KR20070008582A - 신규한 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온 유도체 - Google Patents

신규한 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(식중, 치환체 A, B, D, E, R1 및 R2는 본 발명의 설명에 상세히 기술되어 있음) 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 이들 화합물의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112006063316986-PCT00059
이들 화합물은 키나제 저해제, 특히 키나제 CDK2(시클린-의존성 키나제 2)의 저해제이다.
키나제 저해제, CDK2, 암, 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온

Description

신규한 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온 유도체{NOVEL 4-BENZIMIDAZOL-2-YLPYRIDAZIN-3-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(식중, 치환체 A, B, D, E, R1 및 R2는 하기 본문에 상세히 기술되어 있음) 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 이들 화합물의 제조 방법, 및 약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006063316986-PCT00001
이들 화합물은 키나제 저해제, 특히 키나제 CDK2(시클린-의존성 키나제 2)의 저해제이다.
문헌에 의하면, 암과 같은 종양 질환의 경우에서 이 질환의 치료법과 CDK2의 저해 사이에 관련이 있다고 알려져 있다. CDK2 및(또는) 다른 시클린-의존성 키나제(예: CDK4 또는 CDK6)의 저해제로서 사용될 수 있는, 이용가능한 화합물이 다수 있다(리(M. H. Lee) 등의 문헌[Cancer and Metastasis review 22(2003), 435-449]; 휴위(A. Huwe) 등의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 42(2003), 2122-2138]; WO 03/028721호).
따라서, 국제 특허출원 PCT/EP 03/12949호에는 CDK2를 저해하기에 적합한 피리다지논 유도체가 개시되어 있다. 이 문헌에 기술되어 있는 피리다지논 유도체는, 벤즈이미다졸 잔기(또는 그의 유도체) 대신에, 기본 피리다지논 구조에 아미드 탄소원자 및 아미드 질소원자 둘다에 의해 연결될 수 있는 아미드 치환체를 피리다지논의 4 위치에 갖는다는 점에서, 본 발명의 화합물과는 다르다.
또한, 상기 문헌에 다수의 피리다지논 유도체가 기술되어 있지만, 이들은 상이한 치환 양식 및 (몇몇 경우에는) 상이한 표시에 의해 본 발명의 화합물과는 다르다. 따라서, WO 01/74786호에 기술된 화학식으로부터, 특히 4 위치에 벤즈이미다졸 치환체를 가질 수는 있지만 반면에 본 발명의 화합물과는 다르게 5 위치에 술폰아미드 기를 필수적으로 갖는 피리다지논 유도체를 유도하는 것이 가능하다. WO 01/74786호에 기술된 화합물은 포스포르디에스테라제 7에 저해 효과를 나타내고 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.
대조적으로, WO 03/059891호에는 비조절형 p38 MAP 키나제 및(또는) TNF 활성에 의해 초래되거나 심화되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 피리다지논 유도체가 개시되어 있다. 이 문헌에 기술되어 있는 화합물은, 예를 들어 염증, 당뇨병, 알츠하이머병 또는 암의 치료에 적합하다. 이들은 위치 2의 질소가 주로 알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴에 의해 치환되고 피리다지논의 위치 4에 대하여 헤테로 아릴 치환체(예: 벤즈이미다졸)가 한정되지 않는다는 점에서, 본 발명의 화합물과는 다르다.
EP-A 0 639 575호에는 응집 저해 효과를 갖는 이환상 헤테로환이 기술되어 있다. 이 문헌에 명시된 화학식 I로부터, 치환체 A를 갖는 이환상 시스템에 대하여, 하나 이상의 추가의 고리 질소원자를 가져야 하는 벤즈이미다졸 유도체를 유도하는 것이 가능하다. 또한, 치환체 B에 대하여는, 이론적으로 1,4-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥스-3-에닐렌 기 및 카르보닐 기를 포함하는 다원 치환체를 필수적으로 갖는 피리다지논 유도체를 유도하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EP-A 0 639 575호에 의해 개시되어 있지 않음이 분명하다. EP-A 0 639 575호에 명백하게 개시되어 있는 화합물은 본 발명의 양상이 아니다.
그러므로, CD2에 저해 효과를 갖는 화합물이 매우 필요하다. 따라서, 본 발명은 이러한 능력을 갖는 화합물을 제공하려는 목적에 근거한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염에 의해 달성된다:
화학식 I
Figure 112006063316986-PCT00002
상기 식에서,
A는 CR3 또는 N이고;
B는 CR4 또는 N이고;
D는 CR5 또는 N이고;
E는 CR6 또는 N이고;
이때 치환체 A, B, D 및 E중 최대 3개는 동시에 N일 수 있고;
R1은 할로겐; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C10-알킬(이때, 치환체는 할로겐, CN, NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 및 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
R2는 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R7은 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 옥소, 할로겐, OH, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)티오-, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; CN, NH2, (C1-C10-알킬)아미노- 및 디-(C1-C10-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
R8은 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 할로겐, OH, 옥소, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)티오-, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; CN, NH2, (C1-C10-알킬)아미노- 및 디-(C1-C10-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
헤테로아릴은 N, O 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원의 방향족, 일환상 또는 이환상 헤테로환이고;
아릴은 5원 내지 10원의 방향족, 일환상 또는 이환상 시스템이고;
헤테로시클릴은 N, O 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원의 비방향족, 일환상 또는 이환상 헤테로환이다.
치환체 R1 내지 R8, A, B, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴의 상기 의미는 개개의 치환체의 기본 의미(정의)이다.
화학식 I 기의 화합물에서, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알콕시 등과 같은 단편, 잔기 또는 치환체가 수차례 존재하는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 지시된 의미를 가지고, 따라서 각각의 개별 경우에서 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 하기 설명은 (예를 들어) 아릴은 물론, 아릴 기-치환체, -단편 또는 -잔기로서의 그의 분류와는 상관없이 임의의 다른 잔기에도 적용된다. 그 일례는 알킬 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는(예를 들어, 2×에틸 또는 1×프로필 및 1×헥실) 디(C1-C6-알킬)아미노 기이다.
화학식 I에 따른 화합물의 상기 정의에서 치환체, 예를 들어 아릴이 치환되지 않거나 또는 추가의 치환체(예를 들어, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 등)의 군으로 1번 이상 치환되는 경우, 이는 아릴의 다수 치환이 있을 때 추가의 치환체의 군으로부터의 선택이 서로 독립적인 경우에 적용된다. 따라서, 추가의 치환체의 모든 조합은, 예를 들어 아릴의 이치환의 경우에 포함된다. 따라서, 아릴은 에틸에 의해 2번 치환될 수 있고, 아릴은 메틸 또는 에톡시에 의해 일치환될 수 있고, 아릴은 에틸 또는 플루오로에 의해 각각 일치환될 수 있고, 아릴은 메톡시에 의해 2번 치환될 수 있다.
알킬 잔기는 선형 또는 분지형의 비환상 또는 환상일 수 있다. 이는 또한 이들이 다른 기의 일부일 경우(예를 들어, 알콕시 기, (C1-C10-알킬-0-), 알콕시카르보닐 기 또는 아미노 기에서), 또는 이들이 치환되는 경우에 적용된다.
