KR20000070924A - 단백질 파르네실 전이효소의 이고리형 억제제 - Google Patents

단백질 파르네실 전이효소의 이고리형 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 암 치료 방법, 및 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

단백질 파르네실 전이효소의 이고리형 억제제 {Bicyclic Inhibitors of Protein Farnesyl Transferase}
라스 단백질 (또는 p21)은 돌연변이 형태가 대부분의 인간 암 유형의 20 %, 및 결장암 및 췌장암의 50 % 초과로 발견되었기 때문에 상세히 조사되어 왔다 (Gibbs J. B., Cell, 1991; 65:1, Cartwright T. 등, Chimica. Oggi., 1992; 10:26). 상기 돌연변이 라스 단백질은 본래 라스에 존재하는 피드백 조절에 대한 성능이 부족하며, 이러한 부족함은 정상 세포 분열을 자극하는 성능이 정상 내인성 조절 공인자에 의해 제어될 수 없기 때문에 이의 종양원성 활성과 관련된다. 돌연변이 라스의 전환 활성은 번역후 변형에 결정적으로 의존한다는 최근의 발견 (Gibbs J. 등, Microbial. Rev., 1989; 53:171)에 의해 라스 기능의 중요 일면을 알아내고 암 치료법의 새로운 전망이 확인되었다.
암 뿐만 아니라 본래 라스 단백질의 과잉 발현 및(또는) 기능에 관련될 수 있는 비제어 세포 증식의 다른 상태가 존재한다. 이러한 상태로는 수술후 혈관 재협착증 및 아테롬성동맥경화증이 있다. 복재정맥 회로조성술, 동맥내막절제술, 및 경관혈관성형술과 같은 다양한 외과 혈관재생술의 사용은 종종 재협착증으로 알려진 신혈관내막 조직의 비제어 성장으로 인한 합병증을 유발한다. 재협착증의 생화학적 요인은 잘 알려져 있지 않고 다수의 성장 인자 및 원종양유전자가 관련되어 있다 (Naftilan A. J. 등, Hypertension, 1989; 13:706 및 J. Clin. Invest., 83:1419; Gibbons G. H. 등, Hypertension, 1989; 14:358; Satoh T. 등, Molec. Cell. Biol., 1993; 13:3706). 라스 단백질이 세포 분열 과정에 관계되는 것으로 알려진 사실은 세포가 비제어적으로 분열되고 있는 다수의 상태에서 간섭 후보(candidate)가 되게 한다. 돌연변이 라스 관련 암의 억제에 대한 직접 유추에 대한 설명에서 라스 의존족 프로세스의 차단은 특히 성장 자극 인자에 의해 정상 라스 발현 및(또는) 기능이 강조되는 경우, 재협착증 및 아테롬성동맥경화증에 관련된 비적절한 조직 증식을 감소시키거나 제거하는 잠재성을 갖는다. 예를 들면 문헌 [Kohl 등, Nature Med., 1995; 1(8):792-748]을 참고한다.
라스 기능화는 혈장막의 내면에 결합되기 위하여 단백질의 변형에 따라 좌우된다. 다른 막-결합 단백질과는 달리, 라스 단백질은 통상적인 트랜스멤브레인 또는 소수성 서열이 없고 사이토솔 가용성 형태로 초기에 합성된다. 라스 단백질막 결합은 단백질 파르네실 전이효소 (PFT)에 의해 인식되는 카르복실 말단 아미노산 교감 서열에 의해 표시되는 일련의 번역후 프로세스 단계에 의해 자극된다. 상기 교감 서열은 카르복실 말단으로부터의 4개의 아미노산에 이어 2개의 친지성 아미노산으로 지정되는 시스테인 잔기, 및 C-말단 잔기를 포함한다. 시스테인 잔기의 술프히드릴기는 단백질 파르네실 전이효소에 의해 촉매화되는 반응에서 파르네실 피로포스페이트에 의해 알킬화된다. 프레닐화에 이어 C-말단 3개의 아미노산은 엔도프로테아제에 의해 분해되고 프레닐화 시스테인의 갓 노출된 알파-카르복실기는 메틸 전이효소에 의해 메틸화된다. 파르네실화로 개시되는 라스 단백질의 효소 프로세스에 의해 단백질은 세포막과 결합된다. 종양원성 라스 단백질의 돌연변이 분석은 번역후 변형이 전환 활성에 필수적임을 나타낸다. 교감 서열 시스테인 잔기의 다른 아미노산으로의 치환에 의하여 더 이상 파르네실화되지 않는 라스 단백질이 얻으지며, 이는 세포막으로 이동되지 않고 세포 증식을 자극하는 성능이 결여된다 (Hancock, J. F. 등, Cell, 1989; 57:1617; Schafer W. R. 등, Science, 1989; 245:379; Casey P. J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989;86:8323).
최근에 또한 파르네실 단백질 전이효소 (FPT)라 부르는 단백질 파르네실 전이효소 (PFT)가 확인되었고, 래트 뇌로부터의 특정 PFT가 균일하게 정제되었다 (Reiss Y. 등, Bioch. Soc. Trans., 1992;20:487-88). 효소는 양쪽 모두 촉매 활성에 필요한 하나의 알파-부단위 (49kDa) 및 하나의 베타-부단위 (46kDa)를 포함하는 헤테로 이합체를 특징으로 한다. 바쿨로바이러스계에서의 포유류 PFT의 고수준 발현 및 활성 형태의 재조합 효소의 정제가 또한 달성되었다 (Chen W. J. 등, J. Biol, Chem., 1993; 268:9675).
이상과 같이 종양원성 라스 단백질의 기능이 이의 번역후 프로세스에 따라 결정적으로 좌우된다는 발견은 프로세스 효소의 억제를 통한 암 화학요법의 수단을 제공한다. 라스 단백질로의 파르네실기의 첨가를 촉매화하는 단백질 파르네실 전이효소의 동정 및 단리는 이러한 간섭에 대해 유망한 표적을 제공한다. 라스 파르네실 전이효소 억제제는 몇몇의 최근 문헌에서 항암 활성을 갖는 것으로 나타나 있다.
라스 억제제 약물은 세포막에 라스 유전자의 단백질 생성물을 부착시키는 것을 돕는 라스 단백질의 번역후 변형을 위한 효소인 파르네실 전이효소를 억제함으로써 작용한다. 암 세포내에 성장 시그널의 형질도입에서 라스 돌연변이의 역할은 파르네실 전이효소가 억제되는 세포막에 존재하는 단백질에 따라 좌우되어 라스 단백질은 사이토솔 내에 남아 있을 것이고 성장 시그널을 전달할 수 없으며, 상기 사실은 문헌에 잘 알려져 있다.
파르네실 전이효소 B956 및 이의 메틸 에스테르 B1086의 펩티도 의태성 억제제는 100 ㎎/㎏으로 누드 마우스 중에 EJ-1 인간 방광암, HT1080 인간 섬유육종 및 인간 결장암 이종조직이식에 의한 종양 성장을 억제하는 것으로 나타나 있다 (Nagasu T. 등, Cancer Res., 1995;55:5310-5314). 또한, B956에 의한 종양 성장의 억제는 종양내에 라스 번역후 프로세스의 억제와 서로 연관되는 것으로 나타나 있다. 기타, 라스 파르네실 전이효소 억제제는 구체적으로 라스 프로세스 및 막 위치결정을 방지하고, 돌연변이 라스 함유 세포의 형질전환된 표현형을 반전시키는데 효율적인 것으로 나타나 있다 (Sepp-Lorenzino L. 등, Cancer Res., 1995; 55:5302-5309).
또다른 보고서 (Sun J. 등, Cancer Res., 1995; 55: 4243-4247)에는 라스 파르네실 전이효소 억제제 FTI276은 누드 마우스 중에 K-라스 돌연변이 및 p53 결실이 있는 인간 폐암의 종양 성장을 선택적으로 차단하는 것으로 나타나 있다. 또다른 보고서에서는 라스 파르네실 전이효소 억제제 L-744,832의 매일 투여가 라스 유전자이식 마우스 중에 유방암 및 타액암 종양의 퇴행을 유발하였다 (Kohl 등, Nature Med, 1995; 1(8):792-748). 따라서, 라스 파르네실 전이효소 억제제는 특히 성장이 종양원성 라스에 의존하는 특정 형태의 암에 잇점을 갖는다. 그러나, 인간 암은 하나 이상에 의해 성장 및 전이를 제어할 수 있는 중요한 유전자에서 몇몇의 돌연변이가 발생하는 경우에 종종 명백해진다는 것이 잘 알려져 있다. 단일 돌연변이는 성장을 지속하기에 충분하지 않을 수 있고 3종 돌연변이 중 2종 후에야 종양이 발생하고 성장할 수 있다. 따라서, 어느 돌연변이가 특정 유형의 암에서 성장을 주로 유도할 수 있는지를 결정하기 어렵다. 따라서, 라스 파르네실 전이효소 억제제는 종양 성장에 대해 종양원성 형태의 라스에만 의존하지 않는 종양에서 치료 용도를 가질 수 있다. 예를 들면, 다양한 라스 FT-억제제가 야생형 또는 돌연변이 라스가 있는 종양주에 대해 생체내에서 항증식 효과가 있음이 나타나 있다 (Sepp-Lorenzino, 이상). 또한, 프레닐화된 몇몇의 라스 관련 단백질이 존재한다. R-Ras2/TC21과 같은 단백질은 파르네실 전이효소 및 제라닐제라닐 전이효소 I 모두에 의해 생체내에서 프레닐화된 라스 관련 단백질이다 (Carboni 등, Oncogene, 1995;10:1905-1913). 따라서, 라스 파르네실 전이효소 억제제는 또한 상기 단백질의 프레닐화를 방지하므로 기타 종양원에 의해 유도되는 종양의 성장을 억제하는데 유용할 것이다.
재협착증 및 혈관 증식 질병에 있어서, 세포성 라스의 억제에 의해 생체내 혈관 손상 후에 평활근 증식이 방지됨이 나타나 있다 (Indolfi C. 등, Nature Med., 1995;1(6):541-545). 상기 보고는 혈관 평활근의 축적 및 증식의 억제를 나타내는, 상기 질병에서 파르네실 전이효소 억제제에 대한 역할을 명백하게 지지한다.
<발명의 요약>
본 발명에 의해 5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-인단-1-온은 아닌 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그가 제공된다.
상기 식 중, Q는이고,
L은이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
--- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
P는이고,
X는이고,
Z는 L이인 경우 수소이고, L이인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀 또는 구조식의 아미노산이며,
여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6치환된 알킬,, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시태양에서 Q는 O이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 X는 CH2CH2이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 E'는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 P는 CH이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 Y는 O이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 L은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 실시태양에서 L은이고,
Z는 수소이고, A'는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에닐, 치환된 티에닐, 푸릴, 치환된 푸릴, 나프틸 또는 치환된 나프틸이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중, Q는이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐,,,, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1, 또는 -C1-C6알킬이다.
화학식 II의 바람직한 실시태양에서 Q는 O이다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시태양에서 E'는 수소이다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시태양에서 Y는 O이다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시태양에서 B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중, Q는 O, -NOR 또는 -N-NRR이고,
Z는 ---이 부재인 경우 수소이고, ---이 결합인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 또는 구조식의 아미노산이며,
여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
P는이고,
--- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E'는 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐,,,, 벤질, 치환된 벤질 또는 C2-C6 알케닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, 또는 S이고,
A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 실시태양에서 Q는 O이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 실시태양에서 E'는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 실시태양에서 Y는 O이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 실시태양에서 A'는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에닐, 치환된 티에닐, 푸릴, 치환된 푸릴, 나프틸 또는 치환된 나프틸이다.
화학식 III의 화합물의 보다 바람직한 실시태양에서 A'는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 푸릴 또는 치환된 푸릴이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 실시태양에서 B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴이다.
가장 바람직한 실시태양에서 본 발명은 하기 화합물들을 제공한다.
