DE69831937T2 - Bicyclische protein-farnesyl-transferase inhibitoren - Google Patents

Bicyclische protein-farnesyl-transferase inhibitoren Download PDF

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Description

  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, welche die Formel I aufweisen Formel I:
    Figure 00010001
    worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra,
    Figure 00010002
    Figure 00010003
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00010004
    ist;
    L ist Wasserstoff,
    Figure 00010005
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00010006
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoff bedeutet, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht
    oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalky, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie oben definiert,
    --- ist eine Bindung oder abwesend;
    P ist N, -CR,
    Figure 00020001
    -C-E',
    Figure 00020002
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00020003
    falls L
    Figure 00020004
    ist, ist Z Wasserstoff und
    falls L
    Figure 00020005
    ist, ist Z: -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE,
    -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00020006
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Phenyl, 5-Fluorenyl, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Sustituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00030001
    -NH-Alkyl, N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m ist 0, 1, 2 oder 3;
    eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrroyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00030002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m ist 0, 1, 2 oder 3;
    jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR
    Figure 00030003
    Figure 00030004
    substituiertes Phenyl, O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, CONRR, -NHCOR, -CN,
    Figure 00030005
    C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl:
    worin die Substituenten wie oben definiert sind,
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S;
    A' ist eine Phenyl-, Fluorenyl-,
    1-Naphthyl- oder eine 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00030006
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl und m wie oben definiert sind oder eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00040001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist,
    C1-C6-Alkyl.
    C1-C6 substituiertes Alkyl,
    Figure 00040002
    -C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Alkyl, worin die Substituenten wie oben definiert sind, vorausgesetzt ein jeder der Substituenten ist nicht -NO2;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00040003
    worin die Substituenten wie oben definiert sind
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder
    -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-indan-1-on ist.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist E' Wasserstoff.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist P: CH.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist Y: O.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist L Wasserstoff.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist B Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel I ist L
    Figure 00050001
    Z ist Wasserstoff und A' ist Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Furyl, substituiertes Furyl, Napthyl oder substituiertes Naphthyl, worin die Substituenten und n wie oben definiert sind. Durch die vorliegende Erfindung sind auch die Verbindungen mit der Formel II dargelegt:
    Figure 00050002
    worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra, -NOCH2CONH(CRaRb)α-phenyl, -NOCH2CONH(CRaRb)α-substituiertes Phenyl oder, -NOCH2CONRaRb ist;
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl;
    jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN, C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, O, -NHCOCH2-pyridyl, -(CH2)nCONH(CRaRb)n-phenyl, Benzyl substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00060001
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder -(CH2)-(CHX3)-(CH2)n-SR
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel II ist Q: O.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel II ist E' Wasserstoff.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel II ist Y: O.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel II ist B Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl.
  • Durch die vorliegende Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel III dargelegt:
    Figure 00060002

    worin Q: O, -NOR oder -N-NRR ist;
    Z ist Wasserstoff, falls --- abwesend ist und falls --- eine Bindung ist, ist Z: -NRR, -R, OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00070001
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist;
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    P ist CR, N, -C-(CH2)n-CONH(CRaRb)n-phenyl, -C-E', -C-(CH2)n-CONH(CRaRb)n-substituiertes Phenyl oder -C-NHCOCH2-Pyridyl.
  • Jedes --- bedeutet eine Bindung oder abwesend;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl;
    E' ist Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN, C1-C6-Perfluoroalkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, -NHCOCH2-Pyridyl, -(CH2)nCONH(CRaRb)n-substituiertes Phenyl, -(CH2)nCONH(CRaRb)n-phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder C2-C6-Alkenyl;
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, oder S;
    A' ist Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Cycloalkyl, vorausgesetzt, dass keiner der Substituenten -NO2 ist;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00080001
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder
    -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1;
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist Q: O.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist E' Wasserstoff.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist Y: O.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist A' Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Furyl oder substituiertes Furyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl.
  • In einem mehr bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist A' Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Furyl oder substituiertes Furyl.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindungen von Formel III ist B Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl.
  • In dem am meisten bevorzugten Ausführungsbeispiel liefert die Erfindung die Verbindungen:
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(2-Methyl-imidazol-1-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-napthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-(4-Bromo-benzyliden)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-4-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-nitro-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyliden]-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-Benzyliden-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsulfanyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 4-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl]-benzoesäure;
    2-(4-Bromo-benzyl)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-on
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylm ethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-naphthalin-1-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-Furan-2-ylmethylen-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-(4-Bromo-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(3-phenoxy-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-[2,2']Bithiophenyl-5-ylmethylen-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-on;
    2-Furan-3-ylmethylen-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-amino-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(2-methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiazol-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
    2-Benzyliden-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-benzamid-monohydrochlorid;
    N,N-Diethyl-4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}benzamid-monohydrochlorid;
    4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-benzoesäure-ditrifluoroacetat;
    2-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethylen)-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-hydrochlorid;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(3-methyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(1-phenyl-ethyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-Furan-2-ylmethylen-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-(4-Bromo-benzyliden)-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    5-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-1-naphthalin-2-ylidenmethyl}-thiophen-2-carbonsäure;
    6-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
    (E,E)-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(3-phenyl-allyldien)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on.
    2-[(E)-1-Cyclohexylmethyliden]-6-[2-(1H-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-hydrochlorid;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy-7-methyl-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy-5-methyl-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinonon:
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-4H-4-chromenon;
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-4-chromanon;
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-4-chromanon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-oxim;
    [6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-essigsäure;
    2-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(2-methyl-2-phenyl-propyl)-acetamid;
    2-[(E)-1-(3-Chlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(4-Chlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(4-Fluorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    2-[(E)-1-(2,3-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon.
    2-[(E)-1-(2,6-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(3,4-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(3,5-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(2,5-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-[(E)-1-(2,3-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-(E)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyliden-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(4-jodophenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-(E)-1-[4-(Dimethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-(E)-1-[4-(tert-Butyl)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin-on;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(3-methoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(3-methylphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    2-(E)-1-[4-(Diethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-di-trifluoressigsäuresalz;
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-chromanon;
    7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-4H-4-chromenon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-[2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenylethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon;
    6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on;
    2-[6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(1-phenyl-cyclobutylmethyl)-acetamid und
    7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-2,2-dimethyl-4-chromanon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutisch akzeptable Zubereitung, welche eine Verbindung von Formel I, II und III umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ebenso die Anwendung der Verbindungen von Formel I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Prävention von Restenosis durch Verabreichung eines therapeutisch wirksamen Anteils von Formel I, II und III an einen Patienten der an Restenosis leidet oder dem Risiko ausgesetzt ist, Restenosis zu erleiden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ebenso die Anwendung der Verbindungen von Formel I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs durch Verabreichung eines therapeutisch wirksamen Anteils von Formel I, II und III an einen Patienten, der an Krebs leidet.
  • In einem bevorzugten Anwendungsbeispiel der Anwendung der Verbindungen von Formel I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs ist der Krebs: Lungenkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs oder Blasenkrebs.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ebenso die Anwendung der Verbindungen von Formel I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Atherosklerose durch Verabreichung eines therapeutisch wirksamen Anteils von Formel I, II und III an einen Patienten der an Atherosklerose leidet.
  • Ebenfalls dargelegt wird die Anwendung der Verbindungen von Formel I, II oder III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Prävention von Restenosis oder Atherosklerose oder die Behandlung von Krebs durch die Verabreichung eines therapeutisch wirksamen Anteils von Formel I an einen Patienten der an Restenosis oder Atherosklerose leidet oder dem Risiko ausgesetzt ist an Restenosis oder Atherosklerose zu erkranken oder an Krebs leidet.
    Figure 00140001
    worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra,
    Figure 00140002
    ist;
    L ist Wasserstoff,
    Figure 00140003
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O- Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00150001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoff bedeutet, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6-Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalky, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; wie oben definiert ist,
    bedeutet --- eine Bindung oder abwesend;
    P ist N, -CR,
    Figure 00150002
    -C-E',
    Figure 00150003
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00150004
    Falls L
    Figure 00150005
    ist, ist Z Wasserstoff und
    Falls L
    Figure 00150006
    ist, ist Z-NRR, -R, OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00150007
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Phenyl, 5-Fluorenyl, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Sustituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00160001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrroyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00160002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl,
    worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR
    Figure 00160003
    Figure 00160004
    substituiertes Phenyl, O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN,
    Figure 00160005
    C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl: worin die Substituenten wie oben definiert sind,
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S;
    A' ist eine Phenyl-, Fluorenyl-, 1-Naphthyl- oder eine 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00170001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2,
    (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl und m wie oben definiert sind oder eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00170002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, C1-C6-Alkyl,
    C1-C6 substituiertes Alkyl,
    Figure 00170003
    C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Alkyl, worin die Substituenten wie oben definiert sind, vorausgesetzt ein jeder der Substituenten ist nicht -NO2;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00170004
  • Worin die Substituenten wie oben definiert sind
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder
    -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-indan-1-on ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, welche die Formel I aufweisen:
    Figure 00190001
    worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra,
    Figure 00190002
    Figure 00190003
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00190004
    ist;
    L ist Wasserstoff,
    Figure 00190005
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00190006
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoff bedeutet, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6--Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalky, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; wie oben definiert ist,
    bedeutet --- eine Bindung oder abwesend;
    P ist N, -CR,
    Figure 00200001
    Figure 00200002
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00200003
    falls L
    Figure 00200004
    ist, ist Z Wasserstoff und
    falls L
    Figure 00200005
    ist, ist Z: -NRR, -R, OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00200006
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Phenyl, 5-Fluorenyl, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Sustituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00210001
    NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00210002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m: 0, 1, 2 oder 3 ist;
    jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR
    Figure 00210003
    Figure 00210004
    substituiertes Phenyl, O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN,
    Figure 00210005
    C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl: worin die Substituenten wie oben definiert sind,
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S;
    A' ist eine Phenyl-, Fluorenyl-, 1-Naphthyl- oder eine 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00220001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl und m wie oben definiert sind oder eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00220002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, C1-C6-Alkyl,
    C1-C6 substituiertes Alkyl,
    Figure 00220003
    C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Alkyl, worin die Substituenten wie oben definiert sind, vorausgesetzt ein jeder der Substituenten ist nicht -NO2;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00220004
    worin die Substituenten wie oben definiert sind
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder
    -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1;
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-indan-1-on ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen, welche die Formel II aufweisen:
    Figure 00230001
    worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra, -NOCH2CONH(CRaRb)α-phenyl, -NOCH2CONH(CRaRb)α-substituiertes Phenyl oder -NOCH2CONRaRb ist;
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6 -Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl;
    jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR, -S(CH2)nE, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN, C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, O, -NHCOCH2-pyridyl, -(CH2)nCONH(CRaRb)n-phenyl, Benzyl substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00240001
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1, -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen, welche die Formel III aufweisen:
    Figure 00240002
    worin Q: O, -NOR oder -N-NRR ist;
    Z ist Wasserstoff, falls --- abwesend ist und falls --- eine Bindung ist, ist Z: -NRR, -R, OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00240003
    oder
    Figure 00250001
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist;
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen C3-C6 -Cycloalkylring;
    jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    P ist CR, N, -C-(CH2)n, -CONH(CRaRb)n-Phenyl, -C-E', -CONH(CRaRb)n-substituiertes Phenyl oder -C-NHCOCH2-Pyridyl.
  • Jedes --- ist eine Bindung oder abwesend;
    E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl;
    E' ist Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR, -(CH2)nE, -O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R, -CONRR, -NHCOR, -CN, C1-C6-Perfluoralkyl,
    C1-C6-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, -NHCOCH2-pyridyl,
    -(CH2)nCONH(CRaRb)n substituiertes Phenyl,
    -(CH2)nCONH(CRaRb)n-Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder C2-C6-Alkenyl;
    jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich;
    jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2;
    jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5;
    Y ist CH2, NR, O, oder S;
    A' ist Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Cycloalkyl, vorausgesetzt, dass keiner der Substituenten -NO2 ist;
    B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00260001
    -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1,
    -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder
    -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1;
    X1 ist S oder NR1;
    X2 ist NR1 oder CH2;
    R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
    X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon.
  • Es ist festzustellen, dass das Symbol --- eine Bindung darstellt oder abwesend bedeutet.
  • In den Formeln I und III wird beabsichtigt, mit dem Symbol --- eine Dopplelbindung darzustellen und zwar entweder im Q enthaltenden Ring oder exo zum Ring. Vorzugsweise ist die Doppelbindung im Q enthaltenden Ring oder exo zum Ring, nicht jedoch beides.
  • Der Ausdruck „Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sekundär-Butyl, Isobutyl, tertiär-Butyl, n-Peenyl, n-Hexyl und Ähnliches einschließt. Die Alkylgruppe kann auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wie unten für Aryl aufgeführt.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring, der aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen besteht, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und Ähnliches.
  • Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen aromatischen Ring, der Phenyl, 5-Fluorenyl, eine 1-Naphthyl oder 2-Naphthylgruppe ist, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00270001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome beinhaltet. Beispiele von Heteroarylresten umfassen Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppen, unsubstituiert oder mit 1 bis 2 Substituenten substituiert aus der Gruppe von Substituenten, die wie oben für Aryl beschrieben sind. Beispiele von Heteroatomen umschließen Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Das Symbol „–„ bedeutet eine Bindung.
  • Der Ausdruck „Patient" bedeutet alle Tiere einschließlich der Menschen. Beispiele für Patienten umfassen Menschen, Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe und Schweine. Eine „therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer Verbindung dieser Erfindung, die, sofern sie einem Patienten verabreicht wird, ein Symptom von Restenosis, Krebs oder Arterosklerose lindert oder Restenosis verhindert. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung kann vom Fachmann dadurch leicht ermittelt werden, indem er einem Patienten eine Menge einer Verbindung verabreicht und das Ergebnis beobachtet. Zusätzlich sind die Fachleute darin erfahren, Patienten mit Krebs, Restenosis oder Arterosklerose oder solche Patienten, die Gefahr laufen an Restenosis zu erkranken, zu identifizieren.
