DE60315354T2 - Pyridazinon-derivate als gsk-3beta-hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), mit den unten im Text angegebenen Definitionen der Substituenten A und Ar, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments.
  • Figure 00010001
  • Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Kinaseinhibitoren, insbesondere Inhibitoren der Kinase GSK-3β (Glykogensynthasekinase-3β).
  • Aus der Literatur ist bekannt, daß es bei Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes oder neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit einen Zusammenhang zwischen der Therapie dieser Krankheiten und der Inhibierung von GSK-3β oder der Phosphorylierung des Tau-Proteins gibt (S. E. Nikoulina. Diabetes 51, 2190–2198, 2002; Henrikson. Am. J. Physiol. 284, E892-900, 2003). Von vielen Verbindungen beziehungsweise Pharmazeutika ist bereits bekannt, daß sie sich zur Behandlung dieser Krankheiten anwenden lassen, wobei diese Verbindungen an verschiedenen Stellen der biochemischen Verfahren eingreifen, die die betreffenden Krankheiten verursachen. Bislang sind jedoch noch keine Verbindungen bekannt, die eine Inhibierung von GSK-3β bewirken.
  • Pyridazinonderivate sind gut bekannte Pharmazeutika, es wurde jedoch bislang noch nicht berichtet, daß sich Pyridazinonderivate zur Inhibierung von GSK-3β beziehungsweise der Tau-Phosporylierung einsetzen lassen. Die in der Literatur beschriebenen Pyridazinonderivate unterscheiden sich von denen der vorliegenden Erfindung durch unterschiedliche Substitutionsmuster und (teilweise) unterschiedliche Indikationen.
  • In der WO 03/059891 werden Pyridazinonderivate offenbart, die sich zur Behandlung von Krankheiten und Leiden eignen, die durch eine unregulierte p38-MAP-Kinase-Aktivität und/oder TNF-Aktivität verursacht oder verschlimmert werden. Die dort beschriebenen Verbindungen lassen sich zum Beispiel zur Behandlung von entzündlichen Leiden, Diabetes, Alzheimer-Krankheit oder Krebs einsetzen. Sie unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Substitution des Pyridazinonrings, da der Stickstoff in der Position 2 des Rings meistens durch Alkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist und sich in der Position 4 des Rings keine als Substituent definierte Amidogruppe befindet (entspricht dem Substituenten A der Verbindungen der vorliegenden Erfindung).
  • In den Dokumenten EP-A 075 436 , US 4,734,415 und US 4,353,905 werden Pyridazinonderivate als blutdrucksenkende Mittel und als Mittel zum Erhöhen der kardialen Kontraktibilität beschrieben. Diese Pyridazinonderivate weisen einen Phenylrest in Position 6 des Pyridazinonrings auf, wobei dieser Phenylrest zusätzlich durch einen Heterocyclus mit wenigstens einem Stickstoffatom substituiert ist. während die in den Dokumenten EP-A 075 436 und US 4,353,905 beschriebenen Pyridazinonderivate keinen Substituenten in der Position 4 des Pyridazinonrings haben, können die in der US 4,734,415 offenbarten eine durch niederes Alkyl substituierte Amidogruppe in dieser Position aufweisen. Verbindungen wie die explizit in der US 4,743,415 offenbarten sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • In der JP 09 216883A (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) werden neue Pyrazolopyridinverbindungen mit adenosinantagonistischer Wirkung beschrieben. Durch zufällige Offenbarung werden die Verbindungen der Beispiele 8, 9 und 10 erwähnt, bei denen es sich um 3-{4-(3,4,5-Trimethoxyanilinocarbonyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-{4-N-Ethoxycarbonylmethyl)carbamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin und 3-{4-N-Carboxymethyl}carbamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin handelt. Diese Verbindungen sind durch eine Maßgabe vom Gegenstand des Anspruchs 1 ausgeschlossen.
  • In der EP 1 0161 077 A1 werden neue Pyridazinderivate und Arzneimittel beschrieben. Als Zwischenprodukt wird 6-(4-Methoxyphenyl)-4-methylcarbamoyl-(2H)-pyridazin-3-on erwähnt, das durch eine Maßgabe vom Gegenstand des Anspruchs 1 ausgeschlossen ist.
  • Es besteht somit ein großer Bedarf an Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf GSK-3β und/oder die Phosphorylierung des Tau-Proteins. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die diese Fähigkeit zeigen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch Pyridazinonderivate gemäß der unten angeführten Formel (I)
    Figure 00030001
    wobei A für A1 steht
    Figure 00040001
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, C1-C10-Alkyl, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht;
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, NO2, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für
    Wasserstoff;
    unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), -CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht;
    Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    und deren Racemate, Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon;
    mit der Maßgabe, daß A nicht für -C(O)NH(C1-C6-Alkyl) steht, wenn Ar für Phenyl steht, das wenigstens einfach substituiert ist durch Heterocyclyl oder Heteroaryl, das Stickstoff enthält, und daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind: 3-{4-(3,4,5-Trimethoxyanilinocarbonyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-{4-(N-Ethoxycarbonylmethyl)car bamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-{4-N-Carboxymethyl}carbamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 6-(4-Cyanophenyl)-4-[(4-carboxybutyl)aminocarbonyl]-(2H)-pyridazin-3-on und 6-(4-Methoxyphenyl)-4-methylcarbamoyl-(2H)-pyridazin-3-on.
  • Wenn in den Verbindungen der Formel (I) Gruppen, Fragmente, Reste bzw. Substituenten wie zum Beispiel Aryl, Heteroaryl, Alkyl usw. mehrmals vorhanden sein können, haben sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen und können daher in jedem einzelnen Fall identisch oder verschieden voneinander sein. Die folgenden Kommentare treffen (zum Beispiel) auf Aryl sowie auf alle anderen Reste zu, unabhängig davon, ob sie als Arylgruppe, -substituent, -fragment oder -rest klassifiziert werden. Ein Beispiel ist die Di(C1-C10-alkyl)aminogruppe, bei der die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können (zum Beispiel 2 × Ethyl oder 1 × Propyl und 1 × Heptyl).
  • Wenn in den oben erwähnten Definitionen von Verbindungen gemäß Formel (I) ein Substituent, zum Beispiel Aryl, unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert durch eine Gruppe weiterer Substituenten, zum Beispiel C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen usw., sein kann, so gilt für die Fälle, bei denen eine Polysubstitution von Aryl vorliegt, daß die Auswahl der Gruppe weiterer Substituenten unabhängig voneinander ist. Somit sind zum Beispiel bei einer Doppelsubstitution von Aryl alle Kombinationen weiterer Substituenten eingeschlossen. Aryl kann dementsprechend zweimal durch Ethyl substituiert sein, Aryl kann einfach substituiert sein durch Methyl beziehungsweise Ethoxy, Aryl kann einfach substituiert sein durch Ethyl beziehungsweise Fluor, Aryl kann zweimal durch Methoxy substituiert sein, usw.
  • Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies trifft auch dann zu, wenn sie Teil anderer Gruppen sind, zum Beispiel bei Alkoxygruppen (C1-C10-Alkyl-O-), Alkoxycarbonylgruppen oder Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind.
  • Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Hierzu zählen sowohl die n-Isomere dieser Reste als auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. Weiterhin schließt der Ausdruck Alkyl hier, wenn nicht anders angegeben, unsubstituierte Alkylreste sowie Alkylreste, die durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste, zum Beispiel Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen, substituiert sind, ein. Die Substituenten können in jeder gewünschten Position der Alkylgruppe vorliegen.
  • Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Alle Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere Reste substituiert sein, wie oben für die Alkylgruppen beispielhaft angeführt.
  • Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind der Vinylrest, der 1-Propenylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2-propenylrest, der 3-Methyl-2-butenylrest, der Ethinylrest, der 2-Propinylrest (Propargylrest), der 2-Butinylrest oder der 3-Butinylrest. Der Ausdruck Alkenyl schließt hier ausdrücklich auch Cycloalkenylreste und Cycloalkenylalkylreste (Alkyl substituiert durch Cycloalkenyl) ein, die wenigstens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenylreste sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
  • Die Alkenylreste können 1 bis 3 konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen in einer geradkettigen oder verzweigten Kette aufweisen; das gleiche trifft für Alkinylreste in bezug auf Dreifachbindungen zu. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere Reste substituiert sein, wie oben für die Alkylgruppen beispielhaft angeführt.
  • Beispiele für Polycycloalkylreste sind: Adamantyl, Chinuklidinyl, Bornanyl, Norbornanyl, Bornenyl und Norbornenyl.
  • Wie bereits angegeben, können die oben erwähnten Arylreste, Heteroarylreste und heterocyclischen Reste unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier der in der obigen Definition angegebenen Substituenten aufweisen, wobei diese Substituenten in jeder gewünschten Position vorliegen können. Bei einfach substituierten Phenylresten kann sich der Substituent zum Beispiel in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden, bei disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position befinden. Bei trisubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4-Position, der 2,3,5-Position, der 2,3,6-Position, der 2,4,5-Position, der 2,4,6-Position oder der 3,4,5-Position befinden. Bei vierfach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4,5-Position, der 2,3,4,6-Position oder der 2,3,5,6-Position befinden.
