ES2212287T3 - Catalizadores de rutenio y su uso en la hidrogenacion asimetrica de sustratos debilmente coordinantes. - Google Patents

Catalizadores de rutenio y su uso en la hidrogenacion asimetrica de sustratos debilmente coordinantes.

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ES2212287T3 ES98917560T ES98917560T ES2212287T3 ES 2212287 T3 ES2212287 T3 ES 2212287T3 ES 98917560 T ES98917560 T ES 98917560T ES 98917560 T ES98917560 T ES 98917560T ES 2212287 T3 ES2212287 T3 ES 2212287T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN CATALIZADOR DE RUTENIO (II) QUE COMPRENDE LIGANDOS DE FOSFINA BIDENTADOS, Y QUE SE OBTIENE POR UN PROCEDIMIENTO QUE COMPRENDE TRATAR CANTIDADES EQUIMOLARES DE UN COMPLEJO APROPIADO DE RU(II) Y UN LIGANDO BIDENTADO DE DIFOSFINA CON UN ACIDO DE FORMULA HX, EN LA QUE X ES UN ANION NOCOORDINADOR, UTILIZANDOSE DICHO ACIDO EN UNA RELACION DE UN EQUIVALENTE MOLAR POR MOL DE COMPLEJO RU(II) Y EFECTUANDOSE EL TRATAMIENTO EN UN MEDIO DE COORDINACION REDUCIDA O SIN COORDINACION, EN ATMOSFERA LIBRE DE OXIGENO. DICHO CATALIZADOR ES UTIL PARA LA PREPARACION DEL ISOMERO PREFERIDO DEL HEDIONE(R), QUE TIENE LA CONFIGURACION (+) - (1R) - CIS, Y DE OTROS MUCHOS SUBSTRATOS QUE COMPRENDEN DOBLES ENLACES DE CARBONO - CARBONO ALTAMENTE IMPEDIDOS O ESTORBADOS.

Description

Catalizadores de rutenio y su uso en la hidrogenación asimétrica de sustratos débilmente coordinantes.
Campo de la invención y técnica anterior
La presente invención se encuadra dentro del campo de la hidrogenación asimétrica y, más en particular, se refiere al uso de nuevos catalizadores quirales de Ru(II) para la hidrogenación asimétrica de sustratos que, como resultado de su débil capacidad donadora y de sus estructuras impedidas, han resultado hasta ahora muy difíciles o imposibles de hidrogenar.
Se ha utilizado un gran número de catalizadores de metal quirales en el pasado para hidrogenar asimétricamente una serie de sustratos.
En el contexto de la presente invención, se pueden citar en particular los esfuerzos de dos grupos de investigación que han estudiado de manera exhaustiva la síntesis de catalizadores quirales de Ru(II), obtenidos a partir del complejo de Ru(II) de fórmula [(COD)Ru(2-metilalil)_{2}] (COD=ciclo-1,5-octadieno).
Según esto, J.-P. Genet y sus colaboradores han publicado un trabajo relacionado con catalizadores de fórmula [Ru(P*-P*)(2-metilalil)_{2}], en la que P*-P* representa un ligando difosfina del tipo de los conocidos actualmente con designaciones abreviadas como DIOP, CHIRAPHOS, PROPHOS, BDPP, CBD, NORPHOS, DEGUPHOS, BPPM, BINAP, R-DuPHOS (R = metilo o etilo), BIPHEMP o incluso BIPAMP (véase por ejemplo, J.-P. Genet y cols., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 43). Dichos catalizadores fueron obtenidos por calentamiento del complejo de Ru(II) antes mencionado, junto con la difosfina quelante apropiada, en un disolvente como hexano o tolueno, de manera que se reemplazara ciclooctadieno con fosfina quiral.
Tras un posterior trabajo (véase, por ejemplo, WO 91/02588; J.-P. Genet, Acros Organics Acta, 1994, 1, 1-8; J-P. Genet y cols., Tetrahedron: Asimmetry, 1994, 5, 665-690), los mismos autores describieron la transformación de dichos catalizadores a través de la protonación por medio de ácidos acuosos como HBr, HCl, HF o HBF_{4}, en disolventes fuertemente coordinantes, capaces de desempeñar un papel en la estabilización de la estructura de coordinación alrededor del metal, siendo la estructura, según los mismos autores, de tipo hexacoordinado. Este tipo de catalizadores, que se pueden preparar in situ, demostró ser útil para la hidrogenación asimétrica, en disolventes próticos o fuertemente donadores de electrones (metanol, etanol o sus mezclas con otros disolventes) de sustratos que comprendían grupos carbonilo y enlaces etilénicos acíclicos.
Otros estudios (véase, por ejemplo, F. Heiser y cols., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 51-62; EP 643 052; EP 398 132; EP 570 674) han tenido como resultado informes del uso de catalizadores preparados in situ para la hidrogenación de una serie de sustratos, partiendo del mismo complejo de rutenio, pero siguiendo un proceso con arreglo al cual se trata una mezcla de dicho complejo y un ligando difosfina apropiado con CF_{3}COOH en concreto, también en este caso en un disolvente donante de electrones capaz de estabilizar la estructura coordinante del metal.
Estos catalizadores, así como otros obtenidos con arreglo a procesos similares descritos en los trabajos de referencia citados, han resultado muy eficaces en la hidrogenación asimétrica de diversos sustratos, a menudo sustratos que son buenos donadores de electrones capaces de coordinar el Ru(II), y se utilizan típicamente con disolventes próticos o mezclas de disolventes próticos y apróticos. No obstante, se ha demostrado que son ineficaces cuando se utilizan, en las condiciones de la técnica anterior, para la hidrogenación de sustratos que poseen enlaces fuertemente impedidos etilénicamente, como por ejemplo enlaces dobles tetrasustituidos, en particular cuando éstos últimos forman parte de sistemas de anillo.
En la solicitud de patente internacional publicada Nº WO 97/18894 registrada el 20 de noviembre de 1996, los autores de la invención describen nuevos catalizadores de Ru(II) y dan directrices sobre su uso con éxito para la hidrogenación asimétrica de este tipo de sustratos particularmente impedidos. Más en particular, se describe la hidrogenación de derivados de ciclopentenona de fórmula:
1
en la que R^{1} representa un radical alquilo de C_{1} a C_{4} lineal o ramificado y R^{2} representa un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado, cuya hidrogenación había resultado imposible hasta el descubrimiento de los nuevos catalizadores por parte de los autores de la invención a través de un proceso original.
Los catalizadores descritos en la solicitud de patente antes mencionada fueron obtenidos a través de un método consistente en el tratamiento de cantidades equimolares de un complejo de Ru(II) apropiado, como por ejemplo [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] y una difosfina quelante con un ácido de fórmula HX, en la que X es un anión no coordinante, utilizándose dicho ácido en una proporción no superior a 2 equivalentes molares por mol del complejo Ru(II) y llevándose a cabo el tratamiento en un medio débilmente coordinante o no coordinante, bajo una atmósfera inerte.
Dichos catalizadores eran capaces de hidrogenar con éxito sustratos (II), entre otros, para proporcionar sus homólogos saturados correspondientes estrictamente en configuración cis y con un exceso enantiómero de al menos un 60% en el (+)-1R-isómero. Dichos catalizadores, así como su uso en reacciones de hidrogenación asimétrica, han supuesto un gran adelanto para la conversión en una sola etapa de sustratos insaturados que resultaban imposibles de hidrogenar anteriormente, para dar sus homólogos saturados. Por otra parte, su uso en la conversión de sustratos (II) ha demostrado ser particularmente valiosa en el caso de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo, cuya hidrogenación asimétrica proporcionaba, en una sola etapa, el isómero ópticamente activo preferible de dihidrojasmonato o Hedione® (origen: Firmenich SA, Ginebra, Suiza), un ingrediente para perfume muy conocido y de uso extendido.