알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실이다. 이는 이들 잔기의 n-이성질체 및 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 또한, 달리 기술하지 않는 한, 본원에서 알킬이란 용어는 또한 치환되지 않은 알킬 잔기 뿐만 아니라, 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 알킬 잔기를 포함한다. 추가의 치환체는 알킬 잔기의 임의의 바람직한 위치에 존재할 수 있다. 본원에서 알킬이란 용어는 시클로알킬 잔기 및 시클로알킬-알킬 잔기(시클로알킬에 의해 치환된 알킬)를 포함하고, 이때 시클로알킬은 3개 이상의 탄소원자를 함유한다. 이러한 시클로알킬 잔기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실이다. 임의로는, 이들은 또한 다환 고리 시스템(예: 데칼리닐, 노르보르나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐)일 수 있다. 시클로알킬 잔기는 알킬 잔기의 경우에서 상기 예시한 바와 같이 치환되지 않거나 또는 임의로는 하나 이상의 추가의 잔기로 치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐 기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 2-부티닐, 또는 3-부티닐이다. 알케닐이란 용어는 또한 특히, 탄소수가 3 이상인 시클로알케닐 잔기 및 시클로알케닐-알킬-잔기(시클로알케닐에 의해 치환된 알킬)를 포함한다. 시클로알케닐의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이다.
알케닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중결합(따라서 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 잔기), 바람직하게는 1개의 이중결합을 가질 수 있고, 이는 삼중결합에 있어서는 알키닐 잔기에 적용된다. 알케닐 및 알키닐 잔기는 알킬 잔기의 경우에 상기 예시되어 있는 바와 같이, 치환되지 않거나 또는 임의로는 하나 이상의 추가의 잔기로 치환될 수 있다.
달리 기술하지 않는 한, 상기 언급한 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 잔기는 치환되지 않을 수 있거나 또는 상기 정의에 나타낸 치환체중 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개를 가질 수 있고, 이들 치환체는 임의의 바람직한 위치에 있을 수 있다. 일치환된 페닐 잔기에서, 예를 들어 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 있을 수 있고, 이치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 있을 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 있을 수 있다. 사치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 있을 수 있다.
상기 정의 및 1가 잔기에 관한 하기 정의는 2가 잔기인 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에 똑같이 적용된다. 이들 2가 잔기(단편)는 임의의 고리 탄소원자에 있어서 인접 기에 결합될 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우에서, 이는 1,2-위치(오르토-페닐렌), 1,3-위치(메타-페닐렌) 또는 1,4-위치(파라-페닐렌)에 있을 수 있다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족(예: 티오펜 또는 푸란)의 경우에서, 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에 2개의 자유결합이 있을 수 있다. 헤테로원자를 갖는 6원 방향족(예: 피리딘)으로부터 유도되는 2가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디일 잔기일 수 있다. 비대칭 2가 잔기의 경우에서, 본 발명은 모든 위치 이성질체를 포함한다. 즉, 예를 들어 2,3-피리딘디일 잔기의 경우에서, 이는 하나의 인접 기가 2-위치에 존재하고, 다른 인접 기가 3-위치에 존재하는 화합물, 및 하나의 인접 기가 3-위치에 존재하고 다른 인접 기가 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다.
달리 기술하지 않는 한, 질소에 결합되는 2개의 기에 의해 형성되는 헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로시클릴 잔기, 헤테로시클릴렌 잔기 및 고리는 바람직하게는 완전 포화되거나 부분 불포화되거나 또는 완전 불포화된 헤테로환(즉, 헤테로시클로알칸, 헤테로시클로알켄, 헤테로방향족)으로부터 유도되고, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 더 바람직하게는 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환으로부터 유도된다. 달리 기술하지 않는 한, 헤테로환은 일환상 또는 다환상, 예를 들어 일환상, 이환상 또는 삼환상일 수 있다. 바람직하게는 이들은 일환상 또는 이환상이다. 고리는 바람직하게는 5원 고리, 6원 고리 또는 7원 고리, 특히 바람직하게는 5원 고리 또는 6원 고리이다. 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 다환상 헤테로환의 경우에서, 이들은 모두 동일한 고리내에 또는 상이한 고리내에 있을 수 있다.
본 발명에 따라, 헤테로아릴은 일환상 또는 이환상 방향족 헤테로환으로부터 유도되는 잔기이다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 푸라닐(=푸릴), 티오페닐(=티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-옥사졸릴(=옥사졸릴), 1,2-옥사졸릴(=이속사졸릴), 옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴(=티아졸릴), 1,2-티아졸릴(=이소티아졸릴), 테트라졸릴, 피리디닐(=피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 티에노티오페닐, 1,8-나프티리디닐, 기타 나프티리디닐, 프테리디닐 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴이다. 일환이 아닌 경우에서, 상기 각각의 헤테로환은 그의 또 다른 고리에 대하여 그의 포화 형태(퍼히드로 형태) 또는 그의 부분 불포화 형태(예를 들어 디히드로 형태 또는 테트라히드로 형태로) 또는 그의 최대 불포화 형태(비방향족 형태)를 포함하고, 이때 각각의 형태는 공지되어 있고 안정하다. 본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 따라서, 예를 들어 두 고리가 방향족인 이환상 잔기, 및 오직 하나의 고리만이 방향족인 이환상 잔기를 포함한다. 헤테로아릴의 그러한 예는 3H-인돌릴, 2(1H)-퀴놀리노닐, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀리닐, 2H-l-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 크로모닐, 크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 옥스인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6-디히드로퀴놀릴, 5,6-디히드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴이다.
본 발명에 따라, 헤테로시클릴은 일환상 또는 이환상 비방향족 헤테로환으로부터 유도되는 잔기이다. 비방향족 헤테로환은 하기에서 특히 헤테로시클로알칸(완전 포화 헤테로환) 및 헤테로시클로알켄(부분 불포화 헤테로환)을 포함한다. 헤테로시클로알켄의 경우에서, 임의로는 공액일 수 있는 둘 이상의 이중결합을 갖는 화합물이 또한 포함된다. 헤테로시클릴의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥시닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로-1,2-옥사지닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 아제피닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 1,3-옥사제피닐, 1,3-티아제피닐, 아제파닐, 2-옥소-아제파닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 4(3H)-피리미도닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐 또는 디히드로티오피라닐이다. 헤테로환상 기의 포화도는 개별 정의에 나타낸다.
이러한 헤테로환으로부터 유도될 수 있는 치환체는 임의의 적합한 탄소원자에 의해 결합될 수 있고, 추가의 치환체를 가질 수 있다. 질소 헤테로환으로부터 유도된 잔기는 상응하는 질소원자에 수소원자 또는 다른 치환체를 가질 수 있고, 그 예로는 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 잔기 등이 있다. 이들 질소 헤테로환상 잔기는, 특히 개개의 헤테로환상 잔기가 탄소원자에 결합되어 있다면, 또한 고리 질소원자에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 티에닐 잔기는 2-티에닐 또는 3-티에닐로서 존재할 수 있고, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐(=피페리디노), 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐로서 존재할 수 있다. 적합한 질소 헤테로환은 또한 N-옥사이드로서 또는 생리학적으로 허용가능한 산으로부터 유도되는 대이온을 함유하는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 피리딜 잔기는 피리딘 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 적합한 황-함유 헤테로환은 S-옥사이드 또는 S-S-디옥사이드로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따라, 아릴은 임의의 고리 헤테로원자를 함유하지 않는 일환상 또는 이환상 방향족으로부터 유도되는 잔기이다. 일환이 아닌 경우, 아릴이란 용어는 그의 또 다른 환에 대하여 그의 포화 형태(퍼히드로 형태) 또는 그의 부분 불포화 형태(예를 들어 디히드로 형태 또는 테트라히드로 형태)를 포함하고, 이때 개개의 형태는 공지되어 있고 안정하다. 본원에 사용되는 아릴이란 용어는 따라서, 예를 들어 두 고리가 모두 방향족인 이환상 잔기, 및 오직 하나의 고리만이 방향족인 이환상 잔기를 포함한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디히드로나프테닐, 1,4-디히드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다.