  • Die obigen Definitionen sowie die folgenden Definitionen betreffen monovalente Reste ebenso wie die divalenten Reste Phenylen, Naphthylen und Heteroarylen. Diese divalent Reste (Fragmente) können über ein beliebiges Ring-Kohlenstoffatom an die benachbarten Gruppen gebunden sein. Im Falle eines Phenylenrests können sich diese in der 1,2-Position (ortho-Phenylen), 1,3-Position (meta-Phenylen) oder 1,4-Position (para-Phenylen) befinden. Im Falle eines 5-gliedrigen aromatischen Rings mit einem Heteroatom wie zum Beispiel Thiophen oder Furan können sich die beiden freien Bindungen in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position oder der 3,4-Position befinden. Bei einem von Pyridin abgeleiteten divalenten Rest kann es sich um einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Pyridindiylrest handeln. Im Falle von unsymmetrischen divalenten Resten schließt die vorliegende Erfindung alle Positionsisomeren ein, d.h. im Falle eines 2,3-Pyridindiylrestes schließt sie zum Beispiel die Verbindung ein, bei der die eine benachbarte Gruppe in der 2-Position und die andere benachbarte Gruppe in der 3-Position vorliegt, sowie die Verbindung, bei der die eine benachbarte Gruppe in der 3-Position und die andere benachbarte Gruppe in der 2-Position vorliegt.
  • Wenn nicht anders angegeben, leiten sich Heteroarylreste, Heteroarylenreste, Heterocyclylreste, Heterocyclylenreste und Ringe, die von zwei an einen Stickstoff gebundene Gruppen gebildet werden, vorzugsweise von vollständig gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten Heterocyclen (d.h. Heterocycloalkanen, Heterocycloalkenen, heteroaromatischen Verbindungen) ab, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden sein können; besonders bevorzugt leiten sie sich von Heterocyclen ab, die ein, zwei oder drei, insbesondere ein oder zwei, Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden sein können. Wenn nicht anders angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder polycyclisch, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch, sein. Vorzugsweise sind sie monocyclisch oder bicyclisch. Die Ringe sind vorzugsweise 5-gliedrige Ringe, 6-gliedrige Ringe oder 7-gliedrige Ringe. Beispiele für monocyclische und bicyclische heterocyclische Systeme, von denen die in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Reste abgeleitet sein können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol (= Oxazol), 1,2-Oxazol (= Isoxazole), 1,3-Triazol (= Triazol), 1,2-Thiazol (= Isothiazol), Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxazepin, 1,3-Thiazepin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodioxol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-Naphthyridin und andere Naphthyridine, Pteridin, oder Phenothiazin, jeweils in gesättigter Form (Perhydroform) oder in teilweise ungesättigter Form (zum Beispiel in der Dihydroform oder der Tetrahydroform) oder in der maximal ungesättigten Form, vorausgesetzt die jeweiligen Formen sind bekannt und stabil. Der Ausdruck "Aryl" und der Ausdruck "Heteroaryl" umfassen, so wie sie hier verwendet werden, bicyclische Reste, bei denen beide Cyclen aromatisch sind, sowie bicyclische Reste, bei denen nur ein Cyclus aromatisch ist. Geeignete aliphatische Heterocyclen schließen zum Beispiel die gesättigten Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Isothiazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrofuran, Dioxolan, 2-Oxoazepan, Morpholin und Thiomorpholin sowie die teilweise ungesättigten Heterocyclen Isochromamyl, Chromamyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl ein. Der Gesättigtheitsgrad der heterocyclischen Gruppen ist in ihren individuellen Definitionen angegeben.
  • Substituenten, die von diesen Heterocyclen abgeleitet sein können, können über ein beliebiges geeignetes Kohlenstoffatom gebunden sein. Von Stickstoff- Heterocyclen abgeleitete Reste können ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten an einem Ring-Stickstoffatom tragen, und Beispiele schließen Pyrrol-, Imidazol-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperazinreste usw. ein. Diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Reste können auch über ein Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere wenn der betreffende heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. So kann ein Thienylrest zum Beispiel als 2-Thienyl oder 3-Thienyl und ein Piperidinylrest als 1-Piperidinyl (= Piperidino), 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl oder 4-Piperidinyl vorhanden sein. Geeignete Stickstoff-Heterocyclen können auch als N-Oxide oder als quaternäre Salze mit einem Gegenion, das sich von einer physiologisch unbedenklichen Säure ableitet, vorliegen. Pyridylreste zum Beispiel können als Pyridin-N-oxide vorliegen.
  • Arylalkyl bezeichnet einen Alkylrest, der seinerseits durch einen Arylrest substituiert ist. Heteroarylalkyl bezeichnet einen Alkylrest, der seinerseits durch einen Heteroarylrest substituiert ist. Heterocyclylalkyl bezeichnet einen Alkylrest, der seinerseits durch einen Heterocyclylrest substituiert ist. Hinsichtlich der Definitionen und möglichen Substitutionen von Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl sei auf die oben erwähnten Definitionen verwiesen.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, ganz besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) ein. In den Verbindungen der Formel (I) vorhandene Asymmetriezentren haben alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen von zwei oder mehr Stereoisomeren, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereo meren, in allen Verhältnissen ein. Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die als Enantiomere vorliegen können, können somit in enantiomerenreiner Form vorliegen, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomere in allen Verhältnissen. Im Falle der cis/trans-Isomerie schließt die Erfindung sowohl die cis-Form als auch die trans-Form sowie Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen ein. Alle diese Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Darstellung einzelner Stereoisomere kann, falls gewünscht, durch Auftrennung einer Mischung nach herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch die Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangsmaterialien für die Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor der Auftrennung der Stereoisomere eine Derivatisierung durchgeführt werden. Die Auftrennung einer Mischung von Stereoisomeren kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel (I) oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts während der Synthese erfolgen. Die vorliegende Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), insbesondere Keto-Enol-Tautomerismus, ein, d.h. die betreffenden Verbindungen können entweder in ihrer Ketoform oder in ihrer Enolform oder in Mischungen davon in allen Verhältnissen vorliegen.
  • Enthalten die Verbindungen gemäß Formel (I) eine oder mehrere saure oder basische Gruppen, so schließt die Erfindung auch ihre entsprechenden physiologisch bzw. toxikologisch unbedenklichen Salze ein.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze sind aufgrund ihrer größeren Löslichkeit in Wasser verglichen mit den Ausgangsverbindungen bzw. den zugrundeliegenden Verbindungen besonders für medizinische Anwendungen geeignet. Diese Salze müssen ein physiologisch unbedenkliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure, Sulfonsäure und Schwefelsäure, und auch von organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Theophyllinessigsäure, Methylen-bis-b-oxynaphthoesäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glykolsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure und Trifluoressigsäure. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalisalze (wie Natriumsalze und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesiumsalze und Calciumsalze).
  • In den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen auch Salze mit einem pharmazeutisch bedenklichen Anion als nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung oder Aufreinigung pharmazeutisch unbedenklicher Salze und/oder zur Verwendung in nichttherapeutischen Anwendungen wie zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so schließt die Erfindung zusätzlich zu den erwähnten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) ein.
  • Die betreffenden Salze gemäß der Formel (I) lassen sich nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten, zum Beispiel indem man sie mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispersionsmittel in Kontakt bringt, oder durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch mit anderen Salzen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, aktive Metaboliten der Verbindungen der Formel (I) und auch Derivate, die physiologisch annehmbare und abspaltbare Gruppen enthalten, zum Beispiel Ester oder Amide, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, zum Beispiel als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen mit in den Schutzbereich der Erfindung und bilden einen anderen Aspekt der Erfindung.
  • Bei einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)- steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, C1-C10-Alkyl, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy oder OH;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für
    Wasserstoff;
    unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), -CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht;
    Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzodioxolyl oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-thiazolyl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, NO2, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für
    Wasserstoff;
    unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), -CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht;
    Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)- steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, -SR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzodioxolyl oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-thiazolyl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder OH;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff;
    unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    wobei Heteroaryl vorzugsweise für Imidazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Benzoimidazolyl, Indolyl oder Benzodioxolyl steht;
    Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht;
    wobei Aryl vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl steht;
    Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; wobei Heterocyclyl vorzugsweise für 2-Oxoazepanyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht;
    Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)- steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2NR1R2, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyl oder OH;
    R1 und R2 unabhängig voneinander für
    Wasserstoff;
    unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
    Heteroaryl vorzugsweise für Imidazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Benzoimidazolyl, Indolyl oder Benzodioxolyl steht;
    Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht;
    Aryl vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl steht;
    Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; Heterocyclyl vorzugsweise für 2-Oxoazepanyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht.
  • Noch viel mehr bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl-(C1-C6-alkyl)- oder Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)- steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, -O-Aryl, C1-C6-Alkoxy, -O-(C1-C6-Alkylen)-N(C1-C6-alkyl)2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C1-C10-Cycloalkyl), -C(O)NH2, -C(O)NH-Heteroaryl, -C(O)NH-(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), -SO2NH2, -C(O)-Heterocyclyl, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    Heteroaryl für Imidazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzoimidazolyl, Indolyl oder Benzodioxolyl steht;
    Aryl für Phenyl oder Naphtyl steht;
    Heterocyclyl für Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht.
  • In einer anderen Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I) noch viel mehr bevorzugt, in denen
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyrimidin-4-yl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, C1-C6-Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C1-C10-Cycloalkyl), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Aryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-Alkyl), Aryl und Heteroaryl,
    und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH;
    Heteroaryl für Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    Aryl für Phenyl oder Naphtyl steht;
    Heterocyclyl für Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Benzyl, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Pyridinylmethyl-, Pyridinylethyl- oder Pyridinylpropyl- steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl und Carboxy;
    Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Pyridin-4-yl, Pyrimidin-4-yl oder Phenyl steht,
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Methylamino Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, (Phenylethyl)amino-, Benzylamino- und (Morpholinylethyl)amino-.
