ITMI990364A1 - Processo per la produzione di paroxetina - Google Patents
Processo per la produzione di paroxetinaInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Processo per la produzione di paroxetina
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il campo della sintesi di composti otticamente attivi. Si descrive un processo ad elevata stereospecificità per la sintesi della paroxetina.
TECNICA ANTERIORE
La paroxetina è un composto antidepressivo molto usato in terapia.
Questo composto risponde alla formula strutturale (I)
La molecola rappresentata nella formula (I) contiene due centri chirali, rispettivamente in posizione 3 e 4 sull’anello piperidinico: dei quattro isomeri possibili solo l’isomero con configurazione assoluta 3S. 4R. anche noto come 4R-frans-4-(p-fluorofenib-3-IT3.4-(nnetilenediossi) fenossi]metil]piperidina, è farmacologicamente attivo. Pertanto i processi di sintesi della paroxetina devono portare alla formazione della struttura 4-(p-fluorofenil)-3-[[3,4-(metilenediossi) fenossi] metil] piperidinica, esclusivamente nella suddetta conformazione spaziale 3S, 4R (o 4R -trans).
Alcuni processi della tecnica nota per la sintesi della paroxetina si basano sulla formazione di un intermedio di formula (II)
dove R rappresenta alchile. Da questo intermedio, per (i) riduzione del doppio legame piperidinico, (ii) afchilazione dell’ossigeno del gruppo idrossimetile, e (iii) rimozione dell’alchile R legato all'azoto, si arriva al prodotto di formula (I). Affinchè il prodotto (I) abbia specificamente la conformazione farmacologicamente attiva, è necessario durante questo processo, isolare isomeri specifici dalle corrispondenti miscele racemiche, e su di essi ulteriormente operare, fino ad ottenere il derivato (I) con la conformazione desiderata.
Ad esempio in WO-A-9636636 si descrive un processo di sintesi di 4-arilpiperidine in cui un derivato di formula (II) viene separato nei due isomeri ottici mediante cristallizzazione con sali otticamente attivi. I due isomeri ottici vengono poi separatamente convertiti in paroxetina. In questo caso, la necessità di seguire vie di sintesi separate e indipendenti per trattare i diversi isomeri rende il processo di difficile applicazione.
In un altro processo (J.Labelied Compounds Radiopharm., 1993, 8, 785), il derivato di formula (II) viene idrogenato ed alchilato secondo lo schema sopra esposto e quindi gli enantiomeri vengono separati mediante cromatografia e cristallizzazione. L'isomero (- ytrans viene infine convertito in paroxetina mediante reazione di N-deaichilazione. In questo caso è necessario eseguire due passaggi distinti di separazione di isomeri. Ciò comporta una elevata perdita di prodotto sotto forma di isomero indesiderato, ed una generale difficoltà di applicazione del processo.
Nella domanda WO-A-9322284 si sfrutta la stereospecificità di reazioni catalizzate da una esterasi. In questo caso l’enzima porta alla formazione di un precursore carbossilico in forma trans, da cui si separano mediante tecniche convenzionali, la forma ( )~trans e (-)-trans. Quest'ultima viene ulteriormente soggetta a reazioni di riduzione ed alchilazione che portano allottenimento della paroxetina. Questo processo presenta il vantaggio di una notevole stereospecificità, ma comporta tuttavia limitazioni dovute al costo e alla labilità dell'enzima utilizzato: tali reazioni sono generalmente lente e devono essere effettuate in precise condizioni di pH e di temperatura.
In sintesi, i processi di separazione attuali comportano una rilevante perdita di prodotto costituito dagli isomeri avente la configurazione indesiderata o richiedono passaggi a parte per convertire questi isomeri. In particolare, secondo i processi noti è necessario risolvere miscele racemiche in cui la componente destrogira e levogira sono presenti in proporzioni sostanzialmente simili, con il risultato che circa la metà del prodotto risolto deve essere scartato, o indipendentemente convertito nella forma desiderata.
Risulta quindi sentita la necessità di trovare dei processi di sintesi della paroxetina ad elevata stereospecificità, che comportino l'ottenimento degli isomeri desiderati in elevate rese. Risulta inoltre particolarmente sentita l'esigenza di processi che riducano i passaggi di risoluzione di isomeri e che evitino di operare separatamente su isomeri singoli con processi ad hoc.