아릴알킬이란 알킬 잔기를 뜻하고, 이는 다시 아릴 잔기에 의해 치환된다. 헤테로아릴알킬이란 알킬 잔기를 뜻하고, 이는 다시 헤테로아릴 잔기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴알킬이란 알킬 잔기를 뜻하고, 이는 다시 헤테로시클릴 잔기에 의해 치환된다. 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴의 정의 및 가능한 치환에 있어서, 상기 언급된 정의를 참조한다.
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 플루오르 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 서로 독립적인 모든 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소원자는 S 배위 또는 R 배위를 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 양 및 비의 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체로서 존재할 수 있는, 본 발명에 따른 화합물은 거울상이성질적으로 순수한 형태(좌선성 및 우선성 거울상체로서), 라세미 형태 및 모든 비의 두 거울상이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 시스/트란스 이성질의 경우에서, 본 발명은 시스 형태 및 트란스 형태, 및 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 이러한 모든 형태가 본 발명의 목적이다. 개별 입체이성질체의 제조는, 경우에 따라, 통상의 방법에 의해(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발물질을 사용함으로써 또는 입체선택적 합성에 의해) 혼합물을 분리함으로써 수행될 수 있다. 임의로는, 유도체화는 입체이성질체를 분리하기 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 합성중에 중간생성물의 단계에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 특히 케토-에놀 호변이성질에서 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 즉, 개개의 화합물은 그의 케토 형태 또는 에놀 형태 또는 모든 비의 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
생리학적으로 허용가능한 염은 출발 화합물 또는 기본 화합물에 비하여 더 큰 수용해도를 가지므로 의학 용도에 특히 적합하다. 이들 염은 생리학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산(예: 염산, 히드로브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산)의 염 및 유기 산(예: 아세트산, 테오필린아세트산, 메틸렌-비스-b-옥시나프톤산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 살리실산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
약학적으로 허용불가능한 음이온을 갖는 염도 마찬가지로, 약학적으로 허용가능한 염을 제조하거나 정제하기에 유용한 중간생성물 및(또는) 비치료적 용도(예를 들어, 시험관내 용도)에 사용하기에 유용한 중간생성물로서 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 동일한 분자내에 산성 기 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한, 언급된 염 형태 이외에, 내부 염 또는 베타인(양성 이온)을 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물의 개개의 염은 당업자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제내에서 이들을 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 또는 다른 염으로의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 및 생리학적으로 허용가능하고 절단가능한 기(예를 들어 에스테르 또는 아미드)를 함유하는 유도체를 포함한다.
본원에 사용되는 "생리학적으로 기능성인 유도체"란 용어는, 포유동물(예를 들어 인간)에게 투여시, 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물을 형성할 수 있는(직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 I의 본 발명의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 유도체(예를 들어 에스테르)에 관한 것이다.
생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 본 발명의 화합물의 선구약물을 포함한다. 이러한 선구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 선구약물은 그 자체가 활성일 수 있거나 활성이 아닐 수 있고, 이들 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형 형태, 예를 들어 비정질 및 결정질 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범주에 포함되고, 이들은 본 발명의 다른 양상이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 상기 상세히 기술한 치환체 R1 내지 R8, A, B, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴중 하나, 하나보다 많이 또는 전부가 서로 독립적으로 하기 상술하는 의미(정의)를 갖는 화합물이고, 본 발명은 이들의 기본 의미에서 치환체들의 혼합물에서와 마찬가지로, 바람직하고, 더 바람직하고, 더욱 더 바람직하고, 특히 바람직하고, 매우 특히 바람직한 의미(정의)를 갖는 모든 가능한 혼합물에 관한 것이다.
A는 바람직하게는 CR3이고; B는 바람직하게는 CR4이고; D는 바람직하게는 CR5이고; E는 바람직하게는 CR6이고; 치환체 A, B, D 및 E 모두가 이들의 바람직한 의미를 갖지 않으면, 바람직하게는 치환체 A, B, D 및 E중 2개만이 N이고, 더 바람직하게는 치환체 A, B, D 및 E중 1개만이 N이고, 더욱 더 바람직하게는 오직 치환체 B만이 N이다.
R1은 바람직하게는 플루오르; 염소; 브롬; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬(이때, 치환체는 할로겐, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 할로겐, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
R1은 더 바람직하게는 염소; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬(이때, 치환체는 플루오르, 염소, OH, C1-C6-알콕시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디-(C1-C6-알킬)아미노-, -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(아릴-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴(이때, 치환체는 할로겐, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
R1은 더욱 더 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이고, 이때 치환체는 할로겐, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R1은 훨씬 더 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이고, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)티오-, -O-페닐, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 플루오르, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R1은 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피라졸릴, 티오페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 이때 치환체는 C1-C4-알킬, OH, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알킬)티오-, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, (C1-C4-알킬)아미노-는 다시 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 일치환될 수 있다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 피리딘-4-일, 2-에틸아미노피리미딘-4-일, 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노피리미딘-4-일, 6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)피리미딘-4-일, 2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일, 3-메톡시-4-히드록시페닐 또는 4-부틸아미노피리미딘-4-일이다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R2는 특히 바람직하게는 수소이다.
R3은 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R3은 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R3은 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, -O-페닐, -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6-알킬), -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R3은 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)-아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R3은 특히 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -C(O)NH(2-시클로헥실아미노에틸-), -C(O)NH(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필-), -C(O)NH(3-히드록시-프로필-), -C(O)NH(3-시클로헥실아미노프로필-), 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
R3은 매우 특히 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택된다.
R4는 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R4는 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, SO2NR8H, -SO2-R8, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R4는 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, -O-페닐, -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6-알킬), -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R4는 더욱 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R4는 특히 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -C(O)NH(2-시클로헥실아미노에틸-), -C(O)NH(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필-), -C(O)NH(3-히드록시프로필-), -C(O)NH(3-시클로헥실아미노프로필-), 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
R5는 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R5는 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, -헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R5는 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, -O-페닐, -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6-알킬), -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R5는 더욱 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R5는 특히 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -C(O)NH(2-시클로헥실아미노에틸-), -C(O)NH(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필-), -C(O)NH(3-히드록시프로필-), -C(O)NH(3-시클로헥실아미노프로필-), 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
R6은 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R6은 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R6은 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, -O-페닐, -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6-알킬), -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R6은 더욱 훨씬 더 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
R6은 특히 바람직하게는 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -C(O)NH(2-시클로헥실아미노에틸-), -C(O)NH(3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필-), -C(O)NH(3-히드록시-프로필-), -C(O)NH(3-시클로헥실아미노프로필-), 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 매우 특히 바람직하게는 수소이다.
R7은 바람직하게는 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오르, 염소, 브롬, OH, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있고;
R7은 더 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬이고, 이때 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, OH, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있고;
R7은 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C4-알킬이고, 이때 치환체는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸릴 및 피리미디닐은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있다.
R8은 바람직하게는 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오르, 염소, 브롬, OH, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있고;
R8은 더 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬이고, 이때 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, OH, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있고;
R8은 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C4-알킬이고, 이때 치환체는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸릴 및 피리미디닐은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH로 1번 이상 치환될 수 있다.
헤테로아릴은 바람직하게는 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고, 헤테로아릴은 특히 바람직하게는 피리디닐, 티오페닐 또는 피리미디닐이고;
아릴은 바람직하게는 나프틸, 인다닐 또는 페닐이고; 아릴은 특히 바람직하게는 페닐이다.
헤테로시클릴은 바람직하게는 2-옥소-아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐이고, 헤테로시클릴은 특히 바람직하게는 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.