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-(4-브로모-벤질리덴)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-4-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-니트로-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-벤질리덴-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
4-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸]-벤조산,
2-(4-브로모-벤질)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-나프탈렌-1-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-푸란-2-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-(4-브로모-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페녹시-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-[2,2']비티오페닐-5-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-푸란-3-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-아미노-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(2-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티아졸-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-벤질리덴-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸]-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드,
N,N-디에틸-4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드,
4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤조산, 디트리플루오로아세테이트,
2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 히드로클로라이드,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(3-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(1-페닐-에틸리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-푸란-2-일메틸렌-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-(4-브로모-벤질리덴)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
5-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-티오펜-2-카르복실산,
6-[3-(1H-이미다졸-4-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
(E,E)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페닐-알릴리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-[(E)-1-시클로헥실메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 히드로클로라이드,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논,
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4H-4-크로메논,
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-크로마논,
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)-메틸리덴]-4-크로마논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 옥심,
[6-(2-이미다졸-1-일)에톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-아세트산,
2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(2-메틸-2-페닐-프로필)-아세트아미드,
2-[(E)-1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(4-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(4-플루오로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(2,3-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(2,6-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(3,4-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(3,5-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(2,5-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-[(E)-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-(E)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(4-요오도페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-(E)-1-[4-(디메틸아미노)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-(E)-1-[4-(t-부틸)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메틸페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
2-(E)-1-[4-(디에틸아미노)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 디-트리플루오로아세트산 염,
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-크로마논,
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-4H-4-크로메논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
6-(2-이미다졸-1-일-1-페닐-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(1-페닐-시클로부틸메틸)-아세트아미드, 및
7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-2,2-디메틸-4-크로마논.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 치료 유효량을 재협착증을 앓거나 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 암 치료 방법의 바람직한 실시태양에서 암은 폐암, 결장암, 췌장암, 갑상선암 또는 방광암이다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료 유효량을 아테롬성동맥경화증 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓고 있거나, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자 또는 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방, 또는 암 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중, Q는이고,
L은이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
--- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
P는이고,
X는이고,
Z는 L이인 경우 수소이고, L이인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀 또는 구조식의 아미노산이며,
여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-C6치환된 알킬,, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중, J 각각은 독립적으로 C1-C6-알킬이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이고,
X는 CH2또는 -O-이고,
Q는이고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓거나 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 조직의 비제어되거나 비정상적인 증식을 예방적으로 또는 달리 치료하는데 사용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 구체적으로는 본 발명은 세포 분열을 활성화하고 암, 재협착증 및 아테롬성동맥경화증에 관련된 라스 단백질을 활성화시키는 것으로 결정된 파르네실 전이효소를 억제하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 의해 5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-인단-1-온은 아닌 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그가 제공된다.
<화학식 I>
상기 식 중, Q는이고,
L은이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
--- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
P는이고,
X는이고,
Z는 L이인 경우 수소이고, L이인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀 또는 구조식의 아미노산이며,
여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬,, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6치환된 알킬,, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 II>
상기 식 중, Q는이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐,,,, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1, 또는 -C1-C6알킬이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 III>
상기 식 중,
Q는 O, -NOR 또는 -N-NRR이고,
Z는 ---이 부재인 경우 수소이고, ---이 결합인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 또는 구조식의 아미노산이며,
여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 결합되는 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
P는이고,
--- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
E'는 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐,,,, 벤질, 치환된 벤질 또는 C2-C6 알케닐이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Y는 CH2, NR, O, 또는 S이고,
A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고.
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 IV>
상기 식 중, J 각각은 독립적으로 C1-C6-알킬이고,
Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
이고,
X1은 S 또는 NR1이고,
X2는 NR1또는 CH2이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이고,
X는 CH2또는 -O-이고,
Q는이고,
R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬,, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
기호 ---란 결합 또는 부재를 나타냄은 인지되어 있다.
화학식 I 및 III에서 ---이란 Q 함유 고리내에 또는 고리 외부에 있는 이중 결합을 의미하고자 한다. 바람직하게는 이중 결합은 고리 외부 또는 내부에 있으나, 둘 모두는 아니다.
"알킬"이란 용어는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. 또한 알킬기는 아릴에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이란 용어는 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다.
"아릴"이란 용어는 비치환이거나
로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 5-플루오레닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸기인 방향족 고리를 의미하며, 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 비치환이거나 아릴에 대해 상기 기재한 바와 같은 치환체 군으로부터의 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴기가 있다. 헤테로 원자의 예로는 질소, 산소, 황 및 인이 있다.
"-" 표시는 결합을 의미한다.
"환자"라는 용어는 인간을 비롯하여 모든 동물을 의미한다. 환자의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지가 있다.
"치료 유효량"이란 환자에게 투여되는 경우 재협착증, 암 또는 아테롬성동맥경화증의 증상을 감소시키거나 재협착증을 예방하는 본 발명의 화합물의 양이다. 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 환자에게 소정량의 화합물을 투여하고 결과를 관찰함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, 당업자들에게는 암, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓고 있거나 재협착증의 위험이 있는 환자를 구별하는 것이 익숙하다.
"암"이란 용어는 하기 암들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
유방,
난소,
경부,
전립선,
정소,
식도,
교아종,
신경아세포종,
위,
피부, 각화극세포종,
폐, 유표피종암, 대세포암, 선암,
골
결장, 선암, 선종,
췌장, 선암,
갑상선, 소포암, 미분화암, 유두암
정상피종,
흑색종,
육종,
방광암,
간암 및 담낭 계대,
신장암,
골수양 장애,
림프구 장애, 호지킨, 모세포,
협강 및 인두 (경구), 입술, 혀, 구강, 인두,
소장,
결장-직장, 대장, 직장,
뇌 및 중추 신경계 및 백혈병.
본원에 사용되는 바와 같은 "제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그"란 용어는 안전한 의학상 판단의 범위에서 부당한 독성, 발진, 알레르기 반응 등이 없이 환자 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 장점/위험 비가 균형 잡힌 정도이고, 의도된 용도에 적합한 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 가능한 경우 양쪽성이온 형태의 본 발명의 화합물의 카르복실레이트염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 의미한다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등이 있다. 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 기재의 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 들 수 있다 (예를 들면, 본원에 참고로 포함되어 있는 문헌 [Berge S. M. 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] 참고).
본 발명의 화합물의 제약적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르를 들 수 있다. 또한 허용되는 에스테르로는 C5-C7시클로알킬 에스테르 뿐만 아니라 제한되지는 않으나 벤질과 같은 아릴알킬 에스테르가 있다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약적으로 허용되는 비독성 아미드의 예로는 암모니아, 알킬기가 직쇄이거나 분지쇄인 1급 C1-C6알킬 아민 및 2급 C1-C6디알킬 아민으로부터 유도된 아미드가 있다. 2급 아민의 경우 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1급 아민 및 C1-C2디알킬 2급 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
"프로드러그"란 용어는 생체내에서 빠르게 전환되어 예를 들면 혈액 중에서 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 총괄적인 설명은 본원에 참고로 포함되어 있는 문헌 [T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S Symposium Series의 Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 편, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로, 또는 당업계에 공지된 모든 부형제, 희석제 및 담체와 같은 기타 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 조성물은 인간 및 동물에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 지망막하조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소적 (분제, 연고 또는 드롭)으로 투여될 수 있거나 구강내 및 비내 스프레이로서 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 부형약의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성유 (예, 올리브유) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 적당한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 필요한 입도의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산매와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 활성의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확실해질 수 있다. 또한 등장제, 예를 들면 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 유발될 수 있다.
경구 투여용 고상 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분제 및 과립을 들 수 있다. 상기 고상 투여 형태에서 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 예를 들면 글리세롤과 같은 연석제; (d) 예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 예를 들면 파라핀과 같은 용액 지연제; (f) 예를 들면 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 예를 들면 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제; 및 (i) 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사 유형의 고상 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립과 같은 고상 투여 형태는 장용피 및 당업계에 공지된 기타 물질과 같은 코팅제 및 쉘로 제조될 수 있다. 이는 또한 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스이다. 또한 활성 화합물은 적절한 경우 상기 기재한 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡술화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태로는 제약적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 액상 투여 형태는 활성 화합물 뿐만 아니라 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석액, 가용제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 탄산에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
상기 불활성 희석액 뿐만 아니라 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 뿐만 아니라 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌약 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이며, 이는 보통 온도에서는 고상이지만 체온에서는 액상이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출시킨다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 연고, 분제, 스프레이 및 흡입제가 있다. 활성 성분은 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요한 경우 추진제와 멸균 조건하에 혼합된다. 안과 제제, 안연고, 분제 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 1일 당 약 0.1 내지 약 2,000 ㎎의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 킬로그램인 정상 성인에 있어서, 1일 당 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 투여량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 구체적인 투여량은 변할 수 있다. 예를 들면, 환자의 필요 조건, 치료하고자 하는 상태의 심각성 및 사용하고자 하는 화합물의 약리학적 활성을 포함하여 다수의 인자에 따라 변할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 비대칭 중심의 존재로 인하여 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 입체 이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯하여 이의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 등가물인 것으로 여겨진다.
하기 제시되는 실시예는 본 발명의 특정 실시태양을 예시하는 것이며 명세서 및 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
<PFT 억제 활성>
본 발명의 화합물의 단백질:파르네실 전이효소 (PFT) 또는 파르네실 단백질 전이효소 (FPT) 억제 활성을 5 mM 인산칼륨 및 20 μM ZnCl2함유 HEPES 완충액 (pH 7.4)에서 분석하였다. 용액은 또한 5 mM DTT (디티오트레이톨), 5 mM MgCl2및 0.1 % PEG 8000을 함유하였다. 분석을 96 웰 플레이트 (Wallec)에서 수행하고 10 % DMSO (디메틸술폭시드) 중 가변 농도의 본 발명의 화합물을 포함하는 용액을 사용하였다. 두가지 기질, 방사선 표지화된 파르네실 피로포스페이트 ([13H], 특정 활성 15-30 Ci/mmol, 최종 농도 134nM) 및 (바이오티닐)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3a알파, 4베타, 6a알파]-헥사히드로-2-옥소-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-5-펜탄산]-[7-아미노헵탄산]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met) (Ahe는 7-아미노헵탄산이고, Thr은 트레오닌이고, Lys는 리신이고, Cys는 시스테인이고, Val은 발린이고, Ile는 이소로이신이고, Met는 메티오닌임) (최종 농도 0.2 μM) 모두를 첨가한 후 SF9 유연(affinity) 정제된 래트 FPT의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하였다. 30 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후 농도 1.3 ㎎/㎖에서 1.5 M 마그네슘 아세테이트, 0.2 M H3PO4, 0.5 % BSA (소 혈청 알부민) 및 스트렙파비딘 비드 (Amersham)을 함유하는 정지 완충액으로 반응물을 2.5배 희석함으로써 반응을 종결하였다. 플레이트를 30분 동안 실온에서 방치시킨 후 방사능을 마이크로베타 (MicroBeta) 카운터 (Model 1450, Wallec) 상에서 정량화하였다. 또한 5 mM 인산칼륨 없이 분석을 수행하였다.
화학식 I 내지 IV의 화합물을 하기 반응식 1 내지 5에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 테트랄론에 대해 예시된 바와 같이 이미다졸 유도체는 페놀을 디할로알칸 또는 2개의 이탈기를 함유하는 유사 알칸으로 알킬화한 후 소듐 이미다졸리드와 같은 적절한 친핵체와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로는 반응식 2에 도시되는 바와 같이 히드록시알킬이미다졸을 예를 들면 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미쯔노브 조건하에 페놀에 커플링시킬 수 있다. 또한 할로알킬이미다졸에 의한 페놀의 직접 알킬화를 사용할 수 있다.
화학식 I의 불포화 화합물을 얻기 위하여 케톤을 다양한 알돌 조건, 예를 들면 EtOH 중 KOH, 아세트산 중 피페리딘 또는 아세트산 중 황산하에 알데히드와 반응시킬 수 있다.
반응식 3에 따라 케톤을 알킬화시켜 화학식 I의 포화 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 탈수 조건하에 피롤리딘과 반응시킨 후 알킬 할리드로 알킬화시킴으로써 엔아민을 제조할 수 있다. 별법으로, 키랄 또는 비키랄 히드라지드는 케톤을 비키랄 히드라진 (예, 1,1-디메틸-히드라진) 또는 키랄 히드라진 [예, (S) 또는 (R)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘]과 탈수 조건하에 반응시킨 후 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 같은 강염기에 이어 알킬화제로 탈양성자화시켜 제조할 수 있다. 히드라존의 가수분해는 수성 산에 의해 달성될 수 있거나 분해는 공지된 기술에 따라 적절하게는 오존 처리에 의해 달성될 수 있다.
