JP4928446B2 - 置換されたテトラヒドロ−2h−イソキノリン−1−オン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
ポリ(ADP−リボース)シンテターゼ(PARS)としても知られているポリ(アデノシン5’−二リン酸−リボース)ポリメラーゼ[ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ、PARP]は、真核細胞のクロマチン結合核酵素であり、そのうち、核当たり約2×105分子が存在する。PARPは、最も最近の研究結果によれば、種々の障害の発病機序に関与し、従ってPARP酵素活性の阻害は前臨床動物モデルにおいて障害の経過に対して有益な効果を有することができる(Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 及び L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54)。ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼは、酵母を除く全ての真核細胞に存在し、そして遺伝情報を遺伝毒性的影響から保護するためのゲノム監視網の一部である。DNA損傷はポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの酵素活性を誘発し、生理学的条件下で酵素により認識されたDNA中の誤りの修復に導く。しかしながら、病的状態において、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼは − 虚血、低酸素、再かん流又は炎症過程の場合のように − フリーラジカル酸素種により強く活性化されることができ、酵素がその基質NADを大量に消費する結果となる。NADのこの減少は、罹患組織で観察される細胞死の理由の一つである(いわゆるエネルギー危機理論)。PARP阻害剤は、組織におけるこのNAD減少の防止又は低減において治療的に使用される。本明細書に記載する役割は別として、細胞における酸化的ストレスからNAD減少までの範囲のシグナル伝達において、PARPの更なる細胞機能が最新文献で示唆されており、そしてこれらは病的状態ではPARP阻害剤の作用の分子機序において同様の役割を演じるかもしれない(A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129)。作用の分子機序に関するこの未解決の議論とは無関係に、種々のPARP阻害剤の治療効力は、幾つかの前臨床動物モデルにおいて:すなわち、例えば、急性心筋梗塞、急性腎不全、脳虚血(卒中)、神経変性障害(例えばパーキンソン病モデル)、糖尿病、生体異物誘発肝毒性、関節炎、ショック肺、敗血性ショックのため、及び腫瘍性障害の薬物療法における増感剤として示されている(L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54 にまとめられている)。
文献(例えば C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340)には、多くの異なるクラスの化合物、例えば、インドール、ベンゾイミダゾール、イソキリノール又はキナゾリノンの誘導体等をPARP阻害剤として使用できることが開示されている。以前に開示されたPARP阻害剤の多くは、二環式又は多環式の基本構造の誘導体である。
Xは、単結合、O、S、NH又はN(C1−C3−アルキル)であり;
R1は、水素、フッ素、塩素、−CN、メトキシ、−OCF3、又はC1−C3−アルキルで、このC1−C3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R2は、水素、フッ素、−CN、ヒドロキシ、メトキシ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、又はC1−C3−アルキルであり、このC1−C3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R3は、−(C1−C3−アルキル)−NR4R5、−SO2NR4R5、−C(O)NR4R5、−C(H)=N−OR9、−C(O)R6、−NHC(O)R6、−(C1−C3−アルキル)−NHC(O)R6、−NHSO2R6、−(C1−C3−アルキル)−NHSO2R6又は−CH(OH)R7であり;
C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−アリール、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1
−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−O−ヘテロアリール、−O−アリール、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
R7は、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され;
R8は、C1−C3−アルコキシ、−O−フェニル、C1−C3−アルキル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
Arは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、−SO2(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びR3からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5〜10員の芳香族の単環又は二環であり;
ヘテロシクリルは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環である];
又はその生理的に許容される塩;
但し、Xが単結合である場合には、Arは非置換のフェニルではない
によって達成される。
ニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、1,3−オキサアゼピニル、1,3−チアアゼピニル、アゼパニル、2−オキソアゼパニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、4(3H)−ピリミドニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルである。ヘテロ環式基の飽和度は、それぞれの定義において示される。
2個の遊離原子価により基の同じ原子に結合していてもよい。
Xは、特に好ましくは、単結合又はNHである;
R1は、好ましくは、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換されたC1−C3−アルキルである;
R1は、特に好ましくは、水素又はC1−C3−アルキルである;
R2は、好ましくは、水素、フッ素、−OCF3、ヒドロキシ、メトキシ、−NH2又はC1−C3−アルキルである;
R2は、特に好ましくは、水素である;
Arは、好ましくは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びR3からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれら自体が、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよい;
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)及びR3からなる群から選択される;
Arは、より一層好ましくは、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)及びR3からなる群から選択され;
そして、置換基及びXは相互に対してメタ位にあり;これは、式(I)の化合物の断片Arが − Arの上記の定義と共に − 1個の置換基で置換されており、そしてArはそれ自体がこの置換基に対してメタ位においてXで置換されていることを意味すると解すべきである。
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−OCF3、−C(O)CH3、−NHC(O)CH3、ヒドロキシ、−N(CH3)2、エトキシ、−SO2CH3及びR3からなる群から選択され;
そして、置換基及びXは相互に対してメタ位にある;
Arは、特に好ましくは、R3で一置換されたフラニルであり、そしてR3及びXは相互に対してメタ位にある。
R3は、より好ましくは、−CH2−NR4R5、−C(O)NR4R5、−CH2−NHC(O)R6、CH2−NHSO2R6又は−CH(OH)R7である;
R3は、より一層好ましくは、−CH2−NR4R5、−C(O)NR4R5又は−CH(OH)R7である;
R3は、特に好ましくは、−CH2−NR4R5である;
R4及びR5は、互いに独立して、好ましくは、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−フェニル、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はC1−C3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい;