상기 기술된 의미(정의)를 참조로 하여 화학식 I의 바람직한 화합물을 갖는 실시양태의 예는 다음과 같다:
i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, B, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 갖거나; 또는
ii) R1은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
iii) R2는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
iv) R3은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
v) R4는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
vi) R5는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
vii) R6은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
viii) R7은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
ix) R8은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
x) A는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xi) B는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xii) D는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xiii) E는 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xiv) 헤테로아릴은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xv) 헤테로시클릴은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xvi) 아릴은 그의 바람직한 의미를 가지고 다른 모든 치환체는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xvii) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고 B 및 D는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xviii) R1, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 더 바람직한 의미를 가지고, R7, R8, A, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xix) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 더욱 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, A, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xx) R1은 그의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxi) R1, R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2, R4 및 R5는 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxii) R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R1, R2, R4 및 R5는 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxiii) R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxiv) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R2, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxv) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2, R4 및 R5는 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D, E, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxvi) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2, R4, R5, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxvii) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R2, R3, R4, R5, R6, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxviii) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3, R4, R5, R6, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, R2, A, D 및 E는 이들의 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxix) R1, R4, R5, R7, R8, A, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B 및 D는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxx) R1, R3, R4, R5, R6, A, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R7 및 R8은 이들의 더 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B 및 D는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxxi) R1, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 더 바람직한 의미를 가지고, R2, A, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R7 및 R8은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxxii) R1, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 더 바람직한 의미를 가지고, A, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R2, R7 및 R8은 이들의 특히 바람직한 의미를 가지고, B 및 D는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxxiii) R1은 그의 더 바람직한 의미를 가지고, R7, A, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R4 및 R5는 이들의 더욱 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3 및 R6은 이들의 매우 특히 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B 및 D는 이들의 기본 의미를 가지거나; 또는
xxxiv) R1은 그의 훨씬 더 바람직한 의미를 가지고, R3, R4, R5 및 R6은 이들의 더 바람직한 의미를 가지고, R8, A, D, E, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 이들의 바람직한 의미를 가지고, R2는 그의 특히 바람직한 의미를 가지고, B는 그의 기본 의미를 갖는다.
상기 기술한 바와 같이, 화학식 I의 바람직한 화합물은 상기 언급된 예에 한정되지 않는다. 반대로, 기본 의미의 개별 치환체와, 바람직하거나, 더 바람직하거나, 더욱 더 바람직하거나, 훨씬 더 바람직하거나, 더욱 훨씬 더 바람직하거나, 특히 바람직하거나 또는 매우 특히 바람직한 의미의 다른 치환체의 모든 혼합, 또는 위에 예로서 언급되지 않은, 바람직하거나, 더 바람직하거나, 더욱 더 바람직하거나, 훨씬 더 바람직하거나, 더욱 훨씬 더 바람직하거나, 특히 바람직하거나 또는 매우 특히 바람직한 의미의 가능한 개별 치환체의 모든 혼합도 또한 본 발명의 양상이다. 이는 물론, 개개의 치환체의 정의가 그러한 혼합을 허용하는 정도로 적용될 뿐이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온, 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온, 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[2-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2H-피리다진-3-온, 4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온 및 4-(3H-벤즈이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군에서 선택된다.
염, 입체이성질체, 선구약물, N-옥사이드 등에 관한 상기 기술은 화학식 I의 바람직한 화합물 및 특히 바람직한 화합물에도 또한 적용되고, 특히 개개의 생리학적으로 허용되는 염도 또한 포함됨을 다시 한번 분명히 지적한다.
이들 화합물은 자체 공지의 방법에 따라 하기 화학식 II의 활성 산 유도체(식중, Y는 이탈기, 바람직하게는 -OH, C1-C10-알콕시, 염소, -O-C(O)-(C1-C10-알킬) 또는 -O-C(O)-O-(C1-C10-알킬)임), 및 하기 화학식 III의 1,2-디아미노페닐 또는 1,2-디아미노헤테로시클릴 유도체로부터 모노아실 유도체(화학식 IV)를 제조하고, 모노아실 유도체를 적합한 방식으로 환화함으로써 제조된다. 적합한 환화제는 산(예: 빙초산, 염산, 황산, 인산) 또는 탈수제(예: 오산화인)일 수 있다. 환화한 후에, 적당한 경우 A, B, D, E, R1 및 R2 (및 다른 치환체)를 공지의 방법에 의해 변경시켜 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112006063316986-PCT00003
Figure 112006063316986-PCT00004
Figure 112006063316986-PCT00005
Figure 112006063316986-PCT00006
<화학식 I>
Figure 112006063316986-PCT00007
추가의 공지된 제조 방법은 알데히드(즉, 화학식 II에서 Y가 수소임)를 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는데, 이 경우 처음에 형성된 디히드로 화합물을 공기 또는 (순수한) 산소 또는 다른 산화제에 의해 화학식 I의 화합물로 변환시킨다.
또 하나의 가능성은 스즈키(Suzuki) 반응에서 팔라듐-접촉 커플링에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이다(패럿(I. Parrot) 등의 문헌[Synthesis; 7; 1999; 1163-1168]). 이러한 경우에서, 하기 화학식 VI의 화합물(식중, Y1은 할로겐, B(OH)2 또는 Sn(C1-C10-알킬)이고, Y2는 H 또는 보호기임)을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킨다:
Figure 112006063316986-PCT00008
Figure 112006063316986-PCT00009
Figure 112006063316986-PCT00010
Figure 112006063316986-PCT00011
화학식 V에서 R1은 화학식 I에 대하여 한정된 바와 같이 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. Z는, 예를 들어 B(OH)2, B(C1-C10-알킬)2, Sn-(C1-C10-알킬)3, Zn-(C1-C10-알킬) 또는 할로겐일 수 있다. Y2가 보호기인 경우, 보호기는 화학식 VI과 화학식 V의 반응 후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 다시 제거된다. 당업자에게 공지된 모든 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸을 보호기로서 사용할 수 있다. 당업자에게 공지된 모든 팔라듐 착체가 팔라듐-접촉 커플링을 수행하기에 적합한데, Pd(트리페닐포스핀)4 (Pd-테트라키스 촉매)의 사용이 바람직하고, 이는 바람직하게는 팔라듐 아세테이트로부터 동일 반응계내 형성된다. 화학식 Ia는 Y2가 H이고 R1이 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I에 상응한다.
화학식 I의 화합물을 위한 모든 합성 반응은 원칙적으로 당업자에게 공지되어 있고, 따라서 문헌(예를 들어, 하우벤-베일(Houben-Weyl)의 문헌[Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart] 또는 문헌[Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York] 참조)에 기술된 표준의 조건(동일하거나 약간 수정된)하에 수행될 수 있다. 개개의 경우의 상황에 근거하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 동안 부반응을 피하기 위하여, 보호기의 도입을 통해 작용기를 일시적으로 봉쇄하고, 이를 나중에 다시 제거하는 것이 필수적이거나 유리할 수 있다. 적당한 경우 작용기를 선구물질 기의 형태로 도입하는 것 또한 가능하고, 이 경우 선구물질 기를 나중 반응 단계에서 바람직한 작용기로 변환시킨다. 개개의 경우에 적합한 이러한 합성 전략, 보호기 및 선구물질 기는 당업자에게 공지되어 있다. 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 공지의 후처리 방법, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 이들은 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 전술된 합성 방법에 의해 제조된 화합물 및 중간생성물은 본 발명의 추가의 양상이다.
