KR101169919B1 - 치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101169919B1
KR101169919B1 KR1020067026566A KR20067026566A KR101169919B1 KR 101169919 B1 KR101169919 B1 KR 101169919B1 KR 1020067026566 A KR1020067026566 A KR 1020067026566A KR 20067026566 A KR20067026566 A KR 20067026566A KR 101169919 B1 KR101169919 B1 KR 101169919B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
heteroaryl
fluorine
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020067026566A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070024612A (ko
Inventor
슈테판 포이케르트
슈테판 귀스레겐
아르민 호프마이스터
헤르만 슈로이더
우베 슈반
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20070024612A publication Critical patent/KR20070024612A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101169919B1 publication Critical patent/KR101169919B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006093205032-pct00052
위의 화학식 I에서,
R1, R2, Ar 및 X의 정의는 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 약물로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제이다.
PARP 효소 억제제, 심근 경색증.

Description

치환된 테트라하이드로-2Ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Substituted tetrahydro-2Ｈ-isoquinolin-1-one derivatives, method for the production thereof, and use of the same as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, 치환체 R1, R2, Ar 및 X의 정의는 아래에 특정되어 있다), 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물들의 제조방법 및 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
Figure 112006093205032-pct00001
상기 화합물들은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP)의 억제제이다.
PARP 에 대한 억제 효과
폴리(ADP-리보오스) 합성효소로도 공지된 폴리(아데노신 5'-디포스페이트-리보오스) 폴리머라제[폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제; PARP]는 핵 하나당 약 2 ×105개의 분자가 존재하는, 진핵세포의 염색질 결합 핵 효소이다. 최근 연구 결과에 따르면, PARP는 다양한 질환의 발병과 관련이 있어, PARP 효소 활성의 억제는 임상 동물 모델에서 질환의 진행에 대한 유리한 효과를 가질 수 있다[참조: Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 and L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54]. 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제는 효모를 제외한 모든 진핵 생물에서 발생하고, 유전정보를 유전독성 영향으로부터 보호하는 게놈 감시망의 일부분이다. DNA 손상은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제의 효소적 활성을 유발하고, 이는 생리학적 조건하에 DNA에서 효소에 의해 인식되는 오류를 수정하도록 한다. 그러나, 병리학적 상태에서, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제는 자유 라디칼 산소 종에 의해 극히 활성화될 수 있고 - 허혈, 저산소증, 재관류 또는 염증 과정의 경우 - 이의 다량의 기질 NAD의 효소가 소비된다. 이러한 NAD의 고갈은 대상 조직에서 관찰되는 세포사의 원인 중 하나이다(소위, 에너지 위기 이론). PARP 억제제의 치료학적 용도는 조직에서의 이러한 NAD 고갈의 억제 또는 감소에 있다. 본원에 기술된 바와 같은 역할 이외에, 세포에서의 산화적 스트레스부터 NAD 고갈에 이르는 신호 전송에서, PARP의 추가의 세포적 작용은 최근 문헌에 제시되어 있고, 이들도 마찬가지로 병리학적 상태에서 PARP 억제제 작용의 분자 메카니즘에서 역할을 수행한다[참조: A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129]. 당해 작용의 분자 메카니즘에 대한 이러한 미해결 논의와 관련없이, 다양한 PARP 억제제의 치료학적 유효성은, 예를 들어, 급성 심근 경색증, 급성 신부전, 뇌허혈(뇌졸중), 신경변성 질환(예를 들어, 파킨슨씨병), 당뇨병, 생체이물 유발 간독성, 관절염, 폐 쇼크, 패혈성 쇼크에 대하여 및 신생물 장애의 화학 요법에서의 감작제로서, 몇몇 임상 동물 모델에서 나타났다[문헌(summarized in L. Virag and C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54)에 요약되어 있음].
특히, PARP 억제제가 급성 심근 경색증에서 형태학적 및 기능적 개선을 야기할 뿐만 아니라[참조: J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 430, 93-100], 현저히 우수한 심기능이 PARP 억제제 치료 동안 만성 심장 질환에서 측정될 수 있는 것으로 나타났다[참조: P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016]. 경색된 심장에서 세포사를 통해 기관의 기능을 손상시키는 이 같은 저관류는 기관의 각각의 영역 및 기능의 손상 또는 완전한 손실을 유발하는 연쇄반응의 초기에 뇌졸중에서 나타난다. 따라서, PARP-1 유전자의 유전적 제거[참조: M.J.L. Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095] 이외의 PARP 억제제의 효능을, 뇌허혈[참조: K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997, 11, 1137-1142], MPTP 유발 신경독증[참조: C. Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269] 및 신경세포 흥분독성[참조: A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21, 8005-8011]의 모델에서 나타낼 수 있었다. 심혈관 장애와 관련하여 매우 중요한 추가의 발견은 허혈로 손상된 신장에서 PARP 억제의 효능이고, 여기서 기관의 여과 기능에서의 개선도 마찬가지로 플라시보(placebo)로 치료된 동물과 비교하여 PARP 억제제로 치료된 동물에서 발견됐다[참조: D.R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840]. 위에서 언급한 질환의 급성 허혈성 손상과는 대조적으로, 만성 PARP 활성화는, 예를 들어, 당뇨병과 같은 다양한 병상에서 발생한다. PARP 억제제의 효능은 유형 I 당뇨병의 임상 모델[참조: W.L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688] 및 유형 II 당뇨병의 임상 모델[참조: F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001, 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001, 89, 684-691]에서 모두 나타났다. 유형 I 당뇨병에서 PARP 억제제의 유리한 효능은 소염특성에 기인할 수 있고, 이는 또한 만성 대장염[참조: H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279, G641-G651], 콜라겐 유발 관절염[참조: H. Kroger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215] 및 패혈성 쇼크[참조: B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264]와 같은 추가의 임상 모델에서도 나타날 수 있다. 또한, PARP 억제제는 마우스에 대한 화학 요법에서 종양에 대한 감작 효과를 갖는다[참조: L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244].
종래기술
예를 들어, 인돌, 벤즈이미다졸, 이소퀴놀리놀 또는 퀴나졸리논의 유도체와 같은 다수의 상이한 계열의 화합물이 PARP 억제제로서 사용될 수 있음은 문헌[참조: 예를 들어, C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340]에 개시되어 있다. 이미 개시된 다수의 PARP 억제제는 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 기본 구조의 유도체이다.
PARP 억제제로서 이소퀴놀리논 유도체의 사용은, 예를 들어, 국제공개공보 제WO 02/090334호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 이소퀴놀리논 유도체는 예외 없이 (탄소수가 5, 6, 7 및 8인) 비사이클의 두번째 환이 방향족 형태이고, 비사이클의 아미드 그룹을 갖는 환이 3 및 4 위치에서 임의로 수소화될 수 있는 기본 구조에 기초한다. 마찬가지로 PARP 억제제로서 사용될 수 있는, 유럽 공개특허공보 제0 355 750호에 개시된 이소퀴놀리논 유도체는 동일한 방향족 기본 구조에 기초한다.
다수의 PARP 억제제는 국제공개공보 제WO 99/11642호에 개시된 화학식 I로부터 추정될 수 있다. 여기에는, 그 중에서도 특히, 4 위치에 아미노에틸 치환체를 갖는 테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체가 개시되어 있다. 화학식 I에서 라디칼 R6에 대한 추가의 가능성은 아릴일 수 있지만, 아릴 라디칼이 임의로 추가의 치환체를 가짐은 언급되어 있지 않다. R6에 대한 아릴 라디칼은 기본 구조에서 Y로 정의된 환이 불포화이고 헤테로원자를 갖는 예에 대해서만 국제공개공보 제WO 99/11624호에 구체적으로 기재되어 있다. 그러나, 4 위치에 직접 또는 링커(linker)를 통해 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체의 특정 조합은 국제공개공보 제WO 99/11624호에 개시되어 있지도 않고 자명하지도 않다. 따라서, 본 발명의 화합물이 국제공개공보 제WO 99/11624호에 개시되어 있지 않음은 명백하다. 본 발명은 국제공개공보 제WO 99/11624호에 명백히 개시된 화합물에 관한 것이 아니다.
문헌[참조: J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571]은 비닐 이소시아네이트의 사이클화를 위한 일반적인 합성법의 골격 내에서 엔아민과 비닐 이소시아네이트의 축합 사이클화에 의해 4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조를 기술하고 있다. 문헌[J. Rigby et al.]에 기술되어 있는 화합물들과 약제로서의 임의의 용도 사이에 어떠한 관련성도 없다. 본 발명은 문헌[J. Rigby et al.] 등에 명백히 개시된 화합물에 관한 것이 아니다.
PARP의 억제에 의해 치료될 수 있는 심근 경색증과 같은 질환이 인간 및 다른 포유류의 건강에 대한 심각한 위험을 나타내기 때문에, 이러한 질환의 치료에 대해 유리한 치료학적 프로파일을 갖는 신규 약제는 매우 필요하다. 그러므로, 본 발명은 PARP에 대한 억제 효과를 갖는 신규 화합물을 제공하는 목적에 기초한다.
본 목적은 화학식 I의 테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 달성된다.
화학식 I
Figure 112006093205032-pct00002
위의 화학식 I에서,
X는 단일 결합, O, S, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
R1은 수소, 불소, 염소, -CN, 메톡시, -OCF3, 또는 하이드록시, 염소, 메톡 시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C1-C3-알킬이고,
R2는 수소, 불소, -CN, 하이드록시, 메톡시, -OCF3, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
R3은 -(C1-C3-알킬)-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -(C1-C3-알킬)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(C1-C3-알킬)-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있거나,
R4 및 R5는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R6은 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -O-헤테로아릴, -O-아릴, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R7은 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 C1-C3-알콕시, -O-페닐, C1-C3-알킬, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 또는 페닐이고, 여기서 페닐 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 불소, 염소, 브롬, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
Ar은 치환되지 않거나 적어도 일치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -SO2(C1-C6-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 5 내지 10원 방향족 모노사이클 또는 비사이클이고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 비방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이되,
X가 단일 결합인 경우, Ar은 치환되지 않은 페닐이 아니다.
치환체 R1 내지 R8, X, Ar, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴은 각각의 치환체의 기본 의미(정의)이다.
화학식 I의 본 발명의 테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체는, 첫번째로, 이소퀴놀리논 기본 구조의 두번째 환이 수소화 형태이고, 두번째로, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체가 직접 또는 링커 X를 통해 이소퀴놀리논 기본 구조 상의 4 위치에 존재하기 때문에, 이미 공지된 이소퀴놀린-1-온계 PARP 억제제와 유리한 방식에서 상이하다. 이미 공개된 대부분의 이소퀴놀린-1-온계 PARP 억제제는 (실질적으로) 평면 방향족 기본 구조를 갖는다. 이러한 다수의 평면 PARP 억제제는 차선의 안정성 프로파일을 보장하는 DNA 결합 또는 DNA 개재 특성을 가질 수 있다[참조: Southan et al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340]. 본 발명의 화합물에서 이소퀴놀리논 기본 구조가 포화상태로 인해 5, 6, 7 및 8 위치에서 더 이상 평면이 아니기 때문에, 이러한 분자는 평면 방향족 기본 구조에 비해 유리한 안정성 프로파일을 나타낸다. 기본 구조의 4 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 치환체의 존재는 본 발명의 화합물의 PARP 억제 효과에 대한 추가의 유리한 효과를 갖는다.