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−フェニル、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;そしてR5は、水素であり;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片はそれら自体が、フッ素又はC1−C3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよい;
ここで、置換基は、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−O−フェニル、−C(O)−フェニル、−N(CH3)2、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素、塩素、オキソ、CF3、−OCF3、−NO2、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)CH3、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−C(O)NH2及
び−N(CH3)2からなる群から選択され;そしてR5は、水素であり;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、オキソ、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、フッ素又はC1−C3−アルキルである;
R4は、特に好ましくは、非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−N(CH3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基はそれら自体が、−NHC(O)(CH3)、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2及び−C(O)NH2からなる群から選択され;そしてR5は、水素であり;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、ここで、置換基は、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択される;
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−O−ヘテロアリール、フェニル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよい;
R6は、より好ましくは、−CF3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ及び−O−ピリジニルからなる群から選択される;
R6は、特に好ましくは、C1−C6−アルキル、ピリジニル、−CF3、フラニル又はフェニルであり、そしてフェニルは、場合により−NH(O)CH3、−O−ピリジニル又はメトキシで置換されていてもよい;
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル及びC1−C3−アルコキシからなる群から選択される;
R7は、特に好ましくは、水素である;
R9は、好ましくは、水素又はピロリジニルエチルである;
アリールは、好ましくは、フェニル、インダニル又はナフチルである;
アリールは、より好ましくは、フェニル又はインダニルである;
アリールは、特に好ましくは、フェニルである;
ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである;
ヘテロアリールは、より好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである;
ヘテロアリールは、特に好ましくは、ピリジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル又はベンゾイミダゾリルである;
ヘテロシクリルは、好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである;
ヘテロシクリルは、特に好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである;
i)R1〜R7、X、Ar、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する;又は
ii)R1がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
iii)R2がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
iv)R3がその好ましい意味を有し、そしてR1、R2、R4〜R8、X、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールがそれらの基本的意味を有する;又は
v)R4及びR5の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
vi)R6がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
vii)R7がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
viii)R9がその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
ix)Xがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
x)Arがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xii)ヘテロアリールがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xiii)ヘテロシクリルがその好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xiv)アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xv)R4〜R7及びR9の各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xvi)R6及びArの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてR1〜R5、R7、X、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する;又は
xvii)R1及びR2の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、Arがそのより一層好ましい意味意を有し、R3、R4、R6及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてR7、X及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する;又は
xviii)R1、R2、R7及びXの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてR3、R4及びArの各自がそれらのより一層好ましい意味を有する;又は
xix)R1〜R4及びXの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、そしてArがその更により一層好ましい意味を有する;又は
xx)R1〜R4、X及びArの各自がそれらの特に好ましい意味を有する;又は
xxii)R1、R2及びXの各自がそれらの好ましい意味を有し、R4がそのより好ましい意味を有し、Arがその更に一層好ましい意味を有し、そしてR3、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有する;又は
xxiii)R1、R2、X、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、R4及びArの各自がそれらのより好ましい意味を有し、R3がそのより一層好ましい意味を有し、そしてR7がその好ましい意味を有する;又は
xxiv)R1、R2及びR7の各自がそれらの特に好ましい意味を有し、R3がそのより一層好ましい意味を有し、R4、R6、Ar及びヘテロシクリルの各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてX及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有する;又は
xxv)R1、R2及びArの各自がそれらの特に好ましい意味を有し、R3、R7、X及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてR4、R6及びヘテロアリールの各自がそれらのより好ましい意味を有する;又は
xxvi)R1、R2、R4、R5、R7、X、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Arがそのより一層好ましい意味を有し、R6がそのより好ましい意味を有し、そしてR3及びR9がそれらの基本的意味を有する;又は
xxvii)R1、R2、X、Ar、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、R3、R4及びR6の各自がそれらのより好ましい意味を有し、そしてR7がその特に好ましい意味を有する;又は