  • Der Ausdruck „Krebs" umfaßt, ist aber nicht hierauf beschränkt, die folgenden Krebserkrankungen:
    Brust,
    Eierstöcke,
    Gebärmutterhals,
    Prostata,
    Hoden,
    Speiseröhre,
    Glioblastom,
    Neuroblasdom,
    Magen,
    Haut, Kerato-Akanthom
    Lunge, Hautkarzinom, Large Cell Karzinom, Adenokarzinom,
    Knochen,
    Darm, Adenokarzinom, Drüsengeschwulst (Adenom),
    Bauchspeicheldrüse, Adenokarzinom,
    Schilddrüse, Follikularkarzinom, undifferenziertes Karzinom, papilläres Karzinom,
    Seminom,
    Melanom,
    Sarkom,
    Blasenkrebs,
    Leberkarzinom und Gallenwegskarzinom,
    Nierenkrebs,
    Rückenmarkerkrankungen,
    Lymphdrüsenerkrankungen, Hodgkins, Hairy Cells,
    Mundhöhle und Rachen (oral), Lippe, Zunge, Mund, Rachen,
    Dünndarm,
    Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum,
    Hirn und zentrales Nervensystem und Leukämie.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester, Amide und Prodrugs", wie hierin gebraucht, bezieht sich sowohl auf Carboxylatsalze, Aminosäurenadditionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als auch auf Zwitterionen der Verbindungen dieser Erfindung, wo möglich, welche, vor dem Hintergrund der üblichen fachlich-medizinischen Beurteilung, mit Patientengeweben im angemessen Verhältnis und zu einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis in Kontakt zu kommen geeignet sind und zwar ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Erscheinungen und dergleichen zu verursachen, und für ihren beabsichtigten Zweck wirksam sind. Der Ausdruck „Salze" bezieht sich auf die vergleichsweise ungiftigen, anorganischen und organischen Salzadditionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ im Verlauf der engültigen Isolierung und Aufreinigung der Verbindungen oder durch getrennte Reaktion der gereinigten Verbindung in Form ihrer freien Basen mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und der Isolierung des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valeriat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laureat-, Borat-, Benzoat-, Laktat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Laktobionat- und Laurylsulfatsalze und Ähnliche. Diese können Kationen umfassen, basierend auf Alkali- und Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Ähnlichen ebenso wie ungiftige Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Amin-Kationen, die jedoch nicht auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tertaethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und Ähnliche beschränkt sind. (Siehe zum Beispiel, Berge S.M. et al., „Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977; 66:1–19.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen, ungiftigen Estern der Verbindungen dieser Erfindung umfassen C1-C6-Alkylester, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist. Akzeptable Ester umfassen ebenso C5-C7 Cycloalkylester wie auch Arylalkyester wie zum Beispiel, jedoch nicht hierauf beschränkt, auf Benzyl. C1-C4-Alkylester sind bevorzugt. Die Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der allgemein üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele pharmazeutisch akzeptabler, ungiftiger Amide der Verbindungen dieser Erfindung umfassen Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen, worin die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können. Im Fall von sekundären Aminen können die Amine auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringes vorliegen, der ein Stickstoffatom enthält. Bevorzugt werden von Ammoniak abgeleitete Amide sowie solche von primären C1-C3-Alkylaminen und sekundären C1-C2-Dialkylaminen abgeleitete Amide. Die Amide der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der allgemein üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die sich in vivo rasch zu einer verwandten Verbindung der obigen Formeln umwandeln, zum Beispiel infolge von Hydrolyse im Blut. Eine tiefergehende Diskussion ist in T. Higuchi und V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Herausgeber Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten alleine oder als Teil einer Zubereitung verabreicht werden, die andere Bestandteile enthält, wie zum Beispiel Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe, die alle in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind. Die Zubereitungen können Menschen und Tieren entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als buccales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Geeignete Zubereitungen für die parenterale Injektion können physiologisch akzeptable, sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterilen Lösungen zur Injektion oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter wässriger und nichtwässriger Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Hilfsstoffe umfassen Wasser, Ethanol, Polyole, (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und Ähnliche), geeignete Mischungen hiervon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie zum Beispiel Ethyloleat. Die zutreffende Fluidität kann zum Beispiel durch die Anwendung eines Coatings wie zum Beispiel mit Lecithin, durch Einstellung der benötigten Korngröße bei Dispersionen und durch den Einsatz oberflächenaktiver Stoffe erreicht werden.
  • Diese Zubereitungen können auch Zusatzstoffe wie zum Beispiel Konservierungsstoffe, nässende Stoffe, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Zur Prävention der Aktivität von Mikroorganismen kann mit einer Reihe von antibakteriellen und fungiziden Stoffen vorgebeugt werden, wie zum Beispiel mit Parabenen, Chlorobutanol, Phenol, Sorbinsäure und Ähnlichem. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonisch wirkende Stoffe miteinzubeziehen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und Ähnliches. Retardierte Absorption der Injektions-Arzneiform kann durch Anwendung von Stoffen zustande gebracht werden, welche die Absorption verzögern, zum Beispiel mit Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Feste Darreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Darreichungsformen ist der Wirkstoff mit mindestens einem üblichen, inerten Hilfsstoff (oder Trägerstoff) zusammengemischt, wie zum Beispiel mit Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat oder (a) Füllstoff oder Streckmittel wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Sucrose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure; (b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazie (acaia); (c) Feuchthaltemittel wie zum Beispiel Glycerol; (d) Sprengmittel wie zum BeispielAgar-Agar, Calciumkarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, gewisse Silikatkomplexe und Natriumkarbonat; (e) Lösungsverzögerer, wie zum Beispiel Paraffin; (f) Absorptionsbeschleuniger, wie zum Beispiel quarternäre Ammoniumverbindungen; (g) Feuchtemittel, wie zum Beispiel Cetylakohol und Glycerolmonostearat; (h) Adsorbentien, wie zum Beispiel, Kaolin und Bentonit und (i) Schmiermittel, wie zum Beispiel Talkum, Calciumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen hiervon. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Darreichungsformen auch pufferende Stoffe enthalten.
  • Feste Zubereitungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Weich- und Hartgelatinekapseln zum Einsatz kommen, wobei solcherlei Hilfsstoffe wie Laktose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und Ähnliches benutzt werden.
  • Feste Darreichungsformen wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Coatings und Überzügen hergestellt werden, wie zum Beispiel mit magensaftresistenten Überzügen und anderen, die in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind. Sie können Komponenten enthalten, die opakisierend wirken und können ebenfalls derart zusammengesetzt sein, dass sie den Wirkstoff oder Stoffe in gewissen Abschnitten des Intestinaltraktes auf verzögerte Weise freisetzen. Beispiele eingebetteter Zubereitungen, die angewandt werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die Wirkstoffe können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wo angemessen, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Hilfsstoffe.
  • Flüssige Darreichungsformen zur oralen Gabe umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zum Wirkstoff können die flüssigen Darreichungsformen die in der Pharmazie üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylkarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl (cottonseed oil), Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Mischungen dieser Substanzen oder Ähnliches.
  • Neben solchen inerten Füllstoffen kann die Zubereitung auch Zusatzstoffe umfassen, wie zum Beispiel Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe.
  • Zusätzlich zu den Wirkstoffen können Suspensionen Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel, ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth oder Mischungen dieser Substanzen und Ähnliches.
  • Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Hilfsstoffen oder Trägerstoffen, wie zum Beispiel Kokosnußbutter, Polyethylenglykol oder einem Wachs für Suppositorien, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei Körpertemperatur jedoch flüssig sind und daher im Rektum oder in der Vagina schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Darreichungsformen zur topischen Anwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhalate. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff und jeglichen Konservierungsstoffen, Puffersubstanzen oder Treibgasen, je nach Bedarf gemischt. Opthalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden ebenfalls als Bestandteile im Rahmen dieser Erfindung betrachtet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten mit Dosisgaben im Bereich von ungefähr 0,1 bis zu ungefähr 2000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 Kg ist ein Dosisbereich von etwa 0,01 bis zu etwa 100 mg pro Kg Körpergewicht pro Tag zu bevorzugen. Dennoch kann die angewandte, spezifische Dosis variieren. So kann zum Beispiel die Dosis von einer Reihe von Faktoren abhängen, umfassend die Anforderungen des Patienten, die Schwere des zu behandelnden Zustandes und die pharmakologische Aktivität der verwendeten Verbindung. Die Bestimmung der optimalen Dosis eines bestimmten Patienten ist in der Fachwelt wohlbekannt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Verbindung können, dank der Gegenwart von Asymmetriezentren in den Verbindungen in verschiedenen steroisomeren Formen vorkommen. Alle steroisomeren Formen der Verbindungen ebenso wie die Mischungen hieraus, einschließlich racemischer Mischungen werden als Bestandteil dieser Erfindung betrachtet.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unsolvatisierter Form als auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, Ethanol und Ähnliches vorkommen. Im allgemeinen werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die solvatisierten Formen den unsolvatisierten Formen äquivalent betrachtet.
  • Die unten aufgeführten Beispiele beabsichtigen, bestimmte Ausführungsbeispiele der Erfindung aufzuzeigen und es ist in keiner Weise beabsichtigt, den Umfang der Spezifikation oder der Ansprüche zu limitieren.
  • PFT – inhibitorische Aktivität
  • Die inhibitorische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf das Protein: Farnesyltransferase (PFT) oder Farnesylproteintransferase (FPT) wurde in HEPES-Puffer (pH 7,4) bestimmt, der 5 mM Kaliumphosphat und 20 μM ZnCl2 enthielt. Die Lösung enthielt auch 5 mM DTT (Dithiothreitol), 5 mM MgCl2 und 0,1% PEG 8000. Die Bestimmungen wurden auf 96 Well Plates (Wallec) durchgeführt und es wurden Lösungen verwendet, die aus unterschiedlicher Konzentrationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in 10% DMSO (Dimethylsulfoxid) zusammengesetzt waren. Nach Zugabe beider Substrate, radioaktiv markiertes Farnesylpyrophosphat ([13H], spezifische Aktivität 15–30 Ci/mMol, Endkonzentration 134 nM) und (biotinyl)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3a alpha, 4 beta, 6a alpha]-hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-5-Pentansäure]-[7-Aminoheptansäure]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe ist 7-Aminoheptansäure, Thr ist Threonin, Lys ist Lysin, Cys ist Cystein, Val ist Valin, Ile ist Isoleucin und Met ist Methionin)(Endkonzentration 0,2μM) wurde die Enzymreaktion durch Zugabe von SF9 Affinity gereinigtes Ratten-FPT gestartet. Nach der 30-minütigen Inkubation bei 30°C wurde die Reaktion durch Verdünnung der Reaktionslösung auf das 2,5-fache mit einem Stop-Puffer, der 1,5 M Magnesiumacetat, 0,2 M H3PO4, 0,5% BSA (Rinderserumalbumin) und Strepavidinkügelchen (Amersham) in einer Konzentration von 1,3 mg/ml enthielt, beendet. Nach einer Standzeit des Plates von 30 Minuten wurde die Radioaktivität mittels eines microBeta-Zählers (Model 1450, Wallec) quantifiziert. Die Bestimmung wurde auch ohne 5 mM Kaliumphosphat ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formeln I bis III können gemäß der Synthesestrategien hergestellt werden, die in den nachfolgend Reaktionsschemata 1 bis 5 beschrieben werden. Als exemplarisch für Tetralone der Formel I können Imidazolderivate durch Alkylierung des Phenols mit Dihalogenalkanen oder ähnlichen Alkanen, die zwei Abgangsgruppen tragen, gefolgt von einer Reaktion mit einem geeigneten Nukleophil, wie zum Beispiel Natriumimidazolid, hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00340001
  • Wie in Reaktionsschema 2 dargestellt ist, können alternativ Hydroxyallcylimidazole unter Mitsunobu-Bedingungen an Phenol gekuppelt werden, indem man zum Beispiel Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin verwendet. Es kann auch die direkte Alkylierung des Phenols mit Halogenalkylimidazolen verwendet werden.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00340002
  • Um ungesättigte Verbindungen der Formel I zu erhalten, kann man ein Keton unter mannigfachen Aldolkonditionen mit Aldehyden reagieren lassen, zum Beispiel KOH in EtOH, Piperidin in Essigsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure.
  • Die Ketone können alkyliert werden, um die gesättigten Verbindungen von Formel I gemäß Reaktionsschema 1 hervorzubringen. Beispielsweise können Enamine durch Reaktion mit Pyrrolidin unter Dehydradationsbedingungen und nachfolgender Alkylierung mit Alkylhalogeniden hergestellt werden. Alternativ können chirale oder achirale Hydrazide durch Reaktion der Ketone mit achiralen Hydrazinen (1,1-Dimethylhydrazin zum Beispiel) oder chirale Hydrazine (zum Beispiel (S) oder (R)-1-Amino-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin,) unter Dehydradationsbedingungen und nachfolgender Deprotonierung mit einer starken Base wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid (LDA) gefolgt von einem Alkylierungsreagens, hergestellt werden. Die Hydrolyse der Hydrazone kann mit wässriger Säure erreicht werden oder der Bindungsbruch kann je nach dem, gemäß dem Stand der Technik mittels einer Ozonbehandlung erfolgen.
  • Reaktionschema 3
    Figure 00350001
  • Als Alternative zur Alkylierung liefern die Reduktion der Aldolprodukte mit Wasserstoff und einem geeigneten (chiralen oder achiralen) Katalysator oder einem Hydrierungsreagens wie zum Beispiel tri-sec-Butylborhydrid Methoden zur Herstellung gesättigter Analoga gemäß Reaktionsschema 4 Reaktionsschema 4
    Figure 00350002
  • Die folgenden Abkürzungen werden in der Offenlegung benutzt:
    • HPLC
    Hochdruckflüssigkeitschromatographie
    CI-MS
    Chemische Ionisations-Massenspektroskopie
    Schmp.