예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알콕시 등과 같은 그룹, 부분, 라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물 내에 하나 이상 존재하는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 위에서 언급한 의미를 갖고, 따라서 각각의 (개별적인) 경우에 동일하거나 상호 독립적인 의미를 가질 수 있다. 다음 내용은 (예를 들어) 아릴 그룹, 치환체, 부분 또는 라디칼로서의 이의 명칭과 관련없는 아릴 및 임의의 다른 라디칼에 적용된다. 추가의 예는 2개의 알킬 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는 -N(C1-C3-알킬)2 그룹이다(예를 들어, 2개의 에틸 또는 하나의 프로필과 하나의 메틸).
화학식 I의 화합물의 상기 정의에서의 치환체, 예를 들어, 아릴이 치환되지 않거나 추가의 치환체, 예를 들어, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 등의 그룹에 의해 적어도 일치환될 수 있는 경우, 아릴이 다치환된 경우에서의 선택은 서로 독립적인 일련의 추가의 치환체로부터 발생한다. 따라서, 예를 들어, 아릴이 이치환된 경우, 추가의 치환체의 모든 조합이 포함된다. 따라서, 아릴이, 예를 들어, 에틸로 이치환될 수 있는 경우, 아릴은 각각의 경우에 메틸 및 에톡시로 일치환될 수 있고, 아릴은 각각의 경우에 에틸 및 불소로 일치환될 수 있고, 아릴은 메톡시 등으로 이치환될 수 있다.
알킬 라디칼은 선형 또는 분지형, 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭일 수 있다. 이는 또한 이들이, 예를 들어, 알콕시 그룹(C1-C10-알킬-O-), 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹과 같은 또 다른 그룹의 일부분인 경우 또는 치환된 경우에 적용된다.
알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이다. 이러한 라디칼의 n 이성체 및 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등이 모두 여기에 포함된다. 다르게 기술되지 않는 한, 용어 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼, 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 또한, 추가의 치환체는 알킬 라디칼의 임의의 목적하는 위치에서 발생할 수 있다. 또한, 용어 알킬은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬(사이클로알킬에 의해 다시 치환된 알킬)을 포함하고, 사이클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 환 시스템은 또한, 필요한 경우, 데칼리닐, 노르보나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐과 같은 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 알킬 라디칼에 대한 예로서 위에서 언급한 바와 같이, 하나 이상의 추가의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이다. 또한, 본원에 나타난 용어 알케닐은 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐알킬 라디칼(사이클로알케닐에 의해 치환된 알킬)을 포함한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로테닐이다.
알케닐 라디칼은 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합(즉, 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼), 바람직하게는 선형 또는 분지형 쇄의 하나의 이중 결합을 가질 수 있고, 이는 알키닐 라디칼에 대한 삼중 결합에 적용된다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나, 알킬 라디칼에 대한 예로서 위에서 언급한 바와 같이, 하나 이상의 추가의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다.
달리 기술하지 않는 한, 위에서 언급한 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 라디칼은 치환되지 않거나, 위에서 언급한 치환체를 임의의 목적하는 위치에 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 가질 수 있다. 예를 들어, 일치환된 페닐 라디칼에서의 치환체는 2, 3 또는 4 위치에 존재할 수 있고, 이치환된 페닐 라디칼에서의 치환체는 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,4 위치 또는 3,5 위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서의 치환체는 2,3,4 위치, 2,3,5 위치, 2,3,6 위치, 2,4,5 위치, 2,4,6 위치 또는 3,4,5 위치에 존재할 수 있다. 사치환된 페닐 라디칼에서의 치환체는 2,3,4,5 위치, 2,3,4,6 위치 또는 2,3,5,6 위치에 존재할 수 있다.
1가 라다칼에 관하여 위에서 언급한 정의 및 다음의 정의는 정확히 동일한 방식으로 페닐렌, 나프틸렌 또는 헤테로아릴렌과 같은 2가 라디칼에 적용된다. 이러한 2가 라디칼(부분)은 임의의 목적한 환 탄소 원자에 대하여 인접한 그룹과 결합할 수 있다. 페닐렌 라디칼의 경우, 이는 1,2 위치(오르토-페닐렌), 1,3 위치(메타-페닐렌) 또는 1,4 위치(파라-페닐렌)에 존재할 수 있다. 예를 들어, 티오펜 또는 푸란과 같이 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 시스템의 경우, 2개의 자유 결합은 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치 또는 3,4 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, 피리딘과 같이 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 시스템으로부터 유도된 2가 라디칼은 2,3-피리딘디일, 2,4-피리딘디일, 2,5-피리딘디일, 2,6-피리딘디일, 3,4-피리딘디일 또는 3,5-피리딘디일 라디칼일 수 있다. 비대칭 2가 라디칼의 경우, 본 발명은 또한 모든 위치 이성체를 포함한다. 즉, 예를 들어, 2,3-피리딘디일 라디칼의 경우, 하나의 인접한 그룹이 2 위치에 존재하고, 다른 인접한 그룹이 3 위치에 존재하는 화합물 뿐만 아니라 하나의 인접한 그룹이 3 위치에 존재하고, 다른 인접한 그룹이 2 위치에 존재하는 화합물도 포함된다.
달리 기술하지 않는 한, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아릴렌 라디칼, 헤테로사이클릴 라디칼 및 헤테로사이클렌 라디칼과, 질소에 결합된 2개의 그룹에 의해 형성된 환은 바람직하게는 상이하거나 동일할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 완전히 포화되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 헤테로사이클(즉, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알켄, 헤테로방향족)로부터 유도된다. 이들은 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도된다. 달리 기술하지 않는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭이다. 이들은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 5원, 6원 또는 7원 환이 바람직하고, 5원 또는 6원 환이 특히 바람직하다. 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 경우, 이들은 모두 동일한 환에서 발생하거나 다수의 환에 걸쳐 분포할 수 있다.
본 발명에서 헤테로아릴로 칭명된 라디칼은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클로부터 유도된다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 푸라닐(=푸릴), 티오페닐(=티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-옥사졸릴(=옥사졸릴), 1,2-옥사졸릴(=이소옥사졸릴), 옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴(=티아졸릴), 1,2-티아졸릴(=이소티아졸릴), 테트라졸릴, 피리디닐(=피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 티에노티오페닐, 1,8-나프티리디닐, 기타 나프티리디닐, 프테리디닐 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴이다. 당해 시스템이 비모노사이클릭인 경우, 포화 형태(퍼하이드로 형태), 부분 불포화 형태(예를 들어, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태) 또는 최대로 불포화된(비방향족) 형태도, 각각의 형태가 공지되어 있고 안정한 한, 위에서 언급한 헤테로아릴의 각각에 대한 제2 환을 위해 포함된다. 따라서, 용어 헤테로아릴은 또한 본 발명에서, 예를 들어, 2개의 환이 모두 방향족인 비사이클릭 라디칼 또는 단지 하나의 환만이 방향족인 비사이클릭 라디칼을 포함한다. 이러한 헤테로아릴의 예는 3H-인돌리닐, 2(1H)-퀴놀리노닐, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀리닐, 2H-1-옥시이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐, 크로모닐, 크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 옥신돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀리닐, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴이다.
본 발명에서 헤테로사이클릴이라 칭명되는 라디칼은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 비방향족 헤테로사이클로부터 유도된다. 본원에서, 비방향족 헤테로사이클은 특히 헤테로사이클로알칸(완전히 포화된 헤테로사이클) 및 헤테로사이클로알켄(부분 불포화 헤테로사이클)을 의미한다. 헤테로사이클로알켄의 경우, 2개 이상의 이중 결합을 갖고, 또한 임의로 함께 공액될 수 있는 화합물도 또한 포함된다. 헤테로사이클릴의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥시닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로-1,2-옥사지닐, 테트라하이드로-1,3-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 아제피닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 1,3-옥사제피닐, 1,3-티아제피닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 4(3H)-피리미도닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 각각의 정의에 나타나 있다.
이러한 헤테로사이클로부터 유도된 치환체는 임의의 적합한 탄소 원자를 통해 결합될 수 있고, 추가의 치환체가 포함될 수 있다. 질소 함유 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼은 상응하는 질소 원자에 수소 원자 또는 또 다른 치환체를 가질 수 있다. 예는 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 라디칼 등을 포함한다. 이러한 질소 함유 헤테로사이클릭 라디칼은 또한, 특히 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼이 탄소 원자에 결합되는 경우, 환의 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 티에닐 라디칼은 2-티에닐 또는 3-티에닐의 형태이거나, 1-피페리디닐(피페리디노), 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐 형태의 피페리디닐 라디칼일 수 있다. 적합한 질소 함유 헤테로사이클은 또한 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 상대 이온을 갖는 N 산화물 또는 4급 염의 형태일 수 있다. 예를 들어, 피리디닐 라디칼은 피리딘 N 산화물의 형태일 수 있다. 적합한 황 함유 헤테로사이클은 또한 S 산화물 또는 S-S 이산화물의 형태일 수 있다.
본 발명에서 아릴로 칭명되는 라디칼은 환에 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 시스템으로부터 유도된다. 당해 시스템이 비모노사이클릭인 경우, 포화 형태(퍼하이드로 형태), 부분 불포화 형태(예를 들어, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)도, 각각의 형태가 공지되고 안정한 한, 용어 아릴의 제2 환을 위해 포함된다. 용어 아릴은 또한 본 발명에서, 예를 들어, 2개의 환이 모두 방향족인 비사이클릭 라디칼 또는 하나의 환만이 방향족인 비사이클릭 라디칼을 포함한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프닐이다.
아르알킬(예를 들어, 아릴-(C1-C6-알킬)-)은 알킬 라디칼(예를 들어, C1-C6-알킬)이 다시 아릴 라디칼에 의해 치환되는 것을 의미한다. 헤테로아릴알킬(예를 들어, 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-)은 알킬 라디칼(예를 들어, C1-C6-알킬)이 다시 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환되는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 헤테로사이클릴-(C1-C6-알킬)-)은 알킬 라디칼(예를 들어, C1-C6-알킬)이 다시 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환되는 것을 의미한다. 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴의 정의 및 가능한 치환체는 상기 정의를 참조한다.
Ar의 경우, -CH2-CH2-CH2-(프로필렌) 또는 -CH2-O-C(O)-와 같이 2개의 자유 원자가가 (탄소) 원자에 위치하지 않는 2가 치환체가 본 발명에서 정의되는 경우, 이는 이러한 2가 치환체가 2개의 자유 원자가와 함께 동일한 라디칼(예를 들어, Ar)에 결합되어, (추가) 환의 형성을 유발함을 의미한다. 2가 치환체는 통상 상응하는 라디칼의 상이한 원자에 결합하지만, 경우에 따라 - 가능한 경우 -, 2개의 자유 원자가에 의해 라디칼의 동일한 원자에 결합될 수도 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 불소이고, 특히 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상이성체와 부분입체이성체 및 2개 이상의 입체이성체의 혼합물, 예를 들어, 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 모든 함량 및 비로 포함한다. 따라서, 거울상이성체로 존재하는 본 발명의 화합물은 우회전성 및 좌회전성 거울상이성체로서 순수한 거울상 형태, 라세미체 및 모든 비율로 2종 이상의 거울상이성체의 혼합물 형태일 수 있다. 시스/트랜스 이성체의 경우, 각각의 입체이성체의 제조는, 경우에 따라, 통상의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화법에 의해 혼합물을 분리함으로써, 합성을 위한 입체화학적으로 순수한 출발 물질의 사용을 통해, 또는 입체선택적 합성에 의해 가능하다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 또는 합성 동안의 적합한 중간체로 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머 형태, 특히 케토/엔올 토오토머를 추가로 포함한다. 즉, 상응하는 화합물은 이의 케토 형태, 엔올 형태 또는 모든 비율로 이들의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산 또는 염기 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 상응하게 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염을 포함한다.