알킬화의 별법으로서 알돌 생성물의 수소 및 적절한 (키랄 또는 비키랄) 촉매 또는 수소화물 시약, 예를 들면 포타슘 트리-s-부틸보로히드라이드에 의한 환원은 반응식 4에 따라 포화 동족체를 얻는 방법을 제공한다.
하기 약어를 명세서에 사용하였다.
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
CI-MS 화학 이온화 질량 분석기
mp 융점
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
APCI-MS 대기압 화학 이온화 질량 분석기
dec 분해
AcCN 아세토니트릴
HOAc 아세트산
CHCl3클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
HCl 염산
H2O2과산화수소
H2SO4황산
KOH 수산화칼륨
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NaH 수소화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaHCO3중탄산나트륨
iPrOH 이소-프로탄올
TFA 트리플루오로아세트산
Boc t-부틸옥시카르보닐
Ts 토실레이트
Ph3P 트리페닐포스핀
융점은 보정하지 않았다. 양성자 NMR (1H-NMR) 스펙트럼을 400 MHz에서 얻고 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 기재하였다. 제시되는 경우 분석용 HPLC는 바이닥 (Vydac) C18 펩티드/단백질 칼럼 상에서 0.1 % TFA 함유 물/아세토니트릴로 기울기 용출하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 멀크 (Merck) 또는 ICN 실리카 겔, 60A, 230-400 메쉬를 사용하여 수행하였다. THF는 Na/벤조페논으로부터 증류시켰고, 모든 다른 용매는 시약 등급이고, 다른 식으로 언급되지 않는 한 4A 분자체 상에서 건조시켰다.
<실시예 1>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 1: 6-(β-클로로에톡시)-1-테트랄론
DMF 50 ㎖ 중 6-히드록시 테트랄론 2.0 g (12.3 밀리몰)의 용액에 건조 탄산세슘 8.02 g (24.6 밀리몰)을 첨가하였다. 순수 2-클로로에틸-p-톨루엔술포네이트 3.49 g (14.9 밀리몰)을 상기 혼합물에 첨가하고 반응물을 실온에서 58시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 200 ㎖에 붓고 상기 혼합물에 1 N NaOH 10 ㎖에 이어 Et2O 200 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성 부분을 분리시키고 Et2O 200 ㎖로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 부분을 1 N NaOH 100 ㎖ 씩으로 2회, 물 100 ㎖ 씩으로 2회 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 연오렌지색 고상물 5.07 g을 얻었다. 고상물을 최소 DCM 중에 용해시키고 크로마토그래피하였다 (실리카 겔, 190 g, DCM). 적절한 분획물을 수거하고 진공하에 농축하여 백색 결정질 고상물 2.65 g (96 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, br s), 4.26-4.23 (2H, m), 3.80-3.78 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6 Hz), 2.11-2.05 (2H, m).
단계 2: 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
건조 DMF 18 ㎖ 중 NaH 0.29 g (7.2 밀리몰, 건조 헥산으로 미리 세척된 60 % 오일 분산액)의 현탁액을 질소 유동하에 0 ℃로 냉각시키고 이미다졸 0.49 g (7.2 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 건조 DMF 12 ㎖ 중 6-(β-클로로에톡시)-1-테트랄론 1.07 g (4.8 밀리몰)의 용액을 수분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물 20 ㎖ 및 EtOAc 200 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 제거하고 수성 부분을 EtOAc 50 ㎖ 씩으로 5회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물 1.6 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 130 g, DCM 중 8 % MeOH)에 의해 정제하여 회백색 결정질 고상물 0.83 g (67 %)을 얻었다.
CI-MS m/e 256 (M+), 257 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 3.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 3.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.34 (2H, m), 4.23 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.07 (2H, m).
<실시예 2>
6-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 1, 단계 2의 방법에 따라 6-(β-클로로에톡시)-1-테트랄론 0.208 g (0.93 밀리몰) 및 2-메틸이미다졸 0.137 g (1.67 밀리몰)을 반응시켜 표제 화합물 0.166 g (66 %)을 크림색 고상물로서 얻었다.
CI-MS m/e 270 (M+), 271 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2 Hz), 4.21 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.41 (3H, s), 2.05 (2H, m).
<실시예 3>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
2-피리딘 카르복스알데히드 0.202 g (1.9 밀리몰)을 피페리딘:아세트산 (30 ㎕:24 ㎕) 중 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (1) 0.322 g (1.2 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 효율적으로 교반시키며 130 ℃ 오일조 내에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 1 N HCl 2 ㎖를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3포화 용액의 첨가에 의해 중성화한 후 DCM 50 ㎖ 씩으로 3회 추출하였다. 수거된 추출물을 물에 이어 염수로 수회 세척하고 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 135 g, DCM 중 7 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.075 g을 담황갈색 고상물로서 얻었다.
<실시예 4>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
4-(메틸티오)벤즈알데히드 0.114 g (0.75 밀리몰)을 EtOH (wt/vol) 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 (1) 0.25 g (0.98 밀리몰)의 용액을 교반시키며 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 얻어진 침전물을 수거하고 물에 이어 저온 iPrOH로 잘 세척하였다. 고상물을 진공하에 40 ℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물 0.277 g (95 %)을 회백색 고상물로서 얻었다. mp 161-161.5 ℃; CI-MS m/e 390 (M+), 391 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.34 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.48 (3H, s).
원소 분석 (C23H22S1N2O2):
계산치: C, 70.74; H, 5.68; N, 7.17.
실측치: C, 70.36; H, 5.64; N, 7.11.
<실시예 5>
2-(4-브로모-벤질리덴)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.40 g (1.6 밀리몰)을 에탄올 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 4-브르모벤즈알데히드 0.433 g (2.3 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물 0.543 g (81 %)을 조대 백색 고상물로서 얻었다. mp 152-153 ℃: CI-MS m/e 423, 425 (M+);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.86 (2H, m).
원소 분석 (C22H19N2O2Br) x 0.22 H2O
계산치: C, 61.84; H, 4.59; N, 6.56.
실측시: C, 61.85; H, 4.53; N, 6.51.
<실시예 6>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-4-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.50 g (1.95 밀리몰)을 4 % KOH 2.5 ㎖ 중 4-피리딘카르복스알데히드 0.248 g (2.3 밀리몰)과 실온에서 8시간 동안 반응시켰다.반응물을 물로 희석하고 얻어진 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc로 추출하였다. 한데 합한 추출물을 증발 건조시키고 얻어진 황색 고상물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 120 g, DCM 중 9 % MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일 0.146 g을 얻었고, 이를 방치하여 결정화하였다. 최소의 iPrOH로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.041 g (6 %)을 담황색 분말로서 얻었다. mp 128.5-129 ℃; CI-MS m/e 345 (M+), 346 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.34 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.88 (2H, m).
원소 분석 (C21H19N3O2):
계산치: C, 72.11; H, 5.30; N, 12.02.
실측치: C, 71.95; H, 5.08; N, 11.91.
<실시예 7>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-니트로-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.19 g (0.74 밀리몰)을 에탄올 중에 4 % KOH 1.5 ㎖ 중 4-니트로벤즈알데히드 0.112 g (0.74 밀리몰)과 3시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.195 g (68 %)을 미세한 황갈색 분말로서 얻었다. mp 184-185 ℃: CI-MS m/e 389 (M+), 390 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ph), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ph), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.39 (2H, m), 4.28 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.89 (2H, m).
원소 분석 (C22H19N3O4):
계산치: C, 67.86; H, 4.92; N, 10.79.
실측치: C, 67.33; H, 4.60; N, 10.43.
<실시예 8>
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.505 g (1.97 밀리몰)을 4 % KOH 2.5 ㎖ 중 4-(디에틸아미노)에톡시 벤즈알데히드 0.662 g (3.0 밀리몰)과 20시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응물을 염수로 희석하고 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 한데 합한 추출물을 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 150 g, DCM 중 10 % MeOH)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 0.274 g (30 %)을 황색 오일로서 얻었다. CI-MS m/e 459 (M+), 460 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ph), 6.80 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.07 (2H, m), 2.88-2.83 (4H, m), 2.61 (4H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (6H, t, J = 7.1 Hz).
원소 분석 (C28H33N3O3) x 1.0 H2O:
계산치: C, 70.41; H, 7.39; N, 8.80.
실측치: C, 70.54; H, 7.05; N, 8.61.
<실시예 9>
2-벤질리덴-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 8의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.505 g (1.97 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 3.0 ㎖ 중 벤즈알데히드 0.312 g (2.94 밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.596 g (88 %)을 크림색 고상물로서 얻었다. CI-MS m/e 344 (M+), 345 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.81 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 6.64 (1H, br s), 4.33 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz).
원소 분석 (C22H20N2O2):
계산치: C, 76.72; H, 5.85; N, 8.13.
실측치: C, 70.54; H, 6.01; N, 7.95.
<실시예 10>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
THF 중 1H 포타슘 트리-s-부틸보로히드라이드 0.64 ㎖를 건조 THF 4.0 ㎖ 중 화합물 (4) 0.250 g (0.64 밀리몰)의 용액에 -78 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 2시간 후에 냉각조를 얼음조로 대체하고 반응물을 0 ℃로 가온하며 10 % NaOH 7.0 ㎖ 및 30 % H2O25.0 ㎖를 첨가하였다. 얼음조를 용융시켰다. 반응물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 수거된 유기물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 56 g, DCM 중 8 % MeOH)에 의해 정제하여 연황색 고상물 0.100 g을 얻었다. iPrOH로부터 고상물을 재결정화하여 표제 화합물 0.026 g (10 %)을 입제상 크림색 결정으로서 얻었다. mp 114-117 ℃: CI-MS m/e 392 (M+), 393 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.13 (4H, AB q, J = 8.1 Hz, J = 24.2 Hz), 7.04 (1H, br s), 6.99 (1H, br s), 6.76 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, br s), 4.32 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.38 (1H, br m), 2.65-2.53 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.04-2.00 (1H, m), 1.82-1.65 (1H, br m).
원소 분석 (C23H24N2SO2) x 0.24 H2O x 0.08 iPrOH:
계산치: C, 69.50; H, 6.30; N, 6.97.
실측치: C, 69.50; H, 6.15; N, 6.66.
<실시예 11>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 8의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.250 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5.0 ㎖ 중 3-티오펜 카르복스알데히드 0.166 g (1.48 밀리몰)과 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.265 g (77 %)을 크림색 고상물로서 얻었다. mp 61-62 ℃: CI-MS m/e 350 (M+), 351 (M++1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.33 (2H, m), 4.24 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.89 (2H, m).
원소 분석 (C20H18N2SO2) x 0.5 H2O:
계산치: C, 66.83; H, 5.33; N, 7.80.
실측치: C, 67.04; H, 4.94; N, 7.56.
<실시예 12>
4-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸]-벤조산
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.400 g (1.56 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 및 디옥산 1 ㎖ 중 4-포르밀 벤조산 0.351 g (2.34 밀리몰)과 실온에서 6일 동안 반응시켰다. 반응물을 최소의 물로 희석시켜 완전 용액을 얻은 후 DCM으로 추출하였다. 얻어진 수용액을 1 N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 실온에서 3주 동안 방치한 후 표제 화합물 0.061 g (10 %)을 여과에 의해 미세한 크림색 분말로서 단리시켰다. mp 267-267.5 ℃; CI-MS m/e 388 (M+), 389 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.62 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ph), 7.20 (1H, br s), 6.91 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, s), 4.34-4.30 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.85 (2H, m).
원소 분석 (C20H18N2SO2) x 0.25 H2O
계산치: C, 70.31; H, 5.26; N, 7.13.
실측치: C, 70.14; H, 5.01; N, 6.91.