    Schmelzpunkt
    RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    APCI-MS
    Atmosphärendruck-Chemische Ionisations-Massenspektroskopie
    zers.
    Unter Zersetzung
    AcCN
    Acetonitril
    HOAc
    Essigsäure
    CHCl3
    Chloroform
    DCM
    Dichlormethan
    DMF
    N,N'-Dimethylformamid
    EtOAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol
    Et2O
    Diethylether
    HCl
    Salzsäure
    H2O2
    Wasserstoffperoxid
    H2SO4
    Schwefelsäure
    KOH
    Kaliumhydroxid
    MeCN
    Acetonitril
    MeOH
    Methanol
    NaH
    Natriumhydrid
    NaOH
    Natriumhydroxid
    NaHCO3
    Natriumbikarbonat
    iPrOH
    Iso-Propanol
    TFA
    Trifluoressigsäure
    Boc
    Tertiär-Butyloxycarbonyl
    Ts
    Tosylat
    Ph3P
    Triphenylphosphin
  • Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Protonen-NMR-Spektren (1H-NMR) wurden bei 400 MHz aufgenommen und werden relativ zu Tetramethylsilan (TMS) berichtet. Sofern angezeigt, wurde die analytische HPLC auf Vydac C18 Peptid/Protein-Säulen mit Gradientenelution mittels Wasser/Acetonitril mit 0,1% TFA durchgeführt. Die Flash-Chromatographie wurde mittels Merck oder ICN Silicagel, 60 Å, 230–400 mesh, ausgeführt. THF wurde über Natrium/Benzophenon destilliert und alle anderen Solventien hatten Reagentienreinheitsgrad und wurden über Molekularsieb, 4Å, getrocknet, sofern nicht anders angezeigt ist.
  • BEISPIEL 1
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Stufe 1: 6-(β-Chloroethoxy)-1-tetralon
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxytetralon (2,0 g, 12,3 mMol) in DMF (50 ml) wurde trockenes Cäsiumkarbonat (8,02 g, 24,6 mMol) hinzugefügt. Gereinigtes 2-Chloroethyl-p-toluolsufonat (3,49 g, 14,9 mMol) wurde zu dieser Mischung hinzugefügt und die Reaktionsmischung während 58 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 200 ml Wasser gegossen und zu dieser Mischung wurden 10 ml einer 1N NaOH hinzugefügt, gefolgt von 200 ml Et2O. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Et2O extrahiert (3 × 200 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurde nacheinander mit 1N NaOH (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, um 5,07 g einer schwach orangefarbenen Festsubstanz zu ergeben. Der Feststoff wurde in wenig DCM gelöst und chromatographiert (Silicagel, 190 g, DCM). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum aufkonzentriert und erbrachten 2,65 g (96%) einer weißen, kristallinen Substanz: 1H-NMR (CDCl3): δ 7,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, br, s), 4,26-4,23 (2H, m) 3,80-3,78 (2H, m) 2,88 (2H, t, J = 6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6Hz), 2,11-2,05 (2H, m).
  • Stufe 2: 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Eine Suspension von NaH (0,29 g, 7,2 mMol, 60%ige ölige Dispersion, mit trockenem Hexan vorgewaschen) in 18 ml trockenem DMF wurde unter Stickstoffstrom auf 0°C gekühlt und es wurde Imidazol (0,49 g, 7,2 mMol) portionsweise hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus 6-(β-Chloroethoxy)-1-tetralon (1,07g, 4,8 mMol) in 12 ml trockenem DMF über einige Minuten hinweg zugefügt.
  • Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 20 ml Wasser und 200 ml EtOAc partitioniert. Der organische Anteil wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, worauf 1,6 g des Rohproduktes gebildet wurden. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 130 g, 8% MeOH in DCM) erbrachte 0,83 g (67%) eines weißlichen kristallinen Feststoffes: CI-MS m/e 256 (M+), 257 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,96 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 3,0 Hz), 7,61 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 3,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,34 (2H, m), 4,23 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,07 (2H, m).
  • BEISPIEL 2
  • 6-[2-(2-Methyl-imidazol-1-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe 2, ließ man 6-(β-Chloroethoxy)-1-tetralon (0,208 g, 0,93 mMol) und 2-Methylimidazol (0,137 g, 1,67 mMol) reagieren, um die Titelverbindung (0,166 g, 66%) als cremefarbenen Festsubstanz zu erhalten:
    CI-MS m/e 270 (M+), 271 (M+ 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 4,21 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,05 (2H, m).
  • BEISPIEL 3
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 2-Pyridincarboxyaldehyd (0,202 g, 1,9 mMol) wurden zu einer Mischung aus 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (1) (0,322 g, 1,2 mMol) in Piperidin Essigsäure (30 μl : 24 μl) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren in einem 130°C warmen Ölbad während 1,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2 ml 1N HCl hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe einer gesättigten NaHCO3-Lösung neutralisiert und danach mit DCM extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser dann mit Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, worauf ein dunkelbraunes Öl zurückblieb. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 135 g, 7% MeOH in DCM) erbrachte 0,075 g der Titelverbindung in Form einer leicht gelbraunen Festsubstanz.
  • BEISPIEL 4
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 4-(Methylthio)benzaldehyd (0,114 g, 0,75 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von (1) (0,25 g, 0,98 mMol) in 2 ml 4% KOH in EtOH (Gewicht/Volumen) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und gut mit Wasser und danach mit kaltem iPrOH gewaschen. Die Festsubstanz wurde im Vakuum bei 40°C während 3 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben, 0,277 g (95%), Schmp. 161–161,5°C; CI-MS m/e 390 (M+), 391 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,48 (3H, s).
    Elementaranalyse (C23H22S1N2O2):
    Berechnet: C, 70,74; H, 5,68; N, 7,17.
    Gefunden: C, 70,36; H, 5,64; N, 7,11.
  • BEISPIEL 5
  • 2-(4-Bromo-benzyliden)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Gemäß der Methode von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,40 g, 1,6 mMol) mit 4-Bromobenzaldehyd (0,433 g, 2,3 mMol) in 2 ml 4% KOH in Ethanol reagieren, um 0,543 g (81%) der Titelverbindung in Form einer grobkörnigen weißen Festsubstanz zu generieren, Schmp. 152–153°C:
    CI-MS m/e 423, 425 (M+);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,3Hz, Ph), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (H, in), 3,02 (2H, m), 2,86 (2H, m).
    Elementaranalyse (C22H19N2O2Br) × 0,22 H2O:
    Berechnet: C, 61,84; H, 4,59; N, 6,56.
    Gefunden: C, 61,85; H, 4,53; N, 6,51.
  • BEISPIEL 6
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-4-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,50 g, 1,95 mMol) mit 4-Pyridincarboxyaldehyd (0,248 g, 2,3 mMol) in 2,5 ml 4% KOH während 8 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde in EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockne eingeengt und der erhaltene gelbe Feststoff wurde zweifach mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 120 g, 9% MeOH in DCM) gereinigt, wobei sich 0,146 g eines gelben Öls ergab, das beim Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus einer geringen Menge iPrOH erbrachte die Titelverbindung als ein schwach gelbes Pulver (0,041 g, 6%), Schmp. 128,5–129,5°C; CI-MS m/e 345, (M+), 346 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,62 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,34 (2H, m), 4,26 (2H, m), 3,02 (2H, s), 2,88 (2H, s).
    Elementaranalyse (C21H19N3O2):
    Berechnet: C, 72,11; H, 5,30; N, 12,02.
    Gefunden: C, 71,95; H, 5,08; N, 11,91.
  • BEISPIEL 7
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-nitro-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,19 g, 0,74 mMol) mit 4-Nitrobenzaldehyd (0,112 g, 0,74 mMol) in 1,5 ml 4% KOH in Ethanol während 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,195 g (68%) der Titelverbindung als feines gelbbraunes Pulver zu erhalten, Schmp. 184–185°C; CI-MS m/e 389, (M+), 390 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ph), 7,08 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,39 (2H, m), 4,28 (2H, m) 3,03 (2H, m), 2,89 (2H, m).
    Elementaranalyse (C22H19N3O4):
    Berechnet: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79.
    Gefunden: C, 67,33; H, 4,60; N, 10,43.
  • BEISPIEL 8
  • 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyliden]-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,505 g, 1,97 mMol) mit 4-(Diethylamino)ethoxybenzaldehyd (0,662 g, 3,0 mMol) in 2,5 ml 4% KOH während 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlauge verdünnt und die resultierende Mischung wurde in DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das resultierende Öl wurde zweifach mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 150 g, 10% MeOH in DCM) gereinigt, worauf sich 0,274 g (30%) der Titelverbindung als gelbes Öl bildete: CI-MS m/e 459, (M+), 460 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,35 („h, d, J = 8,6 Hz, Ph), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ph), 6,80 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,1Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,1Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,07 (2H, m), 2,88-2,83 (4H, m), 2,61 (4H, q, J = 7,1Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,1Hz).
    Elementaranalyse (C28H33N3O3) × 1,0 H2O:
    Berechnet: C, 70,41; H, 7,39; N, 8,80.
    Gefunden: C, 70,54; H, 7,05; N, 8,61.
  • BEISPIEL 9
  • 2-Benzyliden-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,505 g, 1,97 mMol) mit Benzaldehyd (0,312 g, 2,94 mMol) in 3,0 ml 4% KOH in Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur reagieren, um 0,596 g (88%) der Titelverbindung als cremefarbene Festsubstanz zu erhalten: CI-MS m/e 344, (M+), 345 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,39-7,31 (5H, m), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,81 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, br, s), 4,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,25 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2Hm J = 6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6 Hz).
    Elementaranalyse (C22H20N2O2):
    Berechnet: C, 76,72; H, 5,85; N, 8,13.
    Gefunden: C, 70,54; H, 6,01; N, 7,95.
  • BEISPIEL 10
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsufanyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Kalium-tri-sek-butylborhydrid, 1,0 M in THF (0,64 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung (4) (0,250 g, 0,64 mMol) in 4,0 ml trockenes THF bei –78°C unter Stickstoffgasatmosphäre hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde das Kühlbad gegen ein Eisbad ausgetauscht und die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt und es wurden 10% NaOH (7,0 ml) sowie 30% H2O2 (5,0 ml) hinzugegeben. Man ließ das Eis im Eisbad schmelzen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und in DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 56 g, 8% MeOH in DCM) gereinigt, worauf sich 0,100 g eines schwach gelben Feststoffes ergab. Die Umkristallisation der Festsubstanz aus iPrOH erbrachte 0,026 g (10%) der Titelverbindung als granulare cremefarbene Kristalle, Schmp. 114–117°C: CI-MS m/e 392 (M+), 393 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, br, s), 7,13 (4H, AB q, J = 8,1 Hz, J = 24,2 Hz), 7,04 (1H, br, s), 6,99 (1H, br, s), 6,76 (1H, br, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, br, s), 4,32 (2H, m), 4,21 (2H, m), 3,38 (1H, br, m), 2,65-2,53 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,04-2,00 (1H, m), 1,82-1,65 (1H, br, m).
    Elementaranalyse (C23H24N2SO2) × 0,24 H2O × 0,08 iPrOH:
    Berechnet: C, 69,50; H, 6,30; N, 6,97.
    Gefunden: , 69,50; H, 6,15; N, 6,66.
  • BEISPIEL 11
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,250 g, 0,98 mMol) mit 3-Thiophencarboxyaldehyd (0,166 g, 1,48 mMol) in 5,0 ml 4% KOH in Ethanol bei Raumtemperatur reagieren, um 0,265 g (77%) der Titelverbindung als cremefarbene Festsubstanz zu erhalten: Schmelzpunkt 61–62°C: CI-MS m/e 350 (M+), 351 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,33 (1H, m) 7,24 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,33 (2H, m), 4,24 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,89 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H18N2SO2) × 0,5 H2O
    Berechnet: C, 66,83; H, 5,33; N, 7,80.
    Gefunden: C, 67,04; H, 4,94; N, 7,56.
  • BEISPIEL 12
  • 4-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl]-benzoesäure
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,400 g, 1,56 mMol) mit 4-Formyl-benzoesäure (0,351 g, 2,34 mMol) in 5,0 ml 4% KOH in EtOH und 1 ml Dioxan während 6 Tagen bei Raumtemperatur reagieren. Um eine vollständige Lösung zu erreichen, wurde die Reaktionsmischung mit wenig Wasser verdünnt, und danach wurde sie mit DCM extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde mit 1N HCl auf pH 1,2 angesäuert. Nach dreiwöchigem Stehenlassen bei Raumtemperatur konnten 0,061 g (10%) der Titelverbindung durch Filtration als feines cremefarbenes Pulver isoliert werden. Schmp. 267–267,5°C: CI-MS m/e 388, (M+), 389 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, br, s), 7,62 (1H, br, s), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,20 (1H, br, s), 6,91 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, s), 4,34-4,30 (4H, m), 3,00 (2H, m), 2,85 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H18N2SO2) × 0,25 H2O
    Berechnet: C, 70,31; H, 5,26; N, 7,13.
    Gefunden: C, 70,14; H, 5,01; N, 6,91.
  • BEISPIEL 13
  • 2-(4-Bromo-benzyl)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Zu einer Mischung aus trockenem Natriumjodid (0,146 g, 0,97 mMol) und Verbindung 5 (0,200 g, 0,97 mMol) in trockenem AcCN wurde bei Raumtemperatur Tetrachlorsilan (0,11 ml, 0,97 mMol) hinzugefügt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und in CHCl3 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch Waschen mit einer 10%-igen Natriumthiosulfatlösung entfärbt. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 0,230 g eines Rohproduktes zu ergeben, das die Titelverbindung und dessen Enol-Tautomer (wie mittels 1H-NMR beobachtet) enthielt. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 40 g, 8% MeOH in DCM) ergab 0,066 g (33%) der Titelverbindung in Form einer dunklen, pfirsichfarbenen Festsubstanz, Schmp. 129–130,5°C: CI-MS m/e 424/426 (M+), 425/427 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C22H21N2BrO2):
    Berechnet: C, 62,13; H, 4,98; N, 6,59.