De hecho, entre los cuatro posibles estereoisómeros de Hedione®, (+)-(1R)-cis-3-oxo-2-pentil-1-ciclopentanoacetato de metilo es conocido por desarrollarse en sus mejores características de olor, en concreto el aroma a jazmín, para el cual Hedione® es destacado, al mismo tiempo que la intensidad del olor de este isómero también es superior a la de los demás isómeros en varios órdenes de magnitud. Por lo tanto, la producción de (+)-(1R)-cis-3-oxo-2-pentil-1-ciclopentanoacetato de metilo en un estado ópticamente puro, o de mezclas de isómeros que contienen esencialmente este isómero, es de capital importancia en la industria de los perfumes.
Descripción de la invención
Uno de los objetos de la presente invención es un catalizador de rutenio que se puede obtener a través de un proceso que consiste en poner en contacto un complejo de Ru(II) apropiado, una difosfina quelante y un ácido que comprende un anión no coordinante, estando presente dicho complejo de Ru(II) y dicha difosfina quelante en cantidades equimolares, produciéndose el contacto en un medio no coordinante o débilmente coordinante y bajo una atmósfera sin oxígeno, utilizándose el ácido que comprende el anión no coordinante en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar por mol del complejo de Ru(II).
La referencia a "aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol de complejo de Ru(II)" se refiere aquí a una relación molar entre estos dos componentes que no difiere significativamente de 1, y está comprendida preferiblemente dentro del intervalo comprendido entre 0,95 y 1,10, más preferiblemente de 1,0 a 1,10.
Los catalizadores de la presente invención antes mencionados proporcionan unos resultados sorprendentemente buenos cuando se utilizan en la hidrogenación de sustratos (II) en particular, pero también se pueden utilizar convenientemente para la hidrogenación de sustratos de fórmula general:
2
tal como se define en la reivindicación 12. Los modos de realización preferibles para el proceso de hidrogenación de la invención se refieren a la hidrogenación de sustratos (III) que tienen un enlace doble carbono-a-carbono en una de las posiciones indicadas por las líneas discontinuas que está al menos trisustituido, es decir, no más de uno entre los grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} representa hidrógeno.
Las personas especializadas en este campo podrán deducir de la presente descripción que los catalizadores de la invención también se pueden utilizar con éxito en la hidrogenación de enlaces etilénicos menos estéricamente impedidos que los de los sustratos (III) preferibles antes descritos. No obstante, se utilizan más ventajosamente en la conversión de una etapa de los sustratos (III) preferibles antes definidos para dar sus homólogos saturados, tal como se pondrá de manifiesto más adelante, en particular, aquellos en los que el enlace doble está tetrasustituido.
Los autores de la presente invención han comprobado de hecho que los catalizadores de la invención se pueden utilizar de forma general y con éxito en hidrogenaciones asimétricas y que son capaces de hidrogenar fácilmente enlaces dobles di-, tri- y tetrasustituidos, aislados o en la posición \alpha,\beta- o \beta,\gamma- para una función éster, en la posición \alpha,\beta- para una función cetona o aldehído e incluso en la posición \beta,\gamma- para una función alcohol, no quedando afectados en absoluto los grupos éster y cetona por la hidrogenación.
Los catalizadores de la presente invención comprenden, o consisten esencialmente en el producto de reacción del complejo de Ru(II) apropiado, la difosfina quelante y el ácido que comprende el anión no coordinante, teniendo lugar la reacción en un medio no coordinante o débilmente coordinante.
"Complejo de Ru(II) apropiado" se refiere aquí a cualquiera de los complejos de Ru(II) que se conocen actualmente y que se utilizan para la preparación de catalizadores de rutenio, entre los cuales se pueden citar por ejemplo aquellos en los que el metal está rodeado de ligandos de tipo dienilo y alquilo, de manera que el metal está \sigma-unido a dos de dichos ligandos, poseyendo además dichos ligandos al menos un enlace \pi-unido al metal, estando las otras dos posiciones de coordinación \pi-unidas a los mismos dos ligandos o a un ligando diferente.
Se conocen diversos compuestos de rutenio por la técnica anterior que incluyen ligandos que satisfacen las condiciones antes mencionadas y que son convenientes como precursores de los catalizadores de la presente invención.
Se pueden citar más particularmente, como complejos de rutenio(II) apropiados, los compuestos de tipo [(dieno)Ru(alil)_{2}] en los que "dieno" representa por ejemplo COD (cicloocta-1,5-dieno) o NBD (norbornadieno), o incluso hepta-1,4-dieno y "alilo" representa un radical alilo o 2-metalilo (véase por ejemplo J.P. Genet y cols., referencias citadas; M.O. Albers y cols., Inorganic Synth., 1989, 26, 249; R.R. Schrock y cols., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1974, 951). Otros complejos de rutenio (II) apropiados incluyen los compuestos de tipo [bis(pentadienil)Ru], en los que "pentadienilo" se refiere a un radical pentadienilo, 2,4-dimetilpentadienilo, 2,3,4-trimetilpentadienilo, 2,4-di(terc-butil)-pentadienilo o incluso 2,4-dimetil-1-oxapentadienilo (véase por ejemplo R.D. Ernst y cols., J. Organometallic Chem., 1991, 402, 17; L. Stahl y cols., Organometallic 1983, 2, 1229; T. Schmidt y cols., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 1427; T.D. Newbound y cols., Organometallics, 1990, 9, 2962).
Otros complejos de Ru(II) apropiados incluyen [Ru(COD)(COT)], donde COT representa cicloocta-1,3,5-trieno, [bis(2,4-ciclooctadienil)Ru] y [bis(2,4-cicloheptadienil)Ru] (véase, por ejemplo, P. Pertici y cols., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1980, 1961; Inorganic Synthesis 1983, 22, 176) y [Ru(NBD)(CHT)] donde NBD es norbornadieno y CHT representa ciclohepta-1,3,5-trieno (véase por ejemplo H. Nagashima y cols., J. Organometallic Chem. 1983, 258, C15).
Siguiendo un modo de realización preferible de los catalizadores de la invención, se utiliza como precursor de Ru(II), el compuesto de fórmula: [(COD)Ru(2-metalil)_{2}], bis(2,4-dimetilpentadienil)rutenio (v.g., L. Stahl y cols., o T.D. Newbound y cols., referencias citadas), complejos de bis(2,4-dimetil-1-oxapentadienil)rutenio (v.g., T. Schmidt y cols., referencia citada) o incluso [Ru(COD)(COT)] (P. Pertici y cols. referencias citadas). [(COD)Ru(2-metalil)_{2}], cuya preparación fue descrita por primera vez por J. Powell y cols., en J. Chem. Soc., (A), 1968, 159 (veáse también M.O. Albers y cols., Inorganic Synthesis 1989, 26, 249, y [Ru(COD)(COT)] resultó bastante conveniente desde el punto de vista práctico.
Entre las difosfinas quelantes que se pueden utilizar como ligandos en los catalizadores de la invención se pueden citar como modos de realización preferibles aquellas seleccionadas entre ligandos de bis(fosfina) o difosfina quiral conocidos que hacen posible la obtención de especies catalíticas convenientes para hidrogenaciones asimétricas homogéneas. Más en particular, dichas difosfinas quirales incluyen las conocidas con las abreviaturas Me-DuPHOS, Et-DuPHOS, BINAP, TolBINAP, SKEWPHOS, DIPAMP y CHIRAPHOS, cuyas estructuras se representan a continuación para uno de los enantiómeros en particular, y en los que Ph representa un grupo fenilo:
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Otras fosfinas bidentadas quirales que se pueden utilizar en los catalizadores quirales de la invención incluyen por ejemplo las que se conocen bajo el nombre NORPHOS, o incluso los análogos de los ligandos de tipo DuPHOS, llamados "BPE", cuyas estructuras se representan a continuación para uno de los enantiómeros.
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Todos los ligandos son asequibles comercialmente o se pueden preparar a través de métodos descritos anteriormente en la bibliografía.
