JP4792455B2 - 新規4−ベンゾイミダゾール−2−イルピリダジン−3−オン誘導体 - Google Patents
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Description
R1はハロゲン;無置換または少なくとも一置換されたC1−C10−アルキルであり、該置換基は、ハロゲン、CN、NO2、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NHC(O)R7、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NHSO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NHC(O)R7、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NHSO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またアリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R2は水素またはC1−C10−アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8;−NHC(O)R8、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NHSO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R4は水素、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8;−NHC(O)R8、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NHSO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R5は水素、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8;−NHC(O)R8、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NHSO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R6は水素、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8;−NHC(O)R8、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NHSO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7は水素;無置換または少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、オキソ、ハロゲン、OH、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、COOH、−COO−(C1−C6−アルキル)、−CONH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;CN、NH2、(C1−C10−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C10−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R8は水素;無置換または少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、OH、オキソ、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、COOH、−COO−(C1−C6−アルキル)、−CONH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;CN、NH2、(C1−C10−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C10−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5〜10員の芳香族の単環または二環系であり;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族の単環式または二環式のヘテロ環である。];
で表される化合物またはその生理学的に許容される塩、により達成される。
Aは好ましくはCR3であり;
Bは好ましくはCR4であり;
Dは好ましくはCR5であり;
Eは好ましくはCR6であり;
置換基A、B、DおよびEの全てがその好ましい意味を有さない場合は、好ましくは置換基A、B、DおよびEのうち2個のみがNであり;より好ましくは置換基A、B、DおよびEのうち1個のみがNであり;さらにより好ましくは置換基BのみがNである。
フッ素;塩素;臭素であり;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、該置換基は、ハロゲン、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロゲン、−CH2−R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またアリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R1はより好ましくは:
塩素であり;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、該置換基は、フッ素、塩素、OH、C1−C6−アルコキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−、ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(アリール−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは更にC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−CH2−R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R1はさらにより好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−CH2−R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R1はよりいっそう好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、(C1−C6−アルキル)チオ−、−O−フェニル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R1は特に好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
該置換基は、C1−C4−アルキル、OH、C1−C4−アルコキシ、(C1−C4−アルキル)チオ−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび(C1−C4−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、
また(C1−C4−アルキル)アミノ−は更にフェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで少なくとも一置換されていてもよく。
R1は極めて特に好ましくは:
ピリジン−4−イル、2−エチルアミノピリミジン−4−イル、2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、2−メチルアミノピリミジン−4−イル、6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、2−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、3−メトキシー4−ヒドロキシフェニルまたは4−ブチルアミノピリミジン−4−イル、である。
R3はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2−R8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R3はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、−O−フェニル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R3はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル−、−OH、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH(アミノ−(C1−C6−アルキル))、−C(O)NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R3は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−C(O)NH(2−シクロヘキシルアミノエチル−)、−C(O)NH(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル−)、−C(O)NH(3−ヒドロキシプロピル−)、−C(O)NH(3−シクロヘキシルアミノプロピル−)、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
R3は極めて特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびエチルからなる群から選択され;
R4はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−SO2NR8H、−SO2−R8、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル
およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R4はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、−O−フェニル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R4はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH(アミノ−(C1−C6−アルキル))、−C(O)NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R4は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−C(O)NH(2−シクロヘキシルアミノエチル−)、−C(O)NH(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル−)、−C(O)NH(3−ヒドロキシプロピル−)、−C(O)NH(3−シクロヘキシルアミノプロピル−)、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R5はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2−R8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R5はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、−O−フェニル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R5はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R5は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−C(O)NH(2−シクロヘキシルアミノ−エチル−)、−C(O)NH(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル−)、−C(O)NH(3−ヒドロキシプロピル−)、−C(O)NH(3−シクロヘキシルアミノプロピル−)、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R6はより好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2−R8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R6はよりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、−O−フェニル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R6はさらによりいっそう好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、−OH、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは更にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R6は特に好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−C(O)NH(2−シクロヘキシルアミノ−エチル−)、−C(O)NH(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル−)、−C(O)NH(3−ヒドロキシ−プロピル−)、−C(O)NH(3−シクロヘキシルアミノプロピル−)、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R6は極めて特に好ましくは水素であり;
水素;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、OH、C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7はより好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびヘテロアリールは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7は特に好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルであり、
該置換基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびピリミジニルは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
水素;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、OH、C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R8はより好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OH、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またヘテロシクリルおよびヘテロアリールは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R8は特に好ましくは:
無置換または少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルであり、
該置換基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、またモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリルおよびピリミジニルは更にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり;ヘテロアリールは、特に好ましくはピリジニル、チオフェニルまたはピリミジニルであり;
i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し;または
ii)R1はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
iii)R2はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
iv)R3はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
v)R4はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
vi)R5はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
vii)R6はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
viii)R7はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
ix)R8はその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
x)Aはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xi)Bはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xii)Dはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xiii)Eはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xiv)ヘテロアリールはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xv)ヘテロシクリルはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xvi)アリールはその好ましい定義を有し、また全ての他の置換基はそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xvii)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、またBおよびDはそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xviii)R1、R3、R4、R5およびR6はそれらのより好ましい定義を有し、R7、R8、A、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;または
xix)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R3、R4、R5およびR6はそれらのさらによりいっそう好ましい定義を有し、A、D、E、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xx)R1はその極めて特に好ましい定義を有し、R2、R3、R4、R5およびR6はそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxi)R1、R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R2、R4およびR5はそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxii)R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R1、R2、R4およびR5はそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxiii)R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;または
xxiv)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R2、R3、R4、R5およびR6はそれらの特に好ましい定義を有し、A、D、E、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxv)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R2、R4およびR5はそれらの特に好ましい定義を有し、A、D、E、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxvi)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R2、R4、R5、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxvii)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R2、R3、R4、R5、R6、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxviii)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R3、R4、R5、R6、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれらの特に好ましい定義を有し、R2、A、DおよびEはそれらの好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxix)R1、R4、R5、R7、R8、A、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBおよびDはそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xxx)R1、R3、R4、R5、R6、A、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R7およびR8はそれらのより好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBおよびDはそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xxxi)R1、R3、R4、R5、R6はそれらのより好ましい定義を有し、R2、A、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R7およびR8はそれらの特に好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有し;あるいは