본 발명은 또한 약제 또는 약으로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 치환체 A, B, D, E, R1 및 R2 (및 전술된 치환체에 의해 한정된 다른 치환체)의 정의에 관하여는, 화합물 그 자체에 관한 기술을 참조한다.
약제로서의 화학식 I의 화합물(전술된 치환체들중 하나, 하나보다 많이 또는 전부가 전술된 바람직하거나, 더 바람직하거나, 더욱 더 바람직하거나, 훨씬 더 바람직하거나, 더욱 훨씬 더 바람직하거나, 특히 바람직하거나 또는 매우 특히 바람 직한 의미를 가지는 경우, 서로의 모든 혼합물을 포함하여)의 용도도 마찬가지로 본 발명의 양상이다.
화학식 I의 화합물은 키나제 저해제이므로, 키나제의 비정상적인 활성으로부터 일어날 수 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 비정상 키나제 활성으로서, 예를 들어 CDK2의 것 등을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물을 키나제 CDK2의 저해에 사용할 수 있다. CDK2는 일반적으로 착체(예: CDK2/시클린 A 또는 CDK2/시클린 E 착체)의 일부이므로, 본 발명의 화합물은 또한 CDK2/시클린 A 또는 CDK2/시클린 E의 저해제로서 사용될 수 있다. 이 효과는 암과 같은 종양 질환의 치료와 특히 관련된다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환의 예로는 종양 질환, 바람직하게는 암, 특히 고형 종양 또는 백혈병이 있다.
본 발명에서 고형 종양은 조혈 또는 임파 시스템에 영향을 주지 않는 종양으로서 한정된다. 고형 종양의 예는 상피 종양이다.
상기 기술에서, 치료란 용어는 또한 전술된 질환의 예방, 치료 또는 치유를 포함한다.
"화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 이하에서 전술된 화학식 I의 화합물(화합물들) 및 본원에 기술된 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체를 가리킨다.
화학식 I의 화합물은 동물 및 인간, 바람직하게는 포유동물 및 인간, 특히 인간에게 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 단독으로, 서로의 혼합 물로 또는 다른 약제와의 혼합물로 또는 약학 제제의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 요지는 전술된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 하나 이상의 약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제제(또는 약학 조성물), 및 전술된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제제이다.
바람직한 생물학적 효과를 얻기 위하여 필요한, 화학식 I에 따른 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 소기의 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 1일 체중 1㎏당 0.3㎎ 내지 100㎎(전형적으로 3㎎ 내지 50㎎), 예를 들어 3 내지 10㎎/㎏/일이다. 정맥내 투여량은, 예를 들어 0.3 내지 1.0㎎/㎏일 수 있고, 1분당 1㎏당 10ng 내지 100ng의 주입액으로서 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들어 밀리리터당 0.1ng 내지 10㎎, 전형적으로 1ng 내지 10㎎을 함유할 수 있다. 개별 투여량은, 예를 들어 활성 화합물 1㎎ 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들어 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있고, 경구 투여가능한 개별 투여 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)은, 예를 들어 1.0 내지 1000㎎, 전형적으로 10 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 경우에서, 전술된 질량은 염이 근거하는 자유 화합물의 질량에 관한 것이다. 전술된 상태의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 자체일 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물의 형태로 존재한다. 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 환자의 건강에 유해하지 않다(생리학적으로 허용가능하다)는 면에서 자연적으로 허용가능하여야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고, 바람직하게는 개별 투여량으로서 화합물과 함께 제형화될 수 있다(예를 들어, 활성 화합물 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서). 화학식 I에 따른 추가의 화합물을 포함한 추가의 약학 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 본질적으로 성분들을 약리학적으로 허용가능한 담체 및(또는) 부형제와 혼합함을 포함하는 임의의 공지의 약제학 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 담체 이외에, 또한 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로서, 예를 들어 충전제, 결합제, 활택제, 습윤제, 안정제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 색소, 향료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포(depot) 효과를 얻기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 코팅제 또는 산화방지제가 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 환제, 정제, 코팅 정제, 로젠지(lozenge), 과립, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알콜 용액, 오일상 용액, 시럽, 유화액, 현탁액, 좌제, 향정, 주사 또는 주입용 용액, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 분말, 분무액, 경피 치료 시스템, 비분무액, 에어로졸, 에어로졸 혼합물, 미세캡슐, 이식물, 로드(rod) 또는 패치(patch)의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예컨대, 설하) 및 비경구( 예컨대, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 가장 적합한 투여 방식은 개별 경우에서 치료될 상태의 특질 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I에 따른 화합물의 특질에 따라 좌우된다. 당-코팅 제형 및 당-코팅 지연-방출형 제형도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 산-저항성 및 장용 제형이 바람직하다. 적합한 장용 코팅제로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체가 있다.
경구 투여에 적합한 약학 화합물은, 예를 들어 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제(각각의 경우에서 특정량의 화학식 I에 따른 화합물을 함유함); 분말(젤라틴 캡슐 또는 카세제) 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체내 용액 또는 현탁액; 또는 수중유형 또는 유중수형 유화액과 같은 분리된 단위로 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 상기 조성물은 활성 화합물과 담체(하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있음)가 접촉되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물과 액체 담체 및(또는) 미세 분산된 고체 담체의 균일하고 균질한 혼합에 의해 제조되고, 그 후 필요하다면 제품을 성형한다. 따라서, 정제는 예를 들어 화합물의 분말 또는 과립을, 적당한 경우 하나 이상의 추가의 성분들과 함께 가압하거나 성형함으로써 제조할 수 있다. 가압된 정제는 화합물을, 적당한 경우 적합한 기계에서 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및(또는) 하나 이상의 표면활성제/분산제와 혼합되는 자유유동 형태(예를 들어 분말 또는 과립)로 정제화함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불 활성 액체 희석제로 보습된 미분 화합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 희석제로서, 예를 들어 전분, 셀룰로즈, 슈크로즈, 락토즈 또는 실리카가 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 희석제가 아닌 물질, 예를 들어 하나 이상의 활택제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석), 색소, 코팅제(당-코팅 정제) 또는 광택제를 포함할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약학 조성물은 화학식 I에 따른 화합물을 향료, 일반적으로 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 로젠지, 및 불활성 베이스(예: 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로즈 및 아라비아 고무)내에 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 소기의 수용체의 혈액과 바람직하게는 등장성인, 화학식 I에 따른 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 이들은 또한 주사액으로서 피하, 근육내 또는 피내 투여될 수 있다. 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고, 얻어진 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성으로 만듬으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
이러한 비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성, 현탁액 또는 유화액인 용액일 수 있다. 용매 또는 부형제로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(특히 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예를 들어 에틸 올리에이트) 또는 다른 적합한 유기 용매가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤, 등장화, 유화, 분산 및 안정화 매질을 함유할 수 있다. 멸균은 몇몇 방식으로, 예를 들어 무균 여과에 의해, 조성물에 멸균제를 도입함으로써, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시 멸균수 또는 다른 임의의 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 개별 투여량의 좌제로서 존재한다. 이들은 화학식 I에 따른 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합하고, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무액, 에어로졸 또는 오일로서 존재한다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질중 둘 이상의 혼합물이다. 일반적으로, 활성 화합물은 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 환자의 상피와 장기간 밀착되기에 적합한 개별 패치로서 존재할 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는 접착제에 용해되고(용해되거나) 분산된 또는 중합체내에 분산된, 임의로는 완충된 수용액내에 활성 화합물을 함유한다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 예를 들어, 문헌[Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기운반 또는 이온영동에 의한 활성 화합물의 유리가 특히 가능하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약학 조성물을 설명한다.