xxviii)R1〜R7、X、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてArがその基本的意味を有する;又は
xxix)R1、R2、X、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールの各自がそれらの好ましい意味を有し、R3、R4及びR6の各自がそれらのより好ましい意味を有し、R7がその特に好ましい意味を有し、そしてArがその基本的意味を有する;又は
xxx)R1、R2、R4〜R7、R9、X、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、Arがそのより好ましい意味を有し、そしてR3がその基本的意味を有する;又は
xxxii)R3〜R7、Ar、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そしてR1、R2及びXの各自がそれらの基本的意味を有する;又は
xxxiii)Arがそのより一層好ましい意味を有し、X、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、そして他の全ての置換基がそれらの基本的意味を有する;又は
xxxiv)X、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの各自がそれらの好ましい意味を有し、R3、R4及びR6の各自がそれらのより好ましい意味を有し、R7がその特に好ましい意味を有し、そしてR1、R2及びArの各自がそれらの好ましい基本的意味を有する。
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−{5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−{5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン。
と反応させて所望の化合物を与える。
R1は、水素、フッ素、塩素、−CN、メトキシ、−OCF3、又はC1−C3−アルキルで、このC1−C3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2又は3個のフッ素原子で置換され;
R2は、水素、フッ素、−CN、ヒドロキシ、メトキシ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2又はC1−C3−アルキルであり、このC1−C3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2又は3個のフッ素原子で置換され;
R8は、C1−C3−アルコキシ、−O−フェニル、C1−C3−アルキル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片はそれら自体が、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、−SO2(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれら自体が、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R”は、−COOH、−CHO又は−SO2Clであり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
ヘテロシクリルは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5〜10員の芳香族の単環又は二環である。
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
Arが、フェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、このフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルが、場合によりフッ素、塩素、−CF3、−OCF3、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2NH−C(O)−、−CH2N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2及び−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されており;
R”が、−COOH、−CHO又は−SO2Clである
化合物である。
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
Arが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、R”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり;
R”が、−CHO又は−COOHである
化合物である。
実験の部
略語のリスト
tBU tert−ブチル
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
D6−DMSO 重水素化ジメチルスルホキシド
eq. モル当量
MP 高度に架橋したマクロ多孔性ポリスチレン
NBS N−ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf) 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド
PPA プロパンホスホン酸無水物
RF 還流
RT 室温
RP−HPLC 逆相高速クロマトグラフィー
SCX 陽イオン交換体(「強陽イオン交換体」)
TFFH テトラメチルフルオロアミンジニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
TFH テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
TOTU O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
スキーム1による合成を化合物1により示す:
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオン酸エチル(化合物1)
MS: m/z = 248 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.87 (2H, m); 7.74 (2H, m); 4.96 (1H, q, J = 7.3 Hz); 4.21 (2H, m); 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz); 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
MS: m/z = 176 (M+1)
1H-NMR (CD3OD): δ= 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz); 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz); 7.65 (1H, m); 7.38 (1H, m); 2.30 (3H, s)。
MS: m/z = 160 (M+1)
1H-NMR (CDCl23): δ10.55 (1H, s); 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.62 (1H, m); 7.43 (2H, m); 6.31 (1H, s); 2.37 (3H, s)。
MS: m/z = 164 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ10.7 (1H, s); 5.78 (1H, s); 2.50 (4H, m); 2.22 (3H, s); 1.73 (4H, m)。
MS: m/z = 150 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.20 (1H, s); 7.08 (1H, d, J = 6.8 Hz); 5.90 (1H, d, J = 6.8 Hz); 2.47 (2H, m); 2.30 (2H, m); 1.64 (4H, m)。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.4 (1H, s); 2.57 (4H, m); 2.43 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
MS: m/z = 228/230 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.50 (1H, s); 8.03 (1H, s); 2.28 (2H, m); 2.18 (2H, m); 1.85 (4H, m)。
MS: m/z = 256/258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 3.89 (3H, s), 2.65 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.75 (4H, m)。
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.03 (1H, s); 3.90 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.57 (2H, m); 1.78
