MXPA06013876A - Derivados de tetrahidro-2h-isoquinolin-1-ona sustituida, metodo para su produccion, y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Derivados de tetrahidro-2h-isoquinolin-1-ona sustituida, metodo para su produccion, y uso de los mismos como medicamentos.

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MXPA06013876A
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hydroxy
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Herman Schreuder
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Uwe Schwahn
Stefan Guessregen
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Sanofi Aventis Deutschland
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula general (1), (ver formula) (J) estando citadas las designaciones de los sustituyentes Rl, R2, Ar y X en la parte descriptiva, y a sus sales fisiologicamente compatibles; la invencion tambien se refiere a un metodo para producir dichos compuestos, y al uso de los mismo como medicamentos; los compuestos de la invencion son inhibidores de la p011 (ADP-ribosa)polimerasa (PARP).

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA SUSTITUIDA. MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN. Y USO DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I), donde las definiciones de los sustituyentes R1 , R2, Ar y X se especifican en el siguiente texto, y a sus sales fisiológicamente toleradas, a un método para la preparación de estos compuestos y a su uso como productos farmacéuticos.
Estos compuestos son inhibidores de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP). Efecto inhibidor sobre la PARP La poli(adenosina 5'-difosfato-ribosa)-polimerasa [poli(ADP-ribosa)-polimerasa, PARP], que es conocida también como poli(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS), es una enzima nuclear unida a la cromatina de células eucariotas, de la cual están presentes por núcleo aproximadamente 2 x 105 moléculas. La PARP, según los resultados de investigación más recientes, está implicada en la patogénesis de diferentes trastornos, y por tanto la inhibición de la actividad de la enzima PARP puede tener efectos beneficiosos en la evolución de trastornos en modelos animales preclínicos (Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 y L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54). La poli(ADP-ribosa)-polimerasa se encuentra en todos los organismos eucariotas con la excepción de las levaduras, y es parte de la red de vigilancia del genoma para proteger la información genética de las influencias genotóxicas. El daño del DNA induce la actividad enzimática de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, llevando a reparar, bajo condiciones fisiológicas, los errores reconocidos por la enzima en el DNA. Sin embargo, en situaciones patológicas, la poli(ADP-ribosa)-polimerasa puede ser activada fuertemente por especies de oxígeno con radicales libres -como es el caso en la isquemia, hipoxia, reperfusión o en los procesos inflamatorios - dando como resultado el consumo por la enzima de grandes cantidades de su sustrato de NAD. Este agotamiento de NAD es una de las razones de la muerte de las células que se observa en el tejido afectado (la llamada teoría de la crisis de la energía). El uso terapéutico de los inhibidores de PARP está indicado en la prevención o reducción de este agotamiento de NAD en el tejido. Aparte de este papel, descrito aquí, en la transmisión de señales que varía desde el estrés oxidativo en las células hasta el agotamiento de NAD, en la literatura actual se sugieren otras funciones celulares de la PARP, y éstas pueden desempeñar igualmente un papel en el mecanismo molecular de acción de los inhibidores de PARP en situaciones patológicas (A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129). Independientemente de este tema sin resolver acerca del mecanismo molecular de acción, se ha demostrado la eficacia terapéutica de diferentes inhibidores de la PARP en varios modelos animales preclínicos: así, por ejemplo, para el infarto de miocardio agudo, insuficiencia renal aguda, isquemia (ictus) cerebral, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, un modelo de enfermedad de Parkinson), diabetes, hepatotoxicidad inducida por xenobióticos, artritis, edema pulmonar, shock séptico y como sensibilizador en la quimioterapia de los trastornos neoplásicos (resumido en L. Virag and C.
Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54). Específicamente, ha sido posible demostrar que los inhibidores de PARP producen mejoras morfológicas y funcionales no sólo en el infarto de miocardio agudo (J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001 , 133, 1424-1430; N. Wayman er a/., Eur.
J. Pharmacol., 2001 , 430, 93-100), sino que también se han medido funciones cardiacas significativamente mejores en la insuficiencia cardiaca crónica durante el tratamiento con el inhibidor de PARP (P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016). La hipoperfusión como la que, en el corazón infartado, produce pérdidas de función del órgano a través de la muerte de las células aparece también en el ictus al comienzo de la cadena de sucesos que lleva a pérdidas o insuficiencia completa de las regiones individuales, y por tanto de las funciones, del órgano. Por consiguiente, ha sido posible demostrar la eficacia de los inhibidores de PARP - además de la ablación genética del gen PARP-1 (M.J.L. Eliasson er al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095) - también en los modelos de isquemia cerebral (K. Takahashi eí al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997, 11 , 1137-1142), de neurotoxicidad inducida por MPTP (C. Cosi eí al., Brain Res., 1996, 729, 264-269) y de excitotoxicidad neuronal (A.S. Mandir eí al., J. Neurosci., 2000, 21 , 8005-8011). Un hallazgo adicional que es muy importante en relación con los trastornos cardiovasculares es la eficacia de la inhibición de PARP en el riñon dañado isquémicamente, donde asimismo se han encontrado mejoras en la función de filtración del órgano en animales tratados con inhibidores de PARP en comparación con los tratados con placebo (D.R. Martin eí al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840). En contraste con los traumatismos isquémicos agudos de los trastornos mencionados antes, la activación crónica de PARP se produce en diferentes patologías tales como, por ejemplo, en la diabetes. La eficacia de los inhibidores de PARP se ha demostrado tanto en los modelos preclínicos de la diabetes tipo I (W.L. Suarez-Pinzon eí al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688) como en los de la diabetes tipo II (F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001 , 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001 , 89, 684-691). El efecto beneficioso de los inhibidores de PARP en la diabetes tipo I es atribuible a sus propiedades antiinflamatorias, que también ha sido posible demostrar en otros modelos preclínicos, tales como los de colitis crónica (H.B. Jijón eí al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279, G641-G651), artritis inducida por colágeno (H. Kroger eí al., Inflammation, 1996, 20, 203-215) y en el shock séptico (B. Zingarelli eí al., Shock, 1996, 5, 258-264). En adición, los inhibidores de PARP tienen un efecto sensibilizante sobre los tumores en la quimioterapia sobre ratones (L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244). Técnica anterior Se ha descrito en la literatura científica (por ejemplo C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071 ; Southan eí al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340) que muchas clases diferentes de compuestos químicos se pueden emplear como inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, derivados de Índoles, bencimidazoles, isoquinolinoles o quinazolinonas. Muchos de los inhibidores de PARP descritos previamente son derivados de una estructura básica bi- o poli-cíclica. El uso de derivados de isoquinolinona como inhibidores de PARP está descrito por ejemplo en el documento WO 02/090334. Los derivados de isoquinolinona descritos en dicho documento se basan sin excepción en una estructura básica en la que el segundo anillo del biciclo (con átomos de carbono en 5, 6, 7 y 8) está en una forma aromática, mientras que el anillo que tiene el grupo amida del biciclo puede estar opcionalmente hidrogenado en la posición 3 y 4. Los derivados de isoquinolinona descritos en el documento EP-A 0 355 750, que se pueden usar igualmente como inhibidores de PARP, se basan en la misma estructura básica aromática. Un gran número de inhibidores de PARP se pueden deducir a partir de la fórmula general (I) descrita en el documento WO 99/11624. En dicho documento se describen entre otros un derivado de tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona que tiene un sustituyente aminoetilo en la posición 4. Otra posibilidad es que el radical R6 de la fórmula (I) sea también arilo, aunque no se menciona que este radical arilo opcionalmente tiene además sustituyentes. Un radical arilo para R6 está específicamente descrito en el documento WO 99/11624 solamente para ejemplos en los que el anillo definido por Y en la estructura básica a la vez es insaturado y tiene heteroátomos. La combinación específica de un derivado de 5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona que está sustituida en la posición 4, bien directamente o bien mediante un enlace, con un radical arilo o heteroarílo no está, sin embargo, ni descrita ni es obvia en el documento WO 99/11624. Es evidente por tanto que los compuestos de la invención no están descritos en el documento WO 99/11624. La presente invención no se refiere a los compuestos como tales que están explícitamente descritos en el documento WO 99/11624. J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571 , describen, dentro del marco de un método sintético general para la ciclación de isocianatos de vinilo, la preparación de 4-feníl-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona mediante ciclocondensación de una enamina y de un isocianato de vinilo. No se hace ninguna asociación entre los compuestos descritos en J. Rigby eí al. y cualquier uso como productos farmacéuticos. La presente invención no se refiere a los compuestos explícitamente descritos por J. Rigby eí al. como tales. Puesto que las enfermedades, tal como el infarto de miocardio, que se pueden tratar mediante la inhibición de PARP, son un riesgo grave para la salud de los seres humanos y otros mamíferos, existe una gran demanda de nuevos productos farmacéuticos que tengan un perfil terapéutico beneficioso para el tratamiento de estas enfermedades. La presente invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar nuevos compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la PARP. El objetivo se alcanza mediante los derivados de tetra h id ro-2H-isoquinolin-1-ona según la siguiente fórmula general (I). en la cual los significados son: X es un enlace sencillo, O, S, NH o N(alquilo C1-C3); R1 es hidrógeno, flúor, cloro, -CN, metoxi, -OCF3 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxí, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -CN, hidroxí, metoxi, -OCF3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil C-?-C3)2 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxí, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R3 es -(alquil C?-C3)-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -(alquil CrC3)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(alquil d-C3)-NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R5 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hídroxi, alquilo C C6, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil C?-C3)2, -NH-arílo, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarílo, -SO2NH2, -SO2(alquílo C C3) y -NH-SO2(alquílo C1-C3), y los fragmentos arilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arilo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C Cs), -SO2N(alquil C?-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C C3), -C(O)N(alquil C?-C3)2, -SO2(alquilo CrC3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquíl C C3)2; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo no sustituido o como mínimo monosustituído, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C C3), -NH2, hidroxí, alquilo C C3, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil C?-C3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo C C3) y -NH-SO2(alquilo C1-C3), y, de estos sustítuyentes, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituídos con flúor, cloro, bromo, hidroxí, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R6 es alquilo d-Cß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo, heteroarilo o heterociclilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d- C3, -O-heteroarilo, -O-arílo, -NH(alquilo C C3), -N(alquil C C3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo C1-C3) y -NH-SO2(alquilo C Cs), y los fragmentos arilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, hídroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi CrC3¡ R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxí C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil C?-C3)2. -SO2NH2, -SO2(alquílo CrC3) y -NH-SO2(alquilo C?.C3); R8 es alcoxi C1-C3, -O-fenilo, alquilo C1-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquíl CrC3)2 o fenilo, y los anteriores fragmentos fenilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arilo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hídroxi, alquilo C C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo CrC3), -SO2N(alquil CrC3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquil CrC3)2, -SO2(alquilo C1-C3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquil C?-C3)2; R9 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido y fenilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), alquilo C1-C3, alcoxi C C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2, -SO2NH2, -SO2(alquílo d-C3) y -NH-SO2(alquilo C1-C3), y, de estos sustituyentes, arilo, heterocíclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; Ar es arilo no sustituido o como mínimo monosustituido o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(alquilo CrC6), hidroxí, alquilo CrC6, alcoxi C C6, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)- NH-, -NH(alqu¡lo C C6), -N(alquil C C6)2, -SO2(alquilo CrC6), heterocíclilo, heteroarilo, arilo y R3, y, de estos sustituyentes, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo CrCß, alcoxi CrCß, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o bi-cíclíco de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; arilo es un mono- o bi-cíclo, aromático, de 5 a 10 miembros; heterociclilo es un heterociclo mono- o bi-cíclico no aromático, de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o una de sus sales fisiológicamente toleradas; con la condición de que Ar no es fenilo no sustituido cuando X es un enlace sencillo. Los significados anteriores de los sustituyentes R1 a R8, X, Ar, heteroarilo, heterocíclilo y arilo son los significados (definiciones) básicos de los respectivos sustituyentes. Los derivados de tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona de la invención según la fórmula (I) difieren de forma ventajosa de los inhibidores de PARP basados en isoquínolin-1-ona previamente descritos porque, en primer lugar, el segundo anillo de la estructura básica de isoquinolinona está en forma hidrogenada y, en segundo lugar, un sustituyente arilo o heteroarilo está presente en la posición 4 sobre la estructura básica de isoquinolinona bien directamente o bien mediante el enlace X. La mayoría de los inhibidores de PARP basados en isoquinolin-1-ona previamente descritos tienen (virtualmente) estructuras básicas aromáticas planares. Muchos de estos inhibidores de PARP planares pueden tener propiedades de unión de DNA o de intercalamiento de DNA que son responsables del subóptimo perfil de seguridad (véase Southan eí al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340). Puesto que la estructura básica de ¡soquinolínona de los compuestos de la invención no es planar en la posición 5, 6, 7 y 8 debido a su saturación, estas moléculas presentan un ventajoso perfil de seguridad en comparación con las estructuras básicas aromáticas planares. La presencia de un sustítuyente arilo o heteroarilo en la posición 4 de la estructura básica tiene un efecto beneficioso adicional sobre el efecto inhibidor de PARP de los compuestos de la invención. Cuando los grupos, fragmentos, radicales o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi etc. están presentes más de una vez en los compuestos según la fórmula (I), todos ellos tienen independientemente uno de otro los significados mencionados antes y por tanto pueden tener en cada caso (individual) o bien un significado idéntico o bien un significado mutuamente independíente. Las siguientes afirmaciones se aplican (por ejemplo) al radical arilo y a cualquier otro radical independientemente de su designación como grupo, sustituyente, fragmento o radical. Otro ejemplo es el grupo -N(alquil CrC3)2 en el que los dos sustítuyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes (por ejemplo dos veces etilo o una vez propilo y una vez metilo). Cuando un sustituyente, por ejemplo arilo, en las definiciones anteriores de los compuestos según la fórmula (I) puede estar no sustituido o como mínimo monosustituído con un grupo de otros sustituyentes, por ejemplo alquilo C1-C6, alcoxi CrCß, halógeno etc., entonces la selección en aquellos casos en los que el arilo está polisustituido tiene lugar de la serie de los sustituyentes adicionales independientemente uno de otro. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el arilo está disustituido, se incluyen todas las combinaciones de los otros sustituyentes. El arilo por tanto puede estar por ejemplo disustituido con etilo, el arilo en cada caso puede estar monosustituido con metilo y etoxi, el arilo en cada caso puede estar monosustituido con etilo y flúor, el arilo puede estar disustituido con metoxi, etc. Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto se aplica también cuando son parte de otro grupo tal como, por ejemplo, grupos alcoxi ((alquil CrC?0)-O-), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino, o si están sustituidos. Los ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptílo, octilo, nonilo o decilo. Se incluyen aquí tanto los n isómeros de estos radicales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, íerc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo etc. A menos que se describa otra cosa, el término alquilo incluye adicionalmente radicales alquilo que no están sustituidos o que están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales, por ejemplo 1 , 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes, tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. Por otra parte es posible que los sustituyentes adicionales estén en cualquier posición deseada del radical alquilo. El término alquilo incluye también cicloalquílo y cicloalquilalquilo (alquilo que está sustituido a su vez con cicloalquilo), donde el cicloalquílo tiene como mínimo 3 átomos de carbono. Son ejemplos de radicales cicloalquílo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononílo y ciclodecilo. Los sistemas de anillos pueden ser también, cuando sea apropiado, policíclícos, tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sin sustituir o estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha mencionado antes a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Son ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo: vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo o 3-butinílo. El término alquenilo incluye aquí también expresamente radicales cicloalquenilo y radicales cicloalquenilalquilo (alquilo que está sustituido con cicloalquenilo) que comprenden como mínimo tres átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquenilo: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales alquenilo pueden tener uno a tres dobles enlaces conjugados o no conjugados (es decir también radicales alc-dienilo y alc-trienilo), preferiblemente un doble enlace en una cadena lineal o ramificada, y lo mismo se aplica a los triple enlaces para los radicales alquinílo. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden estar sin sustituir o estar opcíonalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha mencionado antes a modo de ejemplo para los radicales alquilo. A menos que se indique otra cosa, los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados pueden estar sin sustituir o tener uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3 o 4 de los sustituyentes mencionados en cualquier posición deseada. Por ejemplo, el sustituyente en los radicales fenilo monosustítuidos puede estar en la posición 2, 3 o 4, los sustituyentes en los radicales fenilo disustituidos pueden estar en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5, posiciones 2,6, posiciones 3,4 o posiciones 3,5. Los sustituyentes en los radicales fenilo trisustituidos pueden estar en las posiciones 2,3,4, posiciones 2,3,5, posiciones 2,3,6, posiciones 2,4,5, posiciones 2,4,6 o posiciones 3,4,5.
Los sustituyentes en los radicales fenilo tetrasustituidos pueden estar en las posiciones 2,3,4,5, en las posiciones 2,3,4,6 o en las posiciones 2,3,5,6. Las definiciones mencionadas antes y las siguientes en relación con los radicales monovalentes se aplican exactamente de la misma manera a los radicales divalentes tales como fenileno, naftileno o heteroarileno. Estos radicales (fragmentos) divalentes se pueden unir a los grupos adyacentes de cualquier átomo de carbono del anillo deseado. En el caso de radicales fenileno, éste puede estar en las posiciones 1 ,2 (orto-fenileno), posiciones 1 ,3 (meta-fenileno) o posiciones 1,4 (para-fenileno). En el caso de un sistema aromático de 5 miembros que comprende un heteroátomo, tal como, por ejemplo, tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden estar en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5 o posiciones 3,4. Un radical divalente derivado de un sistema aromático de 6 miembros que tiene un heteroátomo, tal como, por ejemplo, piridina, puede ser un radical 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-piridindiilo. En el caso de radicales divalentes asimétricos, la presente invención incluye también todos los isómeros de posición, es decir, en el caso por ejemplo, de un radical 2,3-piridindiilo, se incluye el compuesto en el que un grupo adyacente está localizado en la posición 2 y el otro grupo adyacente está localizado en la posición 3, así como el compuesto en el que un grupo adyacente está localizado en la posición 3 y el otro grupo adyacente está localizado en la posición 2. A menos que se indique otra cosa, los radicales heteroarilo, los radicales heteroarileno, los radicales heterociclilo y los radicales heterociclileno, y los anillos que están formados por dos grupos unidos a un nitrógeno, se derivan preferiblemente de heterociclos completamente saturados, parcialmente o completamente insaturados (es decir, heterocicloalcanos, heterocícloalquenos, heteroaromáticos) que comprenden 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos que pueden ser diferentes o idénticos. Ellos se derivan preferiblemente de heterociclos que comprenden 1 , 2 o 3, en particular preferiblemente 1 o 2, heteroátomos que pueden ser idénticos o diferentes. A menos que se indique otra cosa, los heterociclos son mono- o poli-cíclicos, por ejemplo monocíclícos, bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente son monocíclícos o bicíclicos. Se prefieren los anillos de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, y son particularmente preferidos los anillos de 5 miembros o de 6 miembros. En el caso de heterociclos policíclicos que tienen 2 y más heteroátomos, estos pueden estar en el mismo anillo o estar distribuidos sobre una pluralidad de anillos. Los radicales denominados heteroarilo en la presente invención se derivan de heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. Los ejemplos de heteroarilo son: pirrolilo, furanilo (=furilo), tiofenilo (=tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3-oxazolilo (=oxazolilo), 1 ,2-oxazolilo (=isoxazolilo), oxadiazolilo, 1 ,3-tiazolílo (= tiazolilo), 1 ,2-tiazolilo (=isotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (=piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-tríazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, otros naftiridínilos, pteridinilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-tíazolilo. Cuando los sistemas no son monocíclícos, también se incluye en el segundo anillo para cada uno de los heteroarilos mencionados antes la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro) o la forma máximamente ¡nsaturada (no aromática), siempre que las respectivas formas sean conocidas y estables. Por tanto el término heteroarilo incluye también en la presente invención por ejemplo radicales bicíclicos en los cuales ambos anillos son aromáticos o radicales bicíclicos en los cuales solamente un anillo es aromático. Estos ejemplos de heteroarilos son: 3H-indolinilo, 2(1 H)-quinolinonilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolinilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1 ,2-dihidroquínolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2-dihídroisoquinolinílo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, cromonilo, cromanilo, 1 ,3-benzodioxolilo, oxindolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6-dihidroquinolinilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo. Los radicales denominados como heterociclilo en la presente invención se derivan de heterociclos no aromáticos monocíclicos o bicíclícos. Los heterociclos no aromáticos significan de aquí en adelante en particular heterocicloalcanos (heterociclos completamente saturados) y heterocicloalquenos (heterociclos parcialmente ¡nsaturados). En el caso de los heterocicloalquenos, también se incluyen compuestos que tienen dos o más dobles enlaces, que también pueden estar opcionalmente conjugados conjuntamente. Los ejemplos de heterociclilo son: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranílo, tetrahidrotiofenilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidro-1 ,2-oxazinilo, tetrahidro-1 ,3-oxazínilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tiazínilo, 1 ,3-tiazinilo, 1 ,4-tiazinilo, azepinilo, 1 ,2-diazepinilo, 1 ,3-diazepinilo, 1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-oxazepinilo, 1 ,3-tiazepinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinílo, 1 ,2-dihidropíridinilo, 1 ,4-dihídropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4(3H)-pirimidonilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropírimídinílo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolínilo, 2-pirazolinilo, 3,4-díhidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos se indica en la definición respectiva. Los sustituyentes derivados de estos heterociclos pueden estar unidos mediante algún átomo de carbono adecuado, y llevar sustituyentes adicionales. Los radicales derivados de heterociclos que contienen nitrógeno pueden tener un átomo de hidrógeno u otro sustituyente en el correspondiente átomo de nitrógeno. Los ejemplos incluyen radicales pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, piperazina etc. Estos radicales heterocíclícos que contienen nitrógeno pueden también estar unidos mediante el átomo de nitrógeno del anillo, especialmente si el radical heterocíclico correspondiente está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un radical tienilo puede estar en la forma de 2-tienilo o 3-tienilo, un radical piperidinilo en la forma de 1-piperidinilo (piperidino), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo. Los heterociclos adecuados que contienen nitrógeno pueden estar también en la forma de N-óxidos o de sales cuaternarias que tienen un contra-ion que se deriva de un ácido fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, los radicales piridinilo pueden estar en la forma de N-óxidos de piridina. Los heterociclos adecuados que contienen azufre pueden estar también en la forma de S-óxido o S-S-dióxido. Los radicales denominados como arilo en la presente invención se derivan de sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos que no comprenden heteroátomos en el anillo. Cuando los sistemas no son monocíclicos, también el segundo anillo del término arilo está en la forma saturada (forma perhidro) o en la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihídro o la forma tetrahidro), siempre que las formas respectivas sean conocidas y estables. El término arilo incluye también en la presente invención por ejemplo radicales bicíclicos en los cuales ambos anillos son aromáticos o radicales bicíclicos en los cuales sólo un anillo es aromático. Son ejemplos de arilo: fenilo, naftilo, indanílo, 1 ,2-dihidronaftenilo, 1 ,4-díhidronaftenílo, indenilo o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. Arilalquilo (tal como aril-(alquil CrCd)-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo CrCß) está a su vez sustituido con un radical arilo. Heteroarilalquilo (tal como heteroaril-(alquil CrCß)-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo CrC6) está a su vez sustituido con un radical heteroarilo. Heterociclílalquilo (tal como heterociclil-(alquil d-Cß)-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo d-Cß) está a su vez sustituido con un radical heterociclilo. Para las definiciones y las posibles sustituciones de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo se hace referencia a las definiciones mencionadas anteriormente. Cuando se definen en la presente invención sustituyentes bivalentes en los cuales las dos valencias libres no están localizadas sobre el átomo (carbono), tales como, por ejemplo, -CH2-CH2-CH2- (propileno) o -CH2-O-C(O)- en el caso de Ar, esto significa que este sustituyente bivalente está unido con ambas valencias libres al mismo radical (por ejemplo Ar) y esto lleva a la formación de un anillo (adicional). El sustituyente bivalente está usualmente unido a diferentes átomos del radical correspondiente, pero cuando sea apropiado- si esto es posible - puede estar unido también mediante las dos valencias libres al mismo átomo del radical. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente es flúor, cloro o bromo, y en particular es preferiblemente flúor o cloro. La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos según la fórmula (I). Los átomos de carbono asimétricos de los compuestos según la fórmula (I) pueden tener independientemente uno de otro configuraciones S o configuraciones R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y díastereómeros y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las cantidades y proporciones. Es posible por tanto que los compuestos de la presente invención que existen como enantiómeros estén en una forma enantioméricamente pura, como ambos antípodas dextrorrotatorios y levorrotatoríos, en la forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isómeros cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, y mezclas de estas formas en todas las proporciones. La presente invención se refiere a todas estas formas. La preparación de los estereoisómeros individuales es posible sí se desea separando una mezcla por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente puros para la síntesis o mediante síntesis estereoselectíva. También es posible alternativamente llevar a cabo una derivatízación antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo con los compuestos de la fórmula (I) o con los intermedios apropiados durante la síntesis. Adicionalmente la presente invención incluye también todas las formas tautoméricas de los compuestos según la fórmula (I), en particular el tautomerismo ceto/enol, es decir, los correspondientes compuestos pueden estar en su forma ceto o en su forma enol o en mezclas de las mismas en todas las proporciones. Cuando los compuestos según la fórmula (I) comprenden uno o más grupos ácidos o básicos, la presente invención incluye también las correspondientes sales fisiológicamente o toxicológicamente aceptables. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos de partida o los compuestos básicos, las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Las sales adecuadas de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido teofilinacético, ácidos metilenbis-b-oxinaftónico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, salicílico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobióníco, maleico, málico, metanosulfónico, succíníco, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Las sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal alcalino-térreo (tales como sales de magnesio y de calcio). Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable están asimismo dentro del marco de la invención como intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. Cuando los compuestos de la fórmula (I) comprenden simultáneamente grupos ácidos y básicos en la misma molécula, la presente invención incluye también, además de las formas salinas detalladas previamente, las sales internas o betaínas (zwiteriones). Las sales correspondientes de los compuestos según la fórmula (I) se pueden obtener por métodos convencionales que son conocidos por los expertos, por ejemplo haciéndolos reaccionar con una base o ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales. La presente invención incluye adicionalmente todos los solvatos de los compuestos según la fórmula (I), por ejemplo hidratos o aductos con alcohol, los metabolitos activos de los compuestos según la fórmula (I), y los derivados que comprenden un grupo fisiológicamente aceptable que puede ser eliminado, por ejemplo esteres o amidas. La expresión «derivado fisiológicamente funcional» usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo hasta un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos y la presente invención se refiere igualmente a ellos. Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos compuestos en los cuales uno, más de uno o todos los sustituyentes mencionados antes R1 a R8, X, Ar, heteroarilo, heterocíclilo y arilo tienen independientemente uno de otro los significados (definiciones) detallados a continuación, y la presente invención se refiere a todos las posibles combinaciones de los significados (definiciones) preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, aún mucho más preferidos y particularmente preferidos, asimismo en combinación con los sustituyentes en sus significados básicos. X es preferiblemente un enlace sencillo, NH o N(alquilo C1-C3); X es de modo particularmente preferido un enlace sencillo o NH; R1 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxí, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R1 es de modo particularmente preferido hidrógeno o alquilo CrCs; R2 es preferiblemente hidrógeno, flúor, -OCF3, hidroxi, metoxi, -NH2 o alquilo C1-C3; R2 es de modo particularmente preferido hidrógeno; Ar es preferiblemente fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo d-C3), -NH2, -NHC(O)(alquílo d-C3), hidroxi, alquilo d-C3, alcoxi d-C3, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(alquilo CrC3), -N(alquil d-C3)2, -SO2(alquilo C1-C3), heterociclilo, heteroarilo, arilo y R3, y, de estos sustituyentes, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; Ar es más preferiblemente fenilo no sustituido o como mínimo monosustituído, tienilo, furanilo o piridinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo C C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo C C3), hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(alquilo C?-C3), -N(alquíl d-C3)2, -SO2(alquilo C1-C3) y R3; Ar es mucho más preferiblemente fenilo monosustituído, tienilo, furanilo o piridinilo, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo C1-C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo d- C3), hidroxi, alquilo CrC3, alcoxi CrC3, -NH(alquilo d-C3), -N(alquil C C3)2, -SO2(alquílo C1-C3) y R3; y el sustituyente y X están en la posición meta respectivamente uno de otro; se debe entender que esto significa que el fragmento Ar del compuesto según la fórmula (I) - con las anteriores definiciones de Ar - está sustituido con un sustituyente, y Ar está a su vez sustituido con X en la posición meta en relación con este sustituyente. La sustitución meta no depende de la posición del heteroátomo de Ar. Ar es aún mucho más preferiblemente fenilo monosustituido, tienilo, furanilo o piridinilo, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, hidroxi, -N(CH3) , etoxi, -SO2CH3 y R3; y el sustituyente y X están en posición meta respectivamente uno de otro; Ar es de modo particularmente preferido furanilo monosustituido con R3, y R3 y X están en posición meta respectivamente uno de otro; R3 es preferiblemente -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R3 es más preferiblemente -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, CH2-NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R3 es mucho más preferiblemente -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 o -CH(OH)R7; R3 es de modo particularmente preferido -CH2-NR4R5; R4 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo d-do no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenilo, -N(alquilo d-C3), -C(O)- fenilo, -N(alquíl d-C3)2, -NH(alquilo C1-C3), -NH2, -NH-heteroarilo, -NH- C(O)-heteroarilo, alquilo CrCß, alcoxi C1-C3 e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustítuidos con flúor, cloro, bromo, oxo, - CF3, -OCF3, -NO2, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxí, alquilo C1-C3, alcoxi C C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo CrC3), -SO2N(alquíl d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquíl d-C3)2, -SO2(alquilo d-C3), -NH2, -NH(alquilo C C3) o N(alquil C C3)2; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenilo e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclílo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor o alquilo C1-C3; selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C?-C3), -C(O)-fenilo, -N(alquil CrC3)2, -NH(alquilo d-C3), -NH2, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo d-C6, alcoxi C1-C3 e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C C3), -SO2N(alquil d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo d-C3), -C(O)N(alquíl d-C3)2, -SO2(alquilo C C3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquil CrC3)2; and R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C1-C3), - C(O)-fenilo e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclílo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor o alquilo C1-C3; selecciona mucho más preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolílo, furanilo y piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH2, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH3)2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolílo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo, cuyos sustituyentes se seleccionan a su vez del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF3, -OCF3, -NO2, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH3, -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -C(O)NH2 y -NH(CH3)2; y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical seleccionado del grupo que consiste en: piperidinílo no sustituido o como mínimo monosustituido, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -C(O)(alquilo C1-C3), oxo, alquilo C1-C3, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cuyos sustituyentes son a su vez flúor o alquilo C1-C3; R4 es de modo particularmente preferido alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustítuyentes se seleccionan del grupo que consiste en: -N(CH3)2, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituído, piridinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo y pirrolidinilo, cuyos sustituyentes se seleccionan a su vez del grupo que consiste en: -NHC(O)CH3, alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2 y -C(O)NH2; y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical seleccionado del grupo que consiste en: pirrolidinilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piperidinilo y piperazínilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, hidroxí y pirrolidinilo; R6 es preferiblemente alquilo C1-C6 no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(alquilo CrC3), hidroxi, alquilo C C3, alcoxi C1-C3, -O-heteroarilo, fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrCs)2 y heterociclilo, y los fragmentos fenilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R6 es más preferiblemente -CF3 o alquilo CrC6 no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, furanilo o fenilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -NHC(O)(alquilo C1-C3), hidroxi, alquilo d-C3, alcoxi d-C3 y -O- piridinilo; R6 es de modo particularmente preferido alquilo CrCß, piridinilo, -CF3, furanilo o fenilo, y el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con -NH(O)CH3, -O-piridinílo o metoxi; R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCe no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo y piridinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, hidroxí, alquilo d-C3 y alcoxi d-C3; R7 es de modo particularmente preferido hidrógeno; R9 es preferiblemente hidrógeno o pirrolidiniletilo; arilo es preferiblemente fenilo, indanilo o naftilo; arilo es más preferiblemente fenilo o indanilo; arilo es de modo particularmente preferido fenilo; heteroarilo es preferiblemente piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imídazolilo, furanílo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, 1 ,3-benzodioxolílo, triazolílo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzofuranilo, 3-oxo-1 ,3-dihidroisobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo; heteroarilo es más preferiblemente piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imídazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, 3-oxo-1 ,3-dihidroísobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolílo; heteroarilo es de modo particularmente preferido piridinilo, tienilo, pirazolilo, furanilo o bencimídazolilo; heterociclilo es preferiblemente morfolinílo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranílo, tiazolidinilo, díhidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo; heterociclílo es de modo particularmente preferido morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazínilo. Ejemplos de modalidades con compuestos preferidos de la fórmula general (I) con referencia a los significados (definiciones) descritos antes, son: i) R1 a R7, X, Ar, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido; o ¡i) R1 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o iii) R2 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o iv) R3 tiene su significado preferido y R1 , R2, R4 a R8, X, Ar, heteroarilo, heterocíclilo y arilo tienen su significado básico; o v) R4 y R5 tienen cada uno su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o vi) R6 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o vii) R7 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o viii) R9 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o ix) X tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o x) Ar tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xi) arilo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xií) heteroarilo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xiii) heterociclílo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xiv) arilo, heterociclilo y heteroarilo tienen cada uno su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xv) R4 a R7 y R9 tienen cada uno su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xvi) R6 y Ar tienen cada uno su significado más preferido y R1 a R5, R7, X, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido; o xvii) R1 y 2 tienen cada uno su significado particularmente preferido, Ar tiene su significado mucho más preferido, R3, R4, R6 y heteroarilo tienen cada uno su significado más preferido y R7, X y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido; o xviii) R1 , R2, R7 y X tienen cada uno su significado particularmente preferido y R3, R4 y Ar tienen cada uno su significado mucho más preferido; o xix) R1 a R4 y X tienen cada uno su significado particularmente preferido y Ar tiene su significado aún mucho más preferido; o xx) R1 a R4, X y Ar tienen cada uno su significado particularmente preferido; o xxí) R1 a R3, X y Ar tienen cada uno su significado particularmente preferido y R4 tiene su significado mucho más preferido; o xxíi) R1 , R2 y X tienen cada uno su significado preferido, R4 tiene su significado más preferido, Ar tiene su significado aún mucho más preferido y R3, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado particularmente preferido; o xxiií) R1 , R2, X, heteroarilo y heterocíclilo tienen cada uno su significado particularmente preferido, R4 y Ar tienen cada uno su significado más preferido, R3 tiene su significado mucho más preferido y R7 tiene su significado preferido; o xxiv) R1 , R2 y R7 tienen cada uno su significado particularmente preferido, R3 tiene su significado mucho más preferido, R4, R6, Ar y heteroarilo tienen cada uno su significado más preferido y X y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido; o xxv) R1 , R2 y Ar tienen cada uno su significado particularmente preferido, R3, R7, X y heterociclílo tienen cada uno su significado preferido y R4, R6 y heteroarilo tienen cada uno su significado más preferido; o xxvi) R1 , R2, R4, R5, R7, X, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido, Ar tiene su significado mucho más preferido, R6 tiene su significado más preferido y R3 y R9 tienen su significado básico; o xxvii) R1 , R2, X, Ar, heteroarilo y heterociclílo tienen cada uno su significado preferido, R3, R4 y R6 tienen cada uno su significado más preferido y R7 tiene su significado particularmente preferido; o xxviii) R1 a R7, X, heteroarilo, heterociclílo y arilo tienen cada uno su significado preferido y Ar tiene su significado básico; o xxix) R1 , R2, X, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen cada uno su significado preferido, R3, R4 y R6 tienen cada uno su significado más preferido, R7 tiene su significado particularmente preferido y Ar tiene su significado básico; o xxx) R1 , R2, R4 a R7, R9, X, heteroarilo y heterociclílo tienen cada uno su significado preferido, Ar tiene su significado más preferido y R3 tiene su significado básico; o xxxi) R1 , R2, R9, X, heteroarilo y heterociclílo tienen cada uno su significado preferido, R4, R6 y Ar tienen cada uno su significado más preferido, R7 tiene su significado particularmente preferido y R3 tiene su significado básico; o xxxii) R3 a R7, Ar, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido y R1 , R2 y X tienen cada uno su significado básico; o xxxiii) Ar tiene su significado mucho más preferido, X, arilo, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xxxív) X, arilo, heteroarilo y heterociclilo tienen cada uno su significado preferido, R3, R4 y R6 tienen cada uno su significado más preferido, R7 tiene su significado particularmente preferido y R1 , R2 y Ar tienen cada uno su significado básico. Como se ha indicado antes, los compuestos preferidos de la fórmula general (I) no se limitan a los ejemplos mencionados anteriormente. Por el contrario, todas las combinaciones de los sustituyentes individuales con su significado básico, con los significados preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, aún mucho más preferidos o particularmente preferidos de los demás sustituyentes o todas las combinaciones de los significados preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, aún mucho más preferidos o particularmente preferidos de los sustituyentes individuales que no se han detallado antes como ejemplos constituyen también un aspecto de esta invención. Naturalmente esto se aplica solamente siempre que las definiciones de los respectivos sustituyentes permita tal combinación. Los compuestos más preferidos según la fórmula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en: 4-(3-metanosulfonilfenílamino)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-¡soquinolín-1-ona, 4-(3-acetilfenílamino)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinol¡n-1-ona, 4-(5-butilaminometilfuran-2-il)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 3-metíl-4-(5-pirrolidin-1-ilmetilfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrahídro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-[5-(3-h¡droxipirrolidin-1-ilmetil)furan-2-il]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoqu¡nolin-1-ona, 4-(5-{[(4-p¡rrolidin-1-ilpiperidin-1-ilmetil)amino]metil}furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-1-ona, 4-{5-[(2-dimetilaminoetilamino)metil]furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-{5-[(2-hidroxi-2-feniletílamino)me-til]furan-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-(5-{[(4-metilpiperazín-1-ilmetil)amino]metil}furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinol¡n-1-ona, 4-(5-{[(1-metil-1 H-pírazol-4-ilmetíl)amino]metil}furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquino-lin-1 -ona, 4-(5-butilaminometilfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-¡soquinolin-1 -ona y 4-(5-hidroximetilfuran-2-il)-3-metil-5,6,7,8-tetrahídro-2H-isoqu¡nolin-1-ona. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por diferentes métodos químicos que pertenecen asimismo a la presente invención. Algunas rutas típicas se resumen en las secuencias de reacción detalladas a continuación como esquemas 1 a 3. Los sustituyentes R se definen en cada caso como se ha indicado antes a menos que se indique otra cosa de aquí en adelante. Los compuestos de partida y los compuestos intermedios (intermedios) o están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 1 El intermedio II se puede obtener calentando anhídrido ftálico con esteres de aminoácidos. El posterior tratamiento de las ftalimidas II con metanolato de sodio en metanol a reflujo proporciona los intermedios III que se convierten después de deshidroxilación reductora con fósforo rojo en ácido yodhídrico en las isoquinolinonas IV. Por hidrogenación parcial de estos intermedios, algunos de los cuales están también comercialmente disponibles (por ejemplo, para R1 = H) o se pueden preparar por otra ruta, se obtienen las tetrahidroisoquinolínonas V. El intermedio VI se puede preparar a partir de ellas por bromación (que se puede llevar a cabo por ejemplo con N- bromosuccinimida en metanol o con bromo en cloroformo como disolvente) y posterior O-alquilación (por ejemplo, con yoduro de metilo en cloroformo con la adición de carbonato de plata). El intermedio Vil se puede preparar a partir del haluro VI mediante borilacíón catalizada por paladio (por ejemplo, mediante reacción con 4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano con dicloruro de 1 ,1'-bís(difenilfosfino)ferroceno-paladio como catalizador y trietilamina como base en 1 ,4-dioxano como disolvente). Ambos intermedios VI y Vil son adecuados para la reacción posterior para dar los compuestos I (véanse los esquemas 2 y 3). El radical R2 puede ser modificado, cuando sea apropiado, durante o después de cualquier etapa de reacción de los esquemas 1 a 3 por medios conocidos por los expertos en la técnica. la Los compuestos de la fórmula VIII con X igual a NH o N(alquílo CrC3) se pueden preparar mediante aminación de Hartwig-Buchwald con aminas aromáticas catalizada por paladío (por ejemplo con paladio-dibencilidenacetona y bis(íerc-butil)bifenilfosfina como catalizador y terc-butanolato de sodio o íerc-butanolato de potasio como base en tolueno). Los compuestos de la fórmula VIII con X = O, S se pueden preparar haciendo reaccionar fenolato de sodio o potasio, o tiofenolato de sodio o potasio, con catálisis por cobre (por ejemplo cloruro de cobre(l), óxido de cobre(l) o polvo de cobre en disolventes con alto punto de ebullición tales como DMF o colidina). Por eliminación del grupo metilo de los compuestos de la fórmula VIII (por ejemplo, mediante trimetilclorosilano y yoduro de potasio en acetonitrilo) se obtienen los compuestos de la fórmula la (esquema 2). Es posible en este caso que el fragmento heteroarilo/arilo (Ar) esté sin sustituir (R' = H) o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes pueden ser los listados en el significado básico de Ar (tales como R' = R3 o heteroarilo) o también R' = COOH. Cuando están presentes grupos funcionales adecuados, por ejemplo cuando R' es una función carboxilato, se pueden preparar compuestos adicionales de la fórmula la en los que R3 es -C(O)NR4R5 mediante la formación de una unión amida con reactivos de acoplamiento tales como tetrafluoroborato de O-[(etoxicarboníl)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetramet¡luronio (TOTU). Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar medíante acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de un ácido borónico aromático o de un éster borónico y de los intermedios VI (esquema 3). La preparación de los compuestos de la fórmula X puede empezar también a partir del intermedio Vil que se acopla mediante acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio (por ejemplo, con dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio como catalizador y carbonato de potasio como base en dimetilformamida) con haluros aromáticos (por ejemplo, Br-Ar-R"; R" puede ser en este caso por ejemplo hidrógeno, -CHO o -COOH) (esquema 3). para R" = CHO NaCNBHs, o MP triacetoxiborohidruro, HNR4R5 o NaBH4 o 1. NaCNBH3, NH4OAc. 2. R6COCI o R6SO2CI, piridina para R" = COOH HNR(3)R(4), TFFH o PPA Por eliminación del grupo metilo de los compuestos de la fórmula X (por ejemplo, mediante trimetilclorosilano y yoduro de potasio en acetonitrilo) se obtienen las tetrahidroisoquinolinonas de la fórmula XI. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -CH2NR4R5 se preparan empleando los compuestos XI con R" = -CHO, que se hacen reaccionar por aminación reductora con aminas NR4R5. Es posible en este caso utilizar agentes reductores tales como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro unido en fase sólida. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -CH2OH se preparan empleando los compuestos XI con R" = -CHO, que se hacen reaccionar por reducción por ejemplo con borohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -CH2NHC(O)R6 o -CH2NHSO2R6 se preparan realizando en primer lugar una aminación reductora con acetato de amonio, y acoplando los compuestos de aminometilo obtenidos de este modo con cloruros de ácido o ácidos apropiados o con cloruros de sulfonilo. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -C(O)NR4R5 se preparan empleando los compuestos de la fórmula XI con R" = -COOH, que se acoplan con aminas HNR4R5. Es posible en este caso utilizar diferentes agentes condensantes adecuados tales como carbodiimidas, TFFH o anhidruros fosfónicos (por ejemplo, PPA). Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -CHNOR9 se preparan empleando los compuestos XI con R" = -CHO, que se hacen reaccionar para formar oximas con las hidroxilaminas R9ONH2. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -SO2NR4R5 se preparan empleando los compuestos XI con R" = H, que se convierten por clorosulfonación (por ejemplo con ácido clorosulfónico y pentacloruro de fósforo en cloroformo) en los correspondientes sulfocloruros, y después se hacen reaccionar estos últimos con las aminas HNR4R5. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -C(O)R6 se preparan empleando los compuestos XI con R" = H, que se litian y después se hacen reaccionar con amidas Weinreb R5C(O)NMe(OMe) para dar los compuestos deseados. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -CH(OH)R7 se preparan litiando los compuestos XI con R" = H y haciendo reaccionar después con aldehidos R7CHO. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -NHSO2R6 se preparan empleando los compuestos XI con R" = -NH2, que se hacen reaccionar con cloruros de sulfonilo R6SO2CI en presencia de una base. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -NHC(O)R6 se preparan empleando los compuestos de la fórmula XI con R" = -NH2, que se hacen reaccionar con un cloruro de ácido adecuado en presencia de una base o con un ácido adecuado en presencia de un agente de condensación. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -(alquil C2- Cs)-NR4R5 se preparan empleando los compuestos XI con R" = -CHO, que se hacen reaccionar con un reactivo Wittig adecuado, con posterior separación de los grupos protectores y amínación reductora del aldehido resultante con una amina adecuada. El reactivo Wittig es preferiblemente Ph3P=CHOR. Los compuestos de la fórmula Ib en los que R3 es -(alquil C2-C3)-NHC(O)R6 o -(alquil C2-C3)-NHSO2R6 se preparan empleando los compuestos XI con R" = -CHO, que se hacen reaccionar con un reactivo Wittíg adecuado, con posterior separación de los grupos protectores y aminación reductora del aldehido con acetato de amonio para dar la amina. Esta amina se hace reaccionar con un cloruro de ácido R6C(O)CI adecuado o con un cloruro de sulfonilo R6SO2CI adecuado en presencia de una base para dar los compuestos mencionados antes. Puede ser apropiado en todos los procedimientos que los grupos funcionales de la molécula sean protegidos temporalmente en ciertos protocolos de reacción. Tales grupos protectores son familiares para los expertos en la técnica. La selección de un grupo protector para los grupos que se toman en consideración, y los métodos para su introducción y eliminación, están descritos en la literatura científica y se pueden adaptar cuando sea apropiado al caso individual sin dificultades. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos según la fórmula general (I) como un producto farmacéutico o medicamento. Con respecto a las definiciones de los sustituyentes X, Ar, R1 y R2 (y de los demás sustituyentes definidos mediante los sustituyentes mencionados antes), se hace referencia a los informes que se refieren a los compuestos como tales. El uso de los compuestos según la fórmula general (I) como productos farmacéuticos, en los que uno, más de uno o todos los sustituyentes mencionados antes tienen el significado preferido, más preferido, mucho más preferido, aún mucho más preferido o particularmente preferido mencionado antes, incluyendo todas las combinaciones de uno con otro, es asimismo un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general (I) son inhibidores de PARP y por consiguiente son adecuados para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con PARP, por lo que se promocionan aquí o resultan de su implicación. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos según la presente invención incluyen: daños de tejido resultantes del daño celular o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, daños o trastornos de tejidos mediados neuronalmente, isquemia cerebral, traumatismo cerebral, ictus, daños por reperfusión, alteraciones neurológicas y trastornos neurodegenerativos, ictus vascular, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdíca, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS), isquemia relacionada con cirugía cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, arterioesclerosis, cáncer, trastornos degenerativos de los músculos esqueléticos con posterior senectud replicativa, diabetes y trastornos diabéticos miocárdicos. Los compuestos de la presente invención se emplean preferiblemente para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia o daños por reperfusión. Las enfermedades que se pueden tratar se seleccionan más preferiblemente del grupo que consiste en: isquemia cerebral, daños por reperfusión, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica e isquemia relacionada con cirugía cardiaca. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en particular para el tratamiento de un infarto de miocardio. El término tratamiento en la anterior exposición también incluye la profilaxis, terapia o cura de las enfermedades mencionadas antes. Todas las referencias al "compuesto o compuestos según la fórmula (I)" de aquí en adelante se refieren al compuesto o compuestos de la fórmula (I) como se han descrito anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen en esta memoria. Los compuestos según la fórmula (I) se pueden administrar a los animales y a los seres humanos, preferiblemente a los mamíferos y seres humanos, en particular preferiblemente a los seres humanos. Los compuestos según la fórmula (I) se pueden administrar a este respecto por sí solos como productos farmacéuticos, en mezclas uno con otro o en mezclas con otros productos farmacéuticos o en la forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, el uso de los compuestos según la fórmula (I) para preparar uno o más medicamentos para la profilaxis y/o para el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes, las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la fórmula (I), y las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la fórmula (I) para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas antes son asimismo aspectos de la presente invención. La cantidad de un compuesto según la fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una perfusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para perfusión para estos propósitos, pueden comprender, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden comprender, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden comprender, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso mencionados antes se refieren al peso del compuesto libre del cual se deriva la sal. Para la profilaxis o terapia de los trastornos mencionados anteriormente es posible que los compuestos de la fórmula (I) se puedan usar por sí mismos como compuesto, pero preferiblemente se presentan conjuntamente con un vehículo aceptable en forma de una composición farmacéutica. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser nocivo para la salud del paciente (fisiológicamente aceptable). El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de comprimidos, que pueden comprender de 0,05 % a 95 % en peso del ingrediente activo. Del mismo modo, pueden estar presentes sustancias adicionales farmacéuticamente activas, incluyendo compuestos adicionales de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Además de al menos un compuesto según la fórmula (I) y uno o más vehículos, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender también excipientes. Ejemplos de excipientes o aditivos adecuados son: cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sustancias aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto depot, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar por ejemplo en la forma de pildoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos para chupar, granulos, cápsulas, cápsulas de gelatina duras o blandas, solución acuosa, solución alcohólica, solución oleosa, jarabe, emulsión, suspensión, supositorios, pastillas, solución para inyección o perfusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, pulverización, sistema terapéutico transdérmico, pulverización nasal, aerosol, mezcla en aerosol, microcápsulas, implantes, bastoncillos o parches. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto según la fórmula (I); en la forma de polvos (cápsulas de gelatina o sobres) o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Así, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos por compresión se pueden producir por compresión del compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando sea adecuado, mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/díspersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Ejemplos de diluyentes adecuados son almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o gel de sílice. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicíonalmente sustancias que no son diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes, como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (comprimidos recubiertos) o un agente de lacado. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto según la fórmula (I) con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto según la fórmula (I), que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones se administran, preferiblemente, por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmíca. Estas preparaciones se pueden producir preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente comprenden de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo.
Las composiciones estériles para la administración parenteral pueden ser preferiblemente soluciones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas. Los disolventes o vehículos que se pueden usar son agua, propilenglicol, polietilenglicol y aceites vegetales, especialmente aceite de oliva, esteres orgánicos para inyección, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes, especialmente agentes humectantes, agentes para ajustar la isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede realizar de varias maneras, por ejemplo mediante una filtración aséptica, mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la composición, mediante irradiación o mediante calor. Las composiciones se pueden producir también en la forma de composiciones sólidas estériles que en el momento del uso se disuelven en agua estéril u otro medio para inyección estéril. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto según la fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15 % en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2 %. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Estos parches contienen, de forma adecuada, el principio activo en una solución acuosa opcíonalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35 %, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 15 %. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutícal Research, 2(6): 318 (1986). La invención se refiere además a los intermedios de los compuestos según la fórmula general (I). Los intermedios según la fórmula general (XI) que se pueden obtener por los métodos descritos antes son también un aspecto de la presente invención. Los intermedios (XI) son importantes especialmente cuando el enlace X en los compuestos de la fórmula (I) es un enlace sencillo, y el sustituyente Ar está como mínimo monosustituido con R3.
(XI) donde R1 es hidrógeno, flúor, cloro, -CN, metoxi, -OCF3 o alquilo C1-C3 que está opcíonalmente sustituido con hídroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -CN, hidroxi, metoxi, -OCF3, -NH2, -NH(alquilo d- C3), -N(alquil CrC3)2 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R8 es alcoxi C1-C3, -O-fenilo, alquilo d-C3, -NH2, -NH(alquilo d-C3), -N(alquíl d-C3)2 o fenilo, y los fragmentos de fenilo anteriores pueden estar a su vez como mínimo monosustituídos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arilo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquíl d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo d-C3), -C(O)N(alquil C?-C3)2, -SO2(alquilo C C3), -NH2, -NH(alquilo C C3) o -N(alquil d- 03)2; Ar es arilo o heteroarilo, donde este arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(alquilo Ci-Ce), hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi d-C6, -CH2-CH2- CH2, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2C(O)-NH-, -NH(alquilo C C6), -N(alquil d-C6)2, -SO2(alquilo d- Cß), heterocíclilo, heteroarilo y arilo, y, de estos sustituyentes, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi CrCß, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R" es -COOH, -CHO o -SO2CI; heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; heterociclilo es un heterociclo no aromático, mono- o bi-cíclíco de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; arilo es un mono- o bi-ciclo aromático de 5 a 10 miembros. Los compuestos preferidos de la fórmula (XI) son aquellos en los que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; Ar es fenilo, tienílo, furanilo o piridinilo, donde este fenilo, tienilo, furanilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, -C(O)(alquilo C1-C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo d-C3), hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CH2-CH2- CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2NH-C(O)-, -CH2N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(alquilo d-C3), -N(alquil CrC3)2 y -SO2(alquilo d- C3); R" es -COOH, -CHO o -SO2CI. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (XI) son aquellos en los que R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; Ar es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo, donde R" y el fragmento de tetrahidroquinolinona están en la posición meta respectivamente uno de otro; R" es -CHO o -COOH.
Sección experimental Lista de abreviaturas 'Bu ferc-butilo Dba dibencilidenacetona DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida D6-DMS0 dimetiisulfóxido deuterado eq. equivalente mol MP poliestireno macroporoso altamente reticulado NBS N-bromosuccinimida PdCI (dppf) cloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll) PPA anhídrido propanofosfónico RF Reflujo RT temperatura ambiente RP-HPLC cromatografía de alta resolución en fase reversa SCX intercambiador de cationes ('intercambiador de cationes fuerte') TFFH hexafluorofosfato de tetrametilfluoroamidinio TFA ácido trifluoroacético TFH Tetrahidrofurano TMS Trimetilsililo TOTU tetrafluoroborato de O- [(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'- tetrametiluronio Síntesis de las ftalimidas de la fórmula II La síntesis según el esquema 1 se demuestra por medio del compuesto 1 : 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro¡soindol-2-¡l)propionato de etilo (compuesto 1) A 20,87 g (0,141 mol) de anhídrido ftálico junto con 16,5 g (0,141 mol) de aminopropionato de etilo en un matraz de fondo redondo abierto a 120 °C durante 5 h, se añaden 300 ml de ciciohexano, y se calienta la mezcla a reflujo. Se separa por decantación la solución caliente de ciciohexano del aceite restante y se concentra completamente. Se obtiene un aceite viscoso que solidifica lentamente (31 g, 89 % de rendimiento). MS: m/z = 248 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 7,87 (2H, m); 7,74 (2H, m), 4,96 (1 H, q, J = 7,3 Hz); 4,21 (2H, m), 1 ,70(3H, d, J = 7,3 Hz); 1 ,24 (3H, t, J = 7,1 Hz). 4-Hidroxí-3-metil-2H-isoquinolín-1-ona (compuesto 2) Se disuelven 31 ,8 g (129 mmol) del compuesto 1 en 22 ml de metanol absoluto y, después de adición de 15,2 ml de solución de metanolato de sodio al 28 % (257 mmol), se calientan a reflujo durante 3 h. Se concentra la solución y se añade al residuo solución acuosa concentrada de amoniaco. Después de 2 h, se separa el sólido por filtración con succión y se lava con agua fría. Se obtienen 14,1 g (63 % de rendimiento) de un sólido blanco.
MS:m/z=176(M+1) 1 H-NMR (CD3OD): d = 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz); 8,14(1 H, d, J = 8,3 Hz); 7,65 (1H, m), 7,38 (1H, m), 2,30 (3H, s). 3-Metil-2H-isoquinol¡n-1-ona (compuesto 3) Se calientan 24,6 g (140 mmol) de 4-hidroxí-3-metil-2H-isoquinolin-1-ona junto con 9,13 g (294 mmol) de fósforo rojo en ácido yodhídrico al 55 % (130 ml) a 160 °C durante 7 días. La mezcla enfriada se vierte sobre agua y se extrae con diclorometano. Se obtienen 10,2 g (46 % de rendimiento) de un sólido blanco. MS:m/z=160(M+1) 1 H-NMR (CDCI3): d 10,55 (1H, s), 8,37(1 H, d, J = 8,1 Hz); 7,62 (1H, m), 7,43 (2H,m), 6,31 (1H,s), 2,37 (3H,s). 3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto 4) O sA Se disuelven 8,45 g (53 mmol) de 3-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 80 ml de ácido acético glacial y, después de adición de 168 mg (0,74 mmol) de óxido de platino(IV), se hidrogenan bajo 5 bar a temperatura ambiente durante 8 h. Se filtra la suspensión y se concentra y el residuo se recristalíza en metanol. Se obtienen 7,15 g (83 %) de un aceite incoloro. MS: m/z = 164 (M+1) 1H-NMR (CDC ): d 10,7 (1 H, s), 5,78 (1H, s), 2,50 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1 ,73 (4H, m). 5,6,7,8-Tetrahidro-2H-¡soquinolin-1-ona (compuesto 5) Se disuelven 60 g (413 mmol) de 2H-isoquinolin-1-ona (= isocarbostirilo) en 1 litro de ácido acético glacial y, después de adición de 2,3 g (10 mmol) de óxido de platino(IV), se hidrogenan bajo 3 bar a temperatura ambiente hasta que la conversión es completa. Esto implica el cambio de catalizador después de 3 días y también a los 5 días. La suspensión se filtra, se concentra y se concentra de nuevo después de adición de tolueno. El producto crudo se recristalíza en 1 ,6 litros de agua. Se separan por filtración largas agujas, y las aguas madres se concentran y se secan y se separan sobre gel de sílice. Se obtienen 36,8 g (60 %) de un aceite incoloro.
MS: m/z = 150 (M+1) 1 H NMR (D6-DMSO): D = 11 ,20 (1 H, s); 7,08(1 H, d, J = 6,8 Hz); 5,90(1 H, d, J = 6,8 Hz); 2,47 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1 ,64 (4H, m). 4-Bromo-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoqu¡nolin-1 -ona (compuesto 6) Se disuelven 7,15 g (43,8 mmol) del compuesto 4 en 50 ml de metanol a 0 °C, y se añade en porciones un total de 7,4 g (41 ,6 mmol) de N-bromosuccínimida. Después de un tiempo de reacción de 3 h a 0o, el residuo que queda después de filtración con succión se lava con un poco de agua fría y diclorometano. Se obtienen 8,9 g (84 % de rendimiento) del bromuro incoloro. MS: m/z = 242/244 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 12,4 (1 H, s); 2,57 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1 ,75 (4H, m). 4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinol¡n-1-ona (compuesto 7) Se disuelven 32,4 g (217 mmol) de tetrahidroísoquinolinona (compuesto 5) en 300 ml de cloroformo a 5 °C y después se añaden gota a gota a lo largo de 1 h, 11 ,2 ml (34,7 g, 217 mmol) de bromo, disueltos en 150 ml de cloroformo. Se agita la mezcla mientras se enfría en hielo durante una hora adicional y después se neutraliza con 150 ml de solución saturada de NaHCO3 y se filtra con succión. La fase orgánica del filtrado se extrae con diclorometano y se concentra. El residuo se mezcla con acetato de etilo, se separa por filtración con succión y se seca junto con el primer residuo en una estufa de secado con vacío a 45 °C. Se obtienen 47,7 g (96 %) de bromuro incoloro. MS: m/z = 228/230 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 9,50 (1 H, s); 8,03 (1 H, s), 2,28 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1 ,85 (4H, m). 4-Bromo-1-metoxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquínolina (compuesto 8) Se disuelven 8,9 g (36,8 mmol) de 4-bromo-3-metil-5,6,7,8-tetrahídro-2H-isoquinolin-1-ona en 200 ml de cloroformo y, después de adición de 13,7 g (49,6 mmol) de carbonato de plata(l) y 16,2 ml (36,5 g, 257 mmol) de yoduro de metilo, se agita a 50 °C durante 3 h. Después de 24 h adicionales a temperatura ambiente, se filtra la suspensión a través de Celite, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice usando n-heptano con adición de acetato de etilo al 2 %. Se obtiene un aceite incoloro (7,8 g, 83 % de rendimiento). MS: m/z = 256/258 (M+1) 1H-NMR (CDCIs): d = 3,89 (3H, s), 2,65 (2H, m); 2,53 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1 ,75 (4H, m). 4-Bromo-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (compuesto 9) Se disuelven 47,7 g (209 mmol) de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona en 1 litro de cloroformo y, después de adición de 77,8 g (282 mmol) de carbonato de plata(l) y 53,5 ml (118,7 g, 836 mmol) de yoduro de metilo, se agita a 50 °C durante 3 h. Después de enfriamiento, se filtra la suspensión a través de Celite, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice usando n-heptano con adición de acetato de etilo al 2 %. Se obtiene un aceite incoloro (42,5 g, 84 % de rendimiento). MS: m/z = 242/244 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 8,03 (1H, s); 3,90 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,57 (2H, m), 1 ,78 (4H, m). 1-Metoxi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-íl)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolína (compuesto 10) Se disuelven 28 mg (0,5 mmol) del bromuro 8, 218 µl (1 ,64 mmol) de trietílamina y 83 mg (0,65 mmol) de 4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-díoxaborolano en 2 ml de dioxano bajo argón, finalmente se añaden 19 mg (0,027 mmol) de PdCI2(dppf), y se agita la mezcla a 90 °C durante 60 h y después durante 2,5 h más a 150 °C en un microondas. Se diluye la mezcla con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua, se concentra y se purifica sobre gel de sílice. Se obtiene un sólido blanco (100 mg, 66 % de rendimiento). MS: m/z = 304 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 4,08 (3H, s); 2,68 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,52 (2H, m), 1 ,75 (4H, m), 1 ,38 (12H, s). 1-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametíl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (compuesto 11) Se disuelven 8,0 g (33 mol) del bromuro 9, 14,4 ml (109 mmol) de trietílamina y 5,5 g (42,9 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en 50 ml de dioxano bajo argón, se añaden finalmente 1 ,28 g (1 ,75 mmol) de PdCI2(dppf), y se agita la mezcla a 90 °C durante 18 h. La mezcla enfriada se mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene un sólido blanco (7.75 mg, 81 % de rendimiento). MS: m/z = 290 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 8,01 (1 H, s); 4,07 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1 ,75 (4H, m), 1 ,38 (12H, s).
Aminaciones de Hartwig-Buchwaid de los bromuros de la fórmula VI para dar compuestos de la fórmula VIII. Procedimiento general; Se introducen 1 eq. de bromuro (compuesto 8 o 9), 1 ,5 eq. de anilina y 1 ,4 eq. de NaOtBu en tolueno absoluto (2 ml/mmol) bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añaden 0,05 eq. de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 0,2 eq. de di-íerc-butilfosfinobífenilo, y se hace reaccionar la mezcla a 150 °C en un microondas (CEM Discover) durante 60 min. Se diluye la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separa, se concentra y se purifica por RP-HPLC. Se aislan los compuestos básicos como trifluoroacetatos. 3-(1-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidroísoquinolin-4-ilamino)benzoato de etilo (compuesto 12) Se introducen 580 mg (4,9 mmol) de KOlBu con 95 % de pureza en 20 ml de tolueno absoluto. Después de evacuación y ventilación con argón tres veces, se añaden 847 mg (3,5 mmol) de 4-bromo-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquínolina, y 868 mg (5,25 mmol) de 3-aminobenzoato de etilo. La adición de 160 mg (0,175 mmol) de tris(dibencilíden)dipalad¡o y 209 mg (0,7 mmol) de di-íerc-butilfosfinobifenílo es seguida por calentamiento a 100 °C durante tres horas. Para concluir, la mezcla se concentra y el residuo se somete a reparto entre H2O y acetato de etilo. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces más. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez más con H2O, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se realiza una purificación adicional por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 99:1), dando como resultado 640 mg del compuesto del epígrafe. Rendimiento: 55 %.
Los siguientes compuestos adicionales se preparan de acuerdo con el procedimiento general: Síntesis de los compuestos de la fórmula X por acoplamiento de Suzuki con bromuros de la fórmula VI y ácidos borónicos de la fórmula (OH)2B-Ar-R" Procedimiento general Se introducen 1 eq. de bromuro (compuesto 8 o 9), 3,3 eq. de yoduro de potasio, 1 ,2 eq. de ácido borónico bajo argón en THF absoluto (3 ml/1 mmol). Se añaden 0,05 eq. de Pd2dba3 y 0,1 eq. de terafluoroborato de tri-íerc-butilfosfonio, y se agita la mezcla a 60 °C durante 15 h. Después de enfriamiento, se neutraliza con solución saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con acetato de etilo, y se concentra la fase orgánica. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. 1-Metoxi-3-metil-4-tiofen-2-¡l-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolina (compuesto 30) Se obtienen 22 mg (31 % de rendimiento) del compuesto 30 a partir de 70 mg del bromuro 8 de acuerdo con el procedimiento general. MS: m/z = 260 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 7,37 (1 H, dd, J = 5,1 , 1 ,1 Hz); 7,09 (1 H, dd, J = 5,1 , 3,4 Hz); 6,79 (1 H, dd, 3,4, 1 ,1 Hz); 3,96 (3H, s), 2,58 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1 ,70 (4H, m). 1 -Metoxi-3-met¡l-4-piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (compuesto 31 ) Se obtienen 49 mg (49 % de rendimiento) del compuesto 31 a partir de 100 mg del bromuro 8 de acuerdo con el procedimiento general. MS: m/z = 260 (M+1) 5-(1-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolin-4-il)furan-2-carbaldehído (compuesto 32) Se obtienen 4,59 g (100 % de rendimiento) del compuesto 32 a partir de 4,32 g (17,9 mmol) del bromuro 9 de acuerdo con el procedimiento general. MS: m/z = 258 (M+1) 5-(1-Metoxi-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolín-4-il)furan-2-carbaldehído (compuesto 33) Se obtienen 1 ,86 g (79 % de rendimiento) del compuesto 33 a partir de 2,0 g del bromuro 8 de acuerdo con el procedimiento general.
MS: m/z = 272 (M+1) 1H-NMR (CDCIs): d = 9,65 (1 H, s); 7,34(1 H, d, J = 3,4 Hz); 6,49(1 H, d, J = 3,4 Hz); 3,96 (3H, s), 2,57 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1 ,71 (4H, m).
Síntesis de los compuestos de la fórmula X por acoplamiento de Suzuki con esteres borónicos de la fórmula Vil y bromuros de la fórmula Br-Ar-R3 La síntesis se muestra para el siguiente compuesto a modo de ejemplo: Ácido 5-(1-metoxi-5,6,7,8-tetrahídroisoquinolin-4-il)nicotín¡co (compuesto 34) Se introducen 7,75 g (26,8 mmol) del éster borónico 11 , 14,82 g (107,2 mmol) de carbonato de potasio y 980 g (1 ,34 mmol) de PdCI2(dppf) en 60 ml de DMF absoluta bajo argón, y se añaden 7 g (34,9 mmol) de ácido 5-bromonicotínico. Se agita la mezcla a 110 °C durante 18 h, se añade agua, y se ajusta el pH a 4 con solución 2 N de HCl. Se realizan dos extracciones con DCM, y la fase orgánica se filtra y se concentra. Se recoge el residuo en 200 ml de DCM, se mezcla con carbono activado y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra y se seca en una estufa de secado con vacío durante la noche. Se obtienen 7,4 g (97 % de rendimiento) de cristales oscuros. MS: m/z = 285 (M+1) Síntesis de los compuestos 35-39 (intermedios) por desprotección del grupo metoxi: 5-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-il)furan-2-carbaldehído (compuesto 35) Se suspenden 4,59 g (17,8 mmol) del compuesto 32 en 60 ml de acetonitrilo. La adición de 3,26 g (19,6 mmol) de Kl y 2,13 g (19,6 mmol) de trimetilclorosílano es seguida por tratamiento a 60 °C bajo argón durante 6 h. Se concentra la mezcla completamente y el residuo se trata con solución acuosa de NaHCO3. El residuo restante se extrae entonces 3 x con DCM, y las fases orgánicas se secan y se concentran. El residuo se disuelve en 100 ml de EtOH, y se añade carbón Norit. Se llevan a cabo la filtración y concentración. Se obtiene aproximadamente 1 g del compuesto del epígrafe.
Se aisla producto crudo adicional a partir del residuo en carbón por extracción con DCM y se purifica sobre gel de sílice. Rendimiento global: 2,38 g (55 %) de sólido blanco. MS: m/z = 244 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 12,6 (1H, s); 9,65 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,56 (1H, d, J = 3,4 Hz); 2,75 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,62 (2H, m), 1 ,70 (4H, m). 5-(3-Metil-1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro¡soquinol¡n-4-il)furan-2-carbaldehído (compuesto 36) Se obtienen 172 mg (27 % de rendimiento) del compuesto del epígrafe de forma análoga al compuesto 35 a partir de 660 mg (2,43 mmol) del compuesto 33 después de purificación por RP-HPLC. MS: m/z = 258 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): d = 11,4 (1H, br s); 9,65 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,58 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 2,61 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1 ,72 (4H, m). Ácido 5-(1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-il)nicotínico (compuesto 37) Se suspenden 3,1 g (28,5 mmol) del compuesto 34 en 100 ml de acetonitrilo. La adición de 4,73 g (28,5 mmol) de Kl y 3,1 g (28,5 mmol) de trimetílclorosilano es seguida por calentamiento a 80 °C bajo argón durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra completamente y se recoge en acetato de etilo/MeOH 5:1. Se separa el precipitado (4,78 g) por filtración con succión y se seca en una estufa de secado con vacío a 45 °C durante la noche. Se concentran las aguas madres y el residuo se purifica sobre gel de sílice. Rendimiento global: 5,64 g (81 %) de sólido beige. MS: m/z = 271 (M+1) 1H NMR (D6-DMSO): d= 11 ,7 (1H, br s); 9,03 (1H, d, J = 2,0 Hz); 8,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz); 8,12 (1H, t, J = 2,2 Hz); 2,41 (2H, m), 2,32 (2H, m), 1 ,63 (4H, m). 3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-ilam¡no)benzoato de etilo (compuesto 38) Se disuelven 560 mg (1 ,7 mmol) de 3-(1-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinol¡n-4-ilam¡no)benzoato de etilo (compuesto 12) en 30 ml de cloroformo y, se añaden a temperatura ambiente, 413 mg (2,1 mmol) de yoduro de trimetilsililo. Después se calienta la mezcla a reflujo hasta que se alcanza la conversión completa comprobada por medio de LCMS. Se añade más yoduro de trimetilsililo si fuera necesario. Para concluir, se lava la mezcla dos veces con H2O, se seca con Na2SO4 y se concentra. Por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 95:5) se obtienen 216 mg del compuesto del epígrafe. Rendimiento: 40 %. MS: m/z = 313 (M+1) Ácido 3-(1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-ilamino)benzoico (compuesto 39) Se introducen 180 mg (0,58 mmol) de 3-(1-metox¡-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-ilamino)benzoato de etilo (compuesto 38) en 3 ml de etanol y, se añaden a temperatura ambiente, 3 ml de KOH 2 N. Después de dos horas, se separa el disolvente en vacío y se recoge el residuo en 5 ml de H2O y se acidifica con HCl 2 N. Se separa el precipitado resultante por filtración con succión y se seca. Rendimiento: 123 mg (75%). MS: m/z = 285 (M+1) Síntesis de tetrahidro-2H-isoquinolinonas de la fórmula I por desprotección de las 1-metoxí-5,6,7,8-tetrahidroisoquinol¡nas de la fórmula VIII y X. Procedimiento general Se añaden 2 eq. de yoduro de potasio y 2 eq. de trimetilclorosilano a una mezcla de las 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahídroisoquinolinas de la fórmula VIII y IX en acetonitrilo anhidro (3-5 ml/mmol) bajo argón, y la mezcla turbia se calienta a 60-80 °C durante 1-3 h. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. El producto crudo se purifica HPLC, siendo aislados los compuestos básicos como trífluoroacetatos. ientes ejemplos se sintetizan de acuerdo con el protocolo general: 4-(5-Hidroximetilfuran-2-il)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-¡soquinol¡n-1-ona (ejemplo 9) El compuesto del epígrafe se obtiene como un subproducto en la aminación reductora de 5-(3-metil-1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahídroisoquinolin-4-il)furan-2-carbaldehído (compuesto 36) y se aisla por RP-HPLC. MS: m/z = 260 (M+1) 1 H NMR (D6-DMSO): d = 11 ,52 (1 H, br s); 6,33 (1 H, d, J = 2,9 Hz); 6,27 (1 H, d, J = 2,9 Hz); 4,38 (2H, s), 2,33 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,03 (3H, s), 1 ,59 (4H,m).
Los ejemplos 10 a 19 que siguen se preparan de acuerdo con los ejemplos 1 a 8.
Síntesis de los ejemplos 20-24 por acoplamiento del compuesto 39 con aminas Procedimiento general Se introducen 38 mg (0,13 mmol) de ácido 3-(1-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-ílamino)benzoico en 2 ml de DMF y, se añaden a temperatura ambiente, 20 µl (0,15 mmol) de trietilamina. A 0 °C, se añaden 52 mg (0,16 mmol) de TOTU, y se agita la mezcla a 0 °C durante 15 min.
Después de 30 minutos más a temperatura ambiente, se añade esta solución a una segunda solución que consiste en la respectiva amina (0,15 mmol), 20 µl (0,15 mmol) de trietilamina en 2 ml de DMF, y se agita a temperatura ambiente hasta que se encuentra que la conversión es completa por LCMS. Para concluir, se separa el disolvente y se lleva a cabo la purificación sobre gel de sílice. Los siguientes compuestos se preparan por el procedimiento general indicado: N-Butil-3-(1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-ílamino)benzamida (ejemplo 20) Rendimiento después de cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 95:5) 31 %. R, = 1 ,166 min1); MS(M+H+) = 340,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11 ,30, 1 H, s, NH; 7,20-7,00, m, 5H, 4 x H aromático, NH; 6,62, dd, 1 H, H aromático; 3,20, m, 2H, CH2; 2,33 m, 4H, 2 x CH2; 1 ,62, m, 2H, CH2; 1 ,58, m, 2H, CH2; 1 ,46, m, 2H, CH2, 1 ,30, m, 2H, CH2; 0,88, t, 3H, CH3. 4-[3-(P¡rrolídin-1-carbonil)fen¡lamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-¡soquinolin-1-ona (ejemplo 21) Rendimiento después de cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 95:5) 74 % Rt = 1 ,052 min1); MS(M+H+) = 338,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11 ,30, 1 H, s, NH; 7,22-7,05, m, 3H, 2 x H aromático, NH; 6,71 , dd, 1 H, H aromático; 6,63-6,55, m, 2H, H aromático; 3,08, m, 4H, 2 x CH2; 2,33, m, 4H, 2 x CH2; 1 ,90-1 ,73, m, 4H, 2 x CH2; 1 ,68-1 ,52, m, 4H, 2 x CH2. 4-[3-(4-C¡clopropilmetilpiperaz¡n-1-carbonil)fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-1-ona (ejemplo 22) Rendimiento después de cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH 95:5) 67 %. Rt = 0,839 mín1); MS(M+H+) = 407,25. 3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-ilamíno)-N-(2-pirid¡n-3-iletil)benzamida (ejemplo 23) Rendimiento después de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/MeOH 10:1 ? 4:1) 63 %. R, = 1 ,03 min2); MS(M+H+) = 389,11. 3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexah¡droisoquínolin-4-¡lamino)-N-(2-p¡rrol¡din-1-¡letil)benzamida (ejemplo 24) Rendimiento después de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/MeOH 10:1 ? MeOH) 66 %. R, = 1 ,05 mín2); MS(M+H+) = 381 ,15.
Método LCMS: 1) YMC J'sphere ODS H80 20x2, 4 µm; 0 min H2O 96 % (0,05 % de TFA) 2,0 min - ACN 95 %; ACN al 95 % hasta 2,4 min; ACN al 4 % 2,45 min; 1 ml/min; 30 °C. 2) Col YMC J'sphere 33x2, 4 µm; Gradiente ACN+0,05 % de TFA: H2O+0,05 % de TFA 5,95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min); 1 ml/min; 30 °C.
Síntesis de los ejemplos 25-49 por acoplamiento del compuesto 37 con aminas Procedimiento general Se mezclan 54 mg (0,2 mmol) de ácido 5-(1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-il)nícotín¡co, 0,24 mmol de amina, 0,02 mmol de 4-DMAP, 0,8 mmol de N-metilmorfolina y 0,4 mmol de PPA (solución al 50 % en DMF) en 3 ml de DCM absoluto a temperatura ambiente y se agitan durante 18 h. Se diluye la mezcla con un poco de DCM y se lava con solución saturada de NaHCO3, después se concentra la fase orgánica y se purifica el residuo por RP-HPLC. Se aislan los compuestos básicos como trifluoroacetatos. Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo con el protocolo general: 10 15 20 -(5-Aminometilfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 50) Se disuelven 2,18 g (9,0 mmol) del compuesto 35 con 844 mg (13,4 mmol) de NaCNBH4 y 55,3 g (717 mmol) de acetato de amonio en 160 ml de metanol/THF (5/1) y se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h. La solución amarilla se concentra completamente y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol (1/1). El compuesto aislado, que todavía contiene cantidades de sal relativamente grandes, se cromatografía posteriormente por RP-HPLC. Se aislan 400 mg del compuesto del epígrafe. MS: m/z = 245 (M+1) Síntesis de los ejemplos 51-79 por aminación reductora del compuesto 35 y del compuesto 36 con aminas Procedimiento general Se disuelven 0,2 mmol de 5-(3-metil-1-oxo-1 , 2,5,6,7,8-hexahídroisoquinolin-4-¡l)furan-2-carbaldehído o 5-(1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolin-4-il)furan-2-carbaldehído y 0,24 mmol de amina en 2 ml de THF y, después de adición de aproximadamente 0,5 mmol de MP triacetoxíborohidruros, se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se separa la solución por filtración, se lava la resina dos veces con 4 ml de THF cada vez, y la fase orgánica completa se concentra y se purifica por RP-HPLC. Los compuestos se aislan como trifluoroacetatos después de secado por congelación.
Síntesis de los ejemplos 80-84 por acilación del ejemplo 50 con ácidos carboxílicos Procedimiento general Se disuelven 0,15 mmol de 4-(5-aminometilfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolín-1-ona junto con 0,15 mmol de cloruro de ácido o anhídrido de ácido y 0,375 mmol de trietilamina en 5 ml de DCM y se agita a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con DCM, y la fase orgánica se concentra y se purifica por RP-HPLC. El ejemplo 84 se aisla como trifluoroacetato. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con el protocolo general: Síntesis de los ejemplos 85-87 haciendo reaccionar el ejemplo 50 con cloruros de sulfonilo Procedimiento general Se disuelven 0,15 mmol de 4-(5-aminometilfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona junto con 0,18 mmol de cloruro de sulfonilo y 0,375 mmol de carbonato de potasio en 5 ml de DCM y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con DCM, y la fase orgánica se concentra y se purifica por RP-HPLC. El ejemplo 85 se aisla como trifluoroacetato.
Investigaciones farmacológicas Ensayo enzimático de PARP La concentración inhibitoria semi-máxima se determina mediante la incubación de las sustancias que se van a ensayar con la enzima PARP-1 expresada recombinantemente y purificada, activada con DNA. De forma específica, diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo se incuban en 50 µl de la solución de reacción, que contiene Tris 50 mM, MgCI2 5 mM, DTT 1 mM, NAD 200 µM, 0,1 mCi/ml de NAD marcado con tritio, DNA a 0,1 mg/ml, histonas a 0,1 mg/ml, enzima PARP-1 humana expresada recombinantemente a 2 µg/ml, pH = 8,0, a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detiene añadiendo 150 µl de ácido trifluoroacético al 20 %, y se precipitan los constituyentes proteínicos radiomarcados. Después de una incubación en hielo durante 10 minutos, los constituyentes insolubles marcados se separan a través de un filtro de fibra de vidrio y, después de lavar tres veces con ácido trícloroacético al 20 %, la radiactividad incorporada por la enzima PARP-1 se mide mediante radioluminiscencia. Considerando las proporciones de incorporación determinadas de esta manera como una función de la concentración de la sustancia de ensayo se produce la concentración inhibitoria semi-máxima (IC5o) como la concentración de la sustancia de ensayo que reduce la proporción de incorporación a la mitad del valor máximo que puede alcanzarse (incubación sin inhibidor). Los valores IC-50 se determinaron de este modo para los siguientes compuestos: Ej. IC-50 [µM] Ej. IC-50 [µM] Ej. IC-50 [µM] 1 1,31 2 0,27 3 9,83 4 6,35 5 0,39 6 0,80 7 0,30 8 0,61 9 0,28 10 1,43 11 0,39 12 0,67 13 0,08 14 1,21 15 0,69 16 0,09 17 0,14 18 0,38 19 0,74 20 1,28 21 10,58 22 0,33 23 2,01 24 0,22 25 7,70 26 1,47 27 2,54 28 0,40 29 0,56 30 3,35 31 4,80 32 0,77 33 3,69 34 3,48 35 6,88 36 0,42 37 4,07 38 3,19 39 5,89 40 4,69 41 3,85 42 1,03 43 0,82 44 8,27 45 1,70 46 3,13 47 3,29 48 3,07 49 5,11 51 0,59 52 0,33 53 0,24 54 0,30 55 4,54 56 1,45 57 0,42 58 1,27 59 0,99 60 0,56 61 0,11 62 1,53 63 0,24 64 0,34 65 0,46 66 1,18 67 0,72 68 0,34 69 2,76 70 0,31 71 1,24 72 0,11 73 0,66 74 0,74 75 0,51 76 0,44 77 0,18 78 0,25 79 0,15 80 0,54 81 1,07 82 0,46 83 1,25 84 0,79 85 1,63 86 2,48 87 3,77 Ensayo de consumo de ATP en los cardiomíoblastos La actividad de las sustancias de ensayo en las células se determina por medio de un ensayo de consumo de ATP. Para este fin, se siembran cardiomiocitos de rata (línea celular H9c2) en una placa de 96 pocilios (40 000 células por pocilio, RPMI1640; FCS al 10 %) y se mantienen a 37 °C y CO2 al 5 % durante 16 horas. Se lavan las células con PBS y se incuban en idénticas condiciones con diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo en el medio durante 15 min. Después de adición de H2O2 300 µM, se mantienen las células a 37 °C, CO2 al 5 % durante una hora adicional y se lisan, y se determina el contenido celular de ATP por medio de la reacción de la luciferasa. La concentración eficaz semi-máxima de las sustancias (EC50) se determina como la concentración a la cual el contenido de ATP de las células ha alcanzado la mitad del valor que se puede medir con una concentración máximamente eficaz de la misma sustancia.
Ensayo de inhibición enzimática con diferentes concentraciones de sustrato Los valores aparentes de K¡ de las sustancias de ensayo se determinan en un ensayo enzimátíco usando la enzima humana PARP-1 purificada. Específicamente, se incuban diferentes concentraciones del sustrato de NAD marcado con tritio con una concentración idéntica de la sustancia de ensayo en 50 µl de la solución de reacción, que contiene tris 50 mM, MgCI2 5 mM, DTT 1 mM, DNA a 0,1 mg/ml, histonas a 0,1 mg/ml, 2 µg/ml de enzima humana PARP-1 expresada recombinantemente, pH=8,0, a temperatura ambiente durante 10 min. Se detiene la reacción añadiendo 150 µl de ácido trícloroacético al 20 %, y se precipitan los constituyentes proteínicos radíomarcados. Después de incubación en hielo durante 10 minutos, los constituyentes ¡nsolubles marcados se separan a través de un filtro de fibra de vidrio y, después de lavar tres veces con ácido tricloroacético al 20 %, la radiactividad incorporada por la enzima PARP-1 se mide mediante radioluminiscencia. Por la evaluación de las proporciones de incorporación determinadas de este modo como una fundón de la concentración del sustrato NAD se obtienen los valores aparentes de K¡ según la cinética de Michaelis-Menten, asumiendo que el mecanismo de inhibición es puramente competitivo. Los valores de EC-50 y los valores aparentes K¡ se determinan de este modo para todos los compuestos seleccionados siguientes:

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) en la cual los significados son: X es un enlace sencillo, O, S, NH o N(alquílo CrC3); R1 es hidrógeno, flúor, cloro, -CN, metoxi, -OCF3 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxí, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -CN, hidroxi, metoxi, -OCF3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil C C3)2 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R3 es -(alquil C?-C3)-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -(alquil C C3)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(alquil C?-C3)-NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cß, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-arilo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C C3), -NH2, hidroxí, alquilo d-C6, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C C3), -N(alquil C C3)2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarílo, -SO2NH2, -SO2(alquilo C C3) y -NH-SO2(alquilo C1-C3), y los fragmentos arilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arilo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C Cs), -SO2N(alquil d-Cs , -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C C3), -C(O)N(alquil d-C3)2, -SO2(alquilo C C3), -NH2, -NH(alquilo d-C3) o -N(alquíl C?-C3)2; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo C1-C3) y -NH-SO2(alquílo C1-C3), y, de estos sustituyentes, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R6 es alquilo Ci-Cß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo, heteroarilo o heterocíclilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d- C3, -O-heteroarilo, -O-arílo, -NH(alquilo C Cs), -N(alquíl CrC3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo C1-C3) y -NH-SO2(alquilo C C3), y los fragmentos arilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, hidroxí, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -NH2, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C C3), -N(alquil d-C3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo d-C3) y -NH-SO2(alquilo d- C3); R8 es alcoxi C1-C3, -O-fenilo, alquilo C1-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2 o fenilo, y los anteriores fragmentos fenilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituídos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arílo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquil d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquil C C3)2, -SO2(alquílo C1-C3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquil C?-C3)2; R9 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido y fenilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, arilo, heterocíclilo, heteroaplo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(alquilo C1-C3), alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2, -SO2NH2, -SO2(alquilo C C3) y -NH-SO2(alquilo C C3), y, de estos sustituyentes, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustítuidos con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C3 o alcoxi d-C3; Ar es arilo no sustituido o como mínimo monosustituido o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(alquílo d-C6), hidroxí, alquilo d-C6, alcoxi d-C6, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)- NH-, -NH(alquilo C C6), -N(alquil C C6)2, -SO2(alquilo CrC6), heterociclilo, heteroarilo, arilo y R3, y, de estos sustituyentes, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo CrCß, alcoxi CrCß, flúor, cloro, bromo, trifluorometílo, trifluorometoxi o OH; heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; arilo es un mono- o bi-ciclo, aromático, de 5 a 10 miembros; heterociclilo es un heterociclo mono- o bi-cíclíco no aromático, de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o una de sus sales fisiológicamente toleradas; con la condición de que Ar no es fenilo no sustituido cuando X es un enlace sencillo.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que los significados en la fórmula general (I) son: X es un enlace sencillo, NH o N(alquilo C1-C3); R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxí, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -OCF3, hidroxi, metoxi, -NH2 o alquilo CrC3; R3 es -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, -CH2- NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo d-do, no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenílo, -N(alquil d-C3)2, -NH(alquilo C1-C3), -NH2, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo d-C6, alcoxi C1-C3 e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, fenilo, pirimidinilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo d-C3), -SO2N(alquil CrC3)2, -C(O)NH , -C(O)NH(alquilo C C3), -C(O)N(alquil d-C3)2, -SO2(alquilo C1-C3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquil CrC3) ; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclilo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C C3), -C(O)-fenílo e hidroxí, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor o alquilo C1-C3; es alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(alquilo C1-C3), hidroxí, alquilo d- C3, alcoxi C1-C3, -O-heteroarilo, fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2 y heterociclilo, y los fragmentos fenilo, heteroarilo y heterociclilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, hidroxí, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo y piridinilo, donde los sustítuyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; Ar es fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo C1-C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo C1-C3), hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(alquilo d-C3), -N(alquíl C C3)2, -SO2(alquilo C C3), heterocíclilo, heteroarilo, arilo y R3, y, de estos sustítuyentes, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxí o OH; heteroarilo es piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imídazolilo, furanilo, indolilo, bencimídazolilo, pirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, triazolilo, tiazolilo, isoxazolílo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzofuranilo, 3-oxo-l ,3-dihidroisobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo; heterociclílo es morfolínilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihídroisoxazolilo, piperazínilo o tetrahidrofuranilo; o una de sus sales fisiológicamente toleradas.
3.- Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que los significados en la fórmula general (I) son: X es un enlace sencillo, NH o N(alquilo CrC3); R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -OCF3, hidroxi, metoxi, -NH2 o alquilo C1-C3; R3 es -CH2-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, -CH2NHSO2R6 o -CH(OH)R7; R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, alquenilo C2-C6, fenílo, ¡ndanilo, heterociclilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenilo, -N(alquil d-ds , -NH alquilo (C1-C3), -NH2, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo C C6, alcoxí C1-C3 e hídroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, - CF3, -OCF3, -NO2, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hídroxi, alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquil C?-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquil d-C3)2, -SO2(alquilo d-C3), -NH2, -NH(alquilo C C3) o N(alquil CrC3)2; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocíclilo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenílo e hidroxí, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de los sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor o alquilo R6 es CF3 o d-Cß-alquilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, furanilo o fenilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -NHC(O)(alquilo C C3), hidroxi, alquilo C C3, alcoxi C1-C3 y -O- piridinilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo d-Cd no sustituido o como mínimo monosustituído, fenílo y piridinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; Ar es fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, tienilo, furanilo o piridinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo C C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo d-C3), hídroxi, alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2, -SO2(alquilo C C3) y R3; heteroarilo es piridinilo, tienílo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimídazolilo, pirazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, triazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinílo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzofuranilo, 3-oxo-1 ,3-dihidroisobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo; heterociclilo es morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroxiisoxazolilo, piperazínilo o tetrahídrofuranilo; o una de sus sales fisiológicamente toleradas.
4.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados en la fórmula general (I) son: X es un enlace sencillo, NH o N(alquilo C1-C3); R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; R3 es -CH2-NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6, -C(O)NR4R5 o -CH(OH)R7; se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituído, alquenilo C1-C6, fenilo, ¡ndanilo, heterociclilo y heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenílo, -N(alquil CrC3)2, -NH(alquilo C1-C3), -NH2, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo C C6, alcoxi C C3 e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclílo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituídos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquíl d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -SO2(alquilo C1-C3), -NH2, -NH(alquilo C C3) o -N(alquil CrC3)2; y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclílo no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C1-C3), -C(O)-fenilo e hidroxi, y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor o alquilo C1-C3; R6 es CF3 o alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, furanilo o fenilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -NHC(O)(alquilo C C3), hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d-C3 y -O- piridinilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo CrCd no sustituido o como mínimo monosustituido, fenilo y piridinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxí C1-C3; Ar es fenilo monosustituido, tienilo, furanilo o piridinilo, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo C1-C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo C1-C3), hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrC3)2, -SO2(alquílo C1-C3) y R3; y el sustituyente y X están en la posición meta respectivamente uno de otro; heteroarilo es piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazínilo, 3-oxo-1 ,3-dihídroísobenzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo; heterociclilo es morfolinílo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo; o una de sus sales fisiológicamente toleradas.
5.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los significados en la fórmula general (I) son: X es un enlace sencillo o NH; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; R3 es -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 o -CH(OH)R7; R4 se selecciona del grupo que consiste en:; hidrógeno; alquilo C1-C10 no sustituido o como mínimo monosustituido, ciclohexenílo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH2, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH3)2, alquilo C C3, alcoxi d-C3, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolílo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinílo, pirrolidinilo, 1 ,3-benzodioxolílo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolílo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolílo, cuyos sustituyentes se seleccionan a su vez del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF3, -OCF3, -NO2, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH3, -COOH, hídroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, - SO2NH2, -C(O)NH2 y -NH(CH3)2; y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical seleccionado del grupo que consiste en: piperidinilo no sustituido o como mínimo monosustituido, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -C(O)(alquilo C1-C3), oxo, alquilo C1-C3, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, imídazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo y pirrolídinilo, cuyos sustítuyentes son a su vez flúor o alquilo C1-C3; R7 es hidrógeno; Ar es fenilo monosustituido, tienilo, furanilo o piridinilo, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF3, -OCF3, C(O)(alquilo d-C3), -NH2, -NHC(O)(alquilo d- C3), hidroxi, alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil d- C3)2, -SC2(alquilo d-C3) y R3; y el sustituyente y X están en la posición mera respectivamente uno de otro; o una de sus sales fisiológicamente toleradas.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los significados en la fórmula general (I) son: X es un enlace sencillo o NH; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; R3 es -CH2-NR4R5; R4 es alquilo CrCß no sustituido o como mínimo monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: -N(CH3)2, hidroxi, fenilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piridinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo y pirrolidinilo, cuyos sustituyentes se seleccionan a su vez del grupo que consiste en: -NHC(O)CH3, alquilo C C3, alcoxi C1-C3, -SO2NH2 y -C(O)NH2; y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical seleccionado del grupo que consiste en: pirrolidinilo no sustituido o como mínimo monosustituido, piperidinílo y piperazínilo, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, hidroxi y pirrolidinilo; Ar es fenilo monosustituído, tienilo, furanilo o piridinilo, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, hidroxi, -N(CH3)2, etoxi, -SO2CH3 y R3; y el sustituyente y X están en la posición meta respectivamente uno de otro; o una de sus sales fisiológicamente toleradas. 1.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en: 4-(3-metanosulfonilfenilamino)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-(3-acetilfenilamino)-3-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinol¡n-1-ona, 4-(5-but¡laminometilfuran-2-il)-3-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-isoqu¡nolin-1-ona, 3-metil-4-(5-p¡rrolidin-1-ilmet¡lfuran-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-[5-(3-hidrox¡pirrolídin-1-¡lmetil)furan-2-il]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-¡soquinolin-1-ona, 4-(5-{[(4-pirrolidin-1-¡lpiper¡din-1-ilmetil)amino]metil}furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-{5-[(2-dimetilaminoetílamino)met¡l]furan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-{5-[(2-hidroxi-2-feniletílamino)me-til]furan-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-(5-{[(4-metílpiperazin-1- ¡lmetil)amíno]metil}furan-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-¡soquinol¡n-1-ona, 4-(5-{[(1-metil-1 H-pirazol-4-ílmetil)amino]metil}furan-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoqu¡no-lin-1 -ona, 4-(5-but¡laminometilfuran-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2H-isoqu¡nolin-1 -ona y 4-(5-hidroximetilfuran-2-il)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-isoquinolin-1 -ona; o una de sus sales fisiológicamente toleradas. 8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para uso como un producto farmacéutico. 9.- El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento que es un inhibidor de PARP. 10.- El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: daños de tejido resultante del daño celular o muerte celular debido a necrosis o apoptosís, daños o trastornos de tejidos mediados neuronalmente, isquemia cerebral, traumatismo cerebral, ictus, daños por reperfusíón, alteraciones neurológicas y trastornos neurodegenerativos, ictus vascular, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS), isquemia relacionada con cirugía cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, arterioesclerosis, cáncer, trastornos degenerativos de los músculos esqueléticos con posterior senectud replicativa, diabetes y trastornos diabéticos miocárdicos. 11.- El uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: isquemia cerebral, daños por reperfusión, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia míocárdica e isquemia relacionada con cirugía cardiaca. 12.- El uso según las reivindicaciones 10 o 11 , en el que la enfermedad es infarto de miocardio. 13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto o de una de sus sales fisiológicamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo fisiológicamente aceptable. 14.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica está en la forma de pildoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos para chupar, granulos, cápsulas, cápsulas de gelatina duras o blandas, solución acuosa, solución alcohólica, solución oleosa, jarabe, emulsión, suspensión, supositorios, pastillas, solución para inyección o perfusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, pulverización, sistema terapéutico transdérmico, pulverización nasal, aerosol, mezcla en aerosol, microcápsulas, implantes, bastoncillos o parches. 15.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde, con la condición de que en la fórmula (I) X es un enlace sencillo y el sustituyente Ar está como mínimo monosustituido con R3 (fórmula Ib), a) un compuesto de la fórmula (X) se hace reaccionar con un reactivo adecuado, con eliminación del grupo metilo, para dar el compuesto de la fórmula (XI), y b) el compuesto de la fórmula (XI) 1. se hace reaccionar con una amina adecuada en presencia de un agente reductor cuando R" es -CHO y R3 es -CH2-NR4R5, o 2. se reduce con un agente reductor adecuado cuando R" es -CHO y R3 es -CH2OH, o 3. se hace reaccionar por aminación reductora con acetato de amonio, con posterior reacción de acoplamiento con un cloruro de ácido adecuado, un ácido adecuado o un cloruro de sulfonilo adecuado cuando R" es -CHO y R3 es -CH2NHC(O)R6 o - CH2NHSO2R6, o 4. se hace reaccionar con una amina adecuada en presencia de un agente de condensación cuando R" es -COOH y R3 es -C(O)NR4R5. 16.- Un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en la que R1 es hidrógeno, flúor, cloro, -CN, metoxi, -OCF3 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, -CN, hidroxi, metoxi, -OCF3, -NH2, -NH(alquilo d- C3), -N(alquil CrCs)2 o alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R8 es alcoxi C1-C3, -O-fenilo, alquilo C1-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquil CrCs)2 o fenilo, y los fragmentos de fenilo anteriores pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, arilo, heteroarilo, -NHC(O)(alquilo C1-C3), -COOH, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi d-C3, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C3), -SO2N(alquil d-C3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C C3), -C(O)N(alquil CrC3)2, -SO2(alquílo C1-C3), -NH2, -NH(alquilo C1-C3) o -N(alquíl d- Cs)2; Ar es arilo o heteroarilo, donde este arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(alquilo d-C6), hidroxi, alquilo C C6, alcoxi d-C6, -CH2-CH2- CH2, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2C(O)-NH-, -NH(alquilo Ci-Ce), -N(alquil CrC6)2, -SO2(alquilo Cr C6), heterociclilo, heteroarilo y arilo, y, de estos sustituyentes, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar a su vez como mínimo monosustituidos con alquilo CrCß, alcoxi CrCß, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxí o OH; R" es -COOH, -CHO o -SO2CI; heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o bi-cíclíco de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; heterociclilo es un heterociclo no aromático, mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y s¡ arilo es un mono- o bi-ciclo aromático de 5 a 10 miembros. 1
7.- Un compuesto según la reivindicación 16, en los que los significados en la fórmula general (XI) son: R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 es hidrógeno; Ar es fenilo, furanilo, tienilo o piridinilo, donde R" y el fragmento de tetrahidroquinolinona están en la posición meta respectivamente uno de otro; R2 es -CHO o -COOH.
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