실시예 A
활성 화합물 50㎎의 투여량을 함유하고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐을 통상의 기법에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물.................50㎎
- 셀룰로즈..........................18㎎
- 락토즈............................55㎎
- 콜로이드상 실리카..................1㎎
- 나트륨 카르복시메틸 전분..........10㎎
- 활석..............................10㎎
- 마그네슘 스테아레이트..............1㎎
실시예 B
활성 화합물 50㎎의 투여량을 함유하고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐을 통상의 기법에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물.................50㎎
- 락토즈...........................104㎎
- 셀룰로즈..........................40㎎
- 폴리비돈..........................10㎎
- 나트륨 카르복시메틸 전분..........22㎎
- 활석..............................10㎎
- 마그네슘 스테아레이트..............2㎎
- 콜로이드상 실리카..................2㎎
- 1개의 완성된 필름-코팅 정제 245㎎을 얻기 위한 히드록시메틸셀룰로즈, 글리세린, 이산화티탄의 혼합물(72-3.5-24.5) 적당량
실시예 C
활성 화합물 10㎎을 함유하고 하기 조성을 갖는 주사액을 제조한다:
- 화학식 I의 화합물.................10㎎
- 벤조산............................80㎎
- 벤질 알콜..........................0.06㎖
- 나트륨 벤조에이트.................80㎎
- 에탄올 95%.........................0.4㎖
- 수산화나트륨......................24㎎
- 프로필렌 글리콜....................1.6㎖
- 물................................적당량 4㎖
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물과 화학식 I에 의해 포함되지 않는 다른 약학 활성 물질의 혼합물이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 다른 항암제와 혼합 투여될 수 있다. 가능한 혼합물중에서 특히 다음을 언급할 수 있다:
- 알킬화제 및 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로르암부실, 부수이판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트 렙토조토신, 데카르바진, 테모졸로마이드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민;
- 백금 유도체, 예를 들어 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 항생제, 예를 들어 특히 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신;
- 항미세소관제, 예를 들어 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 탁소이드(파클리탁셀 및 도세탁셀);
- 안트라사이클린, 예를 들어 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 또는 로속산트론;
- I군 및 II군 위성이성질화 효소, 예를 들어 에토포사이드, 테니포사이드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 또는 토무덱스;
- 플루오로피리미딘, 예를 들어 5-플루오로우라실, UFT 또는 플록수리딘;
- 시티딘 유사체, 예를 들어 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-메르캅토뮤린 또는 6-티오구아닌;
- 아데노신 유사체, 예를 들어 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트;
- 메토트렉세이트 및 폴린산;
- 다양한 효소 및 화합물, 예를 들어 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트란스레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르셉틴, 및 에스트로젠 및 안드로젠 호르몬.
본 발명의 화합물과 방사선 치료를 병용하는 것도 가능하다. 이 치료는 동 시에, 따로 따로 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 이 치료는 의사가 치료할 환자에 맞게 적합화될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적으로 설명한다.
실시예 1
메틸 2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112006063316986-PCT00012
a) 메틸 4-아미노-3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐)-아미노]벤조에이트
3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 2.1g, 염화티오닐 4㎖ 및 디메톡시에탄 20㎖로 이루어진 혼합물을 100℃에서 5시간동안 교반한 다음, 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사를 디메톡시에탄 20㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 3g 및 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 1.7g과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한다. 휘발성 구성성분을 진공중에서 소거하고, 잔사를 포화 중탄사나트륨 용액 10㎖와 함께 교반하고, 흡입에 의해 여거한다.
수득량: 1.3g, 융점: 352℃
b) 메틸 2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
메틸 4-아미노-3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르보닐)아미노]벤조에이트 1.3g 및 빙초산 20㎖의 혼합물을 100℃에서 10시간동안 교반하면서 가열한다. 형성된 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시킨다.
수득량: 1.07g, 융점: >300℃(분해점)
실시예 2
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산
Figure 112006063316986-PCT00013
메틸 4-아미노-3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-카르보닐)아미노]벤조에이트 500㎎, 테트라히드로푸란(THF) 6㎖, 메탄올 6㎖, 물 6㎖ 및 수산화리튬 173㎎으로 이루어진 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, pH를 1H HCl로 4 내지 5로 조절하고 나서, 침전물을 분리하고, 흡입에 의해 여거한 다음, 물로 세척하고 진공 건조시킨다.
수득량: 380㎎, 융점: >300℃
실시예 3
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (2-디에틸아미노에틸)아미드
Figure 112006063316986-PCT00014
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 50㎎, 트리에틸아민 0.065㎖ 및 디메틸포름아미드(DMF) 1.5㎖로 이루어진 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(Hatu) 68.4㎎과 혼합하고, 실온에서 추가의 30분동안 교반한다. 그 다음, 디에틸아미노에틸아민 21㎎을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한다. 이를 냉각한 후, 물 5㎖로 희석하고, 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 60℃에서 이소프로판올과 함께 교반하고, 흡입에 의해 여거하고 진공 건조시킨다.
수득량: 53㎎, 융점: 263℃
실시예 4
4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-2H-피리 다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00015
a) 1-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)에타논
1-디메틸아미노-4,4-디메톡시펜트-1-엔-3-온 6g, N-에틸구아니딘 히드로클로라이드 3.96g 및 20% 강도 나트륨 에톡사이드 에탄올 용액 26㎖의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한다. 냉각한 후, 고체를 흡입에 의해 여거하고, 여액을 진공 농축시키고, 트리플루오로아세트산 20㎖ 및 물 2㎖와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 물 50㎖를 첨가하고, pH를 탄산나트륨으로 10으로 조절하고, 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 25㎖로 2회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 오일상 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 이동상: 염화메틸렌:메탄올=98:2)에 의해 정제한다.
수득량: 1.9g, 융점: 70.9℃
b) 디에틸 2-[2-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-2-옥소-에틸]-2-히드록시-말로네이트
1-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)에타논 1.9g 및 디에틸 케노말로네이트 1.86㎖로 이루어진 혼합물을 110℃에서 18시간동안 가열한다. 혼합물을 칼럼 크로마토 그래피(실리카 겔, 이동상: 염화메틸렌:메탄올=98:2)에 의해 정제한다.
수득량: 2g, 융점: 수지
c) 에틸 6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트
디에틸 2-[2-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-2-옥소-에틸]-2-히드록시-말로네이트 2g, 히드라진 히드로클로라이드 485㎎ 및 에탄올 20㎖의 혼합물을 24시간동안 환류하에 교반한다. 교반하면서 냉각한 후, 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 130℃에서 3시간동안 N-메틸피롤리디논(NMP) 4㎖내에서 가열하고, 냉각한 후, n-헵탄 15㎖와 혼합하고 교반한다. 그 다음, 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 염화메틸렌과 함께 교반하고, 흡입에 의해 다시 여거하고 건조시킨다.
수득량: 660㎎, 융점: 234℃
d) 6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산
에틸 6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 400㎎, THF 2㎖, 물 2㎖, 메탄올 2㎖ 및 수산화리튬 100㎎의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 휘발성 구성성분을 진공중에서 제거한다. 2N 염산을 적가하여 pH 4로 조절하고, 형성된 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 이소프로판올 10㎖와 함께 교반하고, 흡입에 의해 여거하고 건조시킨다.
수득량: 200㎎, 융점: 322℃
e) 6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실 산 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드
6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 110㎎, DMF 2㎖ 및 트리에틸아민 0.17㎖의 용액을 Hatu 192㎎과 혼합하고, 실온에서 30분동안 교반한다. 그 다음, 4-클로로-페닐렌디아민 66㎎을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물에 물 5㎖를 첨가하고, 침전물을 간단하게 교반한 다음, 흡입에 의해 여거하고 건조시킨다.