    Gefunden: C, 61,87; H, 4,71; N, 6,39.
  • BEISPIEL 14
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,400 g, 1,56 mMol) mit 2-Thiophencarboxyaldehyd (0,264 g, 2,35 mMol) in 5,0 ml 4% KOH in Ethanol während 4,5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,369 g (67%) der Titelverbindung als dunkelgelbe Kristalle zu erhalten: Schmelzpunkt 137–138°C: CI-MS m/e 350, (M+), 351 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,4 Hz) 7,10 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, br,s), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,94 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H18N2SO2) × 0,17 H2O
    Berechnet: C, 67,95; H, 5,23; N, 7,93.
    Gefunden: C, 67,95; H, 5,28; N, 7,77.
  • BEISPIEL 15
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-naphthalin-1-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 6 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,475 g, 1,85 mMol) mit 1-Naphthylaldehyd (0,448 g, 2,87 mMol) in 3,0 ml 4% KOH in Ethanol während 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,639 g (88%) der Titelverbindung als leuchtend gelbe Kristalle zu erhalten: Schmelzpunkt 147–148°C: CI-MS m/e 494 (M+), 495 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,30 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98-7,95 (1H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,58 (1H, br, s), 7,50-7,44 (3H, m), 7,37 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 6,64 (1H, s), 4,34 (2H, m), 4,26 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,83 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C26H22N2O2) × 0,64 H2O
    Berechnet: C, 76,92; H, 5,78; N, 6,90.
    Gefunden: C, 76,92; H, 5,51; N, 6,75.
  • BEISPIEL 16
  • 2-Furan-2-ylmethylen-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 6 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,250 g, 0,98 mMol) mit 2-Furanylaldehy (0,151 g, 1,57 mMol) in 3,0 ml 4% KOH in Ethanol während 15 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,220 g (67%) der Titelverbindung als schwach braunen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 109–110°C: CI-MS m/e 334, (M+), 335 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,51 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,5 Hz), 6,68-6,64 (2H, m), 6,47 (1H, m), 4,33 (2H, m), 4,24 (2H, m), 3,27 (2H, m), 2,91 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H18N2O3) × 0,2 H2O
    Berechnet: C, 71,01; H, 5,49; N, 8,29.
    Gefunden: C, 71,13; H, 5,71; N, 8,13.
  • BEISPIEL 17
  • 2-(4-Bromo-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,252 g, 0,98 mMol) mit 4-Bromothiophen-2-carboxylaldehyd (0,282 g, 1,5 mMol) in 5 ml 4% KOH in Ethanol reagieren, um 0,181 g (43%) der Titelverbindung als schwach braunes Pulver zu erhalten: Schmelzpunkt 164–166°C: CI-MS m/e 428, 430 (M+), 429, 431 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz) 6,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H17BrN2SO2) × 0,61 H2O
    Berechnet: C, 54,55; H, 4,17; N, 6,36.
    Gefunden: C, 54,55; H, 4,07; N, 6,34.
  • BEISPIEL 18
  • 2-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,25 g, 0,98 mMol) mit 5-Chlorothiophen-2-carboxyaldehyd (0,215 g, 1,47 mMol) in 5 ml 4% KOH in Ethanol reagieren, um 0,293 g (77%) der Titelverbindung als groben, cremefarbenen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 143–144°C: APCI-MS m/e 385,5 (M+ + 1);
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (2H, m), 4,26 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,93 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C20H17ClN2SO2) × 0,14 H2O × 0,02 iPrOH:
    Berechnet: C, 62,00; H, 4,52; N, 7,21.
    Gefunden: C, 62,00; H, 4,19; N, 7,03.
  • BEISPIEL 19
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,25 g, 0,98 mMol) mit 5-(Methylthio)thiophen-2-carboxyaldehyd (0,233 g, 1,47 mMol) in 4 ml 4% KOH in Ethanol während 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,293 g (36%) der Titelverbindung als dunkelgelbes Pulver zu erhalten: Schmelzpunkt 102–104°C: APCI-MS m/e 397,5 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C21H20N2S2O2) × 0,65 H2O × 0,12 EtOH:
    Berechnet: C, 61,66; H, 5,36; N, 6,77.
    Gefunden: C, 61,66; H, 5,00; N, 6,71.
  • BEISPIEL 20
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(3-phenoxy-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,25 g, 0,98 mMol) mit 3-Phenoxythiophen-2-carboxyaldehyd (0,300 g, 1,47 mMol) in 4 ml 4% KOH in Ethanol während 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,331 g (76%) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu erhalten:
    Schmelzpunkt 135–137°C: APCI-MS m/e 443,5 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C26H2 2N2SO3) × 0,21 H2O:
    Berechnet: C, 69,97; H, 5,06; N, 6,28.
    Gefunden: C, 69,96; H, 4,68; N, 6,03.
  • BEISPIEL 21
  • 2-[2,2']Bithiophenyl-5-ylmethylen-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,200 g, 0,78 mMol) mit 2,2'-Bisthiophen-5-carboxyaldehyd (0,233 g, 1,2 mMol) in 4 ml 4% KOH in Ethanol bei Raumtemperatur über Nacht reagieren, um 0,284 g (84%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 180–181°C: APCI-MS m/e 433,4 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C24H20N2O2S2) × 0,40 H2O:
    Berechnet: C, 65,55; H, 4,77; N, 6,37.
    Gefunden: C, 65,55; H, 4,65; N, 6,19.
  • BEISPIEL 22
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(5-nitro-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,200 g, 0,78 mMol) mit 5-Nitrothiophen-2-carboxylaldehyd (0,123 g, 0,78 mMol) in einer Mischung aus HOAc (1 ml) und konzentrierter H2SO4 (0,100 ml) bei Raumtemperatur über Nacht reagieren. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gut ausgewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,296 g (80%) der Titelverbindung als braunes Pulver zu ergeben, Schmp. > 240°C: APCI-MS m/e 396,1 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C20H17N3SO4) × 1,39 H2O × 0,53 H2SO4:
    Berechnet: C, 50,84 H, 4,45; N, 8,89, S, 10,38.
    Gefunden: C, 50,84 H, 4,39; N, 8,82, S, 10,37.
  • BEISPIEL 23
  • 2-Furan-3-ylmethylen-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,20 g, 0,78 mMol) mit 3-Furanylaldehy (0,083 g, 0,86 mMol) in 2 ml 4% KOH in Ethanol während 48 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,182 g (70%) der Titelverbindung als schwach brauner Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 116–117°C: APCI-MS m/e 335,3 (M+ + 1);
    Analyse berechnet für: (C20H18N2O3) × 0,27 H2O
    C, 70,81; H, 5,51; N, 8,26.
    Gefunden: C, 70,78; H, 5,42; N, 8,14.
  • BEISPIEL 24
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,200 g, 0,78 mMol) mit p-Anisaldehyd (0,117 g, 0,87 mMol) in 2 ml 4% KOH in Ethanol bei Raumtemperatur über Nacht reagieren, um 0,248 g (84%) der Titelverbindung zu erhalten: Schmelzpunkt 132–133°C: APCI-MS m/e 375 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C23H22N2O3) × 0,18 H2O:
    Berechnet: C, 73,14; H, 5,97; N, 7,42.
    Gefunden: C, 73,14; H, 5,88; N, 7,30.
  • BEISPIEL 25
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,200 g, 0,78 mMol) mit o-Anisaldehyd (0,117 g, 0,87 mMol) in 2 ml 4% KOH in Ethanol bei Raumtemperatur über Nacht reagieren. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, um die Ausfällung eines roten, gummiartigen Stoffes hervorzurufen. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und der verbliebenen Rückstand wurde mehrmals mit EtOH aufkonzentriert und danach chromatographiert (SiO2, 30 g, 8% MeOH in DCM), um 0,249 g (84%) der Titelverbindung in Form einer gelben schwammartigen Substanz zu erhalten: APCI-MS m/e 375,3 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C23H2 2N2O3) × 0,47 H2O:
    Berechnet: C, 72,15; H, 6,04; N, 7,32.
    Gefunden: C, 72,16; H, 5,77; N, 7,17.
  • BEISPIEL 26
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiazol-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Stufe 1: 2-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Man ließ 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (0,200 g, 0,78 mMol) mit 2-Formylthiazol (0,107 g, 0,94 mMol)) in einer Mischung aus HOAc (1 ml) und konzentrierter H2SO4 (0,100 ml) bei Raumtemperatur über Nacht reagieren. Die erhaltene zweiphasige Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und danach mit EtOAc extrahiert. Der wäßrige Anteil wurde mit 50% NaOH auf pH 10 gebracht und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 0,215 g (74%) der Titelverbindung als goldfarbenes Öl zu ergeben: APCI-MS m/e 370,2 (M+ + 1).
  • Stufe 2: 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiazol-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Die Umwandlung des Produktes aus Stufe 1 zur Titelverbindung wurde durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid erreicht.
  • BEISPIEL 27
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid
  • 6-Hydroxytetralon (1,46 g, 9,01 mMol) wurde in einer Mischung aus 15 ml AcCN und 8 ml DMF gelöst und es wurde festes Kaliumkarbonat (4,98 g, 36 mMol), gefolgt von einer Lösung aus 4-(2-Bromoethyl)-1H-imidazolhydrobromid (2,05 g, 8,01 mMol) in einer Mischung aus 15 ml AcCN und 3 ml DMF hinzugefügt. Um die Lösungsmittel abzutrennen wurde nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und in EtOAc extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden nacheinander mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlauge gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, um 1,57 g des Rohproduktes zu ergeben. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 235 g, 5% MeOH in DCM) ergab ein gelbes Öl. Das Öl wurde in 7 ml DCM aufgenommen und das Produkt wurde durch Addition von 1,5 ml 8N HCl in iPrOH ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit iPrOH gewaschen, in Et2O digeriert und im Vakkum getrocknet, um 0,826 g (33%) der Titelverbindung zu ergeben;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,97 (1H, d, J = 1Hz), 7,75 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 1Hz), 6,85 (2H, m), 4,28 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,46 (2H, m), 1,94 (2H, m).
    Elementaranalyse: (C15H16N2O2) × 1,0 HCl × 1,22 H2O:
    Berechnet: C, 57,13; H, 6,23; N, 8,91; Cl, 11,16.
    Gefunden: C, 57,27; H, 6,14; N, 8,88; Cl, 11,41
  • BEISPIEL 28
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 32, Stufe 2, ließ man 4-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)-ethyl]-Imidazol-1-carboxylsäure-tert-butylester (0,270 g, 0,76 mMol) mit Thiophen-3-carboxylaldehyd (0,128 g, 1,14 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über 22 Stunden reagieren, um nach der Chromatographie (Silicagel, 50 g, 8% MeOH in DCM), 0,167 g (59%) die Titelverbindung als stumpf-gelbes Pulver zu erhalten, Schmp. 94–96°C: CI-MS m/e 351 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C20H18N2SO2) × 0,29 DCM × 0,21 H2O:
    Berechnet: C, 64,33; H, 5,06; N, 7,39.
    Gefunden: C, 64,41; H, 5,09; N, 7,11.
  • BEISPIEL 29
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 32, Stufe 2, ließ man 4-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)-ethyl]-imidazol-1-carboxylsäure-tert-butylester (0,356 g, 1,0 mMol) mit Thiophen-2-carboxylaldehyd (0,174 g, 1,55 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über 24 Stunden reagieren, um nach der Chromatographie (Silikagel, 60 g, 8% MeOH in DCM), 0,154 g (40%) der Titelverbindung als roten, glasartigen Feststoff zu erhalten, Schmp. 60–63°C: CI-MS m/e 351 (M+ + 1);
    Elementaranalyse: (C20H18N2SO2) × 0,45 DCM × 0,06 H2O:
    Berechnet: C, 63,02; H, 4,92; N, 7,19.
    Gefunden: C, 63,01; H, 4,91; N, 7,03.
  • BEISPIEL 30
  • 2-Benzyliden-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Stufe 1: 4-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)-ethyl]-imidazol-1-carboxylsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 1-N-Boc-4-(2-hydroxyethyl)imidazol (1,06 g, 5,0 mMol), 6-Hydroxytetralon (0,811 g, 5,0 mMol) und Triphenylphosphin (1,44 g, 5,5 mMol) in 10 ml frisch destilliertem THF wurde in einem Eisbad während 10 Minuten gekühlt und danach mit unverdünntem Azodicarboxylat (0,87 ml, 5,5 mMol) behandelt, wobei die Zugabe mittels einer Injektionsspritze durch ein Gummiseptum erfolgte. Man ließ das Eis im Eisbad schmelzen und führte die Reaktion bei Raumtemperatur über 5 Stunden fort. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, 500 g; 1:1, EtOAc:Hexan) und die reinen Fraktionen wurden vereinigt, um 0,61 g (33%) der Titelverbindung als klares, farbloses, viskoses Öl zu ergeben: CI-MS m/e 357 (M+ + 1).
  • Stufe 2: 2-Benzyliden-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 6 ließ man das Produkt aus Stufe 1 (0,271 g, 0,76 mMol) mit Benzaldehyd (0,121 g, 1,14 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH während 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, um 0,125 g (46%) der Titelverbindung als schwammartigen Stoff zu erhalten, der sich beim Stehen zu einem gelben Feststoff verfestigte, Schmp. 53–56°C: CI-MS m/e 345 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C20H24N2O2) × 0,13 DCM:
    Berechnet: C, 74,78; H, 5,75; N, 7,88.
    Gefunden: C, 74,92; H, 5,62; N, 7,72.
  • BEISPIEL 31
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (29) (0,18 g, 0,70 mMol) wurde in 5 ml 4% KOH in EtOH (Gewicht/Volumen) gelöst und mit 4-(Methylthio)benzaldehyd (0,172 g, 1,13 mMol) vesetzt. Nach 22-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und in EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um 0,39 g des Rohproduktes zu ergeben. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, 60 g, 8% MeOH in DCM) ergab 0,174 g (64%) eines glänzenden, gelben, schwammartigen Stoffes, der sich verfestigte, Schmp. 65–70°C: CI-MS m/e 390 (M+), 391 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C23H2 2N2O2S) × 0,10 DCM:
    Berechnet: C, 69,54; H, 5,61; N, 7,02.