Otros ligandos particularmente útiles para la preparación de los catalizadores de la invención son las difosfinas quirales descritas por ejemplo en las solicitudes de patente europeas Nº 564.406, 612.758 y 646.590 que describen un gran número de ligandos apropiados para los catalizadores con arreglo a la presente invención. El contenido de estos documentos, en todo lo que se refiere a la definición y preparación de dichas difosfinas quelantes, se incorpora en el presente documento como referencia.
Entre las difosfinas quelantes descritas en EP 564.406, EP 612.758 y 646.590, se prefiere el uso de aquellas que responden a la fórmula general:
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en la que Z es un átomo de fósforo y R y R' son independientemente entre sí, un grupo alquilo de C_{1} a C_{4}, lineal o ramificado, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomo de carbono, estando estos últimos grupos alquilo posiblemente parcial o totalmente fluorados.
Son incluso más preferibles ligandos de este tipo que presentan la fórmula:
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y, más en particular, los conocidos con la designación (R)-(S)-JOSIPHOS (R=ciclohexilo, R'= fenilo) o (-)-JOSIPHOS, o incluso sus derivados como (R)-(S)-CF_{3}-JOSIPHOS.
Por otra parte, los autores de la invención han observado también que los catalizadores de la invención han resultado ventajosos para la hidrogenación de muchos sustratos, en particular los de fórmula (II), con una cis-estereoselectividad cercana al 100% cuando comprenden en su estructura difosfinas quelantes tanto quirales como no quirales. Según esto, entre los ligandos no quirales útiles se incluyen por ejemplo las difosfinas de ferrocenilo no quirales o racémicas representadas a continuación:
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Otras fosfinas bidentadas útiles como ligandos están representadas por:
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En el contexto de la invención, se pueden citar además las difosfinas ópticamente activas de fórmula:
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así como las mezclas racémicas de los isómeros correspondientes, descritas en la solicitud de patente internacional WO 96/20202. El contenido de este documento que se refiere a la preparación de dichos ligandos se incorpora al presente documento como referencia.
De manera general, se puede utilizar como ligandos en los catalizadores de la invención cualquier difosfina quelante que incluya grupos sustituyentes capaces de hacer a la difosifina suficientemente rica en electrones como para permitir que estabilice el metal, sin privar sin embargo a dicho metal de su capacidad de coordinar el sustrato que se va a hidrogenar y más en particular, los sustratos (II) y (III) antes mencionados, cuya hidrogenación asimétrica ha resultado hasta el momento notoriamente difícil, si no imposible.
Asimismo, se ha observado que las difosfinas que tienen un determinado número de sustituyentes de tipo alquilo o cicloalquilo han resultado particularmente útiles para el objeto de la invención y proporcionaron catalizadores que fueron muy activos y eficaces para la hidrogenación de sustratos (II) y (III).
Debe deducirse de lo anterior que los ligandos preferibles para preparar los catalizadores de la invención son ligandos de difosfina en los que los dos átomos de fósforo están unidos por puente mediante grupos del tipo alquilo, 1,2-bencenilo, bis(naftalenilo) o incluso 1,1'-ferrocenilo, sustituidos opcionalmente, llevando dichos átomos de fósforo además otros dos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes y estar formados por radicales alquilo, arilo o alquilarilo, o incluso radicales alicíclicos.
No obstante, es imposible ilustrar de manera exhaustiva aquí todos los ligandos que se pueden utilizar en los catalizadores de la invención, resultando útiles para el propósito de estos últimos muchas otras difosfinas quelantes, que no se citan aquí de manera específica, o que no entran dentro de las definiciones expuestas. Los ejemplos ofrecidos ilustran los modos de realización preferibles que no deben interpretarse como limitativos del marco de la invención, en la medida en la que las personas especializadas en este campo son capaces, sin ningún esfuerzo especial y aplicando el conocimiento general, de seleccionar dichos ligandos para alcanzar el propósito descrito. Para este efecto, las personas especializadas en este campo también pueden inspirarse en los muchos trabajos de referencia de la técnica anterior, en concreto los que se han citado en la presente descripción, para seleccionar dichos muchos ligandos que, cuando se utilizan según la invención tal como se ha descrito aquí, hacen posible obtener catalizadores con los que se puede conseguir el mismo efecto, es decir hidrogenar sustratos (II) y (III) con esencialmente cis-estereoselectividad (90% o más) para (II), y proporcionando, cuando sea aplicable, un exceso de al menos un 60% en uno de los cis-enantiomeros.
Los catalizadores de la invención que consisten en ligandos de difosfina de tipo DuPHOS, BINAP, TolBINAP, SKEWPHOS o JOSIPHOS son particularmente ventajosos como catalizadores para la hidrogenación asimétrica de los sustratos de fórmula (II) y (III).
Entre estos últimos catalizadores, aquellos que incluyen ligandos del tipo SKEWPHOS, JOSIPHOS o Me-DuPHOS, preferiblemente de los dos últimos tipos, han demostrado ser capaces de presentar un comportamiento particularmente ventajoso y por lo tanto son preferibles con arreglo a la invención. (R,R)-(-)Me-DuPHOS o (-)-1,2-bis(2,5-dimetil-fosfolano)benceno y (R)-(S)-JOSIPHOS o (R)-(S)-CF_{3}-JOSIPHOS han hecho posible obtener catalizadores seleccionados con arreglo a la invención.
Los ligandos de tipo L1 a L14 representados a continuación son compuestos comercializados o se pueden preparar con arreglo a procesos análogos a los métodos que se han descrito.
Por ejemplo, los ligandos del tipo DuPHOS, SKEWPHOS, BINAP, CHIRAPHOS, DIPAMP y NORHOS son sobre todo productos comerciales y, en cualquier caso, se pueden obtener a través de un proceso descrito en la bibliografía, en concreto en trabajos de referencia como, por ejemplo, los libros R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, N.Y. (1994), Chap II y J. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH Publishers, N.Y. (1994). Chap. I. y los trabajos de referencia originales ahí citados en los que se describieron dichos ligandos por primera vez.
Los ligandos de tipo (L7) se pueden preparar tal como se describe por ejemplo en US 5.171.892.
Los ligandos de tipo (L8) y (L'8) se pueden preparar tal como se describe en los trabajos de referencia ya citados (véase también A. Togni y cols., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4062) y algunos de ellos se distribuyen en el comercio (R = ciclohexilo, R' = fenilo por ejemplo; origen: STREM Chemicals, Inc.).
Los ligandos de ferrocenilo del tipo (L9), (L10) o (L11) cuando no se distribuyen en el comercio se pueden preparar a través de métodos análogos a los descritos en la bibliografía (véase por ejemplo I.R. Butter y cols., Synth. React. Inorg. Met.- Org. Chem. 1985, 15, 109; M.D. Rausch y cols., J. Organometallic Chem., 1967, 10, 127; R.A. Brown y cols., Polyhedron 1992, 20, 2611; G. Herberich y cols., Chem. Ber. 1995, 128, 689) partiendo de ferroceno y con arreglo a los siguientes esquemas de reacción:
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Los ligandos (L12) y (L13) son bastante comunes y muchos de ellos están comercializados. Entre los del tipo (L13), aquellos en los que n= 0 se pueden preparar a partir de diversos métodos (véase, por ejemplo, R. Appel y cols., Chem. Ber. 1975, 108, 1783 y los trabajos de referencia ahí citados; M. Baudler y cols., Chem. Ber. 1972, 105; 3844; K. Issleib y cols., Journal für Praktische Chemie, 1969, 311, 463).
El anión no coordinante que se utiliza en los catalizadores de la presente invención se pueden derivar de una serie de ácidos fuertes e incluye por ejemplo los aniones seleccionados del grupo que consiste en BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} y B[3,5-(CF_{3})_{2}C_{6}H_{4}]_{4}^{-}. Según esto, entre los ácidos adecuados de los que se puede derivar este anión se incluyen entre otros aquellos que tienen las fórmulas RBF_{4}, RPF_{6}, RSbF_{6}, RAsF_{6} y RB[3,5-(CF_{3})_{2}C_{6}H_{4}]_{4} donde R representa hidrógeno o un grupo (C_{6}H_{5})_{3}C.