SOMMARIO
Si descrive un processo per la produzione di paroxetina , dove derivati N-sostituiti della 4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-1 ,2,3,6-tetraidropiridina vengono trattati secondo la seguente sequenza di reazioni: (a) idrogenazione catalizzata da complessi di metalli di transizione con ligandi fosfinici chirali, (b) derivatizzazione del gruppo -OH e sua sostituzione nucleofila con sesamolo (c) N-dealchilazione. Il processo descritto, ad elevata stereospecificità, comporta la formazione di intermedi arricchiti delle componenti isomeriche desiderate, che vengono convertite quantitativamente in paroxetina.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente domanda è un processo per la sintesi dì paroxetina. Il processo comprende i seguenti passaggi:
a. idrogenazione di un composto di formula (II), dove R rappresenta un alchile C1C5 , un acile C1 - Cs , un carbossialchile Cì - Cs , un fenile opzionalmente sostituito, un benzile opzionalmente sostituito, detta idrogenazione essendo catalizzata da un composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi f ostinici chirali, con l'ottenimento di un composto di formula (III), 4R-enantiomericamente arricchito.
b. reazione del composto di formula (III) con un reagente in grado di trasformare il gruppo -OH in un gruppo uscente, e successiva reazione di sostituzione nucleofila con sesamolo (3,4-metilenediossifenolo), con l’ottenimento di un derivato di formula (IV), 4R-enantiomericamente arricchito.
c. N-dealchilazione del composto (IV) con l'ottenimento di paroxetina (I)
Nella formula (II), R rappresenta preferibilmente un gruppo etile. Nel caso in cui R rappresenti fenile o benzile opzionalmente sostituiti, tale sostituzione è effettuata preferibilmente con un alchile C , - C5.
Il composto di formula (III) ottenuto al termine del passaggio a. contiene due centri di asimmetria in posizione 3 e 4 sull’anello piperidinico. Tale prodotto viene ottenuto in miscela di isomeri cis e trans, enantiomericamente arricchiti della forma 4R., cioè dove ciascuno dei due isomeri c/s- e trans - è presente prevalentemente nella forma avente configurazione assoluta R sul carbonio in posizione 4 sull'anello piperidinico. La presente invenzione permette di ottenere percentuali di arricchimento enantiomerico (anche definito come “ee", o “eccesso enantiomerico”,) della forma 4R dell’ordine dell'80% nel caso dell'isomero cis, e di oltre il 99% nel caso dell'isomero trans.
Il passaggio di idrogenazione a. richiede la presenza, come catalizzatori, di composti appartenenti alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfìnici chirali. Questi catalizzatori sono responsabili della stereospecificità di reazione, e permettono l’ottenimento del derivato di formula (III), enantiomericamente arricchito della forma 4R. Di questa classe fanno parte tutti i complessi di metalli di transizione con ligandi fosfìnici chirali. In tali complessi il metallo, coordinandosi al ligando chirale, forma un complesso chirale in grado di catalizzare la reazione di idrogenazione dei doppi legami con elevato grado di stereospecificità. In questi complessi, i metalli di transizione preferiti sono il rutenio ed il rodio. Tra i diversi complessi di metalli di transizione con ligandi fosfìnici chirali, si preferisce il gruppo di composti dì formula (Ru(p-cimene) X [(S)-BINAP]}<* >X<'>, dove X rappresenta un atomo di alogeno. In particolare, il composto preferito è il {Ru(p-cimene) CI [(S)-BINAP]}<+ >CI<’>.
I complessi di metalli di transizione con ligandi fosfìnici chirali utilizzati nel passaggio a. sono disponibili commercialmente, sia in forma libera, che supportati su matrice polimerica, e possono essere impiegati come tali, oppure possono venire preparati in situ direttamente nella miscela di idrogenazione del passaggio a. In questo caso il passaggio a. viene effettuato nelle stesse modalità utilizzate con il catalizzatore disponibile commercialmente, usando (nel caso dei derivati preferiti sopra citati) al posto del catalizzatore commerciale, una miscela di (S)-BINAP e di [RuCI2(p-cimene)]2 . Questi due ingredienti vengono fatti reagire tra loro ed aggiunti alla miscela alcoolica contenente il composto (II), prima della fase di idrogenazione.