<실시예 13>
2-(4-브로모-벤질)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
건조 AcCN 2.0 ㎖ 중 건조 요오드화나트륨 0.146 g (0.97 밀리몰) 및 화합물 5 0.200 g (0.47 밀리몰)의 혼합물에 실온에서 테트라클로로실란 0.11 ㎖ (0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반시킨 후 반응물을 물로 희석하고 CHCl3으로 추출하였다. 수거된 추출물을 소듐 티오술페이트 10 % 용액으로 세척함으로써 탈색시켰다. 얻어진 용액을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하여 조 생성물 0.230 g을 얻었고, 이는 표제 화합물 및 이의 에놀화 효변 이성질체를 함유하였다 (1H-NMR에 의해 관찰된 바와 같음). 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중 8 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.066 g (33 %)을 진한 복숭아색 고상물로서 얻었다. mp 129-130.5 ℃: CI-MS m/e 424/426 (M+), 425/427 (M++ 1).
원소 분석 (C22H21N2BrO2):
계산치: C, 62.13; H, 4.98; N, 6.59.
실측치: C, 61.87; H, 4.71; N, 6.39.
<실시예 14>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 8의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.400 g (1.56 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5.0 ㎖ 중 2-티오펜 카르복스알데히드 0.264 g (2.35 밀리몰)과 실온에서 4.5시간 동안 반응시켜 표제 화합물 0.369 g (67 %)을 암황색 결정으로서 얻었다. mp 137-138 ℃: CI-MS m/e 350 (M+), 351 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.10 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, br s), 4.34 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.94 (2H, m).
원소 분석 (C20H18N2SO2) x 0.17 H2O:
계산치: C, 67.95; H, 5.23; N, 7.93.
실측치: C, 67.95; H, 5.28; N, 7.77.
<실시예 15>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-나프탈렌-1-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 6의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.475 g (1.85 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 3.0 ㎖ 중 1-나프트알데히드 0.448 g (2.87 밀리몰)과 6시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.639 g (88 %)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 147-148 ℃: CI-MS m/e 494 (M+), 495 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.30 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98-7.95 (1H, m), 7.87-7.82 (2H, m), 7.58 (1H, br s), 7.50-7.44 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 6.64 (1H, s), 4.34 (2H, m), 4.26 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.83 (2H, m).
원소 분석 (C26H22N2O2) x 0.64 H2O:
계산치: C, 76.92; H, 5.78; N, 6.90.
실측치: C, 76.92; H, 5.51; N, 6.75.
<실시예 16>
2-푸란-2-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 6의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.250 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 3.0 ㎖ 중 2-푸르알데히드 0.151 g (1.57 밀리몰)과 15시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.220 g (67 %)을 담황갈색 고상물로서 얻었다. mp 109-110 ℃: CI-MS m/e 334 (M+), 335 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz), 6.68-6.64 (2H, m), 6.47 (1H, m), 4.33 (2H, m), 4.24 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.91 (2H, m).
원소 분석 (C20H18N2O3) x 0.2 H2O:
계산치: C, 71.07; H, 5.49; N, 8.29.
실측치: C, 71.13; H, 5.71; N, 8.13.
<실시예 17>
2-(4-브로모-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.252 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 4-브로모티오펜-2-카르복스알데히드 0.282 g (1.5 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물 0.181 g (43 %)을 담황갈색 분말로서 얻었다. mp 164-166 ℃: CI-MS m/e 428, 430 (M+); 429, 431 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.34 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.93 (2H, m).
원소 분석 (C20H17BrN2SO2) x 0.61 H2O:
계산치: C, 54.55; H, 4.17; N, 6.36.
실측치: C, 54.55; H, 4.07; N. 6.34.
<실시예 18>
2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.25 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 5-클로로티오펜-2-카르복스알데히드 0.215 g (1.47 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물 0.293 g (77 %)을 조대 크림색 고상물로서 얻었다. mp 143-144 ℃: APCI-MS m/e 385.5 (M++ 1);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.36 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.93 (2H, m).
원소 분석 (C20H17ClN2SO2) x 0.14 H2O x 0.02 iPrOH:
계산치: C, 62.00; H, 4.52; N, 7.21.
실측치: C, 62.00; H, 4.19; N, 7.03.
<실시예 19>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.25 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 4 ㎖ 중 5-(메틸티오)티오펜-2-카르복스알데히드 0.233 g (1.47 밀리몰)과 실온에서 2시간 동안 반응시켜 표제 화합물 0.293 g (36 %)을 암황색 분말로서 얻었다. mp 102-104 ℃: APCI-MS m/e 397.5 (M++ 1).
원소 분석 (C21H20N2S2O2) x 0.65 H2O x 0.12 EtOH:
계산치: C, 61.66; H, 5.36; N, 6.77.
실측치: C, 61.66; H, 5.00; N, 6.71.
<실시예 20>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페녹시-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.25 g (0.98 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 4 ㎖ 중 3-페녹시티오펜-2-카르복스알데히드 0.300 g (1.47 밀리몰)과 3시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.331 g (76 %)을 회백색 고상물로서 얻었다. mp 135-137 ℃: APCI-MS m/e 443.5 (M++ 1).
원소 분석 (C26H22N2SO3) x 0.21 H2O:
계산치: C, 69.97; H, 5.06; N, 6.28.
실측치: C, 69.96; H, 4.68; N, 6.03.
<실시예 21>
2-[2,2']비티오페닐-5-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 4 ㎖ 중 2,2'-비스티오펜-5-카르복스알데히드 0.233 g (1.2 밀리몰)과 실온에서 밤새 교반시켜 표제 화합물 0.284 g (84 %)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 180-181 ℃: APCI-MS m/e 433.4 (M++ 1).
원소 분석 (C24H20N2O2S2) x 0.40 H2O
계산치: C, 65.55; H, 4.77; N, 6.37.
실측치: C, 65.55; H, 4.65; N, 6.19.
<실시예 22>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(5-니트로-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 HOAc 1 ㎖ 및 농축 H2SO40.100 ㎖의 혼합물 중에 5-니트로티오펜-2-카르복스알데히드 0.123 g (0.78 밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응물을 물로 희석하고 얻어진 침전물을 수거하고 물로 잘 세척하고 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 0.296 g (80 %)을 갈색 분말로서 얻었다. mp 240 ℃ 초과: APCI-MS m/e 396.1 (M++ 1).
원소 분석 (C20H17N3SO4) x 1.39 H2O x 0.53 H2SO4:
계산치: C, 50.84; H, 4.45; N, 8.89; S, 10.38.
실측치: C, 50.84; H, 4.39; N, 8.82; S, 10.37.
<실시예 23>
2-푸란-3-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 8의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 3-푸르알데히드 0.083 g (0.86 밀리몰)과 48시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.182 g (70 %)을 얻었다. mp 116-117 ℃: APCI-MS m/e 335.3 (M++ 1).
(C20H18N2O3) x 0.27 H2O에 대한 분석 계산치: C, 70.81; H, 5.51; N, 8.26.
실측치: C; 70.78; H, 5.42; N, 8.14.
<실시예 24>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 p-아니스알데히드 0.117 g (0.87 밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.248 g (84 %)을 얻었다. mp 132-133 ℃: APCI-MS m/e 375 (M++ 1).
원소 분석 (C23H22N2O3) x 0.18 H2O:
계산치: C, 73.14; H, 5.97; N, 7.42.
실측치: C, 73.14; H, 5.88; N, 7.30.
<실시예 25>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(2-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 o-아니스알데히드 0.117 g (0.87 밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응물을 물로 희석하여 적색 검의 침전물을 유도하였다. 수성층을 버리고 남아 있는 잔류물을 EtOH로부터 수회 농축한 후 크로마토그래피 (SiO2, 30 g, DCM 중 8 % MeOH)하여 표제 화합물 0.249 g (84 %)을 황색 발포체로서 얻었다. APCI-MS m/e 375.3 (M++ 1).
원소 분석 (C23H22N2O3) x 0.47 H2O
계산치: C, 72.15; H, 6.04; N, 7.32.
실측치: C, 72.16; H, 5.77; N, 7.17.
<실시예 26>
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티아졸-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 1 : 2-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 0.200 g (0.78 밀리몰)을 HOAc 1 ㎖ 및 농축 H2SO40.100 ㎖의 혼합물 중에서 2-포르밀티아졸 0.107 g (0.94 밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 얻어진 2상 반응 혼합물을 물로 희석한 후 EtOAc로 추출하였다. 수성 부분을 50 % NaOH에 의해 pH 10으로 조절하고 EtOAc 50 ㎖ 씩으로 3회 추출하였다. 수거된 유기 추출물을 물로 잘 세척하고 여과하고 건조하고 농축하여 표제 화합물 0.215 g (74 %)을 금색 오일로서 얻었다: APCI-MS m/e 370.2 (M++ 1).
단계 2: 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티아졸-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 1로부터의 생성물의 표제 화합물로의 전환을 트리플루오로아세트산 무루물로 처리함으로써 달성하였다.
<실시예 27>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드
6-히드록시테트랄론 1.46 g (9.01 밀리몰)을 AcCN 15 ㎖ 및 DMF 8 ㎖의 혼합물에 용해시키고 고상 탄산칼륨 4.98 g (36 밀리몰)에 이어 AcCN 15 ㎖ 및 DMF 3 ㎖의 혼합물 중 4-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸 히드로브로이드 2.05 g (8.01 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 반응물을 진공하에 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거된 유기물을 NaHCO3포화 용액, 물 및 염수로 차례대로 세척하고 진공하에 농축하여 조 생성물 1.57 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 235 g, DCM 중 5 % MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 DCM 7 ㎖ 중에 용해시키고 생성물을 iPrOH 중 8N HCl 1.5 ㎖를 첨가하여 염으로서 침전시켰다. 고상물을 수거하고 iPrOH로 세척하고 Et2O로 분쇄시키고 진공하에 건조하여 표제 화합물 0.826 g (33 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.97 (1H, d, J = 1 Hz), 7.75 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1 Hz), 6.85 (2H, m), 4.28 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.46 (2H, m), 1.94 (2H, m).
원소 분석 (C15H16N2O2) x 1.0 HCl x 1.22 H2O:
계산치: C, 57.31; H, 6.23; N, 8.91; Cl, 11.16.
관측치: C, 57.27; H, 6.14; N, 8.88; Cl, 11.41.
<실시예 28>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 32, 단계 2의 방법에 따라 4-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-이미다졸-1-카르복실산-t-부틸 에스테르 0.270 g (0.76 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 티오펜-3-카르복스알데히드 0.128 g (1.14 밀리몰)과 22시간 동안 반응시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 g; DCM 중 8 % MeOH)한 후에 표제 화합물 0.167 g (59 %)을 불분명한 황색 분말로서 얻었다. mp 94-96 ℃: CI-MS m/e 351 (M++ 1).
원소 분석 (C20H18N2SO2) x 0.29 DCM x 0.21 H2O:
계산치: C, 64.33; H, 5.06; N, 7.39.
실측치: C, 64.41; H, 5.09; N, 7.11.
<실시예 29>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 32, 단계 2의 방법에 따라 4-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 0.356 g (1.0 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 티오펜-2-카르복스알데히드 0.174 g (1.55 밀리몰)과 24시간 동안 반응시켜 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 g: DCM 중 8 % MeOH)한 후에 표제 화합물 0.154 g (40 %)을 적색 유리질 고상물로서 얻었다. mp 60-63 ℃: CI-MS m/e 351 (M++ 1).
원소 분석 (C20H18N2SO2) x 0.45 DCM x 0.06 H2O:
계산치: C, 63.02; H, 4.92; N, 7.19.
실측치: C, 63.01; H, 4.91; N, 7.03.
<실시예 30>
2-벤질리덴-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 1: 4-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
갓 증류된 THF 10 ㎖ 중 1-N-Boc-4-[2-(히드록시에틸]-이미다졸 1.06 g (5.0 밀리몰), 6-히드록시테트랄론 0.811 g (5.0 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 1.44 g (5.5 밀리몰)의 용액을 얼음조에서 10분 동안 냉각시킨 후 고무 격막을 통해 주사기에 의해 첨가된 순수 디에틸 아조디카르복실레이트 0.87 ㎖ (5.5 밀리몰)로 처리하였다. 얼음조를 용융시키고 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 500 g, 1:1, EtOAc:헥산)하고 순수 분획물을 수거하여 표제 화합물 0.61 g (33 %)을 투명한 무색 점성 오일로서 얻었다. CI-MS m/e 357 (M++ 1).