De acuerdo con un modo de realización preferible de la invención, el anión no coordinante se deriva de un ácido de fórmula HX, donde X se selecciona entre los aniones BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} o incluso B[3,5-(CF_{3})_{2}C_{6}H_{4}]_{4}^{-}. Dichos ácidos se utilizan típicamente en forma de los eteratos correspondientes (por ejemplo HBF_{4}.R_{2}O, R=CH_{3} o C_{2}H_{5}) o de cualquier otra sal de tipo onio (por ejemplo fosfonio). Estos eteratos son productos comerciales, o se pueden preparar a partir de las sales de plata correspondientes, por reacción con HCl. En este último caso, se hará reaccionar típicamente la sal de plata, por ejemplo AgBF_{4}, AgPF_{6}, AgSbF_{6} ó AgAsF_{6} con HCl, en un disolvente que contiene un éter dialquílico, por ejemplo una mezcla de diclorometano y éter dietílico. Cuando precipita el cloruro de plata, proporciona la solución de eterato del ácido, que se puede utilizar después con arreglo a la invención en la reacción con el complejo de rutenio y el ligando de fosfina.
Entre los ácidos HX antes mencionados, donde X representa el anión no coordinante, se prefiere ácido tetrafluorobórico y típicamente se utiliza en la forma de su eterato, comercializado en viales de vidrio o de plástico. Si es necesario, se valora químicamente este producto para asegurar que la concentración del ácido es aproximadamente 1 equivalente molar de la cantidad molar del complejo Ru.
La reacción según la cual se puede obtener el catalizador de la invención tiene lugar en un medio no coordinante o débilmente coordinante y bajo una atmósfera sin oxígeno. "Atmósfera sin oxígeno" se refiere a una atmósfera cuyo contenido en oxígeno es inferior a 200 ppm, preferiblemente no superior a 5-10 ppm.
"Medio no coordinante o débilmente coordinante" se refiere típicamente aquí a un disolvente no coordinante o débilmente coordinante. Entre los ejemplos de disolventes adecuados se incluyen ésteres, cetonas, hidrocarburos alifáticos, acíclicos o cíclicos, hidrocarburos y éteres clorados, siempre y cuando no tengan la capacidad de coordinar fuertemente el rutenio. Entre los ejemplos específicos se incluyen diclorometano, dicloroetano, pivalato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, hexano, heptano, ciclohexano, cicloheptano y éter metil terc-butílico.
De acuerdo con un modo de realización preferible, se utiliza diclorometano o una mezcla de diclorometano con otros disolventes no coordinantes o débilmente coordinantes en particular los antes mencionados.
Debe advertirse que el uso de disolventes fuertemente coordinantes o próticos corrientes en la técnica para la preparación de catalizadores de Ru, proporcionó especies que resultaron inactivas o inadecuadas para la hidrogenación de los sustratos de las fórmulas (II) o (III) que se han definido antes.
El medio no coordinante o débilmente coordinante puede consistir también en una mezcla de un disolvente como los antes descritos, con un sustrato de fórmula (II) ó (III), o incluso esencialmente simplemente en dicho sustrato (II) ó (III).
Según esto, de acuerdo con uno de los modos de realización de la invención, se proporciona un catalizador que se puede obtener en presencia de un disolvente no coordinante o débilmente coordinante orgánico y/o un sustrato de fórmula:
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que tiene un enlace doble en una de las posiciones indicadas por las líneas discontinuas y donde:
a) n = 0 e Y representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4} o un grupo OR^{1}, representando R^{1} un radical alquilo inferior lineal o ramificado
o
b) n = 1, X representa un grupo CH_{2} e Y representa un grupo OR^{1} en el que R^{1} tiene el significado mencionado en a);
o
c) n = 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, o X representa un grupo NR^{5}, representando R^{5} un radical alquilo inferior e Y representa un radical alquilo de C_{1} a C_{4} lineal o ramificado;
y donde
R^{2} representa hidrógeno o un radical de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado derivado de un hidrocarburo;
R^{3} y R^{4} tomados por separado representan cada uno de ellos hidrógeno o un radical de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado derivado de hidrocarburo, o tomados juntos forman un anillo de cinco eslabones o seis eslabones que también contiene átomos de carbono del enlace etilénico.
Los sustratos preferibles de la invención son compuestos de fórmula (III) en la que no más de uno de los símbolos R^{2}, R^{3} y R^{4} representa hidrógeno.
El radical alquilo inferior significa aquí un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}.
Cuando se obtiene el catalizador de la invención en presencia del sustrato, entre los modos de realización preferibles de dicho catalizador se incluyen la presencia de sustratos formados de compuestos de fórmula:
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en la que R^{1} es un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4} y R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado de fórmula:
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que tiene un enlace doble en una de las posiciones indicadas por las líneas discontinuas y donde:
a) n = 0 e Y representa un grupo OR^{1}, representando R^{1} un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4};
o
b) n = 1, e Y representa un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}; y donde R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado y R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno de ellos hidrógeno o un radical alquilo inferior de C_{1} a C_{4}.
En este contexto, entre los catalizadores particularmente útiles se incluyen aquellos en los que el sustrato presente en el medio de reacción es un compuesto de fórmula (IV) en el que n = 0 e Y representa un grupo OR^{1} en el que R^{1} representa un grupo metilo o etilo, R^{2} representa un radical metilo y R^{6}, R^{7} y R^{8} son idénticos o diferentes y representan cada uno de ellos hidrógeno o un grupo metilo.
Los sustratos que se prefieren sobre todo son 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenten-1-acetato de metilo y 2,6,6-trimetil-2-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo que, tal como se pondrá de manifiesto enseguida, hacen posible obtener isómeros preferibles para ingredientes de perfume útiles, entre ellos Hedione®.
Tal como se ha mencionado ya, el medio en el que tiene lugar la reacción también puede ser una mezcla de uno de los sustratos mencionados antes y un disolvente no coordinante o débilmente coordinante, en cuyo caso éste último se seleccionará preferiblemente entre los disolventes que se han citado ya, más preferiblemente un disolvente que consiste en diclorometano.
Los catalizadores de la invención descritos son especies enormemente activas que, según se ha observado, mejoran con respecto a las descritas en la solicitud de patente WO 97/18894. De hecho, aunque los catalizadores descritos en el documento mencionado son bastante apropiados para la hidrogenación del mismo tipo de enlaces etilénicos y sustratos que se contemplan aquí, los autores de la invención han descubierto de manera inesperada que ahora se puede conseguir la conversión completa de estos sustratos a través de los catalizadores que se reivindican en la presente invención, en tiempos de reacción incluso más cortos, al mismo tiempo que se utilizan cantidades inferiores de catalizadores.
Entre los catalizadores de la invención descritos se incluyen entre las especies particularmente efectivas para la hidrogenación asimétrica de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo aquellos en los que el complejo Ru(II) es [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] y el anión BF_{4}^{-} se deriva de HBF_{4}.eterato, y se utilizó (R,R)-(-)-Me-DuPHOS o (R)-(S)-JOSIPHOS en un medio que consistió en diclorometano, en ambos casos preferiblemente en presencia del sustrato antes mencionado.
La invención se refiere además a un proceso para la preparación de un catalizador de rutenio, caracterizado porque se hace reaccionar un complejo de Ru(II) apropiado y una difosfina quelante presentes en cantidades equimolares, y un ácido que comprende un anión no coordinante, bajo una atmósfera sin oxigeno y en un medio no coordinante o débilmente coordinante, en el que el ácido que incluye el anión no coordiante se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar por mol de complejo Ru(II).
La naturaleza de los parámetros de este proceso, es decir, el complejo Ru(II), la difosfina quelante, en anión no coordinante y el medio de reacción han sido descritos con detalle anteriormente.
De acuerdo con la invención, la preparación del catalizador se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o una temperatura inferior. También se pueden utilizar temperaturas más altas, y se pueden seleccionar para que no influyan en las propiedades del catalizador ni en su eficacia para la hidrogenación de los sustratos. No obstante, la aplicación de temperatura ambiente resulta ventajosa desde el punto de vista práctico.