  • Außerordentlich bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    6-(2-Butylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-pyridin-3-ylpropyl)amid,
    6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-pyridin-3-ylpropyl)amid,
    6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-pyridin-3-ylpropyl)amid,
    6-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-pyridin-3-ylpropyl)amid,
    6-(2-Ethylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    4-({[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl]amino}methyl)benzoesäure,
    4-({[6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl]amino}methyl)benzoesäure,
    6-(2-Butylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure(pyridin-3-ylmethyl)amid,
    6-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-[2-(2-Morpholin-4-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    6-(2-Methylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    R-3-Oxo-6-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-phenylpropyl)amid,
    6-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4- carbonsäure-4-chlorbenzylamid,
    3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid,
    3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-brombenzylamid,
    3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid,
    N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid,
    3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlor-2-fluorbenzylamid und
    N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid.
  • Es sei nochmals ausdrücklich darauf hingewiesen, daß auch im Falle der bevorzugten, mehr bevorzugten, noch mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten, besonders bevorzugten und außerordentlich bevorzugten Verbindungen gemäß Formel (I) die oben erwähnten Erläuterungen auch hinsichtlich der Salze, Stereoisomere, N-Oxide usw. gelten; insbesondere sind die jeweiligen physiologisch unbedenklichen Salze eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich aus Verbindungen gemäß Formel (II) erhalten, in denen X für eine funktionelle Gruppe, vorzugsweise -OH, C1-C10-Alkoxy, Chlor oder -O-C(O)-(C1-C10-Alkyl), steht. Die Umwandlung mit dem Amin (III) kann unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels bei 0 bis 150°C erfolgen.
  • Steht X für OH, so lassen sich die Verbindungen der Formel (I) durch Acylierung der Aminderivate erhalten, entweder unter Verwendung eines Säurechlorids, das vorher zugesetzt wird, oder durch Umsetzung in Gegenwart eines Aktivierungsmittels.
  • Figure 00250001
  • Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man nach einer beliebigen dem Fachmann bekannten Methode oder genauer gesagt durch Einwirkung von Oxalsäurechlorid in Toluol, Dichlormethan (R. D. MILLER, J. Org. Chem, 56, (4) 1453, (1991)) ein Säurechlorid bildet, das, auf diese Weise gebildet, in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin mit dem Amin (III) reagiert; die Umsetzung kann bei 0°C beginnen, und nach Ende der Zugabe des Säurechlorids wird das Medium bei Raumtemperatur am Rühren gehalten (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11), 2385–96, (1996)) oder wird, falls erforderlich, erhitzt.
  • Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines Aktivierungsmittels vom Carbodiimidtyp allein (DCC, EDAC) (M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)) oder in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol und Dimethylaminopyridin (J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)) oder nach gut bekannten Kupplungsverfahren aus der Peptidchemie (M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, Seiten 9–58, (1984)) oder der Bildung der Amidbindung durchgeführt werden.
  • Die Derivate der Formel (II) erhält man nach der Methode, die in der Patentschrift F.R 2481284 und von Y. Shojiro. Chem. Pharm. Bull; 19 (11) S. 2354, beschrieben wurde. Es ist erforderlich, die reaktiven funktionellen Gruppen zu schützen. Die Schutzgruppen werden nach einer dem Fachmann bekannten Methode und insbesondere nach den von T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Pub lication (1991) beschriebenen eingeführt. Bei den Phenolen wird man vorzugsweise ganz insbesondere eine Benzylgruppe wählen, die in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat bei der Rückflußtemperatur von Aceton und von Acetonitril (A. R Mac Kenzie, Tetrahedron, 42, 3259, (1986)) eingeführt wird und dann durch katalytische Hydrierung oder ganz insbesondere unter Einsatz von Trifluoressigsäure unter Rückfluß, beschrieben in der Patentschrift WO 9727846 , abgespalten werden kann.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (111) sind im Handel oder durch Funktionalisieren und Schützen der reaktiven funktionellen Gruppen von im Handel erhältlichen Produkten nach den von Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1999 beschriebenen Methoden erhältlich. Die Gruppen mit Nitrilfunktion werden mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, BH3 oder genauer gesagt Lithiumaluminiumhydrid in Lösungsmitteln wie Dioxan oder THF reduziert (T. M. Koening, Tetrahedron Letters, 35, 1339, (1994)). Die Gruppen mit Phenolfunktion werden mit Trimethylsilylethoxymethyl geschützt, indem man die Ausgangsverbindung bei Raumtemperatur mit Trimethylsilylethoxymethylchlorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid umsetzt (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)). Das Entschützen erfolgt nach dem Fachmann bekannten und von T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschriebenen Methoden.
  • Die Derivate der Formel (I), bei denen es sich bei der Schutzgruppe um Trimethylsilylethoxymethyl handelt, lassen sich entschützen, indem man in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Rückfluß mit Tetrabutylammoniumfluorid umsetzt. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986)).
  • Die Derivate der Formel (I), bei denen es sich bei der Schutzgruppe um einen Ester handelt, können nach einer beliebigen dem Fachmann bekannten Methode und insbesondere durch Einwirkung von Natriumhydroxid unter Rückfluß verseift werden (L. Anzalone, J. Org. Chem., 50, 2128, (1985).
  • Weiterhin lassen sich Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) durch die palladiumkatalysierte Kupplung nach der Suzuki-Reaktion (I. Parrot et al., Synthesis; 7; 1999; 1163–1168) darstellen. Hierbei wird eine Verbindung der Formel (IV), in welcher Y1 für Halogen, B (OH) 2 oder Sn(C1-C10-Alkyl) steht und Y2 für H oder eine Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V) umgewandelt.
  • Figure 00270001
  • Z kann zum Beispiel für B(OH)2, B(C1-C10-Alkyl)2, Sn(C1-C10-Alkyl)3, Zn(C1-C10-Alkyl) oder Halogen stehen. Steht Y2 für eine Schutzgruppe, so wird diese Gruppe nach der Umsetzung von (IV) und (V) unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden entfernt. Als Schutzgruppen können alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen verwendet werden, vorzugsweise Trimethylsilylethoxymethyl-. Zur Durchführung der palladiumkatalysierten Kupplung können alle dem Fachmann bekannten Palladiumkomplexe eingesetzt werden, vorzugsweise verwendet man Pd(triphenylphosphin)4 (Pd-tetrakis-Katalysator), der vorzugsweise in situ aus Palladiumacetat gewonnen wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert und können nach bekannten Methoden aufgereinigt werden, zum Beispiel durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion.
  • Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) können als Pharmazeutika beziehungsweise Medikamente eingesetzt werden. Was die Definition der Substituenten A und Ar (sowie aller weiteren durch die oben erwähnten Substituenten definierten Substituenten) betrifft, so gelten die gleichen Erklärungen, die oben im Zusammenhang mit den Verbindungen als solche gegeben wurden. Dies gilt auch für die oben genannten Ausführungsformen.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um Kinaseinhibitoren, und sie lassen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, die von einer anormalen Kinaseaktivität herrühren können, anwenden. Als anormale Kinaseaktivität kann zum Beispiel die von PI3K, AkT, GSK-3β und dergleichen erwähnt werden.
  • Man kann die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere zur Inhibierung der Kinase GSK-3β einsetzen. Diese Wirkung ist besonders relevant für die Behandlung von Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes vom Typ II oder neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) haben weiterhin eine inhibierende Wirkung in Bezug auf die Phosphorylierung des Tau-Proteins. Diese Wirkung ist besonders relevant für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit.
  • Beispiele von Krankheiten, die sich mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung behandeln lassen, schließen die folgenden ein: neurodegenerative Krank heiten, Schlaganfälle, Schädel- und Spinaltraumata und periphere Neuropathien, Obesitas, Stoffwechselkrankheiten, Typ-II-Diabetes, essentielle Hypertonie, atherosklerotische Herzkreislaufkrankheiten, Syndrom der polyzystischen Ovarien, Syndrom X, Immundefizienz oder Krebs. Neurodegenerative Krankheiten sind vorzugsweise: Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration und Pick-Krankheit.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise für die Behandlung von Stoffwechselkrankheiten, insbesondere von Diabetes vom Typ II, eingesetzt.
  • Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) können vorzugsweise für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, insbesondere von Alzheimer-Krankheit, eingesetzt werden.
  • Die obige Erläuterung des Ausdrucks Behandlung schließt auch die Prophylaxe, die Therapie oder die Heilung der oben erwähnten Krankheiten ein.
  • Alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" beziehen sich im Folgenden auf eine Verbindung/Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben und auch auf ihre Salze und Solvate, wie hier beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich Tieren, vorzugsweise Säugetieren und insbesondere Menschen verabreichen. Die Verbindungen der Formel (I) können als Pharmazeutika für sich alleine, als Mischungen miteinander oder als Mischungen mit anderen Pharmazeutika oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe und/oder Behandlung der oben erwähnten Krankheiten, pharmazeutische Zubereitungen (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel (I) enthalten, sowie pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel (I) enthalten, zur Prophylaxe und/oder Behandlung der oben erwähnten Krankheiten.