수득량: 57㎎, 융점: >300℃(분해점)
f) 4-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온
6-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드(50㎎)를 100℃에서 3시간동안 빙초산 1㎖내에서 교반한다. 냉각한 후, 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반하고, 다시 흡입에 의해 여거하고, 물로 세척하고 진공 건조시킨다.
수득량: 15㎎, 융점: >300℃(분해점)
하기 실시예 5 내지 14, 17 내지 23, 26 내지 33, 38 및 40은 실시예 1과 유사하게 제조한다:
실시예 5
4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00016
융점: >300℃(분해점)
실시예 6
4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00017
융점: >300℃(분해점)
실시예 7
4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00018
융점: >300℃(분해점)
실시예 8
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (2-시클로헥실아미노에틸)아미드
Figure 112006063316986-PCT00019
융점: 271℃
실시예 9
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미드
Figure 112006063316986-PCT00020
융점: >30℃(분해점)
실시예 10
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (3-히드록시프로필)아미드
Figure 112006063316986-PCT00021
융점: >300℃(분해점)
실시예 11
4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-메틸-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00022
융점: >300℃(분해점)
실시예 12
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (3-시클로헥실아미노프로필)아미드
Figure 112006063316986-PCT00023
융점: 수지
실시예 13
2-(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)아미드
Figure 112006063316986-PCT00024
융점: 수지
실시예 14
4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00025
융점: >300℃(분해점)
실시예 15
4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00026
a) 6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (2-아미노-5-클로로페닐)아미드 및 6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드의 혼합물
6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산(5g; 28.6m㏖)을 테트라히드로푸란(250㎖)과 DMF(1㎖)의 혼합물내에 용해시키고, 얼음욕내에서 8℃로 냉각시키고, 염화옥살릴(19.42g; 153m㏖)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 진공중에서 소거한다. 잔사를 THF내에 용해시키고, 휘발성 구성성분을 다시 실온에서 진공중에서 소거한다. 잔사를 테트라히드로푸란/DMF내에 용해시키고, 4-클로로-페닐렌디아민(4.08g; 28.6m㏖) 및 탄산칼륨(7.92g; 57.3m㏖)을 첨가한다. 실온에서 16시간동안 교반한 후, 휘발성 구성성분을 진공중에서 제거하고, 잔사를 물에 흡수시키고, 용액을 2N 염산으로 pH 2로 조절한다. 침전물을 흡입에 의해 여거하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄, 구배 0-80%)에 의해 정제한다.
수득량: 1.0g.
b) 6-클로로-4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (2-아미노-5-클로로페닐)아미드 및 6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드(1.0g; 1.67m㏖)의 혼합물을 빙초산 100㎖에 용해시키고, 120℃에서 90분동안 가열한다. 냉각하면 침전물이 분리되고, 이를 흡입에 의해 여거하고, 40℃에서 진공 건조시킨다.
수득량: 315㎎.
c) 6-클로로-4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온
6-클로로-4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온(315㎎; 1.12m㏖)을 DMF(8.3㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(1.1g; 3.36m㏖) 및 (2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란(467㎎; 2.8m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고, 냉각시키고 여과시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(RP-HPLC, 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)내 아세토니트릴 0 내지 100%의 구배)에 의해 정제한다.
수득량: 513㎎.
d) 4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-2-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온
6-클로로-4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온(100㎎; 0.185m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.15당량)을 DME에 용해시키고, 아르곤을 10분동안 통과시킨다. 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(1당량) 및 2M 탄산나트륨 수용액(2당량)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 5시간동안 가열한다. 휘발성 구성성분을 진공중에서 제거하고, 잔사를 DMF에 흡수시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(RP-HPLC, 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)내 아세토니트릴 0 내지 100%의 구배)에 의해 정제한다.
수득량: 64㎎.
e) 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-2H-피리다진-3-온
4-[6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-2-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-2H-피리다진-3-온을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산/1:1내에서 실온에서 30분동안 교반한다. 용매를 진공중에서 소거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 2M 수산화나트륨을 첨가한다. 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 물을 첨가하고, 산성화를 위하여 2N 염산을 사용한다. 침전된 생성물을 흡입에 의해 여과하고, 칼럼 크로마 토그래피(RP-HPLC, 물(+0.01% 트리플루오로아세트산)내 아세토니트릴 0 내지 100%의 구배)에 의해 정제한다.
수득량: 12.5㎎. MS (ES+) m/z 367 (M+H).
하기 실시예 16, 24, 25, 34-37, 39 및 41은 실시예 15에서와 같이 제조한다.
실시예 16
4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00027
MS (ES+) m/z 369 (M+H).
실시예 17
4-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00028
융점: >350℃(분해점)
실시예 18
4-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00029
융점: >350℃(분해점)
실시예 19
4-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00030
융점: >350℃(분해점)
실시예 20
4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00031
융점: >350℃(분해점)
실시예 21
4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00032
융점: >350℃(분해점)
실시예 22
4-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00033
융점: >350℃(분해점)
실시예 23
6-클로로-4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00034
MS (ES+) m/z 248 (M+H).
실시예 24
6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00035
MS (ES+) m/z 403 (M+H).
실시예 25
6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00036
MS (ES+) m/z 401 (M+H).
실시예 26
6-(2-부틸아미노피리미딘-4-일)-4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00037
융점: 305℃
실시예 27
6-(2-부틸아미노피리미딘-4-일)-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00038
융점: 288℃
실시예 28
4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00039
융점: >350℃(분해점)
실시예 29
4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[2-((R)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00040
MS (ES+) m/z 444 (M+H).
실시예 30
4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온; 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112006063316986-PCT00041
MS (ES+) m/z 358 (M+H).
실시예 31
4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온; 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112006063316986-PCT00042
MS (ES+) m/z 342 (M+H).
실시예 32
4-(6-클로로-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온; 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112006063316986-PCT00043
MS (ES+) m/z 338 (M+H).
실시예 33
4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온; 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112006063316986-PCT00044
MS (ES+) m/z 326 (M+H).
실시예 34
4-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00045
MS (ES+) m/z 383 (M+H).
실시예 35
6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온; 트리플루오로아세트산을 갖는 화합물
Figure 112006063316986-PCT00046
MS (ES+) m/z 487 (M+H).
실시예 36
4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00047
MS (ES+) m/z 403 (M+H).
실시예 37
2-[6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산
Figure 112006063316986-PCT00048
MS (ES+) m/z 379 (M+H).
실시예 38
4-(3H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00049
MS (ES+) m/z 291 (M+H).
실시예 39
6-[6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(6-트리플루오 로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00050
MS (ES+) m/z 501 (M+H).
실시예 40
4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(2-메틸술파닐피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00051
MS (ES+) m/z 371 (M+H).
실시예 41
6-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다 진-3-온
Figure 112006063316986-PCT00052
MS (ES+) m/z 347 (M+H).
IC 50 값을 확정하기 위한 기능 측정:
CDK2/시클린 E 키나제에 대한 화학식 I에 따른 화합물의 역가를 분석하기 위하여 96-웰 스트렙타비딘-코팅된 플래쉬판(flashplate)을 사용한다. 이 분석을 수행하기 위하여, 비오티닐화-Rb 펩티드 기질(비오틴-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)을 모액으로서 키나제 완충제(헤페스(Hepes) 50mM, NaCl 1mM, MgCl2 5mM, pH 7.5)내에 1mM로 가용화하고, -20℃에서 110㎕의 분취량으로 보존시킨다. 실험일에, 이 용액의 분취량을 해동시키고, 즉석에서 첨가된 1mM 디티오트레이톨(DTT)을 함유하는 키나제 완충제내에 14.3μM로 희석시킨다.