    Gefunden: C, 69,65; H, 5,42; N, 7,00.
  • BEISPIEL 32
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 33 ließ man 6-[2-(1H-Tmidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit (5-Methylthio)thiophen-2-carboxyaldehyd (0,178 g, 1,13 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren. Nach Aufarbeitung und Reinigung wurde das aus der Chromatographie (Silicagel, 10% MeOH in DCM) erhaltene Produkt in wenig DCM aufgenommen und danach durch Zugabe von 8N HCl in iPrOH ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit iPrOH gewaschen, mit Et2O digeriert, aus EtOH/Et2O umkristallisiert und danach im Vakuum getrocknet, um 0,262 g (52%) zu erhalten, Schmp. 168–169°C: CI-MS m/e 397 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C21H20N2O2S2) × 1,03 HCl × 2,13 H2O:
    Berechnet: C, 53,39; H, 5,40; N, 5,93; Cl, 7,73.
    Gefunden: C, 53,43; H, 5,33; N, 5,81; Cl, 7,50.
  • BEISPIEL 33
  • 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-benzamid-monohydrochlorid
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit Benzamid-4-carboxyaldehyd (0,178 g, 1,13 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,197 g (42%) der Titelverbindung als weißliches Pulver zu erhalten, Schmp. (Zersetzung) > 230°C: CI-MS m/e 388 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C23H21N3O3) × 1,06 HCl × 0,72 H2O:
    Berechnet: C, 62,92; H, 5,39; N, 9,57; Cl, 8,56.
    Gefunden: C, 63,01; H, 5,18; N, 9,47; Cl, 8,44.
  • BEISPIEL 34
  • N,N-Diethyl-4-{6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-benzamid-monohydrochlorid
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit N,N-Diethylbenzamid-4-carboxyaldehyd (0,231 g, 1,13 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,277 g (53%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu erhalten, Schmp. 211–213°C: CI-MS m/e 444 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C27H29N3O3) 0,97 HCl × 0,68 H2O:
    Berechnet: C, 66,03; H, 6,43; N, 8,56; Cl, 7,00.
    Gefunden: C, 66,00; H, 6,33; N, 8,47; Cl, 6,98.
  • BEISPIEL 35
  • 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-benzoesäureditrifluoroacetat
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit 4-Formylbenzoesäureethylester (0,200 g, 1,12 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren und der gebildete Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (C18, 0,1% TFA in H2O: 0,1% TFA in AcCN; Gradient 80:20 bis 20:80) gereinigt, um 0,237 g (35%) der Titelverbindung als cremefarbenes Pulver zu erhalten, Schmp. (Zersetzung) 202–204°C: APCI-MS m/e 389 (M+ + 1).
  • BEISPIEL 36
  • 2-(5-Chloro-thiophen-2ylmethylen-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-hydrochlorid
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit 5-Chloro-2-thiophen-carboxyaldehyd (0,165 g, 1,13 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,272 g (60%) der Titelverbindung als stumpfes, gelbes Pulver zu erhalten, Schmp. (Zersetzung) > 210°C: CI-MS m/e 385, 387 (M+ – Cl).
    Elementaranalyse: (C20H17N2ClSO2) 0,99 HCl × 1,71 H2O:
    Berechnet: C, 53,17; H, 4,78; N, 6,20; Cl, 7,77.
    Gefunden: C, 53,03; H, 4,47; N, 6,13; Cl, 7,82.
  • BEISPIEL 37
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methyl-thiophen-2ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,313 g, 1,07 mMol) mit 5-Methyl-2-thiophen-carboxyaldehyd (0,142 g, 1,13 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,207g (44%) der Titelverbindung als helles, orangefarbenes Pulver zu erhalten, Schmp. 69–70°C: CI-MS m/e 364 (M+), 365 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C21H20N2SO2) 1,0 HCl × 2,11 H2O:
    Berechnet: C, 57,46; H, 5,79; N, 6,38; Cl, 8,08.
    Gefunden: C, 57,24; H, 5,50; N, 6,18; Cl, 7,95.
  • BEISPIEL 38
  • 5-{6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl}-thiophen-2-carboxylsäure
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,220 g, 0,75 mMol) mit 5-Carboxymethyl-2-thiophen-carboxyaldehyd (0,191 g, 1,12 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren und der gebildete Feststoff wurde mittels präparativer HPLC (C18, 0,1% TFA in H2O: 0,1% TFA in AcCN; Gradient 80:20 bis 20:80) gereinigt, um 0,302 g (75%) der Titelverbindung als hellbraunes Pulver zu erhalten, Schmp. (Zersetzung) > 200°C: APCI-MS m/e 395 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C21H18N2SO4) × 1,0 TFA × 1,46 H2O:
    Berechnet: C, 51,59; H, 4,12; N, 5,23; F, 10,74.
    Gefunden: C, 51,80; H, 3,73; N, 5,26; F, 10,49.
  • BEISPIEL 39
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(3-methyl-thiophen-2ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 4 ließ man 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-monohydrochlorid (0,146 g, 0,50 mMol) mit 3-Methyl-thiophen-2-carboxyaldehyd (0,095 g, 0,50 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH reagieren, um 0,115 g (63%) der Titelverbindung als grobkörniges, cremefarbenes Pulver zu erhalten, Schmp. 191–193°C: CI-MS m/e 365 (M+).
  • BEISPIEL 40
  • 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(1-phenyl-ethyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Stufe 1: 1,6-Bis-trimethylsilanoxy-3,4-dihydro-naphthalin
  • Zu einer Lösung von 6-Hydroxytetralon (0,972 g, 6,0 mMol) in 10 ml frisch destilliertem AcCN wurden bei Raumtemperatur nacheinander trockenes NaJ (2,25 g, 15 mMol), TEA (2,10 ml, 15 mMol) und Chloromethylsilan (1,92 ml, 15 mMol) hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktion durch Zugabe einer kalten, gesättigten Ammoniumchloridlösung abgebrochen und die Reaktionsmischung wurde in Et2O (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung zur Weiterreaktion verwendet wurde.
  • Stufe 2: 6-Hydroxy-2-(1-phenyl-ethyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • In einem Glaskolben A wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung der Verbindung der Stufe 1 und SnCl4 (0,70 ml, 6 mMol) in 4 ml trockenem DCM hergestellt und während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. In einem Glaskolben B wurden Phenylacetylen (0,404 g, 4 mMol) und Bu3N (0,96 ml, 4 mMol) in trockenem AcCN (10 ml) zu einer Lösung von SnCl4 (0,46 ml, 4,18 mMol) in trockenem AcCN (10 ml) hinzugegeben und die Mischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt von Kolben A wurde in den Kolben B überführt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und danach auf eiskaltes gesättigtes, wäßriges NH4Cl gegossen. Es wurde EtOAc hinzugefügt und die organischen Extrakte wurden abgetrennt und mit 0,5 N HCl gewaschen. Um den feinkörnigen Niederschlag abzutrennen, wurde der organische Anteil in 0,5 N KOH gegossen und filtriert. Die organische Phase wurde vom Filtrat abgetrennt und die wäßrige KOH-Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 N HCl und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 0,410 g eines Rohproduktes zu hinterlassen. Die Chromatographie (SiO2, 60 g, 20% EtOAc in Hexan) ergab 0,186 g (12%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, CI-MS m/e 265 (M+ + 1).
  • Stufe 3: 6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(1-phenyl-ethyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Das Produkt aus Stufe 2 (0,180 g, 0,68 mMol) wurde in 5 ml trockenem DMF gelöst und mit K2CO3 (0,376 g, 2,72 mMol) und 4-(2-Brommethyl)imidazol-hydrobromid (0,192 g, 0,75 mMol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gut mit wäßrigem 0,5 N KOH, Wasser und Salzlauge gewaschen und danach getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Die Reinigung des Rückstandes (SiO2, 5% MeOH in DCM) ergab 0,120 g (49%) der Titelverbindung als leicht gelbliche, schaumartige Substanz. Die Umwandlung diese Produktes in sein HCl-Salz entsprechend dem Verfahren von Beispiel 34 erbrachte 0,063 g eines hellgelben Pulvers, Schmp. 170–172°C: CI-MS m/e 359 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C23H22N2O2) × 0,25 H2O × 1,0 HCl:
    Berechnet: C, 69,17; H, 5,93; N, 7,01.
    Gefunden: C, 69,48; H, 6,03; N, 7,03.
  • BEISPIEL 41
  • 2-Furan-2-ylmethylen-6-[(2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 32, ließ man 4-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)-ethyl]-imidazol-1-carboxylsäure-tert-butylester (0,270 g, 0,75 mMol) mit 2-Furylaldehy (0,095 ml, 1,14 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,190 g (76%) der Titelverbindung als schaumartige Substanz zu gewinnen, die sich beim Stehen verfestigte, um ein dunkelrotes Pulver zu ergeben, Schmp. 57–60°C:
    CI-MS m/e 335 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C20H18N2O3) × 0,13 DCM:
    Berechnet: C, 70,00; H, 5,33; N, 8,11.
    Gefunden: C, 69,91; H, 5,27; N, 8,01.
  • BEISPIEL 42
  • 2-(4-Bromo-benzyliden)-6-[(2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 32, ließ man 4-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yloxy)-ethyl]-imidazol-1-carboxylsäure-tert-butylester (0,278 g, 0,78 mMol) mit p-Brombenzaldehyd (0,217 g, 1,17 mMol) in 5 ml 4% KOH in EtOH über Nacht reagieren, um 0,173 g (51%) der Titelverbindung als dunkles, cremefarbenes Pulver zu erhalten, Schmp. 176–178°C: CI-MS m/e 423, 425 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C22H19N2O2) × 0,16 DCM:
    Berechnet: C, 60,92; H, 4,46; N, 6,41.
    Gefunden: C, 60,89; H, 4,33; N, 6,31.
  • BEISPIEL 43
  • 6-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-hydrochlorid
  • Stufe 1: 6-[3-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 32, Stufe 1, wurde 3-[1-(Triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]propanol (siehe zum Beispiel J. Med. Chem., 1996; 39: 1220–1226) (2,58 g, 7 mMol) mit Diethylazodicarboxylat (1,26 ml, 8 mMol) und Triphenylphosphin (2,10 g, 8 mMol) in 10 ml trockenem THF zum 6-Hydroxy-tetralon gekuppelt, um nach der Chromatographie (SiO2, 50% EtOAc in Hexan) 2,73 g einer 1:1-Mischung aus der Titelverbindung und Ph3PO zu ergeben, wie mittels HPLC-Analyse (C18, 0,1% TFA in H2O: 0,1% TFA in AcCN; Gradient 80:20 bis 20:80) ermittelt wurde: Retentionszeit der Titelverbindung = 15,87 Minuten (48,2%); Ph3PO, Retentionszeit = 13,12 Minuten (50,1%).: CI-MS m/e 279 (Ph3PO), 513 (M+ + 1).
  • Stufe 2: 6-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-hydrochlorid
  • Das in Stufe 1 erhaltene Produkt (1,20 g) wurde für 1 Stunde in einer Mischung aus 10 ml EtOH und 2N HCl (20 ml) unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und die Mischung für 1 Stunde gerührt, filtriert und, um das EtOH zu entfernen, wurde das Filtrat mehrere Male eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus EtOH/Wasser umkristallisiert, um 0,576 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 153–155°C: CI-MS m/e 271 (M+ + 1).
    Elementaranalyse: (C16H18N2O2) × 1,0 HCl × 1,0 H2O.
  • BEISPIEL 44
  • (E,E)-6-(2-Imidazol-4-yl-ethoxy)2-(3-phenyl-allyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,8 mMol) von 6-[(2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin-on in 2 ml 4% KOH in EtOH wurde mit 0,1 ml (0,8 mMol) Zimtaldehyd behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit H2O verdünnt und der Feststoff gesammelt. Die Umkristallisation aus MeOH/H2O ergab 197 mg (68,2% Ausbeute) des reinen Produktes als gelben Feststoff, Schmp. 198–200°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 371 (M + H+).
    Berechnet für: C24H22N2O2 × 0,2 H2O (MW 374,04): C, 77,06; H, 6,04; N, 7,49.
    Gefunden: C, 76,81; H, 5,82; N, 7,42.
  • BEISPIEL 45
  • 2-[(E)-1-Cyclohexylmethyliden]-6-[2-(1H-imidazolyl)-ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,8 mMol) 6-[(2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin-on in 2 ml 4% KOH in EtOH wurde mit 0,1 ml (0,8 mMol) Cyclohexylaldehyd versetzt und man ließ die Lösung während 3 Tagen bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 aufgenommen und die Phasen getrennt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die CH2Cl2-Phase wurde mit HCl-Gas behandelt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und gefriergetrocknet. Somit ergaben sich 35 mg (10%) einer hygroskopischen Substanz. Die Struktur wurde mittels Massenspektrometrie bestätigt. MS m/z 351 (M + H+).