L’idrogenazione viene effettuata tipicamente in un solvente alcoolico, ad una pressione compresa tra 1 e 150 atm e ad una temperatura compresa tra 60°C e 150°C; più preferibilmente si opera tra 5 e 15 atm, a temperature comprese tra 100°C e 130°C; ancor più preferibilmente si opera a 10 atm e 120°C.
Come solvente alcoolico si può citare il metanolo. Risultati particolarmente buoni sono stati ottenuti con miscele di metanolo e cloruro di metilene.
Il composto risultante (III) viene utilizzato, come miscela cis-trans, nel successivo passaggio b.
Per effettuare questa reazione, è necessario prima trasformare, con un opportuno reattivo, il gruppo -OH del composto (III) in gruppo uscente. Reattivi preferiti per questa operazione sono il cloruro di tosile, il metansolfonilcloruro, benzensolfonilcloruro. Questi reattivi vengono aggiunti a temperatura ambiente al composto (III) in presenza di un solvente inerte quale il toluene e di una base quale la trietilammina, portando alla formazione di un intermedio attivato di formula
Tale prodotto, per aggiunta di sesamolo (3,4-metilenediossifenolo) in ambiente basico, viene trasformato nel composto di formula (IV) prevalentemente in forma trans, enantiomericamente arricchito della forma 4R. Il sesamolo, in miscela liquida con un solvente alcoolico, preferibilmente 4-metilpentan-2-olo, viene aggiunto in rapporto di equivalenti pari a 1.1 rispetto al benzenesolfonilcloruro, metansolfonilcloruro o tosil cloruro impiegati. La base impiegata, preferibilmente NaOH, viene aggiunta in rapporto di equivalenti pari a 1.2 rispetto al benzenesolfonilcloruro, metansolfonilcloruro o tosil cloruro. La miscela viene opportunamente riscaldata a riflusso, per un periodo preferibilmente compreso tra 2 e 4 ore, con l'ottenimento del frans-diastereoisomero (IV), 4R enantiomericamente arricchito, e di una porzione minore di diastereoisomero c/s, che viene eliminato mediante cristallizzazione.
La diastereoselettività in questo passaggio è dovuta al fatto che nella reazione una gran parte de! diastereoisomero cis subisce una inversione di configurazione portando prevalentemente al diastereoisomero trans, mentre il diastereoisomero trans non subisce inversione di configurazione. Conseguentemente, sottoponendo a reazione la miscela di diastereoisomeri cis trans, enantiomericamente arricchita della forma 4R, il prodotto finale (IV) viene ottenuto prevalentemente in forma trans ; al contempo, l'arricchimento enantiomerico in forma 4R, precedentemente acquisito, viene sostanzialmente mantenuto .
Il passaggio c. consiste nella eliminazione dell'alchile R legato all’atomo di azoto. Questa reazione si effettua con tecniche di per se note. Secondo una realizzazione preferita, descritta in J.Org.Chem., 1984, 49, 2081-82, il prodotto (IV) viene miscelato con α-cloroetilcloroformiato in dicloroetano e riscaldato a riflusso per un tempo compreso tra 1 e 6 ore. In alternativa all’a-cloroetilcloroformiato possono essere utilizzati reattivi analoghi, quali ad esempio l'allilclorofomniato o il fenilclorofomniato.
Al termine del passaggio c. si ottiene il composto dì formula
enantiomericamente arricchito della forma 4R (paroxetina). Il prodotto cosi ottenuto viene estratto dalla miscela di reazione e cristallizzato per eliminare la porzione isomerica minoritaria avente configurazione 4S. Si ottiene così la paroxetina (I).
I composti di formula (II), utilizzati come reagenti nel passaggio a. del processo qui descritto, sono facilmente ottenibili utilizzando varie tecniche note, ad esempio per reazione tra l-metil-4-fluorostirene, formaldeide ed etilammina cloridrato, come descritto in WO 9636636. Un modo alternativo di ottenere i composti di formula (II) è illustrato nello schema seguente:
il 4-fluorobromobenzene e magnesio vengono fatti reagire ottenendo bromuro di 4-fluorofenilmagnesio (V); quest'ultimo viene addizionato dì 1-alchil-4-piperidone, ottenendo come prodotto di reazione la 1-alchil-4-(p-fluorofenil)-4-idrossipiperidina (VI). Questa viene poi disidratata in posizione 3-4 sull’anello piperidinico mediante riscaldamento a riflusso con H2S04 acquoso, ottenendo la 1-aIchil-4-(p-fluorofenil)1 ,2,5,6 tetraidropiridina (VII); quest’ultima viene infine convertita nel prodotto di formula (II) per aggiunta, nello stesso ambiente di reazione, di formaldeide acquosa (reazione di Prins).