단계 2: 2-벤질리덴-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 6의 방법에 따라 단계 1의 생성물 0.271 g (0.76 밀리몰)을 EtOA 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 벤즈알데히드 0.121 g (1.14 밀리몰)과 3시간 동안 실온에서 반응시켜 표제 화합물 0.125 g (46 %)을 발포체로서 얻었고, 이를 방치하며 고체화시켜 황색 고상물을 얻었다. mp 53-56 ℃: CI-MS m/e 345 (M++ 1).
원소 분석 (C20H24N2O2) x 0.13 DCM
계산치: C, 74.78; H, 5.75; N, 7.88.
실측치: C, 74.92; H, 5.62; N, 7.72.
<실시예 31>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (29) 0.18 g (0.70 밀리몰)을 EtOH (wt/vol) 중 4 % KOH 5 ㎖ 중에 용해시키고 4-(메틸티오)벤즈알데히드 0.172 g (1.13 밀리몰)으로 처리하였다. 22시간 동안 실온에서 교반시킨 후 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거된 유기물을 물 및 염수로 차례대로 세척하고 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축하여 조 생성물 0.39 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 g, DCM 중 8 % MeOH)에 의해 정제하여 담황색 발포체 0.174 g (64 %)을 얻었고, 이를 고체화하였다. mp 65-70 ℃: CI-MS m/e 390 (M+), 391 (M++ 1).
원소 분석 (C23H22N2O2S) x 0.01 DCM:
계산치: C, 69.54; H, 5.61; N, 7.02.
실측치: C, 69.65; H, 5.42; N, 7.00.
<실시예 32>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드
실시예 33의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 5-(메틸티오)티오펜-2-카르복스알데히드 0.178 g (1.13 밀리몰)과 밤새 반응시켰다. 후처리 및 정제 후에 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 10 % MeOH)로부터 얻어진 생성물을 최소의 DCM 중에 용해시킨 후 iPrOH 중 8 N HCl을 첨가하며 침전시켰다. 고상물을 수거하고 iPrOH로 세척하고 Et2O로 분쇄시키고 EtOH/Et2O로부터 재결정화시키고 진공하에 건조하여 0.262 g (52 %)을 얻었다. mp 168-169 ℃: CI-MS m/e 397 (M++ 1).
원소 분석 (C21H20N2O2S2) x 1.03 HCl x 2.13 H2O:
계산치: C, 53.39; H, 5.40; N, 5.93; Cl, 7.73.
실측치: C, 53.43; H, 5.33; N, 5.81; Cl, 7.50.
<실시예 33>
4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 벤즈아미드-4-카르복스알데히드 0.178 g (1.13 밀리몰)과 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.197 g (42 %)을 회백색 분말로서 얻었다. mp dec. 230 ℃ 초과: CI-MS m/e 388 (M++ 1).
원소 분석 (C23H21N3O3) x 1.06 HCl x 0.72 H2O:
계산치: C, 62.92; H, 5.39; N, 9.57; Cl, 8.56.
실측치: C, 63.01; H, 5.18; N, 9.47; Cl, 8.44.
<실시예 34>
N,N-디에틸-4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 N,N-디에틸벤즈아미드-4-카르복스알데히드 0.231 g (1.13 밀리몰)과 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.277 g (53 %)을 담황색 분말로서 얻었다. mp 211-213 ℃: CI-MS m/e 444 (M++ 1).
원소 분석 (C27H29N3O3) x 0.97 HCl x 0.68 H2O:
계산치: C, 66.03; H, 6.43; N, 8.56; Cl, 7.00.
실측치: C, 66.00; H, 6.33; N, 8.47; Cl, 6.98.
<실시예 35>
4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤조산, 디트리플루오로아세테이트
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 4-포르밀 벤조산, 에틸 에스테르 0.200 g (1.12 밀리몰)과 밤새 반응시키고 얻어진 고상물을 정제 HPLC (C18, H2O 중 0.1 % TFA : AcCN 중 0.1 % TFA; 기울기 80:20 내지 20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.237 g (35 %)을 크림색 분말로서 얻었다. mp dec. 202-204 ℃: APCI-MS m/e 389 (M++ 1).
<실시예 36>
2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 히드로클로라이드
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 5-클로로-2-티오펜 카르복스알데히드 0.165 g (1.13 밀리몰)과 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.272 g (60 %)을 불분명한 황색 분말로서 얻었다. mp dec. 210 ℃ 초과: CI-MS m/e 385, 387 (M+- Cl).
원소 분석 (C20H17N2ClSO2) x 0.99 HCl x 1.71 H2O:
계산치: C, 53.17; H, 4.78; N, 6.20; Cl, 7.77.
실측치: C, 53.03; H, 4.47; N, 6.13; Cl, 7.82.
<실시예 37>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.313 g (1.07 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 5-메틸-2-티오펜 카르복스알데히드 0.142 g (1.13 밀리몰)과 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.207 g (44 %)을 담오렌지색 고상물로서 얻었다. mp dec. 69-70 ℃: CI-MS m/e 364 (M+), 365 (M++ 1).
원소 분석 (C21H20N2SO2) x 1.0 HCl x 2.11 H2O:
계산치: C, 57.46; H, 5.79; N, 6.38; Cl, 8.08.
실측치: C, 57.24; H, 5.50; N, 6.18; Cl, 7.95.
<실시예 38>
5-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-티오펜-2-카르복실산
실시예 34의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.220 g (0.75 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 5-카르복시메틸-2-티오펜 카르복스알데히드 0.191 g (1.12 밀리몰)과 밤새 반응시키고 얻어진 고상물을 정제 HPLC (C18, H2O 중 0.1 % TFA : AcCN 중 0.1 % TFA; 기울기 80:20 내지 20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.302 g (75 %)을 담황갈색 분말로서 얻었다. mp dec. 200 ℃ 초과: APCI-MS m/e 395 (M++ 1).
원소 분석 (C21H18N2SO4) x 1.0 TFA x 1.46 H2O:
계산치: C, 51.59; H, 4.12; N, 5.23; F, 10.74.
실측치: C, 51.80; H, 3.73; N, 5.26; F, 10.49.
<실시예 39>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(3-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 4의 방법에 따라 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 모노히드로클로라이드 0.146 g (0.50 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 3-메틸-티오펜-카르복스알데히드 0.095 g (0.50 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물 0.115 g (63 %)을 조대 크림색 분말로서 얻었다. mp 191-193 ℃: CI-MS m/e 365 (M+).
<실시예 40>
6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(1-페닐-에틸리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 1: 1,6-비스-트리메틸실라닐옥시-3,4-디히드로-나프탈렌
실온에서 갓 증류된 AcCN 10 ㎖ 중 6-히드록시테트랄론 0.972 g (6.0 밀리몰)의 용액에 건조 NaI 2.25 g (15 밀리몰), TEA 2.10 ㎖ (15 밀리몰) 및 클로로트리메틸실란 1.92 ㎖ (15 밀리몰)를 순서대로 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 반응물을 포화 염화암모늄의 저온 용액을 첨가하며 켄칭하고 반응물을 Et2O 100 ㎖ 씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 저온 빙수로 세척한 후 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.53 g을 무색 오일로서 얻었고, 이를 정제하지 않고 추가되는 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: 6-히드록시-2-(1-페닐-에틸리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
질소 분위기하에 건조 DCM 4 ㎖ 중 단계 1로부터 얻은 화합물 및 SnCl40.70 ㎖ (6 밀리몰)의 용액을 플라스크 A에서 제조하고 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 건조 AcCN 중 페닐아세틸렌 0.404 g (4 밀리몰) 및 Bu3N 0.96 ㎖ (4 밀리몰)를 플라스크 B에서 SnCl40.46 ㎖ (4.18 밀리몰)의 AcCN 10 ㎖ 용액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 플라스크 A의 내용물을 플라스크 B로 이동시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 교반시킨 후 얼음-저온 포화 수성 NH4Cl 상에 따라 부었다. EtOAc를 첨가하고 유기 추출물을 분리시키고 0.5 N HCl로 세척하였다. 이어서 유기 부분을 0.5 N KOH로 따라 붓고 여과시켜 미세한 침전물을 제거하였다. 유기 부분을 여액으로부터 분리하고 수성 KOH 부분을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 수거된 유기 추출물을 0.5 N HCl에 이어 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하여 조 생성물 0.410 g을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 60 g, 헥산 중 20 % EtOAc)에 의해 표제 화합물 0.186 g (12 %)을 결정질 고상물로서 얻었다. CI-MS m/e 265 (M++ 1).
단계 3: 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(1-페닐-에틸리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
단계 2로부터 얻은 생성물 0.180 g (0.68 밀리몰)을 건조 DMF 5 ㎖ 중에 용해시키고 K2CO30.376 g (2.72 밀리몰) 및 4-(2-브로모에틸)이미다졸 히드로브로마이드 0.192 g (0.75 밀리몰)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수거된 추출물을 수성 0.5 N KOH, 물 및 염수로 잘 세척한 후 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, DCM 중 5 % MeOH) 표제 화합물 0.120 g (49 %)을 담황색 발포체로서 얻었다. 실시예 34의 방법에 따라 상기 생성물을 이의 HCl 염으로 전환시켜 담황색 분말 0.063 g을 얻었다. mp 170-172 ℃: CI-MS m/e 359 (M++ 1).
원소 분석 (C23H22N2O2) x 0.25 H2O x 1.0 HCl:
계산치: C, 69.17; H, 5.93; N, 7.01.
실측치: C, 69.48; H, 6.03; N, 7.03.
<실시예 41>
2-푸란-2-일메틸렌-6-[2-(1H-이미디졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 32의 방법에 따라 4-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 0.270 g (0.75 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 2-푸릴알데히드 0.095 ㎖ (1.14 밀리몰)와 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.190 g (76 %)을 발포체로서 얻었고, 이를 방치시켜 고체화하여 암적색 분말을 얻었다. mp 57-60 ℃: CI-MS m/e 335 (M++ 1).
원소 분석 (C20H18N2O3) x 0.13 DCM
계산치: C, 70.00; H, 5.33; N, 8.11.
실측치: C, 69.91; H, 5.27; N, 8.01.
<실시예 42>
2-(4-브로모-벤질리덴)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 32의 방법에 따라 4-[2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-이미다졸-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 0.278 g (0.78 밀리몰)을 EtOH 중에 4 % KOH 5 ㎖ 중 p-브로모벤즈알데히드 0.217 g (1.17 밀리몰)과 밤새 반응시켜 표제 화합물 0.173 g (51 %)을 진한 크림색 분말로서 얻었다. mp 176-178 ℃: CI-MS m/e 423, 425 (M++ 1).
원소 분석 (C22H19N2O2) x 0.16 DCM:
계산치: C, 60.92; H, 4.46; N, 6.41.
실측치: C, 60.89; H, 4.33; N, 6.31.
<실시예 43>
6-[3-(1H-이미다졸-4-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 히드로클로라이드
단계 1: 6-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 32의 방법에 따라 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로판올 (예, 문헌 [J. Med. Chem., 1996;39:1220-1226] 참고) 2.58 g (7 밀리몰)을 건조 THF 10 ㎖ 중 디에틸아조디카르복실레이트 1.26 ㎖ (8 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 2.10 g (8 밀리몰)과 6-히드록시테트랄론 1.30 g (7 밀리몰)으로 커플링시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 50 % EtOAc)한 후에 HPLC 분석 (C18, H2O 중 0.1 % TFA:AcCN 중 0.1 % TFA, 기울기 80:20 내지 20:80)에 의해 측정되는 바와 같이 표제 화합물 및 Ph3PO의 1:1 혼합물 2.73 g을 얻었다: 표제 화합물, 보유 시간 = 15.87분 (48.2 %); Ph3PO, 보유 시간 = 13.12분 (50.1 %). CI-MS m/e 279 (Ph3PO), 513 (M++ 1).
단계 2: 6-[3-(1H-이미다졸-4-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 히드로클로라이드
단계 1로부터 얻어진 생성물 1.20 g을 EtOH 10 ㎖ 및 2 N HCl 20 ㎖의 혼합물 중에서 환류하에 1시간 동안 가열시키고 실온으로 냉각하고 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 중에서 현탁시키고 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 여과하고 여액을 EtOH로부터 수회 증발시켰다. 얻어진 고상물을 EtOH/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.576 g을 얻었다. mp 153-155 ℃: CI-MS m/e 271 (M++ 1).