  • BEISPIEL 46
  • 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-7-methyl-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Stufe 1: 3-Methoxy-4-methylbenzylbromid
  • Eine Lösung von 18,3 g (0,12 Mol) von 3-Methoxy-4-methylbenzylalkohol in 150 ml Et2O wurde mit 23,8 g (0,12 Mol) BaCO3 versetzt und die Mischung mit Eis gekühlt. Diese wurde tropfenweise mit 5,8 ml (0,06 Mol) PBr3 versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Et2O gewaschen. Die Et2O-Phase wurde mit einer gesättigten NaHCO3- und danach mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließ 24,17 g (93,5% Ausbeute) des Produktes als Öl zurück. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
  • Stufe 2: Dimethyl-2-(3-methoxy-4-methylbenzyl)malonat
  • Eine Lösung von 2,6 g (0,1124 g-Atom) Natrium in 50 ml MeOH wurde mit 12,9 ml (0,1124 Mol) Dimethylmalonat versetzt und während 45 Minuten gerührt. Die Mischung wurde danach tropfenweise mit 24,17 g (0,1124 Mol) 3-Methoxy-4-methylbenzylbromid versetzt und die Lösung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Diese Lösung wurde mit 6% NaCl-Lösung, H2O, gesättigter NaHCO3- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab 28,54 g (95,5% Ausbeute) des Produktes als blaßgelbes Öl. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
  • Stufe 3: 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)propionsäure
  • Eine Lösung von 25,84 g (0,1072 Mol) Dimethyl-2-(3-methoxy-4-methylbenzyl)malonat in 150 ml MeOH wurde mit einer Lösung von 20 g (0,5 Mol) aus NaOH in 100 ml H2O versetzt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in H2O aufgenommen und mit Et2O gewaschen. Die Lösung wurde mit verdünnter HCl zum Kongorot-Endpunkt angesäuert und die Lösung mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 25,6 g eines Öls. Dieses wurde in 125 ml Dioxan aufgenommen und über Nacht am Rückfluß erhitzt.
  • Das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab 20,5 g des Rohproduktes. Die Chromatographie über Silicagel mit dem Eluenten CHCl3/MeOH (98/2) ergab 8,65 g (41,6% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 80–82°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 195 (M + H+).
  • Stufe 4: 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-1-propanol
  • Eine Suspension von 3,3 g (98,1 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml THF wurde tropfenweise mit einer Lösung von 8,65 g (44,5 mMol) 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)propionsäure in 125 ml THF versetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 1N H2SO4 vorsichtig angesäuert, danach mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit 1N H2SO4, H2O, gesättigter NaHCO3- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen 7,33 g (91,6%, Ausbeute) des Produktes als klares Öl zurück. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 181 (M + H+).
  • Stufe 5: 4-(3-Bromopropyl)-2-methoxy-1-methylbenzol
  • Eine Lösung von 7,33 g (40,7 mMol) von 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-1-propanol in 200 ml CH2Cl2 wurde unter N2-Atmosphäre mit 10,67 g (40,7 mMol) Triphenylphosphin versetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von 7,3 g (40,7 mMol) umkristallisiertem N-Bromsuccinimid. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und danach durch Flash-Silicagel filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließ 8,68g (87,9 %, Ausbeute) des Produktes als klares Öl zurück. Die Struktur wurde mittels NMR-Spektroskopie bestätigt.
  • Stufe 6: 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)propyl-cyanid
  • Eine Lösung von 8,68 g (35,7 mMol) 4-(3-Bromopropyl)-2-methoxy-1-methylbenzol in 50 ml Aceton und 50 ml EtOH wurde mit einer Lösung aus 2,8 g (42,8 mMol) KCN in 20 ml H2O versetzt und am Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, in EtOAc aufgenommen, mit H2O und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließ 6,75 g (100%, Ausbeute) des Produktes als Öl zurück. Die Struktur wurde mittels NMR und IR-Spektroskopie bestätigt.
  • Stufe 7: 4-(3-Methoxy-4-methylphenyl)buttersäure
  • Eine Lösung von 6,75 g (35,7 mMol) 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)propyl-cyanid in 75 ml EtOH wurde mit einer Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) NaOH in 40 ml H2O versetzt und am Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in H2O aufgenommen. Nach dem Waschen mit Et2O wurde die wäßrige Lösung mit verdünnter HCl auf den Kongorot-Endpunkt angesäuert. Es wurde ein weißer Feststoff ausgeschieden, welcher gesammelt und getrocknet wurde. Es wurden 5,6 g (75,5% Ausbeute) erhalten, Schmp. 69–70°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 209 (M + H+).
  • Stufe 8: 6-Methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Eine Lösung aus 5,6 g (26,9 mMol) 4-(3-Methoxy-4-methylphenyl)buttersäure in 100 ml CH2Cl2 wurde im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C wurde die Lösung mit Et2O verdünnt und zweifach mit 5% NaOH-Lösung, danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen das Rohprodukt zurück. Die Chromatographie auf Silicagel mit CH2Cl2 als Elutionsmittel ergab 2,79 g (54,7% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 104–107°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 191 (M + H+).
  • Stufe 9: 6-Hydroxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Eine Lösung aus 2,79 g (14,7 mMol) 6-methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 150 ml CH2Cl2 wurde eisgekühlt und mit 20 ml (0,22 Mol) BBr3 versetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren bei 0°C wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Phase wurde zweimal mit 5% NaOH gewaschen und die NaOH-Phase mit Et2O gewaschen. Die NaOH-Phase wurde mit verdünnter HCl zum Kongorot-Endpunkt angesäuert, danach mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Dies wurde in Aceton aufgenommen und mit Aktivkohle versetzt. Die Filtration durch Celite und das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließ 2,08 g (80,6% Ausbeute) des Produktes als braunen Feststoff zurück. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 177 (M + H+).
  • Stufe 10: 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 2,08 g (11,8 mMol) 6-Hydroxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 25 ml THF mit 1,46 g (13,9 mMol) 2-(1H-Imidazolyl)-1-ethanol und 3,1 g (11,8 mMol) Triphenylphosphin versetzt. Die Lösung wurde eisgekühlt und mit einer Lösung aus 1,9 ml (11,8 mMol) Diethylazodicarboxyl in 5 ml THF versetzt. Man ließ die Lösung über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, zweimal mit H2O, zweimal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen das Rohprodukt zurück. Die Chromatographie auf Silicagel mit CHCl3/MeOH (95/5) als Elutionsmittel ergab ein Produkt, das aus EtOAc/Hexan (95/5) umkristallisiert wurde, um 1,05 g (32,9% Ausbeute) des Produktes als gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Schmp. 118–120°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 271 (M + H+).
  • Stufe 11: 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-7-methyl-2-[(E)1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Eine Lösung aus 0,2 g (0,7 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 2 ml 4% KOH in EtOH wurde mit 0,1 ml (0,7 mMol) 2-Thiophenaldehyd versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit H2O verdünnt und der Feststoff gesammelt. Die Umkristallisation aus MeOH/H2O ergab 165 mg (61,3% Ausbeute) des Produktes als gelben Feststoff, Schmp. 150–151°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 365 (M + H+).
    Berechnet für C21H20N2O2 × 0,4 H2O (MW 371,59):
    C, 67,87; H, 5,64; N, 7,54.
    Gefunden: C, 67,82; H, 5,48; N, 7,51.
  • BEISPIEL 47
  • 6-[2-(1H-Imidazolyl-ethoxyl-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Stufe 1: 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
  • Eine Lösung aus 20,6 g (0,125 Mol) Methyl-3-amino-2-methyl-benzoat in 150 ml HOAc und 25 ml konzentrierte H2SO4 wurde im eisgekühlt und mittels tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 8,7 g (0,125 Mol) NaNO2 in 50 ml H2O diazotiert. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Diazoniumlösung tropfenweise zu einer kochendheißen Lösung von 200 ml 50% H2SO4 hinzugefügt und bis 15 Minuten nach der vollständigen Zugabe unter Rückfluß weiter erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O verdünnt und zweimal mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Phase wurde 5-fach mit H2O, dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen 17,98 g (94,4%) des Produktes als gelbbraunen Feststoff zurück, Schmp. 137–140°C. Die Struktur wurde mittels NMR bestätigt.
  • Stufe 2: Methyl-3-hydroxy-2-metylbenzoat
  • Eine Lösung von 17,98 g (0,118 Mol) aus 3-Hydroxy-2-methyl-benzoesäure in 200 ml MeOH wurde mit 2,0 ml konzentrierter H2SO4 versetzt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit H2O verdünnt. Das Produkt wurde gesammelt und aus MeOH/H2O umkristallisiert, um 12,85 g (65,6% Ausbeute) eines gelbbraunen Feststoffes zu ergeben, Schmp. 74–75°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 167 (M + H+).
  • Stufe 3: Methyl-3-methoxy-2-methylbenzoat
  • Eine Lösung von 13,98 g (0,0841 Mol) Methyl-3-hydroxy-2-methylbenzoat in 120 ml DMF wurde eisgekühlt und tropfenweise mit 200 ml (0,1 Mol) einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden 7,8 ml (0,126 Mol) Methyljodid hinzugefügt und der Lösung erlaubt, bei Raumtemperatur über Nacht zu rühren. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, zweimal mit 6% HCl, dreimal mit H2O, mit 10% NaHSO3 und dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen 14,22 g (93,8% Ausbeute) des Produktes als goldfarbenes Öl zurück. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 181 (M + H+).
  • Stufe 4: (3-Methoxy-2-methylphenyl)methanol
  • Eine Suspension aus 4,5 g (0,118 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml THF wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 14,22 g (78,9 mMol) Methyl-3-methoxy-2-methylbenzoat in 120 ml THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde während 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach vorsichtig mit 1N H2SO4 zersetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert und die EtOAc-Phase mit verdünnter HCl, H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ließen 11,5 g (95,8% Ausbeute) des Produktes als gelbbraunen Feststoff zurück, Schmp. 63–64°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 153 (M + H+).
  • Stufe 5: 1-(Bromomethyl)-3-methoxy-2-methylbenzol
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 1 folgend, jedoch unter Verwendung von 11,5 g (75,6 mMol) (3-methoxy-2-methylphenyl)methanol, erhielt man 15,96 g (93,8% Ausbeute) des Produktes in Form eines goldfarbenen Öls. Die Struktur wurde mittels NMR bestätigt.
  • Stufe 6: Dimethyl 2-(3-methoxy-2-methylbenzyl)malonat
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 2 folgend, jedoch unter Verwendung von 15,96 g (72,4 mMol) 1-(Bromomethyl)-3-methoxy-2-methylbenzol, erhielt man 19,0 g (96,2% Ausbeute) des Produktes in Form eines Öls, das beim Stehen auskristallisierte. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 267 (M + H+).
  • Stufe 7: 3-(3-Methoxy-2-methylphenyl)propionsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 3 folgend, jedoch unter Verwendung von 19,0 g (71.4 mMol) Dimethyl 2-(3-methoxy-2-methylbenzyl)malonat, erhielt man 10,33 g (74,6% Ausbeute) des Produktes als einen weißen Feststoff, Schmp. 143–147°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 195 (M + H+).
  • Stufe 8: 3-(3-Methoxy-2-methylbenzyl)-1-propanol
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 4 folgend, jedoch unter Verwendung von 10,33 g (53,2 mMol) 3-(3-Methoxy-2-methylbenzyl)propionsäure, erhielt man 9,48 g (99% Ausbeute) des Produktes als ein klares Öl. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 181 (M + H+).
  • Stufe 9: 1-(3-Bromopropyl)-3-methoxy-2-methylbenzol
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 5 folgend, jedoch unter Verwendung von 9,48 g (52,6 mMol) 3-(3-Methoxy-2-methylbenzyl)-1-propanol, erhielt man 12,78 g (100% Ausbeute) des Produktes in Form eines Öls. Die Struktur wurde mittels NMR bestätigt.
  • Stufe 10: 3-(3-Methoxy-2-methylphenyl)propyl-cyanid
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 6 folgend, jedoch unter Verwendung von 12,78 g (52,6 mMol) 1-(3-Bromopropyl)-3-methoxy-2-methylbenzol, erhielt man 9,94 g (100% Ausbeute) des Produktes als ein Öl. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 190 (M + H+).
  • Stufe 11: 4-(3-Methoxy-2-methylphenyl)buttersäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 7 folgend, jedoch unter Verwendung von 9,94 g (52,5 mMol) 3-(3-Methoxy-2-methylphenyl)propyl-cyanid, erhielt man 8,41 g (77% Ausbeute) des Produktes als einen weißen Feststoff, Schmp. 105–107°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 209 (M + H+).
  • Stufe 12: 6-Methoxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 8 folgend, jedoch unter Verwendung von 8,41 g (40,4 mMol) 4-(3-Methoxy-2-methylphenyl)buttersäure, erhielt man 7,29 g (94,9% Ausbeute) des Produktes als einen rosa farbenen Feststoff, Schmp. 103–105°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 191 (M + H+).
  • Stufe 13: 6-Hydroxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 9 folgend, jedoch unter Verwendung von 7,29 g (38,3 mMol) 6-Methoxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon, erhielt man 4,26 g (63,1% Ausbeute) des Produktes als einen braunen Feststoff, Schmp. 195–197°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 177 (M + H+).
  • Stufe 14: 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 10 folgend, jedoch unter Verwendung von 4,26 g (24,4 mMol) 6-Hydroxy-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon, erhielt man 3,13 g (47,9% Ausbeute) des Produktes als ein blaßgelbes Öl, das beim Stehen auskristallisierte. Das Digerieren mit Hexan ergab einen weißen Feststoff, Schmp. 110-112°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 271 (M + H+).
    Berechnet für C16H18N2O2 × 0,2 H2O (MW 270,32):
    C, 70,15; H, 6,77; N, 10,23.
    Gefunden: C, 70,18; H, 6,55; N, 10,16.
  • BEISPIEL 48
  • 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-5-methyl-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 11 folgend, jedoch unter Verwendung von 0,27 g (1.0 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)-ethoxy]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon, erhielt man 227 mg (63,1% Ausbeute) des Produktes als eine blaßgelbe Festsubstanz, Schmp. 182–184°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 365 (M + H+).
    Berechnet für C21H20N2O2S (MW 364,39):
    C, 69,22; H, 5,53; N, 7,69.
    Gefunden: C, 69,04; H, 5,47; N, 7,62.
  • BEISPIEL 49
  • 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon
  • Stufe 1: 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon
  • Eine Lösung aus 1,1 g (6,2 mMol) aus 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon (Rec. Trav. Chim., 1963; 82:39) in 35 ml CH2Cl2 wurde eisgekühlt und mit 5,0 ml BBr3 versetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren wurde die Lösung unter Rühren über Nacht stehen lassen. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und mit 50% NaOH alklisiert. Nach der Extraktion mit Et2O wurde der pH mittels verdünnter HCl auf 5,5 gebracht und die Lösung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgte unter reduziertem Druck und erbrachte 0,5 g (49,5% Ausbeute) des Produktes als einen orangefarbenen Feststoff. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 164 (M + H+).
