、96ウェルプレート［ウァレック（Wallec）］中で実施し、10％DMSO（ジメチルスルホキシド）中の変化する濃度の本発明の化合物より成る溶液を使用した。両基質、放射能標識ファルネシルピロリン酸（［ 1³H］、比活性15−30 Ci／ミリモル、最終濃度134nM）および（ビオチニル）−A he−Thr−Lys−Cys−Val−Ile−Met（［3aS［3aアルファ、４ベータ、6aアルファ］−ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H−チエノ［3,4-d］イミダゾール−５−ペンタン酸］−［７−アミノヘプタン酸］−Thr−Lys−Cys−Val−Ile−Met）(Ahe は７−アミノヘプタン酸であり、Thrはトレオニンであり、Lysはリシンであり、 Cysはシステインであり、Valはバリンであり、Ileはイソロイシンであり、そしてMetはメヂオニンである)（最終濃度0.2μM）を添加すると、酵素反応が、SF9 アフィニティーの精製されたラットFPTの添加によって開始された。30分間30℃ でインキュベートした後に、反応物を1.5Ｍ酢酸マグネシウム、0.2Ｍ H₃PO₄、0. 5％BSA（ウシ血清アルブミン）、および濃度1.3mg／mLのストレパビジン（strep avidin）ビーズ［アマーシャム(Amersham)］を含有する停止緩衝剤で2.5−倍に希釈することによってこの反応を停止させた。このプレートを室温で30分間沈降させた後、放射能をマイクロベータ（microB eta）計数装置［モデル（Model）1450、ワレック(Wallec)］上で定量した。このアッセイはまた、５mMリン酸カリウム無しでも実施した。式ＩないしIVの化合物は、下記のスキーム１から５に記載した合成戦略に従って製造することができる。式Ｉのテトラロンについて例示するように、イミダゾール誘導体は、このフェノールを２個の脱離基をもつジハロアルカンまたは同様のアルカンでアルキル化し、続いてナトリウムイミダゾリドのような適当な求核試薬と反応させることによって製造できる。スキーム１別法として、スキーム２に示すように、ヒドロキシアルキルイミダゾールは、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを使用してミツノブ(Mitsunobu)条件下でこのフェノールにカップリングさせることができる。ハロアルキルイミダゾールを用いるフェノールの直接アルキル化もまた使用することができる。スキーム２式Ｉの不飽和化合物を得るためには、ケトンを種々のアルドール条件、例えば EtOH中のKOH、酢酸中のピペリジン、または酢酸中の硫酸、下でアルデヒドと反応させることができる。これらのケトンは、スキーム３に従ってアルキル化して、式Ｉの飽和化合物を提供することができる。例えば、エナミンは、脱水条件下でピロリジンと反応させ、続いてハロゲン化アルキルでアルキル化することによって製造することができる。別法として、キラルまたはアキラルヒドラジドは、このケトンを脱水条件下でアキラルヒドラジン(例えば1,1−ジメチル−ヒドラジン)またはキラルヒドラジン［例えば（Ｓ）または（Ｒ）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン］と反応させ、次にリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような強塩基で脱プロトンし、続いてアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。公知技術に従って適宜、ヒドラゾンの加水分解を酸水溶液を用いて行うことができるか、または開裂をオゾン処理により行うことができる。スキーム３アルキル化に代わるものとして、水素および適当な(キラルまたはアキラル)触媒、または水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウムのような水素化物試薬を用いるアルドール生成物の還元は、スキーム４に従う飽和類似体を得る方法を提供する。スキーム４本出願においては下記の省略形を使用する。 HPLC 高速液体クロマトグラフィー CI-MS 化学イオン化質量分析 mp 融点 rt 室温 THF テトラヒドロフラン APCI-MS 大気圧化学イオン化質量分析 dec 分解する AcCN アセトニトリル HOAc 酢酸 CHCl₃ クロロホルム DCM ジクロロメタン DMF N,N'−ジメチルホルムアミド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et₂O ジエチルエーテル HCl 塩酸 H₂O₂ 過酸化水素 H₂SO₄ 硫酸 KOH 水酸化カリウム MeCN アセトニトリル MeOH メタノール NaH 水素化ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム NaHCO₃ 重炭酸ナトリウム iPrOH イソ−プロパノール TFA トリフルオロ酢酸 Boc 第三級ブチルオキシカルボニル Ts トシレート Ph₃P トリフェニルホスフィン融点は補正していない。プロトンNMR（¹H-NMR）スペクトルは、400MHzで得て、テトラメチルシラン(TMS)に関連して報告している。指示されたときは、分析用HPLCは、0.1％TFAを含有する水／アセトニトリルの勾配で溶離するビダック（ Vydac）C18ペプチド／タンパク質カラム上で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク(Merck)またはアイ・シー・エヌ(ICN)シリカゲル、60A、230− 400メッシュを使用して実施した。THFは、Na／ベンゾフェノンから蒸留し、そしてすべてのその他の溶媒は、試薬用であって、特にことわらない限り４Ａモレキュラーシーブ上で乾燥させた。実施例１６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程１：６−（β−クロロエトキシ）−１−テトラロン DMF（50ml）中の６−ヒドロキシテトラロン（2.0ｇ、12.3ミリモル）の溶液に、乾燥した炭酸セシウム（8.02ｇ、24.6ミリモル）を加えた。純粋なｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（3.49ｇ、14.9ミリモル）をこの混合物に加えて、反応物を室温で58時間撹拌した。この反応物を200mLの水中に注ぎ、この混合物に10mLの１Ｎ NaOH、続いて200mLのEt₂Oを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水性部分を分離し、Et₂O(３×200mL)で抽出した。合わせた有機部分を連続して、１Ｎ NaOH(２×100mL)、水(２×100mL)、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、5.07ｇの淡橙色の固体を得た。この固体を最少量のDCMに溶解させ、クロマトグラフ（シリカゲル、190ｇ、DCM）にかけた。適当な画分をプールして、真空濃縮し、2.65g(96％)の白色結晶性固体を得た。工程２：６−(２−イミダゾール−１−イル一エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−オン窒素流下の18mLの乾燥DMF中のNaH(0.29ｇ、7.2ミリモル、乾燥ヘキサンで予洗した60％油分散物)の懸濁液を０℃に冷却し、イミダゾール（0.49ｇ、7.2ミリモル）を数回に分けて加えた。氷浴を除去して、この反応物を室温で20分間撹拌した。この反応物を０℃に冷却して、12mLの乾燥DMF中の６−（β−クロロエトキシ）−１−テトラロン(1.07ｇ、4.8ミリモル)の溶液を数分かけて加えた。氷浴を除去して、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を20mLの水と200mLのEtO Acとの間に分配させた。有機部分を除去して、水性部分をEtOAc(５×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を連続して水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、1.6ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、130ｇ、DCM中の８％MeOH）によって精製して、0.83ｇ（67％）のオフホワイト結晶性固体を得た。 CI-MS m／e 256(M⁺)，257(M⁺＋1); 実施例２６−[２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ −2H−ナフタレン−１−オン実施例１、工程２の方法に従って、６−（β−クロロエトキシ）−１−テトラロン（0.208ｇ、0.93ミリモル）および２−メチルイミダゾール（0.137ｇ、1.67 ミリモル）を反応させて、標題化合物(0.166ｇ、66％)をクリーム色固体として得た。CI-MS m／e 270(M⁺)，271(M⁺＋1); 実施例３６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン２−ピリジンカルボキシアルデヒド（0.202ｇ、1.9ミリモル）を、ピペリジン：酢酸(30μL：24μL)中の６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4 −ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（１）(0.322ｇ、1.2ミリモル）の混合物に加えた。この反応混合物を130℃の油浴中で有効な撹拌を行いながら1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、２mLの１Ｎ HClを加えて、混合物を一晩撹拌した。この混合物をＮaHCO₃の飽和溶液の添加によって中性にした後、DCM(３×50mL)中に抽出した。プールした抽出物を連続して数回水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、暗褐色油が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、135ｇ、DCM中の７％MeOH)によって精製して、0.075ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。実施例４６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メチルスルファニル−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド(0.114ｇ、0.75ミリモル)を、撹拌しているEtOH中の４％KOH（重量／体積）２mL中の（１）(0.25ｇ、0.98ミリモル)の溶液に加えた。この反応物を室温で２時間撹拌して、得られた沈殿を集め、十分に水、次に冷iPrOHで洗浄した。固体を40℃で３時間真空乾燥させて、標題化合物、0.277ｇ(95％)をオフホワイト固体として得た。融点161〜161.5℃;CI-MS m ／e 390(M⁺)，391(M⁺＋1); 元素分析(C₂₃H₂₂S₁N₂O₂): 計算値:C，70.74;H，5.68;N，7.17 実測値:C，70.36;H，5.64;N，7.11 実施例５２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.40ｇ、1.6ミリモル）をエタノール中の４％KOH ２mLの中の４−ブロモベンズアルデヒド（0.433ｇ、 2.3ミリモル）と反応させて、0.543ｇ（81％）の標題化合物を粗い白色固体として得た。融点152〜153℃;CI-MS m／e 423，425(M⁺); 元素分析(C₂₂H₁₉N₂O₂Br)×0.22 H₂O: 計算値:C，61.84;H，4.59;N，6.56 実測値:C，61.85;H，4.53;N，6.51 実施例６６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−４−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.50ｇ、1.95ミリモル)を室温で８時間、2.5mLの４％KOH中の４ −ピリジンカルボキシアルデヒド(0.248ｇ、2.3ミリモル)と反応させた。この反応物を水で希釈して、得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAc中に抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固して、得られた黄色固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、120ｇ、DCM中の９％MeOH）によって２回精製して、0.146ｇの黄色油状物を得たが、この油状物は、放置すると結晶化した。最少量のiPrOHからの再結晶によって標題化合物を淡黄色粉末（0.041ｇ、６％）として得た。融点128.5〜129℃;CI-MS m／e 345(M⁺)，346(M⁺＋1); 元素分析(C₂₁H₁₉N₃O₂): 計算値:C，72.11;H，5.30;N，12.02 実測値:C，71.95;H，5.08;N，11.91 実施例７６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.19ｇ、0.74ミリモル)を室温で３時間、エタノール中の４％KOH 1.5mLの中の４−ニトロベンズアルデヒド（0.112 ｇ、10.74ミリモル）と反応させて、0.195g（68％）の標題化合物を細かい淡褐色粉末として得た。融点184〜185℃:CI-MS m／e 389(M⁺)，390(M⁺＋1); 元素分析(C₂₂H₁₉N₃O₄): 計算値:C，67.86;H，4.92;N，10.79 実測値:C，67.33;H，4.60;N，10.43 実施例８２−[４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジリデン］−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.505ｇ、1.97ミリモル）を室温で20時間、2.5mLの４％KOH中の４−（ジエチルアミノ）エトキシベンズアルデヒド(0.662ｇ、3.0ミリモル)と反応させた。この反応物をブラインで希釈して、得られた混合物をDCM中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、150ｇ、DCM中の10％MeOH）によって２回精製し、0.274ｇ(30％)の標題化合物を黄色油状物として得た。CI-MS m／e 459(M⁺)，460(M⁺＋1); 元素分析(C₂₈H₃₃N₃O₃)×1.0 H₂O: 計算値:C，70.41;H，7.39;N，8.80 実測値:C，70.54;H，7.05;N，8.61 実施例９２−ベンジリデン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例８の方法に従って、６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3, 4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.505ｇ、1.97ミリモル）を室温で一晩、EtOH中の４％KOH 3.0mLの中のベンズアルデヒド（0.312ｇ、2.94ミリモル）と反応させて、0.596g(88％)の標題化合物をクリーム色固体として得た。CI-MS m／e 344(M⁺)，345(M⁺＋1); 元素分析(C₂₂H₂₀N₂O₂): 計算値:C，76.72;H，5.85;N，8.13 実測値:C，70.54;H，6.01,N，7.95 実施例 10 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン THF中1.0Mの水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム（0.64mL）を、窒素雰囲気下、−78℃で、4.0mLの乾燥THF中の化合物（４）(0.250ｇ、0.64ミリモル)の溶液に加えた。２時間後に、冷却浴を氷浴で置き換えて、反応物を０℃まで温め、この時点で10％ＮaOH（7.0mL）および30％H₂O₂（5.0mL）を加えた。氷浴を融解するままにした。この反応物を水で希釈し、DCM中に抽出した。プールした有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、56ｇ、DCM中の８％MeOH ）によって精製して、0.100ｇの淡黄色固体を得た。この固体をiPrOHから再結晶させて、0.026ｇ（10％）の標題化合物を粒状のクリーム色結晶として得た。融点114〜117℃:CI-MS m／e 392(M⁺)，393(M⁺＋1); 元素分析(C₂₃H₂₄N₂SO₂)×0.24 H₂O×0.08 iPrOH: 計算値:C，69.50;H，6.30;N，6.97 実測値:C，69.50;H，6.15;N，6.66 実施例 11 ６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−２−チオフェン−３−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例８の方法に従って、６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3, 4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.250ｇ、0.98ミリモル）を室温で、 EtOH中の４％KOH 5.0mL中の３−チオフェンカルボキシアルデヒド（0.166ｇ、1. 