생리학적으로 허용되는 염은, 물에서의 용해도가 출발 또는 기본 화합물의 용해도보다 크기 때문에, 특히 의학적 용도에 적합하다. 이러한 염은 생리학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 적합한 산부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기산 및, 예를 들어, 아세트산, 테오필린아세트산, 메틸렌비스-b-옥시나프톤산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 살리실산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘 염)이다.
마찬가지로 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용 및/또는 비치료용, 예를 들어, 시험관내 용도용 중간체로서 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물이 동일한 분자에 산성 및 염기성 그룹을 포함하는 경우, 본 발명은 또한 - 이전에 구체화된 염 형태 이외에 - 분자내염 또는 베타인(양쪽성이온)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 상응하는 염은 당업자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들어, 유기 또는 무기 산 또는 염기와 용매 또는 분산제 속에서 반응시키거나, 다른 염에 의한 음이온 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 모든 용매화물, 예를 들어, 수화물 또는 알콜 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물, 및 제거될 수 있는 생리학적으로 허용되는 그룹을 포함하는 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 포함한다.
본원에서 사용되는 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 화학식 I의 본 발명의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 포유류(예를 들어, 인간)에 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 에스테르를 의미한다.
생리학적으로 작용성인 유도체는 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 이러한 프로드러그는 생체 내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드러그는 자체로서 활성이거나 아닐 수 있고, 마찬가지로, 본 발명은 이에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형태 형태, 예를 들어, 무정형 및 결정 다형태 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태 형태는 본 발명의 범위에 속하고, 본 발명의 추가의 측면이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 R1 내지 R8, X, Ar, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴 중의 하나, 하나 이상 또는 모두가 서로 독립적으로 아래 기술한 의미(정의)를 갖는 화합물이고, 본 발명은 이의 기본 의미에서 치환체와의 조합에서와 마찬가지로 바람직한, 더욱 바람직한, 더 더욱 바람직한, 매우 더 바람직한, 특히 바람직한 의미(정의)의 모든 가능한 조합에 관한 것이다.
X는 바람직하게는 단일 결합, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
X는 특히 바람직하게는 단일 결합 또는 NH이고,
R1은 바람직하게는 수소, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
R1은 특히 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
R2는 바람직하게는 수소, 불소, -OCF3, 하이드록시, 메톡시, -NH2 또는 C1-C3-알킬이고,
R2는 특히 바람직하게는 수소이고,
Ar은 바람직하게는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있다.
Ar은 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고,
여기서, 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar은 더욱 바람직하게는 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고,
여기서, 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
치환체와 X는 서로에 대하여 메타 위치에 존재하고, 이는 화학식 I의 화합물의 Ar 부분 - 상기 정의에 의한 Ar - 이 하나의 치환체에 의해 치환되고, Ar이 이러한 치환체에 대한 메타 위치에서 X에 의해 다시 치환됨을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 메타 치환은 Ar의 헤테로원자의 위치에 의존하지 않는다.
Ar은 더 더욱 바람직하게는 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고,
여기서, 치환체는 불소, 염소, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, 하이드록시, -N(CH3)2, 에톡시, -SO2CH3 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체와 X는 서로에 대하여 메타 위치에 존재한다.
Ar은 특히 바람직하게는 R3에 의해 일치환된 푸라닐이고, R3 및 X는 서로에 대하여 메타 위치에 존재한다.
R3은 바람직하게는 -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
R3은 더욱 바람직하게는 -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, CH2-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
R3은 더 더욱 바람직하게는 -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 또는 -CH(OH)R7이고,
R3은 특히 바람직하게는 -CH2-NR4R5이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 바람직하게는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, 페닐, 인다닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-페닐, 불소, -CN,-C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬)2, -NH(C1-C3-알킬), -NH2, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 페닐, 피리미디닐, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있거나,
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소 또는 C1-C3-알킬에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R4는 더욱 바람직하게는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, 페닐, 인다닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-페닐, 불소, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬)2, -NH(C1-C3-알킬), -NH2, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 페닐, 피리디닐, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소이거나,
R4 및 R5는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 더 더욱 바람직하게는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 사이클로헥세닐, 인다닐, 페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, -CN, -C(O)NH2, -O-페닐, -C(O)-페닐, -N(CH3)2, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소옥사졸릴 및 디하이드로이소옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 다시 불소, 염소, 옥소, CF3, -OCF3, -NO2, 페닐, 피리디닐, -NHC(O)CH3, -COOH, 하이드록실, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -C(O)NH2 및 -N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 수소이거나,
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 여기서 치환체는 불소, -C(O)(C1-C3-알킬), 옥소, C1-C3-알킬, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들의 치환체는 다시 불소 또는 C1-C3-알킬이고,
R4는 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬이고, 여기서 치환체는 -N(CH3)2, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들의 치환체는 다시 -NHC(O)CH3, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 수소이거나,
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 여기서 치환체는 C1-C3-알킬, 하이드록시 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 바람직하게는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -O-헤테로아릴, 페닐, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R6은 더욱 바람직하게는 -CF3 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 피리디닐, 푸라닐 또는 페닐이고, 여기서 치환체는 불소, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 -O-피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬, 피리디닐, -CF3, 푸라닐 또는 페닐이고, 상기 페닐은 -NH(O)CH3, -O-피리디닐 또는 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R7은 바람직하게는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 특히 바람직하게는 수소이고,
R9는 바람직하게는 수소 또는 피롤리디닐에틸이고,
아릴은 바람직하게는 페닐, 인다닐 또는 나프틸이고,
아릴은 더욱 바람직하게는 페닐 또는 인다닐이고,
아릴은 특히 바람직하게는 페닐이고,
헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴이고,
헤테로아릴은 더욱 바람직하게는 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴이고,
헤테로아릴은 특히 바람직하게는 피리디닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴,
헤테로사이클릴은 바람직하게는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸릴, 피페라지닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고,
헤테로사이클릴은 특히 바람직하게는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고,
위에 기술된 의미(정의)에 관하여 화학식 I의 바람직한 화합물을 갖는 양태의 예는 다음과 같다:
i) R1 내지 R7, X, Ar, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직 한 의미를 갖거나,
ii) R1은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
iii) R2는 이의 바람직한 의미를 갖고 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
iv) R3은 이의 바람직한 의미를 갖고, R1, R2, R4 내지 R8, X, Ar, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴은 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
v) R4 및 R5는 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
vi) R6은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
vii) R7은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
viii) R9는 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
ix) X는 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
x) Ar은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xi) 아릴은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적 인 의미를 갖거나,
xii) 헤테로아릴은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xiii) 헤테로사이클릴은 이의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xiv) 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xv) R4 내지 R7 및 R9는 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xvi) R6 및 Ar은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R1 내지 R5, R7, X, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖거나,
xvii) R1 및 R2는 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 더 더욱 바람직한 의미를 갖고, R3, R4, R6 및 헤테로아릴은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R7, X 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖거나,
xviii) R1, R2, R7 및 X는 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, R3, R4 및 Ar은 각각 이들의 더 더욱 바람직한 의미를 갖거나,
xix) R1 내지 R4 및 X는 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖거나,
xx) R1 내지 R4, X 및 Ar은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖거나,
xxi) R1 내지 R3, X 및 Ar은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, R4는 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖거나,
xxii) R1, R2 및 X는 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R4는 이의 더욱 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖고, R3, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖거나,
xxiii) R1, R2, X, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, R4 및 Ar은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R3은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖고, R7은 이의 바람직한 의미를 갖거나,
xxiv) R1, R2 및 R7은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, R3은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖고, R4, R6, Ar 및 헤테로아릴은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, X 및 헤테로사이클릴은 이의 바람직한 의미를 갖거나,
xxv) R1, R2 및 Ar은 각각 이들의 특히 바람직한 의미를 갖고, R3, R7, X 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R4, R6 및 헤테로아릴은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖거나,
xxvi) R1, R2, R4, R5, R7, X, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖고, R6은 이의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R3 및 R9는 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xxvii) R1, R2, X, Ar, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R3, R4 및 R6은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R7은 이의 특히 바람직한 의미를 갖거나,
xxviii) R1 내지 R7, X, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 기본적인 의미를 갖거나,
xxix) R1, R2, X, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R3, R4 및 R6은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R7은 이의 특히 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 기본적인 의미를 갖거나,
xxx) R1, R2, R4 내지 R7, R9, X, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, Ar은 이의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R3은 이의 기본적인 의미를 갖거나,
xxxi) R1, R2, R9, X, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R4, R6 및 Ar은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R7은 이의 특히 바람직한 의미를 갖고, R3은 이의 기본적인 의미를 갖거나,
xxxii) R3 내지 R7, Ar, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R1, R2 및 X는 각각 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xxxiii) Ar은 이의 매우 더 바람직한 의미를 갖고, X, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, 다른 모든 치환체은 이들의 기본적인 의미를 갖거나,
xxxiv) X, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 이들의 바람직한 의미를 갖고, R3, R4 및 R6은 각각 이들의 더욱 바람직한 의미를 갖고, R7은 이의 특히 바람직한 의미를 갖고, R1, R2 및 Ar은 각각 이들의 기본적인 의미를 갖는다.
위에서 기술한 바와 같이, 화학식 I의 바람직한 화합물은 위에서 언급한 예로 제한되지 않는다. 반면, 기본적인 의미의 각각의 치환체와 다른 치환체의 바람 직한, 더욱 바람직한, 더 더욱 바람직한, 매우 더 바람직한 또는 특히 바람직한 의미와의 모든 조합 또는 위에서 예로서 기술하지 않은 각각의 치환체의 바람직한, 더욱 바람직한, 더 더욱 바람직한, 매우 더 바람직한 또는 특히 바람직한 의미의 모든 조합도 또한 본 발명의 측면이다. 각각의 치환체의 정의가 상기 조합을 허용하는 경우에 한하여, 이러한 과정이 적용된다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은 4-(3-메탄설포닐페닐아미노)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(3-아세틸페닐아미노)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-부틸아미노메틸푸란-2-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3-메틸-4-(5-피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)푸란-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-{5-[(2-디메틸아미노에틸아미노)메틸]-푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-{5-[(2-하이드록시-2-페닐에틸아미노)메틸]푸란-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(4-메틸피페라진-1-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-부틸아미노메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 4-(5-하이드록시메틸푸란-2-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 마찬가지로 본 발명에 속하는 다양한 화학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 전형적인 방법은 아래 반응식 1 내지 3으로 칭명된 반응 순서에서 개괄적으로 나타난다. 치환체 R은 본원에서 각각의 경우에 다르게 표시되지 않는 한 상기 기술한 바와 같이 정의된다. 출발 화합물 및 중간 화합물(중간체)은 시판되고 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
프탈산 무수물을 아미노산 에스테르와 함께 가열함으로써 화학식 II의 중간체를 수득할 수 있다. 환류하에 메탄올 속에서 메탄올산나트륨에 의한 화학식 II의 프탈이미드의 후속적 처리는 요오드화 수소산 속에서 적색 인에 의한 환원성 탈수산화 이후에 화학식 IV의 이소퀴놀리논으로 전환되는 화학식 III의 중간체를 제공한다. 몇몇이 시판되고 있거나 (예를 들어, R1=H), 또 다른 방법에 의해 제조할 수 있는 상기 중간체의 부분적 수소화는 화학식 V의 테트라하이드로이소퀴놀리논을 제공한다. 화학식 VI의 중간체는 브롬화(예를 들어, 메탄올 속에서 N-브롬석신이미드로 또는 용매로서 클로로포름 속에서 브롬으로 수행할 수 있다) 및 후속적인 O-알킬화(예를 들어, 탄산은의 첨가와 함께 클로로포름 속에서 요오드화메틸에 의해)에 의해 이들로부터 제조할 수 있다. 화학식 VII의 중간체는 팔라듐 촉매 보릴화(예를 들어, 촉매로서 팔라듐 디클로라이드 1,2'-비스(디페닐포스피노)페로센, 염기로서 트리에틸아민, 용매로서 1,4-디옥산으로 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인과의 반응에 의해)에 의해 화학식 VI의 할라이드로부터 제조할 수 있다. 화학식 VI 및 화학식 VII의 중간체는 모두 화학식 I의 화합물을 제공하는 추가의 반응에 적합하다(반응식 2 및 3 참조). 라디칼 R2는 경우에 따라 당업자에게 공지된 수단으로 반응식 1 내지 3에서의 임의의 반응 단계 동안 또는 다음에 개질될 수 있다.