원소 분석 (C16H18N2O2) x 1.0 HCl x 1.0 H2O.
<실시예 44>
(E,E)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페닐-알릴리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.2 g (0.8 밀리몰)의 용액을 신남알데히드 0.1 ㎖ (0.8 밀리몰)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고 고상물을 수거하였다. MeOH/H2O로부터 재결정화하여 순수 생성물 197 ㎎ (수율 68.2 %)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 198-200 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다.
MS m/z 371 (m + H+).
C24H22N2O2x 0.2 H2O (MW 374.04)에 대한 계산치:
C, 77.06; H, 6.04; N, 7.49.
실측치: C, 76.81; H, 5.82; N, 7.42.
<실시예 45>
2-[(E)-1-시클로헥실메틸리덴]-6-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 히드로클로라이드
EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 6-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.2 g (0.8 밀리몰)의 용액을 시클로헥실알데히드 0.1 ㎖ (0.8 밀리몰)로 처리하고 용액을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 층들을 분리시켰다. CH2Cl2를 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 HCl 기체로 처리하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에서 용해시키고 동결 건조시켰다. 흡습성 고상물 35 ㎎ (수율 10 %)을 얻었다. 구조를 질량 분석기에 의해 확인하였다.
MS m/z 351 (M + H+).
<실시예 46>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
단계 1: 3-메톡시-4-메틸벤질 브로마이드
Et2O 150 ㎖ 중 3-메톡시-4-메틸벤질 알콜 18.3 g (0.12 몰)의 용액을 BaCO323.8 g (0.12 몰)으로 처리하고 혼합물을 얼음 중에서 냉각시켰다. PBr35.8 ㎖ (0.06 몰)로 적가 처리하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 고상물을 Et2O로 세척하였다. Et2O를 포화 NaHCO3에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 24.17 g (수율 93.5 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 2: 디메틸 2-(3-메톡시-4-메틸벤질)말로네이트
MeOH 50 ㎖ 중 Na 2.6 g (0.1124 g-원자)의 용액을 디메틸 말로네이트 12.9 ㎖ (0.1124 몰)로 처리하고 45분 동안 교반시켰다. 이어서 3-메톡시-4-메틸벤질 브로마이드 24.17 g (0.1124 몰)으로 적가 처리하고 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시켰다. 6 % HCl, H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 생성물 28.54 g (수율 95.5 %)을 연황색 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 3: 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로판산
MeOH 150 ㎖ 중 디메틸 2-(3-메톡시-4-메틸벤질)말로네이트 25.84 g (0.1072 몰)의 용액을 H2O 100 ㎖ 중 NaOH 20 g (0.5 몰)의 용액으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 H2O 중에서 용해시키고 Et2O로 세척하였다. 용액을 희석 HCl로 콩고 레드 (Congo Red) 종말점까지 산성화시키고 용액을 Et2O로 추출하였다. Et2O를 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일 25.6 g을 얻었다. 디옥산 125 ㎖ 중에서 용해시키고 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물 20.5 g을 얻었다. CHCl3/MeOH (98/2)로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 8.65 g (수율 41.6 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 80-82 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 195 (M + H+).
단계 4: 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-프로판올
THF 40 ㎖ 중 수소화리튬알루미늄 3.3 g (98.1 밀리몰)의 현탁액을 THF 125 ㎖ 중 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로판산 8.65 g (44.5 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열시켰다. 혼합물을 1 N H2SO4로 조심스럽게 산성화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 1 N H2SO4, H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 7.33 g (수율 91.6 %)을 투명 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 181 (M + H+).
단계 5: 4-(3-브로모프로필)-2-메톡시-1-메틸벤젠
N2하에 CH2Cl2200 ㎖ 중 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-프로판올 7.33 g (40.7 밀리몰)의 용액을 트리페닐포스핀 10.67 g (40.7 밀리몰)에 이어 재결정화된 N-브로모숙신이미드 7.3 g (40.7 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 플래쉬 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물 8.68 g (수율 87.9 %)을 투명 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 6: 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로필 시아나이드
아세톤 50 ㎖ 및 EtOH 50 ㎖ 중 4-(3-브로모프로필)-2-메톡시-1-메틸벤젠 8.68 g (35.7 밀리몰)의 용액을 H2O 20 ㎖ 중 KCN 2.8 g (42.8 밀리몰)의 용액으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시키고 H2O에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 6.75 g (수율 100 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 IR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 7: 4-(3-메톡시-4-메틸페닐)부탄산
EtOH 75 ㎖ 중 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로필 시아나이드 6.75 g (35.7 밀리몰)의 용액을 H2O 40 ㎖ 중 NaOH 8.0 g (0.2 몰)의 용액으로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 H2O 중에서 용해시켰다. Et2O로 세척한 후 수용액을 희석 HCl로 콩고 레드 종말점까지 산성화하였다. 백색 고상물을 분리하고, 이를 수거하고 건조시켰다. 생성물 5.6 g (수율 75.5 %)을 얻었다. mp 69-70 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 209 (M + H+).
단계 8: 6-메톡시-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
CH2Cl2100 ㎖ 중 4-(3-메톡시-4-메틸페닐)부탄산 5.6 g (26.9 밀리몰)의 용액을 얼음 중에서 수거하고 트리플루오로아세트산 무수물 25 ㎖로 적가 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 Et2O로 희석하고 5 % NaOH로 2회에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CH2Cl2로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 2.79 g (수율 54.7 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 104-107 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 191 (M + H+).
단계 9: 6-히드록시-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
CH2Cl2150 ㎖ 중 6-메톡시-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 2.79 g (14.7 밀리몰)을 얼음 중에서 수거하고 BBr320 ㎖ (0.22 몰)로 처리하였다. 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 빙수에 따라 붓고 Et2O로 추출하였다. Et2O를 5 % NaOH로 2회 추출하고 NaOH를 Et2O로 세척하였다. NaOH 용액을 희석 HCl로 콩고 레드 종말점까지 산성화시킨 후 Et2O로 추출하였다. Et2O를 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 아세톤 중에서 용해시키고 목탄으로 처리하였다. 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 2.08 g (수율 80.6 %)을 갈색 고상물로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 177 (M + H+).
단계 10: 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
N2하에 THF 25 ㎖ 중 6-히드록시-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 2.08 g (11.8 밀리몰)의 용액을 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄올 1.46 g (13.9 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 3.1 g (11.8 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각하고 THF 5 ㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트 1.9 ㎖ (11.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 2회, 포화 NaHCO3로 2회에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CHCl3/MeOH (95/5)로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 생성물 1.05 g (수율 32.9 %)을 황갈색 고상물로서 얻었다. mp 118-120 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 271 (M + H+).
단계 11: 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
EtOH 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.2 g (0.7 밀리몰)의 용액을 2-티오펜-알데히드 0.1 ㎖ (0.7 밀리몰)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고 고상물을 수거하였다. MeOH/H2O로부터 재결정화하여 생성물 165 ㎎ (수율 61.3 %)을 황색 고상물로서 얻었다. mp 150-151 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 365 (M + H+).
C21H20N2O2x 0.4 H2O (MW 371.59)에 대한 계산치:
C, 67.87; H, 5.64; N, 7.54.
실측치: C, 67.82; H, 5.48; N, 7.51.
<실시예 47>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
단계 1: 3-히드록시-2-메틸벤조산
HOAc 150 ㎖ 및 농축 H2SO425 ㎖ 중 메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트 20.6 g (0.125 몰)의 용액을 얼음 중에서 냉각시키고 H2O 50 ㎖ 중 NaNO28.7 g (0.125 몰)의 용액을 적가하여 디아조화시켰다. 15분 동안 교반시킨 후 디아조늄 용액을 50 % H2SO4200 ㎖의 비등 용액에 적가하고 첨가를 완결한 후 15분 동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 Et2O로 2회 추출하였다. Et2O를 H2O로 5회에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 17.98 g (수율 94.4 %)을 황갈색 고상물로서 얻었다. mp 137-140 ℃. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 2: 메틸-3-히드록시-2-메틸벤조에이트
MeOH 200 ㎖ 중 3-히드록시-2-메틸벤조산 17.98 g (0.118 몰)의 용액을 농축 H2SO42.0 ㎖로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 용액을 감압하에 농축시키고 H2O로 희석하였다. 생성물을 수거하고 MeOH/H2O로부터 재결정화하여 황갈색 고상물 12.85 g (수율 65.6 %)을 얻었다. mp 74-75 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 167 (M + H+).
단계 3: 메틸 3-메톡시-2-메틸벤조에이트
DMF 120 ㎖ 중 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 13.98 g (0.0841 몰)의 용액을 얼음 중에서 냉각시키고 톨루엔 중 KHMDS 0.5 M 용액 200 ㎖ (0.1 몰)로 적가 처리하였다. 10분 동안 교반시킨 후 요오드화메틸 7.8 ㎖ (0.126 몰)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고 6 % HCl로 2회, H2O로 3회, 10 % NaHCO3에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 14.22 g (수율 93.8 %)을 금색 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 181 (M + H+).
단계 4: (3-메톡시-2-메틸페닐)메탄올
THF 100 ㎖ 중 수소화리튬알루미늄 4.5 g (0.118 몰)의 현탁액을 THF 120 ㎖ 중 메틸 3-메톡시-2-메틸벤조에이트 14.22 g (78.9 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열시킨 후 1 N H2SO4로 조심스럽게 분해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 EtOAc를 희석 HCl, H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 11.5 g (수율 95.8 %)을 황갈색 고상물로서 얻었다. mp 63-64 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 153 (M + H+).
단계 5: 1-(브로모메틸)-3-메톡시-2-메틸벤젠
(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄올 11.5 g (75.6 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 1의 방법에 따라 생성물 15.96 g (수율 98.3 %)을 금색 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 6: 디메틸 2-(3-메톡시-2-메틸벤질)말로네이트
1-(브로모메틸)-3-메톡시-2-메틸벤젠 15.96 g (72.4 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 2의 방법에 따라 생성물 19.0 g (수율 96.2 %)을 오일로서 얻었고, 이를 방치시켜 결정화하였다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 267 (M + H+).
단계 7: 3-(3-메톡시-2-메틸페닐)프로판산
디메틸 2-(3-메톡시-2-메틸벤질)말로에이트 19.0 g (71.4 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 3의 방법에 따라 생성물 10.33 g (수율 74.6 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 143-147 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 195 (M + H+).
단계 8: 3-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-프로판올
3-(3-메톡시-2-메틸페닐)프로판산 10.33 g (53.2 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 4의 방법에 따라 생성물 9.48 g (수율 99 %)을 투명 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 181 (M + H+).
단계 9: 1-(3-브로모프로필)-3-메톡시-2-메틸벤젠
3-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-프로판올 9.48 g (52.6 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 5의 방법에 따라 생성물 12.78 g (수율 100 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 분석기에 의해 확인하였다.
단계 10: 3-(3-메톡시-2-메틸페닐)프로필 시아나이드
1-(3-브로모프로필)-3-메톡시-2-메틸벤젠 12.78 g (52.6 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 6의 방법에 따라 생성물 9.94 g (수율 100 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 190 (M + H+).
단계 11: 4-(3-메톡시-2-메틸페닐)부탄산
3-(3-메톡시-2-메틸페닐)프로필 시아나이드 9.94 g (52.5 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 7의 방법에 따라 생성물 8.41 g (수율 77 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 105-107 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 209 (M + H+).
단계 12: 6-메톡시-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
4-(3-메톡시-2-메틸페닐)부탄산 8.41 g (40.4 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 8의 방법에 따라 생성물 7.29 g (수율 94.9 %)을 분홍색 고상물로서 얻었다. mp 103-105 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 191 (M + H+).
단계 13: 6-히드록시-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
6-메톡시-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 7.29 g (38.3 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 9의 방법에 따라 생성물 4.26 g (수율 63.1 %)을 갈색 고상물로서 얻었다. mp 195-197 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 177 (M + H+).