48ミリモル）と反応させて、0.265ｇ（77％）の標題化合物をクリーム色固体として得た。融点61〜62℃：CI-MS m/e 350(M⁺)，351(M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₈N₂SO₂)×0.5 H₂O: 計算値:C，66.83;H，5.33;N，7.80 実測値:C，67.04;H，4.94;N，7.56 実施例 12 ４−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−１−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル］−安息香酸６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.400ｇ、1.56ミリモル)を室温で６日間、EtOH中の４％KOH 5.0 mLおよびジオキサン１mL中の４−ホルミル安息香酸（0.351ｇ、2.34ミリモル）と反応させた。この反応物を最少量の水で希釈して完全な溶液とした後、DCMで抽出した。得られた水溶液を1N HClで酸性化してpH ２とした。室温で３週間放置した後、0.061ｇ(10％)の標題化合物を濾過によって細かいクリーム色粉末として単離した。融点267〜267.5℃:CI-MS m／e 388(M⁺)，389(M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₈N₂SO₂)×0.25 H₂O: 計算値:C，70.31;H，5.26;N，7.13 実測値:C，70.14;H，5.01;N，6.91 実施例 13 ２−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン室温の乾燥AcCN 2.0mL中の乾燥ヨウ化ナトリウム(0.146ｇ、0.97ミリモル）および化合物５(0.200ｇ、0.47ミリモル)の混合物に、テトラクロロシラン（0.11m L、0.97ミリモル）を加えた。室温で５時間撹拌した後、この反応物を水で希釈し、CHCl₃中に抽出した。プールした抽出物を、チオ硫酸ナトリウムの10％溶液で洗浄することによって脱色した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.230ｇの粗生成物を得たが、このものは、標題化合物およびそのエノール化互変異性体を含有していた（¹H-NMRにより観察）。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40ｇ、DCM中の８％MeOH)によって精製して、0.066 ｇ(33％)の標題化合物を暗桃色固体として得た。融点129〜130.5℃:CI-MS m／e 424／426(M⁺)，425／427(M⁺＋1); 元素分析(C₂₂H₂₁N₂BrO₂): 計算値:C，62.13;H，4.98;N，6.59 実測値:C，61.87;H，4.71;N，6.39 実施例 14 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例８の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.400ｇ、1.56ミリモル）を室温で 4.5時間、EtOH中の４％KOH 5.0mL中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド（0. 264ｇ、2.35ミリモル）と反応させて、0.369ｇ（67％）の標題化合物を暗黄色結晶として得た。融点137〜138℃:CI-MS m／e 350(M⁺)，351(M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₈N₂SO₂)×0.17 H₂O: 計算値:C，67.95;H，5.23;N，7.93 実測値:C，67.95;H，5.28;N，7.77 実施例 15 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ナフタレン−１−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例６の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.475ｇ、1.85ミリモル）を室温で６時間、EtOH中の４％KOH 3.0mL中の１−ナフトアルデヒド（0.448ｇ、2.87ミリモル）と反応させて、0.639ｇ(88％)の標題化合物を明黄色固体として得た。融点147〜148℃:CI-MS m／e 494(M⁺)，495(M⁺＋1); 元素分析(C₂₆H₂₂N₂O₂)×0.64 H₂O: 計算値:C，76.92;H，5.78;N，6.90 実測値:C，76.92;H，5.51;N，6.75 実施例 16 ２−フラン−２−イルメチレン−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ) −3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例６の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.250ｇ、0.98ミリモル）を室温で 15時間、EtOH中の４％KOH 3.0mL中の２−フルアルデヒド（0.151ｇ、1.57ミリモル）と反応させて、0.220ｇ(67％)の標題化合物を淡褐色固体として得た。融点1 09〜110℃:CI-MS m／e 334(M⁺)，335(M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₈N₂O₃)×0.2 H₂O: 計算値:C，71.07;H，5.49;N，8.29 実測値:C，71.13;H，5.71;N，8.13 実施例 17 ２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−（２−イミダゾール −１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.252ｇ、0.98ミリモル）をEtOH中の４％KOH ５mL中の４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(0.282ｇ、1.5ミリモル)と反応させて、0.181ｇ（43％）の標題化合物を淡褐色粉末としで得た。融点164〜166℃:CI-MS m／e 428，430(M⁺);429，431(M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₇BrN₂SO₂)×0.61 H₂O: 計算値:C，54.55;H，4.17;N，6.36 実測値:C，54.55;H，4.07;N，6.34 実施例 18 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−（２−イミダゾール −１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.25ｇ、0.98ミリモル）をEtOH中の４％KOH ５mL中の５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（0.215 ｇ、1.47ミリモル）と反応させて、0.293ｇ（77％）の標題化合物を粗いクリーム色固体として得た。融点143〜144℃:APCI-MS m／e 385.5 (M⁺＋1); 元素分析(C₂₀H₁₇ClN₂SO₂)×0.14 H₂O×0.02 iPrOH: 計算値:C，62.00;H，4.52;N，7.21 実測値:C，62.00;H，4.19;N，7.03 実施例 19 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１− オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.25ｇ、0.98ミリモル)を室温で２時間、EtOH中の４％KOH ４mL中の５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（0.233ｇ、1.47ミリモル）と反応させて、0.293ｇ（36％）の標題化合物を暗黄色粉末として得た。融点102〜104℃:APCI-MS m／e 397.5(M⁺＋1)。元素分析(C₂₁H₂₀N₂S₂O₂)×0.65 H₂O×0.12 EtOH: 計算値:C，61.66;H，5.36;N，6.77 実測値:C，61.66;H，5.00;N，6.71 実施例 20 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（３−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.25ｇ、0.98ミリモル)を室温で３時間、EtOH中の４％KOH ４mL中の３−フェノキシチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(0.300ｇ、1.47ミリモル)と反応させて、0.331ｇ(76％)の標題化合物をオフホワイト固体として得た。融点135〜137℃:APCI-MS m／e 443.5( M⁺＋1)。元素分析(C₂₆H₂₂N₂SO₃)×0.21 H₂O: 計算値:C，69.97;H，5.06;N，6.28 実測値:C，69.96;H，4.68;N，6.03 実施例 21 ２−［2,2'］ビチオフェニル−５−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１ −イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.200ｇ、0.78ミリモル）を室温で一晩、EtOH中の４％KOH ４mL中の2,2'−ビスチオフェン−５−カルボキシアルデヒド(0.233ｇ、1.2ミリモル)と反応させて、0.284ｇ（84％）の標題化合物を黄色固体として得た。融点180〜181℃:APCI-MS m／e 433.4(M⁺＋1)。元素分析(C₂₄H₂₀N₂O₂S₂)×0.40 H₂O: 計算値:C，65.55;H，4.77;N，6.37 実測値:C，65.55;H，4.65;N，6.19 実施例 22 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.200ｇ、0.78ミリモル）を室温で一晩、HOAc（１mL）と濃H₂S O₄（0.100mL）との混合物中の５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(0.123ｇ、0.78ミリモル)と反応させた。この反応物を水で希釈し、得られた沈殿を集めて、水で十分に洗浄し、60℃で真空乾燥させて、0.296ｇ(80％)の標題化合物を褐色粉末として得た。融点＞240℃ :APCI-MS m／e 396.1(M⁺+1)。元素分析(C₂₀H₁₇N₃SO₄)×1.39 H₂O×0.53 H₂SO₄: 計算値:C，50.84;H，4.45;N，8.89;S，10.38 実測値:C，50.84;H，4.39;N，8.82;S，10.37 実施例 23 ２−フラン−３−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例８の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.20ｇ、0.78ミリモル)を室温で48 時間、EtOH中の４％KOH ２mL中の３−フルアルデヒド(0.083ｇ、0.86ミリモル) と反応させて、0.182ｇ(70％)の標題化合物を得た。融点116〜117℃:APCI-MS m ／e 335.3(M⁺＋1)。分析(C₂₀H₁₈N₂O₃)×0.27 H₂Oに対する: 計算値:C，70.81;H，5.51;N，8.26 実測値:C，70.78;H，5.42;N，8.14 実施例 24 ６−（２−イミダゾール−１−イル一エトキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）− 3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン（0.200ｇ、0.78ミリモル）を室温で一晩、EtOH中の４％KOH ２mL中のｐ−アニスアルデヒド（0.117ｇ、0.87ミリモル）と反応させて、0.248ｇ（84％）の標題化合物を得た。融点132〜133℃:APCI -MS m／e 375(M⁺＋1)。元素分析(C₂₃H₂₂N₂O₃)×0.18 H₂O: 計算値:C，73.14;H，5.97;N，7.42 実測値:C，73.14;H，5.88;N，7.30 実施例 25 ６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.200ｇ、0.78ミリモル)を室温で一晩、EtOH中の４％KOH ２mL 中のｏ−アニスアルデヒド(0.117ｇ、0.87ミリモル)と反応させた。この反応物を水で希釈して赤色ガムの沈殿を起こさせた。水性層をデカントして、残留物を EtOHから数回濃縮した後、クロマトグラフ（SiO₂、30ｇ、DCM中の８％MeOH）にかけて、0.249ｇ（84％）の標題化合物を黄色泡沫として得た。APCI-MS m／e 37 5.3(M⁺＋1)。元素分析(C₂₃H₂₂N₂O₃)×0.47 H₂O: 計算値:C，72.15;H，6.04;N，7.32 実測値:C，72.16;H，5.77;N，7.17 実施例 26 ６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チアゾール−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程１：２−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.200ｇ、0.78ミリモル）を室温で一晩、HOAc（１mL）と濃H₂SO₄ （0.100mL）との混合物中の２−ホルミルチアゾール（0.107ｇ、0.94ミリモル）と反応させた。得られた二相反応混合物を水で希釈した後、EtOAcで抽出した。水性部分を50％NaOHでpH10にして、EtOAc(３×50mL)で抽出した。プールした有機抽出物を水で十分に洗浄して、乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.215g(74％) の標題化合物を金色油状物として得た：APCI-MS m／e 370.2(M⁺＋1)。工程２：６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チアゾール−２ −イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程１からの生成物の標題化合物への変換を、無水トリフルオロ酢酸で処理することによって実施した。実施例 27 ６−［２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−オン、一塩酸塩６−ヒドロキシテトラロン（1.46ｇ、9.01ミリモル）をAcCN 15mLとDMF ８mL との混合物に溶解させ、固体炭酸カリウム（4.98ｇ、36ミリモル）を加え、続いてAcCN 15mLとDMF ３mLとの混合物中の４−（２−ブロモエチル）−1H−イミダゾール臭化水素酸塩（2.05ｇ、8.01ミリモル）の溶液を加えた。室温で24時間撹拌した後、この反応物を真空濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を水で希釈して、EtOAc中に抽出した。プールした有機分を逐次、NaHCO₃の飽和溶液、水、およびブラインで洗浄し、真空濃縮して、1.57ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、235ｇ、DCM中の5％MeOH）によって精製して、黄色油状物を得た。この油状物を７mLのDCMに溶解させ、iPrOH中の８Ｎ HCl 1 .5mLの添加によって生成物を塩として沈殿させた。この固体を集めて、iPrOHで洗浄し、Et₂Oで研和し、真空乾燥させて、0.826g（33％）の標題化合物を得た。元素分析(C₁₅H₁₆N₂O₂)×1.0 HCl×1.22 H₂O: 計算値:C，57.31;H，6.23;N，8.91;Cl，11.16 実測値:C，57.27;H，6.14;N，8.88;Cl，11.41 実施例 28 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン−３ −イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例32、工程２の方法に従って、４−［２−(５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.270ｇ、0.76ミリモル)を22時間、EtOH中の４％KOH ５mL中のチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（0.128ｇ、1.14ミリモル）と反応させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、50ｇ：DCM中の８％MeOH）後に、0.167ｇ（59％）の標題化合物を無光沢の黄色粉末として得た。