Figure 112006093205032-pct00004
화학식 VIII의 화합물(여기서, X가 NH 또는 N(C1-C3-알킬)이다)은 팔라듐에 의해 촉매화된 방향족 아민에 의한 하트빅-부시발트(Hartwig-Buchwald) 아민화에 의해 제조할 수 있다[예를 들어, 톨루엔 속에 촉매로 팔라듐 디벤질리덴아세톤 및 비스(3급-부틸)비페닐포스핀과 염기로 나트륨 3급-부타놀레이트 또는 칼륨 3급-부타놀레이트를 사용함]. 화학식 VIII의 화합물(여기서, X는 O 또는 S이다)은 구리 촉매(예를 들어, DMF 또는 콜리딘과 같은 고비점 용매 속의 염화구리(I), 산화구리(I) 또는 구리 분말)로 나트륨 또는 칼륨 페놀레이트 또는 나트륨 또는 칼륨 티오페놀레이트를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물로부터 메틸 그룹의 제거(예를 들어, 아세토니트릴 속에서 트리메틸클로로실란 및 요오드화칼륨에 의해)는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다(반응식 2). 이러한 경우, 헤테로아릴/아릴 부분(Ar)은 치환되지 않거나(R'=H), 적어도 일치환될 수 있고, 여기서 치환체는 Ar의 기본적인 의미로 열거되어 있는 것(예를 들어, R'=R3 또는 헤테로아릴)일 수 있거나, R'이 COOH일 수 있다. 적합한 작용 그룹이 존재하는 경우, 예를 들어, R'가 카복실레이트 작용기인 경우, 화학식 Ia의 추가의 화합물(여기서, R3은 -C(O)NR4R5이다)은 O-[(에톡시카보닐)-시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 같은 커플링제로 아미드 결합을 형성함으로써 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 방향족 보론산 또는 보론산 에스테르와 화학식 VI의 중간체의 팔라듐 촉매 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해 제조할 수 있다(반응식 3). 화학식 X의 화합물은 또한 팔라듐 촉매 스즈끼 커플링(예를 들어, 디메틸포름아미드 속에서 촉매로서 팔라듐 디클로라이드 1,2'-비스(디페닐포스피노)페로센과 염기로서 칼륨 카보네이트로)에 의해 결합된 화학식 VII의 중간체와 방향족 할라이드(예를 들어, Br-Ar-R"; R"는 이러한 경우, 예를 들어, 수소, -CHO 또는 -COOH일 수 있다)를 출발 물질로 하여 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112010035309498-pct00053
R"=CHO인 경우,
NaCNBH3 또는 MP 트리아세톡시보로하이드라이드, HNR4R5
또는
NaBH4
또는
1. NaCNBH3, NH4OAc. 2. R6COCl 또는 R6SO2Cl, 피리딘
R"=COOH인 경우,
HNR(3)R(4), TFFH 또는 PPA
화학식 X의 화합물로부터의 메틸 그룹의 제거(예를 들어, 아세토니트릴 속 트리메틸클로로실란과 요오드화칼륨에 의해)는 화학식 XI의 테트라하이드로이소퀴놀리논을 제공한다. 화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -CH2NR4R5이다)은 아민 NR4R5에 의한 환원성 아민화에 의해 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -CHO이다)을 사용함으로써 제조할 수 있다. 이러한 경우, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 고체 상 결합 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 것이 가능하다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -CH2OH이다)은, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드에 의한 환원에 의해 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -CHO이다)에 의해 제조된다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -CH2NHC(O)R6 또는 -CH2NHSO2R6이다)은 우선 암모늄 아세테이트로 환원성 아민화를 수행하고, 이렇게 수득한 아미노메틸 화합물을 적합한 산 클로라이드 또는 산, 또는 설포닐 클로라이드와 결합시켜 제조한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -C(O)NR4R5이다)은 아민 HNR4R5와 결합되는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -COOH이다)에 의해 제조된다. 이러한 경우, 카보디이미드, TFFH 또는 인산 무수물(예를 들어, PPA)과 같은 다양하고 적합한 축합제를 사용하는 것이 가능하다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -CHNOR9이다)은 반응하여 하이드록실아민 R9ONH2를 갖는 옥심을 형성하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -CHO이다)에 의해 제조된다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -SO2NR4R5이다)은 클로로설폰화(예를 들어, 클로로포름 속의 클로로설폰산과 인 펜타클로라이드에 의해)에 의해 상응하는 설포클로라이드로 전환되는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 H이다)을 사용함으로써 제조되고, 이어서 설포클로라이드는 아민 HNR4R5과 반응한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -C(O)R6이다)은 리튬화되고 이어서 바인레브(Weinreb) 아미드 R5C(O)NMe(OMe)와 반응하여 목적한 화합물을 제공하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 H이다)을 사용함으로써 제조한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -CH(OH)R7이다)은 화학식 XI의 리튬 화합물(여기서, R"는 H이다)에 의해 제조되고, 이어서 알데하이드 R7CHO와 반응한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -NHSO2R6이다)은 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드 R6SO2Cl과 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -NH2이다)에 의해 제조된다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -NHC(O)R6이다)은 염기의 존재하에 적합한 산 클로라이드 또는 축합제의 존재하에 적합한 산과 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -NH2이다)을 사용함으로써 제조한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -(C2-C3-알킬)-NR4R5이다)은 적합한 위티그(Wittig) 시약과 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -CHO이다)을 사용하고, 후속적 보호 그룹의 제거 및 적합한 아민에 의한 생성된 알데하이드 무수물의 환원성 아민화에 의해 제조된다. 위티그 시약은 바람직하게는 Ph3P=CHOR이다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R3은 -(C2-C3-알킬)-NHC(O)R6 또는 -(C2-C3-알킬)-NHSO2R6이다)은 적합한 위티그 시약과 반응하는 화학식 XI의 화합물(여기서, R"는 -CHO이다)을 사용하고, 후속적으로 보호 그룹을 제거하고, 암모늄 아세테이트로 알데하이드를 환원성 아민화하여 아민을 제공함으로써 제조한다. 이러한 아민은 염기의 존재하에 적합한 산 클로라이드 R6C(O)Cl 또는 적합한 설포닐 클로라이드 R6SO2Cl와 반응하여 위에서 언급한 화합물을 제공한다.
모든 공정에서 분자 내의 작용 그룹이 특정 반응 프로토콜에서 임시적으로 보호되는 것이 적합할 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당업자에게 익숙하다. 고려되는 그룹을 위한 보호 그룹의 선택 및 이들의 도입 및 제거 방법은 문헌에 기술되어 있고, 필요한 경우, 어려움 없이 각각의 경우에 도입될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적 또는 약물학적 용도에 관한 것이다. 치환체 X, Ar, R1 및 R2의 정의(및 위에서 언급한 치환체를 통해 정의되는 다른 치환체의 정의)에 관하여, 이러한 화합물에 관한 진술을 참조로 한다.
하나, 하나 이상 또는 모든 위에서 언급한 치환체가 위에서 언급한 바람직한, 더욱 바람직한, 더 더욱 바람직한, 매우 더 바람직한 또는 특히 바람직한 의미를 갖고 서로와의 모든 조합을 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적 용도도 마찬가지로 본 발명의 일측면이다.
화학식 I의 화합물은 PARP 억제제이고, 따라서, PARP와 관련되거나 이로써 촉진되거나 이의 개입의 결과인 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질환의 예는 세포 손상이나 괴사 또는 세포사멸에 의한 세포사로부터 발생하는 조직 손상, 신경세포 매개된 조직 손상 또는 장애, 뇌허혈, 뇌 외상, 뇌졸중, 재관류 손상, 정신 분열 및 신경변성 질환, 혈관성 뇌졸중, 심혈관 장애, 심근 경색증, 심근 허혈, 실험적 알러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장 수술과 관련된 허혈, 노화에 따른 황반변성, 관절염, 아테롬성 경화증, 암, 속발성 복제 노화에 따른 골격근의 퇴행성 질환, 당뇨병 및 당뇨병성 심근 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 허혈 또는 재관류 손상에 의한 질환의 치료에 사용된다. 치료할 수 있는 질환은 더욱 바람직하게는 뇌허혈, 재관류 손상, 심혈관 장애, 심근 경색증, 심근허혈 및 심장 수술과 관련된 허혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 특히 심근 경색증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 치료는 또한 예방, 요법 또는 상기 언급한 질환의 치료를 포함한다.
본원에서 "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 언급은 상기 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 용매화물 및 본원에 기술된 바와 같은 생리학적으로 작용성인 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 동물 및 인간, 바람직하게는 포유류 및 인간, 특히 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이와 관련하여 약제 자체로서, 서로의 혼합물로, 다른 약제와의 혼합물로 또는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 결과적으로, 위에서 언급한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 위에서 언급한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 마찬가지로 본 발명의 측면들이다.