  • Die Menge an einer Verbindung gemäß der Formel (I), die erforderlich ist, um die gewünschte biologische Wirkung zu erzielen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, zum Beispiel der jeweiligen gewählten Verbindung, der vorgesehenen Verwendung, der Verabreichungsweise und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, zum Beispiel 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann zum Beispiel im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen und auf geeignete Weise als eine Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden. Geeignete Infusionslösungen können für diese Zwecke zum Beispiel 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise 1 ng bis 10 mg, pro Milliliter enthalten. Einzeldosen können zum Beispiel 1 mg bis 10 g an Wirkstoff enthalten. Somit können Ampullen für Injektionszwecke zum Beispiel 1 mg bis 100 mg und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln zum Beispiel 1,0 bis 1000 mg, typischerweise 10 bis 600 mg, enthalten. Im Falle von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen beziehen sich die oben erwähnten Massen auf die Masse der freien Verbindung, die die Grundlage für das Salz bildet. Bei der für die Prophylaxe oder Therapie der oben erwähnten Leiden verwendeten Verbindung kann es sich um die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst handeln, vorzugsweise liegen sie jedoch in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem unbedenklichen Träger vor. Der Träger muß natürlich unbedenklich sein in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und die Gesundheit des Patienten nicht schädigt. Bei dem Träger kann es sich um einen Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides handeln, wobei die Formulierung mit der Verbindung vorzugsweise als Einzeldosis erfolgt, zum Beispiel als eine Tablette, die 0,05 Gew.-% bis 95 Gew.-% an Wirkstoff enthalten kann. Weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, bei denen man im wesentlichen die Bestandteile mit pharmakologisch unbedenklichen Trägern und/oder Exzipienten mischt.
  • Außer wenigstens einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie einem oder mehreren Trägern können die pharmazeutischen Zubereitungen auch Zusatzstoffe enthalten. Als Zusatzstoffe können zum Beispiel die folgenden eingesetzt werden: Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispersionsmittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zum Erzielen einer Depotwirkung, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer Pille, einer Tablette, einer Lutschtablette, eines Dragees, eines Granulats, einer Kapsel, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer wäßrigen Lösung, einer alkoholischen Lösung, einer öligen Lösung, eines Sirups, einer Emulsionssuspension, einer Pastille, eines Zäpfchens, einer Injektions- oder Infusionslösung, einer Salbe, einer Tinktur, einer Creme, einer Lotion, eines Pulvers, eines Sprays, eines transdermalen therapeutischen Systems, eines Nasensprays, einer Aerosolmischung, einer Mikrokapsel, eines Implantats, eines Stäbchens oder eines Pflasters vorliegen.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind die, die sich für eine orale, rektale, topische, perorale (zum Beispiel sublinguale) und parenterale (zum Beispiel subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung eignen, wenngleich die am besten geeignete Verabreichungsweise in jedem einzelnen Fall von der Art und dem Schweregrad des zu behandelnden Leidens und von der Beschaffenheit der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängt. Mit Zucker überzogene Formulierungen und mit Zucker überzogene Retard-Formulierungen fallen ebenfalls mit in den Schutzbereich der Erfindung. Bevorzugt werden säureresistente und enterische Formulierungen. Geeignete enterische Überzüge schließen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester ein.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in getrennten Einheiten wie zum Beispiel Kapseln, Beuteln, Lutschtabletten oder Tabletten vorliegen, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver (Gelatinekapseln oder Beutel) oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Wie bereits erwähnt, lassen sich diese Zusammensetzungen nach einer beliebigen geeigneten pharmazeutischen Methode herstellen, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der eine oder mehrere zusätzliche Komponenten umfassen kann) miteinander in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen und/oder feinteiligen. festen Träger mischt, bis die Mischung einheitlich und homogen ist, worauf das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. Somit kann man zum Beispiel eine Tablette herstellen, indem man ein Pulver oder Granulat der Verbindung, gegebenenfalls mit einer oder mehreren zusätzlichen Komponenten, komprimiert bzw. formt. Komprimierte Tabletten lassen sich herstellen, indem man die Verbindung in freifließender Form, zum Beispiel ein Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten verdünnungsmittel und/oder einem oder mehreren Tensiden/Dispersionsmitteln in einer geeigneten Maschine tablettiert. Geformte Tabletten lassen sich herstellen, indem man die pulverförmige Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine formt. Als Verdünnungsmittel können zum Beispiel Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid verwendet werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können neben Verdünnungsmitteln auch andere Substanzen enthalten, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, einen Überzug (Dragees) oder einen Lack.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für die perorale (sublinguale) Verabreichung eignen, schließen Lutschtabletten ein, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschackstoff, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanth, enthalten, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten.
  • Für eine parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl sie auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion verabreicht werden können. Diese Zubereitungen lassen sich vorzugsweise herstellen, indem man die Verbindung mit Wasser mischt und die auf diese Weise erhaltene Lösung sterilisiert und isotonisch mit dem Blut macht. Erfindungsgemäße injizierbare Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 5 Gew.-% an Wirkstoff.
  • Bei diesen sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung handelt es sich vorzugsweise um wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, um Suspensionen oder um Emulsionen. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel lassen sich Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, organische Ester für Injektionszwecke, zum Beispiel Ölsäureethylester, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, insbesondere netzende, isotonisierende, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Medien. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen erfolgen, zum Beispiel durch eine aseptische Filtration, durch Aufnahme von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler Feststoffzusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen Medium für Injektionszwecke gelöst werden können.
  • Für die rektale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise als Einzeldosiszäpfchen vor. Diese lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen Feststoffträgern, zum Beispiel Kakaobutter, mischt und die auf diese Weise erhaltene Mischung formt.
  • Für die topische Verabreichung an die Haut geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehr dieser Substanzen verwendet werden. Im allgemeinen liegt der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%, zum Beispiel von 0,5 bis 2 Gew.-%, der Zusammensetzung vor.
  • Eine transdermale Verabreichung ist ebenfalls möglich. Für die transdermale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können als individuelle Pflaster vorliegen, die sich für einen längerfristigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten eignen.
  • Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Klebstoff oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoffkonzentration liegt bei etwa 1% bis 35%, vorzugsweise etwa 3% bis 15%. Eine besondere Möglichkeit ist die Freisetzung des Wirkstoffs durch Elektrotransport oder Iontophorese, wie zum Beispiel in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden durch die folgenden Beispiele erläutert:
  • BEISPIEL A
  • Gelatinekapseln, die eine Dosis von 50 mg Wirkstoff enthalten und die folgende Zusammensetzung aufweisen, werden gemäß der herkömmlichen Vorschrift hergestellt:
    – Verbindung der Formel (I) 50 mg
    – Cellulose 18 mg
    – Lactose 55 mg
    – kolloidales Siliciumdioxid 1 mg
    – Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
    – Talkum 10 mg
    – Magnesiumstearat 1 mg
  • BEISPIEL B
  • Tabletten, die eine Dosis von 50 mg Wirkstoff enthalten und die folgende Zusammensetzung aufweisen, werden gemäß der herkömmlichen Vorschrift hergestellt:
    – Verbindung der Formel (I) 50 mg
    – Lactose 104 mg
    – Cellulose 40 mg
    – Polyvidon 10 mg
    – Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
    – Talkum 10 mg
    – Magnesiumstearat 2 mg
    – kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
    – Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) qs 1 fertige filmbeschichtete 245-mg-Tablette
  • BEISPIEL C
  • Hergestellt wird eine Lösung für Injektionszwecke mit 10 mg Wirkstoff und mit der folgenden Zusammensetzung:
    – Verbindung der Formel (I) 10 mg
    – Benzoesäure 80 mg
    – Benzylalkohol 0,06 ml
    – Natriumbenzoat 80 mg
    – Ethanol (95%) 0,4 ml
    – Natriumhydroxid 24 mg
    – Propylenglykol 1,6 ml
    – Wasser qs 4 ml
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, die nicht unter die Formel (I) fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, und sie eignen sich insbesondere für die Gewichtsreduktion und, nach der Gewichtsreduktion, zur Aufrechterhaltung eines reduzierten Gewichts in Säugetieren, und als Anorektika. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre wenigen Nebenwirkungen aus.
  • Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Rote Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, daß eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewichtsproblemen oder Obesitas.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben eine günstige Wirkung auf den Glucosemetabolismus, insbesondere senken sie die Blutzuckerspiegel und können zur Behandlung von Diabetes von Typ I und vom Typ II eingesetzt werden. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren blutzuckersenkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden. Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmakologischen Wirkstoffen eingesetzt werden, die zum Beispiel ausgewählt sein können aus der aus Antidiabetika, antiadiposen Mitteln, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen für die Behandlung und/oder Prävention von durch Diabetes verursachten oder mit Diabetes assoziierten Komplikationen bestehenden Gruppe.
  • Geeignete Antidiabetika schließen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie zum Beispiel die von Novo Nordisk A/S in WO 98/08871 offenbarten und auch oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe ein.
  • Diese oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe schließen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glucosidaseinhibitoren, Glucagonrezeptorantagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie zum Beispiel die von Novo Nordisk A/S in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbarten, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulinrezeptorkinase, Inhibitoren von an der Stimulierung der Gluconeogenese und/oder Glykogenolyse beteiligten Leberenzymen, zum Beispiel Glykogenphosphoraseinhibitoren, Modulatoren der Glucoseaufnahme und Glucoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, zum Beispiel HMGCoA-Reduktaseinhibitoren, Inhibitoren des Cholesterintransports/der Cholesterinaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit Insulin verabreicht werden.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff wie zum Beispiel Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht. Bei einer an deren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Biguanidin wie zum Beispiel Metformin verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Meglitinid wie zum Beispiel Repaglinid verabreicht. Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Thiazolidindion wie zum Beispiel Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den von Dr. Reddy's Research Foundation in WO 97/41097 offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem α-Glucosidaseinhibitor wie zum Beispiel Miglitol oder Acarbose verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem Wirkstoff, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie zum Beispiel Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid, verabreicht werden. Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem antihyperlipidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie zum Beispiel Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimib oder Dextrothyroxin verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit mehr als einer der oben erwähnten Verbindungen, zum Beispiel in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, usw. verabreicht werden.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antiadiposen Mitteln oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.
  • Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Antagonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, gemischten Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern, 5HT-Modulatoren, MAO-Inhibitoren, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Cannabinoidrezeptor-1-Antagonisten, Modulatoren des die Acylierung stimulierenden Proteins (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-β-Agonisten.