融点94〜96℃: CI-MS m／e 351(M⁺＋1)。元素分析(C₂₀H₁₈N₂SO₂)×0.29 DCM×0.21 H₂O: 計算値:C，64.33;H，5.06;N，7.39 実測値:C，64.41;H，5.09;N，7.11 実施例 29 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン−２ −イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例32、工程２の方法に従って、４−［２−(５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.356ｇ、1.0ミリモル）を24時間、EtOH中の４％KO H ５mL中のチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（0.174ｇ、1.55ミリモル）と反応させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、60ｇ;DCM中の８％MeOH)後に、 0.154ｇ（40％）の標題化合物を赤色ガラス状固体として得た。融点60〜63℃:CI -MS m／e 351(M⁺＋1)。元素分析(C₂₀H₁₈N₂SO₂)×0.45 DCM×0.06 H₂O: 計算値:C，63.02;H，4.92;N，7.19 実測値:C，63.01;H，4.91;N，7.03 実施例 30 ２−ベンジリデン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程１：４−［２−（５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２− イルオキシ）−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 10mLの新しく蒸留したTHF中の１−Ｎ−Boc−４−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（1.06ｇ、5.0ミリモル）、６−ヒドロキシテトラロン（0.811ｇ、5. 0ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（1.44ｇ、5.5ミリモル）の溶液を氷浴中で10分間冷却した後、ゴムの隔壁を通してシリンジで加えた純粋なアゾジカルボン酸ジエチル(0.87mL、5.5ミリモル)で処理した。この氷浴を融解するままにして、反応を室温で５時間続けた。溶媒を真空除去し、残留物をクロマトグラフ(シリカゲル、500ｇ；１：１、EtOAc：ヘキサン)にかけ、純粋な画分をプールして、0.61ｇ(33％)の標題化合物を透明な無色の粘稠油状物として得た：CI-M S m／e 357(M⁺＋1)。工程２：２−ベンジリデン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例６の方法に従って、工程１の生成物(0.271ｇ、0.76ミリモル)を室温で３時間、EtOH中の４％KOH ５mL中のベンズアルデヒド（0.121ｇ、1.14ミリモル）と反応させて、0.125ｇ(46％)の標題化合物を泡沫として得たが、このものは、放置すると凝固して黄色固体となった。融点53〜56℃:CI-MS m／e 345(M⁺＋1) 。元素分析(C₂₀H₂₄N₂O₂)×0.13 DCM: 計算値:C，74.78;H，5.75;N，7.88 実測値:C，74.92;H，5.62;N，7.72 実施例 31 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（４−メチルスルファニル−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン− １−オン６−［２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H −ナフタレン−１−オン（29）（0.18ｇ、0.70ミリモル）をEtOH中の４％KOH(重量／体積)５mLに溶解させて、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド(0.172ｇ、1 .13ミリモル)で処理した。室温で22時間撹拌した後、この反応物を水で希釈して、EtOAc中に抽出した。プールした有機分を逐次、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、0.39ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、60ｇ、DCM中の８％MeOH）によって精製して、0.174 ｇ（64％）の明黄色泡沫を得たが、このものは凝固した。融点65〜70℃:CI-MS m ／e 390(M⁺)，391(M⁺＋1)。元素分析(C₂₃H₂₂N₂O₂S)×0.10 DCM: 計算値:C，69.54;H，5.61;N，7.02 実測値:C，69.65;H，5.42;N，7.00 実施例32 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩実施例33の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の（５−メチルチオ）チオフェン− ２−カルボキシアルデヒド(0.178ｇ、1.13ミリモル)と反応させた。後処理および精製後に、クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM中の10％MeOH）から得た生成物を最少量のDCMに溶解させ、その後iPrOH中の8N HClを添加して沈殿させた。固体を集めて、iPrOHで洗浄し、Et₂Oで研和し、EtOH／Et₂Oから再結晶させ、真空乾燥させて、0.262ｇ(52％)を得た。融点168〜169℃:CI-MS m／e 397(M⁺＋1) 。元素分析(C₂₁H₂₀N₂O₂S₂)×1.03 HCl×2.13 H₂O: 計算値:C，53.39;H，5.40;N，5.93;Cl，7.73 実測値:C，53.43;H，5.33;N，5.81;Cl，7.50 実施例 33 ４−｛６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ− 3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル｝−ベンズアミド、一塩酸塩実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中のベンズアミド−４−カルボキシアルデヒド（0.178ｇ、1.13ミリモル）と反応させて、0.197ｇ（42％）の標題化合物をオフホワイト粉末として得た。融点分解＞230℃:CI-MS m／e 388(M⁺＋1)。元素分析(C₂₃H₂₁N₃O₃)×1.06 HCl×0.72 H₂O: 計算値:C，62.92;H，5.39;N，9.57;Cl，8.56 実測値:C，63.01;H，5.18;N，9.47;Cl，8.44 実施例 34 N,N−ジエチル−４−｛６−［２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］ −１−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル｝−ベンズアミド、一塩酸塩実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中のN,N−ジエチルベンズアミド−４ −カルボキシアルデヒド（0.231ｇ、1.13ミリモル）と反応させて、0.277ｇ(53 ％)の標題化合物を淡黄色粉末として得た。融点211〜213℃:CI-MS m／e 444(M⁺ ＋1)。元素分析(C₂₇H₂₉N₃O₃)×0.97 HCl×0.68 H₂O: 計算値:C，66.03;H，6.43;N，8.56;Cl，7.00 実測値:C，66.00;H，6.33;N．8.47;Cl，6.98 実施例 35 ４−｛６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ− 3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル｝−安息香酸、ニトリフルオロ酢酸塩実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の４−ホルミル安息香酸、エチルエステル(0.200ｇ、1.12ミリモル)と反応させて、得られた固体を分取HPLC（C18、 H₂O中の0.1％TFA：AcCN中の0.1％TFA；勾配80：20ないし20：80）によって精製して、0.237ｇ(35％)の標題化合物をクリーム色粉末として得た、融点分解202〜 204℃：APCI-MS m／e 389（M⁺＋1）。実施例 36 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、塩酸塩実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.165ｇ、1.13ミリモル)と反応させて、0.272ｇ(60％)の標題化合物を無光沢の黄色粉末として得た。融点分解＞210℃:CI-MS m／e 385，387( M⁺-Cl)。元素分析(C₂₀H₁₇N₂ClSO₂)×0.99 HCl×1.71 H₂O: 計算値:C，53.17;H，4.78;N，6.20;Cl，7.77 実測値:C，53.03;H，4.47;N，6.13;Cl，7.82 実施例 37 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（５−メチル− チオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.313ｇ、1.07 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.142ｇ、1.13ミリモル)と反応させて、0.207ｇ(44％)の標題化合物を明橙色固体として得た。融点69〜70℃:CI-MS m／e 364(M⁺)，365(M⁺＋1 )。元素分析(C₂₁H₂₀N₂SO₂)×1.0 HCl×2.11 H₂O: 計算値:C，57.46;H，5.79;N，6.38;Cl，8.08 実測値:C，57.24;H，5.50;N，6.18;Cl，7.95 実施例 38 ５−｛６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ− 3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸実施例34の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.220ｇ、0.75 ミリモル）を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の５−カルボキシメチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.191ｇ、1.12ミリモル)と反応させて、得られた固体を分取HPLC（C18、H₂O中の0.1％TFA：AcCN中の0.1％TFA；勾配80：20ないし 20：80)によって精製して、0.302ｇ（75％）の標題化合物を淡褐色粉末として得た。融点分解＞200℃:APCI-MS m／e 395(M⁺＋1)。元素分析(C₂₁H₁₈N₂SO₄)×1.0 TFA×1.46 H₂O: 計算値:C，51.59;H，4.12;N，5.23;F，10.74 実測値:C，51.80;H，3.73;N，5.26;F，10.49 実施例 39 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（３−メチルーチオフェン−２−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例４の方法に従って、６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、一塩酸塩（0.146ｇ、0.50 ミリモル）を、EtOH中の４％KOH ５mL中の３−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒド(0.095ｇ、0.50ミリモル)と反応させて、0.115g(63％)の標題化合物を粗いクリーム色粉末として得た、融点191〜193℃:CI-MS m／e 365(M⁺)。実施例 40 ６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（１−フェニル −エチリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程１：1,6−ビス−トリメチルシラニルオキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン室温で10mLの新しく蒸留したAcCN中の６−ヒドロキシテトラロン(0.972ｇ、6. 0ミリモル)の溶液に逐次、乾燥NaI（2.25ｇ、15ミリモル）、TEA（2.10mL、15ミリモル）、およびクロロトリメチルシラン（1.92mL、15ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、冷飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応をクエンチして、この反応物をEt₂O（２×100mL）中に抽出した。合わせた抽出物を氷冷水で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、1.53ｇの標題化合物を無色油状物として得た。この油状物は、精製することなく次の反応に使用した。工程２：６−ヒドロキシ−２−(１−フェニル−エチリデン)−3,4−ジヒドロ−2 H−ナフタレン−１−オン窒素雰囲気下で、４mLの乾燥DCM中の工程１から得た化合物およびSnCl₄ （0.70mL、６ミリモル）の溶液をフラスコＡ中で製造して、室温で15分間撹拌した。乾燥AcCN中のフェニルアセチレン(0.404ｇ、４ミリモル)およびBu₃N（0.96m L、４ミリモル）をフラスコＢ中のSnCl₄(0.46mL、4.18ミリモル)のAcCN（10mL）溶液に加えて、混合物を室温で10分間撹拌した。フラスコＡの内容物をフラスコＢに移した。この反応混合物を還流温度で１時間撹拌して、氷冷した飽和NH₄Cl 水溶液上に注いだ。EtOAcを加え、有機抽出物を分離して、0.5N HClで洗浄した。次に有機部分を0.5N KOH中に注ぎ、濾過して細かい沈殿を除去した。有機部分を濾液から分離して、KOH水溶液部分をEtOAcで抽出した。プールした有機抽出物を0.5N HCl、次に水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0.410ｇの粗生成物が残った。クロマトグラフィー(SiO₂、60ｇ、ヘキサン中の20％EtOAc)により0.186ｇ（12％）の標題化合物を結晶性固体として得た、CI-MS m／e 265(M⁺＋ 1)。工程３：６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（１− フェニル−エチリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン工程２から得た生成物（0.180ｇ、0.68ミリモル）を５mLの乾燥DMFに溶解させ、K₂CO₃（0.376ｇ、2.72ミリモル）および４−(２−ブロモエチル)イミダゾール臭化水素酸塩(0.192ｇ、0.75ミリモル)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。プールした抽出物を0.5N KOH水溶液、水およびブラインで十分に洗浄してから、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物の精製（SiO₂、DCM中の５％MeOH）により0.120ｇ(49％)の標題化合物を淡黄色泡沫として得た。実施例34の方法に従ってこの生成物をそのHCl塩に変換して、0.063 ｇの淡黄色粉末を得た。融点170〜172℃:CI-MS m／e 359(M⁺＋1)。元素分析(C₂₃H₂₂N₂O₂)×0.25 H₂O×1.0 HCl: 計算値:C，69.17;H，5.93;N，7.01 実測値:C，69.48;H，6.03;N，7.03 実施例 41 ２−フラン−２−イルメチレン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）− エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例32の方法に従って、４−［２−(５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸tert −ブチルエステル(0.270ｇ、0.75ミリモル)を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中の２−フリルアルデヒド(0.095mL、1.14ミリモル)と反応させて、0.190ｇ（76％）の標題化合物を泡沫として得た。このものは、放置すると凝固して、暗赤色粉末となった。