(4H, m)。
MS: m/z = 304 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 4.08 (3H, s); 2.68 (2H, m); 2.58 (3H, s); 2.52 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
MS: m/z = 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.01 (1H, s); 4.07 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.51 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s)。
一般的手順;
臭化物(化合物8又は9)1eq.、アニリン 1.5eq.及びNaOtBu 1.4eq.を、アルゴン下に無水トルエン(2ml/mmol)中に導入する。RTで10分間攪拌した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 0.05eq.及びジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル 0.2eq.を加え、この混合物を150℃で電子レンジ(CEM Discover)中で60分間反応させる。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、濃縮し、RP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
一般的手順
臭化物(化合物8又は9)1eq.、ヨウ化カリウム3.3eq. 、ボロン酸1.2eq.をアルゴン下に無水THF (3ml/1mmol)中に導入した。のPd2dba3 0.05eq.及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート 0.1eq.を加え、この混合物を60℃で5時間攪拌した。冷却した後、それを飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 3.4 Hz); 6.79 (1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2.58 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.24 (3H, s); 1.70 (4H, m)。
MS: m/z = 260 (M+1)
MS: m/z = 258 (M+1)
MS: m/z = 272 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.65 (1H, s); 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.49 (1H, d, J= 3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2.57 (2H, m); 2.46 (2H, m); 2.30 (3H, s); 1.71 (4H, m)。
一例として下記の化合物について合成を示す:
5−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ニコチン酸(化合物34)
MS: m/z = 285 (M+1)
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド(化合物35)
MS: m/z = 244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 12.6 (1H, s); 9.65 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.29 (1H, d, J= 3.4Hz); 6.56 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.75 (2H, m); 2.62 (2H, m); 2.62 (2H, m); 1.70(4H, m)。
MS: m/z = 258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ= 11.4 (1H, br s); 9.65 (1H, s); 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.58(1H, d, J = 3.4 Hz); 2.61 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.35 (3H, s); 1.72 (4H,m)。
MS: m/z = 271 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ= 11.7 (1H, br s); 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz); 8.74 (1H, d, J=
2.2 Hz); 8.12 (1H, t, J = 2.2 Hz); 2.41 (2H, m); 2.32 (2H, m); 1.63 (4H, m)。
MS: m/z = 313 (M+1)
MS: m/z = 285 (M+1)
一般的手順
ヨウ化カリウム2eq.及びトリメチルクロロシラン2eq.を、無水アセトニトリル中の式VIII及びIXの1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンの混合物(3−5ml/mmol)にアルゴン下に加え、この濁った混合物を60〜80℃で1〜3時間加熱した。次いでこの混合物をRTに冷却し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLCにより精製し、塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
表題の化合物を、5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド(化合物36)の還元的アミノ化における副生成物として得て、RP−HPLCにより単離する。
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.52 (1H, br s); 6.33 (1H, d, J = 2.9 Hz); 6.27 (1H, d, J = 2.9 Hz); 4.38 (2H, s); 2.33 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.03 (3H, s); 1.59 (4H, m)。
一般的手順
3−(1−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)安息香酸38mg
(0.13mmol) をDMF 2mlに導入し、室温でトリエチルアミン20μl (0.15mmol)を加えた。0℃で、TOTU 52mg (0.16mmol)を加え、この混合物を0℃で15分間攪拌した。室温で更に30分後に、この溶液を、DMF 2ml中のそれぞれのアミン(0.15mmol)、トリエチルアミン20μl (0.15mmol) からなる第二の溶液に加え、完全な変換がLCMSにより見出されるまで室温で攪拌した。仕上げ処理のため、溶剤を除去し、シリカゲル上の精製を行った。
N−ブチル−3−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(実施例20)
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)後の収率31%。
Rt = 1.166 min1); MS(M+H+) = 340.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4×aromat. H, NH; 6.62, dd, 1H, aromat. H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2×CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H, CH2; 0.88, t, 3H, CH3。
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)後の収率74%。
Rt = 1.052 min1); MS(M+H+) = 338.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2×aromat. H, NH; 6.71, dd, 1H, aromat. H; 6.63-6.55, m,
2H, aromat. H; 3.08, m, 4H, 2×CH2; 2.33, m, 4H, 2×CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2×CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2×CH2。
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)後の収率67%。
Rt = 0.839 min1); MS(M+H+) = 407.25.