목적한 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 함량은 다수의 요소, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 목적한 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 의존한다. 하루에 체중 ㎏당 1일 투여량은 일반적으로 0.3 내지 100㎎(전형적으로, 3 내지 50㎎), 예를 들어 3 내지 10㎎/㎏/일이다. 정맥 주사 투여량은, 예를 들어, 0.3 내지 1.0㎎/㎏일 수 있고, 이는 적합하게 ㎏당 분당 10 내지 100ng의 주사로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 투여 용액은 예를 들어, ㎖당 0.1ng 내지 10㎎, 일반적으로 1ng 내지 10㎎을 포함할 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들어, 활성 성분 1㎎ 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들어, 1 내지 100㎎을 포함할 수 있고, 예를 들어, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여할 수 있는 단일 투여 제형은, 예를 들어, 1.0 내지 1000㎎, 일반적으로 10 내지 600㎎을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 위에서 언급한 중량 데이터는 염이 유도되는 유리 화합물의 중량을 의미한다. 위에서 언급한 질환의 예방 또는 요법을 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 자체로서 사용하는 것이 가능하지만, 이들은 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 허용가능한 담체와 함께 존재한다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용할 수 있고, 환자의 건강에 유해하지 않다는(생리학적으로 허용되는) 관점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 모두일 수 있고, 바람직하게는 단일 투여 형태, 예를 들어, 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 포함할 수 있는 정제로서 화합물로 제조된다. 추가의 약제학적 활성 물질도 마찬가지로 존재할 수 있고, 추가의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법의 하나에 의해 제조될 수 있고, 이는 필수적으로 성분들과 약물학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와의 혼합으로 이루어진다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 담체 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제 또는 첨가제의 예는 충전제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 에멀젼화제, 분산제, 방부제, 감미료, 착색제, 향료, 방향 물질, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과가 달성될 수 있는 시약, 삼투압을 변경하는 염, 피복제 또는 항산화제이다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 환제, 정제, 피복 정제, 삼킬 수 있는 정제, 과립제, 캡슐제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수용액제, 알코올성 액제, 오일성 액제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제, 좌제, 향정제, 주사 또는 주사용 액제, 연고제, 팅크제, 크림제, 로션제, 산제, 분무제, 경피성 치료 시스템, 비강 분무제, 에어로졸제, 에어로졸 혼합물제, 마이크로캡슐제, 임플란트제, 로드제(rod) 또는 패치제(patch)의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 입(예를 들어, 설하) 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육 속, 피부 속 또는 정맥) 투여에 적합하지만, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 경우에서 치료되어야 하는 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따른다. 피복된 제형 및 피복된 서방성 제형도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 산성 및 위액 내성 제형이 특히 바람직하다. 위액 내성으로 적합한 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은, 예를 들어, 캡슐제, 카세제(cachet), 삼킬 수 있는 정제 또는 정제와 같은 분리 유니트의 형태이고, 이들은 각각 분말(젤라틴 캡슐 또는 향낭) 또는 과립의 형태, 수성 또는 비수성 액체 속의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태로 화학식 I의 화합물의 규정된 함량을 함유한다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이 활성 성분과 (하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 및/또는 미분된 고체 담체와의 균일하고 균질한 혼합에 의해 생성되고, 이 후 경우에 따라 생성물을 형상화한다. 따라서, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립, 경우에 따라, 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서, 예를 들어, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로, 경우에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(이상)의 계면활성제/분산제와 혼합하여 당해 화합물을 정제화함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤화되는 화합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 적합한 희석제의 예는 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토오스 또는 실리카겔이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 희석제가 아닌 물질, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 활석, 착색제, 피복제(피복 정제) 또는 래커와 같은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
입(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 향첨된 통상의 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트래거캔스(tragacanth)와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 삼킬 수 있는 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재에 당해 화합물을 포함하는 향낭을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 살균 수성 제제를 포함하고, 이는 바람직하게는 목적한 수용체의 혈액과 등장액이다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥으로 투여되지만, 투여는 피하지방, 근육내 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 당해 화합물과 물을 혼합하고, 생성 용액을 살균 처리하고 혈액과 등장액으로 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함한다.
비경구 투여용 살균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 용매 또는 비히클은 물, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트 또는 기타 적합한 유기 용매이다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장성 조절제, 에멀젼화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 살균은 몇몇 방법, 예를 들어, 무균성 여과, 살균제의 조성물로의 도입, 복사 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 당해 조성물은 또한 사용시 살균수 또는 또 다른 살균 주사 매질에 용해되는 살균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 좌약의 형태이다. 이는 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합하고, 생성 혼합물을 형상화함으로써 제조할 수 있다.
피부 위의 국소적 사용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이러한 물질 중 2종 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 당해 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피성 투여도 또한 가능하다. 피부투과용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와의 장기간 밀착에 적합한 단일 패치제의 형태일 수 있다. 이러한 패치제는 적합하게는 임의의 완충 수용액 속에, 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체에 분산된 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 활성 성분이, 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기이동 또는 이온삼투요법에 의해 방출시키는 것이 특히 가능하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 중간체에 관한 것이다. 위에서 기술한 방법에 의해 수득가능한 화학식 XI의 중간체도 또한 본 발명의 일측면이다. 화학식 XI의 중간체는 특히 화학식 I의 화합물 중의 링커 X가 단일 결합이고, 치환체 Ar이 R3에 의해 적어도 일치환되는 경우 중요하다.
Figure 112006093205032-pct00006
위의 화학식 XI에서,
R1은 수소, 불소, 염소, -CN, 메톡시, -OCF3, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
R2는 수소, 불소, -CN, 하이드록시, 메톡시, -OCF3, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
R8은 C1-C8-알콕시, -O-페닐, C1-C3-알킬, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 또는 페닐이고, 상기 페닐 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CH2-CH2-CH2, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2C(O)-NH-, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -SO2(C1-C6-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
R"는 -COOH, -CHO 또는 -SO2Cl이고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 비방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 5 내지 10원 방향족 모노사이클 또는 비사이클이다.
바람직한 화학식 XI의 화합물에서,
R1은 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
R2는 수소이고,
Ar은 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 이러한 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐은 불소, 염소, -CF3, -OCF3, -C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-,　-CH2NH-C(O)-, -CH2N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 및 -NO2(C1-C3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R"는 -COOH, -CHO 또는 -SO2Cl이고,
특히 바람직한 화학식 XI의 화합물에서,
R1은 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
R2는 수소이고,
Ar은 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이고, R"와 테트라하이드로퀴놀리논 부분은 서로에 대하여 메타 위치에 존재하고,
R"는 -CHO 또는 -COOH이다.
실험 부분
약어 리스트
tBu 3급-부틸
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
D6-DMSO 중수소화 디메틸 설폭사이드
eq. 몰 당량
MP 고도로 가교결합된 거대다공성 폴리스티렌
NBS N-브로모석신이미드
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드
PPA 프로판포스폰산 무수물
RF 환류
RT 실온
RP-HPLC 역상 고성능 크로마토그래피
SCX 양이온 교환체('강력한 양이온 교환체')
TFFH 테트라메틸플루오로아민디늄 헥사플루오로포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFH 테트라하이드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TOTU O-[(에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
화학식 II의 프탈이미드의 합성
반응식 1의 합성법은 화합물 1에 의해 실증된다.
에틸 2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)프로피오네이트(화합물 1)
Figure 112006093205032-pct00007
120℃에서 5시간 동안 개방형 둥근바닥 플라스크에 프탈산 무수물 20.87g(0.141몰)과 에틸 아미노프로피온산염 16.5g(0.141몰)을 함께 적치한다. 사이클로헥산 300㎖를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 고온 사이클로헥산 용액을 잔여 오일로부터 경사 여과(decanting)하여 분리하고, 완전히 농축시킨다. 서서히 고형화하는 점성 오일을 수득한다(31g, 수율 89%).
MS: m/z = 248 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.87 (2H, m); 7.74 (2H, m); 4.96 (1H, q, J = 7.3 Hz); 4.21 (2H, m); 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz); 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz).
4-하이드록시-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 2)
Figure 112006093205032-pct00008
화합물 1 31.8g(129mmol)을 순수 메탄올 22㎖에 용해시키고, 28% 나트륨 메탄올레이트 용액(257mmol) 15.2㎖ 첨가 후, 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 당해 용액을 농축시키고, 진한 암모니아 수용액을 잔여물에 첨가한다. 2시간 후, 고체를 흡입으로 여과하고, 냉각수로 세척한다. 백색 고체 14.1g(수율 63%)을 수득한다.
MS: m/z = 176 (M+1)
1H-NMR (CD3OD): δ = 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz); 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz); 7.65 (1H, m); 7.38 (1H, m); 2.30 (3H, s).
3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 3)
Figure 112010035309498-pct00054

4-하이드록시-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 24.6g(140mmol)을 적색 인 9.13g(294mmol)과 함께 55% 요오드화수소산(130㎖) 중에서 160℃에서 7일 동안 가열한다. 냉각 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 백색 고체 10.2g(수율 46%)을 수득한다.
MS: m/z = 160 (M+1)
1H-NMR(CDCl3): δ = 10.55 (1H, s); 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.62 (1H, m); 7.43 (2H, m); 6.31 (1H, s); 2.37 (3H, s).
3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 4)
Figure 112010035309498-pct00055
3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 8.45g(53mmol)을 빙초산 80㎖에 용해시키고, 산화백금(IV) 168㎎(0.74mmol) 첨가 후, 5bar 하에, 실온에서 8시간 동안 수소화한다. 현탁액을 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 메탄올로 재결정화한다. 무색 오일 7.15g(83%)을 수득한다.
MS: m/z = 164 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 10.7 (1H, s); 5.78 (1H, s); 2.50 (4H, m); 2.22 (3H, s); 1.73 (4H, m).
삭제
5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 5)
Figure 112006093205032-pct00010
2H-이소퀴놀린-1-온(이소카보스티릴) 60g(413mmol)을 빙초산 1ℓ에 용해시키고, 산화백금(IV) 2.3g(10mmol) 첨가 후, 3bar 하에 실온에서 전환이 종결될 때까지 수소화한다. 이는 3일 및 추가의 5일 후 촉매를 변화시킨다. 현탁액을 여과하고, 농축시키고, 톨루엔 첨가 후 다시 농축시킨다. 조 생성물을 물 1.6ℓ로부터 재결정화한다. 긴 침상물을 여과하고, 모액을 농축시키고, 건조시키고, 실리카겔 상에서 분리한다. 무색 오일 36.8g(60%)을 수득한다.
MS: m/z = 150 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.20 (1H, s); 7.08 (1H, d, J = 6.8 Hz); 5.90 (1H, d, J = 6.8 Hz); 2.47 (2H, m); 2.30 (2H, m); 1.64 (4H, m).
삭제
4-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 6)
Figure 112006093205032-pct00011
화합물 4 7.15g(43.8mmol)을 0℃에서 메탄올 50㎖ 속에 용해시키고, N-브로모석신이미드 총 7.4g(41.6mmol)을 분획으로 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안의 반응 후, 흡입에 의한 여과로부터의 잔여물을 소량의 냉수 및 디클로로메탄으로 세척한다. 무색 브롬화물 8.9g(수율 84%)을 수득한다.
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 12.4 (1H, s); 2.57 (4H, m); 2.43 (3H, s); 1.75 (4H, m).
삭제
4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 7)
Figure 112006093205032-pct00012
테트라하이드로이소퀴놀리논(화합물 5) 32.4g(217mmol)을 5℃에서 클로로포름 300㎖ 속에 용해시키고, 이어서 클로로포름 150㎖에 용해된 브롬 11.2㎖(34.7g, 217mmol)을 1시간에 걸쳐 적하한다. 혼합물을 얼음에서 냉각하면서 추가의 1시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 포화 용액 150㎖로 중화하고, 흡입으로 여과한다. 여과물의 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 흡입으로 여과하고, 제1 잔여물과 함께 45℃의 진공 건조 오븐에서 건조시킨다. 무색 브롬화물 47.7g(96%)을 수득한다.
MS: m/z = 228/230 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 9.50 (1H, s); 8.03 (1H, s); 2.28 (2H, m); 2.18 (2H, m); 1.85 (4H, m).
삭제
4-브로모-1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 8)
Figure 112006093205032-pct00013
4-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 8.9g(36.8mmol)을 클로로포름 200㎖에 용해시키고, 탄산은(I) 13.7g(49.6mmol) 및 요오드화메틸 16.2㎖(36.5g, 257mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 실온에서의 추가의 24시간 후, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 2% 에틸 아세테이트를 첨가하면서 n-헵탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한다. 무색 오일(7.8g, 수율 83%)을 수득한다.
MS: m/z = 256/258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.89 (3H, s), 2.65 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.75 (4H, m).
삭제
4-브로모-1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 9)
Figure 112006093205032-pct00014
4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 47.7g(209mmol)을 클로로포름 1ℓ에 용해시키고, 탄산은(I) 77.8g(282mmol) 및 요오드화메틸 53.5㎖(118.7g, 836mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 냉각 후, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 2% 에틸 아세테이트를 첨가하면서 n-헵탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한다. 무색 오일(42.5g, 수율 84%)을 수득한다.
MS: m/z = 242/244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.03 (1H, s); 3.90 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.57 (2H, m); 1.78 (4H, m).