融点57〜60℃:CI-MS m／e 335(M⁺＋1)。元素分析(C₂₀H₁₈N₂O₃)×0.13 DCM: 計算値:C，70.00;H，5.33;N，8.11 実測値:C，69.91;H，5.27;N，8.01 実施例 42 ２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例32の方法に従って、４−［２−(５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ− ナフタレン−２−イルオキシ)−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸tert −ブチルエステル(0.278ｇ、0.78ミリモル)を一晩、EtOH中の４％KOH ５mL中のｐ−ブロモベンズアルデヒド(0.217ｇ、1.17ミリモル)と反応させて、0.173ｇ(5 1％)の標題化合物を暗クリーム色粉末として得た。融点176〜178℃:CI-MS m／e 423，425(M⁺＋1)。元素分析(C₂₂H₁₉N₂O₂)×0.16 DCM: 計算値:C，60.92;H，4.46;N，6.41 実測値:C，60.89;H，4.33;N，6.31 実施例 43 ６−［３−(1H−イミダゾール−４−イル)−プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−2H −ナフタレン−１−オン、塩酸塩工程１：６−［３−（１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）−プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例32、工程１の方法に従って、３−［１−（トリフェニルメチル）−1H− イミダゾール−４−イル］プロパノール（例えばＪ．Med．Chem.,1996；39：122 0−1226参照）(2.58ｇ、７ミリモル)を、10mLの乾燥THF中のアゾジカルボン酸ジエチル（1.26mL、８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（2.10ｇ、８ミリモル）を用いて６−ヒドロキシテトラロン（1.30ｇ、７ミリモル）とカップリングさせて、クロマトグラフィー(SiO₂、ヘキサン中の50％EtOAc)後に、2.73ｇの標題化合物とPh₃POとの１：１混合物［HPLC分析（C18、H₂O中の0.1％TFA：AcCN 中の0.1％TFA；勾配80：20ないし20：80）によって測定：標題化合物、保持時間＝15.87分(48.2％);Ph₃PO、保持時間＝13.12分（50.1％）］を得た。CI-MS m／e 279(Ph₃PO)、513（M⁺＋1）。工程２：６−［３−(1H−イミダゾール−４−イル)−プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、塩酸塩工程１から得た生成物(1.20ｇ)を10mLのEtOHと2N HCl(20mL)との混合物中で１時間加熱して還流させ、室温まで冷却し、真空で蒸発乾固した。残留物を水中に懸濁させ、混合物を１時間撹拌し、濾過して、濾液をEtOHから数回蒸発させた。得られた固体をEtOH／水から再結晶させて、0.576ｇの標題化合物を得た。融点1 53〜155℃:CI-MS m／e 271(M⁺＋1)。元素分析(C₁₆H₁₈N₂O₂)×1.0 HCl×1.0 H₂O 実施例 44 （E,E）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−２−（３−フェニルーアリリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン EtOH中の４％KOH ２mL中の0.2ｇ（0.8ミリモル）の６−［２−（1H−１ −イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、0.1mL（0.8ミリモル）のシンナムアルデヒドで処理して、室温で一晩撹拌した。この混合物をH₂Oで希釈し、固体を集めた。MeOH／H₂Oから再結晶させて、 197mg(68.2％収率)の純粋な生成物を黄色固体として得た、融点198〜200℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 371(m＋H⁺)。 C₂₄H₂₂N₂O₂×0.2 H₂O（MW 374.04）に対する: 計算値:C，77.06;H，6.04;N，7.49 実測値:C，76.81;H，5.82;N，7.42 実施例 45 ２−［（Ｅ）−１−シクロヘキシルメチリデン］−６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、塩酸塩 EtOH中の４％KOH ２mL中の0.2ｇ（0.8ミリモル）の６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、0 .1mL（0.8ミリモル）のシクロヘキシルアルデヒドで処理して、溶液を室温で３日間撹拌した。この溶液をCH₂Cl₂で希釈し、各層を分離した。CH₂Cl₂を飽和NaCl で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。このCH₂Cl₂をHClガスで処理し、溶媒を除去した。残留物をH₂Oに溶解させ、凍結乾燥させた。35mg（10％収率）の吸湿性固体を得た。その構造は、質量分析によって確認した。MS m／z 351（m＋H⁺）。実施例 46 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−７−メチル−２−［(Ｅ)−１− (２−チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン工程１：臭化３−メトキシ−４−メチルベンジル 150mLのEt₂O中の18.3ｇ(0.12モル)の３−メトキシ−４−メチルベンジルアルコールの溶液を、23.8ｇ(0.12モル)のBaCO₃で処理して、混合物を氷中で冷却した。このものを5.8mL(0.06モル)のPBr₃を滴加して処理した。０℃で15分間撹拌した後、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、固体をEt₂O で洗浄した。このEt₂Oを飽和NaHCO₃、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、24.17ｇ（93.5％収率）の生成物が油状物として残った。その構造は、NMR分光法によって確認した。工程２：２−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）マロン酸ジメチル 50mLのMeOH中の2.6ｇ(0.1124ｇ−原子)のNaの溶液を、12.9mL（0.1124モル）のマロン酸ジメチルで処理して、45分間撹拌した。次にこれを24.17g(0.1124モル)の臭化３−メトキシ−４−メチルベンジルを滴加して処理して、この溶液を一晩還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して、残留物をEtOAcに溶解させた。これを６％HCl、H₂O、飽和NaHCO₃、および飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、28.54ｇ（95.5％収率）の生成物を淡黄色油状物として得た。その構造は、NMR分光法によって確認した。工程３：３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン酸 150mLのMeOH中の25.84ｇ(0.1072モル)の２−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）マロン酸ジメチルの溶液を、100mLのH₂O中の20ｇ(0.5モル)のNaOHの溶液で処理して、一晩還流温度に加熱した。この溶液を減圧濃縮して、残留物をH₂O に溶解させ、Et₂Oで洗浄した。この溶液を希HClでコンゴーレッドの終点まで酸性化して、溶液をEt₂Oで抽出した。Et₂Oを飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、25.6ｇの油状物を得た。これを125mLのジオキサンに溶解させて、一晩還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して、20.5ｇの粗生成物を得た。CHCl₃／MeOH(98／2)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、8.65ｇ（41.6％収率）の生成物を白色固体として得た、融点80〜82℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 195(M＋H⁺)。工程４：３−(３−メトキシ−４−メチルフェニル)−１−プロパノール 40mLのTHF中の3.3ｇ（98.1ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を、125mLのTHF中の8.65ｇ（44.5ミリモル）の３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン酸の溶液を滴加して処理した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を２時間還流温度に加熱した。この混合物を１Ｎ H₂SO₄で注意して酸性化してから、EtOAcで抽出した。EtOAcを１Ｎ H₂SO₄、H₂O、飽和NaHCO₃、および飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、7.33g（91.6％収率）の生成物が透明な油状物として残った。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 18.1（M+H⁺）。工程５：４−（３−ブロモプロピル）−２−メトキシ−１−メチルベンゼン窒素下で、200mLのCH₂Cl₂中の7.33ｇ(40.7ミリモル)の３−（３−メトキシ− ４−メチルフェニル）−１−プロパノールの溶液を、10.67ｇ(40.7ミリモル)のトリフェニルホスフィンで処理し、続いて数部に分けた7.3ｇ（40.7ミリモル）の再結晶させたＮ−ブロモスクシンイミドで処理した。この溶液を室温で２時間撹拌した後、フラッシュシリカゲルを通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、 8.68ｇ（87.9％収率）の生成物が透明な油状物として残った。その構造は、NMR 分光法によって確認した。工程６：シアン化３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピル 50mLのアセトンおよび50mLのEtOH中の8.68ｇ（35.7ミリモル）の４−(３−ブロモプロピル)−２−メトキシ−１−メチルベンゼンの溶液を、20mLのH₂O中の2. 8g(42.8ミリモル）のKCNの溶液で処理して、一晩還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して、残留物をEtOAcに溶解させ、H₂O、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄ 上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、6.75ｇ（100％収率）の生成物が油状物として残った。その構造は、NMR分光法およびIR分光法によって確認した。工程７：４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタン酸 75mLのEtOH中の6.75ｇ（35.7ミリモル）のシアン化３−（３−メトキシ−４− メチルフェニル）プロピルの溶液を、40mLのH₂O中の8.0g(0.2モル)のNaOHの溶液で処理して、一晩還流温度に加熱した。この溶媒を減圧除去して、残留物をH₂O に溶解させた。Et₂Oで洗浄した後、この水溶液を希HClでコンゴーレッドの終点まで酸性化した。白色固体が分離したので、これを集めて乾燥させた。5.6ｇ(75 .5％収率)の生成物を得た、融点69〜70℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 209（M＋H⁺）。工程８：６−メトキシ−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン 100mLのCH₂Cl₂中の5.6ｇ（26.9ミリモル）の４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタン酸の溶液を氷中で冷却して、25mLの無水トリフルオロ酢酸を滴加して処理した。０℃で１時間撹拌した後、溶液をEt₂Oで希釈し、５％NaOHで２回、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が残った。CH₂Cl₂で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、 2.79ｇ（54.7％収率）の生成物を白色固体として得た、融点104〜107℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 191（M＋H⁺）。工程９：６−ヒドロキシ−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン 150mLのCH₂Cl₂中の2.79ｇ(14.7ミリモル)の６−メトキシ−７−メチル−1,2,3 ,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を氷中で冷却して、20mL(0.22モル) のBBr₃で処理した。０℃で0.5時間撹拌した後、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を氷水中に注ぎ、Et₂Oで抽出した。このEt₂Oを、５％NaOHで２回抽出し、このNaOHをEt₂Oで洗浄した。NaOH溶液を希 HClでコンゴーレッドの終点まで酸性化した後、Et₂Oで抽出した。このEt₂Oを飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧除去すると、粗生成物が残った。これをアセトンに溶解させ、木炭で処理した。セライト（Celite）を通して濾過し、溶媒を減圧除去すると、2.08ｇ（80.6％収率）の生成物が褐色固体として残った。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 177（M＋H⁺）。工程10：６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−７−メチル−1,2,3, ,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン窒素下で、25mLのTHF中の2.08ｇ(11.8ミリモル)の６−ヒドロキシ−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、1.46ｇ（13.9ミリモル）の２−（1H−１−イミダゾリル）−１−エタノールおよび3.1ｇ(11.8ミリモル)のトリフェニルホスフィンで処理した。この溶液を氷中で冷却して、５mLのT HF中の1.9mL（11.8ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液で処理した。この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oで２回、飽和NaHC O₃で２回、次に飽和NaCl、で洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が残った。CHCl₃／MeOH(95／５)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物を得て、これをEtOAc／ヘキサンから再結晶させて、1.05ｇ（32.9％収率）の生成物を淡褐色固体として得た、融点118〜120℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 271（M＋H⁺ ）。工程11：６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−７−メチル−２−［（Ｅ）−１−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン EtOH中の４％KOH ２mL中の0.2ｇ（0.7ミリモル）の６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、0.1mL（0.7ミリモル）の２−チオフェン−アルデヒドで処理して、室温で一晩撹拌した。この混合物をH₂Oで希釈し、固体を集めた。MeOH／H₂Oから再結晶させて、165mg（61.3％収率）の生成物を黄色固体として得た、融点150〜151℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 365(M+H⁺)。 