CN101602725B - 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents
六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101602725B CN101602725B CN2009101007581A CN200910100758A CN101602725B CN 101602725 B CN101602725 B CN 101602725B CN 2009101007581 A CN2009101007581 A CN 2009101007581A CN 200910100758 A CN200910100758 A CN 200910100758A CN 101602725 B CN101602725 B CN 101602725B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- alpha
- isoquinolines
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种六氢异喹啉酮类化合物及其合成方法。该六氢异喹啉-1-酮类化合物的结构如式(I)或式(II)所示或式(I)、式(II)的对映异构体，
式(I) 式(II)其中：R1为氢，甲基或芳香基；R2为氢，甲基；R3为苄基或对甲氧苄基；R4为氢，甲基，烷氧羰基，苯甲酰基或芳香基。该六氢异喹啉-1-酮类化合物是将3，5-己二烯胺先与α-溴代乙酸缩合生成相应的α-溴代乙酰胺，然后在三苯基膦及无机碱存在下，在适当的溶剂和温度条件下与醛反应得到。本发明的六氢异喹啉酮类化合物及其合成方法可用于生物活性筛选或药物开发。
Description
技术领域
本发明涉及新的含氮双环化合物以及它们的合成方法，具体涉及六氢异喹啉-1-酮类化合物，以及利用含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的α-溴代乙酰胺与醛进行“一锅法”维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应进行合成的方法。
发明背景
氢化异喹啉单元作为一种优势结构存在于许多天然化合物分子和药物分子中，如yohimbine(式(VI))，alloyohimbane(式(VII))，Reserpine(式(VIII))等(Chen，F.-E.and Huang，J.Reserpine：A Challenge for Total Synthesis of NaturalProducts Chem.Rev.2005，105， 
有些含有氢化异喹啉结构的多环化合物如从海洋生物Xestospongia ingens中分离得到的Madangamine A(式(IX))对老鼠白血病细胞P388、人肺癌细胞A549、脑瘤细胞U373及乳腺癌细胞MCF-7都有很强的细胞毒作用(Kong，F.；Andersen，R.J.and Allen，T.M.Madangamine A，a novel cytotoxic alkaloid from the marine sponge Xestospongiaingens J.Am.Chem.Soc.，1994，116，6007-6008)。Nelfinavir(式(X))是人工合成的含有氢化异喹啉结构的化合物，具有很强的抗HIV病毒作用，其甲磺酸盐已在临床使用Viracept(Nelfinavir Mesylate，AG1343)(Kaldor，S.W.；Kalish，V.J.etal.A Potent，Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease J.Med.Chem.，1997，40，3979-3985)。氢化异喹啉可由相应的氢化异喹啉酮经还原得到。所以建立合
成氢化异喹啉酮的新方法并合成结构多样的氢化异喹啉或其相应的酮类小分子库，对于寻找具有生物活性的分子和开发新药有着重要的意义。Frankowski，K.J.等最近报道了氢化异喹啉酮类化合物的一种合成方法(Frankowski，K.J.；Hirt，E. E.；et al.Synthesis of N-Alkyl-octahydroisoquinolin-1-one-8-carboxamide LibrariesUsing a Tandem Diels-Alder/Acylation Sequence J.Comb.Chem.2007，9，1188-1192)，并把该方法用于化合物库的合成。
利用酰胺键连接的三烯作为前体进行分子内狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反应是构建六氢异喹啉酮类化合物十分有用的方法，它经一步反应就可建立并环双环结构，并同时确立环上多个取代基的立体化学。但是，采用这种方法时，亲二烯部分(α，β-不饱和酰基)在引入之前(α，β-不饱和羧酸)要预先合成。α，β-不饱和羧酸需要用多布纳(Doebner)反应或用佩金(Perkin)反应合成得到，或先用维悌希(Wittig)反应或用霍尔纳-沃兹沃斯-埃蒙斯(Horner
反应式1
-Wadsworth-Emmons)反应合成α，β-不饱和酯再进行水解得到。从醛和二烯胺出发，利用该路线(如反应式1所示)合成六氢异喹啉-1-酮类化合物，至少需 要三步反应。这种作为化合物库的合成方法，合成效率受到限制。
发明内容
本发明目的是提供一种有效的合成六氢异喹啉-1-酮类化合物的方法，以及利用该方法，通过含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的α-溴代乙酰胺类化合物和醛类化合物的取代基变化合成六氢异喹啉-1-酮类新化合物。
本发明方法将在含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的胺上预先接入能够产生亲二烯结构的基团：α-溴代乙酰基，然后在三苯基膦和无机碱存在下与醛在室温下进行维悌希(Wittig)反应产生亲二烯结构，α，β-不饱和酰基，并在相同温度条件下，或在微波辅助加热下进行分子内狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，“一锅法”完成六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成。含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的胺可按已有合成方法合成得到，醛类化合物有很多市售的商品原料或由商品原料经简单的反应合成得到。从醛和二烯胺出发，利用该路线合成六氢异喹啉-1-酮类化合物，仅需二步反应，比已有的如反应式1所示的路线要少一步反应，提高了合成效率。经过二烯胺类化合物和醛类化合物的组合，可以产生许多不同取代基的六氢异喹啉-1-酮类化合物。因此该“一锅法”维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应方法还可以用于六氢异喹啉-1-酮类化合物库的合成。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的结构如式(I)或式(II)，或式(I)和(II)的对映异构体，
其中：R1为氢、甲基或芳香基；R2为氢或甲基；R3为苄基或对甲氧苄基；R4为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；当R1和R4为芳香基时，所述R1和R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子是氟、氯或溴，并且，R1和R4可以是相同的芳香基或不同的芳香基；当R4为烷氧羰基时，所述烷氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或苄氧基。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物可以是：
(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7R，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7S，8S，8aS)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基)1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体；
或(4aS，7S，8R，8aR)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉-1-酮或对映异构体。
所述六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：
步骤一：用3，5-己二烯-1-胺与α-溴代乙酸缩合生成相应的α-溴代乙酰胺，所述α-溴代乙酰胺的结构如式(III)所示；
步骤二：将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温条件下，按以下反应式2反应生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物；
反应式2