xxxii)R1、R3、R4、R5、R6はそれらのより好ましい定義を有し、A、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R2、R7およびR8はそれらの特に好ましい定義を有し、またBおよびDはそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xxxiii)R1はそのより好ましい定義を有し、R7、A、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R4およびR5はそれらのさらによりいっそう好ましい定義を有し、R3およびR6はそれらの極めて特に好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBおよびDはそれらの基本的な定義を有し;あるいは
xxxiv)R1はそのよりいっそう好ましい定義を有し、R3、R4、R5およびR6はそれらのより好ましい定義を有し、R8、A、D、E、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれらの好ましい定義を有し、R2はその特に好ましい定義を有し、またBはその基本的な定義を有する;
4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(2−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−[2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンおよび4−(3H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン からなる群から選択される。
1回量50mgの活性化合物を含み、また下記の組成を有するゼラチンカプセルを通常の技術により調製する:
− 式(I)の化合物 50mg
− セルロース 18mg
− 乳糖 55mg
− コロイドシリカ 1mg
− カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg
− タルク 10mg
− ステアリン酸マグネシウム 1mg
1回量50mgの活性化合物を含み、また下記の組成を有するゼラチンカプセルを通常の技術により調製する:
− 式(I)の化合物 50mg
− 乳糖 104mg
− セルロース 40mg
− ポリビドン 10mg
− カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg
− タルク 10mg
− ステアリン酸マグネシウム 2mg
− コロイドシリカ 2mg
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物
(72−3.5−24.5)245mgの完成フィルムコート錠1錠の適量
10mgの活性化合物を含み、また下記の組成を有する注射用溶液を調製する:
− 式(I)の化合物 10mg
− 安息香酸 80mg
− ベンジルアルコール 0.06ml
− 安息香酸ナトリウム 80mg
− 95%エタノール 0.4ml
− 水酸化ナトリウム 24mg
− プロピレングリコール 1.6ml
− 水 適量 4ml
−アルキル化剤、また特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロマイド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン;
− 白金誘導体、例えば特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど;
− 抗生物質剤、例えば特にブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン;
− 抗微小管剤、例えば特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド系(パクリタキセルおよびドセタキセル);
− アントラサイクリン類、例えば特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン;
− トポイソメラーゼI型およびII型、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンまたはトムデックス;
− フルオロピリミジン類、例えば5−フルオロウラシル、UFTまたはフロクスウリジン;
− シチジン類似体、例えば5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンまたは6−チオグアニン;
− アデノシン類似体、例えばペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンホスフェート;
− メトトレキサートおよびフォリン酸;
− 種々の酵素および化合物、例えばL−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチンならびにエストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン。
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル
2.1gの3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸、4mlの塩化チオニルおよび20mlのジメトキシエタンの混合物を100℃で5時間攪拌した後、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を20mlのジメトキシエタンに縣濁し、3gのトリエチルアミンと1.7gの3,4−ジアミノ安息香酸メチルと混合して室温で一晩攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を10mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で攪拌し、吸引ろ過した。
収量:1.3g m.p.:352℃
1.3gの4−アミノ−3−[(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニル)アミノ]安息香酸メチルと20mlの氷酢酸の混合物を、攪拌しながら100℃で10時間加熱した。生成した沈殿物を吸引ろ過し、水洗後50℃で減圧乾燥した。
収量:1.07g m.p.:>300℃(分解)
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
収量:380mg m.p.:>300℃
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)アミド
収量:53mg m.p.:263℃
4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6gの1−ジメチルアミノ−4、4―ジメトキシペント−1−エン−3−オン、3.96のN−エチルグアニジン塩酸塩および26mlの20%濃度エタノール性ナトリウム・エトキシド溶液の混合物を還流させながら2時間加熱した。冷却後、固体を吸引ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮し、20mlのトリフルオロ酢酸と2mlの水と混合し、室温で一晩攪拌した。ついで50mlの水を加え、炭酸ナトリウムでpHを10に調整し、その混合物を25mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた油性残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、移動相:塩化メチレン:メタノール=98:2)により精製した。
収量:1.9g m.p.:70.9℃
1.9gの1−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)エタノンと1.86mlのケトマロン酸ジエチルから成る混合物を110℃で18時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、移動相:塩化メチレン:メタノール=98:2)により精製した。
収量:2g m.p.:樹脂状
2gの2−[2−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−2−ヒドロキシ−マロン酸ジエチル、485mgの塩酸ヒドラジンおよび20mlのエタノールの混合物を還流させながら24時間攪拌した。攪拌しながら冷却した後、沈殿物を吸引ろ過し、4mlのN−メチルピロリジノン(NMP)中で130℃で3時間加熱し、冷却後、15mlのn−ヘプタンと混合して攪拌した。そして沈殿物を吸引ろ過し、塩化メチレンと共に攪拌し、再び吸引ろ過して乾燥させた。
収量:660mg m.p.:234℃
400mgの6−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸エチル、2mlのTHF,2mlの水、2mlのメタノールおよび100mgの水酸化リチウムの混合物を室温にて1時間攪拌し、揮発性成分を減圧下で除去した。2N塩酸を滴下してpHを4に調整し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、10mlのイソプロパノールと攪拌してから吸引ろ過して乾燥させた。
収量:200mg m.p.:322℃
110mgの6−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸、2mlのDMFおよび0.17mlのトリエチルアミンの溶液を192mgのHatuと混合し、室温にて30分間攪拌した。66mgの4−クロロフェニレンジアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に5mlの水を加えて沈殿物を簡単に攪拌し、ついで吸引ろ過して乾燥させた。
収量:57mg m.p.:>300℃(分解)