  • Stufe 2: 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon
  • Eine Lösung von 0,8 g (5,0 mMol) 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon in 20 ml THF wurde unter N2-Atmosphäre mit 0,62 g (5.5 mMol) 2-(1H-1-imidazolyl)-1-ethanol und 1,13 (5,0 mMol) Triphenylphosphin versetzt. Um eine Lösung zu erreichen, wurde die Reaktionsmischung erwärmt. Danach wurde diese über einen Zeitraum von 10 Minuten mit 0,8 ml Diethylazodicarboxylat versetzt. Es bildete sich etwas Feststoff und die Mischung wurde während 3 Tagen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit EtOAc verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Die Chromatographie über Silicagel mit CHCl3/MeOH (90/10) ergab 150 mg (11,8% Ausbeute) des Produktes als goldfarbenes Öl. Die Struktur wurde mittels Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 258 (M + H+).
  • Stufe 3: 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon
  • Eine Lösung aus 0,15 g (0,6 mMol) 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon in 2,0 ml einer 4% Lösung von KOH in EtOH wurde mit 0,1 ml (0,8 mMol) 2-Thiophenaldehyd versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und der feste Niederschlag wurde gesammelt. Das erneute Suspendieren und die Filtration ergab 60 mg (28,6% Ausbeute) des reinen Produktes als rosafarbenen Feststoff, Schmp. 211–213°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 352 (M + H+).
    Berechnet für C19H17N3O2S × 0,4 H2O (MW 358,56):
    C, 63,64; H, 5,00; N, 11,72.
    Gefunden: C, 63,54; H, 4,83; N, 11,47.
  • BEISPIEL 50
  • 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-4H-4-chromenon
  • Eine Lösung von 0,75 g (4,6 mMol) 7-Hydroxy-4H-4-chromenon (J.Med.Chem., 1991;34:248) in 20 ml THF wurde unter N2-Atmosphäre mit 1,21 g (4,6 mMol) Triphenylphosphin und 0,5 g (5.1 mMol) 2-(1H-1-imidazolyl)-1-ethanol versetzt und die Lösung eisgekühlt. Diese wurde dann während 10 Minuten mit 0,72 ml (4,6 mMol) Diethylazodicarboxylat versetzt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, zweimal mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Die Chromatographie über Silicagel mittels Graduentenelution mit CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH (96/4) ergab 0,12 g (10% Ausbeute) des Produktes als rosafarbenen Feststoff, Schmp. 131– 133°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 257 (M + H+).
    Berechnet für C14H12N2O3 × 0,08 CH2Cl2 (MW 262,76):
    C, 64,34; H, 4,66; N, 10,66.
    Gefunden: C, 64,34; H, 4,72; N, 10,66.
  • BEISPIEL 51
  • 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-4-chromanon
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,012 Mol) 7-Hydroxy-4-chromanon (J.Org.Chem., 1994; 59:1216) in 25 ml THF wurde unter N2-Atmosphäre mit 1,29 g (0,013 Mol) 2-(1H-1-imidazolyl)-1-ethanol und 3,15 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin versetzt. Die Lösung wurde eisgekühlt und während 10 Minuten mit einer Lösung aus 1,89 ml (0,012 Mol) Diethylazodicarboxylat in 5,0 ml THF versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 Tagen wurde die Reaktionslösung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Die Chromatographie über Silicagel mittels Gradientenelution bestehend aus CHCl3 bis CHCl3/MeOH (96/4) ergab das Produkt, das aus EtOAc/Hexan umkristallisiert wurde, um 0,92 g (29,7% Ausbeute) eines weißen Feststoffes zu ergeben, Schmp. 128–130°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 259 (M + H+).
    Berechnet für C14H14N2O3 (MW 258,27):
    C, 65.11; H, 5,46; N, 10,85.
    Gefunden: C, 64,76; H, 5,45; N, 10,71.
  • BEISPIEL 52
  • 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]4-chromanon
  • Eine Lösung aus 0,25 g (0,97 mMol) 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-4-chromanon in 1,0 ml HOAc, welche 0,1 ml konzentrierter H2SO4 enthielt, wurde mit 0,1 ml (0,97 mMol) 2-Thiophenaldehyd versetzt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter NaOH alkalisch gemacht, was bewirkte, dass sich ein Feststoff abschied. Dieser wurde gesammelt und getrocknet und ergab 0,23 g (67,6% Ausbeute) des Produktes als braunen Feststoff. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 353 (M + H+).
    Berechnet für C19H16N2O3S (MW 357,4):
    C, 63,79; H, 4,68; N, 7,83.
    Gefunden: C, 63,73; H, 4,31; N, 7,65.
  • BEISPIEL 53
  • 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-oxim
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,9 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 10 ml Pyridin wurde mit 0,41 g (5,9 mMol) Hydroxylamin × HCl versetzt und die Lösung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und das Produkt wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 0,88 g (83% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 177–179°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 272 (M + H+).
    Berechnet für C15H17N2O3 (MW 271,31):
    C, 66,40; H, 6,32; N, 15,49.
    Gefunden: C, 66,06; H, 6,23; N, 15,41.
  • BEISPIEL 54
  • [6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-essigsäure
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,9 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 10 ml Pyridin wurde mit 1,02 g (9,3 mMol) Carboxymethoxyamin × 0,5 HCl versetzt und die Lösung wurde während 2 Tagen am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Beim Stehen lagerte sich in der wässrigen Phase ein Feststoff ab, welcher gesammelt und getrocknet wurde. Man erhielt 0,56 g (43% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 193–195°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 330 (M + H+).
    Berechnet für C17H19N3O4 × 0,2 H2O (MW 332,95):
    C, 61,32; H, 5,87; N, 12,62.
    Gefunden: C, 61,38; H, 5,61; N, 12,63.
  • BEISPIEL 55
  • 2-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(2-methyl-2-phenyl-propyl)-acetamid
  • Eine Lösung aus 0,28 g (0,85 mMol) [6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-essigsäure in 20 ml EtOAc und 10 ml DMF wurde mit 0,13 g
    Berechnet für C19H16N2O3S (MW 357,4):
    C, 63,79; H, 4,68; N, 7,83.
    Gefunden: C, 63,73; H, 4,31; N, 7,65.
  • BEISPIEL 53
  • 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-oxim
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,9 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 10 ml Pyridin wurde mit 0,41 g (5,9 mMol) Hydroxylamin HCl versetzt und die Lösung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und das Produkt wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 0,88 g (83% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 177–179°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 272 (M + H+).
    Berechnet für C15H17N2O3 (MW 271,31):
    C, 66,40; H, 6,32; N, 15,49.
    Gefunden: C, 66,06; H, 6,23; N, 15,41.
  • BEISPIEL 54
  • [6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-essigsäure
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,9 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 10 ml Pyridin wurde mit 1,02 g (9,3 mMol) Carboxymethoxyamin × 0,5 HCl versetzt und die Lösung wurde während 2 Tagen am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Beim Stehen lagerte sich in der wässrigen Phase ein Feststoff ab, welcher gesammelt und getrocknet wurde. Man erhielt 0,56 g (43% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 193–195°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 330 (M + H+).
    Berechnet für C17H19N3O4 × 0,2 H2O (MW 332,95):
    C, 61,32; H, 5,87; N, 12,62.
    Gefunden: C, 61,38; H, 5,61; N, 12,63.
  • BEISPIEL 55
  • 2-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(2-methyl-2-phenyl-propyl)-acetamid
  • Eine Lösung aus 0,28 g (0,85 mMol) [6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-essigsäure in 20 ml EtOAc und 10 ml DMF wurde mit 0,13 g (9,3 mMol) HOBT und 0,17 g (9,3 mMol) 2-Methyl-2-phenyl-1-propylamin × HCl versetzt. Danach wurde Et3N (0,13 ml, 9,3 mMol) hinzugefügt, gefolgt von 0,19 g (9,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, filtriert und das Filtrat 3-mal mit H2O, danach zweimal mit gesättigter NaHCO3-, dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Die Chromatographie über Silicagel mittels Gradientenelution von CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH (96/4) ergab 0,34 g (87% Ausbeute) des Produktes als weißen, schaumartigen Feststoff. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 461 (M + H+).
    Berechnet für C27H32N4O3 × 0,1 CH2Cl2 (MW 469,05):
    C, 69,39; H, 6,92; N, 11,95.
    Gefunden: C, 69,38; H, 6,99; N, 11,67.
  • BEISPIELE 56–74
  • Die Beispiele 56–74 wurden als Teil einer parallelen Syntheseanordung hergestellt. Eine Lösung aus 0,15 g (0,59 mMol) 6-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 2 ml einer Lösung von KOH in EtOH wurde mit 0,95 Äquivalenten der entsprechenden aromatischen Aldehyde versetzt und über Nacht geschüttelt. Jene Proben, in denen ein Feststoff gebildet wurde, wurden mit H2O verdünnt und der Feststoff gesammelt und getrocknet. Jene Proben, die als Lösung vorlagen, wurden mit 2 ml CH2Cl2 gemischt und geschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde abgetrennt und im Stickstoffstrom getrocknet. Die Reinheit der Proben wurde mittels HPLC bestimmt und die Strukturen mittels Massenspektroskopie bestätigt.
  • BEISPIEL 56
  • 2-[(E)-1-(2-Chlorophenxl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 379 (M + H+), Reinheit 94,8%.
  • BEISPIEL 57
  • 2-[(E)-1-(3-Chlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 379 (M + H+), Reinheit 84,1%.
  • BEISPIEL 58
  • 2-[(E)-1-(4-Chlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 379 (M + H+), Reinheit 99,0%.
  • BEISPIEL 59
  • 2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 389 (M + H+), Reinheit 78,1%.
  • BEISPIEL 60
  • 2-[(E)-1-(4-Fluorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 363 (M + H+), Reinheit 79,7%.
  • BEISPIEL 61
  • 2-[(E)-1-(2 3-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 413 (M + H+), Reinheit 90,1%.
  • BEISPIEL 62
  • 2-[(E)-1-(2,6-Dichlorophenyl)methyliden]-6[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 413 (M + H+), Reinheit 96,3%.
  • BEISPIEL 63
  • 2-[(E)-1-(3,4-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 413 (M + H+), Reinheit 99,4%.
  • BEISPIEL 64
  • 2-[(E)-1-(3,5-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 413 (M + H+), Reinheit 52,9%.
  • BEISPIEL 65
  • 2-[(E)-1-(2,5-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 405 (M + H+), Reinheit 84,0%.
  • BEISPIEL 66
  • 2-[(E)-1-(2,3-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 405 (M + H+), Reinheit 84,2%.
  • BEISPIEL 67
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-(E)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyliden-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 413 (M + H+), Reinheit 71,3%.
  • BEISPIEL 68
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 435 (M + H+), Reinheit 81,0%.
  • BEISPIEL 69
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 435 (M + H+), Reinheit 93,3%.
  • BEISPIEL 70
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(4-jodophenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 471 (M + H+), Reinheit 96,1%.
  • BEISPIEL 71
  • 2-[(E)-1-[4-(Dimethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 388 (M + H+), Reinheit 40,6%.
  • BEISPIEL 72
  • 2-[(E)-1-[4-(tert-Butyl)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 417 (M + H+), Reinheit 100%.
  • BEISPIEL 73
  • 6[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2[(E)-1-(3-methoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 375 (M + H+), Reinheit 87,8%.
  • BEISPIEL 74
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(3-methylphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
    • MS m/z 359 (M + H+), Reinheit 86,5%.
  • BEISPIEL 75
  • 2-[(E)-1-[4-(Diethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-di-trifluoro-essigsäuresalz
  • Eine Lösung aus 0,35 g (2,0 mMol) 4-Diethylaminobenzaldehyd und 0,26 g (1,0 mMol) 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon in 1,0 ml einer 4%-igen Lösung von KOH in EtOH wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterließ das Rohprodukt. Die Chromatographie über Silicagel mittels Gradientenelution von EtOAc bis EtOAc/MeOH (96/4) ergab 0,23 g Material mit einer Reinheit von 86%. Die präparative HPLC erbrachte 60 mg des reinen Produktes, das als Di-trifluoro-essigsäuresalz isoliert wurde. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 416 (M + H+).
    Berechnet für C26H29N3O2 × 2,3 C2HO2F3 × 1,0 H2O (MW 695,80):
    C, 52,82; H, 4,82; N, 6,04.
    Gefunden: C, 52,73; H, 4,47; N, 5,88.
  • BEISPIEL 76
  • 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-4-chromanon
  • Eine Lösung von 5,0 g (20,8 mMol) 7-Hydroxy-2-phenyl-4-chromanon in 200 ml THF wurde mit 6,22 g (23,7 mMol) Triphenylphosphin und 2,65 g (23,7 mMol) 2-(1H-1-Imidazolyl)-1-ethanol versetzt. Eine Lösung aus 4,13 g (23,7 mMol) Diethylazodicarboxylat in 25 ml THF wurde tropfenweise zu dieser Lösung hinzugefügt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in 1N Zitronensäure aufgenommen und dreifach mit Et2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 50% NaOH auf pH 7 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Behandlung mit Aktivkohle und das Entfernen des Lösungsmittels ergab 3,0 g (43% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 139–140°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 335 (M + H+).
    Berechnet für C20H18N2O3 (MW 334,38):
    C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38.
    Gefunden: C, 71,60; H, 5,29; N, 8,31
  • BEISPIEL 77
  • 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-4H-4-chromenon
  • Dem Verfahren von Beispiel 76 folgend, jedoch unter Verwendung von 2,0 g (8,4 mMol) 7-Hydroxy-2-phenyl-4H-4-chromenon, erhielt man 0,86 g (31% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 155–159°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 333 (M + H+).
    Berechnet für C20H16N2O3 (MW 332,76):
    C, 72,28; H, 4,85; N, 8,43.