或者将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，先在室温下反应，然后在微波辅助加热下反应，生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述的3，5-己二烯-1-胺是指结构为式(V)的二烯胺，其中的取代基R1为氢、甲基或芳香基；R2为氢或甲基；R3为苄基或对甲氧苄基；当R1为芳香基时，所述R1是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子是氟、氯或溴。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述的α-溴代乙酰胺(式(III))中的取代基R1为氢、甲基或芳香基；R2为氢或甲基；R3为苄基或对甲氧苄基；当R1为芳香基时，所述R1是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子是氟、氯或溴。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述的醛中的R4为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；当R4为芳香基时，所述R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子是氟、氯或溴；当R4为烷氧羰基时，烷氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或苄氧基。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述的无机碱是指碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述的α-溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和无机碱的当量比为1∶1～3∶1～1.5∶1～1.5。
进一步地，本发明六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯、或二氧六环，所述有机溶剂-水混合溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水相混合的混合溶剂体系，所述乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水的体积比为1∶2～10∶1，所述α-溴代乙酰胺相对于有机溶剂或相对于有机溶剂-水混合溶剂的浓度为0.05-0.15M。
本发明所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法中，所述步骤二是将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温下反应12～30小时生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物；或先在室温下反应6～14小时，再继续在微波辅助加热下反应0.5～1小时生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物。在上述反应时间内，反应充分完成，反应的后处理和产物的分离提纯按常规方法进行。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明中，含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的胺可以按已有合成方法得到，所用的醛类化合物可以是商品原料或由商品原料经简单的反应得到。经过(3E，5E)-己-3，5-二烯胺类化合物和醛类化合物的组合，可以产生许多不同取代基的六氢异喹啉-1-酮类化合物，因此该“一锅法”维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应方法可以用于六氢异喹啉-1-酮类化合物库的合成，并用于生物活性筛选或药物开发。
具体实施方式
实施例1
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮的合成
在(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(149毫克，0.36mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝1∶10，4ml)中加入三苯基膦(113毫克，0.43mmol)，碳酸钾(75毫克，0.54mmol)和水合苯乙酮醛(66毫克，0.43mmol)，将该混合物在室温下搅拌反应12小时。反应混合物用乙酸乙酯10mL稀释，并依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤(各5mL)，合并后的水相，用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。有机相合并后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮76毫克，产率为47％。白色固体；mp 184-186℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.19(br s，3H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84-6.81(m，4H)，5.89(d，J＝9.2Hz，1H)，5.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46and 4.40(ab，J＝14.4Hz，2H)，4.24(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，3.94(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.48-3.41(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.02(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮67毫克，产率为41％。白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.14-7.10(m，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，5.91(d，J＝10.0Hz，1H)，5.85(d，J＝10.0Hz，1H)，4.53 and 3.92(ab，J＝14.4Hz，2H)，4.01-3.97(m，2H)，3.76(s，3H)，3.28-3.16(m，3H)，2.69-2.61(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)。
实施例2
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基 -1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(220毫克，0.53mmol)，三苯基膦(208毫克，0.79mmol)，碳酸钾(109毫克，0.79mmol)和苯甲醛(112毫克，1.06mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝1∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应12小时，然后微波加热180℃反应0.8小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基-1-(2H)-异喹啉酮102毫克，产率为46％。白色固体；m.p.169-171℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.03(m，8H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝7.2Hz，2H)，6.78-6.57(br s，2H)，5.92-5.84(m，2H)，4.58and 4.17(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.65-3.57(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.81(dd，J＝12.0，10.8Hz，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7，8-二苯基-1-(2H)-异喹啉酮83毫克，产率为37％。无色液体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，2H)，7.23-7.10(m，6H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，6.01(d，J＝10.0Hz，1H)，5.96(ddd，J＝10.0，2.8，2.0Hz，1H)，4.26 and 4.22(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，3.35-3.29(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.93(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，2.66-2.57(br s，1H)，1.95-1.87(m，1H)。
实施例3