이 용액 70㎕를 플래쉬판의 각 웰에 첨가하여 최종 농도 10μM(100㎕ 반응 체적)을 얻는다. 저해제의 연속 희석물을 10mM 모액으로부터 DMSO내에서 제조하여 1000μM, 333.3μM, 111.1μM, 37.03μM, 12.35μM, 4.11μM 및 1.37μM을 얻고, 전부 키나제 완충제+DTT에 재희석시켜, DMSO 10% 완충제(체적/체적)내에 100μM, 33.3μM, 11.1μM, 3.7μM, 1.24μM, 0.41μM 및 0.14μM을 얻는다. 각각의 이들 용액 10㎕(또는 대조물로서 완충제+DTT 10㎕)를 시험판 웰에 옮겨, 최종 농도, 1% DMSO(체적/체적)로서 10μM, 3.33μM, 1.11μM. 0.37μM, 0.12μM, 0.04μM 및 0.01μM을 얻는다. 각각의 웰에 33PγATP/ATP의 혼합물의 용액 10㎕을 첨가하여, 1μM의 최종 농도 및 총 1μCi를 얻는다. 키나제 완충제+DTT(또는 블랭크(blank)로서 완충제+DTT)내 CDK2/시클린 E 200nM의 용액 10㎕를 첨가하여 20nM 최종 농도를 얻음으로써 키나제 반응을 개시한다. 각 시약을 첨가한 후, 시험판을 진탕한다. 판을 650rpm에서 진탕하면서 30℃에서 30분동안 배양한다. 배양이 끝나면, 판을 웰당 PBS(칼슘 및 마그네슘이 없는) 300㎕로 3회 세척한다. 펩티드로의 33P의 도입은 섬광 계수에 의해 측정한다.
CDK2/시클린-E 분석의 결과를 하기 표에서 찾을 수 있다:
실시예 IC50[μM]
1 0.124
5 0.026
6 0.214

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112006063316986-PCT00053
    상기 식에서,
    A는 CR3 또는 N이고;
    B는 CR4 또는 N이고;
    D는 CR5 또는 N이고;
    E는 CR6 또는 N이고;
    이때 치환체 A, B, D 및 E중 최대 3개는 동시에 N일 수 있고;
    R1은 할로겐; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C10-알킬(이때, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 및 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    R2는 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -O-C(O)R8, -NR7R8, -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, 할로겐, OH, 옥소, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)티오-, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CN, NH2, (C1-C10-알킬)아미노- 및 디-(C1-C10-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    헤테로아릴은 N, O 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원의 방향족, 일환상 또는 이환상 헤테로환이고,
    아릴은 5원 내지 10원의 방향족, 일환상 또는 이환상 시스템이고,
    헤테로시클릴은 N, O 및 S중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하 는 5원 내지 10원의 비방향족, 일환상 또는 이환상 헤테로환이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 CR3이고;
    B가 CR4 또는 N이고;
    D가 CR5 또는 N이고;
    E가 CR6이고;
    R1이 플루오르; 염소; 브롬; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬(이때, 치환체는 할로겐, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 및 치환되지 않거나 또는 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 할로겐, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루 오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    R2가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 옥소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오르, 염소, 브롬, OH, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕 시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    헤테로아릴이 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
    아릴이 나프틸, 인다닐 또는 페닐이고;
    헤테로시클릴이 2-옥소아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 CR3이고;
    B가 CR4 또는 N이고;
    D가 CR5이고;
    E가 CR6이고;
    R1이 염소; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬(이때, 치환체는 플 루오르, 염소, OH, C1-C6-알콕시, -NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디-(C1-C6-알킬)아미노-, -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(아릴-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음); 및 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴(이때, 치환체는 할로겐, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(0)0R7, -NR7H, -NR7(C1-C6-알킬-), -C(O)NR7H, -SR7, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    R2가 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(0)0R8, -NR8H, -NR8(C1-C6-알킬-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 C1-C6-알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴(이때, 치환체는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페닐, 플루오르, 염소, 브롬, OH, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노- 및 디-(C1-C6-알킬)아미노-로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오르, 염소 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있음)이고;
    헤테로아릴이 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
    아릴이 나프틸, 인다닐 또는 페닐이고;
    헤테로시클릴이 2-옥소아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CR3이고;
    B가 CR4 또는 N이고;
    D가 CR5이고;
    E가 CR6이고;
    R1이 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴이고, 이때 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, 페닐-(C1-C6-알킬)-, -OH, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)티오-, -O-페닐, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아 릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 플루오르, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
    R2가 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -NH((C1-C6-알킬-)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH((C1-C6-알킬), -C(O)NH(아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(히드록시-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH((C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(디-(C1-C6-알킬)아미노-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로시클릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(헤테로아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH(페닐-(C1-C6-알킬-)), 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 페닐은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 1번 이상 치환될 수 있고;
    헤테로아릴이 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조[b]티오페닐, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-트리아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
    헤테로시클릴이 2-옥소아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CR3이고;
    B가 CR4 또는 N이고;
    D가 CR5이고;
    E가 CR6이고;
    R1이 피리딘-4-일, 2-에틸아미노피리미딘-4-일, 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)피리미딘-4-일, 2-메틸아미노피리미딘-4-일, 6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)피리미딘-4-일, 2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일, 3-메톡시-4-히드록시페닐 또는 4-부틸아미노피리미딘-4-일이고;
    R2가 수소이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, -CN, -C(O)NH(2-시클로헥실아미노에틸-), -C(O)NH(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필-), -C(O)NH(3-히드록시프로필-), -C(O)NH(3-시클로헥실아미노프로필-), 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-2H-피리다진-3-온, 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온, 4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온, 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[2-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2H-피리다진-3-온, 4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온, 6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2H-피리다진-3-온 및 4-(3H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)-6-피리딘-4-일-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 시클린-의존성 키나제 2(CDK2)의 저해제인 약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 암의 예방 및(또는) 치료를 위한 약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 백혈병인 용도.
  11. 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 환제, 정제, 코팅 정제, 로젠지(lozenge), 과립, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알콜 용액, 오일상 용액, 시럽, 유화액, 현탁액, 좌제, 향정, 주사 또는 주입용 용액, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 분말, 분무 액, 경피 치료 시스템, 비분무액, 에어로졸, 에어로졸 혼합물, 미세캡슐, 이식물, 로드(rod) 또는 패치(patch)의 형태인 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112006063316986-PCT00054
    <화학식 III>
    Figure 112006063316986-PCT00055
    상기 식에서,
    a) Y는 이탈기이고, 환화는 산 또는 탈수제를 사용하면 일어나거나, 또는 b) Y는 H이고, 환화는 산화에 의해, 특히 산소에 의해 일어나고, 적당한 경우 치환체 A, B, D, E, R1 또는 R2를 환화 후에 변경시킨다.
  14. 팔라듐 착체의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고, 적당한 경우 보호기 Y2를 후속 제거함을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 VI>
    Figure 112006063316986-PCT00056
    <화학식 V>
    Figure 112006063316986-PCT00057
    <화학식 Ia>
    Figure 112006063316986-PCT00058
    상기 식에서,
    Y1은 할로겐, B(OH)2 또는 Sn(C1-C10-알킬)이고,
    Y2는 H 또는 보호기이고,
    Z는 B(OH)2, B(C1-C10-알콕시)2, Sn-(C1-C10-알킬)3, Zn-(C1-C10-알킬) 또는 할로겐이고,
    R1은 치환되지 않거나 1번 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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