C₂₁H₂₀N₂O₂×0.4 H₂O（MW 371.59）に対する：計算値:C，67.87;H，5.64;N，7.54 実測値:C，67.82;H，5.48;N，7.51 実施例 47 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−５−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン工程１：３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸 150mLのHOAcおよび25mLの濃H₂SO₄中の20.6ｇ(0.125モル)の３−アミノ−２− メチル安息香酸メチルの溶液を氷中で冷却して、50mLのH₂O中の8.7ｇ（0.125モル）のNaNO₂の溶液を滴加することによってジアゾ化した。15分間撹拌した後、このジアゾニウム溶液を沸騰している200mLの50％H₂SO₄溶液に滴加し、この添加が完了した後15分間還流を続けた。この混合物をH₂Oで希釈し、Et₂Oで２回抽出した。Et₂OをH₂Oで５回、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、17.98ｇ（94.4％収率）の生成物が淡褐色固体として残った、融点137〜140℃。その構造は、NMR分光法によって確認した。工程２：３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル 200mLのMeOH中の17.98ｇ(0.118モル)の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の溶液を、2.0mLの濃H₂SO₄で処理して、一晩還流温度に加熱した。この溶液を減圧濃縮して、H₂Oで希釈した。生成物を集めて、MeOH／H₂Oから再結晶させて、12 .85ｇ(65.6％収率)の淡褐色固体を得た、融点74〜75℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 167（M+H⁺）。工程３：３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチル 120mLのDMF中の13.98g(0.0841モル)の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの溶液を氷中で冷却して、200mL（0.1モル）のトルエン中のKHMDSの0.5Ｍ溶液を滴加することによって処理した。10分間撹拌した後、7.8mL（0.126モル）のヨウ化メチルを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をEtOAcで希釈し、６％HClで２回、H₂O、10％NaHSO₃、次に飽和NaClで、３回洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、14.22g（93.8％収率）の生成物が金色油状物として残った。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m ／z 181（M+H⁺）。工程４：（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール 100mLのTHF中の4.5ｇ（0.118モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を、120mLのTHF中の14.22ｇ(78.9ミリモル)の３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルの溶液を滴加して処理した。混合物を2.5時間還流温度に加熱した後、１Ｎ H₂SO₄で注意して分解した。この混合物をEtOAcで抽出し、EtOAcを希HCl、H₂O 、飽和NaHCO₃、および飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、11.5g(95.8％収率)の生成物が淡褐色固体として残った、融点63〜64 ℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 153（M+ H⁺）。工程５：１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−２−メチルベンゼン実施例46、工程１の手順に従うが、11.5ｇ（75.6ミリモル）の（３−メトキシ −２−メチルフェニル）メタノールを使用して、15.96g(98.3％収率)の生成物を金色油状物として得た。その構造は、NMR分光法によって確認した。工程６：２−（３−メトキシ−２−メチルベンジル）マロン酸ジメチル実施例46、工程２の手順に従うが、15.96ｇ（72.4ミリモル）の１−(ブロモメチル)−３−メトキシ−２−メチルベンゼンを使用して、19.0ｇ（96.2％収率）の生成物を油状物として得た。この油状物は、放置すると結晶化した。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 267（M＋H⁺）。工程７：３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸実施例46、工程３の手順に従うが、19.0ｇ(71.4ミリモル)の２−(３−メトキシ−２−メチルベンジル)マロン酸ジメチルを使用して、10.33ｇ(74.6％収率)の生成物を白色固体として得た、融点143〜147℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 195(M＋H⁺)。工程８：３−(３−メトキシ−２−メチルフェニル)−１−プロパノール実施例46、工程４の手順に従うが、10.33ｇ（53.2ミリモル）の３−(３−メトキシ−２−メチルフェニル)プロパン酸を使用して、9.48ｇ（99％収率）の生成物を透明な油状物として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 181（M＋H⁺）。工程９：１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキシ−２−メチルベンゼン実施例46、工程５の手順に従うが、9.48ｇ(52.6ミリモル)の３−(３−メトキシ−２−メチルフェニル)−１−プロパノールを使用して、12.78ｇ（100％収率）の生成物を油状物として得た。その構造は、NMR分光法によって確認した。工程10：シアン化３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロピル実施例46、工程６の手順に従うが、12.78ｇ（52.6ミリモル）の１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキシ−２−メチルベンゼンを使用して、9.94ｇ（100 ％収率）の生成物を油状物として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 190（M＋H⁺）。工程11：４−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ブタン酸実施例46、工程７の手順に従うが、9.94ｇ（52.5ミリモル）のシアン化３−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）プロピルを使用して、8.41ｇ（77％収率）の生成物を白色固体として得た、融点105〜107℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 209(M＋H⁺)。工程12：６−メトキシ−５−メチル−1,2,3.4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例46、工程８の手順に従うが、8.41ｇ（40.4ミリモル）の４−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ブタン酸を使用して、7.29ｇ（94.9％収率）の生成物をピンク固体として得た、融点103〜105℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 191（M＋H⁺）。工程13：６−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3.4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例46、工程９の手順に従うが、7.29ｇ（38.3ミリモル）の６−メトキシ− ５−メチル−1,2,3.4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンを使用して、4.26ｇ（6 3.1％収率）の生成物を褐色固体として得た、融点195〜197℃。その構造は、NMR 分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 177（M＋H⁺）。工程14：６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−５−メチル−1,2,3. 4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例46、工程10の手順に従うが、4.26ｇ（24.4ミリモル）の６−ヒドロキシ −５−メチル−1,2,3.4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンを使用して、3.13ｇ（47.9％収率）の生成物を淡黄色油状物として得た。この油状物は、放置すると結晶化した。ヘキサンで研和して、白色固体を得た、融点110〜112℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 271(M＋H⁺)。 C₁₆H₁₈N₂O₂×0.2 H₂O（MW 270.32）に対する：計算値:C，70.15;H，6.77;N，10.23 実測値:C，70.18;H，6.55;N，10.16 実施例 48 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−５−メチル−２−[(Ｅ) −１−(２−チェニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例46、工程11の手順に従うが、0.27g(1.0ミリモル）の６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−５−メチル−1,2,3.4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンを使用して、227mg（63.1％収率）の生成物を淡黄色固体として得た、融点182〜184℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。M S m／z 365(M＋H⁺)。 C₂₁H₂₀N₂O₂S（MW 364.39）に対する: 計算値:C，69.22;H，5.53;N，7.69 実測値:C，69.04;H，5.47;N，7.62 実施例 49 ７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［(Ｅ)−１−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノン工程１：７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノン 35mLのCH₂Cl₂中の1.1g(6.2ミリモル)の７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ −４−キノリノン（Rec ．Trav．Chim.，1963；82：39）の溶液を氷中で冷却して、5.0mLのBBr₃で処理した。０℃で0.5時間撹拌した後、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を氷水中に注ぎ、50％NaOHで塩基性にした。Et₂Oで抽出した後、希 HClでpHを5.5にして、この溶液をEtOAcで２回抽出した。このEtOAcを飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、0.5g（49.5％収率）の生成物を橙色固体として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 164（M＋H⁺）。工程２：７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノン窒素下で、20mLのTHF中の0.8ｇ（5.0ミリモル）の７−ヒドロキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−４−キノリノンの溶液を、0.62ｇ(5.5ミリモル) の２−（1H−１−イミダゾリル）−１−エタノールおよび1.13ｇ(5.0ミリモル) のトリフェニルホスフィンで処理した。この混合物を温めて溶液にした後、室温まで冷却した。次にこれを10分かけて0.8mL（5.0ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチルで処理した。いくらかの固体が形成され、この混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液をH₂O、飽和NaHCO₃で２回、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が残った。CHCl₃／MeOH（90／10）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、150mg(11.8％収率)の生成物を金色油状物として得た。その構造は、質量分析によって確認した。MS m／z 258（M＋H⁺）。工程３：７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［（Ｅ）−１− (２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノン EtOH中のKOHの４％溶液2.0mL中の0.15ｇ（0.6ミリモル）の７−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−キノリノンの溶液を、0.1mL（0.8ミリモル）の２−チオフェンアルデヒドで処理して、室温で一晩撹拌した。この溶液をH₂Oで希釈し、沈殿した固体を集めた。H₂O中に再懸濁させ、濾過して、60mg（28.6％収率）の純粋な生成物をピンク固体として得た、融点211〜213℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m ／z 352(M＋H⁺)。 C₁₉H₁₇N₃O₂S×0.4 H₂O（MW 358.56）に対する: 計算値:C，63.64:H，5.00;N，11.72 実測値:C，63.54;H，4.83;N，11.47 実施例 50 ７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−4H−４−クロメノン窒素下で、20mLのTHF中の0.75ｇ（4.6ミリモル）の７−ヒドロキシ−4H−４− クロメノン（J ．Med．Chem.，1991；34：248）の溶液を、1.21ｇ（4.6ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび0.5ｇ(5.1ミリモル)の２−（1 H−１−イミダゾリル）−１−エタノールで処理して、この溶液を氷中で冷却した，，次にこれを10分かけて0.72mL(4.6ミリモル)のアゾジカルボン酸ジエチルで処理し、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をEtOAcで希釈し、H₂Oで２回、飽和NaHCO₃で２回、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られた。CH₂Cl₂ないしCH₂Cl₂／MeOH（96／４）の勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、0.12g（10％収率）の生成物をピンク固体として得た、融点131〜133℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 257(M＋H⁺)。 C₁₄H₁₂N₂O₃×0.08 CH₂Cl₂（MW 262.76）に対する: 計算値:C，64.34;H，4.66;N，10.66 実測値:C，64.34;H，4.72;N，10.66 実施例 51 ７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−４−クロマノン窒素下で、25mLのTHF中の2.0ｇ(0.012モル)の７−ヒドロキシ−４−クロマノン（J ．Org．Chem.，1994；59：1216）の溶液を、1.29ｇ（0.013モル）の２−（ 1H−１−イミダゾリル）−１−エタノールおよび3.15ｇ（0.012モル）のトリフェニルホスフィンで処理した。この溶液を氷中で冷却し、10分かけて5.0mLのTHF 中の1.89mL(0.012モル)のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液で処理した。室温で３日間撹拌した後、この溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が残った。