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 10:1→4:1)後の収率63%。
Rt = 1.03 min2); MS(M+H+) = 389.11.
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 10:1→MeOH)後の収率66%。
Rt = 1.05 min2); MS(M+H+) = 381.15.
1) YMC J'sphere ODS H80 20×2, 4μm;
0min 96% H2O(0.05% TFA) 2.0min − 95% ACN; 95% ACN 2.4min;
4% ACN 2.45min;
1ml/min;
30℃。
2) Col YMC J'sphere 33×2, 4μm;
Grad ACN+0.05% TFA: H2O+0.05% TFA
5.95 (0min) →95:5 (3.4min) →95:5 (4.4min);
1ml/min;
30℃。
一般的手順
5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロイソキノリン−4−イル)−ニコチン酸54mg
(0.2mmol)、アミン0.24mmol、4-DMAP 0.02mmol、N−メチルモルホリン0.8mmol及びPPA (DMF中50%溶液)0.4mmolを、無水DCM3mlにRTで混合し、18時間攪拌した。この混合物を少量のDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで有機相を濃縮し、残留物をRP−HPLCにより精製した。塩基性化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
化合物35 2.18g(9.0mmol) を、NaCNBH4 844mg(13.4mmol)及び酢酸アンモニウム 55.3g(717mmol)と共にメタノール/THF (5/1) 160mlに溶解し、RTで18時間反応させた。この黄色溶液を完全に濃縮し、残留物を酢酸エチル/メタノール(1/1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。単離した化合物(なお比較的多量の塩を含む)を次いでRP−HPLCによるクロマトグラフィーで処理した。表題の化合物400mgを単離した。
MS: m/z = 245 (M+1)
一般的手順
5−(3−メチル−1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド又は5−(1−オキソ−1,2,5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)フラン−2−カルボアルデヒド 0.2mmol及びアミン0.24mmolをTHF 2mlに溶解し、MPホウ化水素トリアセトキシ約0.5mmolを加えた後、RTで18時間振盪した。この溶液を濾別し、樹脂を毎回THF 4mlで2回洗浄し、完全有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。化合物を凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として単離した。
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolを酸クロリド又は酸無水物0.15mmol及びトリエチルアミン0.375mmolと共にDCM5mlに溶解し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例84をトリフルオロ酢酸塩として単離する。
一般的手順
4−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 0.15mmolをスルホニルクロリド0.18mmol及び炭酸カリウム0.375mmolと共にDCM5mlに溶解し、RTで18時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出し、有機相を濃縮し、RP−HPLCにより精製した。実施例85をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
PARP酵素アッセイ
試験すべき物質を、DNA活性化され、組換え発現され、かつ単離されたPARP−1酵素と共にインキュベートすることにより、半値阻害剤濃度を決定する。詳細には、種々の濃度の試験物質を、Tris 50mM、MgCl2 5mM、DTT 1mM、NAD 200μM、トリチウム標識NAD 0.1mCi/ml、DNA 0.1mg/ml、ヒストン 0.1mg/ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素 2μg/ml、pH=8.0を含む反応溶液50μl中で、室温で1時間インキュベートする。20%トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20%トリクロロ酢酸で3回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を試験物質の濃度の関数として考慮して、取り込み率を達成可能な最大値(阻害剤のないインキュベーション)の半分に減少させる試験物質の濃度としての半値阻害剤濃度(IC50)を得る。
細胞における試験物質の活性を、ATP消費アッセイにより確認する。この目的のために、ラット心筋芽細胞(H9c2細胞系)を96ウェルプレートにまき(ウェル当たり40000細胞、RPMI1640;10% FCS)、37℃及び5% CO2で16時間保持する。細胞をPBSで洗浄し、同じ条件下で、培地中の種々の試験物質濃度で15分間インキュベートする。H2O2 300μMを加えた後、細胞を37℃及び5% CO2で更に1時間保持し、溶解し、ATPのい細胞含有量をルシフェラーゼ反応により決定する。物質の半値有効濃度(EC50)を、細胞のATP含有量が同じ物質の最大有効濃度で測定できる値の半分に達した濃度として決定する。
試験物質の見かけKi値を、精製ヒトPARP−1酵素を用いる酵素アッセイにおいて決定する。詳細には、種々の濃度のトリチウム標識した基質NADを、同一濃度の試験物質と共に、tris 50mM、MgCl2 5mM、DTT 1mM、DNA 0.1mg/ml、ヒストン 0.1mg/ml、組換え発現されたヒトPARP−1酵素2μg/ml、pH=8.0を含有する反応溶液50μl中で、室温で10分間インキュベートする。20%トリクロロ酢酸150μlを加えて反応を停止し、放射性標識されたタンパク質成分を沈殿させる。氷上で10分間インキュベートした後、標識された不溶性成分をガラス繊維フィルターに通して分離し、20%トリクロロ酢酸で3回洗浄した後、PARP−1酵素によって取り込まれた放射性を放射線ルミネッセンスにより測定する。この方法により決定された取り込み率を基質NADの濃度の関数として評価して、Michaelis-Menten動力学により、阻害機序が純粋に競争的であると仮定して、見かけKi値を与える。
Claims (17)
- 式(I):
式中、
Xは、単結合、O、S、NH又はN(C1−C3−アルキル)であり;
R1は、水素、フッ素、塩素、−CN、メトキシ、−OCF3、又はC1−C3−アルキルで、このC1−C3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R2は、水素、フッ素、−CN、ヒドロキシ、メトキシ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、又はC1−C3−アルキルであり、
このC1−C3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R3は、−(C1−C3−アルキル)−NR4R5、−SO2NR4R5、−C(O)NR4R5、−C(H)=N−OR9、−C(O)R6、−NHC(O)R6、−(C1−C3−アルキル)−NHC(O)R6、−NHSO2R6、−(C1−C3−アルキル)−NHSO2R6又は−CH(OH)R7であり;
R4及びR5は、互いに独立して、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−アリール、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH−アリール−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
R6は、非置換の若しくは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−O−ヘテロアリール、−O−アリール、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のアリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