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(148毫克，0.35mmol)，三苯基膦(98毫克，0.37mmol)，碳酸钾(53毫克，0.38mmol)和4-氯苯甲醛(60毫克，0.42mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝1∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应8小时，然后微波加热180℃反应0.5小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶 液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉酮84毫克，产率为53％。白色固体；mp 166-168℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.07(m，5H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.66(d，J＝6.4Hz，2H)，6.67-6.50(br s，2H)，5.90-5.83(m，2H)，4.58 and 4.17(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.61-3.54(m，2H)，3.48-3.41(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.77(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-氯苯基)-1-(2H)-异喹啉酮55毫克，产率为34％。白色固体；mp 143-145℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝6.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.97-5.90(m，2H)，4.33 and 4.17(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.62(d，J＝7.2Hz，1H)，3.32-3.28(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.95(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，2.68-2.57(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)。
实施例4
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(150毫克，0.36mmol)，三苯基膦(113毫克，0.43mmol)，碳酸钾(61毫克，0.44mmol)和4-溴苯甲醛(81毫克，0.44mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝2∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应8小时，然后微波加热180℃反应0.5小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉酮75毫克，产率为42％。白色晶体；m.p.179-181℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.06(m，5H)，6.81(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.65(d，J＝7.2Hz，2H)，6.60-6.45(br s，2H)，5.89-5.82(m，2H)，4.57 and 4.16(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.58(m，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.76(dd，J＝11.6，11.2Hz，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-溴苯基)-1-(2H)-异喹啉酮56毫克，产率为31％。白色固体；m.p.155-157℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝6.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.97-5.90(m，2H)，4.32 and 4.18(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33-3.28(m，2H)，3.22-3.16(m，1H)，2.95(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)。
实施例5
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(170毫克，0.41mmol)，三苯基膦(129毫克，0.49mmol)，碳酸钾(85毫克，0.61mmol)和4-硝基苯甲醛(74毫克，0.49mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝1∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应6小时，然后微波加热180℃反应0.5小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉酮93毫克，产率为48％。淡黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，2H)，7.16-7.06(m，5H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，7.00-6.60(br s，2H)，6.64(d，J＝7.6Hz，2H)，5.91(d，J＝10.8Hz，1H)，5.88-5.84(m，1H)，4.51 and4.20(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.85(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4- 硝基苯基)-1-(2H)-异喹啉酮50毫克，产率为26％。淡黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.11(m，3H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.97(d，J＝10.0，4.4，2.4Hz，1H)，5.88(d，J＝9.6Hz，1H)，4.42and 4.12(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.66(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，3.34-3.21(m，3H)，3.10(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)。
实施例6
(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(158毫克，0.38mmol)，三苯基膦(118毫克，0.45mmol)，碳酸钾(69毫克，0.50mmol)和4-甲氧基苯甲醛(155毫克，1.1mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝1∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应12小时，然后微波加热180℃反应0.5小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7R*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉酮70毫克，产率为41％。白色固体；m.p.159-161℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.05(m，5H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝6.4Hz，2H)，6.64-6.45(m，4H)，5.90-5.84(m，2H)，4.59 and 4.16(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，3.48-3.41(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.75(dd，J＝11.6，11.2Hz，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)。
得产物(4aS*，7R*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-7-苯基-8-(4-甲氧苯基)-1-(2H)-异喹啉酮59毫克，产率为34％。无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.12(m，3H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝6.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.00-5.93(m，2H)，4.28 and 4.22(ab，J＝14.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.66(d，J＝6.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，3.34-3.28(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)， 2.92(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，2.65-2.57(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)。