CHCl₃ないしCHCl₃／MeOH （96／4）の勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得て、これをEtOAc／ヘキサンから再結晶させて、0.92ｇ(29.7％収率)の白色固体を得た、融点128〜]30℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 259(M＋H⁺)。 C₁₄H₁₄N₂O₃（MW 258.27）に対する: 計算値:C，65.11;H，5.46;N，10.85 実測値:C，64.76;H，5.45;N，10.71 実施例 52 ７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［（Ｅ）−１−(２−チエニル)メチリデン］４−クロマノン 0.1mLの濃H₂SO₄を含有する1.0mLのHOAc中の0.25ｇ(0.97ミリモル)の７−［２ −（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−４−クロマノンの溶液を、0.1mL(0.97 ミリモル)の２−チオフェンアルデヒドで処理して、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をH₂Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。水性相を希NaOHで塩基性にすると固体が分離した。これを集めて、乾燥させて、0.23ｇ(67.6％収率)の生成物を褐色固体として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。M S m／z 353(M＋H⁺)。 C₁₉H₁₆N₂O₃S×0.3 H₂O（MW 357.74）に対する: 計算値:C，63.79;H，4.68;N，7.83 実測値:C，63.73;H，4.31;N，7.65 実施例 53 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１− ナフタレノンオキシム 10mLのピリジン中の1.0ｇ（3.9ミリモル）の６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、0.41ｇ（5.9ミリモル）のヒドロキシルアミン×HClで処理して、溶液を一晩還流温度に加熱した。この溶液をH₂Oで希釈し、生成物を集めて乾燥させた。0.88g(83％収率)の生成物を白色固体として得た、融点177〜179℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 272(M＋H⁺)。 C₁₅H₁₇N₃O₂（MW 271.31）に対する: 計算値:C，66.40;H，6.32;N，15.49 実測値:C，66.06;H，6.23;N，15.41 実施例 54 ［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−酢酸 10mLのピリジン中の1.0ｇ（3.9ミリモル）の６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、1.02ｇ（9.3ミリモル）のカルボキシメトキシアミン×0.5 HClで処理して、溶液を２日間還流温度に加熱した。この溶液をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出した。放置すると水性相から固体が沈殿したので、これを集めて乾燥させた。0.56ｇ（43％収率）の生成物を白色固体として得た、融点193〜195℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 330(M＋H⁺)。 C₁₇H₁₉N₃O₄×0.2 H₂O（MW 332.95）に対する: 計算値:C，61.32;H，5.87;N，12.62 実測値:C，61.38;H，5.61;N，12.63 実施例 55 ２−［６−(２−イミダゾール−１−イル一エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−アセトアミド 20mLのEtOAcおよび10mLのDMF中の0.28ｇ（0.85ミリモル）の［６−（２−イミダゾリル−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−酢酸の溶液を、0.13ｇ（9.3ミリモル）のHOBTおよび0.17 ｇ(9.3ミリモル)の２−メチル−２−フェニル−１−プロパンアミン×HClで処理した。次にEt₃N（0.13mL、9.3ミリモル）を加え、続いて0.19ｇ(9.3ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えて、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過して、濾液をH₂Oで３回、次に飽和NaHCO₃で２回、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られた。CH₂Cl₂ないしCH₂Cl₂／Me OH（96／４）の勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、0. 34ｇ（87％収率）の生成物を白色固体泡沫として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 461(M＋H⁺)。 C₂₇H₃₂N₄O₃×0.1 CH₂Cl₂（MW 469.05）に対する: 計算値:C，69.39;H，6.92;N，11.95 実測値:C，69.38;H，6.99;N，11.67 実施例56〜74 実施例56〜74は、類似合成列挙（parallel synthesis array）の一部として製造した。EtOH中の４％KOH溶液２mL中の0.15g(0.59ミリモル)の６−［２−(1H− １−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、0.95当量の適当な芳香族アルデヒドで処理して、一晩震盪させた。固体が存在する試料をH₂Oで希釈し、固体を集めて乾燥させた。溶液が存在する試料を2 mLのCH₂Cl₂と混合して震盪させた。CH₂Cl₂層を分離して、N₂流中で乾燥させた。これらの試料の純度は、HPLCによって測定し、そしてその構造は、質量分析によって確認した。実施例 56 ２−［（Ｅ）−１−(２−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 3791（M＋H⁺）、純度94.8％。実施例 57 ２−［（Ｅ）−１−(３−クロロフエニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 379（M+H⁺）、純度84.1％。実施例 58 ２−［（Ｅ）−１−(４−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 379（M＋H⁺）、純度99.0％。実施例 59 ２−［（Ｅ）−１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）メチリデン］−６ −［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 389（M＋H⁺）、純度78.1％。実施例 60 ２−［（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 363（M＋H⁺）、純度79.7％。実施例 61 ２−［（Ｅ）−１−(2,3−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 413（M＋H⁺）、純度90.1％。実施例 62 ２−［（Ｅ）−１−(2,6−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 413（M＋H⁺）、純度96.3％。実施例 63 ２−［（Ｅ）−１−(3,4−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 413（M＋H⁺）、純度99.4％。実施例 64 ２−［（Ｅ）−１−(3,5−ジクロロフェニル)メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 413（M＋H⁺）、純度52.9％。実施例 65 ２−［(Ｅ)−１−（2,5−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−［２−(1H− １−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 405（M＋H⁺）、純度84.0％。実施例 66 ２−［(Ｅ)−１−（2,3−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−［２−(1H− １−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 405（M＋H⁺）、純度84.2％。実施例 67 ６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−（Ｅ）−１−［２−(トリフルオロメチル)フェニル］メチリデン−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 413（M＋H⁺）、純度71.3％。実施例 68 ６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［（Ｅ）−１−（2,4,6 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ −１−ナフタレノン MS m／z 435（M＋H⁺）、純度81.0％。実施例 69 ６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［（Ｅ）−１−（2,3,4 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 435（M＋H⁺）、純度93.3％。実施例 70 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−２−［（Ｅ）−１−(４−ヨードフェニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 471（M＋H⁺）、純度96.1％。実施例 71 ２−（Ｅ）−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 388（M＋H⁺）、純度40.6％。実施例 72 ２−(Ｅ)−１−［４−（tert−ブチル）フェニル］メチリデン−６−［２−(1H −１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 417（M＋H⁺）、純度100％。実施例 73 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（３−メトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 375（M＋H⁺)、純度87.8％。実施例 74 ６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（３−メチルフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン MS m／z 359（M＋H⁺）、純度86.5％。実施例 75 ２−（Ｅ）−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、二−トリフルオロ酢酸塩 EtOH中の４％KOH溶液1.0mL中の0.35ｇ（2.0ミリモル）の４−ジエチルアミノベンズアルデヒドおよび0.26ｇ（1.0ミリモル）の６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンの溶液を、一晩還流温度に加熱した。この溶液をEtOAcで希釈し、H₂O、次に飽和NaClで洗浄した。 MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を加圧除去すると、粗生成物が残った。EtOAcないしEt OAc／MeOH（96／４）の勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、0.23ｇの86％純度の物質を得た。分取HPLCにより60mgの二−トリフルオロ酢酸塩として単離された純粋な生成物を得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 116(M＋H⁺)。 C₂₆H₂₉N₃O₂×2.3 C₂HO₂F₃×1.0 H₂O（MW 695.80）に対する: 計算値:C，52.82;H，4.82;N，6.04 実測値:C，52.73;H，4.47;N，5.88 実施例 76 ７−［２−(1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−４−クロマノン 200mLのTHF中の5.0ｇ(20.8ミリモル)の７−ヒドロキシ−２−フェニル−４− クロマノンの溶液を、6.22ｇ（23.7ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび2.155ｇ（23.7ミリモル）の２−（1H−１−イミダゾリル）−１− エタノールで処理した。25mLのTHF中の4.13ｇ(23.7ミリモル)のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を滴加して、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を加圧除去して、残留物を１Ｎクエン酸に溶解させ、Et₂Oで３回洗浄した。水性相を50％NaOHで pH７に調整し、EtOAcで抽出した。このEtOAcを飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。木炭で処理し、溶媒を加圧除去して、3.0ｇ（43％収率）の生成物を白色固体として得た、融点139〜140℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 335(M＋H⁺)。 C₂₀H₁₈N₂O₃（MW 334.38）に対する: 計算値:C，71.84;H，5.43;N，8.38 実測値:C，71.60;H，5.29;N，8.31 実施例 77 ７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−4H−４−クロメノン実施例76の手順に従うが、2.0ｇ（8.4ミリモル）の７−ヒドロキシ−２−フェニル−4H−４−クロメノンを使用して、0.86ｇ（31％収率）の生成物を白色固体として得た、融点155〜159℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 333(M＋H⁺)。 C₂₀H₁₆N₂O₃（MW 332.36）に対する: 計算値:C，72.28;H，4.85;N，8.43 実測値:C，72.07;H，4.70;N，8.36 実施例 78 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)プロポキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１ −ナフタレノン工程１：２−（1H−１−イミダゾリル）プロパン酸エチル 16.0ｇ（0.4モル）のNaH・油（60％）の懸濁液をヘキサンで洗浄して油を除去した後、400mLのTHF中に再懸濁させた。次にこれを、150mLのTHF中の27.2 3ｇ（0.4モル）のイミダゾールの溶液を滴加して処理した後、１時間還流させた。これを次に、100mLのTHF中の72.4ｇ(0.4モル)の２−ブロモプロパン酸エチルを滴加して処理し、混合物を2.5時間還流温度に加熱した。この混合物を濾過して、溶媒を減圧除去した。残留物をEt₂Oに溶解させ、H₂O、次に飽和NaClで洗浄した。MgSO₄上で乾燥させ、木炭で処理して、粗生成物を得た。これをペンタンで研和し、このペンタンを減圧除去して、38.56ｇ（57.3％収率）の生成物を油状物として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 169(M＋H⁺)。工程２：２−（1H−１−イミダゾリル）−１−プロパノール 700mLのTHF中の16.6ｇ(0.437モル)の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を4 0℃に温めて、36.8ｇ（0.219モル）の２−(1H−１−イミダゾリル)プロパン酸エチルを滴加して処理し、この懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。混合物を希NaOH で分解し、濾過して、固体をTHFで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残留物を155〜 170℃／0.5mm Hgで蒸留した。18.6ｇ（67％収率）の生成物を油状物として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 127（M＋H⁺ ）。