R7は、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され;
R8は、C1−C3−アルコキシ、−O−フェニル、C1−C3−アルキル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;
R9は、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2NH2、−SO2(C1−C3−アルキル)及び−NH−SO2(C1−C3−アルキル)からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素、塩素、臭素、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
Arは、非置換の若しくは少なくとも一置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、−SO2(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びR3からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5〜10員の芳香族の単環又は二環であり;
ヘテロシクリルは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であるが、
但し、Xが単結合である場合には、Arは非置換のフェニルではない。 - 一般式(I)において、
Xが、単結合、NH又はN(C1−C3−アルキル)であり;
R1が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換されたC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素、フッ素、−OCF3、ヒドロキシ、メトキシ、−NH2又はC1−C3−アルキルであり;
R3が、−CH2−NR4R5、−SO2NR4R5、−C(O)NR4R5、−CH2−NHC(O)R6、−CH2−NHSO2R6又は−CH(OH)R7であり;
R4及びR5が、互いに独立して、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−フェニル、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、−C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、フェニル、ピリミジニル、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;又は
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はC1−C3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく;
R6が、非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−O−ヘテロアリール、フェニル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシで少なくとも一置換されていてもよく;
R7が、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル及びC1−C3−アルコキシからなる群から選択され;
Arが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル又はヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−CO)−NH−、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びR3からなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよく;
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり;
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 一般式(I)において、
Xが、単結合、NH又はN(C1−C3−アルキル)であり;
R1が、水素、又は場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換されたC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素、フッ素、−OCF3、ヒドロキシ、メトキシ、−NH2又はC1−C3−アルキルであり;
R3が、−CH2−NR4R5、−SO2−NR4R5、−C(O)NR4R5、−CH2−NHC(O)R6、−CH2NHSO2R6又は−CH(OH)R7であり;
R4及びR5が、互いに独立して、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−フェニル、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、−C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、
−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;又は
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のうち、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールもまた、フッ素又はC1−C3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく;
R6が、CF3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ及び−O−ピリジニルからなる群から選択され;
R7が、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル及びC1−C3−アルコキシからなる群から選択され;
Arが、非置換の若しくは少なくとも一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2−C(O)−NH−、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)及びR3からなる群から選択され、
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾフラニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり;
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロキシイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフ
ラニルである、
請求項1又は2に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 一般式(I)において、
Xが、単結合、NH又はN(C1−C3−アルキル)であり;
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
R3が、−CH2−NR4R5、−CH2−NHC(O)R6、−CH2NHSO2R6、−C(O)NR4R5又は−CH(OH)R7であり;
R4が、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C6−アルケニル、フェニル、インダニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−フェニル、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル、−N(C1−C3−アルキル)2、−NH(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH−ヘテロアリール、−NH−C(O)−ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で置換されていてもよく;
そしてR5が、水素であり;又は
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたヘテロシクリルを形成し、