Nel processo oggetto dell’invenzione, la reazione di idrogenazione catalitica a. aumenta la percentuale di enantiomerì utili a formare la paroxetina (4R) , ed al contempo la reazione b. permette di utilizzare il composto (III) sia in forma cis che trans. Il risultato complessivo è che il quantitativo di prodotto scartato come isomericamente indesiderato è molto limitato, e la resa in paroxetina è conseguentemente elevata.
Inoltre è evidente il vantaggio di non dovere separare gli isomeri cis- da trans -, e di non dover trattare isomeri specifici mediante vie di sintesi indipendenti, come invece oggetto di processi noti sopra descritti.
La presente invenzione permette di ottenere i suddetti eccessi enantiomerici operando a pressioni moderate (5-15 atmosfere): ciò costituisce un ulteriore vantaggio in quanto in queste condizioni si agevola l’esecuzione del processo su scala industriale.
La presente invenzione consente inoltre di ottenere elevati eccessi enantiomerici anche utilizzando bassi rapporti catalizzatore / substrato, quali quelli compresi tra 1/ 200 e 1 / 1000. L’uso di bassi quantitativi di catalizzatore contribuisce ulteriormente aN’economicità del processo. Il processo oggetto dell'invenzione può essere facilmente adattato alla sintesi di derivati equivalenti della paroxetina, cioè composti che comportino modifiche strutturali minori della struttura di formula (I), ad esempio derivati sostituiti con alchili inferiori, utilizzando composti analoghi a quelli descritti nel processo, che contengano ulteriormente il sostituente in questione.
La presente invenzione viene descritta attraverso i seguenti esempi non limitativi.
PARTE SPERIMENTALE
A) Sintesi dell’ 1-etil-4-(p-fluorofenil)-4-idrossi-piperidina (VI) [R=Et] Ad una soluzione circa 0,9 M di 4-fluorofenilmagnesio bromuro (1.2 equiv., 60 mmoli), preparato in modo usuale a partire da magnesio e 4-fluorobromobenzene in THF, titolata e freddata a 0°C, fu addizionata, goccia a goccia e nell’arco di circa 45', una soluzione limpida di 1-eti1-4-piperidone commerciale (1 equiv., 50 mmoli) in THF (15 mi).
Terminata l’aggiunta la reazione fu mantenuta a temperatura ambiente per 1 ora.
Dalla miscela di reazione vennero distillati 70 mi di THF a pressione ridotta, quindi vennero aggiunti 70 mi di toluene è la miscela venne idrolizzata con una soluzione al 20% di NH4CI (40 mi).
Le fasi vennero separate e quella organica venne lavata con acqua ed evaporata, ottenendo 5,2 g di prodotto grezzo come solido aranciato, avente titolo 88% e purezza 95,5% (via HPLC), per una resa del 47%. Il grezzo venne utilizzato tal quale nella reazione successiva.
Sul grezzo furono effettuate analisi GLC/MS ed <1>H-NMR mediante le quali fu possibile assegnare i seguenti parametri al composto (VI): <1>H NMR (CDCI3), 5 (ppm): 7.55-7.44 (2H, m, H aromatici); 7.01 (2H, m, H aromatici): 4.4-3.6 (1H, br s, -OH); 3-1.75 (8H, br m, H anello piperidinico); 2.59 (2H, q, J = 7.3 Hz, - CH2 etilico); 1.18 (3H, t, J =7.3 Hz, - CH3 etilico)- MS, m/z (%): 223 (M<+>,19), 208 (85), 19043), 122 (34), 109 (26), 95 (35), 94 (20), 84 (100), 71 (16), 57 (26), 56 (26).
B) Sintesi deiri-etil-4-(p-f1uorofenii)-3-idrossimetiM ,2,3,6-tetraidropiridina (II) [R=Et]
Una soluzione del composto (VI) [R=Et] (5,2 g, 23,28 mmoli) in H2S04 acquoso (20 mi di acqua e 15,6 g di H2S04) fu scaldata a riflusso, sotto agitazione magnetica, per 2+3 ore.