  • Bei dem antiadiposen Mittel kann es sich um Leptin oder modifiziertes Leptin handeln. Bei einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem antiadiposen Mittel um Dexamphetamin oder Amphetamin. Bei einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem antiadiposen Mittel um Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem antiadiposen Mittel um Sibutramin oder den mono- und bis-demethylierten Wirkmetaboliten von Sibutramin. Bei einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem antiadiposen Mittel um Orlistat. Bei einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem antiadiposen Mittel um Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
  • Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren blutdrucksenkenden Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für blutdrucksenkende Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin-Converting Enzyme)-Inhibitoren wie zum Beispiel Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanalblocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann auf Remington: The Science und Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 verwiesen werden.
  • Es versteht sich, daß jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und gegebenenfalls einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • Beispiel 1 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-phenyl-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00410001
  • 0,14 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,14 cm3 2,4-Dichlorbenzylamin und 0,14 cm3 Triethylamin werden zu 0,2 g 3-Oxo-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, hergestellt wie von Y. Shojiro et al., Chem. Pharm. Bull.; 19, (11), S. 2354 beschrieben, in 10 cm3 Dichlormethan gegeben. Dann wird mit 0,2 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden lang bei 19°C gerührt. 10 cm3 destilliertes Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird noch dreimal mit jeweils 10 cm3 wäßriger normaler Salzsäurelösung und dann mit 10 cm3 gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wird über eine Fritte filtriert und anschließend im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft. Der Rückstand wird in 10 cm3 Diisopropylether aufgenommen. Das unlösliche Material wird über eine Fritte abfiltriert und dann nochmals mit 10 cm3 Diisopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen (10 kPa; 20°C) erhält man 28 mg an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-phenyl-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid als einen cremefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 258°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,64 (d, J = 6 Hz: 2H); von 7,40 bis 7,60 (mt: 5H); 7,66 (breites s: 1H); 7,92 (mt: 2H); 8,55 (s: 1H); 10,04 (breites t, J = 6 Hz: 1H); von 13,80 bis 14,15 (breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 374
  • Beispiel 2 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00430001
  • 0,02 cm3 Dimethylformamid und dann 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid werden zu 0,3 g 3-Oxo-6-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, hergestellt wie in der Patentschrift FR 2 481 284 beschrieben, gelöst in 10 cm3 Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang bei 19°C gerührt. Weitere 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid werden dann zugesetzt, und die Mischung wird eine weitere Stunde lang bei 19°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Lösung von 10 cm3 Dichlormethan, die 0,19 cm3 Triethylamin und 0,21 cm3 2,4-Dichlorbenzylamin enthält, gegeben. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden lang bei 19°C gerührt und dann über eine Fritte filtriert, und der Rückstand wird mit 10 cm3 Dichlormethan, 10 cm3 destilliertem Wasser und mit 10 cm3 wäßriger normaler Salzsäurelösung gewaschen. Nach dem Trocknen (10 kPa; 20°C) erhält man 0,25 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 233°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,45 (mt: 2H); 7,66 (breites s: 1H); 7,91 (breites d, J = 5 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,73 (breites d, J = 5 Hz: 2H); 9,95 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 14,25 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 375,03
  • Beispiel 3 N-Benzyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00440001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,17 cm3 Benzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,22 g an N-Benzyl-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 258°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,61 (d, J = 6 Hz: 2H); von 7,25 to 7,45 (mt: 5H); 7,92 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,64 (s: 1H); 8,73 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,93 (breites t, J = 6 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 307
  • Beispiel 4 N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00450001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,19 cm3 4-Chlorbenzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,2 g an N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 250°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,60 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,41 (mt: 4H); 7,92 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,64 (s: 1H); 8,73 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,91 (breites t, J = 6 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 341
  • Beispiel 5 N-(2-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00460001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,19 cm3 2-Chlorbenzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,25 g an N-(2-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,67 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,35 (mt: 2H); von 7,40 bis 7,55 (mt: 2H); 7,92 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,63 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,95 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 14,25 (s: 1H).
    [M+1)-Peak: 341
  • Beispiel 6 N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00470001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,23 cm3 2,4-Dichlorphenylethylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,23 g an N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 202°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 3,00 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,63 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,38 (dd, J = 8,5 und 2 Hz: 1H); 7,44 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,60 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,49 (s: 1H); 8,68 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9,96 (nicht aufgelöster Peak: 1H); von 13,50 bis 14,50 (sehr breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 389
  • Beispiel 7 N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00480001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,036 g 2,4-Dichloranilin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,16 g an N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6 unter Zugabe einiger Tropfen CD3COOD-d4, δ in ppm): 7,52 (dd, J = 8,5 und 2,5 Hz: 1H); 7,75 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,60 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,75 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,77 (s: 1H).
    [M+1]-Peak: 361
  • Beispiel 8 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-4-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00480002
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,15 cm3 4-(Aminomethyl)pyridin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,14 g an 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-4-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 254°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,35 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 7,92 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,53 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,99 (t, J = 6 Hz: 1H); 14,26 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 308
  • Beispiel 9 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00490001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyrida zin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,21 cm3 3-(Trifluormethyl)benzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,22 g an 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 224°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,68 (d, J = 6 Hz: 2H); von 7,55 bis 7,75 (mt: 3H); 7,74 (breites s: 1H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,63 (s: 1H); 8,72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9,96 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 14,21 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Beispiel 10 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00500001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,21 cm3 4-(Trifluormethyl)benzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,22 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 227°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,69 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,59 (breites d, J = 8 Hz: 2H); 7,73 (breites d, J = 8 Hz: 2H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10,04 (sehr breiter t, J = 6 Hz: 1H); 14,24 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Beispiel 11 N-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00510001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,19 cm3 3,5-Dichlorbenzylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,025 g an N-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,59 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,43 (mt: 2H); 7,51 (mt: 1H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,57 (s: 1H); 8,70 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10,14 (nicht aufgelöster Peak: 1H); 14,18 (breit, nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Beispiel 12 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(n-butyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00520001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 0,02 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,15 cm3 n-Butylamin und 0,19 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (97,5/2,5 v/v) als Laufmittel, erhält man 0,23 g an 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(n-butyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 209°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,38 (mt: 2H); 1,55 (mt: 2H); 3,37 (mt: 2H); 7,90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,60 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,50 (t, J = 6 Hz: 1H); 14,20 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 273
  • Beispiel 13 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester
    Figure 00530001
  • 0,733 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,833 g β-Alaninethylesterhydrochlorid, 0,96 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 2,06 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat werden nacheinander zu 0,94 g 3-Oxo-o-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure gelöst in 100 cm3 N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden lang bei 19°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (2 kPa; 55°C) abgedampft. Der feste Rückstand wird mit 20 cm3 Dichlormethan verrieben, abgesaugt und unter Vakuum (10 kPa; 20°C) in einem Ofen getrocknet. Nach der Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, erhält man 0,45 g an 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 180°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,22 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,63 (breites t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,62 (q, J = 6,5 Hz: 2H); 4,12 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,92 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,61 (s: 1H); 8,73 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,69 (breites t, J = 6,5 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 317
  • Beispiel 14 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00540001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 30 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,233 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,18 cm3 3-(Aminomethyl)pyridin, 0,31 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 0,65 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,046 g an 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 262°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,62 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,38 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: H);1 7,79 (sehr breites d, J = 8 Hz: 1H); 7,91 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,48 (breites d, J = 5 Hz: 1H); 8,60 (breites s: 1H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,94 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 14,15 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 308
  • Beispiel 15 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00550001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl) amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 30 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,233 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,18 cm3 2-(Aminomethyl)pyridin, 0,31 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 0,65 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,125 g an 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-2-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 242°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,71 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,33 (breites dd, J = 8 und 5,5 Hz: 1H); 7,42 (breites d, J = 8 Hz: 1H); 7,81 (aufgelöstes t, J = 8 und 2 Hz: 1H); 7,93 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,57 (breites d, J = 5,5 Hz: 1H); 8,63 (s: 1H); 8,73 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 10,24 (breites t, J = 6 Hz: 1H); von 14,00 bis 14,50 (sehr breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 308
  • Beispiel 16 N-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00560001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-OXo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 30 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,233 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,19 cm3 3,4-Dichlorbenzylamin, 0,31 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 0,65 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,28 g an N-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 265°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,58 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,37 (dd, J = 8 und 1,5 Hz: 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,64 (mt: 1H); 7,91 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,92 (breites t, J = 6 Hz: 1H); von 14,00 bis 14,40 (sehr breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Beispiel 17 N-(4-Morpholin-4-ylbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00570001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 30 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,233 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,265 g 4-Morpholinobenzylamin, 0,31 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 0,65 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, erhält man 0,13 g an N-(4-Morpholin-4-ylbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 252°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CH3)2SO-d6, δ in ppm): 3,09 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,74 (t, J = 5 Hz: 4H); 4,48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,93 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,24 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,91 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 9,85 (sehr breites t, J = 6 Hz: 1H); 14,22 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
    [M+1]-Peak: 392,16
  • Beispiel 18 (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzonitril
    Figure 00580001
  • 0,085 g 4-Dimethylaminopyridin und 4,9 cm3 Chlormethylethoxy(trimethylsilyl) werden nacheinander zu 3 g 4-Hydroxybenzonitril gelöst in 60 cm3 Dichlormethan gegeben, gefolgt von der Zugabe von 5,62 cm3 Triethylamin. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden lang bei 19°C gerührt und dann dreimal mit 10 cm3 wäßriger normaler Salzsäurelösung, dann mit 10 cm3 Wasser, dann mit 10 cm3 normaler Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 10 cm3 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Fritte filtriert und dann im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft. Nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, erhält man 3,5 g an (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzonitril in Form eines farblosen Öls.