Tal como se ha mencionado antes, el catalizador se prepara en una atmósfera sin oxígeno, inerte, típicamente argon o nitrógeno.
Los modos de realización preferibles de este proceso corresponden al uso de los parámetros preferibles ya descritos anteriormente en lo que se refiere a los catalizadores, v.g., el uso de difosfinas ópticamente activas, aniones preferibles, etc.
En particular, la preparación del catalizador en un medio que consiste en un disolvente no coordinante o débilmente coordinante y una pequeña cantidad de sustrato, en particular sustratos (II) o (IV), resulta un modo de realización muy ventajoso del proceso de la invención.
Los catalizadores según la presente invención que han sido preparados de esta forma se obtienen como soluciones, en el disolvente y el sustrato, del producto que es el resultado de la reacción del complejo de Ru(II) con el ligando de difosfina y el ácido del que se deriva el anión. Estas soluciones catalíticas se pueden utilizar como tales para la hidrogenación asimétrica de los sustratos, en concreto los compuestos (II) y (IV). Se pueden mantener en una atmósfera sin oxígeno y permanecerán activos varios días.
Las soluciones catalíticas según la presente invención se obtienen de esta forma, teniendo una concentración variable en el catalizador de la invención, por ejemplo, del orden de 0,04 a 0,07 M (0,04 a 0,07 moles de catalizador/ml de solución catalítica) y más preferiblemente del orden de 0,055 M, resultando muy ventajosas para la hidrogenación de sustratos (II) y (IV) en particular.
Los pre-catalizadores preferibles de la invención son los que presentan la fórmula:
(V)[Ru(P\text{*}-P\text{*})(H)(trieno)]^{+}X^{-}
en la que P*-P* representa un ligando bis(fosfina) quelante, posiblemente quiral, X representa un anión no coordinante y "trieno" representa ciclohepta-1,3,5-trieno, cicloocta-1,3,5-trieno y especies similares. Estos compuestos que se prefieren sobre todo requieren la presencia de al menos una molécula COD en el complejo rutenio (II) precursor. De acuerdo con un modo de realización preferible de este catalizador, la difosfina es (R,R)-(-)-Me-DuPHOS o (R)-(S)-JOSIPHOS y el anión es BF_{4}^{-}.
Otros modos de realización de este catalizador se pondrán de manifiesto con la lectura de este texto, pudiéndose variar el ligando de difosfina y el anión a voluntad, y teniendo el significado que se ha indicado previamente, específicamente citado anteriormente en relación con los ejemplos concretos del catalizador de la invención.
A continuación, se describe con más detalle la preparación de los modos de realización preferibles de los catalizadores de fórmula (V).
Los catalizadores de rutenio de la invención son útiles para la hidrogenación, opcionalmente asimétrica, de enlaces dobles carbono-carbono en general y, más en particular, altamente estéricamente impedidos.
Su actividad en relación con la hidrogenación de los sustratos de fórmulas (II), (III) y (IV) en particular es excelente, al contrario de lo que ocurre con los catalizadores de rutenio de la técnica anterior. Permiten la preparación de los compuestos saturados correspondientes a los sustratos (II) y (IV) con una cis-esteroselectividad por encima de 95% y, en la mayoría de los casos del orden de 98% o más. Cuando están presentes bis(fosfinas) quelantes quirales en la estructura de los catalizadores de la invención, la hidrogenación asimétrica de los sustratos que se han mencionado proporciona enantiómeros con al menos un 60% e.e. y en muchos casos por encima de 85% ee.
De acuerdo con los modos de realización preferibles de la invención, se proporcionan por tanto procesos para la preparación de los compuestos que resultan de la hidrogenación de los compuestos de fórmula (II) y (IV).
Por lo tanto, la invención se refiere también a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula:
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en la que R^{1} es un radical alquilo de C_{1} a C_{4} lineal o ramificado y R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado, esencialmente en forma de un isómero de configuración cis, caracterizado porque se hidrogena un sustrato de fórmula:
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en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado que se ha indicado antes, en presencia de un catalizador Ru tal como se ha descrito anteriormente y a una presión de hidrógeno comprendida entre la presión atmosférica y 500 bar (45 x 10^{7} Pa).
Otro de los objetos de la presente invención consiste en un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula:
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en la que las líneas discontinuas y los símbolos, n, Y, R^{2}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido en la fórmula (IV), esencialmente en forma de un isómero de configuración cis caracterizado porque se hidrogena un sustrato de fórmula (IV) tal como se ha definido antes en presencia de un catalizador de rutenio de acuerdo con la invención y una presión de hidrógeno comprendida entre la presión atmosférica y 500 bar.
Los modos de realización preferibles de estos dos procesos recurren al uso de catalizadores que comprenden difosfinas quelantes quirales apropiadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I) o (VI) esencialmente en forma de un isómero ópticamente activo de configuración cis.
Tal como es habitual en la especialidad, el sustrato se utiliza preferiblemente en un estado puro y sin oxígeno.
La reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo en un disolvente no coordinante o débilmente coordinante, que se define tal como se ha descrito anteriormente. Entre los ejemplos específicos se incluyen diclorometano, dicloroetano, pivalato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, hexano, heptano, ciclohexano, cicloheptano y éter metil terc-butílico y mezclas de ellos. El uso de un disolvente que consiste en diclorometano es preferible.
Alternativamente, el medio de hidrogenación en el que tiene lugar la reacción puede consistir esencialmente en el sustrato o estar altamente concentrado en éste.
De acuerdo con un modo de realización preferible del proceso de hidrogenación de la invención, el catalizador se genera in situ antes de la hidrogenación del sustrato, o en presencia de una pequeña cantidad de éste último.
Todos los ligandos racémicos o no quirales antes citados se pueden utilizar para generar catalizadores que hacen posible la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (IV) esencialmente en forma del isómero de configuración cis, mientras que las difosfinas quelantes ópticamente activas proporcionan la forma cis ópticamente activa deseada de los compuestos citados (I) ó (VI).
Naturalmente, se pueden someter los ligandos racémicos a separación por ejemplo a través de columnas quirales para proporcionar los enantiómeros correspondientes.
Siguiendo un modo de realización preferible en particular del proceso de hidrogenación según la presente invención, se utiliza 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo como sustrato con el fin de obtener Hedione® en forma de los isómeros de configuración cis y (+)-cis preferibles.
Los catalizadores según la presente invención que parten del precursor [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] y tienen ligandos del tipo DuPHOS, y en particular Me-DuPHOS, han demostrado ser particularmente útiles para la hidrogenación de este sustrato, realizada en un disolvente de diclorometano.
Otras condiciones preferibles para la hidrogenación de este sustrato incluyen el uso de un catalizador que consiste en [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] y (R)-(S)-JOSIPHOS como ligando, en un medio de hidrogenación que consiste en un hidrocarburo como hexano, heptano o sus análogos cíclicos saturados, más preferiblemente éter metil terc-butílico.
Este último modo de realización preferible del proceso de hidrogenación de la presente invención hace posible obtener (+)-cis-Hedione® con un exceso enantiómero de 80% o más. Otro modo de realización preferible más recurre al uso de [Ru(COD)(COT)] y (R)-(S)-JOSIPHOS.
La hidrogenación se puede llevar a cabo a presiones comprendidas entre aproximadamente la presión atmosférica y 500 bar (5 x 10^{7} Pa). Los valores de presión comprendidos entre 20, más preferiblemente de 50 a 200 bar, o incluso más altos, son bastante convenientes.
La reacción puede tener lugar a temperaturas de hasta 50 a 60ºC o incluso 100ºC. Preferiblemente, se trabajará a temperatura ambiente o incluso una temperatura más baja. Se ha observado por ejemplo que una temperatura por debajo de -10ºC o incluso más baja hace posible obtener buenos resultados.