6−(2−エチルアミノピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(2−アミノ−4−クロロフェニル)アミド(50mg)を、1mlの氷酢酸中、100℃で3時間攪拌した。冷却後、沈殿物を吸引ろ過し、重炭酸ナトリウム水溶液と共に攪拌し、再び吸引ろ過し、水洗し、そして減圧乾燥した。
収量:15mg m.p.:>300℃(分解)
4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−シクロヘキシルアミノエチル)アミド
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミド
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−ヒドロキシプロピル)アミド
4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−シクロヘキシルアミノプロピル)アミド
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)アミド
4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(5g;28.6mmol)を、テトラヒドロフラン(250ml)とDMF(1ml)との混合液に溶解させ、氷浴で8℃まで冷却し、塩化オキサリル(19.42g;153mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣をTHFに溶かし、室温で揮発性成分を再び減圧下除去した。残渣をテトラヒドロフラン/DMFに溶かし、4−クロロ−フェニレンジアミン(4.08g;28.6mmol)と炭酸カリウム(7.92g;57.3mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、揮発性成分を減圧下除去し、残渣を水に溶かし、その溶液を2N塩酸でpH2に調整した。沈殿物を吸引ろ過し、生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン、勾配0〜80%)で精製した。
収量:1.0g
6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(2−アミノ−5−クロロフェニル)アミドと6−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(2−アミノ−4−クロロフェニル)アミドの混合物(1.0g;1.67mmol)を、100mlの氷酢酸に溶かして120℃で90分間加熱した。冷却して沈殿物を分離し、吸引ろ過し、減圧下40℃で乾燥した。
収量:315mg
6−クロロ−4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(315mg;1.12mmol)をDMF(8.3ml)に溶かし、炭酸セシウム(1.1g;3.36mmol)と(2−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(467mg;2.8mmol)を加え、その混合物を60℃で2時攪拌し、冷却してからろ過し、生成物をカラムクロマトグラフィ(RP−HPLC、アセトニトリル/水で0〜100%の勾配(+0.01%トリフルオロ酢酸))で精製した。
収量:513mg
6−クロロ−4−[6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−2H−ピリダジン−3−オン(100mg;0.185mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15当量)をDMEに溶かし、そして10分間アルゴンを通した。2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1当量)と2M炭酸ナトリウム水溶液(2当量)を加え、そして混合物を95℃で5時間加熱した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をDMFに溶かし、そして生成物をカラムクロマトグラフィ(RP−HPLC、アセトニトリル/水で0〜100%の勾配(+0.01%トリフルオロ酢酸))で精製した。
収量:64mg
4−[6−クロロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−2H−ピリダジン−3−オンを、ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸/1:1中で室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をメタノールに溶かし、2M水酸化ナトリウム溶液を加えた。その溶液を室温で30分間攪拌した。反応が完了した後、水を加え、2N塩酸で溶液を酸性化した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィ(RP−HPLC、アセトニトリル/水で0〜100%の勾配(+0.01%トリフルオロ酢酸))で精製した。
収量:12.5mg MS(ES+)m/z 367(M+H)
4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
4−(7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
6−クロロ−4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−(4−ヒドロキシ−3、5−ジメチルフェニル)−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−(2−ブチルアミノピリミジン−4−イル)−4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−(2−ブチルアミノピリミジン−4−イル)−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−[2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン;
酢酸含有化合物
4−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン;
酢酸含有化合物
4−(6−クロロ−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン;
酢酸含有化合物
4−(5,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン;
酢酸含有化合物
4−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン;
トリフルオロ酢酸含有化合物
4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
2−[6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
4−(3H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
6−[6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−(7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
CDK2/サイクリン E キナーゼに対する式(I)による化合物の効力を評価するためにストレプトアビジンコート済み96−ウェル フラッシュプレートを使用した。このアッセイを行うために、ビオチン化−Rb ペプチド 基質 (ビオチン−SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR−OH)をキナーゼ緩衝液(Hepes 50mM,NaCl 1mM,MgCl2 5mM pH7.5)に1mMで可溶化し、ストック溶液として110μlアリコートで−20℃にて保存した。実験当日に、この溶液のアリコートを解凍し、その場で加えたジチオスレイトール(DTT)1mMを含むキナーゼ緩衝液で、14.3μMに希釈した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物
AはCR3またはNであり;
BはCR4またはNであり;
DはCR5またはNであり;
EはCR6またはNであり;
置換基A、B、DおよびEのうち最大3つまでは同時にNであってもよく;
R1はハロゲン;
無置換または少なくとも一置換基されたC1−C10−アルキルであり、
該置換基は、ハロゲン、−CN、NO2、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NHC(O)R7、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NHSO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NHC(O)R7、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NHSO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R2は水素またはC1−C10−アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して、水素、ハロゲン、−CN、NO2、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NHC(O)R8、−C(O)NR7R8、−NHC(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NHSO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7とR8は互いに独立して:
H;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、OH,オキソ、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、COOH、−COO−(C1−C6−アルキル)、−CONH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;CN、NH2、(C1−C10−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C10−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5ないし10員の芳香族、単環式または二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5ないし10員の芳香族、単環または二環系であり;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族、単環式または二環式のヘテロ環を表す。)
またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、式(I)中:
AはCR3であり;
BはCR4またはNであり;
DはCR5またはNであり;
EはCR6であり;
R1はフッ素;塩素;臭素;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
該置換基は、ハロゲン、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ハロゲン、−CH2−R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R2は水素またはC1−C6−アルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して:
水素、ハロゲン、−CN、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7とR8は互いに独立して:
H;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は:
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、OH,C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり;
アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり;
ヘテロシクリルは、2−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである;
化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、式(I)中:
AはCR3であり;
BはCR4またはNであり;
DはCR5であり;
EはCR6であり;
R1は塩素であり;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
該置換基は、フッ素、塩素、OH,C1−C6−アルコキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−、ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(アリール−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、−CH2−R7、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またアリールおよびヘテロアリールは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して:
水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−CH2−R8、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル−)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、SO2−R8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロシクリルは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R7とR8は互いに独立して、
H;
無置換または少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
該置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、OH,C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、(C1−C6−アルキル)アミノ−およびジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−からなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり;
アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり;
ヘテロシクリルは、2−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである;
化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1から3のいずれかに記載の化合物であって、式(I)中:
AはCR3であり;
BはCR4またはNであり;
DはCR5であり;
EはCR6であり;
R1は無置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、
該置換基は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH,C1−C6−アルコキシ、(C1−C6−アルキル)チオ−、−O−フェニル、−C(O)OH,−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル))、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、
またヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは同様にC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して:
水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、C1−C6−アルキル、−OH,C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH,−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、−NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH(アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヒドロキシ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH((C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ジ−(C1−C6−アルキル)アミノ−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル−))、−C(O)NH(フェニル−(C1−C6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
またヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは同様にC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり;
ヘテロシクリルは、2−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソールアニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである;
化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1から4のいずれかに記載の化合物であって、式(I)中:
AはCR3であり;
BはCR4またはNであり;
DはCR5であり;
EはCR6であり;
R1はピリジン−4−イル、2−エチルアミノピリミジン−4−イル、2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、2−メチルアミノピリミジン−4−イル、6−メチルー2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、2−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル、3−メトキシー4−ヒドロキシフェニルまたは4−ブチルアミノピリミジン−4−イルであり;
R2は水素であり;
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して:
水素、フッ素、塩素、臭素、−CN、−C(O)NH(2−シクロヘキシルアミノエチル−)、−C(O)NH(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル−)、−C(O)NH(3−ヒドロキシプロピル−)、−C(O)NH(3−シクロヘキシルアミノプロピル−)、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される;
化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 請求項1から5のいずれかに記載の化合物であって、下記:
4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(2−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−[2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンおよび4−(3H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン;
からなる群から選択される、化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 医薬として使用される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
- CDK2の阻害剤である医薬を製造するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
- 癌の予防および/または治療薬を製造するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
- 癌が固形腫瘍または白血病である、請求項9に記載の使用。
- 請求項1から6のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の少なくとも1つの有効量および生理学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
- 医薬品組成物が、丸剤、錠剤、被覆錠剤、トローチ剤、顆粒、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、油性溶液、シロップ、乳剤、懸濁剤、坐剤、香錠、注射または注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッドまたは貼付剤の形態にある、請求項11に記載の医薬品組成物。
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