实施例7
(4aS*，7S*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基)-1-(2H)-异喹啉酮和(4aS*，7S*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮的合成
将盛有(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-5-甲基庚-3，5-二烯基α-溴代乙酰胺(128毫克，0.35mmol)，三苯基膦(110毫克，0.42mmol)，碳酸钾(72毫克，0.53mmol)和水合苯乙酮醛(70毫克，0.45mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H2O∶THF＝2∶1，4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反28小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(4aS*，7S*，8R*，8aR*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基)-1-(2H)-异喹啉酮68毫克，产率为48％。无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29(s，1H)，4.60 and 4.29(ab，J＝14.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.40(ddd，J＝13.6，8.8，5.6Hz，1H)，3.17(ddd，J＝13.6，8.8，5.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.73(s，3H)，1.58-1.48(m，1H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)。
得产物(4aS*，7S*，8S*，8aS*)-3，4，4a，7，8，8a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二甲基-8-苯甲酰基-1-(2H)-异喹啉酮49毫克，产率为35％。无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.2Hz，2H)，7.55(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，5.17(s，1H)，4.49and 4.45(ab，J＝16.0Hz，2H)，4.38(s，1H)，3.79(s，3H)，3.31-3.21(m，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.64-2.57(br s，1H)，2.56-2.47(m，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.75(s，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8
(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基溴代乙酰胺的合成
在(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基-1-胺(450毫克，1.6mmol) 的二氯甲烷(15mL)中加入溴乙酸(266毫克，1.9mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC，429毫克，2.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，19毫克，0.16mmol)，将该混合物在0℃搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20％乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-6-苯基己-3，5-二烯基溴代乙酰胺478毫克，产率为72％。黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝6.4Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.20和7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，6.90和6.87(d，J＝6.8Hz，2H)，6.75-6.67(m，1H)，6.49和6.45(d，J＝12.8Hz，1H)，6.25和6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76-5.65(m，1H)，4.59和4.55(s，2H)，3.93和3.84(s，2H)，3.81和3.80(s，3H)，3.46和3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45-2.39(m，2H)。
实施例9
(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-5-甲基庚-3，5-二烯基溴代乙酰胺的合成
用(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-5-甲基庚-3，5-二烯基-1-胺(49毫克，0.2mmol)代替实施例8中的(2E，4E)-N-(4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基-1-胺，按实施例8的方法进行反应和后处理，得(3E，5E)-N-(4-甲氧苄基)-5-甲基庚-3，5-二烯基溴代乙酰胺60毫克，产率为82％。黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17和7.11(d，J＝6.8Hz，2H)，6.89和6.85(d，J＝6.8Hz，2H)，6.49和6.08(d，J＝12.0Hz，1H)，5.51-5.34(m，2H)，4.57和4.53(d，J＝4.8Hz，2H)，3.91和3.82(s，2H)，3.80和3.79(s，3H)，3.41和3.31(t，J＝5.6Hz，2H)，2.35(sxt，J＝6.0Hz，2H)，1.72-1.67(m，6H)。
Claims (4)
1.一种六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于它包括以下步骤：
步骤一：用3，5-己二烯-1-胺与α-溴代乙酸缩合生成相应的α-溴代乙酰胺，所述α-溴代乙酰胺的结构如式(III)所示；
步骤二：将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温条件下，按以下反应式反应生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物；
式(III) 式(IV) 式(I) 式(II)
或者，将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，先在室温下反应，然后在微波辅助加热下反应，生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物；
所用的3，5-己二烯-1-胺是指结构为式(V)的二烯胺：
式(V)
式(I)-(V)中，R1均为氢、甲基或芳香基；R2均为氢或甲基；R3均为苄基或对甲氧苄基；R4均为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；所述芳香基为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子是氟、氯或溴；所述烷氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
所述无机碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
2.根据权利要求1所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述α-溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和无机碱的当量比为1∶1～3∶1～1.5∶1～1.5。
3.根据权利要求1所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环，所述有机溶剂-水混合溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水相混合的混合溶剂体系，所述乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水的体积比为1∶2～10∶1，所述α-溴代乙酰胺相对于有机溶剂或相对于有机溶剂-水混合溶剂的浓度为0.05-0.15M。