Las concentraciones molares en las que se pueden utilizar típicamente estos catalizadores pueden ascender a un 4% molar en relación con el sustrato, si bien en modos de realización preferibles del proceso de hidrogenación de la invención consisten en el uso del catalizador en una concentración molar de aproximadamente 0,01% a 1% en moles, preferiblemente entre 0,01 y 0,5 por ciento en moles. Se pueden obtener sistemáticamente resultados excelentes con concentraciones de 0,02 a 0,1% en moles, más en particular, de 0,025 a 0,05% en moles en relación con el sustrato.
Por otra parte, se ha observado que es aconsejable utilizar soluciones en las que se concentra el sustrato, habiéndose obtenido los mejores resultados cuando la concentración del sustrato en el medio de hidrogenación fue de aproximadamente 0,4 a 1,5 por ciento en moles en relación con el volumen de este medio.
Para hidrogenar la mezcla de reacción, ésta se presuriza bajo hidrógeno según un modo convencional y tal como se describe en los ejemplos más adelante.
Con los catalizadores de la invención utilizados en concentraciones del orden de 0,05% en moles en relación con el sustrato, se podría completar la conversión de éste último en menos de 24 horas, y en el mejor de los casos en 6 horas o menos.
La invención quedará explicada a continuación con mayor detalle con los siguientes ejemplos, en los que las temperaturas están indicadas en grados Celsius y las abreviaturas tienen el significado habitual en la técnica.
Estos ejemplos ilustran los mejores modos de realización en particular de la invención, pudiéndose interpretar muchas variaciones de ellos a partir de la descripción. En concreto, en muchos de los ejemplos de los catalizadores descritos en la solicitud WO 97/18894, que fueron el resultado de varias combinaciones de los parámetros de preparación también descritos en detalle en las páginas precedentes de la presente descripción, el uso de aproximadamente 1 equivalente molar de ácido que comprende un anión no coordinante por mol de complejo de Ru(II), tal como se ha explicado en la presente invención, proporcionó nuevos catalizadores mejorados. El contenido de esta solicitud WO 97/18894 se incorpora por tanto al presente documento como referencia, en el grado en que proporciona ejemplos específicos de muchos catalizadores que se pueden obtener variando la naturaleza del precursor de complejo Ru(II), del ligando de difosfina, de los aniones no coordinantes y sus precursores, así como el disolvente no coordinante o débilmente coordinante.
Debe apreciarse que el uso de los enantiómeros correspondientes de los ligandos mencionados a lo largo de la memoria descriptiva, por ejemplo de (S,S)-(+)-MeDuPHOS o (S)-(R)-JOSIPHOS hacen posible la obtención de los enantiómeros correspondientes de los compuestos (I) y (VI) antes mencionados.
En los ejemplos a continuación, la referencia a "caja de globo" se refiere a una caja de globo bajo Ar o nitrógeno y un contenido en oxígeno que está por debajo de 10 ppm.
Ejemplo 1 Preparación de [Ru(R,R)-Me-DuPHOS)(H)(COT) (BF_{4})
En una caja globo se introdujeron en un recipiente de 50 ml 260,7 mg (0,816 mmoles) de [(COD)Ru(metalil)_{2}]
(origen: Acros Organics) y 10,8 ml de acetato de metilo. Se introdujo un vial de 10 ml por separado cargado con 250 mg (0,816 mmoles) de (R,R)-(-)-Me-DuPHOS (origen: STREM Chemicals), 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 137 \mul de HBF_{4}-eterato al 81% (0,816 mmoles de HBF_{4}). A continuación, se vertió el contenido de este vial de 10 ml en una mezcla en agitación contenida en el recipiente de 50 ml y se siguió agitando la mezcla durante 12 horas. Se recogió un precipitado amarillo por filtración (180 mg, 0,299 mmoles, rendimiento 37%) que consistió en [Ru(R,R)-Me-DuPHOS) 
\hbox{(H)(COT) ^{+} }
BF_{4}^{-}, que se analizó extensivamente por espectroscopía. La estructura de este producto cristalino se estableció sin ambigüedad por análisis espectroscópico. Los datos obtenidos fueron los siguientes (^{1}H y ^{13}C RMN establecida en relación con trimetilsilano; CI = ionización química):
^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,58 (m, 4H); 6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J_{1}= 6,4 Hz, J_{2}=8,9 Hz, 1H); 5,62 (m, 2H); 5,37 (q, J = 8,4 Hz, 1H); 5,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,55-2,15 (m, 5H); 1,33 (dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 17,2 Hz, 3H); 1,30 (m, 1H); 1,13 (dd, J_{1}=6,9 Hz, J_{2} =17,2 Hz, 3H); 0,93 (dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2}=17,2 Hz, 3H); 0,70 (dd, J_{1}=6,9 Hz, J_{2}=17,2 Hz, 3H); -9,94 (t, J = 29 Hz, 1H).
^{13}C(^{1}H) RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 141,2 (m, C), 141,0 (m, C), 132,0 (d, J_{pc} = 14Hz, CH), 131,5 (d, J_{pc} =14Hz, CH), 131,3 (s, CH), 131,0 (s, CH), 102,3 (s, CH), 101,2 (s, CH), 99,2 (s, CH), 96,2 (s, CH), 94,3 (s, CH), 94,3 (s, CH), 44,5 (d, J_{pc}=38Hz, CH), 44,4 (d, J_{pc}=14Hz, CH), 40,9 (d, J_{pc}=32Hz, CH), 40,1 (d, J_{pc}=24Hz, CH), 37,5 (s, CH_{2}), 37,4 (s, CH_{2}), 36,4 (s, CH_{2}), 35,9 (s, CH_{2}), 34,8 (s, CH_{2}), 32,0 (s, CH_{2}), 18,3 (s, CH_{3}), 16,2 (d, J_{pc}=6,0 Hz, CH_{3}), 14,4 (s, CH_{3}), 12,6 (s, CH_{3});
^{9}F RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 10,5 (en relación con C_{6}F_{6}),
^{31}P RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 87,5 (d, J_{pp}=20,0 Hz), 84,9 (d, J_{pp}=20,0 Hz) (en relación con H_{3}PO_{4} acuoso al 85%);
EM (CI) 515, 339, 287, 209, 193, 180.
La identidad de este compuesto también fue valorada por espectrometría de masa, espectroscopía ^{1}H, ^{13}C, ^{19}F, ^{31}P RMN, DEPT y correlaciones ^{1}H-^{1}H, ^{1}H-^{13}C. El espectro de masas da un ion molecular para la porción catiónica de este complejo a 515 m/e. El espectro de ^{19}F RMN expone una resonancia única para una fracción BF_{4}^{-} que indica la existencia de una especie. El espectro ^{31}P RMN expone dos dupletes en correspondencia con una especie que contiene un ligando DuPHOS con átomos de fósforo no equivalentes. El espectro ^{1}H RMN indica claramente la presencia de un enlace hidruro con rutenio, copulado con dos átomos de fósforo a -9,94 ppm. Por otra parte, hay seis resonancias para los protones CH en el ligando ciclooctatrieno (que también estaba soportado por una correlación ^{1}H-^{13}C). Los experimentos ^{13}C (^{1}H) y DEPT también se corresponden con la estructura. Hay seis resonancias para el ligando ciclooctatrieno entre 103 y 94 ppm lo que indica la naturaleza alquenilo de este ligando. Los grupos metileno del ligando COT fueron asignados y están a 35,9 y 32,0 ppm. Por otra parte, todas las resonancias ^{13}C restantes se corresponden con un ligando DuPHOS único unido a rutenio.
Finalmente la estructura del precatalizador mencionado anteriormente fue confirmada también por análisis de rayos X.
La concentración del HBF_{4}-eterato en HBF_{4} comercial podría vigilarse atentamente antes de su uso con arreglo al siguiente método:
Se introdujo en una caja de globo un vial de vidrio de 10 ml cargado con 20,0 mg (0,050 mmoles) de (Ph)_{2}PCH_{2}CH_{2}
P(Ph_{2}) (origen: STREM Chemicals) y 500 \mul de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a esta solución 500 \mul de una solución aproximadamente 0,1M de HBF_{4}.eterato/CH_{2}Cl_{2}. Se colocó la solución en el tubo de RMN, se selló y se colocó en una sonda de RMN, a -70ºC. Se recogió un espectro copulado con protón ^{31}P y se integró. Comparando la integral de 
\hbox{(Ph) _{2} }
PCH_{2}(CH_{2}P(PH_{2}) libre con las resonancias de la difosfina protonada se obtuvo un valor real para la valoración del HBF_{4}.eterato/CH_{2}Cl_{2}.