ここで、置換基は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、フッ素、塩素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−C(O)−フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、
そして、これらの置換基のフェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール断片もまた、フッ素又はC1−C3−アルキルで少なくとも一置換されていてもよく;
R6が、CF3、又は非置換の若しくは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ピリジニル、フラニル又はフェニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ及び−O−ピリジニルからなる群から選択され;
R7が、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル又はC1−C3−アルコキシからなる群から選択され;
Arが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)及びR3からなる群から選択され、
そして、置換基及びXが、相互に対してメタ位にあり;
ヘテロアリールが、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラジニル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル又は4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルであり;
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピペラジニル又はテトラヒドロフラニルである、
請求項1〜3の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 一般式(I)において、
Xが、単結合又はNHであり;
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
R3が、−CH2−NR4R5、−C(O)NR4R5又は−CH(OH)R7であり;
R4が、水素;非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、シクロヘキセニル、インダニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
ここで、置換基は、フッ素、−CN、−C(O)NH2、−O−フェニル、−C(O)−フェニル、−N(CH3)2、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル及びジヒドロイソオキサゾリルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素、塩素、オキソ、CF3、−OCF3、−NO2、フェニル、ピリジニル、−NHC(O)CH3、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−C(O)NH2及び−N(CH3)2からなる群から選択される基で置換されており;そしてR5が、水素であり;又は
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、フッ素、−C(O)(C1−C3−アルキル)、オキソ、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、フッ素又はC1−C3−アルキルで置換されており;
R7が、水素であり;
Arが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−CF3、−OCF3、−C(O)(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)及びR3からなる群から選択され、
そして、置換基及びXが、相互に対してメタ位にある、
請求項1〜4の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 一般式(I)において、
Xが、単結合又はNHであり;
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
R3が、−CH2−NR4R5であり;
R4が、非置換の又は少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、
ここで、置換基は、−N(CH3)2、ヒドロキシ、非置換の又は少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択され、その置換基もまた、−NHC(O)(CH3)、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2及び−C(O)NH2からなる群から選択され;そしてR5が、水素であり;又は
R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は少なくとも一置換されたピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される基を形成し、
ここで、置換基は、C1−C3−アルキル、ヒドロキシ及びピロリジニルからなる群から選択され;
Arが、一置換されたフェニル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、
ここで、置換基は、フッ素、塩素、−OCF3、−C(O)(CH3)、−NHC(O)(CH3)、ヒドロキシ、−N(CH3) 2、エトキシ、−SO2(CH3)及びR3からなる群から選択され、
そして、置換基及びXが、相互に対してメタ位にある、
請求項1〜5の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 化合物が、
4−(3−メタンスルホニルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(3−アセチルフェニルアミノ)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、3−メチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン)−1−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−{5−[(2−ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−{5−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)メチル]フラン−2−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル}フラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、4−(5−ブチルアミノメチルフラン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン及び4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン;
からなる群から選択される請求項1〜5の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 医薬として使用するための請求項1〜7の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- PARP阻害剤である薬剤の製造のための請求項1〜7の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
- 壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経細胞媒介組織損傷又は障害、脳虚血、頭部外傷、卒中、再かん流損傷、神経障害及び神経変性障害、血管発作、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、多発性硬化症(MS)、心臓外科に関連する虚血、加齢関連黄斑変性、関節炎、動脈硬化、癌、複製老化を引き続いて伴う骨格筋の変性障害、糖尿病及び糖尿病性心筋障害からなる群から選択される疾患の予防及び/又は治療のための薬剤を製造するための、請求項1〜7の何れかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
- 疾患が、脳虚血、再かん流損傷、心臓血管障害、心筋梗塞、心筋虚血及び心臓外科に関