Dall’analisi GC/MS sul grezzo di reazione fu evidenziata la scomparsa de) prodotto di partenza e la presenza del prodotto atteso 1-etil-4-(pfluorofenil)-1,2,5,6-tetraidropiridina.
Una piccola aliquota del grezzo fu purificato tramite MPLC su gel di silice (Merck 0.015-0.040 mm) impiegando come eluente una miscela di esano/acetato di etile/trietilammina in rapporto 92.5/5/2.5.
Il composto (VII) aveva p.eb. 83°C/0.06 mbar, p.f. 40-42°C, anal. elem., trov. % (cale. % per C13HieNF): C. 75.59 (76,07); H. 7.98 (7,86) ; <1>H NMR (CDCI3), δ (ppm): 7.34 (2H, m, H aromatici); 6.99 (2H, t, J = 8.6 Hz, H aromatici); 6.00 (1H, br s, -CH=); 3.20-2.46 (6H, br m, H anello piperidinico); 2.60-2.50 (2H, m, -CHZ etilico); 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH3 etilico). MS m/z (%): 205 (M<*>, 97), 204 (49), 190 (100), 176 (20), 147 (46), 133 (44), 110 (52), 109 (35), 101 (16), 56 (23), 42 (66).
Il grezzo di reazione venne quindi trattato con formaldeide acquosa al 40% (1.7 equiv, 40 mmoli, 2,5 mi).
La miscela fu quindi scaldata a riflusso. Il decorso della reazione fu seguito sia mediante analisi GLC che per TLC su lastrina di gel di silice (eluente: esano/AcOEt/Et3N = 75/20/5). Dopo 6 ore la miscela fu freddata a temperatura ambiente e basificata per aggiunta di 32 mi di soluzione acquosa al 30% di NaOH, freddata a 0°C ed estratta con toluene ripetutamente. Gli estratti organici riuniti furono quindi lavati una volta con acqua e concentrati.
Il residuo, costituito da un olio viscoso di colore giallo arancio, diluito con 40 mi di isopropanolo venne addizionato di HCI gas per far precipitare il cloridrato di (II). La sospensione ottenuta venne filtrata e lavata con isopropanolo e il solido risultante venne disciolto in acqua e addizionato con NaOH 30% fino ad ottenere un pH della miscela di 12.
Tale miscela venne quindi estratta con toluene e la fase organica venne evaporata.
Fu così ottenuto ancora il composto (II) (3,28 g) avente purezza HPLC maggiore del 96%. La resa in (II) risultò pari al 60%.
Il composto (II) aveva: p. f, = 58-60°C. <1>H NMR (vedi allegato 3) (CDCI3), δ (ppm): 7.37-7.29 (2H, m. H aromatici); 7.01 (2H, t, J = 8.6 Hz. H aromatici); 6.07 (1H, d. J = 3 Hz, H5); 5.2 (1H, br s , -OH), 3.87 e 3.59 (2H, dd, J - 10 Hz, J = 2.2 Hz e = 2 Hz, H3); 3.49 e 2.79 (2H, dd, J = 16; 4.7 e 1 Hz, H„); 3.18 e 2.6 (2H. dd, J = 11 e 1 Hz, H2), 2.53 (2H, q. J = 7 Hz, H/); 2.75 (1H, m, H3); 1.16 (3H, t. J = 7 Hz. H,"). MS. m/z (%): 235 (M\29), 204 (100), 202 (36), 176 (21), 160 (21), 149 (25), 135 (37), 133 (39), 109 (85), 84 (17), 56 (68).