工程３：６−［２−(1H−１−イミダゾリル)プロポキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例76の手順に従うが、1.79ｇ（14.2ミリモル）の２−（1H−１−イミダゾリル）−１−プロパノールおよび2.0ｇ(12.3ミリモル)の６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンを使用して、1.63ｇ（49％収率）の生成物を白色固体として得た、融点132〜135℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 271(M＋H⁺)。 C₁₆H₁₈N₂O₂（MW 270.34）に対する: 計算値:C，71.09;H，6.71;N，10.36 実測値:C，70.71;H，6.70;N，10.20 実施例 79 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル）プロポキシ］−２−［（Ｅ）−１−（２− チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例44の手順に従うが、0.73ｇ(2.7ミリモル)の６−［２−(1H−１−イミダゾリル）プロポキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノンを使用して、0.62ｇ（98.2％収率）の生成物を淡黄色固体として得た、融点160〜162℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 36:5(M＋H⁺)。 C₂₁H₂₀N₂O₂S（MW 364.47）に対する: 計算値:C，69.21;H，5.53;N，7.69;S，8.80 実測値:C，68.10;H，5.31;N，7.42，S，8.53 実施例 80 ６−［２−(1H−１−イミダゾリル)−１−フェニルエトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン工程１：２−(1H−１−イミダゾリル)−１−フェニル−１−エタノール 100mLの無水EtOH中の17.6ｇ(0.258モル)のイミダゾールの溶液を、0.6mL（4.0 ミリモル）のピリジンで処理し、25分間還流させた。これを次に、31.06ｇ（0.2 58モル）の酸化スチレンの溶液を滴加して処理し、溶液を一晩還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して、残留物をEt₂Oに溶解させ、H₂Oで洗浄した。固体が分離したのでこれを集めて、温CHCl₃／EtOAcに溶解させた。有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。濾液を木炭で処理して、濾過し、1／3の体積まで濃縮すると、固体が分離した。これを集めて17.09ｇ（35％収率）の生成物を白色固体として得た、融点146〜148℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 189（M＋H⁺）。工程２：６−［２−（1H−１−イミダゾリル）−１−フェニルエトキシ］−1,2, 3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン実施例78、工程３の手順に従うが、2.63ｇ（14.0ミリモル）の２−（1H−１− イミダゾリル）−１−フェニル−１−エタノールおよび2.0ｇ(12.3ミリモル)の６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１− ナフタレノンを使用して、3.83ｇ（93.6％収率）の生成物をガラスとして得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 333（M＋H⁺ ）。実施例 81 ６−（２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン実施例46、工程11の手順に従うが、実施例80の生成物を使用して、生成物を黄色固体泡沫として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 427（M＋H⁺）。実施例 82 ２−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アセトアミド実施例55の手順に従うが、（１−フェニルシクロブチル）−メタンアミンを使用して、生成物を白色固体泡沫として得た。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 473（M＋H⁺）。実施例83 ７−［２−(1H−イミダゾリル)エトキシ］−2,2−ジメチル−４−クロマノン実施例30の手順に従うが、７−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−４−クロマノンおよび１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールを使用して、標題化合物を固体として得た、融点84〜86℃。その構造は、NMR分光法および質量分析によって確認した。MS m／z 287(M＋H⁺)。 C₁₆H₁₈N₂O₃（MW 286.33）に対する: 計算値:C，67.12;H，6.34;N，9.78 実測値:C，67.00;H，6.19;N，9.72 下記の表中のデータは、本発明の化合物のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示す。ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）実施例番号 IC₅₀,μM １ 2.0 ２ 8.4 ３ 2.4(n＝1) ４ 0.078 ５ 1.37(n＝1) ６ 1.26 ７ 1.7(n＝1) ８ 11.9(n＝1) ９ 0.24 10 0.37 11 0.12(n＝4) 12 0.60 13 0.29 14 0.089 15 1.3 16 0.11 17 0.1 18 0.32 19 0.70 20 3.1 21 2.8 22 0.37 23 1.6 ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）実施例番号 IC₅₀,μM 24 0.88 25 2.5 27 1.79(n＝3) 28 0.17 29 0.088 30 0.89(n＝1) 31 0.59 32 9.1 33 7.3(n＝1) 34 12.2 35 2.0 36 3.5 37 0.49 38 4.3 39 3.1 40 4.7 41 0.19 42 5.9 43 4.4 44 3.6 45 5.8 46 15.4 47 1.3 48 0.4 50 2.6 51 4.4 52 0.22 53 3.0 54 0.34 55 0.60 56 0.36 57 0.42 ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）実施例番号 IC₅₀,μM 58 0.17 59 0.21 60 0.18 61 0.57 62 0.54 63 0.89 64 0.57 65 0.63 66 1.84 67 0.71 68 0.59 69 1.30 70 0.32 71 0.11 72 1.20 73 1.14 74 1.89 76 0.12 77 9.3 78 2.6 79 0.23 80 0.073 81 0.037 82 0.42 83 0.90 一般に、IC₅₀は、二つの試験の平均を表す。もしそうでないならば、試験数を IC₅₀値の後の括弧内に示す。例えば、n＝4は、四つの試験に対する平均IC₅₀値を意味する。類似合成列挙によって製造された実施例56〜74について記載した活性は、単一の試験の結果である。この列挙からの値は、また、その試料の純度に対して調整された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 233/64 Ｃ０７Ｄ 233/64 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マクナマーラ，デニス・ジョウゼフアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．リンダヴィスタ304 (72)発明者ビカー，ジャックイギリス国ケンブリッジ・シー・ビー４・１ワイ・イー．ジョージナッタルクロウス 48 (72)発明者ドラウンズ，マシューアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02154．ウォールサム．ニュートンストリート387 (72)発明者スターシアク，マーツィーンポーランド国ピー・エル―90―368ルージ. ピョートローフスカ182／378 (72)発明者カルテンブロン，ジェイムズ・スタンレーアメリカ合衆国ミシガン州 48105．アンアーバー．グリーンブライアーブールバード・ナンバー70シー3555 (72)発明者クウィン，ジョン・ザサードアメリカ合衆国ミシガン州 48105．アンアーバー．バンカーヒル2488 (72)発明者リパイン，ジョウゼフ・トマスアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．コウリーサークル4144 (72)発明者クラインシュロート，ユルゲンドイツ連邦共和国デー−79211デンツリンゲン．リカルダ−フーフ−ストリート11

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；り；-(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、 C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、またはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ［但しこの化合物は、５−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ） −インダン−１−オンではないものとする］。２．ＱがＯである、請求項１に記載の化合物。３．ＸがCH₂CH₂である、請求項１に記載の化合物。４．E'が水素である、請求項１に記載の化合物。５．ＰがCHである、請求項１に記載の化合物。６．ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。７．Ｌが水素である、請求項１に記載の化合物。８．Ｂがイミダゾリルまたは置換イミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。Ｚが水素であり；そしてA'がフェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、ナフチル、または置換ナフチルである、請求項１に記載の化合物。 10．式II り；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₁〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、 -CN、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、ンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、-NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹、または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。 11．ＱがＯである、請求項10に記載の化合物。 12．E'が水素である、請求項10に記載の化合物。 13．ＹがＯである、請求項10に記載の化合物。 14．Ｂがイミダゾリルまたは置換イミダゾリルである、請求項10に記載の化合物。 15．式III ［式中、Ｑは、Ｏ、-NOR、または-N-NRRであり；Ｚは、---が存在しないとき水素であり、そしてＺは、---が一つの結合であるとき-NRR、-R、-OR、-SR、-(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹ −ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル[N⁴-R]、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；り；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり； E'は、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、-S(O)_αR、-S(CH₂)_nE、ンジル、置換ベンジル、またはC₂〜C₆アルケニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；ｍは、０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、 C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置喚基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素、-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］を有する化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。 16．ＱがＯである、請求項15に記載の化合物。 17．E'が水素である、請求項15に記載の化合物。 18．ＹがＯである、請求項15に記載の化合物。 19．A'がフェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換チエニル、フリル、置換フリル、ナフチル、または置換ナフチルである、請求項 15に記載の化合物。 20．A'がフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、フリル、または置換フリルである、請求項19に記載の化合物。 21．Ｂがイミダゾリルまたは置換イミダゾリルである、請求項15に記載の化合物。 22．化合物：６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−２−(４−メチルスルファニル−ベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ピリジン−４−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジリデン］−６−（２− イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１− オン；２−ベンジリデン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4− ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チオフェン−３−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；４−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−１−オキソ−3,4− ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル］−安息香酸；２−（４−ブロモ−ベンジル）−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；および６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン。 23．化合物：６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−ナフタレン−１−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−２−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１− オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(３−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−[2,2']ビチオフェニル−５−イルメチレン−６−(２−イミダゾール−１ −イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−３−イルメチレン−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（４−アミノ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−（２−メトキシ−ベンジリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−チアゾール−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H −ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン− ３−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−チオフェン− ２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；および２−ベンジリデン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］ −3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン。 