단계 14: 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
6-히드록시-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 4.26 g (24.4 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 10의 방법에 따라 생성물 3.13 g (수율 47.9 %)을 연황색 오일로서 얻었고, 이를 방치하여 결정화시켰다. 헥산으로 분쇄하여 백색 고상물을 얻었다. mp 110-112 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 271 (M + H+).
C16H18N2O2x 0.2 H2O (MW 270.32)에 대한 계산치:
C, 70.15; H, 6.77; N, 10.23.
실측치: C, 70.18; H, 6.55; N, 10.16.
<실시예 48>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.27 g (1.0 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46, 단계 11의 방법에 따라 생성물 227 ㎎ (수율 63.1 %)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 182-184 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 365 (M + H+).
C21H20N2O2S (MW 364.39)에 대한 계산치:
C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69.
실측치: C, 69.04; H, 5.47; N, 7.62.
<실시예 49>
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논
단계 1: 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논
CH2Cl235 ㎖ 중 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논 (Rec. Trav. Chim., 1963;82:39) 1.1 g (6.2 밀리몰)의 용액을 얼음 중에서 냉각시키고 BBr35.0 ㎖로 처리하였다. 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 빙수에 따라 붓고 50 % NaOH로 염기성화시켰다. Et2O로 추출한 후 pH를 희석 HCl에 의해 5.5로 하고 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc를 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물 0.5 g (수율 49.5 %)을 오렌지색 고상물로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다.
MS m/z 164 (M + H+).
단계 2: 7-2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논
N2하에 THF 20 ㎖ 중 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논 0.8 g (5.0 밀리몰)의 용액을 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄올 0.62 g (5.5 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 1.13 (5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 가온하여 용액이 되게 한 후 실온으로 냉각시켰다. 이어서 10분에 걸쳐 디에틸 아조디카르복실레이트 0.8 ㎖ (5.0 밀리몰)로 처리하였다. 약간의 고상물이 형성되고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과시켰다. 여액을 H2O로 2회, 포화 NaHCO3에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CHCl3/MeOH (90/10)로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 150 ㎎ (수율 11.8 %)을 금색 오일로서 얻었다. 구조를 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 258 (M + H+).
단계 3: 7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논
EtOH 에 4 % KOH 용액 2.0 ㎖ 중 7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논 0.15 g (0.6 밀리몰)의 용액을 2-티오펜알데히드 0.1 ㎖ (0.8 밀리몰)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 H2O로 희석하고 침전된 고상물을 수거하였다. H2O 중에서 재현탁시키고 여과시켜 순수 생성물 60 ㎎ (수율 28.6 %)을 분홍색 고상물로서 얻었다. mp 211-213 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 352 (M + H+).
C19H17N3O2S·0.4 H2O (MW 358.56)에 대한 계산치:
C, 63.64; H, 5.00; N, 11.72.
이론치: C, 63.54; H, 4.83; N, 11.47.
<실시예 50>
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4H-4-크로메논
N2하에 THF 20 ㎖ 중 7-히드록시-4H-4-크로메논 (J. Med. Chem., 1991;34:248) 0.75 g (4.6 밀리몰)의 용액을 트리페닐포스핀 1.21 g (4.6 밀리몰) 및 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄올 0.5 g (5.1 밀리몰)으로 처리하고 용액을 얼음 중에서 냉각시켰다. 이어서 10분에 걸쳐 디에틸 아조디카르복실레이트 0.72 ㎖ (4.6 밀리몰)로 처리하고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고 H2O로 2회, 포화 NaHCO3으로 2회에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CH2Cl2내지 CH2Cl2/MeOH (96/4)로 기울기 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.12 g (수율 10 %)을 분홍색 고상물로서 얻었다. mp 131-133 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 257 (M + H+).
C14H12N2O3x 0.08 CH2Cl2(MW 262.76)에 대한 계산치:
C, 64.34; H, 4.66; N, 10.66.
실측치: C, 64.34; H, 4.72; N, 10.66.
<실시예 51>
7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-4-크로마논
N2하에 THF 25 ㎖ 중 7-히드록시-4-크로마논 (J. Org. Chem., 1994; 59:1216) 2.0 g (0.012 몰)의 용액을 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄올 1.29 g (0.013 몰) 및 트리페닐포스핀 3.15 g (0.012 몰)으로 처리하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고 10분에 걸쳐 THF 5.0 ㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트 1.89 ㎖ (0.012 몰)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 3일 동안 교반시킨 후 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CHCl3내지 CHCl3/MeOH (96/4)로 기울기 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고상물 0.92 g (수율 29.7 %)을 얻었다. mp 128-130 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 259 (M + H+).
C14H14N2O3(MW 258.27)에 대한 계산치:
C, 65.11; H, 5.46; N, 10.85.
실측치: C, 64.76; H, 5.45; N, 10.71.
<실시예 52>
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]4-크로마논
농축 H2SO40.1 ㎖ 함유 HOAc 1.0 ㎖ 중에 7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-크로마논 0.25 g (0.97 밀리몰)의 용액을 2-티오펜알데히드 0.1 ㎖ (0.97 밀리몰)로 처리하고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 H2O로 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 희석 NaOH로 염기성화시켜 고상물을 분리시켰다. 이를 수거하고 건조하여 생성물 0.23 g (수율 67.6 %)을 갈색 고상물로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 353 (M + H+).
C19H16N2O3S x 0.3 H2O (MW 357.74)에 대한 계산치:
C, 63.79; H, 4.68; N, 7.83.
실측치: C, 63.73; H, 4.31; N, 7.65.
<실시예 53>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 옥심
피리딘 10 ㎖ 중 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 1.0 g (3.9 밀리몰)의 용액을 히드록실아민 x HCl 0.41 g (5.9 밀리몰)으로 처리하고 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용액을 H2O로 희석하고 생성물을 수거하고 건조시켰다. 생성물 0.88 g (수율 83 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 177-179 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 272 (M + H+).
C15H17N3O2(MW 272.31)에 대한 계산치:
C, 66.40; H, 6.32; N, 15.49.
실측치: C, 66.06; H, 6.23; N, 15.41.
<실시예 54>
[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-아세트산
피리딘 10 ㎖ 중 6-[2-(1H-1-이미다졸릴]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 1.0 g (3.9 밀리몰)의 용액을 카르복시메톡시아민 x 0.5 HCl 1.02 g (9.3 밀리몰)으로 처리하고 용액을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 방치하며 수성상을 고상물로 침착시키며 이를 수거하고 건조시켰다. 생성물 0.56 g (수율 43 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 193-195 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 330 (M + H+).
C17H19N3O4x 0.2 H2O (MW 332.95)에 대한 계산치:
C, 61.32; H, 5.87; N, 12.62.
실측치: C, 61.38; H, 5.61; N, 12.63.
<실시예 55>
2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(2-메틸-2-페닐-프로필)-아세트아미드
EtOAc 20 ㎖ 및 DMF 10 ㎖ 중 [6-(2-이미다졸릴-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-아세트산 0.28 g (0.85 밀리몰)의 용액을 HOBT 0.13 g (9.3 밀리몰) 및 2-메틸-2-페닐-1-프로판아민 x HCl 0.17 g (9.3 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서 Et3N 0.13 ㎖ (9.3 밀리몰)에 이어 디시클로헥실카르보디이미드 0.19 g (9.3 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과시키고 여액을 H2O로 3회, 포화 NaHCO3으로 2회에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. CH2Cl2내지 CH2Cl2/MeOH (96/4)로 기울기 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.34 g (수율 87 %)을 백색 고상 발포체로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 461 (M + H+).
C27H32N4O3x 0.1 CH2Cl2(MW 469.05)에 대한 계산치:
C, 69.39; H, 6.92; N, 11.95.
실측치: C, 69.38; H, 6.99; N, 11.67.
<실시예 56-74>
실시예 56-74를 평행 합성 어레이의 일부로서 제조하였다. EtOH 용액 중에 4 % KOH 2 ㎖ 중 6-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.15 g (0.59 밀리몰)의 용액을 적절한 방향족 알데히드 0.95 당량으로 처리하고 밤새 진탕시켰다. 고상물이 존재하는 시료를 H2O로 희석하고 고상물을 수거하고 건조시켰다. 용액이 존재하는 시료를 CH2Cl22 ㎖와 혼합하고 진탕시켰다. CH2Cl2층을 분리시키고 N2증기 내에서 건조시켰다. 시료의 순도를 HPLC에 의해 측정하고 구조를 질량 분석기에 의해 확인하였다.
<실시예 56>
2-[(E)-1-(2-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 379 (M + H+), 순도 94.8 %.
<실시예 57>
2-[(E)-1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 379 (M + H+), 순도 84.1 %.
<실시예 58>
2-[(E)-1-(4-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 379 (M + H+), 순도 99.0 %.
<실시예 59>
2-[(E)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 389 (M + H+), 순도 78.1 %.
<실시예 60>
2-[(E)-1-(4-플루오로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 363 (M + H+), 순도 79.7 %.
<실시예 61>
2-[(E)-1-(2,3-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 413 (M + H+), 순도 90.1 %.
<실시예 62>
2-[(E)-1-(2,6-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 413 (M + H+), 순도 96.3 %.
<실시예 63>
2-[(E)-1-(3,4-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 413 (M + H+), 순도 99.4 %.
<실시예 64>
2-[(E)-1-(3,5-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 413 (M + H+), 순도 52.9 %.
<실시예 65>
2-[(E)-1-(2,5-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 405 (M + H+), 순도 84.0 %.
<실시예 66>
2-[(E)-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 405 (M + H+), 순도 84.2 %.
<실시예 67>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-(E)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴-6-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 413 (M + H+), 순도 71.3 %.
<실시예 68>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 435 (M + H+), 순도 81.0 %.
<실시예 69>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸리덴]-6-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 435 (M + H+), 순도 93.3 %.
<실시예 70>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(4-요오도페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 471 (M + H+), 순도 96.1 %.
<실시예 71>
2-(E)-1-[4-(디메틸아미노)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 388 (M + H+), 순도 40.6 %.
<실시예 72>
2-(E)-1-[4-(t-부틸)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 417 (M + H+), 순도 100 %.
<실시예 73>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 375 (M + H+), 순도 87.8 %.
<실시예 74>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메틸페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
MS m/z 359 (M + H+), 순도 86.5 %.
<실시예 75>
2-[(E)-1-[4-(디에틸아미노)페닐]메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 디-트리플루오로아세트산 염
4-디에틸아미노벤즈알데히드 0.35 g (2.0 밀리몰) 및 EtOH 중에 4 % KOH 용액 1.0 ㎖ 중 6-[2-[(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.26 g (1.0 밀리몰)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 H2O에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. EtOAc 내지 EtOAc/MeOH (96/4)로 기울기 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순도 86 %의 물질 0.23 g을 얻었다. 정제 HPLC에 의해 디-트리플루오로아세트산염으로서 단리되는 순수한 생성물 60 ㎎을 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 416 (M + H+).
C26H29N3O2x 2.3 C2HO2F3x 1.0 H2O (MW 695.80)에 대한 계산치:
C, 52.82; H, 4.82; N, 6.04.
실측치: C, 52.73; H, 4.47; N, 5.88.
<실시예 76>
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-4-크로마논
THF 200 ㎖ 중 7-히드록시-2-페닐-4-크로마논 5.0 g (20.8 밀리몰)의 용액을 트리페닐포스핀 6.22 g (23.7 밀리몰) 및 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄올 2.65 g (23.7 밀리몰)으로 처리하였다. THF 25 ㎖ 중 디에틸 아조디카르복실레이트 4.13 g (23.7 밀리몰)의 용액을 적가하고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 1 N 시트르산 중에서 용해시키고 Et2O로 3회 세척하였다. 수성상을 50 % NaOH에 의해 pH 7로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 목탄으로 처리하고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 3.0 g (수율 43 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 139-140 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 335 (M + H+).
C20H18N2O3(MW 334.38)에 대한 계산치:
C,71.84; H, 5.43; N, 8.38.
실측치: C, 71.60; H, 5.29; N, 8.31.
<실시예 77>
7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-4H-4-크로메논
7-히드록시-2-페닐-4H-4-크로메논 2.0 g (8.4 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76의 방법에 따라 생성물 0.86 g (수율 31 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 155-159 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 333 (M + H+).
C20H16N2O3(MW 332.36)에 대한 계산치:
C, 72.28; H, 4.85; N, 8.43.
실측치: C, 72.07; H, 4.70; N, 8.36.
<실시예 78>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
단계 1: 에틸 2-(1H-1-이미다졸릴)프로파노에이트
NaH·오일 (60 %) 16.0 g (0.4 몰)의 현탁액을 헥산으로 세척하여 오일을 제거한 후 THF 400 ㎖ 중에서 재현탁시켰다. 이어서 THF 150 ㎖ 중 이미다졸 27.23 g (0.4 몰)의 용액으로 적가 처리한 후 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 THF 100 ㎖ 중 에틸 2-브로모프로파노에이트 72.4 g (0.4 몰)의 용액으로 적가 처리하고 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고 H2O에 이어 포화 NaCl로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 목탄으로 처리하여 조 생성물을 얻었다. 이를 펜탄으로 분쇄시키고 감압하에 펜탄을 제거하여 생성물 38.56 g (수율 57.3 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 169 (M + H+).
단계 2: 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-프로판올
THF 700 ㎖ 중 수소화리튬알루미늄 16.6 g (0.437 몰)의 현탁액을 40 ℃로 가온하고 에틸 2-(1H-1-이미다졸릴)프로파노에이트 36.8 g (0.219 몰)으로 적가 처리하고 현탁액을 2.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 희석 NaOH로 분해시키고 여과하고 고상물을 THF로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 155-170 ℃/0.5 mmHg에서 증류시켰다. 생성물 18.6 g (수율 67 %)을 오일로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 127 (M + H+).
단계 3: 6-[2-(1H-이미다졸릴)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
2-(1H-1-이미다졸릴)-1-프로판올 1.79 g (14.2 밀리몰) 및 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 2.0 g (12.3 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76의 방법에 따라 생성물 1.63 g (수율 49 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 132-135 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 271 (M + H+).
C16H18N2O2에 대한 계산치 (MW 270.34):
C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36.
실측치: C, 70.71; H, 6.70; N, 10.20.
<실시예 79>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 0.73 g (2.7 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 44의 방법에 따라 생성물 0.62 g (수율 98.2 %)을 연황색 고상물로서 얻었다. mp 160-162 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 365 (M + H+).
C21H20N2O2S (MW 364.47)에 대한 계산치:
C, 69.21; H, 5.53 N, 7.69; S, 8.80.
실측치: C, 68.10; H, 5.31; N, 7.42; S, 8.53.
<실시예 80>
6-[2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
단계 1: 2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐-1-에탄올
무수 EtOH 100 ㎖ 중 이미다졸 17.6 g (0.258 몰)의 용액을 피리딘 0.6 ㎖ (4.0 밀리몰)로 처리하고 25분 동안 환류시켰다. 이어서 산화스티렌 31.06 g (0.258 몰)의 용액으로 적가 처리하고 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 고상물을 분리하고 이를 수거하고 중온 CHCl3/EtOAc 중에서 용해시켰다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여액을 목탄으로 처리하고 여과시키고 1/3 부피로 농축하여 고상물을 분리시켰다. 생성물 17.09 g (수율 35 %)을 백색 고상물로서 얻었다. mp 146-148 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 189 (M + H+).
단계 2: 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논
2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐-1-에탄올 2.63 g (14.0 밀리몰) 및 6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 2.0 g (12.3 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 78, 단계 3의 방법에 따라 생성물 3.83 g (수율 93.6 %)을 유리로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 333 (M + H+).
<실시예 81>
6-[2-이미다졸-1-일-1-페닐-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
실시예 80의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46의 방법에 따라 생성물을 황색 고상 발포체로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 427 (M + H+).
<실시예 82>
2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(1-페닐-시클로부틸메틸)-아세트아미드
(1-페닐시클로부틸)-메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 55의 방법에 따라 생성물을 백색 고상 발포체로서 얻었다. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 473 (M + H+).
<실시예 83>
7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-2,2-디메틸-4-크로마논
7-히드록시-2,2-디메틸-4-크로마논 및 1-(2-히드록시에틸)이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 고상물로서 얻었다. mp 84-86 ℃. 구조를 NMR 및 질량 분석기에 의해 확인하였다. MS m/z 287 (M + H+).
C16H18N2O3(MW 286.33)에 대한 계산치:
C, 67.12; H, 6.34; N, 9.78.
실측치: C, 67.00; H, 6.19; N, 9.72.
하기 표의 데이타는 본 발명의 화합물의 파르네실 단백질 전이효소 억제 활성을 나타낸다.
일반적으로, IC50은 2개의 시험의 평균을 나타낸다. 그렇지 않은 경우에는 시험 횟수를 IC50값 다음에 괄호안에 나타내었다. 예를 들면, n = 4는 4개의 시험에 대한 평균 IC50값을 의미한다. 평행 합성 어레이에 의해 제조된 실시예 56 내지 74에 대해 열거된 활성은 단일 시험의 결과이다. 상기 어레이로부터의 값은 또한 시료의 순도에 대해 조절되었다.

Claims (40)

  1. 5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-인단-1-온은 아닌 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 I>
    상기 식 중, Q는이고,
    L은이고,
    Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
    R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    --- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
    P는이고,
    X는이고,
    Z는 L이인 경우 수소이고, L이인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀 또는 구조식의 아미노산이며,
    여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
    E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
    α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
    A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6치환된 알킬,, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
    B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
    이고,
    X1은 S 또는 NR1이고,
    X2는 NR1또는 CH2이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 CH2CH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, E'는 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, P는 CH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, L은 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L은이고, Z는 수소이고, A'는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에닐, 치환된 티에닐, 푸릴, 치환된 푸릴, 나프틸 또는 치환된 나프틸인 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 II>
    상기 식 중, Q는이고,
    Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
    R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐,,,, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
    α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
    B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
    이고,
    X1은 S 또는 NR1이고,
    X2는 NR1또는 CH2이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X3은 수소, -NR1R1, 또는 -C1-C6알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, Q는 O인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, E'는 수소인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  15. 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 III>
    상기 식 중, Q는 O, -NOR 또는 -N-NRR이고,
    Z는 ---이 부재인 경우 수소이고, ---이 결합인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 또는 구조식의 아미노산이며,
    여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
    Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 또는 치환된 페닐이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
    R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    P는이고,
    --- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
    E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    E'는 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐,,,, 벤질, 치환된 벤질 또는 C2-C6 알케닐이고,
    n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
    α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Y는 CH2, NR, O, 또는 S이고,
    A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이며, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
    B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
    이고,
    X1은 S 또는 NR1이고,
    X2는 NR1또는 CH2이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
  16. 제15항에 있어서, Q는 O인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, E'는 수소인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, A'는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 티에틸, 치환된 티에닐, 푸릴, 치환된 푸릴, 나프틸 또는 치환된 나프틸인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, A'는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 푸릴 또는 치환된 푸릴인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, B는 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  22. 화합물 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-(4-브로모-벤질리덴)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-피리딘-4-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-니트로-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-벤질리덴-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메틸술파닐-벤질)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    4-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸]-벤조산,
    2-(4-브로모-벤질)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 및
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온.
  23. 화합물 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-나프탈렌-1-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-푸란-2-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-(4-브로모-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페녹시-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-[2,2']비티오페닐-5-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-푸란-3-일메틸렌-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(4-아미노-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(2-메톡시-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-티아졸-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 및
    2-벤질리덴-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온.
  24. 화합물 6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(4-메틸술파닐-벤질리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸술파닐-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸]-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드,
    N,N-디에틸-4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤즈아미드, 모노히드로클로라이드,
    4-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-벤조산, 디트리플루오로아세테이트,
    2-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 히드로클로라이드,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(5-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(3-메틸-티오펜-2-일메틸렌)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-2-(1-페닐-에틸리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-푸란-2-일메틸렌-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-(4-브로모-벤질리덴)-6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    5-{6-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에톡시]-1-옥소-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-일리덴메틸}-티오펜-2-카르복실산,
    6-[3-(1H-이미다졸-4-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-(히드록시-티아졸-2-일-메틸)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 및
    (E,E)-6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2-(3-페닐-알릴리덴)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온.
  25. 화합물 2-[(E)-1-시클로헥실메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 히드로클로라이드,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-7-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-5-메틸-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리논,
    7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4H-4-크로메논,
    7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-4-크로마논,
    7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-3-[(E)-1-(2-티에닐)-메틸리덴]-4-크로마논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논 옥심,
    [6-(2-이미다졸-1-일)에톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-아세트산,
    2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(2-메틸-2-페닐-프로필)-아세트아미드,
    2-[(E)-1-(2-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(3-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(4-클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(4-플루오로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 및
    2-[(E)-1-(2,3-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논.
  26. 화합물 2-[(E)-1-(2,6-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(3,4-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(3,5-디클로로페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(2,5-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-[(E)-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸리덴]-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-(E)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(4-요오도페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-(E)-1-[4-(디메틸아미노)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-(E)-1-[4-(t-부틸)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메톡시페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-[(E)-1-(3-메틸페닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    2-(E)-1-[4-(디에틸아미노)페닐]메틸리덴-6-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논, 디-트리플루오로아세트산 염,
    7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-크로마논,
    7-[2-(1H-1-이미다졸릴)에톡시]-2-페닐-4H-4-크로메논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)프로폭시]-2-[(E)-1-(2-티에닐)메틸리덴]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-[2-(1H-1-이미다졸릴)-1-페닐에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레논,
    6-(2-이미다졸-1-일-1-페닐-에톡시)-2-티오펜-2-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온,
    2-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-일리덴아미노옥시]-N-(1-페닐-시클로부틸메틸)-아세트아미드, 및
    7-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]-2,2-디메틸-4-크로마논.
  27. 제1항 기재의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물.
  28. 제10항 기재의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물.
  29. 제15항 기재의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물.
  30. 제1항 기재의 화합물의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓거나 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  31. 제10항 기재의 화합물의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓거나 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제15항 기재의 화합물의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓거나 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제1항 기재의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  34. 제10항 기재의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  35. 제15항 기재의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  36. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓고 있거나, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자, 또는 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방, 또는 암 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중, Q는이고,
    L은이고,
    Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
    R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    --- 각각은 결합이거나 부재하는 것이고,
    P는이고,
    X는이고,
    Z는 L이인 경우 수소이고, L이인 경우 -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀 또는 구조식의 아미노산이며,
    여기서 A는 아미노산인 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 트립토판, 히스티딘, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산 또는 글루탐산의 측쇄이고,
    E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE,,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬,, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
    α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
    A'는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6치환된 알킬,, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6치환된 시클로알킬이고, 단 임의의 치환체는 -NO2가 아니고,
    B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
    이고,
    X1은 S 또는 NR1이고,
    X2는 NR1또는 CH2이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이다.
  37. 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 IV>
    상기 식 중, J 각각은 독립적으로 C1-C6-알킬이고,
    Y는 CH2, NR, O, SO, SO2또는 S이고,
    m 각각은 독립적으로 0, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Ra또는 Rb각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 치환된 페닐이거나, Ra또는 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하고,
    B는 피롤릴, 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴,
    이고,
    X1은 S 또는 NR1이고,
    X2는 NR1또는 CH2이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    X3은 수소, -NR1R1또는 -C1-C6알킬이고,
    X는 CH2또는 -O-이고,
    Q는이고,
    R 각각은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 벤질, C2-C6알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    E' 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(O)αR, -(CH2)nE,, -S(CH2)nE,, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR,, -CN,, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시,, C2-C6알케닐, 벤질, 치환된 벤질, C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    α 각각은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    n 각각은 독립적으로 0 내지 5이고,
    E는 수소, 할로겐, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, 아세틸, -OR, -SR, -NRR, -N1-피페리디닐, -N1-피페라지닐[N4-R], -N-피롤리디닐, -N-모르폴리노, -N-티오모르폴리노, -N-헥사히드로아제핀, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  38. 제37항 기재의 화합물을 포함하는 제약적으로 허용되는 조성물.
  39. 제37항 기재의 화합물의 치료 유효량을 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓거나 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 재협착증 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제37항 기재의 화합물의 치료 유효량을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
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