C) Sintesi della cis- e della trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetiM-etilpiperidina, 4R enantiomericamente arricchite, (III) [R=Et], mediante ( Ru(p-cimene)CI[( S )-BINAP])<+>CI' preparato “in situ" La tetraidropiridina (II) [R=Et] (2.0 g, 9.7 mmoli) fu idrogenata in metanolo-cloruro di metilene miscela 3 :1 (30 mi) ad una pressione di 10 atm alla temperatura di 120°C in presenza di ^ Ru(p-cimene)CI[( S )-BINAPJ^CI<' >generato preventivamente partendo da (S)-BINAP (0,5 mol%, 0.026 g) e [RuCI2(p-cimene)]2(0,25 moli%, 0.146 mmoli, 0.013. La reazione, controllata mediante analisi GLC di prelievi successivi (colonna capillare AT-35), fu interrotta dopo 2 ore a 120°C. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela di reazione fu filtrata su Celite e concentrata a pressione ridotta, ottenendo 1 ,84 g di prodotto (resa 80%).
li grezzo ottenuto fu analizzato mediante HPLC (colonna CHIRALCEL OD-H) e gli eccessi enantiomerìci determinati sia per il diastereoisomero cìs che per il trans. Sì ottennero i seguenti risultati :
ee trans > 99% ; ee cis > 80%.
Rapporto cis/trans 55 :45, ee complessivo > 88%
Mediante purificazione MPLC su gel di silice, furono ottenuti e caratterizzati i due diastereoisomeri cis e trans.
Il diastereoisomero cis, 4R enantiomericamente arricchito aveva p.f.: 50-53 “C ed [a]<25>D = 34.79 (11.09, EtOH) ; <1>H NMR (CDCI3), 5 (ppm) : 7,44-7,20 (2H, m, H aromatici) ; 7,15-6,90 (2H, m, H aromatici) ; 5,8-4, 5 (1H br s -OH) ; 3,9-1 ,6 (10H, m anello piperidinico CH2 esociclico) ; 2,25 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2 etilico) ; 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3 etilico) ; MS. m/z (%): 237 (M+23), 222 (43), 206 (17), 133 (11), 114 (29), 109 (20), 84 (16), 72 (17), 58 (100).
Il diastereoisomero trans, 4R enantiomericamente arricchito, aveva p.f.: 90-92° C ed [a]<25>D =-21,04 (c = 9.90, EtOH) ; Ή NMR (CDCI3), δ (ppm) 7, 3-7,1 (2H, m, H aromatici) ; 7,1-6,85 (2H, m, H aromatici) ; 3, 5-3,0 (4H m anello piperidinico) ; 2, 7-2, 2 (4H, m anello piperidinico CH2 esociclico) ; 2,15-1,65 (5H, m, anello piperidinico CH2 etilico) ; 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3 etilico) ; MS. m/z (%): 237 (34), 222 (76), 206 (16), 133 (14), 114(34), 109 (27), 84 (21), 72 (22), 58 (100).
D) Sintesi della cis- e della trans-4-(p-fluorofenil)-3-ldrossimetil-1-etilpiperidina, 4R enantiomericamente arricchite (Ili) [R=Et] utilizzando il catalizzatore \ Ru(p-cimene)CI[(S)-BINAP] )<*>CI<' >commerciale.
La tetraidropiridina (II) [R=Et] (2.0 g, 9.7 mmoli) fu idrogenata in metanolo-cloruro di metilene 3 :1 (30 mi) ad una pressione di 10 atm ed ad una temperatura di 120°C in presenza di ^ Ru(p-cimene)[(S)-BINAP])<*>CI<' >commerciale (0,5 moli%, 0.049 mmoli, 0.04 g). La reazione, controllata mediante analisi GLC di prelievi successivi, fu interrotta dopo 2 ore di reazione a 120°C. La miscela fu filtrata su Celite e concentrata a pressione ridotta. Si ottennero in tal modo 1,81 g di prodotto (resa 79%) avente la stessa composizione e le stesse caratteristiche di quello ottenuto nel passaggio precedentemente
E) Sintesi della cis- e della trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-1-etil-3-(3,4-metilendiosslfenossimeti!)piperidlna (IV) [R=Et]
Ad una soluzione in toluene (11 mi) della miscela diastereoisomerica [cis trans] enantiomericamente arricchita grezza dell’alcool (III) [R=Et], (1,8 g, 7,6 mmoli) in toluene (60 mi) fu addizionata, a temperatura ambiente e sotto agitazione, trietilammina (1.3 equiv., 9,86 mmoli, 1,4 mi) seguita dall'addizione, goccia a goccia e nell'arco di 1 ora, di una soluzione di metansolfonil cloruro (1.1 equiv., 8,36 mmoli, 0,65 mi) in toluene (3 mi). La miscela fu agitata 3 ore a 25“C ed infine idrolizzata versandola su acqua e ghiaccio ed estraendola ripetutamente con toluene. Le fasi organiche riunite furono poi lavate quattro volte con acqua e concentrate a pressione ridotta.