連する虚血からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。 - 疾患が心筋梗塞である、請求項10又は11に記載の使用。
- 請求項1〜7の何れかに記載の少なくとも1種の化合物又はその生理的に許容される塩の有効量、及び生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬組成物が、ピル、錠剤、被覆錠剤、サッカブル錠剤、顆粒、カプセル、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、坐剤、トローチ、注射用又は注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、散布剤、スプレー、経皮治療体系、鼻腔スプレー、エアゾール、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド又はパッチの形態にある、請求項13に記載の医薬組成物。
- 式(I)において、Xが単結合であり、そして置換基ArがR3で少なくとも一置換されている場合(式Ib)、
b)式(XI)の化合物を、
1. R”が−CHOであり、そしてR3が−CH2−NR4R5である場合、還元剤の存在下に好適なアミンと反応させ、又は
2. R”が−CHOであり、そしてR3が−CH2OHである場合、好適な還元剤で還元し、又は
3. R”が−CHOであり、そしてR3が−CH2NHC(O)R6又は−CH2NHSO2R6である場合、還元的アミノ化により酢酸アンモニウムと反応させ、次いで好適な酸クロリド、好適な酸又は好適なスルホニルクロリドとカップリング反応させ、又は
4. R”が−COOHであり、そしてR3が−C(O)NR4R5である場合、縮合剤の存在下に好適なアミンと反応させる、
請求項1〜7の何れかに記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 式(XI):
式中、
R1は、水素、フッ素、塩素、−CN、メトキシ、−OCF3、又はC1−C3−アルキルで、このC1−C3−アルキルは場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R2は、水素、フッ素、−CN、ヒドロキシ、メトキシ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2、又はC1−C3−アルキルであり、このC1−C3−アルキルは、場合によりヒドロキシ、塩素、メトキシ又は1、2若しくは3個のフッ素原子で置換され;
R8は、C1−C3−アルコキシ、−O−フェニル、C1−C3−アルキル、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)、−N(C1−C3−アルキル)2又はフェニルであり、
そして、上記のフェニル断片もまた、フッ素、塩素、臭素、オキソ、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、アリール、ヘテロアリール、−NHC(O)(C1−C3−アルキル)、−COOH、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C3−アルキル)、−SO2N(C1−C3−アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C3−アルキル)、−C(O)N(C1−C3−アルキル)2、−SO2(C1−C3−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)又は−N(C1−C3−アルキル)2で少なくとも一置換されていてもよく;
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、このアリール又はヘテロアリールは、場合によりフッ素、塩素、臭素、−CF3、−OCF3、−NO2、−CN、−C(O)R8、−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−、−CH2−C(O)−O−、−CH2−NH−C(O)−、−CH2−N(CH3)−C(O)−、−CH2C(O)−NH−、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、−SO2(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換され、
そして、これらの置換基のうち、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールもまた、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はOHで少なくとも一置換されていてもよく;
R”は、−COOH、−CHO又は−SO2Clであり;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
ヘテロシクリルは、N、O及びSから選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の非芳香族の単環式又は二環式のヘテロ環であり;
アリールは、5〜10員の芳香族の単環又は二環である。 - 一般式(XI)において、
R1が、水素又はC1−C3−アルキルであり;
R2が、水素であり;
Arが、フェニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、ここで、R”及びテトラヒドロキノリノン断片が、相互に対してメタ位にあり;
R”が、−CHO又は−COOHである、
請求項16に記載の化合物。
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CN104163796A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-26 | 上海师范大学 | 一类取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 |
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3594380A (en) * | 1969-02-18 | 1971-07-20 | American Home Prod | Isoquinolin-1(2h)-ones |
JPH02124874A (ja) * | 1988-08-19 | 1990-05-14 | Warner Lambert Co | 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物 |
JP2002512637A (ja) * | 1997-09-03 | 2002-04-23 | ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、parp活性を阻害する方法 |
WO2004009566A1 (de) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur kontinuierlichen reindestillation des bei der propylenoxidsynthese verwendeten lösungsmittels methanol |
JP2004043458A (ja) * | 2002-05-22 | 2004-02-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 4−アリール−5−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法 |
WO2004024694A1 (ja) * | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-置換アリール-5-ヒドロキシイソキノリノン誘導体 |
JP2004528376A (ja) * | 2001-05-08 | 2004-09-16 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Parp阻害薬としてのイソキノリノン誘導体 |
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JP2002512637A (ja) * | 1997-09-03 | 2002-04-23 | ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | オキソ置換化合物、製造方法、及び組成物と、parp活性を阻害する方法 |
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