24．化合物：６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(４−メチルスルファニル−ベンジリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；４−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−ベンズアミド、一塩酸塩； N,N−ジエチル−４−｛６−[２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ] −１−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル｝−ベンズアミド、一塩酸塩；４−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−安息香酸、ニトリフルオロ酢酸塩；２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−６−[２−(1H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、塩酸塩；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(５−メチル −チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−(３−メチル −チオフェン−２−イルメチレン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（１−フェニル−エチリデン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−フラン−２−イルメチレン−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル） −エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；５−{６−［２−（1H−イミダゾール−４−イル）−エトキシ］−１−オキソ −3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−イリデンメチル}−チオフェン−２−カルボン酸；６−［３−(1H−イミダゾール−４−イル)−プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−2 H−ナフタレン−１−オン；２−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；および (E,E)−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−２−(３−フェニル −アリリデン)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン。 25．化合物：２−［(Ｅ)−１−シクロヘキシルメチリデン］−６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、塩酸塩；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−７−メチル−２−［(Ｅ)− １−（２−チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−５−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−５−メチル−２− ［(Ｅ)−１−（２−チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［(Ｅ)−１−(２−チエニル)メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−キノリノン；７−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−4H−４−クロメノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−４−クロマノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−３−［(Ｅ)−１−(２−チエニル)メチリデン］−４−クロマノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１ −ナフタレノンオキシム；［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−酢酸；２−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル− プロピル）−アセトアミド；２−［(Ｅ)−１−(２−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(３−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−(４−クロロフェニル)メチリデン］−６−［２−(1H−１− イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）メチリデン］−６ −［２−(1H−１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（４−フルオロフェニル）メチリデン］−６−［２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；および２−［(Ｅ)−１−（2,3−ジクロロフェニル）メチリデン］−６−[２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン。 26．化合物：２−［(Ｅ)−１−（2,6−ジクロロフェニル）メチリデン］−６−［２−（1H −１−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（3,4−ジクロロフェニル）メチリデン］−６−[２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（3,5−ジクロロフェニル）メチリデン］−６−[２−（1H− １−イミダゾリル）エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（2,5−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−[２−(1H −１−イミダゾリル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−［(Ｅ)−１−（2,3−ジメトキシフェニル）メチリデン］−６−[２−(1H −１−イミダゾリル）エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−(Ｅ)−１−［２−(トリフルオロメチル)フェニル］メチリデン−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（2,4,6 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ −１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（2,3,4 −トリメトキシフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−［(Ｅ)−１−（４−ヨードフェニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−1−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−(tert−ブチル)フェニル］メチリデン−６−［２−(1H −１−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−[(Ｅ)−１−(３−メトキシフェニル)メチリデン]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−[(Ｅ)−１−(３−メチルフェニル)メチリデン]−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；２−(Ｅ)−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メチリデン−６−［２− (1H−1−イミダゾリル)エトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン、ニトリフルオロ酢酸塩；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−クロマノン；７−［２−（1H−１−イミダゾリル）エトキシ］−２−フェニル−4H−４−クロメノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)プロポキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−（1H−１−イミダゾリル）プロポキシ］−２−［(Ｅ)−１−（２− チエニル）メチリデン］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−［２−(1H−１−イミダゾリル)−１−フェニルエトキシ］−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレノン；６−（２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−エトキシ）−２−チオフェン−２−イルメチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン；２−［６−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H− ナフタレン−１−イリデンアミノオキシ］−Ｎ−（１−フェニル−シクロブチルメチル）−アセトアミド；および７−［２−(1H−イミダゾリル)エトキシ］−2,2−ジメチル−４−クロマノン。 27．請求項１に記載の化合物を包含する製薬上許容し得る組成物。 28．請求項10に記載の化合物を包含する製薬上許容し得る組成物。 29．請求項15に記載の化合物を包含する製薬上許容し得る組成物。 30．再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することより成る、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 31．再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の請求項10に記載の化合物を投与することより成る、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 32．再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の請求項15に記載の化合物を投与することより成る、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 33．ガンを有する患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することより成る、ガンを治療する方法。 34．ガンを有する患者に、治療上有効な量の請求項10に記載の化合物を投与することより成る、ガンを治療する方法。 35．ガンを有する患者に、治療上有効な量の請求項15に記載の化合物を投与することより成る、ガンを治療する方法。 36．再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防するかまたはガンを治療する方法であって、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するか、または再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性があるか、またはガンを有する患者に、治療上有効な量の式Ｉ各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであるか、またはR^aおよびR^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各---は、一つの結合であるかまたは存在せず；-(CH₂)_nE、-O(CH₂)_nE、-NR(CH₂)_nE、-S(CH₂)_nE、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、または構造（ここでＡは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸の側鎖である）を有するアミノ酸であり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、 C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、または置換フェニルであり；各ｎは、独立して０から５まで（０および５を含む）であり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり； A'は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、またはC₃〜C₆置換シクロアルキルであるが、但しいずれの置換基も-NO₂ではなく；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルである］の化合物、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを投与することより成る方法。 37．式IV ［式中、各Ｊは、独立してC₁〜C₆アルキルであり；Ｙは、CH₂、NR、Ｏ、SO、SO₂、またはＳであり；各ｍは、独立して０、２、３、４、または５であり；各R^aまたはR^bは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、置換フェニルであるか、またはR^aおよびＲ^bは、それらが結合している炭素原子と一緒にC₃〜C₆シクロアルキル環を形成し；Ｂは、ピロリル、置換ピロリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、 -NR¹-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、-S-(CH₂)_n-(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹、または-(CH₂)_n -(CHX³)-(CH₂)_n-SR¹であって； X¹は、ＳまたはNR¹であり； X²は、NR¹またはCH₂であり； R¹は、水素またはC₁〜C₆アルキルであり； X³は、水素-NR¹R¹または-C₁〜C₆アルキルであり；Ｘは、CH₂または-O-であり；各Ｒは、独立して、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、ベンジル、C₂〜C₆アルケニル、フェニル、または置換フェニルであり；各E'は、独立して、水素、ハロゲン、-NO₂、-NRR、-R、-OR、ベンジル、置換ベンジル、C₁〜C₆アルキル、フェニル、または置換フェニルであり；各αは、独立して０、１、または２であり；各ｎは、独立して０から５までであり；Ｅは、水素、ハロゲン、-CO₂R、-CONRR、-CN、-NO₂、C₁〜C₆ペルフルオロアルキル、C₁〜C₆ペルフルオロアルコキシ、アセチル、-OR、-SR、-NRR、−N¹−ピペリジニル、−N¹−ピペラジニル［N⁴-R］、−Ｎ−ピロリジニル、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−チオモルホリノ、−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールである］を有する化合物、、およびその製薬上許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。 38．請求項37に記載の化合物を包含する製薬上許容し得る組成物。 39．再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有するかまたは再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を有する危険性のある患者に、治療上有効な量の請求項37に記載の化合物を投与することより成る、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 40．ガンの患者に、治療上有効な量の請求項37に記載の化合物を投与することより成る、ガンを治療する方法。