L’analisi GLC del grezzo mostrò la presenza di un segnale maggioritario, uno dei quali attribuito, mediante co-cromatografia, al benzensolfonil cloruro in eccesso ed iin secondo attribuito al solfonato atteso (miscela cis+trans). Il residuo (3,6 g) fu disciolto in toluene (15 mi) e trattato sequenzialmente con una soluzione di sesamolo (1.1 equiv. rispetto al metansolfonil cloruro, 10,84 mmoli, 1,50 g) in 4-metilpentan-2-olo (15 mi) e con una soluzione acquosa di NaOH 10M (1.2 equiv. rispetto al metansolfonil cloruro, 11,73 mmoli, 1,17 mi). La miscela eterogenea risultante fu scaldata a riflusso per 3 ore. Al termine la miscela di reazione, diluita con toluene, fu lavata tre volte con acqua fino a neutralità e la fase organica fu separata. La fase acquosa fu riestratta con toluene. Le fasi organiche riunite furono quindi seccate su Na2S04 e concentrate a pressione ridotta. Il residuo (4,47 g), costituito da un olio viscoso, analizzato mediante analisi GLC (colonna capillare SE-30), risultò contenere i diastereoisomeri cis e trans (IV), in rapporto 15 :85 rispettivamente.
Il residuo venne sciolto in isopropanolo e addizionato di HCI gas. Si ottenne in tal modo la precipitazione del solo diastereoisomero trans con resa del 70% (5,3 mmoli, 2,05 g).
Il cloridrato fu quindi riconvertito in base libera sciogliendolo in acqua, basificando con NaOH 30% ed estraendo la fase acquosa con toluene. Evaporando la fase organica si ottennero 1,78 g di diastereoisomero trans 4R enantiomericamente arricchito (resa 96%).
La purezza enantiomerica di tale diastereoisomero, valutata mediante HPLC su colonna chirale, risultò superiore al 90%.
Esperimenti NMR effettuati utilizzando uno spettrometro AMX-600 BRUKER, che includevano la registrazione degli spettri <1>H e <13>C NMR, esperimenti 1H-1H COSY, Eterocorrelata, Eterocorrelata Long Range e NOESY permisero di ottenere i dati NMR relativi al trans-diastereomero (IV). Tale prodotto, costituito da uno sciroppo debolmente giallo, aveva: Ή NMR (CDCI3), δ (ppm) : 7,16 (2H, m, H fluorofenìle) ; 6,96 (2H, m, H fluorofenile) ; 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz, H sesamolo) ; 6,34 (1H, d, J = 2,4 Hz, H sesamolo) : 6,13 (1H dd, J = 8,8 e 2,4 Hz,H sesamolo) ; 5,87 (2H, s, 0-CH2-O) ; 3,58 (1H, dd, J = 9,5 e 2,8 Hz, CH2-O) ; 3,45 (1H, dd, J = 9,5 e 6,8 Hz, CH2-O) ; 3,31 (1H, m, CH-N) ; 3,07 (1H, m, CH-N) ; 2,45 (3H, m, CH2 etilico CH piperidinico) ; 2,20 (1H, m, CH piperidinico) ; 2,1 -1,7 (4H, m, CH piperidinici ) ; 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3).
MS, m/z (%): 357 (M+, 2), 220 (13), 205 (16), 137 (7), 109 (14), 98 (10), 82 (12), 72 (100), 58 (23).
F) Sintesi della paroxetlna (I).