4.根据权利要求1所述的六氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤二是将所述α-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温下反应12～30小时生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物；或先在室温下反应6～14小时，再继续在微波辅助加热下反应0.5～1小时生成含有六氢异喹啉-1-酮结构的产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101007581A CN101602725B (zh) | 2009-07-21 | 2009-07-21 | 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101007581A CN101602725B (zh) | 2009-07-21 | 2009-07-21 | 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101602725A CN101602725A (zh) | 2009-12-16 |
| CN101602725B true CN101602725B (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=41468639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101007581A Expired - Fee Related CN101602725B (zh) | 2009-07-21 | 2009-07-21 | 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101602725B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075431A1 (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 |
| CN1968929A (zh) * | 2004-06-16 | 2007-05-23 | 塞诺菲·安万特德国有限公司 | 取代的四氢－2h－异喹啉－1－酮衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途 |
-
2009
- 2009-07-21 CN CN2009101007581A patent/CN101602725B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075431A1 (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 |
| CN1968929A (zh) * | 2004-06-16 | 2007-05-23 | 塞诺菲·安万特德国有限公司 | 取代的四氢－2h－异喹啉－1－酮衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kevin J.Frankowski,et al.Synthesis of N-Alkyl-octahydroisoquinolin-1-one-8-carboxamide Libraries Using a Tandem Diels-Alder/Acylation Sequence.《J.Comb.Chem.》.2007,第9卷(第6期),1188-1192. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101602725A (zh) | 2009-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Highly enantioselective aldol reactions catalyzed by reusable upper rim-functionalized calix [4] arene-based l-proline organocatalyst in aqueous conditions | |
| CN103626766A (zh) | 与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成 | |
| CN102911996A (zh) | 一种左旋吡喹酮的制备方法 | |
| JPH0570423A (ja) | アミド誘導体 | |
| DK168069B1 (da) | Isoquinolinderivater og en fremgangsmaade til fremstilling af octahydroisoquinoliner ud fra derivaterne | |
| Jacková et al. | Stereoselective synthesis and anticancer activity of broussonetine analogues | |
| Wilken et al. | Synthesis and application of new β-amino alcohols based on the octahydro-cyclopenta [b] pyrrole system in the catalytic enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde | |
| Volk et al. | Cyclobutane amino acids (CBAAs): asymmetric Strecker synthesis of enantiopure cis-and trans-2, 4-methanovalines | |
| CN101602725B (zh) | 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| Stoyanova et al. | Highly efficient synthesis of chiral aminoalcohols and aminodiols with camphane skeleton | |
| Chrzanowska et al. | Asymmetric synthesis of (R)-(+)-and (S)-(−)-2, 3-methylenedioxy-8-oxoberbine (gusanlung D) | |
| Shinkre et al. | Ephedrine derived reusable chiral auxiliary for the synthesis of optically pure 3-hydroxy-4-aryl-β-lactams | |
| CN110317169B (zh) | 一种1-取代异喹啉酮化合物及其制备方法 | |
| Joshi et al. | An efficient synthesis of enantiomerically pure 3-hydroxy-β-lactams via zinc induced removal of a chiral auxiliary | |
| CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN103342707B (zh) | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 | |
| EP0183390B1 (en) | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines | |
| Burtoloso et al. | Asymmetric synthesis of cis-2, 4-disubstituted azetidin-3-ones from metal carbene chemistry | |
| Bringmann et al. | Synthesis of Axially Chiral Biaryls by Atropo‐Diastereoselective Cleavage of Configurationally Unstable Biaryl Lactones with Menthol‐Derived O‐Nucleophiles | |
| Khanbabaee et al. | Synthesis of novel chiral 6, 6′-bis (oxazolyl)-1, 1′-biphenyls and their application as ligands in copper (I)-catalyzed asymmetric cyclopropanation | |
| Chen et al. | Practical and green synthesis of combretastatin A-4 and its prodrug CA4P using renewable biomass-based starting materials | |
| Stadler et al. | Highly enantioselective synthesis of 3-hydroxy-2-phenylpiperidine via the sharpless AD-reaction | |
| JP2008007457A (ja) | β−ヒドロキシカルボニル化合物の後処理方法 | |
| ITMI990364A1 (it) | Processo per la produzione di paroxetina | |
| JP7102616B2 (ja) | バボルバクタムの簡便な調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120711 Termination date: 20130721 |