삭제
1-메톡시-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 10)
Figure 112006093205032-pct00015
화합물 8의 브롬화물 128㎎(0.5mmol), 트리에틸아민 218㎕(1.64mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 83㎎(0.65mmol)을 아르곤 하에서 디옥산 2㎖에 용해시키고, 최종적으로 PdCl2(dppf) 19㎎(0.027mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 60시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 2.5시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브에서 교반한다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 정제한다. 백색 고체(100㎎, 수율 66%)를 수득한다.
MS: m/z = 304 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.08 (3H, s); 2.68 (2H, m); 2.58 (3H, s); 2.52 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s).
삭제
1-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 11)
Figure 112006093205032-pct00016
화합물 9의 브롬화물 8.0g(33몰), 트리에틸아민 14.4㎖(109mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 5.5g(42.9mmol)을 아르곤 하에서 디옥산 50㎖에 용해시키고, 최종적으로 PdCl2(dppf) 1.28g(1.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피한다. 백색 고체(7.75g, 수율 81%)를 수득한다.
MS: m/z = 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.01 (1H, s); 4.07 (3H, s); 2.66 (2H, m); 2.51 (2H, m); 1.75 (4H, m); 1.38 (12H, s).
일반 공정
브롬화물(화합물 8 또는 9) 1당량, 아닐린 1.5당량 및 NaOtBu 1.4당량을 아르곤 하에서 순수 톨루엔(2㎖/mmol)에 도입한다. 실온에서 10분 동안 교반 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.05당량 및 디-3급-부틸포스피노비페닐 0.2당량을 첨가하고, 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브(CEM 디스커버)에서 60분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제한다. 기본 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 분리한다.
에틸 3-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트(화합물 12)
Figure 112006093205032-pct00017
95% 순수 KOtBu 580㎎(4.9mmol)을 순수 톨루엔 20㎖에 도입한다. 아르곤에 의한 3회의 배출 및 환기 후, 4-브로모-1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 847㎎(3.5mmol) 및 에틸 3-아미노벤조에이트 868㎎(5.25mmol)을 첨가한다. 트리스(디벤질리덴)디팔라듐 160㎎(0.175mmol) 및 디-3급-부틸포스피노비페닐 209㎎(0.7mmol)을 첨가후 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 H2O와 에틸 아세테이트 사이에서 분배한다. 상들을 분리하고, 수성 상을 3회 이상 추출한다. 결합된 유기 상을 H2O로 1회 이상 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시킨다. 추가의 정제는 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)에 의해 수행하고, 표제 화합물 640㎎을 생성한다. 수율: 55%
다음 추가의 화합물은 일반 공정에 따라 제조한다.
Figure 112006093205032-pct00018
Figure 112006093205032-pct00019
화학식 VI의 브롬화물과 화학식 (OH)2B-Ar-R"의 보론산의 스즈끼 커플링에 의한 화학식 X의 화합물의 합성
일반 공정
브롬화물(화합물 8 또는 9) 1당량, 요오드화칼륨 3.3당량, 보론산 1.2당량을 아르곤 하에서 순수 THF(3㎖/1mmol)에 도입한다. Pd2dba3 0.05당량 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 0.1당량을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반한다. 냉각 후, NaHCO3 포화 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피한다.
1-메톡시-3-메틸-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 30)
Figure 112006093205032-pct00020
화합물 30 20㎎(수율 31%)을 화합물 8의 브롬화물 70㎎으로부터 일반 공정에 따라 수득한다.
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz); 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 3.4 Hz); 6.79 (1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2.58 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.24 (3H, s); 1.70 (4H, m).
1-메톡시-3-메틸-4-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 31)
Figure 112006093205032-pct00021
화합물 31 49㎎(수율 49%)을 화합물 8의 브롬화물 100㎎으로부터 일반 공정에 따라 수득한다.
MS: m/z = 260 (M+1)
5-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드(화합물 32)
Figure 112006093205032-pct00022
화합물 32 4.59㎎(수율 100%)을 화합물 9의 브롬화물 4.32g(17.9mmol)으로부터 일반 공정에 따라 수득한다.
MS: m/z = 258 (M+1)
5-(1-메톡시-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드(화합물 33)
Figure 112006093205032-pct00023
화합물 33 1.86g(수율 79%)을 화합물 8의 브롬화물 2.0g으로부터 일반 공정에 따라 수득한다.
MS: m/z = 272 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 9.65 (1H, s); 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.49 (1H, d, J　= 3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2.57 (2H, m); 2.46 (2H, m); 2.30 (3H, s); 1.71 (4H, m).
화학식 VII의 보론산 에스테르와 화학식 Br-Ar-R3의 브롬화물의 스즈끼 커플링에 의한 화학식 X의 화합물의 합성
당해 합성은 예시적인 방법으로 다음 화합물에 대해 나타난다.
5-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)니코틴산(화합물 34)
Figure 112006093205032-pct00024
화합물 11의 보론산 에스테르 7.75g(26.8mmol), 탄산칼륨 14.82g(107.2mmol) 및 PdCl2(dppf) 980g(1.34mmol)을 아르곤 하에서 순수 DMF 60㎖에 도입하고, 5-브로모니코틴산 7g(34.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 2N HCl 용액으로 pH를 4로 조절한다. 2회의 추출을 DCM으로 수행하고, 유기 상을 여과하고 농축시킨다. 잔여물을 DCM 200㎖에 용해시키고, 활성탄과 혼합하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 농축시키고, 진공 건조 오븐에서 밤새 건조시킨다. 흑색 결정 7.4g(수율 97%)을 수득한다.
MS: m/z = 285(M+1)
메톡시 그룹의 탈보호에 의한 화합물 35 내지 39(중간체)의 합성
5-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드(화합물 35)
Figure 112006093205032-pct00025
화합물 32 4.59g(17.8mmol)을 아세토니트릴 60㎖에 현탁한다. KI 3.26g(19.6mmol) 및 트리메틸클로로실란 2.13g(19.6mmol)을 첨가 후, 60℃의 아르곤 하에 6시간 동안 처리한다. 혼합물을 완전히 농축시키고, 잔여물을 NaHCO3 수용액으로 처리한다. 잔여물을 DCM으로 3회 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시킨다. 잔여물을 EtOH 100㎖에 용해시키고, 노리트(Norit) 탄소를 첨가한다. 여과와 농축을 수행한다. 표제 화합물 약 1g을 수득한다. 추가의 조 생성물을 DCM에 의한 추출로 탄소 잔여물로부터 분리하고, 실리카겔 상에서 정제한다. 전체 수율: 백색 고체 2.38g(55%)
MS: m/z = 244 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 12.6 (1H, s); 9.65 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.29 (1H, d, J　= 3.4 Hz); 6.56 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.75 (2H, m); 2.62 (2H, m); 2.62 (2H, m); 1.70 (4H, m).
5-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드(화합물 36)
Figure 112006093205032-pct00026
표제 화합물 172㎎(수율 27%)을 RP-HPLC에 의한 정제 후 화합물 33 660㎎(2.43mmol)으로부터 화합물 35와 유사하게 수득한다.
MS: m/z = 258 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): δ = 11.4 (1H, br s); 9.65 (1H, s); 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz); 6.58 (1H, d, J = 3.4 Hz); 2.61 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.35 (3H, s); 1.72 (4H, m).
5-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)니코틴산(화합물 37)
Figure 112006093205032-pct00027
화합물 34 3.1g(28.5mmol)을 아세토니트릴 100㎖에 현탁시킨다. KI 4.73g(28.5mmol) 및 트리메틸클로로실란 3.1g(28.5mmol)을 첨가한 후, 아르곤 하의 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 완전히 농축시키고 5:1의 에틸 아세테이트/MeOH에 용해시킨다. 침전물(4.78g)을 흡입으로 여과하고, 45℃의 진공 건조 오븐에서 밤새 건조한다. 모액을 농축시키고, 여과물을 실리카겔에서 정제한다. 전체 수율: 밝은 회갈색 고체 5.64g(81%)
MS: m/z = 271 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.7 (1H, br s); 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz); 8.74 (1H, d, J　= 2.2 Hz); 8.12 (1H, t, J = 2.2 Hz); 2.41 (2H, m); 2.32 (2H, m); 1.63 (4H, m).
에틸 3-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트(화합물 38)
Figure 112006093205032-pct00028
에틸 3-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트(화합물 12) 560㎎(1.7mmol)을 클로로포름 30㎖에 용해시키고, 실온에서, 트리메틸실릴 요오드화물 413㎎(2.1mmol)을 첨가한다. 혼합물을 가열하여 완전환 변환이 LCMS에 의해 도달할 때까지 환류시킨다. 추가의 트리메틸실릴 요오드를 필요한 경우 첨가한다. 후처리를 위해, 혼합물을 H2O로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)는 표제 화합물 216㎎을 제공한다. 수율: 40%
MS: m/z = 313 (M+1)
3-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조산 (화합물 39)
Figure 112006093205032-pct00029
에틸 3-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트(화합물 38) 180㎎(0.58mmol)을 에탄올 3㎖에 도입하고, 실온에서 2N KOH 3㎖를 첨가한다. 2시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 H2O 5㎖에 용해시키고, 2N HCl로 산성화한다. 생성 침전물을 흡입으로 여과 제거하고, 건조시킨다. 수율: 123㎎(75%).
MS: m/z = 285(M+1)
화학식 VIII 및 화학식 X의 1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 탈보호에 의한 화학식 I의 테트라하이드로-2H-이소퀴놀리논의 합성
일반 공정
요오드화칼륨 2당량 및 트리메틸클로로실란 2당량을 아르곤 하에 무수 아테노니트릴(3 내지 5㎖/mmol) 속의 화학식 VIII 및 화학식 IX의 1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 혼합물에 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 60 내지 80℃에서 1 내지 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축시킨다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 트리플루오로아세테이트로서 기본 화합물이 분리된다.
다음 예는 일반 프로토콜에 따라 합성된다.
Figure 112010035309498-pct00056
Figure 112006093205032-pct00031
4-(5-하이드록시메틸푸란-2-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 9)
표제 화합물은 5-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드(화합물 36)의 환원성 아민화로 부산물로 수득되고, RP-HPLC에 의해 분리된다.
MS: m/z = 260 (M+1)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 11.52 (1H, br s); 6.33 (1H, d, J = 2.9 Hz); 6.27 (1H, d, J = 2.9 Hz); 4.38 (2H, s); 2.33 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.03 (3H, s); 1.59 (4H, m).
다음의 실시예 10 내지 19는 실시예 1 내지 8에 따라 제조된다.
Figure 112006093205032-pct00032
Figure 112006093205032-pct00033
화합물 39와 아민의 커플링에 의한 실시예 20 내지 24의 합성
일반 공정
3-(1-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤조산 38㎎(0.13mmol)을 DMF 2㎖에 도입하고, 실온에서, 트리에틸아민 20㎕(0.15mmol)를 첨가한다. 0℃에서, TOTU 52㎎(0.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 실온에서 추가의 30분 후, 당해 용액을 DMF 2㎖ 속에 각각 아민(0.15mmol), 트리에틸아민 20㎕(0.15mmol)로 이루어진 제2 용액에 첨가하고, 실온에서 완전한 변환이 LCMS에 의해 발견될 때까지 교반한다. 후처리를 위해, 용매를 제거하고, 실리카겔 상에서 정제를 수행한다.
다음 화합물은 기술한 일반 공정에 의해 제조한다.
N-부틸-3-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드(실시예 20)
실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5) 후 수율 31%.