Se obtuvo también el compuesto del título utilizando [Ru(COD)(COT) como complejo de rutenio de partida.
Ejemplo 2 Hidrogenación de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo
Se introdujeron en una caja de globo, en un vial de vidrio de 10 ml, 15,5 mg (0,0485 mmoles) de [(COD)Ru(metalil)_{2}], 14,9 mg (0,0485 mmoles) de (R,R)-Me-DuPHOS y 250 \mul de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo (1,08 mmoles). Se añadieron a esta suspensión 0,630 ml de una solución 0,081 M de HBF_{4}.eterato valorado (0,049 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} con agitación. Se agitó la solución concentrada durante 1,5 horas, tras lo cual se añadieron 21,5 g (95,9 mmoles) de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo y 11,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se colocó la solución amarilla resultante en un autoclave de 75 ml purgado con hidrógeno y presurizado a 90 bar de hidrógeno. Al cabo de 8 horas, se expuso la solución al aire y se pasó a través de una columna de gel de sílice para separar el catalizador. Esto dio un rendimiento de 99% del producto Hedione® deseado con las siguientes proporciones de isómeros:
cis/trans = 98/2; (+)-cis/(-)-cis = 82,4/17,6, 64,8% ee.
Así preparado, el catalizador de la invención estaba presente en el medio de reacción en un 0,05% molar en relación con 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo.
Un procedimiento similar, pero añadiendo 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo neto proporcionó un rendimiento del 99% del producto Hedione® deseado con las siguientes proporciones de isómero: cis/trans = 98/2; (+)-cis/(-)-cis = 83,4/16,6, 66,8% ee.
Ejemplo 3 Hidrogenación de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo utilizando el catalizador descrito en el ejem-plo 1
En una caja de globo, en un vial de vidrio de 10 ml, se colocaron 15,0 mg (0,0250 mmoles) de [((R,R)-Me-Duphos)Ru(H)(ciclooctatrieno)]BF_{4}, 5,62 ml de CH_{2}Cl_{2} y 11,23 g (50,0 mmoles) de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo. Se colocó la solución amarilla resultante en un autoclave de 75 ml purgado con hidrógeno y presurizado a 90 bar de hidrógeno. Al cabo de 6 horas, se expuso la solución a aire y se pasó a través de una columna de gel de sílice para separar el catalizador. Esto dio un rendimiento de 99% del producto Hedione® deseado con las siguientes proporciones de isómeros:
cis/trans = 98/2; (+)-cis/(-)cis = 82,3 /17,7, 64,6% ee.
Utilizando el proceso antes descrito, con 7,5 mg de catalizador (0,0125 mmoles) se obtuvo un producto final con las mismas características que antes, en un rendimiento de 98% al cabo de 33 horas de reacción.
Ejemplo comparativo 1
Hidrogenación de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2, pero en presencia de un catalizador preparado con arreglo al proceso descrito en WO 97/18894, es decir utilizando cantidades equimolares de [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] y ligando difosfina (ver tabla a continuación), HBF_{4}.eterato en una cantidad de 2 equivalentes molares por mol de [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] en diclorometano o una mezcla de éste último con otros disolventes (ver tabla), se hidrogenó 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de etilo en diversas condiciones, tal como se detalla en la tabla a continuación, para proporcionar Hedione® en forma de una serie de productos tal como se enumeran en la tabla. La concentración molar del sustrato en el medio de hidrogenación fue siempre aproximadamente la misma para evitar efectos de dilución.
TABLA I
18
Se puede deducir claramente de esta tabla que son necesarios tiempos de reacción bastante más largos con el método descrito en WO 97/18894 para obtener una conversión completa del sustrato, cuando se utiliza el catalizador que contiene (R,R)-MeDuPHOS en una concentración molar por debajo de 0,3% mientras que con el catalizador correspondiente de la presente invención, la conversión puede completarse en 6 horas incluso cuando se utiliza el catalizador en una relación molar de 0,05% en moles en relación con el sustrato.
Ejemplo comparativo 2
Hidrogenación de 2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en WO 97/18894 y en el ejemplo comparativo 1, se hidrogenó el sustrato anterior a una presión cercana a 100 bar (10^{7}Pa) y a temperatura ambiente, utilizando un catalizador que incluía una serie de ligandos, tal como se indica en la tabla a continuación. En todas las pruebas, se utilizaron 2 equivalentes molares de HBF_{4}.eterato por mol de [(COD)Ru(metalil)_{2}] y los catalizadores así obtenidos se emplearon en una concentración 2% molar en relación con el sustrato. Las proporciones de conversión y las características de isómero del (1S,2S)-2,2-6-trimetil-1-ciclohexano-carboxilato de metilo obtenido se indican en la tabla 2 a continuación:
TABLA II
19
Ejemplo 4 Hidrogenación de 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo
Se introdujeron en una solución enfriada de [Ru(COD)(COT) (30,1 mg, 0,095 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) gota a gota, con agitación, una solución de éter dietílico (54% en peso) de HBF_{4} (1,20 \mul, 0,087 mmoles). Se añadió después (R)-(S)-JOSIPHOS (56,4 mg, 0,095 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) y se dejó en agitación la solución durante 6 horas y después se dejó templar a temperatura ambiente. Se añadió después 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo (catalizador en relación con sustrato: 0,05%) en éter metil terc-butílico (v/v=1:1) y se llevó a cabo la hidrogenación en condiciones habituales (90 bar). Al cabo de 8,5 horas, se obtuvo el producto deseado en una relación cis/trans = 99/1 y (+)-cis/(-)cis = 88/12.

Claims (42)

1. Un catalizador de rutenio que comprende el producto de reacción de un complejo de Ru(II) apropiado, una difosfina quelante y un ácido que comprende un anión no coordinante, estando presente dicho complejo de Ru(II) y difosfina quelante en cantidades equimolares, produciéndose la reacción en un medio no coordinante o débilmente coordinante y bajo una atmósfera que tiene un contenido en oxígeno inferior a 200 ppm, y comprendiendo dicho ácido un anión no coordinante en una cantidad comprendida entre 0,95 y 1,10 equivalentes molares por mol del complejo de Ru(II).
2. Un catalizador según la reivindicación 1, que consiste esencialmente en dicho producto de reacción.
3. El catalizador según la reivindicación 1 ó 2, en el que la difosfina quelante es un ligando de difosfina quiral.
4. El catalizador según la reivindicación 3, en el que el complejo de Ru(II) se selecciona del grupo de compuestos de Ru(II) del tipo [(dieno)Ru(alil)_{2}] o [bis(pentadienil)Ru].
5. El catalizador según la reivindicación 3, en el que el complejo de rutenio es [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] o [Ru(COD)(COT)].
6. El catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la difosfina quelante se selecciona del grupo que consiste en los ligandos quirales conocidos bajo las abreviaturas Me-DuPHOS, Et-DuPHOS, BINAP, TolBINAP, SKEWPHOS y JOSIPHOS.
7. El catalizador según la reivindicación 6, en el que el ligando de fosfina bidentado se selecciona del grupo de difosfinas quirales conocidas bajo las abreviaturas MeDuPHOS, SKEWPHOS y JOSIPHOS.
8. El catalizador según la reivindicación 7, en el que el ligando es (R,R)-(-)-Me-DuPHOS, (R)-(S)-JOSIPHOS o (R)-(S)-CF_{3}-JOSIPHOS, y preferiblemente (R,R)-(-)MeDuPHOS ó (R)-(S)-JOSIPHOS.
9. El catalizador según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anión no coordinante se deriva de un ácido de fórmula HX, seleccionándose X del grupo que consiste en BF_{4}^{-}, B[3,5-(CF_{3})_{2}C_{6}H_{4}]_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-} y AsF_{6}^{-}.