Una soluzione della trans-4-(p-fluorofenil)-3-idrossimetil-1-etil-3-(3,4 metilendiossi-fenossimetil)piperidina, 4R enantiomericamente arricchita, (IV) [R=EtJ (1,78 g. 5,30 mmol) in 1 ,2-dicloroetano (27 mi), freddata a 0°C, fu addizionata goccia a goccia, nell'arco di 15 min, una soluzione di α-cloroetil cloroformiato (0,71 g. 5.30 mmol) in 1 ,2-dicloroetano (10 mi). La soluzione limpida di colore giallo fu poi riscaldata a riflusso per 3 h. Fu quindi evaporato il solvente a pressione ridotta operando in ambiente anidro ed il residuo, un olio di colore giallo arancio, fu diluito con metanolo (53 mi). La risultante miscela fu quindi riscaldata a riflusso per 1,5 h. La miscela fu poi concentrata a pressione ridotta mediante un evaporatore rotante ed il residuo, diluito con acetato di etile (180 mi), fu basifìcato a 0°C utilizzando una soluzione al 10% di NaOH acquosa (5,3 mi). Fu quindi separata la fase organica e la fase acquosa fu estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite furono lavate con acqua, essiccate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo, un olio viscoso giallo-arancio (2.09 g.) fu analizzato mediante GLC/MS e TLC su lastrine di gel di silice Merck utilizzando come eluente una miscela di AcOEt, McOH ed Et3N in rapporto 85 : 15 : 5, rispettivamente. Lo spettro di massa del componente principale di tale olio risultò coerente con quello della desiderata paroxetina (I).
Tale residuo venne sciolto in isopropanolo e addizionato di HCI gas. Si ottenne in tal modo la precipitazione della paroxetina cloridrato, che venne filtrata e lavata. Dall'essiccamento del prodotto si isolò la paroxetina (I) in forma pura (3,97 mmoli, 1 ,43 g, resa 75%).
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di paroxetina comprendente i seguenti passaggi: a. idrogenazione di un composto di formula (II), dove R rappresenta un alchile C,-C5 , un acile C, - C5 , un carbossialchile C, - C5 , un fenile opzionalmente sostituito, un benzile opzionalmente sostituito, detta idrogenazione essendo catalizzata da un composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfìnici chirali, con l'ottenimento di un composto di formula (III), 4R-enantiomericamente arricchito.b. reazione del composto di formula (III) con un reagente in grado di trasformare il gruppo -OH in un gruppo uscente, e successiva reazione con sesamolo (3,4-metilenediossifenolo), con l’ottenimento di un derivato di formula (IV), 4R-enantiomericamente arricchito.c. N-dealchilazione del composto (IV) con l'ottenimento di paroxetina (I)
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 , dove R rappresenta etile.
- 3. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-2, dove in detto composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfinici chirali , il metallo di transizione è scelto tra rutenio e rodio.
- 4. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-3, dove detto composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfinici chirali ha formula: {Ru(p-cimene) X [(S)-BINAP]}<+ >X<'>, dove X rappresenta un atomo di alogeno.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, dove X rappresenta un atomo di cloro.
- 6. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-5, dove detto composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfinici chirali è utilizzato come disponibile commercialmente.
- 7. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-5, dove detto composto appartenente alla classe dei complessi di metalli di transizione con ligandi fosfinici chirali è formato in situ nella miscela di idrogenazione del passaggio a.
- 8. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-7, dove il composto (III) è enantiomericamente arricchito della forma 4R in misura superiore all' 80%.
- 9. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-8, dove detta idrogenazione viene effettuata ad una pressione compresa tra 1 e 150 atm, in un solvente alcoolico, ad una temperatura compresa tra 60°C e 150°C.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9, dove detta idrogenazione viene effettuata ad una pressione compresa tra 5 e 15 atm, ad una temperatura compresa tra 100°C e 130°C.
- 11. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 9-10, dove detto solvente alcoolico è scelto tra metanolo ed una miscela metanolo/cloruro di metilene.
- 12. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-11, dove detto reagente utilizzato nel passaggio b., in grado di trasformare il gruppo -OH in un gruppo uscente, viene aggiunto a temperatura ambiente al composto (111) in presenza di un solvente inerte e di una base.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, dove detto solvente inerte è il toluene, e dove detta base è la trieteilammina.
- 14. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-13, dove detto reagente utilizzato nel passaggio b., in grado di trasformare il gruppo -OH in un gruppo uscente, è scelto tra cloruro di tosile, cloruro di benzensolfonile, cloruro di metansolfonile.
- 15. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-14, dove il sesamolo (3,4-metilenediòssifenolo) viene aggiunto in miscela con un solvente alcoolico in presenza di una base, e la miscela cosi ottenuta viene riscaldata per un periodo compreso tra 2 e 4 ore.
- 16. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-15, dove nel passaggio c. il prodotto (IV) viene miscelato con acloroetilcloroformiato in dicloroetano e riscaldato a riflusso per un tempo compreso tra 1 e 6 ore.
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