    Gefunden: C, 72,07; H, 4,70; N, 8,36.
  • BEISPIEL 78
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Stufe 1: Ethyl-2-(1H-1-imidazolyl)propionat
  • Eine Suspension aus 16,0 g (0,4 Mol) NaH·Öl (60%) wurde mit Hexan gewaschen, um das Öl zu entfernen und danach in 400 ml THF erneut suspendiert. Die Suspension wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus 27,23 g (0,4 Mol) Imidazol in 150 ml THF versetzt und dann während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach tropfenweise mit einer Lösung von 72,4 g (0,4 Mol) Ethyl-brompropionat in 100 ml THF versetzt und die Mischung während 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen und mit H2O, danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Trocknung über MgSO4 und die Behandlung mit Aktivkohle ergab das Rohprodukt. Dies wurde mit Pentan digeriert und das Pentan wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 38,56 g (57,3% Ausbeute) des Produktes als ein Öl zu ergeben. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 169 (M + H+).
  • Stufe 2: 2-(1H-1-imidazolyl)-1-propanol
  • Eine Suspension aus 16,6 g (0,437 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml THF wurde auf 40°C erwärmt und tropfenweise mit 36,8 g (0,219 Mol) Ethyl-2-(1H-1-imidazolyl)propionat versetzt und die Suspension wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter NaOH zersetzt, filtriert und mit THF gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand bei 155–170°C/0,5 mm Hg destilliert. Man erhielt 18,6 g (67% Ausbeute) des Produktes als Öl. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 127 (M + H+).
  • Stufe 3: 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 76 folgend, jedoch unter Verwendung von 1,79 g (14,2 mMol) 2-(1H-1-Imidazolyl)-1-propanol und 2,0 g (12,3 mMol) 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon erhielt man 1,63 g (49% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff, Schmp. 132–135°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 271 (M + H+).
    Berechnet für C16H18N2O2 (MW 270,34):
    C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36.
    Gefunden: C, 70,71; H, 6,70; N, 10,20.
  • BEISPIEL 79
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 44 folgend, jedoch unter Verwendung von 0,73 g (2,7 mMol) 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon erhielt man 0,62 g (98,2% Ausbeute) des Produktes als einen blaßgelben Feststoff, Schmp. 160–162°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 365 (M + H+).
    Berechnet für C21H20N2O2S (MW 364,47):
    C, 69,21; H, 5,53; N, 7,69; S, 8,80.
    Gefunden: C, 68,10; H, 5,31; N, 7,42; S, 8,53.
  • BEISPIEL 80
  • 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenylethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Stufe 1: 2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenyl-1-ethanol
  • Eine Lösung aus 17,6 g (0,258 Mol) Imidazol in 100 ml absolutem EtOH wurde mit 0,6 ml (4,0 mMol) Pyridin versetzt und 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus 31,06 g (0,258 Mol) Styroloxid versetzt und die Lösung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Et2O aufgenommen und mit H2O gewaschen. Es schied sich ein Feststoff ab, der gesammelt und in warmem CHCl3/EtOAc gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Behandlung des Filtrates mit Aktivkohle, das Filtrieren und die Aufkonzentration des Volumen auf 1/3 bewirkte die Abscheidung eines Feststoffes. Es wurden 17,09 g (35% Ausbeute) des Produktes als weißen Feststoff aufgesammelt, Schmp. 146–148°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 189 (M + H+).
  • Stufe 2: 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenylethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon
  • Dem Verfahren von Beispiel 78, Stufe 3 folgend, jedoch unter Verwendung von 2,63 g (14,0 mMol) 2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenyl-1-ethanol und 2,0 g (12,3 mMol) 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon erhielt man 3,83 g (93,6% Ausbeute) des Produktes als glasartige Substanz. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 333 (M + H+).
  • BEISPIEL 81
  • 6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on
  • Dem Verfahren von Beispiel 46, Stufe 11 folgend, jedoch unter Verwendung des Produktes von Beispiel 80 wurde das Produkt als weißer schaumartiger Feststoff erhalten. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 427 (M + H+).
  • BEISPIEL 82
  • 2-[6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(1-phenyl-cyclobutylmethyl)-acetamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 55 folgend, jedoch unter Verwendung von (1-Phenyl-cyclobutyl)-methylamin wurde das Produkt als gelber schaumartiger Feststoff erhalten. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 473 (M + H+).
  • BEISPIEL 83
  • 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-2,2-dimethyl-4-chromanon
  • Dem Verfahren von Beispiel 30 folgend, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon und 1-(2-Hydroxyethyl)imidazol wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Schmp. 84–86°C. Die Struktur wurde mittels NMR und Massenspektroskopie bestätigt. MS m/z 287 (M + H+).
    Berechnet für C16H18N2O3 (MW 286,33):
    C, 67,12; H, 6,34; N, 9,78.
    Gefunden: C, 67,00; H, 6,19; N, 9,72.
  • Die Daten der untenstehenden Tabelle zeigen die farnesyl-protein-transferase-inhibitorische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung
    Beispiel – Nummer Ftase, IC50, μm
    1 2,0
    2 8,4
    3 2,4 (n = 1)
    4 0,078
    5 1,37 (n = 1)
    6 1,26
    7 1,7 (n = 1)
    8 11,9 (n = 1)
    9 0,24
    10 0,37
    11 0,12 (n = 4)
    12 0,60
    13 0,29
    14 0,089
    15 1,3
    16 0,11
    17 0,1
    18 0,32
    19 0,70
    20 3,1
    21 2,8
    22 0,37
    23 1,6
    24 0,88
    25 2,5
    27 1,79 (n = 1)
    28 0,17
    29 0,088
    Beispiel – Nummer Ftase, IC50, μm
    30 0,89 (n = 1)
    31 0,59
    32 9,1
    33 7,3 (n = 1)
    34 12,2
    35 2,0
    36 3,5
    37 0,49
    38 4,3
    39 3,1
    40 4,7
    41 0,19
    42 5,9
    43 4,4
    44 3,6
    45 5,8
    46 15,4
    47 1,3
    48 0,4
    50 2,6
    51 4,4
    52 0,22
    53 3,0
    54 0,34
    55 0,60
    56 0,36
    57 0,42
    58 0,17
    59 0,21
    60 0,18
    61 0,57
    62 0,54
    Beispiel – Nummer Ftase, IC50, μm
    63 0,89
    64 0,57
    65 0,63
    66 1,84
    67 0,71
    68 0,59
    69 1,30
    70 0,32
    71 0,11
    72 1,20
    73 1,14
    74 1,89
    76 0,12
    77 9,3
    78 2,6
    79 0,23
    80 0,073
    81 0,037
    82 0,42
    83 0,90
  • Im allgemeinen repräsentieren die IC50-Werte den Mittelwert von zwei Bestimmungen. Falls dies nicht der Fall ist, ist die Nummer der Bestimmungen nach dem IC50-Wert in Klammern angegeben. Zum Beispiel bedeutet n = 4, den IC50-Mittelwert aus 4 Bestimmungen. Die Angaben für die Beispiele 56–74 der aufgelisteten Tests, die mittels einer parallelen Syntheseanordung hergestellt worden sind, stellen das Ergebnis eines Einzeltests dar. Die Werte aus dieser Anordnung wurden ebenfalls entsprechend ihrer Probenreinheit angepasst.

Claims (13)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 00830001
    Worin Q: O, -NOR, -N-NRR, -NOCH2CO2Ra,
    Figure 00830002
    Figure 00830003
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00830004
    ist; L ist Wasserstoff,
    Figure 00830005
    jedes Ra oder Rb ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00830006
    ,-NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoff bedeutet, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen C3-C6 Cycloalkylring bilden; jedes R ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, das wie oben definiert ist; --- bedeutet eine Bindung oder ist abwesend; P ist N, -CR,
    Figure 00840001
    -C-E',
    Figure 00840002
    substituiertes Phenyl oder
    Figure 00840003
    Falls L
    Figure 00840004
    ist, ist Z Wasserstoff und Falls L
    Figure 00840005
    ist, ist Z-NRR, -R, OR, -SR, -(CH2)nE, -O(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -S(CH2)nE, -N1-piperidinyl, -N1-piperazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin oder eine Aminosäure mit der Struktur
    Figure 00840006
    worin A eine Aminosäureseitenkette aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist; E ist Wasserstoff, Halogen, -CO2R, -CONRR, -CN, -NO2, C1-C6-Perfluoroalkyl, C1-C6-Perfluoroalkoxy, Acetyl, -OR, -SR, -NRR, -N1-piperidinyl, -N1-pierazinyl[N4-R], -N-pyrrolidinyl, -N-morpholino, -N-thiomorpholino, -N-hexahydroazepin, Phenyl, 5-Fluorenyl, eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Sustituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00850001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrroyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00850002
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist; jedes E' ist unabhängig Wasserstoff, Halogen, -NO2, -NRR, -R, -OR
    Figure 00850003
    Figure 00850004
    substituiertes Phenyl, O-(CH2)nE, -NR(CH2)nE, -CO2R -CONRR, -NHCOR, -CN,
    Figure 00850005
    C1-C6-Perfluoralkyl, -COR, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl: worin die Substituenten wie oben definiert sind, jedes n ist unabhängig 0 bis 5 einschließlich; jedes α ist unabhängig 0, 1 oder 2; jedes m ist unabhängig 0, 2, 3, 4 oder 5; Y ist CH2, NR, O, SO, SO2 oder S A' ist eine Phenyl-, Fluorenyl-, 1-Naphthyl- oder eine 2-Naphthylgruppe, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00850006
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl und m wie oben definiert sind oder eine Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Alkyl, O-Alkyl und S-Alkyl, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-Alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-Alkyl, (CH2)mSO3H,
    Figure 00860001
    -NH-Alkyl, -N(Alkyl)2, -(CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(Alkyl)2, (CH2)mSO2NH2 und (CH2)mSO2NH-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, C1-C6 Alkyl. C1-C6 substituiertes Alkyl,
    Figure 00860002
    C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 substituiertes Alkyl, worin die Substituenten wie oben definiert sind, vorausgesetzt nicht irgendeiner der Substituenten ist -NO2; B ist Pyrrolyl, substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl, substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, substituiertes Oxazolyl, Thiazolyl, substituiertes Thiazolyl,
    Figure 00860003
    Worin die Substituenten wie oben definiert sind -NR1-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 -S-(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 oder -(CH2)n-(CHX3)-(CH2)n-SR1 X1 ist S oder NR1; X2 ist NR1 oder CH2; R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl; X3 ist Wasserstoff, -NR1R1 oder -C1-C6-Alkyl und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon, vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-indan-1-on ist.
  2. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin Q O ist.
  3. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin E' Wasserstoff ist.
  4. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin ist P CH ist.
  5. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin Y O ist.
  6. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin L Wasserstoff ist.
  7. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin B Imidazolyl oder substituiertes Imidazoloyl ist.
  8. Eine Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin L
    Figure 00870001
    ist, Z ist Wasserstoff und A' ist Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Furyl, substituiertes Furyl, Napthyl oder substituiertes Naphthyl, worin die Substituenten und n wie oben definiert sind.
  9. Eine Verbindung gemäß eines jeden der Ansprüche 1 bis 8, ausgewählt aus 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(2-Methyl-imidazol-1-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-napthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-(4-Bromo-benzyliden)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-pyridin-4-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-nitro-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyliden]-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-Benzyliden-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methylsulfanyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 4-[6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl]-benzoesäure; 2-(4-Bromo-benzyl)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-on und 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-naphthalin-1-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-Furan-2-ylmethylen-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-(4-Bromo-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethylen)-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(3-phenoxy-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-[2,2']Bithiophenyl-5-ylmethylen-6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-on; 2-Furan-3-ylmethylen-6-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(4-amino-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-(2-methoxy-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-(2-Imidazol-1-yl-ethoxy)-2-thiazol-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on und 2-Benzyliden-6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-thiophen-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on. 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(4-methylsulfanyl-benzyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methylsulfanyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 4-(6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl)-benzamid-monohydrochlorid; N,N-Diethyl-4-(6-[2-(1H-hnidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl)-benzamid-monohydrochlorid; 4-(6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-ylidenmethyl)-benzoesäure-ditrifluoroacetat; 2-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethylen)-(6-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethoxy]-3,4-ihydro-2H-naphthalin-1-on-hydrochlorid; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(5-methyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(3-methyl-thiophen-2-ylmethylen)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)-ethoxy]-2-(1-phenyl-ethyliden)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-[(E)-1-(4-Fluorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon und 2-[(E)-1-(2,3-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon. 2-[(E)-1-(2,6-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-[(E)-1-(3,4-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-[(E)-1-(3,5-Dichlorophenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-[(E)-1-(2,5-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-[(E)-1-(2,3-Dimethoxyphenyl)methyliden]-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-(E)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyliden-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(4-jodophenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-(E)-1-[4-(Dimethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-(E)-1-[4-(tert-Butyl)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalin-on; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(3-methoxyphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-[(E)-1-(3-methylphenyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 2-(E)-1-[4-(Diethylamino)phenyl]methyliden-6-[2-(1H-1-imidazolyl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon-di-trifluoressigsäuresalz; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)propoxy]-2-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-[2-(1H-1-Imidazolyl)-1-phenylethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinon; 6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-2-thiophen-2-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on; 2-[6-(2-Imidazol-1-yl-1-phenyl-ethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenaminooxy]-N-(1-phenyl-cyclobutylmethyl)-acetamid;
  10. Eine Verbindung ausgewählt aus 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon: 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-4H-4-chromenon; 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-4-chromanon; 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-3-[(E)-1-(2-thienyl)methyliden]-4-chromanon; 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-chromanon; 7-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethoxy]-2-phenyl-4H-4-chromanon; 7-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]-2,2-dimethyl-4-chromanon;
  11. Eine pharmazeutisch akzeptable Zubereitung, umfassend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
  12. Die Verwendung einer Verbindung gemäß eines jeden der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Restenosis oder Atheriosklerose.
  13. Die Verwendung einer Verbindung gemäß eines jeden der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
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