10. El catalizador según la reivindicación 9 en el que el anión no coordinante es BF_{4}^{-}, preferiblemente derivado de HBF_{4}-eterato.
11. El catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el medio débilmente coordinante es un disolvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, pivalato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, hexano, heptano, ciclohexano, cicloheptano y éter metil terc-butílico y mezclas de ellos.
12. El catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medio no coordinante o débilmente coordinante está formado por un disolvente orgánico no coordinante o débilmente coordinante y/o un sustrato de fórmula:
20
que tiene un enlace doble en una de las posiciones indicadas por las líneas discontinuas y donde:
a) n = 0 e Y representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4} o un grupo OR^{1}, representando R^{1} un radical alquilo inferior lineal o ramificado
o
b) n = 1, X representa un grupo CH_{2} e Y representa un grupo OR^{1} en el que R^{1} tiene el significado mencionado en a);
o
c) n = 1, X representa un átomo de oxígeno e Y representa un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, o X representa un grupo NR^{5}, representando R^{5} un radial alquilo inferior e Y representa un radical alquilo de C_{1} a C_{4} lineal o ramificado;
y donde
R^{2} representa hidrógeno o un radical de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado derivado de un hidrocarburo;
R^{3} y R^{4} tomados por separado representan cada uno de ellos hidrógeno o un radical de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado derivado de hidrocarburo, o tomados juntos forman un anillo de cinco eslabones o seis eslabones que también contiene átomos de carbono del enlace etilénico.
13. Un catalizador según la reivindicación 12, en el que, cuando es aplicable, el sustrato es un compuesto de fórmula:
21
en la que R^{1} es un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4} y R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado.
14. El catalizador según la reivindicación 14, en el que, cuando es aplicable, el sustrato es un compuesto de fórmula:
22
que tiene un enlace doble en una de las posiciones indicadas con las líneas discontinuas y donde:
a) n = 0 e Y representa un grupo OR^{1}, representando R^{1} un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4};
o
b) n = 1, e Y representa un radical alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4};
y donde R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado y R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno de ellos hidrógeno o un radical alquilo inferior.
15. El catalizador según la reivindicación 13, en el que el sustrato es 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo.
16. El catalizador según la reivindicación 14, en el que el sustrato es un compuesto de fórmula (IV) en la que n = 0 e Y representa un grupo OR^{1}, representando R^{1} un grupo etilo o metilo, R^{2} es metilo y R^{6}, R^{7} y R^{8} son idénticos o diferentes y representan cada uno de ellos hidrógeno o un grupo metilo.
17. Un catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 en el que el disolvente consiste en diclorometano y una pequeña cantidad de sustrato.
18. El catalizador según las reivindicaciones 11 ó 12 en el que el medio no coordinante o débilmente coordinante consiste en acetato de metilo.
19. El catalizador según la reivindicación 13, en el que el complejo Ru(II) es [(COD)Ru(2-metalil)_{2}] ó [Ru(COD)(COT)], la difosfina quelante es (R,R)-(-)-Me-DuPHOS, el ácido es HBF_{4}.eterato y el medio no coordinante o débilmente coordinante consiste en diclorometano y 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo.
20. El catalizador según la reivindicación 13, en el que el complejo de Ru(II) es [Ru(COD)(COT)], la difosfina quelante es (R)-(S)-JOSIPHOS, el ácido es HBF_{4}.eterato y el medio no coordinante o débilmente coordinante consiste en éter metil terc-butílico y/o 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo.
21. Un catalizador según la reivindicación 1 ó 2, en el que el contenido en oxígeno de la atmósfera de reacción no es superior a 5 a 10 ppm.
22. Un catalizador de rutenio de fórmula:
(V)[Ru(P\text{*}-P\text{*})(H)(trieno)]^{+}X^{-}
en la que P*-P* representa una difosfina quiral quelante, X representa un anión no coordinante y "trieno" representa ciclohepta-1,3,5-trieno o cicloocta-1,3,5-trieno.
23. El catalizador según la reivindicación 22, en el que el ligando bis(fosfina) es (R,R)-(-)-Me-DuPHOS ó (R)-(S)-JOSIPHOS.
24. El catalizador según la reivindicación 22 ó 23, en el que el anión es BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbF_{6}^{-} o AsF_{6}^{-}, preferiblemente BF_{4}^{-}.
25. Un proceso para la preparación de un catalizador de rutenio, en el que se hacen reaccionar un complejo de Ru(II) apropiado y una difosfina quelante, presentes en cantidades equimolares, y un ácido que comprende un anión no coordinante, bajo una atmósfera que tiene un contenido en oxígeno inferior a 200 ppm, y en un medio no coordinante o débilmente coordinate, en el que se utiliza el anión no coordinante en una cantidad comprendida entre 0,95 y 1,10 equivalentes molares por mol de complejo de Ru(II).
26. Un proceso según la reivindicación 25, en el que el medio no coordinante o débilmente coordinante consiste en un sustrato de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 13 ó de fórmula (IV) tal como se ha definido en la reivindicación 14.
27. Uso de un catalizador de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la hidrogenación de enlaces dobles carbono-carbono.
28. Uso según la reivindicación 27 en el que se hidrogena el sustrato de fórmula (III) tal como se define en la reivindicación 12.
29. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula:
23
en el que R^{1} es un radical alquilo de C_{1} a C_{4} lineal o ramificado y R^{2} es un radical hidrocarburo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, saturado o insaturado, esencialmente en forma de un isómero en configuración cis, caracterizado porque se hidrogena un sustrato de fórmula:
24
en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado antes indicado, en presencia de un catalizador de Ru según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24 y a una presión de hidrógeno comprendida entre la presión atmosférica y 500 bar.
30. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula:
25
en la que las líneas discontinuas y los símbolos n, Y, R^{2}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido en la fórmula (IV), esencialmente en forma de un isómero de configuración cis, caracterizado porque se hidrogena un sustrato de fórmula (IV) tal como se ha definido en la reivindicación 14, en presencia de un catalizador de rutenio con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y a una presión de hidrógeno comprendida entre la presión atmosférica y 500 bar.
31. Un proceso según la reivindicación 29, correspondientemente 30, en el que se utiliza el catalizador como en la reivindicación 1 ó 2, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), respectivamente (VI), esencialmente en forma de un estereoisómero de configuración cis.
32. Un proceso según la reivindicación 29, correspondientemente 30, en el que se utiliza un catalizador como en la reivindicación 3, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), respectivamente (VI), esencialmente en forma de un isómero ópticamente activo.
33. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente no coordinante o débilmente coordinante en las condiciones de reacción.
34. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en el que el catalizador de rutenio se forma in situ, opcionalmente en presencia del sustrato.
35. Un proceso según las reivindicaciones 33 ó 34, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, pivalato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, hexano, heptano, ciclohexano, cicloheptano y éter metil terc-butílico y mezclas de ellos.
36. Un proceso según la reivindicación 35, en el que el disolvente es o consiste en diclorometano y se utiliza un catalizador tal como se ha definido en la reivindicación 19.
37. Un proceso según la reivindicación 35, en la que se utiliza un catalizador tal como se ha definido en la reivindicación 20 y el disolvente es o consiste en heptano, cicloheptano o éter metil terc-butílico.
38. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, en el que se lleva a cabo la hidrogenación en un medio que consiste en un catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24.
39. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38 en el que el catalizador se utiliza en una concentración de 0,01 a 1% en moles, preferiblemente de 0,01 a 0,5% en moles, más preferiblemente de 0,02 a 0,1% en moles en relación con el sustrato.
40. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en el que el sustrato sometido a hidrogenación es 3-oxo-2-pentil-1-ciclopenteno-1-acetato de metilo.
41. Un proceso según la reivindicación 40, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un medio que comprende un catalizador según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24.
42. Un proceso según la reivindicación 25, en el que la atmósfera de reacción tiene un contenido en oxígeno no superior a 5 a 10 ppm.
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