Rt = 1.166분1); MS(M+H+) = 340.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4 ×방향족 H, NH; 6.62, dd, 1H, 방향족 H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2 ×CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H, CH2; 0.88, t, 3H, CH3.
4-[3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 21)
실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5) 후 수율 74%.
Rt = 1.052분1); MS(M+H+) = 338.15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2 ×방향족 H, NH; 6.71, dd, 1H, 방향족 H; 6.63-6.55, m, 2H, 방향족 H; 3.08, m, 4H, 2 ×CH2; 2.33, m, 4H, 2 ×CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2 ×CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2 ×CH2.
4-[3-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-올(실시예 22)
실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5) 후 수율 67%.
Rt=0.839분1); MS(M+H+)=407.25.
3-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드(실시예 23)
실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/MeOH 10:1 → 4:1) 후 수율 63%.
Rt=1.03분1); MS(M+H+)=389.11.
3-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드(실시예 24)
실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/MeOH 10:1 → MeOH) 후 수율 66%.
Rt=1.05분1); MS(M+H+)=381.15.
LCMS 방법:
1) YMC J'sphere ODS H80 20 ×2, 4㎛;
0 분 96% H2O(0.05% TFA) 2.0 분 - 95% ACN; 2.4분까지 95% ACN;
4% ACN 2.45 분;
1㎖/분;
30℃.
2) Col YMC J'sphere 33 ×2, 4㎛;
Grad ACN+0.05% TFA: H2O+0.05% TFA
5.95 (0분) 내지 95:5 (3.4분) 내지 95:5 (4.4분);
1㎖/분;
30℃.
화합물 37과 아민의 커플링에 의한 실시예 25 내지 49의 합성
일반 공정
5-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)-니코틴산 54㎎(0.2mmol), 아민 0.24mmol, 4-DMAP 0.02mmol, N-메틸모르폴린 0.8mmol 및 PPA(DMF 속의 50% 용액) 0.4mmol을 실온에서 순수 DCM 3㎖에서 혼합하고, 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 소량의 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 농축시키고, 잔여물을 RP-HPLC로 정제한다. 기본 화합물은 트리플루오로아세테이트로서 분리한다.
다음 실시예는 일반 프로토콜에 따라 제조한다.
Figure 112006093205032-pct00034
Figure 112010035309498-pct00057
Figure 112010035309498-pct00058
Figure 112006093205032-pct00037
4-(5-아미노메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 50)
화합물 35 2.18g(9.0mmol)을 NaCNBH4 844㎎(13.4mmol)과 암모늄 아세테이트 55.3g(717mmol)과 함께 메탄올/THF(5/1) 160㎖에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 황색 용액을 완전히 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올(1/1)로 실리카겔 크로마토그래피한다. 여전히 비교적 다량의 염을 함유하는 분리된 화합물을 후속적으로 RP-HPLC에 의해 크로마토그래피한다. 표제 화합물 400㎎을 분리한다.
MS: m/z = 245 (M+1)
아민에 의한 화합물 35 및 36의 환원성 아민화에 의한 실시예 51 내지 79의 합성
일반 공정
5-(3-메틸-1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드 또는 5-(1-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린-4-일)푸란-2-카브알데히드 0.2mmol 및 아민 0.24mmol을 THF 2㎖에 용해시키고, MP 트리아세톡시보로하이드라이드 약 0.5mmol의 첨가 후, 실온에서 18시간 동안 진탕시킨다. 용액을 여과 제거하고, 수지를 THF 4㎖로 각각 2회 세척하고, 유기 상을 완전히 농축시키고, RP-HPLC로 정제한다. 화합물을 동결 건조 후 트리플루오로아세테이트로서 분리한다.
Figure 112006093205032-pct00038
Figure 112006093205032-pct00039
Figure 112006093205032-pct00040
Figure 112006093205032-pct00041
Figure 112006093205032-pct00042
카복실산에 의한 실시예 50의 아실화에 의한 실시예 80 내지 84의 합성
일반 공정
4-(5-아미노메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 0.15mmol을 산 클로라이드 또는 산 무수물 0.15mmol과 트리에틸아민 0.375mmol과 함께 DCM 5㎖에 용해시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제한다. 실시예 84는 트리플루오로아세테이트로서 분리한다.
다음 화합물은 일반 프로토콜에 따라 제조한다.
Figure 112006093205032-pct00043
Figure 112006093205032-pct00044
설포닐 클로라이드와 실시예 50의 반응에 의한 실시예 85 내지 87의 합성
일반 공정
4-(5-아미노메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 0.15mmol을 설포닐 클로라이드 0.18mmol과 탄산칼륨 0.375mmol과 함께 DCM 5㎖에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, RP-HPLC로 정제한다. 실시예 85는 트리플루오로아세테이트로 분리한다.
Figure 112006093205032-pct00045
약리학적 연구
PARP 효소 분석
최대의 중간인 억제제 농도는 DNA 활성화, 재조합으로 발현되고 정제된 PARP-1 효소로 시험할 당해 물질을 배양함으로써 측정한다. 특히 다양한 농도의 시험 물질을, 트리스 50mM, MgCl2 5mM, DTT 1mM, NAD 200μM, 트리튬 표지된 NAD 0.1mCi/㎖, DNA 0.1㎎/㎖, 히스톤 0.1㎎/㎖, 재조합으로 발현된 인간 PARP-1 효소 2μg/㎖를 함유하는 반응 용액 50㎕에 실온 및 pH 8.0에서 1시간 동안 항온처리한다. 20% 트리클로로아세트산 150㎕를 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 방사성 표지된 단백질 성분을 침전시킨다. 얼음 상에서 10분 동안의 항온처리 후, 표지된 불용성 성분들을 유리 섬유 필터를 통해 분리 제거하고, 20% 트리클로로아세트산으로 3회 세척한 후, PARP-1 효소에 의해 혼입된 방사능을 방사선 발광에 의해 측정한다. 이러한 방법에서 시험 물질의 농도의 작용으로서 측정되는 혼입률을 고려하면, 최대의 중간인 억제제 농도(IC50)는 혼입률을 도달 가능한 최대의 중간으로 감소시키는 시험 물질의 농도이다(억제제 없이 항온처리).
IC-50은 상기 방법으로 다음 화합물에 대하여 측정했다.
Figure 112006093205032-pct00046
Figure 112006093205032-pct00047
심근 모세포에서의 ATP 소비 분석
세포에서의 시험 물질의 활성은 ATP 소비 분석에 의해 확인된다. 이러한 목적으로, 래트(rat) 심근세포(H9c2 세포주)를 96-웰 플레이트(웰당 40,000세포, RPMI1640; 10% FCS)에 심고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 유지시킨다. 당해 세포를 PBS로 세척하고, 매질 속 시험 물질을 다양한 농도로 동일한 조건하에 15분 동안 한온처리한다. H2O2 300μM의 첨가 후, 당해 세포를 37℃, 5% CO2에서 추가의 1시간 동안 유지시키고, 분석하고, ATP의 세포 함량을 루시페라아제 반응에 의해 측정한다. 당해 물질의 최대의 중간인 유효 농도(EC50)는 세포의 ATP 함량이 최대 유효 농도의 동일한 물질로 측정될 수 있는 수치의 절반에 도달하는 농도로서 측정된다.
다양한 기질 농도에 의한 효소 억제 분석
시험 물질의 겉보기 Ki 수치는 정제된 인간 PARP-1 효소를 이용한 효소 분석에서 측정한다. 특히, 다양한 농도의 표지된 기질 NAD을, 트리스 50mM, MgCl2 5mM, DTT 1mM, DNA 0.1㎎/㎖, 히스톤 0.1㎎/㎖, 재조합으로 발현된 인간 PARP-1 효소 2μg/㎖를 함유하는 반응 용액 50㎕에 실온 및 pH 8.0에서 동일한 농도의 시험 물질로 10분 동안 항온처리한다. 20% 트리클로로아세트산 150㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 방사성 표지된 단백질 성분을 침전시킨다. 얼음 상에서 10분 동안의 항온처리 후, 표지된 불용성 성분을 유리 섬유 필터를 통해 분리 제거하고, 20% 트리클로로아세트산으로 3회 세척한 후, PARP-1 효소에 의해 혼입된 방사능을 방사선 발광에 의해 측정한다. 상기 방법에서 기질 NAD의 농도의 작용으로서 측정된 혼입율의 측정은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 동력학에 따른 겉보기 Ki 수치를 제공하고, 억제 기작은 순수하게 경쟁적이다.
EC-50 수치 및 겉보기 Ki는 상기 방법으로 다음의 모든 선택된 화합물에 대해 측정한다.