    Massenspektrum: EI, m/z = 206 (M – SiCH3)+, m/z = 191 (M – Si(CH3)2)+, m/z = 176 (M – Si(CH3)3)+ Basis-Peak, m/z = 103 (PhCN)+, m/z = 73 (Si(CH3)3)+
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): –0,03 (s: 9H); 0,89 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,72 (t, J = 8 Hz: 2H), 5,35 (s. 2H), 7,18 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,79 (d, J = 9 Hz: 2H).
  • (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzylamin
    Figure 00580002
  • 15,5 cm3 molare Lithiumaluminiumhydridlösung werden bei einer Temperatur im Bereich von 19°C zu in 70 cm3 Tetrahydrofuran gelösten 3,5 g (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzonitril gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 4 Stunden lang beim Rückflußpunkt des Tetrahydrofurans gehalten. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur im Bereich von 19°C wird das Reaktionsmedium mit 0,6 cm3 Wasser versetzt, gefolgt von 0,6 cm3 wäßriger 0,5 N Natriumhydroxidlösung und 1,8 cm3 Wasser. Die erhaltene Suspension wird über eine Fritte filtriert, und der Rückstand wird 5mal mit 1,8 cm3 Tetrahydrofuran gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Fritte filtriert und dann im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft. Man erhält 3,3 g an (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzylamin in Form eines gelben Öls.
    Massenspektrum: EI, m/z = 253 M+, m/z = 194 (M – CH3CH2OCH2)+ Basis-Peak, m/z = 180 (M – Si(CH3)3 +, m/z = 73 (Si(CH3)3)+
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 0,00 (s: 9H); 0,90 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,66 (s: 2H); 3,71 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,20 (s: 2H); 6,95 (breites d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,24 (breites d, J = 8,5 Hz: 2H).
  • N-(4-Hydroxybenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00590001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4- carbonyl)amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 0,6 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 60 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,466 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,91 g (Trimethylsilyl)-2-ethoxymethoxy-4-benzylamin, 0,6 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 1,31 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Hochleistungsflüssigchromatographie an einer 100 × 30 mm HyPURITY®-5-μm-Säule unter Verwendung einer von 25% auf 95% Acetonitril zunehmenden Mischung von Acetonitril und Wasser (mit 0,05% Trifluoressigsäure) als Laufmittel, erhielt man 0,16 g an N-(4-Hydroxybenzyl)-3-oxo-6-pyridib-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,75 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,19 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,05 (breites d, J = 6 Hz: 2H); 8,69 (s: 1H); 8,79 (breites d, J = 6 Hz: 2H); von 9,00 bis 9,60 (breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H); 9,74 (t, J = 6 Hz: 1H); 14,28 (breites s: 1H).
    [M+1]-Peak: 323,11
  • Beispiel 19 4-Benzyloxyacetophenon
    Figure 00600001
  • 14,5 cm3 Benzylbromid und 16,75 g Kaliumcarbonat werden bei einer Temperatur im Bereich von 19°C zu in 180 cm3 Aceton gelösten 15 g 4-Hydroxyacetophenon gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 4 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur des Acetons gehalten. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur im Bereich von 19°C wird das Reaktionsmedium über eine Fritte abgesaugt, und das unlösliche Material wird nochmals mit 10 cm3 Aceton gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft, und der erhaltene Feststoff wird in 300 cm3 Essigsäureethylester gelöst. Die organische Lösung wird zweimal mit 100 cm3 Wasser und dann mit 100 cm3 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Fritte filtriert und dann im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 20 cm3 Pentan verrieben, über eine Fritte abgesaugt und im Vakuum (10 kPa; 20°C) in einem Ofen getrocknet. Man erhält 23,1 g an 4-Benzyloxyacetophenon in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 99°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 2,52 (s: 3H); 5,21 (s: 2H); 7,13 (d, J = 9 Hz: 2H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 5H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 2H).
  • Hydroxy-[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxoethyl]malonsäurediethylester
    Figure 00610001
  • 19 cm3 Ketomalonsäureethylester und 2,5 cm3 Pyridin werden zu 23,1 g 4-Benzyloxyacetophenon gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 12 Stunden lang bei Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium durch Chromatographie an Kieselgel (Teil chengröße 40–63 μm unter einem Argondruck von 150 kPa), unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (99/1 v/v) als Laufmittel aufgereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann im Vakuum (45°C; 5 kPa) eingeengt. Das erhaltene Produkt wird mit 150 cm3 Ethanol verrieben, über eine Fritte filtriert, zweimal mit 50 cm3 Ethanol und 50 cm3 Isopropylether gewaschen, wodurch man, nach dem Trocknen im Vakuum (2 kPa; 55°C), 5,6 g an Hydroxy-[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxoethyl]malonsäurediethylester mit einem Schmelzpunkt von 80°C erhält.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3,65 (s: 2H); 4,18 (q, J = 7 Hz: 4H); 5,22 (s: 2 H); 6,25 (s: 1H); 7,14 (d, J = 9 Hz: 2H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 5H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 2H).
  • 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester
    Figure 00620001
  • 1,69 g Hydrazindihydrochlorid werden bei einer Temperatur im Bereich von 19°C zu in 180 cm3 Ethanol gelöstem 5,6 g Hydroxy-[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxoethyl]malonsäurediethylester gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 12 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum (2 kPa; 55°C) abgezogen. Der feste Rückstand wird mit 20 cm3 Ethanol verrieben, über eine Fritte abgesaugt und im Vakuum (10 kPa; 50°C) in einem Ofen getrocknet. Man erhält 3,85 g an 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester in Form eines grünen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 239°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,32 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,32 (q, J = 7 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 7,14 (d, J = 9 Hz: 2H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 5H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,30 (s: 1H); 13,51 (breites s: 1H).
  • 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure
    Figure 00630001
  • 33 cm3 einmolare Natriumhydroxidlösung werden zu 3,85 g 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden 33 cm3 einmolare Salzsäurelösung zugesetzt.
  • Die erhaltene Suspension wird über eine Fritte filtriert und der Rückstand wird zweimal mit 25 cm3 Wasser gewaschen und im Vakuum (10 kPa; 50°C) in einem Ofen getrocknet. Man erhält 3,05 g an 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 5,20 (s: 2H); 7,15 (d, J = 9 Hz: 2H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 5H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,42 (s: 1H).
  • N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(benzyloxy)henyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00640001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 13 für die Darstellung von 3-[(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl)amino]propionsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 1 g 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure, 100 cm3 N,N-Dimethylformamid, 0,523 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,56 cm3 2,4-Dichlorbenzylamin, 1,1 cm3 N,N-Diisopropylethylamin und 1,47 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat als Ausgangsmaterialien, erhält man 1,02 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(benzyloxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 225°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,53 (d, J = 6 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 7,15 (d, J = 9 Hz: 2H); von 7,30 bis 7,55 (mt: 7H); 7,66 (breites s: 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,47 (s: 1H); 10,24 (nicht aufgelöster Peak: 1H); von 13,75 bis 13,95 (breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
  • N-Benzyl-3-oxo-6-[4-(hydroxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00650001
  • 0,525 g Ammoniumformiat und 0,022 g Palladiumhydroxid werden zu in 10 cm3 Methanol gelöstem 0,4 g N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(benzyloxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium über eine Fritte abgesaugt, und das unlösliche Material wird noch dreimal mit 10 cm3 heißem Methanol gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum (2 kPa; 45°C) eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach Filtrieren über eine Fritte, zweimaligem Waschen mit 10 cm3 Methanol und Ofentrocknung im Vakuum (10 kPa; 50°C) erhält man 0,022 g an N-Benzyl-3-oxo-6-[4-(hydroxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,53 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,89 (breites d, J = 9 Hz: 2H); von 7,20 bis 7,45 (mt: 5H); 7,75 (breites d, J = 9 Hz: 2H); 8,50 (s: 1H); 10,02 (t, J = 6 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 322
  • N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(hydroxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid und N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[3-benzyl-4-hydroxyphenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00660001
  • 5 cm3 Trifluoressigsäure werden zu 0,4 g N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(benzyloxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid gegeben. Das Reaktionsmedium wird erhitzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum (2 kPa; 55°C) entfernt. Der Rückstand wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie an einer 100 × 30 mm HyPURITY®-5-μm-Säule unter Verwendung einer von 5% auf 95% Acetonitril zunehmenden Mischung von Acetonitril und Wasser (mit 0,05% Trifluoressigsäure) als Laufmittel aufgereinigt.
  • Man erhält 0,021 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[4-(hydroxy)phenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,89 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,45 (s: 2H); 7,65 (s: 1H); 7,75 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,47 (s: 1H); 9,90 (nicht aufgelöster Peak: 1H); 10,11 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 13,78 (breiter, nicht aufgelöster Peak: 1H).
  • Man erhält außerdem 0,040 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-[3-benzyl-4-hydroxyphenyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 270°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 3,95 (s: 2H); 4,62 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz: 1H); von 7,10 bis 7,35 (mt: 5H); 7,44 (mt: 2H); 7,60 (dd, J = 8,5 und 2 Hz: 1H); 7,65 (mt: 2H); 8,45 (s: 1H); 9,95 (breites s: 1H); 10,07 (breites t, J = 6 Hz: 1H); 13,81 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
  • Beispiel 20 Hydroxy(pyridin-2-oxoethyl)malonsäurediethylester
    Figure 00670001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von Hydroxy-[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxoethyl] malonsäurediethylester, jedoch unter Verwendung von 13 cm3 2-Acetylpyridin, 21 cm3 Ketomalonsäureethylester und 2,5 cm3 Pyridin als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, erhält man 31,1 g an Hydroxy(pyridin-2-oxoethyl)malonsäurediethylester in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,20 (t, J = 7 Hz: 6H); 3,90 (s: 2H); 4,19 (q, J = 7 Hz: 4H); 6,38 (s: 1H); 7,71 (ddd, J = 7, 5, 5 und 1,5 Hz: 1H); 7,97 (breites d, J = 7,5 Hz: 1H); 8,04 (aufgelöstes t, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,76 (breites d, J = 5 Hz: 1H).
  • 6-Pyridin-2-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester
    Figure 00680001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 31,1 g Hydroxy(pyridin-2-oxoethyl)malonsäurediethylester, 11,55 g Hydrazindihydrochlorid und 700 cm3 Ethanol als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, gefolgt von Umkristallisieren aus Ethanol, erhält man 6,9 g an 6-Pyridin-2-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 182°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,33 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,50 (ddd, J = 8, 5 und 1,5 Hz: 1H); 7,97 (aufgelöstes t, J = 8 und 2 Hz: 1H); 8,08 (breites d, J = 8 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H); 8,70 (ddd, J = 5, 2 und 1,5 Hz: 1H); 13,72 (breites s: 1H).
  • 6-Pyridin-2-yl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure
    Figure 00690001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure, jedoch unter Verwendung von 4 g 6-Pyridin-2-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester, 49 cm3 einmolarer Natriumhydroxidlösung und 50 cm3 einmolarer Salzsäurelösung als Ausgangsmaterialien, erhält man 3,44 g an 6-Pyridin-2-yl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 7,53 (breites dd, J = 7,5 und 5 Hz: 1H); 7,99 (aufgelöstes t, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,13 (breites d, J = 7,5 Hz: 1H); 8,72 (breites d, J = 5 Hz: 1H); 8,83 (s: 1H); von 13,55 bis 14,30 (nicht aufgelöster Peak: 2H).
  • N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00690002
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 1 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,21 cm3 2,4-Dichlorbenzylamin und 0,22 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien, erhält man 0,22 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,46 (s: 2H); 7,55 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 7,67 (breites s: 1H); 8,31 (ddd, J = 8, 2,5 und 2 Hz: 1H); 8,59 (s: 1H); 8,68 (dd, J = 5 und 2 Hz: 1H); 9,10 (breites d, J = 2,5 Hz: 1H); 10,09 (t, J = 6 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Beispiel 21 Hydroxy(pyridin-3-oxoethyl)malonsäureethylester
    Figure 00700001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von Hydroxy-[2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxoethyl]malonsäurediethylester, jedoch unter Verwendung von 8 cm3 3-Acetylpyridin, 14 cm3 Ketomalonsäureethylester und 2 cm3 Pyridin als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel, erhält man 8,85 g an Hydroxy(pyridin-3-oxoethyl)malonsäurediethylester in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,21 (t, J = 7 Hz: 6 H); 3,76 (s: 2H); 4,20 (q, J = 7 Hz: 4H); 6,44 (s: 1H); 7,59 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 8,31 (ddd, J = 8, 2,5 und 2 Hz: 1H); 8,83 (dd, J = 5 und 2 Hz: 1H); 9,12 (breites d, J = 2,5 Hz: 1H).
  • 6-Pyridin-3-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester
    Figure 00710001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 8,85 g Hydroxy(pyridin-3-oxoethyl)malonsäurediethylester, 3,67 g Hydrazindihydrochlorid und 250 cm3 Ethanol als Ausgangsmaterialien und nach Umkristallisieren aus Ethanol, erhält man 3,6 g an 6-Pyridin-3-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester in Form eines grünen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 150°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 1,33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,34 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,54 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 8,28 (ddd, J = 8, 2,5 und 2 Hz: 1H); 8,41 (s: 1H); 8,67 (dd, J = 5 und 2 Hz: 1H); 9,09 (breites d, J = 2,5 Hz: 1H); 13,75 (nicht aufgelöster Peak: 1H).
  • 6-Pyridin-3-yl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure
    Figure 00720001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 19 für die Darstellung von 6-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure, jedoch unter Verwendung von 2 g 6-Pyridin-3-yl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureethylester, 24,5 cm3 einmolarer Natriumhydroxidlösung und 25 cm3 einmolarer Salzsäurelösung als Ausgangsmaterialien, erhält man 1,65 g an 6-Pyridin-3-yl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-4-carbonsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 7,55 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 8,33 (ddd, J = 8, 2,5 und 2 Hz: 1H); 8,56 (s: 1H); 8,68 (dd, J = 5 und 2 Hz: 1H); 9,12 (breites d, J = 2,5 Hz: 1H); von 13,50 bis 14,80 (sehr breiter, nicht aufgelöster Peak: 2H).
  • N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid
    Figure 00730001
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 2 für die Darstellung von N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 3-Oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure, 10 cm3 Dichlormethan, 1 cm3 Dimethylformamid, 0,12 cm3 Oxalsäurechlorid, 0,21 cm3 2,4-Dichlorbenzylamin und 0,22 cm3 Triethylamin als Ausgangsmaterialien und nach Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Teilchengröße 40–63 μm, unter einem Argondruck von 150 kPa) unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 v/v) als Laufmittel, erhält man 0,204 g an N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 260°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ in ppm): 4,65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,46 (s: 2H); 7,55 (breites dd, J = 8 und 5 Hz: 1H); 7,67 (breites s: 1H); 8,31 (ddd, J = 8, 2,5 und 2 Hz: 1H); 8,59 (s: 1H); 8,68 (dd, J = 5 und 2 Hz: 1H); 9,10 (breites d, J = 2,5 Hz: 1H); 10,09 (t, J = 6 Hz: 1H).
    [M+1]-Peak: 375
  • Falls nicht anders angegeben, werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele nach den oben erwähnten Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Beispiel 41
  • 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
  • a) 3,6-Dichlorpyridazin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von 24,9 g 3,6-Dichlor-4-methylpyridazin und 56,7 g Kaliumdichromat in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 h bei 40°C gerührt, und die Reaktionsmischung wird auf 1,5 1 Eis/Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    Ausbeute: 27,1 g
    MS: M+1 = 193,1
  • b) 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure
  • 27 g 3,6-Dichlorpyridazin-4-carbonsäure werden 6 h bei 50°C in einer 1:1-Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Wasser gerührt. Das reine Produkt kristallisiert nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung und wird abfiltriert.
    Ausbeute: 12,48 g
    MS: M+1 = 175,1
  • c) 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
  • Oxalylsäurechlorid wird bei 5–10°C zu einer Lösung von 8,73 g 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure und 1 ml DMF in 250 ml THF gegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 450 ml THF gelöst und es wird mit 13,8 g Kaliumcarbonat und einer Lösung von 7,2 g 4-Chlorbenzylamid in THF versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert wird auf 6,4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und nochmals in 50 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert wird auf 3 eingestellt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
    Ausbeute: 9,3 g
    MS: M+1 = 298.
  • d) 6-Chlor-3-oxo-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-2,3-dihydropyradizin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
  • 8,6 g 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid werden in 100 ml absolutem DMF gelöst und mit 4,8 g N,N-Diisopropylethylamin versetzt, und die Mischung wird dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 5,9 g Trimethylsilylethoxymethylchlorid zugetropft, und es wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung in 1000 ml Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, n-Heptan/Essigsäureethylester).
    Ausbeute: 7,6 g
    MS: M+1 = 428,18.
  • e) 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-2,3-dihydropyradizin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
  • Eine Lösung von 128,5 mg 6-Chlor-3-oxo-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 91,8 mg 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 82,9 mg K2CO3 und 32,1 mg Triphenylphosphin in 3,2 ml DME/H2O (2/1) wird durch Einleiten von Argon entgast. Anschließend wird die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 0,5 N HCl gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt durch HPLC (Säule 125 × 25, PurospherStar RP18 endcapped, 5 um; Lösungsmittel: A: Wasser (0,05% HCOOH), B: Acetonitril (0,05% HCOOH)) aufgereinigt.
    Ausbeute: 70,7 mg
    MS: M+1 = 516,31
  • f) 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
  • 70,7 mg 6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid und 60 μl Ethandithiol und 60 μl Wasser werden in 750 μl TFA gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt durch HPLC (Säule 125 × 25, PurospherStar RP18 endcapped, 5 um; Lösungsmittel: A: Wasser (0,05% HCOOH), B: Acetonitril (0,05% HCOOH)) aufgereinigt.
    Ausbeute: 19,7 mg
    MS: M+1 = 386,14
  • Funktionsmessungen zur Bestimmung der IC50-Werte
  • Tau-Phosphorylierung
  • Ihre Aktivitäten wurden durch Messen der Inhibierung der Phosphorylierung des Tau-Proteins in Cortexschnitten erwachsener Ratten bestimmt.
  • Die Cortexschnitte mit einer Dicke von 300 μm werden von 8–10 Wochen alten männlichen OFA-Ratten (Iffa-Credo), die durch Enthaupten getötet wurden, angefertigt. Sie werden bei 37°C 40 min in 5 ml DMEM-Medium mit Pyruvat und Glucose 4,5 g/l inkubiert. Die Schnitte werden dann zweimal mit dem Medium gewaschen, auf Mikro-Reagenzgläser aufgeteilt (50 μl in 500 μl Medium mit oder ohne Testverbindungen) und unter Rühren bei 37°C inkubiert. Zwei Stunden später wird das Experiment durch Zentrifugieren gestoppt. Die Schnitte werden gewaschen, ultraschallbehandelt und 15 min bei 4°C und 18300 g zentrifugiert. Die Konzentration der Proteine im Überstand wird mit einem auf der Lowry-Methode basierenden handelsüblichen Assay (BCA Protein Assay, Pierce) bestimmt.
  • Die Proben, die zuvor 10 min bei 70°C denaturiert wurden, werden auf einem vertikalen 4–12% Bis-Tris-Gel in Gegenwart von MOPS-SDS-Puffer getrennt und elektrisch auf eine Nitrocellulosemembran übertagen. Die Immunmarkierung erfolgt mit ihrem monoklonalen Antikörper AD2, der spezifisch die phosphorylierten Epitope Ser396/404 des Tau-Proteins erkennt. Die immunaktiven Proteine werden durch Zugabe eines zweiten, mit Peroxidase und einem chemilumineszenten Substrat gekoppelten und gegen die Maus-IgGs gerichteten Antikörpers sichtbar gemacht. Die erhaltenen Autoradiogramme werden schließlich zur Bestimmung eines IC50-Wertes mit der 'GeneTools'-Software von Syngene (GeneGnome, Ozyme) quantifiziert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben eine sehr vorteilhafte Aktivität; insbesondere weisen einige Verbindungen einen IC50-Wert unter 100 μM auf.
    Beispiel IC50 [μM]
    2 22
    4 13
    8 9,0
    10 9,5
    16 3,5
    19 4,1
    22 22
    34 0,24
    40 0,3
    43 2,2
    52 19
    53 19
    66 1,1
  • GSK-3β
  • Die GSK-β-Aktivität wird mit humanem rekombinantem GSK-3β und einem geprimten (präphosphorylierten) Substratpeptid (das sich von Glykogensynthase ableitet und die Phosphorylierungsstellen 3a, b, und c enthält) auf Basis der AlphaScreen-Technologie im Plattenformat mit 384 Vertiefungen (Platte mit kleinem Volumen, weiß, GREINER) gemessen. In einem Endvolumen von 11 μl werden 2 μl an Verbindung (1 nM – 100 mM in Kinasepuffer, DMSO konstant gehalten bei 0,9%), 2 μl GSK-3β-Lösung (0,18 nM) und 2 μl biot. Phosphoglykogensynthase-Peptid (34 nM) in Kinasepuffer (20 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl, 200 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 10 μM ATP) 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Zugabe von 2,5 ml Donor-Perlen (20 μg/ml) und 2,5 ml mit Antikörper (Antiphosphoglykogensynthase 1:2000) beschichteten Akzeptor-Perlen (40 μg/ml) in AlphaScreen-Nachweispuffer (20 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl, 40 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA) wurden die Platten über Nacht bei Raumtemperatur (im Dunkeln!) inkubiert und dann zum Messen der End-Fluoreszenz in ein Lesegerät (Alphaquest oder Fusion) gegeben. Die IC50-Werte werden aus der mit den Leerwerten (ohne GSK-3β) korrigierten angepaßten Kurve berechnet und jeweils dreimal durchgeführt.
    Beispiel IC50 [μM]
    2 0,72
    4 0,18
    14 0,097
    17 0,251
    32 0,005
    40 2,8
    41 2,3
    48 0,036
    49 0,001
    52 > 10
    53 4,4
    66 0,095
    75 0,38
    112 0,123
    116 0,25
    117 0,065
    155 10,3
    156 0,086
    164 0,007
    175 0,017
    180 0,227
    182 0,17
    183 0,039
    190 > 1
    206 0,03
    215 0,024
    218 0,022
    219 0,029
    220 0,036
    225 0,009

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01480001
    wobei A für A1 steht
    Figure 01480002
    R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Polycycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, C1-C10-Alkyl, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl und Trifluormethoxy, und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH; Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, NO2, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), -CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht; Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon; mit der Maßgabe, daß A nicht für -C(O)NH(C1-C6-Alkyl) steht, wenn Ar für Phenyl steht, das wenigstens einfach substituiert ist durch Heterocyclyl oder Heteroaryl, das Stickstoff enthält, und daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind: 3-{4-(3,4,5-Trimethoxyanilinocarbonyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-{4-(N-Ethoxycarbonylmethyl)carbamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-{4-(N-Carboxymethyl)carbamoyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl}-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin, 6-(4-Cyanophenyl)-4-[(4-carboxybutyl)aminocarbonyl]-(2H)-pyridazin-3-on und 6-(4-Methoxyphenyl)-4-methylcarbamoyl-(2H)-pyridazin-3-on.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)-, C3-C10-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C10-alkyl)- steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, C1-C10-Alkyl, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Oxo, -C(O)R1, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfanyl und Trifluormethoxy, und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluorethoxy oder OH; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht; Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei in der Formel (I) Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzodioxolyl oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-thiazolyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, -CN, NO2, C1-C10-Alkyl, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und Aryl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C10-alkyl)-, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-C10-alkyl)- oder Heteroaryl stehen, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CN, NO2, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-, Di(C1-C6-alkyl)amino-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-Alkyl), CONH2, Formyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; Heteroaryl für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; Aryl für Phenyl, Indanyl, Indenyl oder Naphtyl steht; Heterocyclyl für einen 5- bis 10-gliedrigen aliphatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der Formel (I) R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl-(C1-C6-alkyl)- oder Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)- steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, -O-Aryl, C1-C6-Alkoxy, -O-(C1-C6-Alkylen)-N(C1-C6-alkyl)2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C1-C10-Cycloalkyl), -C(O)NH2, -C(O)NH-Heteroaryl, -C(O)NH-(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), -SO2NH2, -C(O)-Heterocyclyl, -C(NH)NH2, Heterocyclyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, Aryl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH; Heteroaryl für Imidazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzoimidazolyl, Indolyl oder Benzodioxolyl steht; Aryl für Phenyl oder Naphtyl steht; Heterocyclyl für Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in der Formel (I) Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyrimidin-4-yl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, C1-C6-Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C1-C10-Cycloalkyl), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Aryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-Alkyl), Aryl und Heteroaryl, und Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits wenigstens einfach substituiert sein können durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH; Heteroaryl für Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht; Aryl für Phenyl oder Naphtyl steht; Heterocyclyl für Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl steht; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in der Formel (I) R für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Benzyl, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Pyridinylmethyl-, Pyridinylethyl- oder Pyridinylpropyl- steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl und Carboxy; Ar für unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Pyridin-4-yl, Pyrimidin-4-yl oder Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, (Phenylthyl)-amino-, Benzylamino- und (Morpholinylethyl)amino-; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt aus der aus 6-(2-Butylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-Pyridin-3-ylpropyl)amid, 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-Pyridin-3-ylpropyl)amid, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-Pyridin-3-ylpropyl)amid, 6-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-Pyridin-3-ylpropyl)amid, 6-(2-Ethylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2‚3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2‚3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 4-([6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl]amino}methyl)benzoesäure, 4-(([6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonyl]amino}methyl)benzoesäure, 6-(2-Butylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro pyridazin-4-carbonsäure(pyridin-3-ylmethyl)amid, 6-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-3-oxo-2,3- dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-[2-(2-Morpholin-4-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 6-(2-Methylaminopyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, R-3-Oxo-6-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-(3-phenylpropyl)amid, 6-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlorbenzylamid, 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-brombenzylamid, 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid, 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäure-4-chlor-2-fluorbenzylamid und N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydropyridazin-4-carbonsäureamid bestehenden Gruppe; und deren Racemate, Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, deren Tautomere und die physiologisch unbedenklichen Salze davon.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und deren physiologisch unbedenkliche Salze zur Verwendung als Pharmazeutika.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Phosphorylierung des Tau-Proteins beobachtet wird.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments, bei dem es sich um einen Inhibitor von GSK-3β handelt.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, Schlaganfällen, Schädel- und Spinaltraumata und peripheren Neuropathien, Obesitas, Stoffwechselkrankheiten, Typ-II-Diabetes, essentieller Hypertonie, atherosklerotischen Herzkreislaufkrankheiten, Syndrom der polyzystischen Ovarien, Syndrom X, Immundefizienz oder Krebs.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der neurodegenerativen Krankheit um Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration oder Pick-Krankheit handelt.
  13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Typ-II-Diabetes oder Alzheimer-Krankheit.
  14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen physiologisch unbedenklichen Träger.
  15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 14, wobei die pharmazeutische Zubereitung in Form einer Pille, einer Tablette, einer Lutschtablette, eines Dragees, eines Granulats, einer Kapsel, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer wäßrigen Lösung, einer alkoholischen Lösung, einer öligen Lösung, einem Sirup, einer Emulsionssuspension, einer Pastille, einem Zäpfchen, einer Injektions- oder Infusionslösung, einer Salbe, einer Tinktur, einer Creme, einer Lotion, eines Pulvers, eines Sprays, eines transdermalen therapeutischen Systems, eines Nasensprays, einer Aerosolmischung, einer Mikrokapsel, eines Implantats, eines Stäbchens oder eines Pflasters vorliegt.
  16. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man a) eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01600001
    wobei Y1 für Halogen, B(OH)2 oder Sn(C1-C10-Alkyl) steht und Y2 für H oder eine Schutzgruppe steht, in Gegenwart eines Palladiumkomplexes mit Ar-Z umwandelt, wobei Z für B(OH)2, B(C1-C10-Alkoxy)2, Sn(C1-C10-Alkyl)3, Zn-(C1-C10-Alkyl) oder Halogen steht, oder b) mit der Maßgabe, daß in der Formel (I) A für A1 steht, eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 01610001
    wobei X für -OH, C1-C10-Alkoxy, Chlor oder -O-C(O)O-(C1-C10-Alkyl) steht, mit RNH2 umwandelt.
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