Figure 112006093205032-pct00048

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010035309498-pct00049
    위의 화학식 I에서,
    X는 단일 결합, O, S, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
    R1은 수소, 불소, 염소, -CN, 메톡시, -OCF3, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R2는 수소, 불소, -CN, 하이드록시, 메톡시, -OCF3, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R3은 -(C1-C3-알킬)-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, -NHC(O)R6, -(C1-C3-알킬)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(C1-C3-알킬)-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-아릴, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있거나,
    R4 및 R5는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R6은 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -O-헤테로아릴, -O-아릴, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R7은 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -NH2, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 C1-C3-알콕시, -O-페닐, C1-C3-알킬, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 또는 페닐이고, 여기서 페닐 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R9는 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-알킬), C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 -NH-SO2(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 불소, 염소, 브롬, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    Ar은 치환되지 않거나 적어도 일치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -SO2(C1-C6-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    아릴은 5 내지 10원 방향족 모노사이클 또는 비사이클이고,
    헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 비방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이되,
    X가 단일 결합인 경우, Ar은 치환되지 않은 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 단일 결합, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
    R1이 수소, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소, 불소, -OCF3, 하이드록시, 메톡시, -NH2 또는 C1-C3-알킬이고,
    R3이 -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, 페닐, 인다닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-페닐, 불소, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬)2, -NH(C1-C3-알킬), -NH2, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 페닐, 피리미디닐, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있거나,
    R4 및 R5가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소 또는 C1-C3-알킬에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R6이 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -O-헤테로아릴, 페닐, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R7이 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar이 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    헤테로아릴이 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴이고,
    헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸릴, 피페라지닐 또는 테트라하이드로푸라닐인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
    R1이 수소, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소, 불소, -OCF3, 하이드록시, 메톡시, -NH2 또는 C1-C3-알킬이고,
    R3이 -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6 또는 -CH(OH)R7이고,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, 페닐, 인다닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-페닐, 불소, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬)2, -NH(C1-C3-알킬), -NH2, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 페닐, 피리미디닐, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있거나,
    R4 및 R5가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소 또는 C1-C3-알킬에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R6이 -CF3 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 피리디닐, 푸라닐 또는 페닐이고, 여기서 치환체는 불소, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 -O-피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7이 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar이 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    헤테로아릴이 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴이고,
    헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸릴, 피페라지닐 또는 테트라하이드로푸라닐인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합, NH 또는 N(C1-C3-알킬)이고,
    R1이 수소, 또는 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 -CH2-NR4R5, -CH2NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6, -C(O)NR4R5 또는 -CH(OH)R7이고,
    R4가 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C6-알케닐, 페닐, 인다닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-페닐, 불소, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐, -N(C1-C3-알킬)2, -NH(C1-C3-알킬), -NH2, -NH-헤테로아릴, -NH-C(O)-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 페닐, 피리디닐, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소이거나,
    R4 및 R5가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환체는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 옥소, 불소, 염소, -C(O)(C1-C3-알킬), -C(O)-페닐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 치환체의 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 다시 불소 또는 C1-C3-알킬에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R6이 -CF3 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 피리디닐, 푸라닐 또는 페닐이고, 여기서 치환체는 불소, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 -O-피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7이 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar이 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, -C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환체와 X가 서로에 대하여 메타 위치에 존재하고,
    헤테로아릴이 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴이고,
    헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로이소옥사졸릴, 피페라지닐 또는 테트라하이드로푸라닐인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 NH이고,
    R1이 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 또는 -CH(OH)R7이고,
    R4가 수소, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 사이클로헥세닐, 인다닐, 페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환체는 불소, -CN, -C(O)NH2, -O-페닐, -C(O)-페닐, -N(CH3)2, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 피리미디닐, 티에닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소옥사졸릴 및 디하이드로이소옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체는 다시 불소, 염소, 옥소, CF3, -OCF3, -NO2, 페닐, 피리디닐, -NHC(O)CH3, -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -C(O)NH2 및 -N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 수소이거나,
    R4 및 R5가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 여기서 치환체는 불소, -C(O)(C1-C3-알킬), 옥소, C1-C3-알킬, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체는 다시 불소 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7이 수소이고,
    Ar이 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, -CF3, -OCF3, -C(O)(C1-C3-알킬), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-알킬), 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬) 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환체와 X가 서로에 대하여 메타 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 NH이고,
    R1이 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 -CH2-NR4R5이고,
    R4가 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬이고, 여기서 치환체는 -N(CH3)2, 하이드록시, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체는 다시 -NHC(O)CH3, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2 및 -C(O)NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 수소이거나,
    R4 및 R5가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼을 형성하고, 여기서 치환체는 C1-C3-알킬, 하이드록시 및 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar이 일치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, 여기서 치환체는 불소, 염소, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, 하이드록시, -N(CH3)2, 에톡시, -SO2CH3 및 R3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환체와 X가 서로에 대하여 메타 위치에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-(3-메탄설포닐페닐아미노)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(3-아세틸페닐아미노)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-부틸아미노메틸푸란-2-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3-메틸-4-(5-피롤리딘-1-일메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)푸란-2-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-{5-[(2-디메틸아미노에틸아미노)메틸]-푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-{5-[(2-하이드록시-2-페닐에틸아미노)메틸]푸란-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(4-메틸피페라진-1-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아미노]메틸}푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 4-(5-부틸아미노메틸푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 4-(5-하이드록시메틸푸란-2-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세포 손상이나 괴사 또는 세포사멸에 의한 세포사로부터 발생하는 조직 손상, 신경세포 매개된 조직 손상 또는 장애, 뇌허혈, 뇌 외상, 뇌졸중, 재관류 손상, 정신 분열 및 신경변성 질환, 혈관성 뇌졸중, 심혈관 장애, 심근 경색증, 심근 허혈, 실험적 알러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장 수술과 관련된 허혈, 노화에 따른 황반변성, 관절염, 아테롬성 경화증, 암, 속발성 복제 노화에 따른 골격근의 퇴행성 질환, 당뇨병 및 당뇨병성 심근 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 뇌허혈, 재관류 손상, 심혈관 장애, 심근 경색증, 심근 허혈 및 심장 수술과 관련된 허혈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환이 심근 경색증인 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제10항에 있어서, 환제, 정제, 피복 정제, 삼킬 수 있는 정제, 과립제, 캡슐제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수용액제, 알코올성 액제, 오일성 액제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제, 좌제, 향정제, 주사 또는 주입용 액제, 연고제, 팅크제, 크림제, 로션제, 산제, 분무제, 경피성 치료 시스템, 비강 분무제, 에어로졸제, 에어로졸 혼합물제, 마이크로캡슐제, 임플란트제, 로드제(rod) 또는 패치제(patch)의 형태인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 당해 방법이 하기 단계들을 포함하고 당해 화학식 I의 화합물이, X가 단일 결합이고 치환체 Ar이 R3에 의해 적어도 일치환된 화학식 Ib의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법:
    화학식 X의 화합물을 적합한 시약과 반응시키면서, 메틸 그룹을 제거하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계(a) 및
    화학식 XI의 화합물의 R"가 -CHO이고 R3이 -CH2-NR4R5인 경우, 화학식 XI의 화합물을 환원제의 존재하에 적합한 아민과 반응(1)시키거나,
    화학식 XI의 화합물의 R"가 -CHO이고 R3이 -CH2OH인 경우, 화학식 XI의 화합물을 적합한 환원제로 환원(2)시키거나,
    화학식 XI의 화합물의 R"가 -CHO이고 R3이 -CH2NHC(O)R6 또는 -CH2NHSO2R6인 경우, 화학식 XI의 화합물을 암모늄 아세테이트로 환원성 아민화시키고, 이어서 적합한 산 클로라이드, 적합한 산 또는 적합한 설포닐 클로라이드와 커플링 반응(3)시키거나,
    화학식 XI의 화합물의 R"가 -COOH이고 R3이 -C(O)NR4R5인 경우, 화학식 XI의 화합물을 축합제의 존재하에 적합한 아민과 반응(4)시키는 단계(b).
    Figure 112010035309498-pct00050
  16. 화학식 XI의 화합물.
    Figure 112010035309498-pct00051
    위의 화학식 XI에서,
    R1은 수소, 불소, 염소, -CN, 메톡시, -OCF3, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R2는 수소, 불소, -CN, 하이드록시, 메톡시, -OCF3, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 또는 하이드록시, 염소, 메톡시 또는 1, 2 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고,
    R8은 C1-C8-알콕시, -O-페닐, C1-C3-알킬, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2 또는 페닐이고, 상기 페닐 부분은 다시 불소, 염소, 브롬, 옥소, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, 아릴, 헤테로아릴, -NHC(O)(C1-C3-알킬), -COOH, 하이드록시, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-알킬), -SO2N(C1-C3-알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-알킬), -C(O)N(C1-C3-알킬)2, -SO2(C1-C3-알킬), -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 또는 -N(C1-C3-알킬)2에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CH2-CH2-CH2, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2C(O)-NH-, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -SO2(C1-C6-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 이러한 치환체의 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다시 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고,
    R"는 -COOH, -CHO 또는 -SO2Cl이고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 비방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    아릴은 5 내지 10원 방향족 모노사이클 또는 비사이클이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-C3-알킬이고,
    R2가 수소이고,
    Ar이 페닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이고, R"와 테트라하이드로퀴놀리논 부분은 서로에 대하여 메타 위치에 존재하고,
    R"가 -CHO 또는 -COOH인 화학식 XI의 화합물.
KR1020067026566A 2004-06-16 2005-06-01 치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도 KR101169919B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004028973.5 2004-06-16
DE102004028973A DE102004028973A1 (de) 2004-06-16 2004-06-16 Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
PCT/EP2005/005871 WO2005123687A1 (de) 2004-06-16 2005-06-01 Substituierte tetrahydro-2h-isochinolin-1-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070024612A KR20070024612A (ko) 2007-03-02
KR101169919B1 true KR101169919B1 (ko) 2012-08-06

Family

ID=35057156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067026566A KR101169919B1 (ko) 2004-06-16 2005-06-01 치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7795278B2 (ko)
EP (1) EP1758864B1 (ko)
JP (1) JP4928446B2 (ko)
KR (1) KR101169919B1 (ko)
CN (1) CN1968929B (ko)
AU (1) AU2005254632B2 (ko)
BR (1) BRPI0512139A (ko)
CA (1) CA2570942C (ko)
DE (1) DE102004028973A1 (ko)
HK (1) HK1100409A1 (ko)
IL (1) IL179758A (ko)
MX (1) MXPA06013876A (ko)
WO (1) WO2005123687A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20080176A1 (es) 2006-03-31 2008-04-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de arilpiperazina sulfonamida como agonista de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento (ghs)
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8735391B2 (en) * 2008-09-26 2014-05-27 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
MX2011004957A (es) 2008-11-11 2011-08-12 Je Il Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado triciclico o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, metodo de preparacion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
TWI499418B (zh) * 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
CN101602725B (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 浙江大学 六氢异喹啉酮类化合物的合成方法
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CN105272936B (zh) * 2014-05-27 2019-05-17 中国科学院上海药物研究所 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途
CN104163796A (zh) * 2014-08-04 2014-11-26 上海师范大学 一类取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法
BR112017026392B1 (pt) * 2015-06-09 2023-12-26 Onconic Therapeutics Inc Composto derivado tricíclico, método para sua preparação e seu uso
DK3594343T3 (da) 2015-07-23 2021-06-28 Inst Curie Anvendelse af en kombination af dbait-molekyle og parp-inhibitorer til behandling af kræft
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CA3096127A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114437072B (zh) * 2020-10-30 2023-03-31 中国科学院大连化学物理研究所 一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011624A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO2002090334A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594380A (en) * 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
DE68920798T2 (de) * 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
US6444676B1 (en) * 1999-12-20 2002-09-03 Iok-Hou Pang Use of PARP inhibitors in the treatment of glaucoma
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
DE10233388A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlich betriebenen Reindestillation des bei der koppel-produktfreien Propylenoxidsynthese verwendeten Lösungsmittels Methanol unter gleichzeitiger Abtrennung der Methoxypropanole und der Schwersieder
WO2004024694A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011624A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO2002090334A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005123687A1 (de) 2005-12-29
KR20070024612A (ko) 2007-03-02
US20110021462A1 (en) 2011-01-27
JP2008502614A (ja) 2008-01-31
BRPI0512139A (pt) 2008-02-12
CN1968929B (zh) 2010-09-08
MXPA06013876A (es) 2007-03-07
EP1758864B1 (de) 2013-04-10
EP1758864A1 (de) 2007-03-07
HK1100409A1 (en) 2007-09-21
AU2005254632B2 (en) 2011-09-15
CA2570942A1 (en) 2005-12-29
DE102004028973A1 (de) 2006-01-05
CA2570942C (en) 2012-12-11
IL179758A0 (en) 2007-05-15
AU2005254632A1 (en) 2005-12-29
US7795278B2 (en) 2010-09-14
JP4928446B2 (ja) 2012-05-09
IL179758A (en) 2010-12-30
US20070142430A1 (en) 2007-06-21
CN1968929A (zh) 2007-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101169919B1 (ko) 치환된 테트라하이드로-2ｈ-이소퀴놀린-1-온 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
JP4875623B2 (ja) 壊死又はアポトーシスによって生じた組織損傷又は疾患の治療におけるポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としての３，６−置換された５−アリールアミノ−１ｈ−ピリジン−２−オン誘導体及び関連化合物
JP5097701B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
JP5049970B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルアミンイソキノロン誘導体
JP2014525443A (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法
JP2017514830A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
BRPI0813695B1 (pt) Compostos de heteroaril piridil e fenil benzenossulfonamidas fundidas, composição, método de modular a função de ccr2, usos dos compostos e forma cristalina
JP6923634B2 (ja) 線維化および炎症性疾患を治療するためのヘテロ原子含有シクロブタン置換基を有するピリドン誘導体
KR20070008582A (ko) 신규한 4-벤즈이미다졸-2-일피리다진-3-온 유도체
KR20160006207A (ko) 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
CN114929690B (zh) 用于治疗心脏病的具有心肌细胞增殖活性的新型杂环衍生物
CN105611927A (zh) 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物
WO2022116968A1 (zh) 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
CN114502161B (zh) 具有心肌细胞增殖活性的杂环衍生物在治疗心脏病中的用途
WO2020177129A1 (zh) 2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷类异羟肟酸嘧啶类化合物及其制备和应用
NZ738303A (en) Quinazolinone derivatives for use in treating and/or preventing non-cardiovascular inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee