MX2011004957A - Nuevo derivado triciclico o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, metodo de preparacion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo derivado tricíclico con actividad inhibitoria eficiente contra las Poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, un método de preparación del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo. El derivado tricíclico de la invención es útil para la prevención o tratamiento de trastornos provocados por actividad de PARP excesiva, especialmente dolor neuropático, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares, neuropatía diabética, trastornos inflamatorios, osteoporosis, y cáncer, al inhibir la cantidad de las Poli (ADP-ribosa) polimerasas.

Description

NUEVO DERIVADO TRICICLICO O LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, METODO DE PREPARACION DEL MISMO, Y COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE EL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere al nuevo derivado tricíclico que tiene actividad inhibitoria superior de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, un método de preparación del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo.

Antecedentes de la Invención La poli (ADP-ribosa) olimerasa (PARP) que es una enzima en el núcleo de la célula, es encontrada en la mayoría de las células eucarióticas, y cataliza la transferencia de la unidad ADP-ribosa a la proteína receptora nuclear utilizando el dinucleótido de nicotinamida-adenina (NAD+) como un sustrato, e induce la formación del polímero de homo-ADP-ribosa ramificado desde la parte lineal enlazada a la proteína. PARP consiste de 7 isozimas que comprenden PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4 (Vault-PARP) , tankilasa tal como PARP-5 (TANK-I, TANK-2 y TANK-3), PARP-7, y PARP-10 [de la Lastra CA., et al., Curr Pharm Des., 13(9), 933-962, 2007]. Entre las anteriores, la enzima nuclear poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es la enzima principal, y ocupa 97% de la Poli (ADP-ribosa) olimerasa elaborada en el cerebro REF. 219983 [Strosznajder R.P., et al. Mol Neurobiol . , 31, (1-3), 149-167, 2005] . Entre muchas funciones de PARP, en particular PARP-1, la función principal es facilitar la reparación del ADN por la ADP-ribosilación y regular el número de proteínas de reparación del ADN. La activación del PARP en las células con alta escala de daño al ADN da como resultado disminución significativa de la concentración del NDA+ y deficiencia considerable. PARP-1 es una nucleoproteina de 116 kDa que incluye tres dominios que comprenden un dominio de enlace al ADN, N-terminal, que contiene dos dedos de zinc, un dominio de modificación automática, y un dominio catalítico C-terminal . La enzima Poli (ADP-ribosa) polimerasa sintetiza la poli (ADP-ribosa) que es un polímero de estructura ramificada que puede consistir de 200 o más unidades de ADP-ribosa. El receptor de la proteína poli (ADP-ribosa) puede ser incluido directa o indirectamente manteniendo la integridad del ADN. Estas incluyen la histona, topoisomerasa, ADN- y ARN-polimerasa, ADN-ligasa, y la endonucleasa dependiente de Ca2+ y Mg2+. Las proteínas PARP son expresadas en muchos tejidos, particularmente en alta concentración en el sistema inmunitario, el corazón, el cerebro y cepas de microorganismos. Aunque las proteínas PARP tienen mínima actividad de PARP, no existen bajo condiciones biológicas generales, la actividad de PARP se incrementa hasta 500 veces más cuando el ADN es dañado.

La activación de PARP y la formación de productos de reacción de poli (ADP-ribosa) son provocadas por el decaimiento del ADN después de la exposición a la quimioterapia, radiación ionizante, radicales libres de oxígeno, oxidantes nítricos (NO) . En el daño al ADN inducido por radioterapia o quimioterapia, el proceso de transmisión de la ADP-ribosa de las células puede contribuir a la resistencia que puede ocurrir en diversos tipos durante el tratamiento del cáncer, ya que está relacionada a la reparación del ADN dañado. Por lo tanto, la inhibición de PARP puede detener la reparación del daño al ADN en las células, y puede aumentar el efecto anticanceroso de la terapia contra el cáncer. Además, recientemente se ha reportado que la tankirasa, que se enlaza a la proteína del telómero TRF-1, el factor de control negativo de la longitud del telómero, tiene el dominio catalítico con una homogeneidad significativa con la PARP, y tiene actividad de PARP in Vitro. Además, se ha sugerido que la función del telómero en las células humanas es ajustada por la poli (ADP-ribosil) ación. El inhibidor de PARP es útil como un medio de estudio de la función para regular la longitud del telómero en el ajuste de la actividad del telómero por la tankirasa [BA., et al., Int J Biochem Cell Biol . , 37, 1043-1053, 2005]. Por ejemplo, el inhibidor de PARP puede ser utilizado para el tratamiento del cáncer mediante acortamiento del ciclo de vida de las células cancerosas inmortalizadas, o utilizado como un regulador del ciclo de vida celular o un medicamento anti-envejecimiento, en vista de la relación entre la longitud del telómero y el envejecimiento celular.

Se ha reportado también que la inhibición de PARP puede aumentar la resistencia en el daño cerebral. El daño cerebral isquémico es generado por el agotamiento de NAD+ mediado por la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, y dando como resultado la deficiencia de energía [Endres M. , et al., J. Cereb Blood Flow Metab., 17(11), 1143-1151, 1997]. Respecto a la isquemia cerebral, la activación de PARP de acuerdo al daño al ADN, actúa sobre la apoptosis inducida a la epilepsia, daño cerebral, y trastorno neurodegenerativo. Se considera que la apoptosis es generada como resultado de las disminuciones de energía correspondientes al consumo del NAD+ debido a la reacción de PARP catalizada por enzimas, y el daño al ADN ocurre debido a una cantidad excesiva de oxidante nítrico generado conforme la sintetasa oxidante nítrica es activada por productos iniciados por la liberación del ácido glutámico, a partir de las terminales nerviosas despolarizadas. La falta de oxígeno en las neuronas provoca apoplejía o daño cerebral isquémico, y luego la neurona libera una gran cantidad de glutamato. La cantidad excesiva de glutamato provoca hiperestimulación (exitotoxicidad) del N-metil-D-aspartato (NMDA) , el ácido alfa-amino~3-hidroxi~5- metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) , kainita, y el receptor de glutamato metabotrópico (MGR) , el cual abre los canales de iones y permite de este modo el flujo no regulado de iones (por ejemplo, permitiendo que el Ca2+ y el Na+ entren a las células provocando que el K+ se libere fuera de las células) , provocando la hiperestimulación de las neuronas. Las neuronas hiperestimuladas provocan más liberación del glutamato, generando un ciclo de retroalimentación o efecto dominó y provocando tarde o temprano el daño o muerte celulares a través de la generación de proteasa, lipasa y radicales libres. La sobre-activación de los receptores del glutamato está relacionada a una variedad de trastornos neuropáticos incluyendo epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia, daño neuronal después de la hipoxia, daño externo y daño neural .

El inhibidor de PARP puede ser utilizado para el tratamiento no solamente de trastornos del sistema nervioso central, sino también el trastorno del sistema nervioso periférico tales como el dolor neuropático provocado debido al daño por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común [Di Cesare Mannelli L. , et al., Eur J Neurosci . , 26(4), 820-827, 2007] . El mecanismo exacto para el potencial del inhibidor de PARP en el tratamiento para el dolor neuropático, no ha sido explicado completamente aún, pero es considerado positivamente .

El inhibidor de PARP también actúa sobre el tratamiento de los síntomas inflamatorios tales como la artritis [Szab C, et al., Proc . Nati. Acid. Sci . USA 95(7), 3867-3B72, 19981. La síntesis de poli (ADP-ribosa) es incluida para la expresión inducida de muchos genes que son esenciales para las reacciones inflamatorias. El inhibidor de PARP inhibe la formación de macrofagocitos, la sintasa oxidante nítrica inducible (iNOS) proveniente de la selectina tipo P, y la molécula 1 de adhesión intercelular (ICA -1) sobre las células endoteliales . La actividad anterior es una base para el efecto anti-inflamatorio fuerte por el inhibidor de PARP. Además, el inhibidor de PARP puede reducir la necrosis al prevenir la translocación y la infiltración de neutrófilos dentro de los tejidos dañados. En consecuencia, el inhibidor de PARP es útil para el tratamiento de síntomas inflamatorios .

La inhibición de PARP es útil para proteger la isquemia miocardiaca [Sza.bC, Curr Vasc Pharmacol . , 3(3), 301-303, 2005] y el daño por reperfusión [Zingarelli B., Cardiovascular Research, 36, 205-215, 1997] . Se considera que la causa principal de los daños a los tejidos va a ser la formación continua de los radicales libres durante la reperfusión. Durante la isquemia y la reperfusión, algo del ATP típico propio en muchos organismos puede estar relacionado a la deficiencia de NAD+ que es derivado de la conversión de poli (ADP-ribosa) . En consecuencia, se espera que la inhibición de PARP preserve el nivel de energía celular, y subsecuentemente incremente la supervivencia del tejido isquémico después del daño. En consecuencia, el inhibidor de PARP es útil para el tratamiento de trastornos cardiovasculares .

Recientemente, ha sido sugerido el potencial del inhibidor de PARP para el tratamiento de la neuropatía diabética [Obrosova IG. , Diabetes. 54(12), 3435-3441, 2005] .

Hasta ahora, el desarrollo de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARPS) ha sido reportado en seguida: INO-1001 (por Inotek Pharmaceuticals) está desarrollando indicaciones cardiovasculares y como un tratamiento para el melanoma maligno. AG014699 (por Pfizer) está siendo desarrollado como un tratamiento del melanoma maligno. BS-201 y Bs-401 (por Bipar Sciences) está siendo desarrollado como un tratamiento del cáncer y el cáncer pancreático, respectivamente. Además, AstraZeneca ha estado desarrollando AZD2281 para el tratamiento del cáncer de mama, y MGI Pharma ha estado conduciendo un estudio del sensibilizador para la radioterapia y la quimioterapia [News, Nature Biotechnology, 24(10), 1179-1180, 2006].

Sin embargo, el desarrollo de los inhibidores de Poli (ADP-ribosa) olimerasa (PARPS) en conexión con trastornos neurodegenerativos, que no ha sido proseguido en la investigación hasta hoy en día, es demandado fuertemente en consideración del incremento de la población de edad avanzada y la mejor calidad de vida.

En consecuencia, es imperativo desarrollar el inhibidor de Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que pueda reducir al mínimo los efectos colaterales, particularmente en la situación actual donde no ha sido desarrollado ningún tratamiento perceptible para los trastornos anteriormente mencionados .

Los presentes inventores han estado investigando el inhibidor de PARP de bajo peso molecular, que puede ser utilizado para el tratamiento de diversos trastornos derivados de la sobre-activación de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), y han preparado nuevos derivados tricíclicos, han confirmado la actividad de PARP, superior, de la composición, y de este modo completaron la presente invención.

Breve Descripción de la Invención Problema Técnico El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados tricíclicos con una mayor actividad inhibitoria de Poli (ADP-ribosa) polimerasa, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, un método de preparación del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo.

Solución Técnica Con el fin de lograr el objetivo anteriormente mencionado, la presente invención proporciona nuevos derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, la presente invención proporciona un método de preparación de los nuevos derivados tricíclicos.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene los nuevos derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como un ingrediente activo, para prevenir o tratar trastornos derivados de la sobre-activación de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa.

Efectos Ventajosos Los derivados tricíclicos de acuerdo a la presente invención inhiben la actividad de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) , con lo cual pueden ser útiles para la prevención o tratamiento de trastornos derivados de la sobre-activación de PARP, y en particular, dolor neuropático, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares, neuropatía diabética, trastorno inflamatorio, osteoporosis y cáncer.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una representación gráfica de la cantidad de NAD(P)H de acuerdo a la concentración del compuesto de una modalidad de la presente invención.

La figura 2 es una representación gráfica del volumen de infarto de acuerdo a una dosis del compuesto de una modalidad de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención De aqui en adelante, la presente invención será explicada con detalle.

La presente invención proporciona nuevos derivados triciclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, representadas por la fórmula química 1.

[Fórmula química 1] en donde Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; A es -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- o -CONH-; B es -(CH2)ni-Z, - (CH2) n-NR2R3 o - (CH2) n3-ORx, Z es arilo de 5 a 20 átomos de carbono sustituido o no sustituido con R5 y selectivamente R6, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono no sustituido o sustituido con R5 y selectivamente R6, compuesto heterocíclico de 1 a 20 átomos de carbono no sustituido o sustituido con R5 y selectivamente R6; R1 es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono o -(CH2)n4R7; R5 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono o un compuesto heterocíclico de 1 a 20 átomos de carbono; Rs es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; R7 es -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, halógeno o Z; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; nx a n4 son un número entero entre 0 y 15 respectivamente; Y4 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono.

Preferentemente, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; en donde A es -0-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- o -C0NH- ; B es ~(CH2)ni-Z, - (CH2) n2-NR2R3 o - (CH2) n3, -0R1; Z es un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes fórmulas estructurales: en donde, R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono o - (CH2)n4R7; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo o morfolino; R6 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; R7 es -NR8HR9, -COOR1, -0R1, -CF3, -CN, F, Cl o Z; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; ni a n4 son números enteros de 0 a 10, respecti amente; Y3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o -O (CH2) n3-0R1; Y4 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono.

Más preferentemente Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, etilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; en donde A es -0-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- o -CONH- ; B es -(C¾)ni-Z, (CH2) n2-NR2R3 o - (CH2) ns-OR1; Z es una base seleccionada que consiste de las fórmulas estructurales siguientes ; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo o -(CH2)n4R7; es H, metilo, etilo, propilo, fenilo o morfolino; R es H, metilo o etilo; R7 es -NR8R9, -C00R1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl o Z; R8 y R9 son independientemente H o metilo; nx a n4 son respectivamente un número entero de 0 a 5 ; Y3 es H, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi o metoxietoxi ; Y4 es H, metilo, etilo o propilo.

Preferentemente el compuesto de los derivados tricíclicos representados por la fórmula química 1 de la presente invención comprende: I) 8-metoxi-l, 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 2) 10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin- 5 (6H) -ona; 3) 9-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] af iridin-5 (6H) -ona; 4) 9-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5(6H)-ona; 5) 5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo; 6) 9-metoxi-l-propil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 7) 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] {l, 6] naftiridin- 5 (6H) -ona; 8) 9-metoxi-l-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 9) l-etil-9-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 10) l-metil-9-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; II) 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 12) 9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 13) l-metil-9- (piperidin-4-iloxi) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 14) l-metil-9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -1, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 15) 5-oxo-N- [2- (piperidin-l-il) etil] -1,2,3,4,5,6 hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carboxamida; 16) 9- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 17) 9- [2- (piperidin-l-il) etoxi) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 18) 9- (2-metoxietoxi) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 19) 9- [2- (piperazin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 20) 9-etoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin 5 (6H) -ona; 21) 9- [3- (piperidin-l-il)propoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 22) 9- (2-aminoetoxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 23) 9-{2- (4-fenilpiperidin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 24) 9- (2-hidroxietoxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 25) 9-penetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 26) 9- [2- (dietilamino) etoxi] -1, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 27) 9- (2-morfolinoetoxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 28) 1, l-dietil-4- [2- (5-oxo-l, 2 , 3 , , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-iloxi] etil) piperazin-l-io; 29) 9- [4- (piperidin-l-il)b toxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 30) l-metil-9- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 31) 9- [2- (dimetilamino) etil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 32) 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 33) 9- [3- (dimetilamino) propil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 34) 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4,5,6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-carboxamida; 35) 8- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 36) 8- [3- (dimetilamino) propoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1,6] af iridin-5 (6H) -ona; 37) 8- (dimetilamino) -1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 38) 8- [1- (dimetilamino) etil] -1,2,3 , -tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona 39) 8- [1- (metilamino) etil] -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 40) 8-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 41) 8- [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 42) 8- [ (dietilamino)metil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 43) 8- [ (etilamino)metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 44) 8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 45) 8- [ (isopropilamino) metil] -1 , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 46) 8— [ (propilamino) metil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 47) 8-{ [etil (metil) amino] metil }-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 48) 8- (piperidin-1—ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 49) 8- (morfolinometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 50) 9— [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6?) -ona; 51) 8—{ [bencil (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 52) 8- [ (metilamino) metil] -1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 53) 8—{ [ (2—hidroxietil) (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 54) 8- { [ (2— (dimetilaminoetil) (metil) amino] metil } 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 55) 8- [ (4—metilpiperazin-1—il) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 56) 8- [ (metil (propil) amino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 57) 3- {metil [ (5-oxo-l, 2,3 , 4, 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] aminojpropanoato de etilo; 58) ácido 3- {metil [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoico; 59) 8- { [isopropil (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 60) 8- {[ (2-metoxietil) (metil) amino] metil} -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 61) 3- [ (5-oxo-l, 2,3 , , 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metilamino] propanoato de etilo; 62) 8- [ (2,2, 2-trifluoroetilamino)metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 63) 2- [ (5-oxo-l,2, 3, ,5,6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metilamino] acetonitrilo; 64) 8- [ (lH-imidazol-l-il) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 65) 8-{ (lH-pirrol-l-il)metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 66) 8- [ (dimetilamino) metil] -1-metil-l , 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 67) l-metil-8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 68) 8- [ (dietilamino) metil] -1-metil-l, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 69) l-metil-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 70) l-metil-8- (morfolinometil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 71) 8-{ [etil (metil) amino] metil} -1-metil-l,2, 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naf iridin-5 (6H) -ona; 72) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 73 ) 10-metoxi-8- [ (metilamino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 74) 10-metoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 75) 8- [ (etilamino) metil] -10-metoxi-1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 76) 8~{ [etil (metil)amino]metil}-10-metoxi-l,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 77) 10-metoxi-8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1, 2 , 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 78) 10-metoxi-8- [ (4-oxopiperidin-l-il) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 79) 8-{ [4- (hidroxiimino) iperidin-l-il] metil} -10 metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 80) 10-metoxi-8- { (4- (metoxiimino) piperidin-l-il) metil] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 81) 10-metoxi-8- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil } 1,2,3, -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 82) 8- [ (2, 5-deshidro-lH-pirrol-l-il)metil] -10-metoxi 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 83) 8- { [ (2-isopropoxietil) (metil) amino] metil } -10 metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 84) 10-metoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 85) 8- { [ (2-cloroetil) (metil) amino] metil) -10-metoxi 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 86) 8- [ (dietilamino) metil] -10-metoxi-1, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 87) 8- [ (t-butilamino) metil] -10-metoxi-l , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 88) 8- [ (isopropilamino) metil] -10-metoxi-l, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 89) 8- [ (ciclopentilamino) metil] -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 90) 8- [ (2, 6-dimetilmorfolino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 91) cloruro de N- [ (10-metoxi-5-oxo-1, 2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] -N,N-dimetilciclopentanaminio; 92) 8-{ [ciclopentil (metil) amino] metil) -10-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naf iridin-5 (6H) -ona; 93 ) 8- { [isopropil (metil) amino] metil) -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 94) 8- {[ (2-fluoroetil) (metil) amino] metil} -10-metoxi- 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 95) 8- [ (lH-tetrazol-5il)metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 96) 10-metoxi-8- [ (morfolinoamino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 97) 10-metoxi-8- { [metil (morfolino) amino] metil} -1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 98) (E) -10-metoxi-8- [ (morfolinoimino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 99) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-hidroxi-l , 2, 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 100) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-etoxi-l , 2 ,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 101) 10-etoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 102) 10-etoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 103) 10-etoxi-8- [ (metílamino) metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 104) 10-etoxi-8- [ (etilamino) metil-1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 105) 8- (hidroximetil) -10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 106) 10-metoxi-8- (tiomorfolinometil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 107) 10-metoxi-8- [ (2-morfolinoetilamino) metil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 108) 10-metoxi-8- [ (4-morfolinopiperidin-l-il) metil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 109) 8- (aminometil)—10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 110) 8- [ (dimetilamino) metil) ]—10— ropoxi-1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 111) 8- (morfolinometil)—10-propoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 112) 8- (aminometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 113 ) 8- (aminometil)—10-etoxi-l , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 114) 8- (aminometil) -10-propoxi-l, 2, 3 , -tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 115) 10-metoxi—8- { [metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino] metil } -1 , 2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 116) 8- [ (dimetilamino) metil]—10— (2—metoxietoxi) - 1,2,3, -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 117) 10— (2—metoxietoxi)—8— (morfolinometil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; y 118) 1- [ (10—metoxi—5—oxo—1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6—hexahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin—8-il) metilamino]—1H—pirrol—2,5-diona.

La presente invención proporciona un método de preparación del compuesto representado por la fórmula química 1.

La presente invención proporciona un método de preparación de los derivados tricíclicos expresados por la fórmula química 1. Preferentemente, el compuesto de la fórmula química 1 puede ser preparado mediante la reacción de las fórmulas descritas más adelante, pero no está limitado a éstas. En consecuencia, aquellas personas expertas en la técnica pueden entender completamente que el compuesto de la fórmula química 1 de la presente invención puede ser preparado con diversos métodos de tecnologías conocidas.

Las siguientes fórmulas de reacción se refieren a las etapas de preparación del método para preparar los compuestos representativos de la presente invención en orden, y diversos compuestos de la presente invención pueden ser preparados al cambiar o modificar los reactivos, los solventes o las secuencias de las reacciones utilizadas durante el proceso de preparación. Algunos de los compuestos de la presente invención fueron preparados mediante los procesos que no son incluidos dentro del alcance de las fórmulas de reacción descritas más adelante, y los procesos de preparación específicos de tales compuestos se describen respectivamente en cada uno de los ejemplos explicados más adelante.

Método de preparación 1 En una modalidad, los derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a la presente invención pueden ser preparados mediante un método representado por el esquema de reacción 1 siguiente, el método comprende los pasos de : 1) convertir el ácido carboxílico del ácido 2-cloronicotínico expresado por la fórmula química 2, en el cloruro de ácido carboxílico expresado por la fórmula química 3 (paso 1) ; 2) preparar el compuesto de la fórmula química 5 mediante reacción de amidación del cloruro de ácido carboxílico de la fórmula química 3, preparado en el paso 1, con la anilina de la fórmula química 4 sustituida en posición meta y/o para (paso 2) ; 3) introducir el grupo de protección en el compuesto de la fórmula química 5 preparado en el paso 2 para obtener el compuesto N-protegido de la fórmula química 6 (Paso 3) ; 4) preparar el compuesto de la fórmula química 7 mediante ciclizacion del compuesto de la fórmula química 6 preparado en el paso 3, bajo catalizador metálico (paso 4) ; 5) preparar el compuesto de la fórmula química 8 mediante reducción de anillo aromático del compuesto de la fórmula química 7 preparado en el paso 4, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) , o mediante reducción de anillo aromático del compuesto de la fórmula química 7 preparado en el paso 4 bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) , y luego mediante reacción del compuesto de haluro de alquilo o el compuesto de haluro de arilo y una base (paso 5) ; y 6) desproteger el compuesto de la fórmula química 8 preparado en el paso 5 para obtener el compuesto tricíclico de la fórmula química 1 (paso 6) .

[Esquema de reacción 1] en donde Y1 a Y4 son como se definen en la fórmula 1, y "pro" representa el grupo de protección tal como el grupo arilo, grupo bencilo, grupo benciloximetilo, grupo para-metoxibencilo, o grupo metoximetilo, preferentemente el grupo para-metoxibencilo o el grupo metoximetilo.

Cada paso será explicado con mayor detalle más adelante.

En el paso 1, el cloruro de ácido (3) es preparado al convertir el ácido 2-cloronicotínico (2) comercialmente disponible, en cloruro de ácido utilizando un reactivo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Para la reacción del paso 1, no es utilizado solvente, o es utilizado un solvente tal como dielorómeta o, cloroformo o tolueno, el cual no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está especialmente limitada pero en general la reacción es realizada bajo temperatura ambiente hasta temperatura elevada, y de manera deseable bajo temperatura elevada.

En el paso 2 , el compuesto de la fórmula química 5 es preparado mediante la reacción de amidación del cloruro de ácido de la fórmula química 3 y la anilina de la fórmula química 4 sustituida en la posición meta y/o para. En este paso, la reacción es llevada a cabo sin una base o en presencia de amina orgánica tal como piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, que es en general utilizada para la reacción de amidación utilizando diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno o N,N-dimetilformamida que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero en general, la reacción es realizada bajo temperatura fría hasta temperatura ambiente.

En el paso 3, el grupo de protección es introducido dentro del compuesto de la fórmula química 5 preparado en el paso 2, de modo que el producto intermediario de amida N-protegida de la fórmula química 6 es sintetizado. El grupo de protección introducido puede incluir alcoximetilo, incluyendo metoximetilo (MOM) , benciloximetilo (BOM) , y bencilo (Bn) o p-metoxibencilo (PM) . Una base utilizada en la reacción puede ser el hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de potasio, y el solvente puede ser tetrahidrofurano ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, o tolueno que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero en general, la reacción es preferentemente es realizada bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y más preferentemente, bajo temperatura fría.

En el paso 4, se prepara la lactama de la fórmula química 7 mediante ciclizaciones del producto intermediario de amida N-protegida, preparado en el paso 3 bajo catalizador metálico. En este paso, el paladio (0) es convencionalmente utilizado como catalizador metálico, y puede ser individualmente utilizado el tetrakis-trifenilfosfina-paladio (O) ((PPh3)4Pd), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2dba3) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II) (PdCl2 (PPh3) 2) / puede ser utilizado individualmente o en combinación con tributilfosfina (Bu3P) . La reacción puede ser realizada sin ligando o con ligando, en general utilizado para la ciclización bajo catalizador metálico incluyendo, por ejemplo, trifenilfosfina ((PPh3)4), 1,2-bis (difenilfosfino) propano (DPPP) , (R)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo ( (R) -BiNAP) . Una base incluyendo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de plata, o dietilisopropilamina puede ser utilizado para la reacción, y la reacción es realizada utilizando un solvente, incluyendo ?,?-dimetilformamida, benceno, xileno, o acetonitrilo, que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura ambiente hasta temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura elevada.

En el paso 5, se prepara la piperidin-lactama (8) mediante reducción de anillo aromático de la piridin-lactama (7) preparada en el paso 4, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) . En este paso, puede ser utilizado el solvente orgánico que incluye alcohol, cloroformo, diclorometano o acetato de etilo que no tiene efecto negativo sobre la reacción o una mezcla de la misma. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es realizada en general bajo temperatura ambiente.

Además, la piperidin-lactama (8) preparada y el compuesto de haluro de alquilo o el compuesto de haluro de arilo se puede hacer reaccionar adicionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio para preparar la piperidin-lactama N-sustituida (Y4 = alquilo, o arilo) . La reacción es realizada en presencia de una base que es utilizada en general para la alquilación o arilación del compuesto de amina y el haluro de alquilo o haluro de arilo. La base puede ser una de hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, alcóxido de sodio o de potasio. Además, la reacción puede ser realizada de manera deseable en presencia de solvente que no tiene efecto negativo sobre la reacción, y el solvente puede incluir diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano éter dietílico, tolueno, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo . La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura ambiente.

En el paso 6, el compuesto tricíclico de la fórmula química 1 es preparado mediante la desprotección de la piperidin-lactama (8) preparada en el paso 5 con el método en general conocido en el campo de la síntesis orgánica.

Método de preparación 2 En una modalidad, los derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser preparados mediante un método como es presentado por el esquema de reacción 2 siguiente, el método comprende los pasos de: 1) desmetilar el compuesto (7a) preparado en el paso 4 del esquema de reacción 1 con tribromuro de boro para obtener el compuesto hidroxílico (7a-l) (paso 1) ; 2) hacer reaccionar el compuesto hidroxílico (7a-l) preparado en el paso 1, con el compuesto de haluro de alquilo incluyendo 4-bromopiperidina, o 2 -cloroetilpiperidina en presencia de una base que incluye carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro de sodio, para obtener el compuesto alcoxi (7a-2) (paso 2) ; 3) preparar la piperidin-lactama (8a) mediante reducción de anillo aromático del compuesto de piridin-lactama (7a-2) preparado en el paso 2 bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) (paso 3) ; y 4) desproteger el compuesto (8a) preparado en el paso 3 bajo condición ácida tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto de la fórmula química (la) (paso 4) . quema de reacción 2] 8a ia en donde, "pro" representa el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo, el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R1 es como se define en la fórmula química 1, X denota el grupo saliente que incluye halógeno, el grupo metansulfonilo, el grupo p-toluensulfonilo, o el grupo trifluorometansulfonilo, y preferentemente, halógeno (cloro, bromo, yodo) o el grupo metansulfonilo, y la fórmula la es incluida en la fórmula química 1 de la presente invención.

De acuerdo al Esquema de reacción 2 de la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula química (la) , primeramente en el paso 1, es preparado el compuesto hidroxílico desmetilado (7a-l) , mediante el uso del compuesto (7a) preparado en el paso 4 de la fórmula de reacción 1, utilizando tribromuro de boro. El solvente orgánico tal como diclorometano o cloroformo que no tiene efecto negativo sobre la reacción puede ser utilizado. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura ambiente.

En el paso 2, el compuesto alcoxi (7a-2) es preparado mediante la adición de una cantidad catalítica de yoduro de sodio al compuesto hidroxílico (7a-l) preparado en el paso 1 y el compuesto de haluro de alquilo tal como 4-bromopiperidina, o 2-cloroetilpiperidina en presencia de una base tal como carbonato de potasio. La reacción anterior es en general una eterificación entre el compuesto alcohol y el haluro de alquilo, y se lleva a cabo en presencia de una base que puede ser utilizada para la eterificación. La base utilizada en la reacción anterior puede incluir hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o alcóxido de sodio o de potasio. En la reacción puede ser utilizado un solvente que no tiene un efecto negativo sobre la reacción, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura ambiente hasta temperatura elevada.

En el paso 3, se prepara la piperidin-lactama (8a) mediante reducción de anillo aromático de la piridin-lactama (7a-2) preparada en el paso 2 bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) . La reacción anterior es realizada bajo las mismas condiciones que la condición para la reducción del anillo aromático, para convertir el compuesto de la fórmula química 7 en el compuesto de la fórmula química 8 en el esquema de reacción 1.

En el paso 4, se sintetizó el compuesto de la fórmula química (la) mediante la realización de la reacción de desprotección del compuesto (8a) preparado en el paso 3 bajo la condición ácida tal como ácido clorhídrico.

Método de preparación 3 En una modalidad, los derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser preparados mediante un método como se representa por el esquema de reacción 3 siguiente, el método comprende los pasos de: 1) hidrolizar el compuesto (7b) preparado en el paso 4 del esquema de reacción 1, al agregar lentamente gota a gota hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en solución acuosa en el compuesto (7b) , para obtener el compuesto de ácido carboxílico (7b-l) (paso 1) ; 2) amidar el compuesto de ácido carboxílico (7b-l) preparado en el paso 1 con las aminas, utilizando el reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de la fórmula química (7b-2) (paso 2) ; 3) preparar la piperidin-lactama (8b) mediante reducción de anillo aromático de la piridin-lactama (7b-2) preparada en el paso 2, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) (paso 3) ; y 4) desproteger el compuesto (8b) preparado en el paso 3 bajo condición ácida tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto de la fórmula química (Ib) (paso 4) .

[Esquema de reacción 3] en donde, ¾Alk' representa alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, pro' representa el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo o el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R2 y R3 son como se definen en la fórmula química 1, y la fórmula química Ib es incluida en la formula química 1 de la presente invención.

De acuerdo al esquema de reacción 3 para preparar el compuesto de la fórmula química (Ib) de acuerdo a la presente invención, en el paso 1, es preparado el compuesto de ácido carboxílico (7b-l) , el cual es hidrolizado al agregar lentamente gota a gota hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en solución acuosa dentro del compuesto (7b) preparado en el paso 4 del esquema de reacción 1. La reacción es realizada en presencia de solvente alcohólico tal como metanol o etanol que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es realizada en general bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y preferentemente, bajo temperatura ambiente hasta temperatura elevada. La reacción puede ser realizada bajo la condición de hidrólisis general de éster.

En el paso 2, el compuesto de la fórmula química (7b-2) es preparado mediante la reacción de amidación general en la cual el compuesto ácido carboxílico (7b-l) preparado en el paso 1 y el compuesto de amina se hacen reaccionar uno con el otro por un reactivo de acoplamiento. En general, el reactivo de acoplamiento puede ser la (1- (3-dimetilaminopropil) -etilcarbodiimida (EDCI) , 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o el 1, 1-carbonildiimidazol comercialmente disponibles. La reacción del paso 2 puede ser realizada sin utilizar una base, o en presencia de una base que puede ser en general utilizada en la reacción de amidación tal como la 4-dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina o dimetilfenilamina, utilizando un solvente \que no tiene efecto negativo sobre la reacción, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o diclorometano . La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es realizada bajo temperatura fría a temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura fría hasta temperatura ambiente .

En el paso 3, la piperidin-lactama (8b) es preparada mediante la reducción del anillo aromático de la piridin-lactama (7b-2) preparada en el paso 2 bajo catalizador de gas hidrógeno y paladio (Pd) .

La reacción es en general realizada bajo la misma condición que la reacción de reducción del anillo aromático que convierte el compuesto de la fórmula química 7 del esquema de reacción 1 en el compuesto de la fórmula quxmica 8 - En el paso 4, el compuesto (8b) preparado en el paso 3 es sintetizado en el compuesto de la fórmula (Ib) mediante reacción de desprotección bajo la condición ácida que incluye ácido clorhídrico.

Método de preparación 4 En una modalidad, los derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a la presente invención, pueden ser preparados mediante un método como se representa en el esquema de reacción 4 siguiente, el método comprende los pasos de: 1) reducir el compuesto lactama (8c) preparado en el paso del esquema de reacción 1 en el alcohol correspondiente (8c-l) , mediante el uso de un agente reductor que incluye hidruro de litio y aluminio (LAH) (paso 1) ; 2) preparar el compuesto de diamino-lactama (8c-2) por halogenación y aminación del compuesto alcohol (8c-l) preparado en el paso 1 (paso 2) ; y 3) desproteger el compuesto (8c-2) preparado en el paso 2 bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto tricíclico de la fórmula química (le) (Paso 3) .

[Esquema de reacción 4] en donde, *Alk' representa alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, "pro" es el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo, el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R1 a R3 son como se definen en la fórmula química 1, y la fórmula química 1c es incluida en la fórmula química 1 de la presente invención.

De acuerdo al esquema de reacción 4 para preparar el compuesto de la fórmula química (le) de la presente invención, en el paso 1, el compuesto de lactama (8c) preparado en el paso 6 del esquema de reacción 1 es reducido al alcohol correspondiente (8c-l) mediante el uso de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio (LAH) . En general, se puede utilizar un agente reductor comercialmente disponible, incluyendo, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LH) , borohidruro de sodio (NaBH4) , o hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) . La reacción puede ser realizada en presencia de solvente que no tiene efecto negativo sobre la reacción, tal como tetrahidrofurano, éter dietilico o alcohol. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es realizada en general bajo temperatura fría a temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura fría.

En el paso 2, el compuesto de diamino-lactama (8c-2) es preparado mediante la halogenación y aminacion del compuesto alcohol (8c-l) preparado en el paso 1. La conversión en el compuesto de halógeno es realizado utilizando tribromuro de fósforo, tetrabromometano, o cloruro de tionilo que convierte en general el grupo hidroxilo en halógeno, en presencia de solvente tal como cloroformo, acetonitrilo, o diclorometano que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura fría hasta la temperatura ambiente. Además, la conversión del compuesto halógeno en el compuesto de diamino-lactama (8c-2) puede ser realizada mediante la reacción de aminacion general. La reacción es en general realizada en presencia de amina orgánica tal como piridina, trietilamina o dietilisopropilamina o carbonato de potasio que es la base en general aplicable en la reacción de aminacion, utilizando alcohol tal como metanol o etanol, dielorómetaño, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno o ?,?-dimetilformamida que no tiene efecto negativo sobre la reacción. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, pero la reacción es en general realizada bajo temperatura fría hasta temperatura elevada, y preferentemente bajo temperatura ambiente hasta temperatura elevada .

En el paso 3, el compuesto tricíclico de la fórmula química (le) es preparado mediante la reacción de desprotección del compuesto (8c-2) preparado en el paso 2, bajo la condición ácida tal como con ácido clorhídrico.

Método de preparación 5 En una modalidad, los derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser preparados mediante un método representado por el esquema de reacción 5 siguiente, el método comprende los pasos de : 1) preparar el compuesto de amino-lactama de la fórmula química (8d-l) mediante reacción de aminación general del compuesto de lactama (8d) del esquema de reacción 1 preparado en el paso 5 y la amina sustituida; y 2) preparar el compuesto tricíclico de la fórmula química (Id) mediante reacción de desprotección del compuesto (8d-l) preparado en el paso 1 bajo condición ácida tal como con ácido clorhídrico. quema de reacción 5] en donde, R1 es H o -(CH2)n-X, "pro" es metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo, el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R2, R3 y n son como se definen en la fórmula química 1, y la fórmula química Id es incluida en la fórmula química 1 de la presente invención.

De acuerdo al esquema de reacción 5 para preparar el compuesto de la fórmula química (Id) de la presente invención, en el paso 1, el compuesto de amino-lactama de la fórmula química (8d-l) es preparado mediante la reacción de aminación general del compuesto de lactama (8d) preparado en el paso 5 de la fórmula de reacción 1 con la amina sustituida. La reacción del paso 1 es realizada bajo la misma condición de reacción de aminación que aquella del paso 2 del esquema de reacción 4 del paso 2 que convierte el compuesto de halógeno de la fórmula química (8c-l) en el compuesto de la fórmula química (8c-2) .

En el paso 2, el compuesto tricíclico de la fórmula química (Id) es preparado mediante reacción de desprotección del compuesto (8d-l) preparado en el paso 1 bajo la condición acida tal como con ácido clorhídrico.

Los compuestos objetivo generados en los esquemas de reacción, pueden ser purificados mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía en columna o recristalización.

El compuesto de la fórmula química 1 de la presente invención puede ser preparado en sal y solvatos farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales como es conocido en la técnica.

Una sal por adición de ácido, que es formada por el ácido libre farmacéuticamente aceptable, puede ser efectivamente utilizada. La sal por adición de ácido puede ser preparada mediante un método convencional, por ejemplo, disolviendo un compuesto en una cantidad excesiva de la solución acuosa ácida, y sedimentando el compuesto con solvente orgánico soluble en agua que incluye metanol, etanol, acetona o acetonitrilo . La misma cantidad del compuesto y ácido en agua o alcohol (por ejemplo, éter monometílico de glico'l) es calentada, y la mezcla es evaporada hasta sequedad o la sal extraída de la mezcla puede ser succionada y filtrada.

El ácido libre puede ser ácido orgánico y ácido inorgánico. El ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y el ácido orgánico puede ser ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutámico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carboxílico, ácido vainíllico, o ácido yodhídrico, pero no están limitado a éstos.

Además, la sal metálica farmacéuticamente aceptable puede ser preparada utilizando una base. La sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo puede ser obtenida mediante la disolución de un compuesto en una cantidad excesiva de hidróxido de metal alcalino o una solución acuosa de hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando la sal del compuesto no soluble, y evaporando y secando el solvente remanente .

La sal metálica puede ser preferentemente la sal de sodio, de potasio o de calcio, que es adecuada para la preparación farmacéutica, pero no está limitada a éstas. Además, una sal de plata correspondiente puede ser obtenida mediante la reacción de las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo con la sal de plata apropiada (por ejemplo nitrato de plata) .

La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula química 1 incluye, a no ser que se especifique de otro modo, una sal de grupo ácido o de grupo alcalino que puede ser incluida en el compuesto de la fórmula química 1. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede incluir la sal de sodio, de calcio y de potasio del grupo hidroxxlo, y la otra sal f rmacéuticamente aceptable del grupo amino puede incluir la sal de bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metansulfonato (mesilato) o p-toluensulfonato (tosilato) , y éstas pueden ser preparadas mediante los métodos de preparación de sales, conocidos en la técnica.

En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de los derivados tricíclicos de la fórmula 1 comprende : 1) clorhidrato de 8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 2) clorhidrato de 10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 3) clorhidrato de 9-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 4) clorhidrato de 9-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 5) clorhidrato de 5-oxo-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo; 6) clorhidrato de 9-metoxi-l-propil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 7) clorhidrato de 1-metil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] { 1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 8) clorhidrato de 9-metoxi-1-metil-l, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 9) clorhidrato de l-etil-9-metoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 10) clorhidrato de l-metil-9-hidroxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 11) diclorhidrato de 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 12) diclorhidrato de 9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 13) diclorhidrato de l-metil-9- (piperidin-4-iloxi) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 14) diclorhidrato de l-metil-9- (l-metilpiperidin-4 iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 15) diclorhidrato de 5-oxo-N- [2- (piperidin-l-il) etil] 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carboxamida; 16) diclorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etoxi] -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 17) diclorhidrato de 9- [2- (piperidin-l-il) etoxi) 1, 2, 3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 18) clorhidrato de 9- (2-metoxietoxi) -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 19) triclorhidrato de 9- [2- (piperazin-l-il) etoxi] 1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 20) clorhidrato de 9-etoxi-1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 21) diclorhidrato de 9- [3- (piperidin-l-il) propoxi] 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 22) diclorhidrato de 9- (2-arainoetoxi) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 23) diclorhidrato de 9- {2- (4-fenilpiperidin-1 il) etoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 24) clorhidrato de 9- (2 -hidroxietoxi) -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 25) clorhidrato de 9-penetoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 26) diclorhidrato de 9- [2- (dietilamino) etoxi] -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 27) diclorhidrato de 9- (2-morfolinoetoxi) -1, 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 28) diclorhidrato de 1, l-dietil-4- [2- (5-oxo 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-iloxi] etil) piperazin-l-io; 29) diclorhidrato de 9- [4- (piperidin-l-il) butoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 30) diclorhidrato de l-metil-9- [2 - (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 31) diclorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 32) diclorhidrato de 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 33) diclorhidrato de 9- [3- (dimetilamino) propil] - 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 34) diclorhidrato de 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4, 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carboxamida; 35) diclorhidrato de 8- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 36) diclorhidrato de 8- [3- (dimetilamino) propoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 37) clorhidrato de 8- (dimetilamino) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 38) diclorhidrato de 8- [1- (dimetilamino) etil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 39) diclorhidrato de 8- [1- (metilamino) etil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 40) clorhidrato de 8-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 41) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 42) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 43) diclorhidrato de 8- [ (etilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 44) diclorhidrato de 8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 45) diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 46) diclorhidrato de 8— [ (propilamino) metil] -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 47) diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil} 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 48) diclorhidrato de 8- (piperidin-1—ilmetil) -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 49) diclorhidrato de 8- (morfolinometil) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 50) diclorhidrato de 9— [ (dimetilamino) metil] -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 51) diclorhidrato de 8—{ [bencil (metil) amino] metil } 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 52) diclorhidrato de 8- [ (metilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 53) diclorhidrato de 8—{ [ (2 hidroxietil) (metil) amino] metil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 54) triclorhidrato de 8-{[(2— (dimetilaminoetil) (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 55) triclorhidrato de 8- [ (4—metilpiperazin-1—il) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 56) diclorhidrato de 8- [ (metil (propil) amino) metil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 57) diclorhidrato del 3 - {metil [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoato de etilo; 58) diclorhidrato del ácido 3 - {metil [ (5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoico; 59) diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino] metil} -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 60) diclorhidrato de 8-{[(2-metoxietil) (metil) amino] metil} -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 61) diclorhidrato del 3- [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metilamino] propanoato de etilo; 62) diclorhidrato de 8- [(2,2,2-trifluoroetilamino) metil] -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 63) diclorhidrato de 2- [ (5-oxo-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-8-il) metilamino] acetonitrilo; 64) clorhidrato de 8- [ (IH-imidazol-l-il) metil] -1 , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 65) clorhidrato de 8- { (lH-pirrol-l-il) metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 66) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 67) diclorhidrato de l-metil-8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 68) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1-metil-1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 69) diclorhidrato de l-metil-8- (piperidin-l-ilmetil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 70) diclorhidrato de l-metil-8- (morfolinometil) -1,2 , 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 71) diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil } -1-metil-1, 2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 72) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10-metoxi-1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 73) diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (metilamino) metil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 74) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (morfolinometil) - 1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 75) diclorhidrato de 8- [ (etilamino) metil] -10-metoxi-1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 76) 8-{[etil (metil) amino] metil } -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 77) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 78) diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (4-oxopiperidin-l-il) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] a tiridin-5 (6H) -ona; 79) triclorhidrato de 8- { [4- (hidroxiimino) piperidin-1-il] metil} -10-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 80) triclorhidrato de 10-metoxi-8- { (4- (metoxiimino) iperidin-l-il) metil] -1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 81) diclorhidrato de 10-metoxi-8- { [ (2 -metoxietil) (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 82) diclorhidrato de 8- [ (2 , 5-deshidro-lH-pirrol-l-il) metil] -10-metoxi-l, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 83) diclorhidrato de 8-{[(2-isopropoxietil) (metil) amino] metil} -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 84) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 85) diclorhidrato de 8-{[(2-cloroetil) (metil) amino] metil) -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 86) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -10-metoxi-1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 87) diclorhidrato de 8- [ (t-butilamino) metil] -10-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 88) diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino) metil] -10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 89) diclorhidrato de 8- [ (ciclopentilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 90) diclorhidrato de 8- [ (2 , 6-dimetilmorfolino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 91) clorhidrato del cloruro de N- [ (10-metoxi-5-oxo-1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] -N,N-dimetilciclopentanaminio; 92) diclorhidrato de 8- { [ciclopentil (metil) amino] metil) -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 93) diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino] metil) -10-metoxi-l, 2, 3 , 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 94) diclorhidrato de 8-{[(2-fluoroetil) (metil) amino] metil } -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 95) clorhidrato de 8- [ (lH-tetrazol-5il) metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 96) triclorhidrato de 10-metoxi-8-[ (morfolinoamino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 97) triclorhidrato de 10-metoxi-8-{ [metil (morfolino) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 98) triclorhidrato de (E) -10-metoxi-8- [ (morfolinoimino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 99) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10-hidroxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 100) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10-etoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 101) diclorhidrato de 10-etoxi-8- (morfolinometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 102) diclorhidrato de 10-etoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 103) diclorhidrato de 10-etoxi-8- [ (metilamino) metil-1,2,3, -tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 104) diclorhidrato de 10-etoxi-8- [ (etilamino) metil- 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 105) diclorhidrato de 8- (hidroximetil) -10-metoxi-1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 106) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (tiomorfolinometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 107) triclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (2-morfolinoetilamino) metil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 108) triclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (4-morfolinopiperidin-l-il) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 109) diclorhidrato de 8- (aminometil)—10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 110) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil) ]—10— propoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 111) diclorhidrato de 8- (morfolinometil)—10-propoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 112) diclorhidrato de 8- (aminometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 113) diclorhidrato de 8- (aminometil)—10-etoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 114) diclorhidrato de 8- (aminometil) -10-propoxi-1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 115) diclorhidrato de 10-metoxi—8- { [metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 116) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil]—10—(2— metoxietoxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 117) diclorhidrato de 10— (2—metoxietoxi)—8— (morfolinometil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; y 118) diclorhidrato de 1- [ (10—metoxi—5—oxo—1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6— hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin—8-il)metilamino]—1H— irrol— 2,5-diona.

Además, ya que el compuesto de la fórmula química 1 tiene centro asimétrico, el compuesto puede existir como diferentes formas isoméricas imágenes en el espejo, y todos los isómeros ópticos del compuesto de la fórmula química 1 y el estereoisomero tipo R o S y las mezclas de los mismos, son también incluidos en el alcance de la invención. La invención incluye el uso de las formas racémicas, una o más formas isoméricas imágenes en el espejó, una o más formas diastereoisoméricas o mezclas de las mismas, y también incluye los métodos conocidos para la separación o los procesos para la preparación de los isómeros.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de trastornos derivados de la sobre-activación de PARP, que comprende los derivados tricíclicos de la fórmula química 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los trastornos derivados de la sobre-activación de PARP pueden incluir dolor neuropático; trastornos de neurodegeneración que incluyen epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico y agudo, isquemia, daño neuronal después de la hipoxia, daño externo y daño neural; trastornos cardiovasculares que incluyen ateroesclerosis , hiperlipidemia, daño al tejido cardiaco, trastorno de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina, choque cardiogénico; neuropatía diabética, trastorno inflamatorio tal como osteoartritis, osteoporosis o cáncer.

El derivado tricíclico de la presente invención inhibe las actividades de la Poli (ADP-ribosa) polimerasa, y puede ser utilizado para la prevención o tratamiento de trastornos provocados por la sobre-activación de PARP, y especialmente, dolor neuropático, trastorno neurodegenerativo, trastorno cardiovascular, neuropatía diabética, enfermedad inflamatoria, osteoporosis o cáncer.

La composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo a la modalidad puede incluir adicionalmente el portador, el excipiente o los diluyentes apropiados, adecuados para el uso para los métodos conocidos en la técnica. El portador, excipiente y los diluyentes pueden incluir lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, acacia, caucho alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa micro-cristalina, polivinilpirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, o aceite mineral .

La composición que comprende el compuesto de acuerdo a una modalidad puede ser preparado en una forma de dosis que incluye, por ejemplo, una preparación oral que incluye polvo, gránulos, comprimidos, cápsulas, suspensiones, emulsiones, jarabe o aerosol, una preparación externa, supositorio o solución estéril para inyección.

Para ser específicos, la composición de acuerdo a una modalidad puede ser preparada en una forma de dosis utilizando diluyentes o excipientes tales como rellenador, extensor, aglutinante, agente humectante, agente desintegrador o tensioactivo . La forma de dosis sólida puede ser preparada al mezclar el compuesto con al menos uno o más de los excipientes tales como, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sucrosa, lactosa o gelatina. Además, un lubricante tal como el estearato de magnesio o talco puede ser utilizado además de los excipientes simples. La forma de dosis líquida para la administración oral puede incluir la suspensión, líquido para uso interno, emulsión o jarabe, y ésta puede incluir diversos excipientes diferentes de los diluyentes simples tales como agua o parafina líquida, tales como por ejemplo, agente humectante, agente endulzante, perfume o conservante. La forma de dosis líquida para la administración oral puede incluir solución acuosa estéril, solvente no acuoso, suspensión, emulsión, emulsión liofilizada, y supositorio. El solvente y suspensión no acuosos pueden incluir aceite vegetal tal como propilenglicol , polietilenglicol , o aceite de oliva, o éster para el uso inyectable tal como oleato de etilo. itepsol, macrogol, tween 61, aceite de cacao, laurinum o glicerol-gelatina pueden ser utilizados como la base para supositorio.

Aunque las dosis del compuesto de la presente invención pueden variar dependiendo del estado o peso del paciente, la seriedad del trastorno, la forma de dosis, la ruta o periodo de administración, las dosis pueden ser seleccionadas apropiadamente por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, para el efecto deseable, el compuesto de la fórmula química 1 de la presente invención puede ser administrado por 0.0001 a 1000 mg/kg, o de manera deseable, 0.01 a 500 mg/kg; una a varias veces al día. En una modalidad, el compuesto de la fórmula química 1 puede ser mezclado por 0.0001 a 50 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición.

Además, la forma farmacéutica para la administración del compuesto de la presente invención puede incluir la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y el uso del compuesto solo o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos .

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a mamíferos incluyendo ratones, animales domésticos o humanos en diversas rutas. Todos los métodos de administración son predecibles, los cuales pueden incluir la administración peroral, rectal o intravenosa, intramuscular, inyección hipodérmica, o intrauterina, epidural o intracerebrovascular .

Modalidad para la Invención El concepto técnico de la presente invención será explicado con mayor detalle enseguida con base en los ejemplos y en los datos experimentales que no tienen que ser considerados como limitantes del concepto de la presente invención.

Ejemplo 1: Síntesis de clorhidrato de 8-metoxi-1,2,3, 4 - etrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1 : Síntesis de 2-Cloro-N- (3-metoxifenil) nicotinamida A una solución agitada del ácido 2-cloronicotínico (500 mg, 3.17 mmol) en diclorometano anhidro (10 mi) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.407 mi, 4.76 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó una gota de N, N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó por dos horas a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, se obtuvo el producto intermediario, por ejemplo, el cloruro de 2-cloronicotinilo con concentración a vacío. Se agregaron 10 mi de diclorometano anhidro, y luego 3-anisidina (0.390 mi, 3.49 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) que se agregó gota a gota a 0°C a una solución de la mezcla anterior. Se agregó trietilamina (0.885 mi, 6.347 mmol) y la mezcla se agitó por una hora a 0°C. Una vez que la reacción se completó, se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se concentró ba o presión reducida para obtener el compuesto del título (970 mg, aceite marfil) .

¾ NMR (400MHz, CDC13); d 8.49 (dd, J = 2.0Hz, 4.8Hz, 1H) , 8.26(s, 1H) , 8.14 (dd, J = 1.6Hz, 7.2Hz, 1H) , 7.40(s, 1H) , 7.41-7.37(m, 1H) , 7.28(t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.13-7.10 (m, 1H) , 6.75(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H) , 3.84(s, 3H) .

Paso 2: síntesis de 2-cloro-N- (4-metoxibencil) -N-(3-metoxifenil) nicotinamida Se agregó ?,?-dimetilformamida al compuesto (972.4 mg, 3.1736 mmol) preparado en el Paso 1, y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente hidruro de sodio (380 mg, 9.52 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 20 minutos. Se agregó cloruro de p-metoxibencilo (0.646 mi, 4.76 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, se agregó diclorometano y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo 2.5:1) para obtener el compuesto del título (1.01 g, rendimiento: 84%, aceite marfil) .

½ NMR (400MHz, CDC13) ; d 8.20 (dd, J:1.6Hz, 4.4Hz , 1H) , 7.44 (dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz, 1H) , 7.25(d, J = 8.8Hz , 2H) , 7.05(dd, J = 4.8Hz, 7.2Hz, 1H) , 7.01(t, J = 7.6Hz, 1H) , 6.84(d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.64(dd, J = 2.8Hz, 8.4Hz , 1H) , 6.55-6.53 (m, 1H) , 6.50(s, 1H) , 5.03(s, 2H) , 3.80(s, 3H) , 3.61 (s, 3H) Paso 3j síntesis de 8-metoxi-6- (4- metoxibencil) [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona A una solución agitada del compuesto (873 mg, 2.28 mmol) preparado en el paso 2 en ?,?-dimetilformamida (6.0 mi), se agregó secuencialmente acetato de paladio (II) (153.6 mg, 0.684 mmol), 1 , 3-bis (difenilfosfino) ropano (282 mg, 0.684 mmol), tributilfosfina (0.563 mi, 2.28 mmol), y carbonato de potasio (630 mg, 4.56 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por cuatro horas a 120 °C. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo : diclorometano = 1:1:1) para obtener el compuesto del título (192.4 mg, rendimiento; 24%, sólido blanco).

½ MR (400MHz, CDCl3) ; d 8.96 (dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz, 1H) , 8.771(d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.767 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.46(dd, J = 4.4Hz, 8.4Hz, 1H) , 7.24(d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.91 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H) , 6.85(s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 3.81(s, 3H) , 3.76(s, 3H) En la reacción, se obtuvo como un subproducto la 10-metoxi-6- (4-metoxibencil) benzo [h] [1, 6] naf tiridin-5 (6H) -ona (243.8mg, rendimiento: 31%, sólido blanco) .

¾ NMR (400 Z, CDC13) ; d 9.15 (m, 1H) , 8.88 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.43(t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.20(d, J = 8.4??, 2H) , 7.05(d, J = 8.4Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4Hz , 1H) , 6.84 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.55(s, 2H) , 4.10(s, 3H) , 3.76(s, 2H) Paso 4: síntesis de la 8-metoxi-6- (metoxibencil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naf tiridin-5 (6H) -ona A una solución agitada del compuesto de 8-metoxi-6- (4-metoxibencil) benzo [h] [1, 6] naf tiridin-5 (6H) -ona (192.4 mg, 0.555 mmol) preparado en el paso 3 en acetato de etilo/diclorometano/metanol, se agregó 10% de paladio (Pd) (20 mg) y la mezcla se agitó por 18 horas bajo gas hidrógeno. Una vez que se completó la reacción, el paladio al 10% (Pd) se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (192.7 mg, rendimiento: 99%, sólido marfil) . ¾ NMR (400Mz, CDCI3) ; d 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.8Hz , 2H) , 6.63 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 5.37(s, 2H) , 3.66(s, 2H) , 3.65(s, 3H) , 3.39-3.34(m, 2H) , 2.68-2.65(m, 2H) , 1.90-1.87(m, 2H) Paso 5: síntesis de la 8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El ácido trifluoroacético (2 mi) se agregó al compuesto (102.9 mg , 0.294 mmol) preparado en el paso 4 y , la mezcla se agitó en un tubo sellado por 20 horas a 100°C. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó en acetato de etilo/hexano/éter dietílico y el sólido resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con éter dietilico y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (57.8 mg, rendimiento: 85.5%, sólido marfil) .

XH NMR (400 MHz , DMSO-d6); d 10.65 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 9.6Hz, 1H) , 6.85 (S, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.70-6.68 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.27 (m, 2H) , 2.40-2.36 (m, 2H) , 1.78-1.75 (m, 2H) Paso 6: síntesis del clorhidrato de la 8-metoxi-1,2, 3, -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (57.8 mg, 0,251 mmol) preparado en el paso 5 se disolvió en un 1,4-dioxano, se adicionó con (1 mi) de solución de ácido clorhídrico 3.6 N en 1,4-dioxano, y luego se agitó por 24 horas. Una vez que la reacción se completó, el solvente se eliminó bajo presión reducida y consecuentemente el residuo obtenido se agitó por 30 minutos en acetato de etilo/éter dietílico. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (38.1 mg, rendimiento: 56.9 %, sólido verde) .

¾ NMR (400MHz, DMSO-dg) ; d 11.78 (s, 1H) , 7.95 (d, J= 8.8Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.37-3.35 (m, 2H) , 2.55-2.52 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H) Ejemplo 2: Síntesis de clorhidrato de 10-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona La 10-metoxi-6- (4-metoxibencil) benzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona (244 mg, 0.70 mmol) preparada en el paso 3 del ejemplo 1 se hizo reaccionar de la misma manera que aquella de los Pasos 4 a 6 del ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (115 mg, rendimiento: 61%, sólido blanco) . ¾ 1\_R (400 MHz, EMSO-dg) ; d 12.02 (s, 1H) , 8.46 (br, 1H) , 7.48 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.8Hz, 8.4Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 0.8Hz, 8.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H) , 2.57-2.54(m, 2H) , 1.80-1.77 (m, 2H) Ejemplo 3: Síntesis de clorhidrato de 9-metoxi-1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Excepto que se utilizó la 4-anisidina en vez de la 3-anisidina en el paso 1, se aplicó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.

¾ MR (400MHz, DMSO-d6) ; 5 11.76 (s, 1H) , 7.53 (br, 2H) , 7.50 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.36(d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.90 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 2.55(t, J = 5.6Hz, 2H) , 1.84-1.81 (m, 2H) Ejemplo 4: Síntesis de clorhidrato de 9-metil- 1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naf iridin-5 (6H) -ona Excepto que se utilizó el cloruro de metoximetilo (M0 -C1) en vez del cloruro de p-metoxibencilo en el Paso 2, se utilizó el mismo procedimiento que en Ejemplo 1 para obtener el compuesto del txtulo.

¾ NMR (-400MHz, DMSO-d6) ; d 11.72 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 3.34 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 2.52 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 2.53(s, 3H) , 1.80 (t, J = 5.2Hz, 2H) Ejemplo 5: Síntesis de clorhidrato de 5-oxo-I, 2 , 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9 -carboxilato de etilo Paso 1: Síntesis del 4- (2-cloronicotinamido) benzoato de etilo El ácido 2-cloronicotínico (500 mg, 3.17 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mi) , se adicionó con cloruro de oxalilo (0.41 mi, 4.76 mmol) y N, -dimetilformamida (cat. 1 gota) en orden, luego se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) . Se agregó 4-aminobenzoato de etilo (576 mg, 3.48 mmol) trietilamina (0.88 mi, 6.34 mmol) a temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó por una hora. La mezcla se vació en agua con hielo, se extrajo con diclorometano, y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (1.04 g, rendimiento: rendimiento cuantitativo, sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 8.54-8.53 (m, 1H) , 8.40 (brs, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.1Hz, 3H) Paso 2j Síntesis del 4- [2-cloro-N- (4-metoxibencil) aminonicotinamido] benzoato de etilo A una solución agitada del compuesto (800 mg, 2.62 mmol) preparado en el paso 1 en ?,?-dimetilformamida (10 mi) , se agregó carbonato de potasio (1.09 g, 7.87 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (0.43 mi, 3.15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C toda la noche. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (990 mg, rendimiento :89%, sólido blanco ¾ MR (400MHz, CDC13) ; d 8.21 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4Hz , 2H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.27-7.19 (m, 2H) , 7.03-7.00 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 5.07 (brS, 2H) , 4.30-4.24 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.1Hz, 3H) Paso 3: Síntesis del 6- (4-metoxibencil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1 , 6] naf iridin-9-carboxilato de etilo El compuesto (45 mg, 0.10 mmol) preparado en el paso 2 se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 mi) , y se adicionó con 1, 3-bis (difenilfosfino) ropano (13 mg, 0.031 mmol), acetato de paladio (II) (7 mg, 0.031 mmol), tributilfosfina (26 µ? 0.10 mmol), y carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmol) . La mezcla se agitó por 1 hora a 140°C. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (34.7 mg, rendimiento: 89%, sólido blanco) .

¾ NMR (400 MHz, CDC13) ; d 9.56 (s, 1H) , 9.09-9.08 (m, 1H) , 8.84-8.81 (m, 1H) , 8.18-8.16 (m, 1H) , 7.61-7.58 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 6.85 (d, J = B.OHz, 2H) , 5.62 (brs, 2H) , 4.44 (q, J = 7.3, 6.9Hz, 2H) , 3.76(s, 3H) , 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H) Paso 4j Síntesis del 5-oxo-l , 2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo El compuesto (27 mg, 0.069 mmol) preparado en el paso 3 se disolvió en metanol (5 mi) diclorometano (5 mi) , y se agregó paladio al 10%. La mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno. Una vez que la reacción se completó, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante filtración con celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (TFA, 2 mi) , y la mezcla resultante se adicionó con anisol (0.64 mi, 0.58 mmol) y solución acosa de ácido sulfúrico 12 N (0.097 mi, 1.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 18 horas a 100 °C. La mezcla se agitó por una hora a 140 °C. La mezcla se vació en una solución acuosa de bicarbonato de sodio fría, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano :metanol = 7:1) para obtener el compuesto del título (7.5 mg, rendimiento: 47%, sólido amarillo).

½ N R (400MHz, CDCl3) ; d 8.25 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.3Hz , 2H) , 3.48 (t, 5.5Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.2Hz , 2H) , 2.00-1.94 (m, 2H) , 1.42 (t, J = 7.1Hz, 3H) Paso 5: Síntesis del clorhidrato de 5-oxo-1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo El compuesto (7.5 mg, 0.027 mmol) preparado en el paso 4 se disolvió en 1,4-dioxano (1 mi), se adicionó con una solución de ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano (1 mi), y luego se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción, el sólido generado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (4.5 mg, rendimiento: 25%, sólido blanco) .

XH MR (400MHz, DMSO-d6) ; d 11.17 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.95 (d, J:8.8Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 4.35-4.29 (m, 2H) , 3.31-3.28 (m, 2H) , 2.46-2.44 (m, 2H) , 1.81-1.74 (m, 2H) , 1.35-1.32 (m, 3H) Ejemplo 6: Síntesis de clorhidrato de 9-metoxi-l-propil-1, 2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: Síntesis de la 9-metoxi-6- (4-metoxibencil) -1-propil-l, 2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona El compuesto de 9-metoxi-6- (4-metoxibencil) -1-propil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona (100 mg, 0.285 mmol) preparado en el paso 4 del Ejemplo 3 se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 mi) , se adicionó con hidruro de sodio (17 mg, 0.428 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Después de eso, se agregó 1-bromopropano (0.039 mi, 0.428 mmol) y la mezcla se agitó por una hora más a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó mediante cromatogra ía instantánea en columna (hexano acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del titulo (56 mg, rendimiento 50%, sólido amarillo) . 1H NMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.26-7.14 ( m, 4H) , 6.98-6.95 (m, 1H) , 6.82-6.81 (m, 2H) , 5.45 (br, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 3.01-2.97 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 1.94-1.85(m, 4H) , 0.981 (t, J = 6.8Hz, 3H) Paso 2: Síntesis de la 9-metoxi-l-propil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (56 mg, 0.142 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en ácido trifluoroacético (3 mi) y la mezcla resultante se agitó a 100°C por un día. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 15:1) para obtener el compuesto del título (31 mg, rendimiento: 82%, sólido amarillo) . aH NMR (400MHz, DMS0-d6) ; d 11.62 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 4.4Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.17-3.14 (m, 2H) , 3.04- 3.00 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 1.92- 1.83 (m, 5H) , 0.99 (t, J = 7.2Hz, 3H) Paso 3: síntesis del clorhidrato de 9-metoxi-l-propil 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (31 mg, 0.114 mmol) preparado en el paso 2 fue disuelto en 1,4-dioxano (1 mi), adicionado con una solución de ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano (1 mi), y luego se agitó por 1 día a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (24 mg, rendimiento: 70%, sólido amarillo). ¾ NMR (400MHz, DMSO-d6) d 11.39 (s, 1H) , 9.25-8.66 (br, 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 3.78 (z, 3H) , 3.08. (m, 2H) , 2.95(t, J = 7.6Hz, 2.43 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 1.88-1.83 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.6 3H) Mediante la reacción del Ejemplo 6, se prepararon los siguientes compuestos Ejemplo 7: clorhidrato de 1-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] {l, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 8: clorhidrato de 9 -metoxi-1-metil-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 9: clorhidrato de l-etil-9-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 10: clorhidrato de l-metil-9-hidroxi-1,2 , 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 9 fue disuelto en diclorometano (2 mi) y solución 1M de tribromuro de boro-diclorometano (4.2 mi). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del título Ejemplo 11: Síntesis de diclorhidrato de 9- (1-propilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Paso lj Síntesis de 9-metoxibenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona La 9-raetoxi-6- (metoxibencil)benzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona (50 mg, 0.14 mmol) preparada en el paso 3 del Ejemplo 3 se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mi) , secuencialmente se adicionó con anisol (157 µ?, 1.44 mmol) y ácido sulfúrico 12N (240 µ?, 2.89 mmol) . La mezcla se agitó por un día a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una solución acuosa saturada fría de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento: 77%, sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, DMSO-dg) ; d 11.83 (s, 1H) , 9.06 (d, J= 6.0Hz, 1H) , 8.61 (dd, J:8.0Hz, 2.8Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.71-7.67 (m, IH) , 7.34(d, J= 8.8Hz, 1H) , 7.23 (dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) El compuesto (190 mg, 0.84 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en diclorometano (2 ml) , se adicionó con solución de tribromuro de boro 1M en diclorometano (4.2 ml) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacío en agua con hielo y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (125 mg, rendimiento: 70%, sólido amarillo) .

¾ MR (400MHz, DMSO-ds) ; d 11.70 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 9.03(m, 1H) , 8.58 (d, J:7.6Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.65 (dd, J= 7.6Hz, 1.2Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.05 (dd, J:8.8Hz, 1.6Hz, 1H) Paso 3j síntesis del 4- (5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-iloxi) piperidin-1-carboxilato de t-butilo El compuesto (60 mg, 0.28 mmol) preparado en el paso 2 y carbonato de potasio (120 mg, 0.85 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (6 mi) /N,N-dimetilformamida (3 mi), adicionado con 4-(metilsulfoniloxi)piperidin-l-carboxilato de t-butilo (240 mg, 0.85 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 3 días a 100-110°C y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la extracción con cloroformo, la mezcla de reacción se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (65 mg, rendimiento: 58%, sólido blanco) .

¾ MR (400MHz, CDC13) ; d 11.06 (s, 1H) , 9.03 (m, 1H) , 8.80 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.56 (m, , 1H) , 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 3.75-3.70 (m, 2H) , 3.42-3.36 (m, 2H) , 1.98-1.97 (m, 2H) , 1.83-1.81 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) Paso 4 : síntesis de la 9- (piperidin-4-iloxi) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (110 mg, 0.28 mmol) preparado en el paso 3 se disolvió en 1,4-dioxano, se agregó solución de ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 98%, sólido amarillo) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; d 11.89 (s, 1H) , 9.10 (br, 2H) , 9.06 (m, 1H) , 8.64 (dd, J:8.0Hz, 1.6Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.71 (dd, J = 7.6Hz, 4.01Hz, 1H) , 7,37 (d, J:8.8Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.8Hz, 3.2Hz, 1H) , 4. 78- 4.76 (m, 1H) , 3.24-3.23 (m, 2H) , 3.12-3.10 (m, 2H) , 2.16-2.12 (m, 2H) , 1.93-1.88 (m, 2H) Paso 5: síntesis de la 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (55 mg, 0.17 mmol) preparado en el paso 4 y carbonato de potasio (70 mg, 0.50 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 mi) , se agregó l-bromopropano (53 µ?, 0.058 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 60 °C y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 5:1) para obtener el compuesto del título (34 mg, rendimiento : 61% sólido blanco XH NMR (400MHz, CDC13) ; d 10.59 (s, 1H) , 9.04 (m, 1H) , 8.80 (dd, J = 8.0Hz, 2.0Hz, 1H) , 8.27 (d, J:2.4Hz, 1H) , 1H) , 7.29 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz 1H) , 4.56 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.41 (m, 4H) , 2.14 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2Hz, 3H) Paso 6: síntesis de la 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (30 mg, 0.09 mmol) preparado en el paso 5 fue disuelto en etanol (4 ml ) /diclorometano (2 ml) , adicionado con 10% de paladio (Pd) (6 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 1 día bajo gas hidrógeno. Mediante el uso de celite, el paladio al 10% (Pd) fue eliminado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 92%, sólido blanco) .

XH NMR (400MHz, CDCl3 + CD3OD) ; d 7.18-7.14 (m, 2H) , 7.05 (d J = 8.8Hz, 1H) , 4.64 (ra, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.12-2.09 (m, 2H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H) Paso 7: síntesis del diclorhidrato de 9- (1- propilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]- naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (28 mg, 0.08 mmol) preparado en el paso 6 fue disuelto en etanol /l , 4 -dioxano , adicionado con solución de ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y lavada con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (27 mg, rendimiento: 79%, sólido amarillo) . 1H NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11.77 (m, 1H) , 10.73 (br, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 4.81-4.69 (m, 1H) , 3.53 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 4H) , 2.54 (m, 2H) , 2.23-2.19 (ra, 2H) , 2.08-2.00 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.73 (ra, 2H) , 0.91 ( t , J = 7.2Hz , 3H) Ejemplo 12: Síntesis de diclorhidrato de 9- ( 1 -meti lpiperidin -4 -iloxi) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [ 1 , 6 ] -naftiridin- 5 ( 6H) - ona Excepto que se utilizó 1 -bromometano en vez del bromopropano en el paso 5 del Ejemplo 11, se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11, para obtener el compuesto del título. a? NMR (400MHZ, DMS0-d6); d 11.52(d, J = 12.0Hz, 1H) , 10.60 (s, 20 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 4.76-4,59 (m, 1H) , 3.50-3.29 (m, 4H) , 3.15-3.06 (m, 2H) , 2.67 (m, 4H) , 2.23-2.04 (m, 3H) , 1.88.1.80 (m, 4H) Ejemplo 13: Síntesis de diclorhidrato de 1-metil- 9 -(piperidin-4-iloxi) -1, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: Síntesis de 4- (metil-5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-haxahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-iloxi) naftiridin-1-carboxilato de t-butilo La 9 -hidroxi - 1 -met il - 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo - [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona (60 mg, 0.26 mmol) preparada en el Ejemplo 10 se disolvió en acetonitrilo en (8 mi ) /N , N- dimet ilformamida (4 mi), adicionada con 4- (metilsulfoniloxi) piperidin-1-carboxilato de t-butilo (220 mg , 0.78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 4 días a 90-100°C y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna ( cloroformo : metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (70 rag, rendimiento: 65%, aceite café) .

XR NMR (400MHz, CDCl3); d 11.35 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.06 (dd, J = 8.8Hz, 3.2Hz, 1H) , 4.49-4.44 (m, 1H) , 3.75-3.68 (m, 2H) , 3.38-3.31 (m, 2H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 1.95-1.75 (m, 6H) , 1.47 (s, 9H) Paso 2: síntesis de la 1 -metil - 9 - (piperidin-4-iloxi) -l,2,3,4-tetrahidrobenzo[h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (70 mg , 0.17 mmol) preparado en el paso 1 fue disuelto en 1,4-dioxano (3 mi) , adicionado con ácido clorhídrico 3.7 N en solución en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (56 mg, rendimiento: 86%, sólido café ) .

XH NMR (400MHz, DMS0-de); d 11.35 (s, 1H] , 8.97-8.83 (m, 2H) , 7.24-7.22 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 8.8Hz , 1H) , 4.6-1 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.07(m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.42 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.86-1.77 (m, 4H) Ejemplo 14: Síntesis de diclor idrato de l-metil-9-(l-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona.

Paso 1: síntesis de la l-metil-9- (1-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (45 mg, 0.13 mmol) preparado en el paso 2 del Ejemplo 13 fue disuelto en metanol (3 mi) /diclorometano (3 mi) , secuencialmente adicionado con formaldehído (29 µ?, 0.38 mmol), ácido acético (12 mg, 0.22 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0.51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se vació en solución acuosa fría de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y es concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 5:1) para obtener el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 66%, aceite amarillo).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 10.99 (s, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 7.06 (dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.98(s, 3H) , 2.76 (m, 2H) , 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H) , 2.43-2.32 (m, 5H) , 2.07 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 4H) Paso 2: síntesis del diclorhidrato de l-metil-9- (1-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3 , -tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (25 mg, 0.08 mmol) preparado en el paso 1 fue disuelto en 1,4-dioxano (3 mi) y adicionado con una solución de ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó por 3 días a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (524 mg, rendimiento: 79%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, DMS0-d6) ; d 11.48 (s, 1H) , 10.90 (m, 1H) , 7.32-7.14 (m, 3H) , 4.75-4.54 (m, 1H) , 3.45-3.42 (m, 1H) , 3.24-3.11 (m, 5H) , 2.93 (s, 3H) , 2.76-2.71 (m, 3H) , 2.44 (m, 2H) , 2.22-1.90 (m, 4?) , 1.79 (m, 2?) Ejemplo 15: Síntesis de diclorhidrato de 5-oxo-N-[2- (piperidin-l-il) etil] -1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-9-carboxamida Paso 1: síntesis del ácido 6- (4-metoxibencil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carbocíclico El compuesto (200 mg, 0.51 mmol) preparado en el paso 3 de Ejemplo 5 fue disuelto en metanol, adicionado con hidróxido de sodio 1N (5 mi) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se adicionó con agua. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. Sin el proceso de purificación separado, fue obtenido el compuesto del título (14 0 mg, rendimiento: 76%, sólido blanco) .

XH NMR (400MHz, CDC13) ; d 9.37 (s, 1H) , 9.14-9.13 (m, 1H) , 8.73 (d, J=8.0Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.78-7.75 (m, 1H) , 7.60 (d, J=8.4H z, 1H) , 7.24 (d, J=7.7Hz, 2H) , 6.87 (d, J=7.3Hz, 2H) , 5.58 (brs, 2H) , 3.69 (s, 3H) Paso 2: síntesis de la 6- (4-metoxibencil) -5-oxo-N- [2-(piperidin-l-il) etil] -5, 6-dihidrobenzo[h] [1, 6]naftiridin-9-carboxamida El compuesto (30 mg, 0,09 mmol) preparado en el paso 1, el clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDC, 48 mg, 0.25 mmol), e hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOEt, 34 mq, 0.25 mmol) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (5 mi) y se agregó 1- (2-aminoetil) piperidina (0.033 mi, 0.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 18 horas y se vació en agua con hielo. Después de la extracción con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo:metanol = 7.1.1) para obtener el compuesto del título (82 mg, rendimiento : 92%, sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 9.26 (s, 1H) , 9.02-9.00 (m, 1H) , 8.80-8.78 (m, 1H) , 8.05-8.02 (m, 1H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.32 (brs, 1H) , 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H) , 5.58 (brs, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.62-3.57 (m, 2H) , 2.64 (t, J=6.2Hz, 2H) , 2.51 (brs, 4H) , 1.68-1.62 (m, 4H) , 1.49-1.48 (m, 2H) Paso 3: síntesis del clorhidrato de 5-OXQ-N- (2- (piperidin-li) etil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiriólin-9-carboxatiiida El compuesto (82 mg, 0.17 tnmol) reparado en el paso 2 se hizo reaccionar de la misma manera que aquella de los pasos 4 y 5 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (9.1 mg, rendimiento:1 5%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, DMSO-dg) ; d 11.28 (s, 114), 9.99 (brs, sal), 8.94-8.92 (m, 1H), 8.83 (s, 1H) , 7.97 (d, J:8.4Hz, 1H) , 7.28 (d, 8.8hz, 1H) , 3.70-3.68 (m, 2H) , 3.56-3.53 (m, 2H) , 3.33-3.25 (m, 4H) , 2.92-2.87 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H) , 1.82-1.78 (m, 6H) , 1.71-1.68 (m, 1H) , 1.39-1.36 (m, 1H) 76 Ejemplo 16: Síntesis de diclorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3 , 4 - tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis del carbonato de 4-aminofenil-t-butilo El 4-nitrofenol (2 g, 14 .37 mmol) se disolvió en diclorometano (25 mi) , se adicionó con bicarbonato de di-t-butilo (3.76 g, 17.25 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.28 g, 18.68 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 10 horas a temperatura ambiente y se vació en agua. Después de la extracción con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi) , y se agregó paladio al 10% (Pd) (300 mg) . La mezcla se agitó luego ba o gas hidrógeno por 1 día a temperatura ambiente . Una vez que se completó la reacción, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante un filtro de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (2.7 g, rendimiento : 90%, sólido blanco). ½ NMR (400MHz, CDC13) ; d 6.94 (d, J=4.4Hz, 2H) , 6.64 (d, J=4.4Hz, 2H) 3.62 (br, 2H) , 1.54 (s, 9H) .

Paso 2: síntesis del 4- (cloronicotinamino) fenil-carbonato de t-butilo A una solución agitada de ácido 2-cloronicotínico (1 g, 6.35 mmol) en diclorometano se agregó gota a gota cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida a 0°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 horas y se concentró a vacío. El residuo se disolvió luego en diclorometano, se adicionó con el compuesto carbonato de 4-aminofenil-t-butilo (1.46 g, 7 mmol) preparado en el paso 1 y trietilamina a 0°C. La mezcla fue agitada por 12 horas a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (2.05 g, rendimiento : 93% , sólido blanco).

¾ MR (400MHz, CDC13) ; d 8.54-8.52 (m, 1H) , 8.21-8.19 (m, 1H) 8.17 (br, 1H) , 7.57 (d, J=4.2Hz, 2H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.24 (d, J:4.2Hz, 2H) , 1.54 (s, 2H) Paso 3: del 4- [2-cloro-N- (metoximetil) nicotinamino] fenil carbonato de t-butilo El compuesto (2 g, 5.09 mmol) preparado en el paso 2 fue disuelto en ?,?-dimetilformamida, adicionado con hidruro de sodio (407 mg, 10.02 mmol) lentamente a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos, se agregó gota a gota éter metílico de clorometilo y la agitación se continuó por 1 hora a temperatura ambiente . Una vez que la reacción f e completada, el cloroformo y el agua fueron agregados y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : cetato de etilo 2) para obtener el compuesto del título (1.16 g, rendimiento; 52%, sólido amarillo).

XH MR (400MHz, CDC13) ; d 8.24-8.22 (m, 1H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.12-7.04 (m, 5H) , 5.26(s, 5H) , 3.59 (s, 3H) , 1.54 (s, 9H) .

Paso 4: síntesis del 6- (metoximetil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-il-carbonato de t-butilo El compuesto (1.16 g, 3.23 mmol) preparado en el paso 3 fue disuelto en N, N-dimetilformamida , secuencialmente adicionado con acetato de paladio (II) (218 mg, 0.97 mmol), 1 , 3 -bis (difenilfosfino) propano (400 mg, 0.97 mmol), tributilfosfina (0.80 mi, 3.23 mmol), y carbonato de potasio (894 mg, 6.47 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua y dielorómetaño y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (580 mg, rendimiento : 55% , sólido amarillo).

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 9.01-9.00 (m, 1H) , 8.78-8.75 *Tm, 1H) , 8.36 (d, J:1.4Hz, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) .

Paso 5j síntesis de la 9-hidroxi-6- (metoximetil) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (580 mg, 1.627 mmol) preparado en el paso 4 fue disuelto en 1,4-dioxano (10 mi) , adicionado con (6 mi) de una solución ácido clorhídrico 3.7 N en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó por 1 día a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (410 mg, rendimiento: 98%, sólido amarillo) . 2H NMR (400MHz, DMS0-d6) ; d 9.60-9.15 (br, 1H) , 9.07-9.05 (s, 1H) , 8.66-8.64 (m, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 7.47 (d, J:4.6Hz, 1H) , 7.15-7,12 (m, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 3.32 (s, 3H) .

Paso 6: síntesis de la 9- [2- (dimetilamino) etoxi-6- (metoxietil) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (60 mg, 0.234 ramol) preparado en el paso 5 fue disuelto en N, N-dimetilformamida (5 mi), adicionado con carbonato de potasio (161 mg, 1.17 mmol) y yoduro de potasio (8 mg, 0.047 mmol) . Después de agitar por 30 minutos, se agregó clorhidrato del cloruro de N,N-dimetilaminoetilo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por un día más a 70°C. La mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento : 53% , sólido blanco) .

½ NMR (400MHz, CDCl3); d 9.01-9.00 (m, 1H) , 8.78-8.75 (m, 1H) , 8.36 (d, J=1.4Hz, 1H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 4.26 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.47(s, 3H) , 2.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 2.38(s, 6H) .

Paso 7: síntesis de la 9- [2- (dimetilamino) etoxi-6- ' (metoximetil) -1,2,3, -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (40 mg , 0.122 mmol) preparado en el paso 6 fue disuelto en diclorometano/metanol (5 mi) , adicionado con 10% paladio (Pd) (4 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo gas hidrógeno por 1 dia a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, la solución se filtró con celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (40 mg , rendimiento: 99%, sólido blanco) .

XH NMR (400MHz, CDCl3); d 7.47-7.44 (m, 2H) , 7.08-7.06 (m, 1H) , 5.75 (br, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 4.53 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.6Hz, 2H) , 2.78 (s, 6H) , 2.69 (t, J:6.4Hz, 2H) , 1.95 (m, 2H) Paso 8 : síntesis del clorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3, 4-te'trahidrobenzo [h] [1,6] - naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (40 mg, 0.120 mmol) preparado en el paso 7 se disolvió en (3 mi) de etanol, se agregó ácido clorhídrico 12 N (2 mi) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 12 horas a 90°C. Una vez que la reacción se completó, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (36 mg, rendimiento: 84%, sólido amarillo) .

¾ NM (400MHz, DMS0-d6) ; d 11.70 (s, 1H) , 10.61 (br, 1H) , 7.99- 7.80 (br, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7,38 (d, J=4.4Hz, 1H) , 7.24 (d, J:4.8Hz, 1H) , 4.43 (C, J=4.4Hz, 2H) , 3.54-3.53 (m, zH) , 3.38 (m, 1H) , 2.86 (s, 3]H), 2.85 (s, 3H) , 2.56-2.5l(m, 2H) , 1.82 (m, 2H) .

Mediante la reacción del Ejemplo 16, fueron preparados los siguientes compuestos Ejemplo 17: diclorhidrato de 9- [2- (piperidin-1- il) etoxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 18: clorhidrato de 9- (2-metoxietoxi) - 1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 19: triclorhidrato de 9- [2- (piperazin-1 il) etoxi] -I, 2, 3 ,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 20: clorhidrato de 9 -etoxi-1, 2 , 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 21: diclorhidrato de 9- [3 - (piperidin-1 iUpropoxi] -1,2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 22: diclorhidrato de 9- (2-aminoetoxi) 1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 23: diclorhidrato de 9 -{2 -(4 fenilpiperidin-l-il) etoxi] -1,2,3 , 4- tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 24: clorhidrato de 9- (2 -hidroxietoxi) 1,2,3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 25: clorhidrato de 9-penetoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 26: diclorhidrato de 9- [2 (dietilamino) etoxi] -1,2,3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 27: diclorhidrato de 9 - (2 -morfolinoetoxi) 1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 28: diclorhidrato de 1, l-dietil-4- [2- (5 oxo-1, 2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naf iridin- 9 -iloxi] etil) piperazin-l-io; Ejemplo 29: diclorhidrato de 9- [4- (piperidin-1 il) utoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; Ejemplo 30: Síntesis de diclorhidrato de 1-metil- 9 - [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona; Paso 1: síntesis de la 9-metoxi-6- (4-metoxibencil) - La 9-metoxi-6- (4-metoxibencil) -1-metil-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona (500 mg, 1.36 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (10 mi) , se adicionó con hidruro de sodio (140 mg, 2.04 mmol) a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agregó yodometano (0.13 mi, 2.04 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 3 horas a 0°C. Después de la terminación, la mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La 'capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 11:1) para obtener el compuesto del título (445 mg, rendimiento : 90% , sólido blanco) .

¾ N R (400MHz, CDC13) ; d 7.32-7.31 (m, 1H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 7.17 (d, J:8.8Hz, 2H) , 6.98-6.95 (m, 1H) , 6.83 (d, J:8.8Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.18-3.15 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.71 (d, J=6.6Hz, 2H) , 1.93 (m, 2H) Paso 2: síntesis de la 9-metoxi-l-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (440 mg, 1.20 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en ácido trifluoroacético en exceso (3 mi) , y la mezcla resultante se calentó a 100°C 18 horas en un tubo sellado. La mezcla se vació en agua con hielo y se acidificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de neutralizar con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, la solución cruda fue extraída con diclorometano y lavada con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano :metanol=10 : 1) para obtener el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 88%, sólido blanco).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.89 (brs, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.06-7.03 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.18- 3.15 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.67 (t, J=6.4H2, 2H) , 1.91-1.85 (m, 2H) Paso 3: síntesis del diclorhidrato de l-metil-9- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]- naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (50 mg, 0.20 mmol) preparado en el paso 2 fue disuelto en diclorometano (3 mi) , adicionado con solución de tribromuro de boro 1M en diclorometano (0.61 mi, 0.61 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y se vació en una solución acuosa fría de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. Y luego, el residuo se disolvió en (10 mi) de ?,?-dimetilformamida, y se agregó carbonato de potasio (72 mg, 0.52 mmol) y 1- (2-cloroetil) piperidina (48 mg, 0.26 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 18 horas a 90°C y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo: metanol 17:11) para obtener el compuesto del título (24.7 mg, rendimiento: 34%, sólido blanco) . El compuesto obtenido (23 mg, 0.067 mmol) se hizo reaccionar de la misma manera que en el paso 5 del Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título (21 mg, rendimiento: 73%, sólido amarillo). 1H NM (400MHz, DMSO-d6) ; d 11.41 (brs, 1H) , 10.42 (brs, Sal), 7.27-7.22 (m, 2H) , 7.16-7.14 (m, 1H) , 4.45-4.43 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m, 4H) , 3.09-3.02 (m, 2H) , 2.99-2.94 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.45-2.41 (m, 2H) , 1.79-1.67 (m, 4H) , 1.39-1.35 (m, 2H) Ejemplo 31: Síntesis de diclorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Paso lj síntesis del t-butildimetil (4-nitrofenetoxi) silano El 4-nitrofenetxlalcohol (1.0 g, 5.98 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) , secuencialmente se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (990 mg, 6.58 mraol) e imidazol (450 mg, 6.58 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 1 día y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo:hexano = 1:8) para obtener el compuesto del título (1.65 g, rendimiento: 98%, aceite amarillo).

XH MR (400MHz, CDC13) ; d 8.19 (d, J:8.8Hz, 2H) , 7.43 (d, J:8.8Hz, 2H) , 3.90 (t, J=6.4Hz, 2H) , 2.96 (t, J=6.4Hz, 2H) , 0.89 (S, 9H) , 0.00 (S, 9H) Paso 2. síntesis de la 4- [2 (t-butildimetilsilil) etil] anilina El compuesto (1.65 g, 5.86 mmol) preparado en el paso 1 fue disuelto en acetato de etilo (20 mi) , adicionado con paladio al 10% (Pd) (165 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 3 días bajo gas hidrógeno. El paladio al 10% (Pd) fue eliminado mediante el uso de un filtro de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo : exano = 1:4) para obtener el compuesto del título (1.4 g, rendimiento : 95% , aceite incoloro).

XH MR (400MHz, CDCl3) ; d 7.00 (d, J=8.0Hz, 2H) , 6.63 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.74 (t, J=7.4Hz, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.72 (t, J=7.4Hz, 2H) , 0.89 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

Paso 3j síntesis de la 9- [2- (t-butilmetilsililoxi) etil] -6- (metoximetil) benzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Se realizó el mismo método que en los pasos 2-4 del Ejemplo 16 utilizando el ácido 2-cloronicotínico (800 mg, 5.08 mmol) para obtener el compuesto del título (950 mg, rendimiento (paso 4) : 47%, aceite amarillo) .

½ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.01 (dd, J=4.4Hz, 2.0Hz, 1H) , 8.75 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H) , 8.70 (d, J=2.0Hz, 1H) , 7.56-7.48 (m, 3H) , 5.83 (s, 2H) , 3.88 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.46 (S, 3H) , 2.98 (t, J=6.8Hz, 2H) , 0.87 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) Paso 4 : síntesis de 9- (2-Hidroxieti1) -6- (metoxietil) benzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (850 mg, 2.13 mmol) preparado en el paso 3 se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 3.7 N/l,4-dioxano y la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (540 mg, rendimiento: 89%, sólido amarillo) .

¾ N R (400MHz, DMS0-d6 + CDC13) ; d 9.06-9.04 (m, 1H) , 8.83-8.79 (m, 2H) , 7.66 (dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H) , 7.59-7.54 (m, 2H) , 5.81 (s, 2H) , 3.85 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.99 (t, J=6.8Hz, 2H) Paso 5: síntesis de 2- [6- (metoximetil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-l-il] acetaldehído El compuesto (50 mg, 0.18 mmol) preparado en el paso 4 fue disuelto en (10 mi) de diclorometano, adicionado con peryodinado de Dess-Martin (112 mg, 0,26 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 90 minutos a temperatura ambiente y se vació en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo :hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento: 50%, sólido blanco) .

XH NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.85 (s, 1H) , 9.01 (dd, J=4.4Hz, 1.6Hz, 1H) , 8.78-8.74 (m, 2H) , 7.64(d, J=8.8Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=8.0Hz, 4.4Hz, 1H) , 7.46 (dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H) , 5.84 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.47 (s, 2H) Paso 6: síntesis de la 9- ( [2- (dimetilamino) etil] -6- compuesto (35 mg, 0.12 mmol) preparado paso 5 fue disuelto en metanol (5 mi) , secuencialmente adicionado con dimetilamina (0.52 mi, 1.04 mmol) , cianoborohidruro de sodio (8 mg, 0.13 mmol), cloruro de zinc (II) (8 mg, 0.06 mmol) y solución metabólica de ácido clorhídrico 1.25 N (0.58 mi, 0.72 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a 0°C y se vació en solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 5:1) para obtener el compuesto del titulo (22 mg, rendimiento : 59% , sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.02 (dd, J:4.4Hz, 1.6Hz , 1H) , 8.76 (dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H) , 8.69 (d, J:2.4Hz, 1H) , 7.58-7.47 (m, 3H) , 5.83 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 2.9'/(t, J=8.0Hz, 2H) , 2.67 (t, J:8.0Hz, 2H) , 2.36 (s, 6H) Paso 7: síntesis de la 9- [2- (dimetilamino) etil] -6- (metoxietil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (22 mg, 0.07 mmol) preparado en el paso 6 fue disuelto en etanol (4 ml ) /diclorometano (2 ml) , adicionado con paladio al 10% (Pd) (5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por un día bajo gas hidrógeno y se filtró utilizando celite para eliminar el paladio al 10% (Pd) . El filtrado fue luego concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (20 mg, rendimiento : 90% , sólido blanco) . 2H NMR (400MHz, CDC13) ; d 7.58 (s, 1H) , 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 5.36(s, 1H) , 3.46 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H) , 2.59 (s, 6H) , 1.99-1.93 (m, 2H) Paso 8: síntesis del diclorhidrato de 9- [2- ( dimetilamino) etil] -1,2, 3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (20 mg , 0,06 mmol) preparado en el paso 7 fue disuelto en etanol (4 ml ) y adicionado con ácido clorhídrico concentrado (0.5 mi) . La mezcla resultante se agitó por 8 horas a 80°C y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla fue luego concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (18 mg, rendimiento: 82%, sólido amarillo) .

XE NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11.91 (s, 1H) , 10.97 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.46-7.43 (m, 2H), 3.37 (m, 4H) , 3.09 (m, H) , 2.79(s, 6H) , 2.55 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) Ejemplo 32: Síntesis de diclorhidrato de 8- [2 - (dimeti lamino) etil] -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naf tiridin- 5 (6H) -ona Se aplicó el mismo método que aquel del Ejemplo 31 para obtener el compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6); d 10.99 (s, 1H) , 10.76 (br, 1H) , 8.79 (br, 1H) , 7.83-7.81 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.92-6.80 (m, 1H) , 4.37-4.35 (m, 2H) , 3.37-3.34 (m, 2H) , 3.06-3.02 (m, 2H) , 2.82 (s, 6H) , 2.46-2.43 (m, 2H) , 1.79-1.78 (m. 2H) Ejemplo 33: Síntesis de diclorhidrato de 9-(dimetilamino) ropil] -1,2, 3,4-tetra idrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 3- (4-aminofenil)propanoato de etilo El 3- (4-nitrofenil) acrilato de etilo (3 g, 13.56 mmol) se disolvió en metanol/tetrahidrofurano (20 mi) , se agregó paladio al 10% (Pd) (300 mg) . La mezcla resultante se agitó por 1 día bajo gas hidrógeno a temperatura ambiente y se filtró utilizando celite para eliminar el paladio al 10% (Pd) . El filtrado fue luego concentrado bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (2.14 g, rendimiento: 82%, líquido incoloro) .

¾ NMR (400MHz, DMSO-ds) ; d 6.99 (d, J=4.0Hz, 2H) , 6.62 (d, J:4.2H z, 2H) 4.12 (q, J=3.6Hz, 2H) , 3.58 (br, 2H) , 2.84(t, J=8.0, 2H) , 2.56 (t, J=7.6Hz, 2H) , 1.24 (t, J=6.4Hz, 3H) .

Paso 2j síntesis del 3- [4- (2-cloronicotinamido) fenil] ropanoato de etilo El ácido 2-cloronicotínico (1 g, 6,35 mmol) fue disuelto en diclorometano y se agregó cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida a 0°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 horas y se concentró bajo presión reducida. Posteriormente, el cloruro de ácido obtenido se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta 0°C. Se agregaron el 3- (4-nitrofenil) acrilato de etilo (1.35 7 mmol) preparado en el paso 1 y trietilamina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (2.1 g, rendimiento: 92%, líquido incoloro) .

¾ MR (400MHz, CDCl3) ; d 8.53-8.51 (m, 1H) , 8.21-8.19 (m, 3H) 8.15 (br, 1H) , 7.5(d, J:3.4Hz, 2H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 4.15-4.09 (m, 2H) , 2.96 (t, J=8,0Hz, 2H) , 2.62 (t, J=8.0Hz, 2H) , 1.25 (m, 3H) .

Paso 3_j síntesis del 3- {4- [2-cloro-N- (metoximetil) nicotinamido] fenil jpropanoato de etilo El compuesto (100 mg, 0.31 mmol) preparado en el paso 2 fue disuelto en N, N-dimetilformamida (3 mi) , adicionado con hidruro de sodio (407 mg, 10.02 mmol) a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agregó gota a gota éter metílico de clorometilo y la mezcla resultante se agitó por 8 horas. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (57 mg, rendimiento: 50%, líquido amarillo).

¾ NMR(400MHz, CDC13) ; d 8.24 (m, 1H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.12- 7.04 (m, 5H) , 5.26 (s, 2H) , 4.09 (q, J:3.6Hz, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 2.83 (t, J=8.4Hz, 2H) , 2.51 (t, J=7.6Hz, 2H) , 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H) .

Paso 4: síntesis de 3 - [6- (metoxietil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9il] propanoato de etilo El compuesto (55 mg, 0.146 mmol) preparado fue disuelto en N, N-dimetilformamida (3 secuencialmente adicionado con acetato de paladio (II) (9.83 mg, 0.0438 mmol) , 1 , 3-bis (desfenilfosfino) ropano (18 mg, 0.0438 mmol), tributilfosfina (0.036 mi, 0.146 mmol), y carbonato de potasio (40 mg, 0.292 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó agua a la solución anterior y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del titulo (31 mg, rendimiento : 64%, sólido blanco).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.02-9.00 (m, 1H) , 8.77-8.71 (m, 2H) , 7 .57-7.48 (m, 3H) , 5.83 (s, 2H) , 4.15 (q, J=3.6Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.11 (t, J:8.0Hz, 2H) , 2.73 (t, J=7.6Hz, 2H) , 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H) .

Paso 5: síntesis del ácido 3- [6- (metoximetil) -5-oxo-5, 6-dihidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9il] propano El compuesto (1.15 g, 3.38 mmol) preparado en el paso 4 fue disuelto en diclorometano/metanol (20 mi) , adicionado con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 12 horas y se acidificó con ácido clorhídrico 4N. El precipitado fue luego recolectado mediante filtración para obtener el compuesto del título (780 mg, rendimiento: 74%, sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, DMS0-d6) ; d 12.17 (s, 1H) , 9.06-9.05 (m, 1H) , 8.64-8.58 (m, 2H) , 7.69-7.67 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) 5.73 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.95 (t, J=7.6Hz, 2H) , 2.61 (t, J=7.6Hz, 2H) .

Paso 6: síntesis de la 9- (3-hidroxipropil) -6- (metoximetil) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (780 mg, 2.50 mmol) preparado en el paso 5 fue disuelto en tetrahidrofurano, se agregó gota a gota solución de sulfuro de dimetilborano 2M en tetrahidrofurano (6.24 mi, 12,49 mmol). La mezcla resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol 15:1) para obtener el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 5%. sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 9.02-9.00 (m, 1H) , 8.78-8.70 (m, 2H) , 7.58-7.47 (m, 3H) , 5.84 (s, 2H) , 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 2.88 (t, J=7.6Hz, 2H) , 2.02-1.98 (m, 2H) Paso 7: síntesis de 3- [6- (metoximetil) -5-oxo-5, 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-il] ropanal El compuesto (200 mg, 0.67 mmol) preparado en el paso 6 fue disuelto en diclorome ano, adicionado con clorocromato de piridinio (289 mg, 1.34 mmol) y gel de sílice (289 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el gel de sílice. El filtrado se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 15:1) para obtener el compuesto del título (151 mg, rendimiento: 76%, sólido blanco).

NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.87 (s, 1H) , 9.02-9.00 (m, 1H) 77-8.70 (m, 2H) , 7.58-7.46 (m, 3H) , 5.83 (s, 2H) , 3.47 (s , 3.14-3.10 (m, 2H) , 2.93-2.89 (m, 2H) Paso 8: síntesis de la 9- [3 (dimetilamino) ropil] El compuesto (151 mg, 0.51 mmol) preparado en el paso 7 fue disuelto en metanol, secuencialmente adicionado con dimetilamina 2M (2.18 mi, 4.38 mmol), y cianoborohidruro de sodio (35 mg, 0.56 mmol), cloruro de zinc (II) (35 mg, 0.255 mmol), y ácido clorhídrico 1.25M (2.44 mi, 3.06 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol :15:1) para obtener el compuesto del título (152 mg, rendimiento: 92%, sólido blanco) .

XH NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.03-9.01 (m, 1H) , 8.75-8.75 (m, 1H) , 8.69 (m, 1H) , 7.57-7.48 (m, 3H) , 5.83 (s, 2H) , 3.48 (s, • 3H) , 2.80 (t, J=7.6Hz, 2H) , 2.58 (s, 6H) , 2.36 (t, J=7.6Hz, 2H) , 1.92-1.87(m, 2H) .

Paso 9j síntesis de la 9 - [3 - ( dimet i lamino ) ropil ] - 6 - (metoximet i 1 ) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (110 mg, 0.67 mmol) preparado en el paso 8 fue disuelto en diclorometano/metanol (10 mi) , adicionado con paladio al 10% (11 mg) . La mezcla resultante se agitó por un día a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno. Una vez que se completó la reacción, la solución fue filtrada con celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (112 mg, rendimiento: 99%, sólido blanco) .

?? N (400MHz, CDCl3); d 7.87 (s, 1H) , 7.44 (d, J=4.4Hz, 1H) , 7.23 (d, J=4.2Hz, 2H), 6.42 (s, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 2.93-2.89 (m, 4H) , 2.77 (s, 6H) , 2.68 (t, J=6.0Hz, 2H) , 2.39- 2.36 (ta, 2H) , 1.95-1.93 (m, 2H) Paso 10: síntesis del diclorhidrato de 9- [3- ( dimet i lamino) ropil] -1,2,3,4- El compuesto (112 mg, 0.34 mmol) preparado en el paso 9 fue disuelto en (3 mi) de etanol y adicionado con ácido clorhídrico 122ST (2 mi) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 12 horas. Una vez que la reacción se completó, la mezcla se concentró y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 90%, sólido amarillo) .

XH NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11.79 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.44 (d, J=4.2Hz, 1H) , 7.37 (d, J:4.2Hz, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.70-2.68 (m, 2H) , 2.56-2.53 (m, 2H) , 2.07-2.04 (m, 1H) , 1.83-1.80 (m, 2H) Ejemplo 34: Síntesis de diclorhidrato de 8 - [2 -(dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin- 9 -carboxamida Paso 1: síntesis de la 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -6-(metoximetil) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona La 8-hidroxi-6- (metoximetil) benzo [h] [1,6]-naftiridin-5- (6H) ona (58 mg, 0.22 mmol) y el carbonato de potasio (94 mg, 0.67 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 mi) y se les adicionó cloruro de 2- (dimetilamino) etilo (39 mg, 0.0.27 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a 90 °C y se vació en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sodio anhidro y se concentró hasta s-equedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo : metanol = 6:1) para obtener el compuesto del título (53 mg, rendimiento : 73% , sólido blanco). aH MR (400MHz, CDCl3) ; d 8.97-8.82 (m, 1H) , 8.77-8.72 (m, 1H) ,8.70-8.67 (m, 1H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 5.79 (br, 2H) , 4.22-4.17 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 2.83-2.78 (m, 2H) , 2.38 (s, 6H) Paso 2 : síntesis del diclorhidrato de 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6]- naftiridin-9-carboxamida Mediante el uso del compuesto (50 mg, 0.15 mmol) preparado en el paso 1, se aplicó el mismo procedimiento que en el paso 4 del Ejemplo 6 para obtener el producto intermediario. El intermediario fue disuelto en etanol (5 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 mi) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 18 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (51 mg, rendimiento: 94%, sólido amarillo) .

XH MR (400MHz, DMS0-d6) ; d 11.09 (s, 1H) , 10.21 (brs, Sal), 7.83 (d, J=9.1Hz, 1H) , 6.85 (d, J=8.8Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.37-4.35 (m, 2H) , 3.59-3.44 (m, 2H) , 3.32-3.29 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.46-2.43 (m, 2H) , 1.79-1.78 (m, 2H) Mediante la reacción del Ejemplo 34, fueron preparados los siguientes compuestos.

Ejemplo 35: diclorhidrato de 8 - [2 - (piperidin- 1- il) etoxi] -1,2 , 3, 4- etrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 36: diclorhidrato de (dimetilamino)propoxi] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 37: Síntesis de clorhidrato de 8 (dimetilamino) -.1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin- 5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de la N,N-dimetil-3-nitroanilina La 3-nitroanilina (1.0 g, 7.25 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mi), se agregó hidruro de sodio (1.7 g, 21.7 mmol) y yodometano (2.7 mi, 21.7 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y se vacio en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo 11:1) para obtener el compuesto del título (2.0 g, rendimiento: 86%, sólido amarillo) .

¾ MR(400MHz, CDCl3) ; d 7.53-7.48 (m, 1H) , 7.33 (t, J=8.01-Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.0Hz, 1H) , 3.04 (s, 3H) Paso 2: síntesis de la N ' , 1 -dimetilbencen-1, 3-diamina El compuesto (1.0 g, 6.08 mmol) preparado en el paso 1 fue disuelto en metanol (25 mi) y adicionado con paladio al 10% (Pd) (100 mg) . La mezcla se hidrogenó por 15 horas a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno. Una vez que la reacción se completó, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante el uso de filtro de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (700 mg, rendimiento: 90%, líquido incoloro).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.04 (t, J=7.6Hz, 1H) , 6.2 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.11-6.08 (m, 1H) , 3.60 (br s, 2H) , 2.92 (s, 6H) Paso 3: síntesis de 8- (dimetilamino) -6- (metoximetil) -1,2 ,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Mediante el uso del ácido 2-cloronicotínico (700 mg, 8.9 mmol) , se realizó el mismo procedimiento que los pasos 2-4 del Ejemplo 16 para obtener el compuesto del título (1.08 g, rendimiento (paso 4); 43%, sólido amarillo).

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 7.64 (d, J:9.2Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.63 (d, J:8.8Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.96 (s, 6H) , 2.42(t, J=6.0Hz, 2H) , 1.76 (t, J=5.2Hz, 2H) Paso 4: síntesis del clorhidrato de 8- (dimetilamino) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, ] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (100 mg, 0.34 mmol) preparado en el paso 3 fue disuelto en (5 mi) de etanol y adicionado con ácido clorhídrico concentrado (1.0 mi) . La mezcla se agitó toda la noche a 80°C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (89.6 mg, rendimiento: 92%, sólido amarillo).

¾ R (400MHz, DMS0-d6) ; d 12.22 (s, 1H) , 7.99 (d, J=9.6Hz, 1H) , 6.95 (d, J=9.6Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.38 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.58 (t, J=6,4Hz, 2H) , 1.81 (t, J:5.2Hz, 2H) Ejemplo 38: Síntesis de diclorhidrato de 8- [1- (dimetilamino) etil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] - naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 1- (3-aminofenil) etanol La 3-aminoacetofenona (2.0 g, 14.80 mmol) en etanol (25 mi) y se agregó borohidruro de sodio (1.4 g, 36.99 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 3 horas y se vació en agua con hielo. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para o obtener el compuesto del título (1.7 g, rendimiento: 84%, sólido blanco) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 7.13 (t, J=8.0Hz, 1H) , 6.76-6.72 (m, 2H) , 6.60 (dd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 1.46 (d, J: 6.8Hz, 3H) Paso 2: síntesis del 3- [1- (t-butildimetilsililoxi) etil] anilina El compuesto (1.7 g, 12.39 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) , se agregó secuencialmente cloruro de t-butildimetilsililo (2.8 g, 18.59 mmol) e imidazol (1.26 g, 18.59 mmol). La mezcla resultante se agitó toda la noche y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo: 4:1) para obtener el compuesto del título (2.2 g, rendimiento: 72%, aceite amarillo) .

¾ MR (400MHz, CDC13) ; d 7.08 (t, J=7.8Hz, 1H) , 6.71-6.69 (m, 2H) , 6.55 (dd, J=7.8Hz, 2.4Hz, 1H) , 4.77 (qt, J=6.4Hz, 1H) , 3.63 (br, 2H) , 1.37 (d, J=6.0Hz, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.04 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) Paso 3: síntesis de la 8- [1- (t-butildimetilsililoxi) etil] - (metoximetil)benzo[h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona D S Mediante el uso del ácido 2-cloronicotínico (1.0 g, 6.35 mmol) , se realizó el mismo procedimiento que los pasos 2-4 del Ejemplo 16 para obtener el compuesto del título (1.06 g, rendimiento (paso 4) : 42%, aceite amarillo) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 8.99(dd, J=4.4Hz, 2.0Hz, 1H) , 3.79 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.74 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.49 (dd, J=8.0Hz, 4.4Hz, 1H) , 7.34 (d, J:8.4Hz, 1H) 5.89-5.79 (m, 2H) , 5.02 (n, J=6.4Hz, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 1.49 (d, J:7.dHz, 3H) , 0.93 (s, 9H) , 0.09 (s, 3H) , 0.02 (s, 3H) Paso 4: síntesis de la 8- (1-hidroxietil) -6- (metoximetil) benzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (1.04 g, 2.61 mmol) preparado en el paso 3 fue disuelto en solución de ácido clorhídrico 3.7N en 1,4-dioxano y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (760 mg, rendimiento: 100%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.33 (dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H) , 9.26- 9.22 (m, 2H) , 8.02 (dd, J:8.0Hz, 5.5Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H) 5.85 (s, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 1.54 (d, J=6.8Hz, 3H) Paso 5: síntesis de la 8- (1-hidroxietil) -6- (metoximetil) -1,2,3 , -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin- 5 (6H) -ona El compuesto (650 mg, 2.29 mmol) preparado en el paso 4 fue disuelto en etanol (10 mi) /diclorometano (10 mi) y adicionado con paladio al 10% (Pd) (200 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 1 día bajo gas hidrógeno y el paladio al 10% se eliminó mediante el uso de un filtro de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol = 30:1) para obtener el compuesto del título (320 mg, rendimiento: 49%, sólido blanco) . 1H NMR (400MHz, CDC13) ; d 7.48 (s, 1H) , 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 5.69 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.53 (d, J=6.4Hz, 3H) Además, en la reacción se obtuvo la 8-etil-6- (metoximetil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin- 5(6H)-ona (140 mg, rendimiento: 22%, sólido blanco).

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.06 (d, J=8,4Hz, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.85 (s, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.42(s, 3H) , 2.75 (qt, J:7.6Hz, 2H) , 2.69 (d, J:6.4Hz, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.28 (t, J=7.6Hz, 3H) .

Paso 6: síntesis de la 8- [1- (dimetilamino) etil] -6- (metoximetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin- 5 (6H) -ona El compuesto (50 mg, 0.17 mmol) preparado en el paso 5 se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) , secuencialmente se agregó piridina (56 µ?, 0.69 mmol) y tribromuro de fósforo (33 µ?, 0.35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 3 horas y se vació dentro de solución acuosa saturada fría de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con dielorómetaño, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo fue luego disuelto en tetrahidrofurano (4 mi) , y se agregó gota a gota una solución de dimetilamina 2.0M en tetrahidrofurano (1.7 mi, 3.47 mmol) . La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo :metanol 10:1) para obtener el compuesto del título (15 mg, rendimiento (paso 2) : 27%, aceite incoloro) . ¾ KMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.44 (s, 1H) , 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 4.88 (s, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.97 (m, 2H) , 1.42 (d, J=6.0Hz, 3H) Paso 7: síntesis del diclorhidrato de 8- [1- (dimetilamino) etil] ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]- El compuesto (15 mg, 0.05 mmol) preparado en el paso 6 se disolvió en etanol (4 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.5 mi) . La mezcla se agitó toda la noche a 80°C y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (14 mg , rendimiento: 86%, sólido amarillo) .

?? NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11.28 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) , 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H) , 2.50 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.63 (d, J=6.8Hz, 3H) Ejemplo 39: Síntesis de diclorhidrato de 8- [1- (metilamino) etil] -1,2,3,4-te rahidrobenzo [h] [1, 6] naf tiridin-5 (6H) -ona El compuesto del título fue obtenido utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 38.

XH NMR (400MHz, DMSO-d6); d 11.10 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.05 (S,1H), 7.88 (d, J:8.0Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H), 4.29 (m, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 2.43 -2.38 (m, 5H) , 1.76-1.73 (m, 2H), 1.53(d, J=6.4Hz, 3H) Ejemplo 40: Síntesis de clorhidrato de 8-etil-1,2 , 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona La 8-etil-6- (metoximetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo- [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona (130 mg, 0.48 mmol) preparada en el paso 5 del Ejemplo 38 se disolvió en etanol (8 mi) y se agregó solución concentrada de ácido clorhídrico (2.5 mi) . La mezcla se agitó toda la noche a 80°C y el precipitado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 95%, sólido amarillo) .

¾ NM (400MHz, DMSO-ds) ; d 11.88 (s, 1H) , 8.18 (br, 2H) , 7.95 (d, J:8.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.17 (d, J=8.4Hz, 1H) , 3.37 (t, J=5.6Hz, 2H) , 2.68 (qt, J=7.8Hz, 2H) , 2.55 (t, J=6.0Hz, 2H) , 1.82 (m, 2H) .

Ejemplo 41: Síntesis de diclorhidrato de 8-[ (dimetilamino)metil] -1,2, 3 ,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naf iridin-5 (6H) -ona Paso síntesis del 3- (2-cloronicotinamido) benzoato de etilo A una solución agitada de ácido 2-cloronicotínico (500 mg, 3.17 mmol) en diclororaetano anhidro (10 mi) se agregaron cloruro de oxalilo (0.407 mi, 4.76 mmol) y una gota de ?,?-dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y se concentró a vacío. El residuo se disolvió luego en diclorometano anhidro (10 mi) , y se agregaron gota a gota a 0°C 3-aminobenzoato de etilo (0.521 mi, 3.49 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) y trietilamina (0.885 mi, 6.337 mmol) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.16 g, rendimiento: cuantitativo, rendimiento, aceite marfil). ¾ fflR (400MHz, CDC13) ; d 8.53 (dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 1H) , 8.41 (S, 1H) , 8.21 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.08-8.05 (m, 1H) , 7.89-7.87 (m, 1H) , 7.49 (t, J:8.01Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=4.8Hz, 7.2Hz, 1H) , 4.37 (q, J=6.8Hz, 2H) , 1.38 (t, J=6.8Hz, 3H) Paso 2 : síntesis de 3- [2-cloro-N- (metoximetil) nicotinamido] benzoato de etilo El compuesto (1.017 g, 3.337 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) , se agregó t-butóxido de potasio (749 mg, 6.674 mmol) lentamente a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agregó éter metílico de clorometilo (0.379 mi, 4.995 mmol) y la agitación se continuó por 1 hora a temperatura ambiente . Una vez que se completó la reacción, se agregaron acetato de etilo y agua y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano : acetato de etilo = 9:1) para obtener el compuesto del título (98 mg, rendimiento: 84%, aceite incoloro) .

½ NM (400MHz, CDCl3) ; d 8.24 (d, J=4.8Hz 1H) , 7.87-7.85 (m, 2H) , 7.53-7.41 (m, 2H) , 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.12-7.09 (m, 1H) , 5.30 (s, 2H ), 4.34 (q, J=6.8Hz, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 1.38 (t, J=6.8Hz, 3H) Paso 3 : síntesis del 6- (metoximetil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-carboxilato de etilo El compuesto (981 mg, 2.81 mmol) preparado en el paso 2 se disolvió en N, N-dimetilformamida (10.0 mi), se agregó acetato de paladio (II) (206 mg, 0.844 mmol) , 1,3-bis (difenilfosfino) propano (348 mg, 0.844 mmol), tributilfosfina (0.693 mi, 2.81 mmol), y carbonato de potasio (777 mg, 5.62 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 5 horas a 120°C y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano : acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título (657.3 mg, rendimiento: 75%, sólido blanco) XH NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.05 (dd, J=2.0Hz, 4.4Hz , 1H) , 8.93-8.91 (m, 1H) , 8.78-8.74 (m, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.05-8.03 (m, 1H) , 7.59 (dd, J=4.4Hz, 8.8Hz, 1H) , §.3H(s, zH) , 4.46(q, J=6.8Hz, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 1.46 (t, J:6.8Hz, 1H) .

Además, el 6 - (metoximetil ) -5 -oxo- 5 , 6-dihidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-10-carboxilato de etilo fue obtenido en la reacción anterior.

XH NMR (400MHz, CDC13); d 8.93-8.91 (m, 1H) , 8.78-8.74 (m, 1H) , 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=4.8Hz, 8.0Hz, 1H) , 7.34 (d, J=7.6Hz, 1H) , 5.85 (s, 2H) , 4.52 (q, J=6.8Hz, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 1.40 (t, J:6.8Hz, 3H) Paso 4: síntesis del 6- (metoximetil) -5-oxo-l,2,3,4,6-hexahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin-8-carboxilato de etilo El compuesto (639 mg, 2.047 mmol) preparado en el paso 3 se disolvió en diclorometano y metanol, se adicionó con paladio al 10% (Pd) (70.0 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas bajo gas hidrógeno. Después de la terminación, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante un filtro de celite y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (423 mg, rendimiento: 65.3%, sólido blanco) . 1H NM (400MHz, CDC13) ; d 8.22 (d, J:1.2Hz, 1H) , 7.86 (dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) , 3.49-3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H) , 2.72 (t, J=6.4Hz, 1H) , 2.00-1.98 (m, 1?) , 1.43 (t, J:7,2Hz, 3H) .

Paso 5: síntesis de 8- (hidroximetil) -6- (metoximetil) -l,2,3,4-tetrahidrobenzo[h] [l,6]naftiridin-5- (6H) -ona A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (72.9 mg, 1.92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) se agregó el compuesto preparado (405 mg, 1,28 mmol) en el paso 4 a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora y se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano :metanol = 711) para obtener el compuesto del título (339 mg, rendimiento: 94%, sólido marfil) .

¾ NMR (400MHz, CDC13 + CD3OD) ; d 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.55(d, J=1.6Hz, 1H) , 7.26 (dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.46-3.41 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 2.65 (t, J=6.4Hz, 1H) , 1.98-1.95 (m, 1H) Paso 6j síntesis del 8- (clorometil) -6- (metoximetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5- (6H) -ona Se agregaron (10 mi) de diclorometano anhidro al compuesto (50.0 mg, 0.132 mmol) preparado en el paso 5, y se agregó gota a gota cloruro de tionilo (0.016 mi, 0,219 mmol) .

La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se vació en solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorómetaño, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (51.4 mg, rendimiento: 96%, sólido blanco) . El compuesto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional . 1H MR (400 MZ, CDCl3) ; d 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.47-3.45 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 2.70 (t, J=6.4Hz, 2H) , 1.99-1.95 (m, 2H) Paso 7: síntesis de la 8- [ (dimetilamino) metil] -6- (metiletil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5- (6H) ona El compuesto (25.3 mg, 0.0864 mmol) preparado en el paso anterior se disolvió en metanol (3.0 mi), se agregó dimetilamina 2.0M (0.864 mi, solución metanólica) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 19 horas y se concentró bajo presión reducida. Se agregó solución acuosa de bicarbonato de sodio al residuo concentrado y la mezcla se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna ( diclorometano : metanol = 7:1) para obtener el compuesto del título (17.8 mg , rendimiento: 63%, sólido blanco) . 1H NMR (400MHz, CDC13); d 7.46(s, 1H) , 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.22 (d, J:8.0Hz, 1H) , 5.75 (s, 2H) , 4.96 (s, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 3.47-3.44 (m, 2H) , 3.42 (S, 3H) , 2.70 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 1.99- 1.96 (m, 2H) Paso 8: síntesis del diclorhidrato de 8- [ ( dimet ilamino )metil] -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin- 5 - (6H) -ona El compuesto (57.8 mg, 0.192 mmol) preparado en el paso 7 se disolvió en etanol (3 mi) , se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 12N (3.0 mi) . La mezcla resultante se calentó a 90°C y se agitó por 3 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad y se disolvió en acetato de etilo. Después de agitar por 30 minutos, el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (536 mg, rendimiento: 84.5%, sólido marfil ) .

XH NMR (400MHz, DMSO) ; d 11.50 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) , 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=B,4Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 4.3l(d, J=5.2Hz, 1H) , 3.35-3.33 (m, 1H) , 2.69(s, 3H) , 2.68(s, 3H) , 1.82-1.79 (m, 1H) .

Se preparó el siguiente compuesto utilizando la reacción del Ejemplo 41.

Ejemplo 42: diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 43: diclorhidrato de 8- [ (etilamino) metil] -1,2 , 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 44: diclorhidrato de 8- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2,3 , - etrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 45: diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino) metil] -1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 46: diclorhidrato de 8— [ (propilamino) metil] -1,2, 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 47: diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 48: diclorhidrato de 8- (piperidin-1— ilmetil) -1, 2,3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 49: diclorhidrato de 8- (morfolinometil) -1,2 , 3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 50: diclorhidrato de 9— [ (dimetilamino) metil] -1,2, 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 51: diclorhidrato de 8— { [bencil (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 52: diclorhidrato de 8- [ (metilamino) metil] - 1,2 , 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 53: diclorhidrato de 8—{ [ (2— hidroxietil) (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] af iridin-5 (6H) -ona Ejemplo 54: triclorhidrato de 8-{[(2— (dimetilaminoetil) (metil) amino] metil} -1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 55: triclorhidrato de 8- [ (4—metilpiperazin-1—il)metil] -1, 2, 3 , 4- etrahidrobenzo [h] [1,6] -naf iridin-5 (6H) -ona Ejemplo 56: diclorhidrato de 8- [ (metil (propil) amino) metil] -1,2,3, 4 - tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 57: diclorhidrato del 3 -{metil [ (5-oxo-l,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[h] [1, 6] naftiridin-8- il) metil] amino}propanoato de etilo Ejemplo 58: diclorhidrato del ácido 3 - {metil [ (5-oxo-1, 2,3 , 4, 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoico Ejemplo 59: diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino] metil}-!, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 60: diclorhidrato de 8-{[(2-metoxietil) (metil) amino] metil} -1, 2 ,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 61: diclorhidrato del 3-[(5-oxo-1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il)metilamino] propanoato de etilo Ejemplo 62: diclorhidrato de 8-[ (2,2,2-trifluoroetilamino) metil] -1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 63: diclorhidrato de 2- [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-8-il) metilamino] acetonitrilo Ejemplo 64: clorhidrato de 8- [ (IH-imidazol-l-il)metil] -1,2, 3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 65: clorhidrato de 8 - { (??-pirrol- 1-il)metil] -1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naf iridin-5 (6H) -ona Ejemplo 66: Síntesis de diclorhidrato de 8-[ (óimetilanrino)metil] -1-metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 8- [ ((iimetilamino)metil] -6- (metoximetil) -l-metil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto del título (16 mg, rendimiento: 56%, sólido amarillo) fue obtenido mediante la realización de una reacción de la 8- [ (dimetilamino)metil] -6- (metoximetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo[h] [1,6]naftiridin-5- (6H) -ona (30 mg, 0.09 mmol) de la misma manera que en el paso 1 del Ejemplo 30.

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.24-7.22 (m, 1H), 5.75 (brs, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.1 7-3.14 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H), 2.63 (t, J=6.6Hz, 2H) , 2.31 (s, 2H) , 1.89-1.86 (m, 2H) Paso 2: síntesis del clorhidrato de 8- [ (dtretilairíxio)metil] -1-metil-l,2,3,4-tetrahidrobanzo- [h] [1,6]naftiridin-5 (6H) -ona O O La reacción del compuesto (16 mg, 0.05 mmol) preparado en el paso 1 se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 2 del Ejemplo 34 para obtener el compuesto del título (18 mg, rendimiento: 39%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, DMS0-ds) ; d 11.71 (s, 1H) , 10.70 (brs, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.41 (d, J:8.0Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 4,33-4.32 (m, 2H) , 2.69 (s, 9H) , 1.78-1.71 (m, 2H) .

Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando la reacción del Ejemplo 66 Ejemplo 67: diclorhidrato de l-metil-8- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2, 3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1/ 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 68: diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1-metil-l, 2,3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 69: diclorhidrato de l-metil-8- (piperidin-1-ilmetil) -1,2,3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 70: diclorhidrato de l-metil-8 - (morfolinometil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 71: diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil} -1-metil-l, 2,3, 4 - etrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 72: Síntesis de diclorhidrato de 8-[ (dimetilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis del ácido 3-metoxi-5-nitrobenzoico A una solución agitada del ácido 3 , 5-dinitrobenzoico (2.0 g, 9.42 mmol) en 2 , 6-dimetxlcxclohexanona (20.0 mi) se agregó metóxido de litio (1.43 g, 37.8 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas y se vació en solución acuosa diluida fría de ácido sulfúrico. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.31 g, rendimiento: 0.25%, sólido café rojizo) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 8.36 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) Paso 2: síntesis del 3-metoxi-5-nitrobenzoato de etilo El compuesto (5.33 g, 27.0 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en etanol absoluto (55.0 mi), se agregó gota a gota cloruro de tionilo (2.96 mi, 40.55 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se trató a reflujo por 6 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se mezcló con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano .-hexano :4:1) para obtener el compuesto del título (5.1 g, rendimiento: 85.6%, sólido marfil).

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 8.45 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 4.43 (t, J=7.2Hz, zH) , 3.95 (s, 3H) , 1.44 (t, J:7.2Hz, 3H) Paso 3: síntesis de 3-amino-5-metoxibenzoato de etilo El compuesto (5.1 g, 23.1 mmol) preparado en el paso 2 se disolvió en acetato de etilo (50.0 mi), se agregó paladio al 10% (Pd) (100 mg) . La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente por 24 horas en presencia de gas hidrógeno. Después de la terminación, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante un filtro de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (4.36 g, rendimiento: 96.8%, sólido blanco).

XH NMR (400MHz, CDC13) ; d 6.99 (m, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 4.3 (q, J:7.2Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H) .

Paso 4: síntesis del 3 - (cloronicotinamido) -5-metoxibenzoato de etilo A una solución agitada de ácido 2-cloronicotínico (410 mg, 2.60 mmol) en diclorometano anhidro (10 mi) se agregó cloruro de oxalilo (0.667 mi, 7.80 mmol) y una gota de N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Después de la terminación, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se secó a vacío. Se agregó gota a gota a 0°C una solución en diclorometano anhidro (5 mi) del compuesto (760 mg, 3.90 mmol) preparado en el paso 3 y luego se agregó secuencialmente trietilamina (1.36 mi, 9.75 mmol). La agitación se continuó por una hora a 0°C y la mezcla se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.24 g, rendimiento : 95.3%, sólido marfil).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 8.53 (s, 1H) , 8.49 (d, J=4.8Hz, 1H) , 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.40-7.37 (m, 2H) , 4.33 (qt, J=7.6Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 1.38(t, J=7.6Hz, 3H) Paso 5j síntesis de 3- [2-cloro-N- (metoxietil) nicotinamido] -5-metoxibenzoato de etilo El compuesto (1.24 g, 3.72 mmol) preparado en el paso 4 se disolvió en (20 mi) de tetrahidrofurano anhidro, se agregó t-butóxido de potasio (834 mg, 7.43 mmol) lentamente a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agregó éter metílico de bromometilo (0.455 mi, 5.57 mmol) y la agitación se continuó por 1 hora a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción, se agregaron diclorometano y agua y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorómeta o acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (1.11 g, rendimiento; 79.0%, aceite marfil) .

XH NMR (400MHz, CDCl3) ; d 8.25 (d, J=4.0Hz, 1H) , 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.10 (dd, J=4.0Hz, 7.6Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.29(s, 2H) , 4.30 (qt, J=7.2Hz, 2H), 3.75 (s, 3H) , 3.56 (s, 3H) , 1.36 (t, J=7.6Hz, 3H) .

Paso 6: síntesis del 10-metoxi-6- (metoximetil) -5-oxo-5 , 6-dihidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-carboxilato de etilo El compuesto (1.11 g, 2.94 mmol) preparado en el paso 5 se disolvió en ?,?-dimetilformamida (10.0 mi), se agregó acetato de paladio (II) (215 mg, 0.831 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (363 mg, 0.831 mmol), tributilfosfina (0724 mi, 2.94 mmol), y carbonato de potasio (812 mg, 5.87 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua y diclorometano y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano: acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (776.5 mg, rendimiento: 77.3%, sólido blanco).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 9.17-9.15 (m, 1H) , 8.83 (td, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 5.87 (s, 2H) , 4.46 (qt, J=6.8Hz, 2H) , 4.17 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 1.46 (t, J=6.8Hz, 3H) .

Paso 7: síntesis de 10-metoxi-6- (metoximetil) -5-oxo-1, 2,3,4, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-carboxilato de etilo El compuesto (776.5 mg, 2.27 mmol) preparado en el paso 6 se disolvió en diclorometano y metanol, y se agregó paladio al 10% (Pd) (80.0 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas bajo gas hidrógeno. Después de la terminación, el paladio al 10% (Pd) se eliminó mediante un filtro de celite y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano : acetato etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (458 mg, rendimiento: 58.2%, sólido blanco).

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.89 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 1,42 (q, J:'7.2Hz, 2H) , 4.0-1 (s, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.44-3.41 (m, 2H) , 2.75 (t, J=6.0Hz, 2H) , 1.94-1.91 (m, 2H) , 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) Paso 8: síntesis de 8- (hidroximetil) -10-metoxi-6-(metoximetil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-(6H)ona Se agregó tetrahidrofurano (10.0 mi) al hidruro de litio y aluminio (125 mg, 3.30 mmol) y se enfrió a 0°C. El compuesto (457 mg, 1.32 mmol) preparado en el paso 7 se disolvió en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregó gota a gota lentamente a 0°C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Después de la terminación, se agregó solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (dielorómetaño .-metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (399 mg, rendimiento: 99.2%, sólido marfil).

¾ NMR (400Hz, CDCl3) ; d 7.47 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H), 8.70 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.40-3.36 (m, zH) , 3.35 (s, 3H) , 2.66 (t, J=6.0Hz, zH) , 1.93-1.87 (m, 2H) Paso 9; síntesis del diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino)metil] -10-metoxi-l, 2, 3 ,4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5- (6H) -ona El compuesto preparado en el paso 8 se hizo reaccionar de la misma manera que en los pasos 6 al 8 del Ejemplo 41 para obtener el compuesto del título (30.5mg, rendimiento: 96.1%, sólido marfil) .

¾ NMR (400MHz, DMSO-ds) ; d 11.37 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.26 (d, J=4.8Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.50-2.46 (m, 2H) , 1.77-1.75 (m, 2H) Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando la reacción del Ejemplo 72.

Ejemplo 73: diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (metilamino)metil] -1,2, 3,4- etrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 74: diclorhidrato de 10-metoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4- etrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 75: diclorhidrato de 8- [ (etilamino)metil] -10-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona 15 Ejemplo 76: 8-{ [etil (metil) amino]metil}-10-metoxi-1,2, 3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 77: diclorhidrato de 10-metoxi-8- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 78: diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (4-oxopiperidin-l-il)metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 79: triclorhidrato de 8-{[4- (hidroxiimino)piperidin-1-il]metil}-10-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 80: triclorhidrato de 10-metoxi-8-{ (4- (metoxiimino) piperidin-1-il)metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 81: diclorhidrato de 10-metoxi-8-{ [ (2-metoxietil) (metil)amino]metil}-l,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 82: diclorhidrato de 8- [ (2, 5-deshidro-lH-pirrol-l-il)metil] -10-metoxi-l, 2, 3,4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 83: diclorhidrato de 8-{[(2-isopropoxietil) (metil) amino]metil}-10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 84: diclorhidrato de 10-metoxi-8- (piperidin-1-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 85: diclorhidrato de 8-{[(2- cloroetil) (metil) airdno]metil) -10-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 86: diclorhidrato de 8- [ (dietilamino)metil] -10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 87: diclorhidrato de 8- [ (t-butilamino)metil] -10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 88: diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino)metil] -10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 89: diclorhidrato de 8- [ (ciclopentilamino) etil] -10-metoxi--l,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 90: diclorhidrato de 8- [(2,6-dimetilmorfolino)metil] -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 91: clorhidrato del cloruro de N- [ (10-metoxi-5-oxo-l,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-8-il)metil] -N,N-dimetilciclopentenaminio Ejemplo 92: diclorhidrato de 8- { [ciclopentil (metil) amino]metil) -10-metoxi-l,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 93: diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino]metil) -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 94: diclorhidrato de 8-{[(2-fluoroetil) (metil) amino]metil}-10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 95: clorhidrato de 8- [ (1H- tetrazol-5il)metil] -1, 2 , 3 , - tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 2- [6- (metoximetil) -5-oxo- 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il] acetonitrilo La 8 - (hidroximetil ) - 6 - (metoximetil ) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 -( 6H) -ona (100 mg, 0.36 mmol) preparada en el paso 5 del Ejemplo 41 se disolvió en diclorometano (10 mi) , se agregó gota a gota cloruro de tionilo (66 µ? , 0.91 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se vació en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió luego en N,N-dimet ilformamida (5 mi) y se agregó cianuro de sodio (55 mg, 1.09 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se vacío en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo : metanol = 30:1) para obtener el compuesto del titulo (70 mg, rendimiento: 69%, sólido blanco) . ½ fflR (400MHz, CDC13) ; d 7,46-7.44 (m, 2H) , 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 2.89 (t, J=6.4Hz, 2H) , 1.98 (m, 2H) , Paso 2: síntesis de la 8- [ (!H-tetrazol-5-il) metil] -6- (metoximetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (65 mg , 0.23 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en N, -dimetilformamida (5 mi), secuencialmente se agregó azida de sodio (75 mg , 1.15 mmol) y cloruro de amonio (61 mg, 1.15 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 48 horas y se enfrió a temperatura ambiente . La mezcla se lavó con cloroformo y la capa acuosa se concentró hasta sequedad. El residuo se lavó luego con metanol y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo : metanol = 5:1) para obtener el compuesto del título (34 mg, rendimiento ; 45 % , sólido amarillo) .

?? NMR (400Hz, CDC13); d 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.67 (s, zH) , 4.41 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.33(s, EH) , 2.60 (t, J:6.4Hz, 2H) , 1.92 (m, 2H) Paso 3: síntesis del clorhidrato de 8-[(lH-tetrazol-5-il) met il ] -1,2,3,4 - tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 - (6H-ona El compuesto (34 mg, 0.10 mmol) preparado en el paso 2 se disolvió en etanol (5 mi) , se agregó ácido clorhídrico concentrado (1.0 mi) . La mezcla resultante se agitó a 80°C por 10 horas. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se filtró para obtener el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 84%, sólido amarillo) .

XH NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11,09 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) Ejemplo 96: Síntesis del triclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (morfolinoamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [l,6]naftiridin-5(6H) -ona Paso 1: síntesis del 10-metoxi-6- (metoximetil) -5-oxo-1, 2,3,4,5, ß-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-carboxaldehído A una solución agitada del compuesto preparado en el paso 8 del Ejemplo 73 (100 mg, 0.32 mmol) en (5 mi) de diclorometano anhidro se agregó gota a gota peryodinano de Dess -Martin (209 mg, 0.49 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se vació en agua con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (95 mg, rendimiento : 95% , sólido amarillo) . El compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

XH N R (400MHz, CDCl3); d 10.02 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.47 (brs, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.76 (brs, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 3.43-3.40 (ra, zH) , 2.70 (C, J=6.2Hz, 2H) , 1.92 (t, J:5.7Hz, 2H) Paso síntesis de la ( E ) - 10 -metoxi ~ 6 (metoximeti1 ) - 8 - [ (morfol inoimino ) metil ] -1,2,3,4· tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (95 mg, 0.31 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en (10 mi) de tolueno, se agregó 4 - aminomorfol ina (0.031 mi, 0.31 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó luego y se dejó refluir bajo un condensador Dean-Stark por 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano : metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (109 mg, rendimiento: 89%, sólido amarillo) . 1H NMR(400 Hz, CDCl3); d 7.58 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 5.72 (brs, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.91-3.89 (m, 4H) , 3.43 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H) , 3.24-3.21 (m, 4H) , 2.68(t, J : 6.4Hz , 2H) , 1.94-1.88 (m, 2H) Paso 3 : síntesis de la 10-metoxi-6- (metoximet il ) - 8- [ (morfol inoamino ) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin- 5 (6H) -ona El compuesto (50 mg, 0.12 mmol) preparado en el paso 2 se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) , se agregó cianoborohidruro de sodio (4 mg, 0.06 mmol) y solución metanólica de ácido clorhídrico 1.25N (5 mi) lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó luego mediante cromatografía instantánea en columna ( diclorometano rmetanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (18 mg, rendimiento: 38%, sólido amarillo), ?? NMR (400MHz, CDCl3); d 7.44 (brs , 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.69 (brs, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.75-3.72 (m , 4H) , 3,41 (s, 3?) , 3.41-3.38 (m, 2?) , 2.74-2.66 (m, 61H), 1.93-1.89 (m, 2H) Paso 4: síntesis del tr-.clorhidrato de lometoxi - 8 - [ (morfol inoamino ) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naft iridin- 5 (6H) -ona El compuesto (18 mg, 0.046 mraol) preparado en el paso 3 se disolvió en (1 mi) de etanol, y se agregó una solución acuosa 12N de ácido clorhídrico (1.5 mi) . La mezcla de reacción agitó a 75°C por 2 horas. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (20.1 mg, rendimiento: 96%, sólido amarillo) .

E NMR (400MHz, DMS0-d6); d 11.51 (brs, 1H) , 11.05 (brs, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H), 4.31 (s, 2H) , 3.98-3.71 (m, 6H) , 3.36-3.34 (m, 2H) , 3.15 (brs, 2H) , 2.48-2.46 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 2H) Ejemplo 97: Síntesis de triclorhidrato de 10-metoxi-8-{ [metil (morfolino) amino] metil} -1/ 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 10-metoxi-6- (metoximetil) -8-1 [metil (morfolino) amino] metil [-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (40 mg, 0.10 mmol) preparado en el paso 3 del Ejemplo 96 y carbonato de potasio (22 mg, 0.15 mmol) se disolvieron en (5 mi) , de acetonitrilo, se agregó yodometano (0.008 mi, 0.12 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo y se agitó por 18 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano:metanol = 15:1) para obtener el compuesto del título (3 mg, rendimiento: 8%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, CDCl3) ; d 7.45 (brs, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.74 (S,1H), 5.69 (brs, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 3.72-3.70 (m, 4H) , 3.41 (s, 3H) , 3.39-3.38 (m, 2H) , 2.78-2.76 (m, 4H) , 2.67(t, J=6.4Hz, 2H) , 2.37(s, 3H) , 1.92-1.89(m, 2H) Paso 2: síntesis del triclorhidrato de 10-metoxi-8-{ [metil (morfolino] metil} -1, 2, 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (3 mg, 0.0075 mmol) preparado en el paso 1 se hizo reaccionar de la misma manera que en el paso 4 del Ejemplo 96 para obtener el compuesto del título (2.6 mg, rendimiento: 75%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, DMS0-d6) ; 5 11.05 (brs , 1H) , 8.88 (brs, 1H) , 7.36 (brs, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.24 (brs, zH) , ¦3.98f3.71 (m, 6H) , 3.36-3,34 (m, 21H) , 3.15 (brs, 2H) , 2.82- 2.74 (m, 2H) , 1.77-1.76 (m, 2H) Ejemplo 98: Síntesis de triclorhidrato de (E)-10-metoxi-8- [ (morfolinoimino) metil] -1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona El compuesto (15 mg , 0.038mmol) preparado en el paso 2 del Ejemplo 96 se hizo reaccionar de la misma manera que en el paso 4 del Ejemplo 96 para obtener el compuesto del título (2,6 mg , rendimiento: 75%, sólido amarillo) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; d 7.69 (s, 1H) , 7.22 (brs , 1H) , 7.08 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.89-3.87 (m, 4H) , 3.42-3.37 (m, 2H) , 3.20-3.17 (m, 4H) , 2.66 (t, J=6.4Hz, 2H) , 1.90-1.89 (m, 2H) Ejemplo 99: Síntesis de diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino ) me i 1] -lO-hidroxi-1,2,3,4-te rahidrobenzo - [h] [l,6]naftiridin-5(6H)-ona Paso lj síntesis de la 8 - [ (dimetilamino ) metil] -10 -hidroxi -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [ 1 , 6 ] naf t iridin- 5 - ( 6H) - ona La 8 -[ (dimetilamino) metil ]- 10 -hidroxi - 1,2,3, 4 - tetrahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin-5- (6H) -ona (28 mg, 0.084 mmol) preparada en el Ejemplo 72 se disolvió en (10 mi) de diclorometano , se agregó gota a gota tribromuro de boro (0.6 mmol, 152 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se agregó agua cuidadosamente . La solución se lavó con cloroformo, la capa acuosa se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna ( cloroformo : etanol = 1:5) para obtener el compuesto del título (14 mg, rendimiento: 58%, sólido blanco). XH NMR (400MHz, CD30D); d 6.53 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 3.40-3.36 (m, 2H) , 2.55-2.53 (m, 4H) , 2.26 (s, 6H) , 1.87-1.84 (m, 2H) Paso 2: síntesis del di clorhidrato de 8- [ ( dimet ilamino ) meti 1] - 10 -hidroxi -1,2,3,4- El compuesto del título (13.6 mg , rendimiento: 78 %, sólido amarillo) se obtuvo utilizando 8- [ (dimetilamino) metil] - 10 -hidroxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [ 1 , 6 ] naftiridin- 5 ( 6H) - ona (14 mg, 0.051 mol) preparada en el paso 1. 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) : d 11.7-1 (s, 1H) , 11.25 (s, 1H) , 10.88 (s, 1H) , 8.01 (br, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 4.17-4.16 (m, 2H) , 3.36-3.34 (m, 2H) , 2.67 (d, J:2.4Hz, 6H) , 2.47-2.45 (m, 2H) , 1.76-1.74 (m, 2H) Ejemplo 100: Síntesis de diclorhidrato de 8-[ (dimetilamino) metil] -10-etoxi-l, 2 , 3 , - tetrahidrobenzo-[h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: síntesis de 3-etoxi-5-nitrobenzoato de etilo El ácido 3 -metoxi-5-nitrobenzoico (10 g, 50.7 mraol) preparado en el paso 1 del Ejemplo 72 se disolvió en diclorometano (200 mi) , se adicionó con solución en diclorometano de tribromuro de boro 1M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se vació dentro de agua con hielo y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se concentró bajo presión reducida y se secó a vacío. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (150 mi), se adicionó gota a gota carbonato de potasio (42 g, 304 mmol) y yodometano (20.2 mi, 253 mmol). La mezcla se agitó luego por un día a 60°C y se vació en agua con hielo. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título (8.49 g, rendimiento: 70%, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, CDC13) ; d 8.44 (s, 1H) , 7.90-7.88 (m, 2H) , 4.43 (q, J:3.6Hz, 2H) , 4.16 (q, J:3.4Hz, 2H) 1.48 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.43 (t, J=7,2Hz, 3H) .

Paso 2: síntesis de 3-amino-5-etoxibenzoato de etilo El compuesto (8.49 g, 35.49 mmol) preparado en el paso 1 se disolvió en acetato de etilo y se adicionó con paladio al 10% (Pd) (900 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por un día bajo gas hidrógeno. Una vez que la reacción se completó, la solución se filtró con celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (6.98 g, rendimiento: 94 %, sólido amarillo) .

¾ NMR (400MHz, CDCl3) d 6.98 (m, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 4.34 (q, J=3.6Hz, 2H) , 4.03 (q, J=3.6Hz, 2H) 3.76 (br, 2H) , 1.42-1.36 (m, 6H) .

Paso 3: síntesis del diclorhidrato de 8- [ ( dimetilamino ) metil] -10-etoxi-l ,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [l,6]naftiridin-5(6H) El compuesto del título (85 mg, rendimiento; 11.4% (rendimiento total), sólido amarillo) se obtuvo de la misma manera que en los pasos 4 al 9 del Ejemplo 72, utilizando 3 - amino - 5 - etoxibenzoato de etilo (415 mg, 1.98 mmol) sintetizado en el paso 2. XH NMR (400MHz, CDCl3); d 11.71 (s, 1H) , 11.19 (s, 1H) , 7.91 (br, 1H) , 7.29 (s, 1H) 6.97 (s, 1H) , 4.34-4.27 (m, 4H) , 3.39 (m, 2H) , 2.68 (d, J=2.0Hz, 3H) , 2.51-2.49 (m, 2H) , l,77(m, 2H) , 1.44(t, J:6.8Hz, 3H) . Los siguientes compuestos furon preparados utilizando la reacción del Ejemplo 100 Ejemplo 101: diclorhidrato de 10-etoxi-8- (morfolinometil ) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [ 1 , 6 ] naf tiridin - 5 ( 6H) - ona Ejemplo 102: diclorhidrato de 10-etoxi-8-(piperidin- 1 - ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naf tiridin- 5 (6H) -ona Ejemplo 103: diclorhidrato de 10-etoxi-8-[ (me ti lamino) metil- 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naf tiridin- 5 ( 6H) - ona Ejemplo 104: diclorhidrato de 10-etoxi-8- [ ( eti lamino) meti 1 -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin~5(6H)- ona Ejemplo 105: diclorhidrato de 8- (hidroximetil) - 10 -metoxi -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) - ona Ejemplo 106: diclorhidrato de 10 -metoxi - 8 -( tiornor folinometi 1 ) -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] -naf tiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 107: triclorhidra to de 10 -metoxi - 8 - [ ( 2 -mor fol inoeti lamino ) metil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naf tiridin- 5 (6H) -ona Ejemplo 108: triclorhidrato de 10 -metoxi - 8 - [ (4 -morfol inopiperidin- 1 - il ) meti 1] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo- [h] [1 , 6 ] naf t iridin- 5 ( 6H) - ona Ejemplo 109: diclorhidrato de 8 - ( minometi 1 )— 10 -me toxi -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1,6] naf tiridin-5 ( 6H) - ona ; Ejemplo 110: diclorhidrato de 8- [ (dimeti lamino) metil) ]—10— ropoxi -1,2,3,4-te rahidrobenzo- [h] [1,6] naf tiridin- 5 ( 6H) -ona Ejemplo 111: diclorhidrato de 8 (morfolinometil)—10 -propoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] af tiridin- 5 ( 6H) - ona Ejemplo 112: diclorhidrato de 8 - ( aminometi 1 ) 1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 113: diclorhidrato de 8 - ( aminometi 1 ) 10-etoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 114: diclorhidrato de 8 - (aminometi 1 ) 10 -propoxi -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 115: diclorhidrato de 10-metoxi—8 { [metil ( tetrahidro - 2H-pi ran- 4 - i 1 ) amino] metil} - 1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [l,6]naftiridin-5(6H)-ona Ejemplo 116: diclorhidrato de 8 [ ( dimeti lamino ) meti 1]—10— ( 2—metoxie tox ) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6]naftiridin-5 (6H) - ona Ejemplo 117: diclorhidrato de 10— (2 metoxie oxi)—8— (morfolinomet l) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) - ona Ejemplo 118: diclorhidrato de 1 - [ ( 10—metoxi 5—o o—1 ,2,3,4,5, 6—hexahidrobenzo [h] [1,6] naf ti idin—8 -il) meti lamino]—1H—pirrol—2 ,5-diona.

Ej emplo 119: Síntesis de 8- (morfolinometil) - 1,2,3, 4- etrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona Se agregaron diclorometano (60 mi) y metanol (60 mi) al diclorhidrato 8- (morfolinometil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona (13 g, 31.2 mmol) preparado en el Ejemplo 49, y luego se agregó gota a gota trietilamina (13.05 mi, 93.6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (20 mi) , y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (10 g, rendimiento: 93 %, sólido blanco) . ¾ NMR (400MHz, DMS0-d6) ; d 10.77 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.57-3.55 (m, 4H) , 3.44 (s, 2H) , 3.28(m, 2H) , 2.43(t, J=6.0Hz, 2H) , 2.33 (m, 4H) , 1.77 (t, J=5,2Hz, 2H) Se prepararon los siguientes compuestos utilizando la reacción del Ejemplo 119.

Ej emplo 120: 8- [ (metilamino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 121: 8- [ (dime ilamino)metil] -10-metoxi-1, 2, 3, 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 122: 10 -metoxi- 8- (morfolinometil) -1, 2 , 3 , 4-tetra idrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo 123: 10-etoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona Ejemplo Experimental 1 actividad inhibitoria de la enzima poli- (ADP-ribosa) olimerasa (PARP1) La actividad de los compuestos de acuerdo a la presente invención para inhibir la enzima PARP-1 fue examinada utilizando un kit de ensayo de PARP (4671-096-K) adquirido de Trevigen. El ensayo fue realizado siguiendo un método modificado, previamente reportado por Lee et al [Methods Find, Exp. Clin. Pharmacol., 27, 617-622, 20051.

La histona fue recubierta sobre la placa de 384 pozos, la cual es una placa de PS de volumen pequeño (784101) de Greiner Bio-One, y se dejó a 25°C por 2 horas. Después de esto, la placa se enjuagó cuatro veces con PBS (Na2HP04 7.5 m , Na¾P04 2.5 mM, NaCl 145 mM, pH 7.4), y con el fin de prevenir la reacción no específica, se agregó el diluyente Strep (proporcionado del kit de Trevigen) y se dejó a 25°C por una hora. Después de una hora, la placa fue nuevamente enjuagada con PBS cuatro veces, y los compuestos de los Ejemplos en diversas concentraciones fueron colocados dentro del reactivo que contenía la enzima PARP-1 (0.12 unidades/pozo), 2 x cóctel PARP (NAD+ 1.95 mM, NAD+ biotinilado 50µ?, y ADN activado en Tris 50 mM de pH 8.0, cloruro de magnesio 25 mM) y se dejó reaccionar a 25°C por 30 minutos. Después de 30 minutos, cada pozo fue enjuagado con PBS cuatro veces, y con el fin de medir la cantidad de ribosilación por la enzima PARP, se agregó la peroxidasa ligada a la estreptavidina (Strep-HRP, diluida 1:1000) y se dejó reaccionar a 37°C por 30 minutos. La placa se enjuagó con PBS cuatro veces, y el sustrato TACS-Sapphire se colocó y se dejó reaccionar a 25°C por 10 minutos de modo que ocurrió la reacción de color. Finalmente, la reacción se terminó por la adición de HC1 0.2N. La cantidad de ribosilación de histona formada por la enzima PARP-1 fue cuantificada a 450 nm utilizando Wallac Envisionr1^ (PerkinElmer Gy, Turku, Finlandia) . Los resultados obtenidos de acuerdo a diversas concentraciones de los compuestos de la presente invención son los valores promedio obtenidos de 3 pozos, y el resultado fue analizado al calcular los datos de IC50; de los compuestos utilizando SigmaPlot 10 (Systat Software Inc., Estados Unidos). Además, se utilizó DDQ comercialmente disponible (Sigma) como un control en el experimento comparativo.

Los resultados se listan en la Tabla 1.

(Tabla 1) 72 0.08 73 0.10 74 0.23 75 0.05 76 0.05 77 0.05 78 0.11 79 0.18 80 0.14 81 0.11 82 0.06 83 0.32 84 0.15 85 0.18 86 0.11 87 0.61 88 0.11 89 0.27 SO 0.78 91 0.29 92 0.19 93 0.14 94 0.17 95 0.49 96 0.77 97 0.90 99 0.75 100 0.06 101 0.56 102 0.18 103 0.12 104 0.06 105 0.19 106 0.09 107 0.07 108 0.14 109 0.07 110 0.08 111 0.96 112 0.17 113 0.10 114 • 0.19 115 0.41 116 0.18 117 0.61 Control 2.51 (DPQ) Como lo indica la Tabla 1 anterior, el compuesto de acuerdo a la presente invención muestra actividad inhibitoria de P7ARP-1 de 0.04-4 µ?, y para ser específicos, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 16, 17, 26, 32, 33, 38, 39, 41-54, 56-61, 64, 66, 67, 72-117 muestran actividad inhibitoria de P7ARP-1 menor de 1 µ?. En consecuencia, en comparación al control (por ejemplo, DPQ (2.51 µ?) ) , los compuestos de la presente invención proporcionan actividad inhibitoria de PARP-1 superior. En consecuencia, los compuestos de acuerdo a la presente invención inhiben efectivamente PARP-1, y de este modo pueden ser utilizados efectivamente para la prevención o tratamiento de trastornos derivados debidos a la sobre-activación de PARP, incluyendo, dolor neuropático, trastornos de neurodegeneración, trastornos cardiovasculares, neuropatía diabética, trastorno inflamatorio, osteoporosis , y cáncer.

Ejemplo experimental 2 actividad inhibitoria de PARP intracelular Con el fin de verificar la habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la enzima PARP-1, se midió la cantidad de NAD (P) H acumulada sobre el medio de cultivo celular.

Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) fueron cultivadas en el medio de cultivo RPMI-1640 que contenía 10% de suero fetal bovino (FBS) . Las células CH0-K1 cultivadas fueron sembradas en una placa de 96 pozos a 2.9 x 103 células/pozo, y cultivadas por 16 horas bajo condición de cultivo de 37°C, 5% de C02. Después del cultivo, las células fueron tratadas por los compuestos de los Ejemplos a concentraciones variantes, y cultivadas a 37°C por 2 horas. Después de eso, el metansulfonato de metilo (MMS) como sustancia dañina para el ADN, fue tratada por 1.5 mM para cada uno, y la solución de CCK-8 (kit 8 de cuenta celular) (CK01-13 de DOJINDO) fue concurrentemente tratada para el propósito de desarrollo de color. La cantidad de NND(P)H liberada al medio de cultivo 3, 4 y 5 horas después del tratamiento con MMS cuantificada a 450 ntn utilizando allac EnVisionMR (PerkinElmer Oy, Turku, Finlandia) . Los números de transferencia de los compuestos a concentraciones variantes de acuerdo a la presente invención son los valores promedio obtenidos de cuatro pozos, y los resultados fueron calculados utilizando el análisis de regresión. Además, se utilizó DPQ comercialmente disponible de (Sigma) como un control en el experimento comparativo .

Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) fueron tratadas con los compuestos a concentraciones variantes de acuerdo a la presente invención, y la cantidad de NAD(P)H liberada hacia el medio de cultivo 4 horas después del tratamiento con MMS fue cuantificada . El resultado es litado en la Tabla 2 y en la FIG. 1.

[Tabla 2] Ej. Actividad Ej. Actividad Inhibitoria de Inhibitoria de PARP-1 PARP-1 IC50 (µ?) IC50 <µ ) 2 0.92 3 0.87 17 1.63 18 3.71 20 1.30 25 3,18 32 3.16 37 4.86 38 0.14 39 1.56 41 0,05 42 0.85 43 1.7? 44 0.34 45 1.16 47 0.25 48 0.43 49 ' 0.51 52 0.17 53 0.29 56 0.47 66 0.32 72 0,09 73 1.39 Como la Tabla 2 y la FIG. 1 lo indican, los derivados tricíclicos de acuerdo a la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP-1 de 0.05-6.32 µ? y de este modo proporcionan actividad inhibitoria de PARP-1 superior en comparación al compuesto control (por ejemplo, DPQ (12.40 JIM) ) .

Ejemplo experimental 3 inhibición del crecimiento celular de las lineas de células cancerosas Se realizaron las siguientes pruebas para confirmar la actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir el crecimiento celular de las líneas de células cancerosas .

Las pruebas sobre la actividad inhibitoria del crecimiento celular fueron realizadas con respecto a A549 (US, ATCC) , SK-OV-3 (Korea Research Institute of Chemical Technology; KRICT) , HT-29 (US, ATCC), células MCF-7 (US, ATCC) , utilizando el ensayo Sulforhodamin-B <SRB> (1989, US National Cáncer Institute (NCI) ) que se desarrolló para medir la actividad anti-cancerosa in vitro del fármaco. Las células que van a ser utilizadas en las pruebas fueron separadas de la superficie acoplada, con una solución de tripsina-EDTA al 0.25%, preparadas en una suspensión celular a 1.5 x 104 - 7 x 104 células/ml, agregadas a las placas de 96 pozos por 200 µ? por pozo, y cultivadas a 37°C, con medio de cultivo de C02 al 5% por 24 horas. Las muestras de los compuestos de los Ejemplos de acuerdo a la presente invención fueron utilizadas para las pruebas, y antes de las pruebas, las muestras fueron disueltas en sulfóxido de dimetilo y diluidas con el medio de cultivo (RPMI 1640) que va a ser utilizado. La concentración final de la muestra fue variada en el intervalo de 0.3-100 µ . Después de que el medio de cultivo fue retirado de las placas de 96 pozos, la solución de muestra diluida fue adicionada con 100 µ?, y cultivada a 37°C, con medio de cultivo a 5% de C02 por 72 horas. Las placas del tiempo cero (Tz) fueron recolectadas en el curso de tiempo de adición de la muestra. Después de completar el cultivo, el medio fue retirado de cada pozo junto con la placa Tz, luego se agregó ácido tricloroacético al 10% frío (TCA) a 100 µ? por pozo. Los pozos se dejaron a 4°C por 1 hora, de modo que las células fueron fijadas en el fondo de las placas. Después de que las células fueron fijadas, las placas fueron enjuagadas con agua de cinco a seis veces para eliminar la solución remanente de ácido tricloroacético , y la humedad fue completamente secada a temperatura ambiente. Las células fueron teñidas por 30 minutos por la adición de la solución colorante en la cual la sulforrodamina-B al 0.4 % fue disuelta en solución de ácido clorhídrico al 1%, por 100 µ? por pozo seco. Lo anterior fue enjuagado nuevamente con una solución de ácido acético al 1% cinco a seis veces para asegurar que la sulforrodamina-B que no se había acoplado a las células fue eliminada. Las placas fueron nuevamente secadas a temperatura ambiente. Se agregaron luego 100 µ? del amortiguador tris 10 m para disolver el colorante, y se midió la densidad óptica (OD) a 520 nm con el lector de microplacas. La GI50 de la muestra respecto a las células cancerosas, fue calculada como se explica más adelante. El valor del tiempo cero ( z) , el valor control (C) y el valor de prueba (T) fueron obtenidos, en los cuales Tz corresponde al valor OD de tiempo en el cual la muestra es aplicada y el cultivo es iniciado, C corresponde al valor de OD del pozo que es cultivado sin tratamiento con la muestra, y T corresponde al valor de OD del pozo que es tratado con la muestra y luego cultivado. El grado de inhibición del crecimiento celular de la muestra fue medido utilizando: [Fórmula Matemática 1] Si T < Tz, (T-Tz) / (C-Tz) 100 Si T > Tz, (T-Tz)/(Tz < 100 Con base en el resultado del cálculo por la fórmula matemática 1, la concentración de inhibición del crecimiento (GI50) , que representa la concentración de un fármaco para inhibir el crecimiento de las células cancerosas por 50%, fue calculado mediante el uso de un análisis de regresión del programa Lotus. Además, se determinó la habilidad de los Ejemplos 2, 42, 49, 52, 72, 74, 101 para incrementar el efecto de inhibición del crecimiento de la temozolomida y SN-38 a 2 µ?.

La PF50 fue calculada por: [Fórmula Matemática 2] GI50 con (temozolomida) o (SN-38) tratada sola/GI50 con (temozolomida) o (SN-3B)+ el compuesto 2 µ? tratado.

El resultado del cálculo se muestra en las Tablas 3 a 6.

[Tabla 3] Linea celular A549 Ej. GI50 (µ?) Temozolomida PF50 SN-38 PF50 2 59 2.4 2.2 42 >100 2.3 1.6 29 >100 2.0 1.5 52 >100 1.5 2.2 72 >100 3.4 3.8 74 75 3.2 2.2 101 55 3.2 2.6 [Tabla 4] Línea celular SK-OV-3 [Tabla 5] Línea celular HT-29 [Tabla 6] Línea celular MCF-7 Ej. GI50 (µ?) Temozolomida PF50 SN-38 PF50 2 51 1.7 1.4 42 75 1.6 1.6 29 >100 2.1 2.2 52 >100 1.5 1.1 72 54 1.7 2.6 74 45 6.3 3.0 101 11 5.9 3.0 Como se indica en las Tablas 3 a la 6, cuando 2 µ? del derivado tricíclico de acuerdo a la presente invención fue agregado, el valor de GI50 de la temozolomida o SN-38 disminuyó para ser 1.5 a 3.8 veces menor en la linea celular A549, 1.2 a 10.2 veces menor en la línea celular SK-OV-3, 1.2 a 5.2 veces menor en la línea celular HT-29, y 1.1 a 6.3 veces menor en la línea celular CF-7.

Ejemplo experimental 4 efecto neuroprotector en el modelo de animal de oclusión de arteria cerebral media de rata (MCAO) Los presentes inventores realizaron la siguiente prueba para confirmar la habilidad neuroprotectora de los compuestos de acuerdo a la presente invención.

La prueba para animales fue realizada en ratas macho Sprague Dawley (KOATECH Co., Ltd., Corea del Sur) que pesaban 280 a 34Og. A los animales se les dio alimento y agua ad limitum y se les adaptó al ambiente de prueba por 1 semana. Se utilizó la técnica de filamento intraluminal modificada como se describe por Zea Longa et al. (Stroke, 20:84-91, 1989) para inducir MCAO. Las ratas desarrollaron regiones isquémicas debido al flujo sanguíneo insuficiente en el cuerpo estriado y en el lóbulo temporal, que son las regiones de dominio de la arteria cerebral media y el agotamiento de oxígeno y las fuentes de energía después de la oclusión de la arteria cerebral media. Con el fin de ocluir la arteria cerebral media con el método de sutura intraluminal , la sutura de nailon 4-0 fue cortada a 22 mm, y 2 mm del extremo terminal fueron redondeados mediante calentamiento con flama. Con el fin de incrementar el efecto de prevención de daño y oclusión en el lumen, una sonda fue recubierta con silicona a 0.3 mm. Las ratas fueron anestesiadas con isoflurano (3% para la inducción y 2% para procedimiento quirúrgico) en una mezcla de oxígeno/óxido nitroso al (30% 70%) . La arteria carótida común izquierda (CCA) fue expuesta a través de una incisión de línea media ventral en el cuello. La arteria carótida externa (ECA) , la arteria carótida interna (ICA) , y CCA fueron cuidadosamente aisladas y mantenidas en una forma de Y mediante el uso de una sutura de seda. La arteria carótida externa superior fue bloqueada por un hilo, y se perforó un orificio diminuto de 1 mm por debajo del punto en el cual las arterias carótida externa e interna se bifurcan de la carótida común. La sonda fue insertada en el orificio diminuto y fijada por un hilo. La herida en el cuello fue cerrada y cada animal se dejó recuperar de la anestesia. 120 minutos después de la oclusión de MCA, cada animal fue reanestesiado, y la herida del cuello fue re-abierta para retirar el hilo. Junto con la venoclisis, el compuesto del Ejemplo 74 fue inyectado intravenosamente. 22 horas después de la venoclisis, los animales fueron sacrificados mediante sofocamiento con C02, decapitados, y se obtuvieron 6 secciones coronales de 2mm de espesor utilizando la matriz de cerebro de roedor. Las rebanadas coronales fueron incubadas en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contenía 2% de cloruro de 2 , 3 , 5-trifeniltetrazolio (TTC, Sigma) a 37°C por 30 minutos, y luego fijadas en formalina amortiguada con fosfato al 4%. Después de la fijación, estas secciones cerebrales fueron exploradas utilizando un escáner de lecho plano. El área de infarto fue determinada mediante imagen J (imagen NIH versión 1.59), y el volumen de infarto total fue calculado por: [Fórmula matemática 3] Volumen de infarto (mm3) = volumen de infarto (mm2) X espesor de la rebanada (2 mm) .

El análisis estadístico de la disminución del volumen de infarto fue realizado por la prueba de Mann Whitney (*;p<0.05, **:p<0.0l). El resultado de la prueba se muestra en la Tabla 7 y en la FIG. 2.

[Tabla 7] Como se muestra en la Tabla 7 y en la FIG. 2, en comparación con el grupo control, el grupo administrado con el compuesto de la presente invención por 10 mg/kg no mostró reducción significativa del volumen de infarto. Sin embargo, el grupo administrado con el compuesto de la presente invención por 20 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente, mostró disminución significativa del área de infarto, por 53% y 38%, respectivamente, cuando se comparó con el grupo control.

En consecuencia, los derivados tricíclicos de acuerdo a la presente invención muestran actividad inhibitoria superior sobre la Poli (ADP-ribosa) polimerasa, en particular, actividad inhibitoria de PARP-1 superior cuando se compara con DPQ como el inhibidor de Poli (ADP-ribosa) polimerasa, convencional, incrementan el efecto de inhibición del crecimiento de las células cancerosas de la temozolomida o SN-38, y muestran efecto de prevención en la isquemia focal de ratones blancos utilizando la oclusión de arteria cerebral media (MCAO) , y de este modo pueden ser utilizados de manera efectiva para la prevención o tratamiento de los trastornos inducidos por la sobre-activación de PARP, incluyendo, en particular, dolor neuropático, enfermedades de nurodegeneración, enfermedades cardiovasculares, neuropatía diabética, enfermedad inflamatoria, osteoporosis y cáncer.

Mientras tanto, los derivados tricíclicos de acuerdo a la presente invención pueden ser formulados en una variedad de formas dependiendo de los propósitos. En consecuencia, el concepto de la presente invención no está limitado a unos pocos ejemplos de formulaciones que contienen los derivados como componentes efectivos descritos en la presente .

Formulación ejemplar 1 preparación de la medicina farmacéutica 1. Formulación de tableta Compuesto de la fórmula química 1 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los componentes anteriormente mencionados fueron mezclados uno con el otro, y la tableta fue elaborada utilizando compresión de acuerdo al método convencional para la elaboración de tabletas. 2. Formulación de cápsula Compuesto de la fórmula química 1 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los componentes anteriormente mencionados fueron mezclados, y la cápsula fue elaborada mediante el llenado de la mezcla dentro de cápsulas de gelatina de acuerdo a los métodos convencionales para la elaboración de cápsulas .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :

1. Un derivado tricíclico representado por 1 fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptable del mismo: [fórmula química 1] caracterizado porque Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; A es -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- o -CONH-; B es -(CH2)ni-Z, - (CH2) n-NR2R3 o - (CH2) na-OR1, Z es arilo de 5 a 20 átomos de carbono sustituido o no sustituido con R5 y selectivamente R6, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono no sustituido o sustituido con R5 y selectivamente R6, compuesto heterocíclico de 1 a 20 átomos de carbono no sustituido o sustituido con R5 y selectivamente R1 es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono o - (CH2)n4R7; R5 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono o un compuesto heterocíclico de 1 a 20 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; R7 es -NR8R9, -C00R1, -0R1, -CF3, -CN, halógeno o Z; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono; ¾ a r_4 son un número entero entre 0 y 15 respectivamente; Y4 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono.

2. El derivado tricíclico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono hidroxilo, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; en donde A es -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- o -CONH-; B es -(CH2)ni-Z, - (CH2) n2-NR2R3 o - (CH2) n3, -OR1; Z es un grupo seleccionado del grupo que cons de las siguientes fórmulas estructurales en donde, R1 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono o - ((¾)ri4R7; R5 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o morfolino; R6 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono; R7 es -NR8HR9, -COOR1, -0R1, -CF3, -CN, F, Cl o Z; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; nx a n4 son números enteros de 0 a 10, respectivamente ; Y3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o -O (CH2) n3-OR1; Y4 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono.

3. El derivado tricíclico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, etilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, -COOR1, -NR2R3 o -A-B; en donde A es -O-, -CH2-, -CH ((!¾)-, -CH=N- o -CONH- ; B es -(CH2)ni-Z, (CH2) n2-NR2R3 o - (CH2) n3-OR1; Z es una base seleccionada que consiste de las fórmulas estructurales siguientes; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo o -(CH2)n4R7; Rs es H, metilo, etilo, propilo, fenilo o morfolino; R6 es H, metilo o etilo; R7 es -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl o Z; R8 y R9 son independientemente H o metilo; i a n4 son respectivamente un número entero de 0 a 5 · Y3 es H, hidroxilo, metoxi , etoxi, propoxi o metoxietoxi ; Y4 es H, metilo, etilo o propilo.

4. EL derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1) 8-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 2) 10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 3) 9-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin- 5 (6H) -ona; 4) 9-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 5) 5-oxo-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo; 6) 9-metoxi-l-propil-l, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 7) 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] { 1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 8) 9-metoxi-1-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-5 (6H) -ona; 9) l-etil-9-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 10) l-metil-9-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 11) 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 12) 9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 13) l-metil-9- (piperidin-4-iloxi) -1,2,3,4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 14) l-metil-9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 15) 5-oxo-N- [2- (piperidin-l-il) etil] -1,2,3,4,5,6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-carboxamida; 16) 9- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 17) 9- [2- (piperidin-l-il) etoxi) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 18) 9- (2-metoxietoxi) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 19) 9- [2- (piperazin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 20) 9-etoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin 5(6H)-ona; 21) 9- [3- (piperidin-l-il) propoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 22) 9- (2-aminoetoxi) -1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 23) 9-{2- (4-fenilpiperidin-l-il) etoxi] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 24) 9- (2-hidroxietoxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 25) 9-penetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 26) 9- [2- (dietilamino) etoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 27) 9- (2-morfolinoetoxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 28) 1, l-dietil-4- [2- (5-oxo-l, 2 ,3,4,5 , 6-hexahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-9-iloxi] etil) piperazin-l-io; 29) 9- [4- (piperidin-l-il) butoxi] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 30) l-metil-9- [2- (piperidin-1-il) etoxi] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 31) 9- [2- (dimetilamino) etil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 32) 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 33) 9- [3- (dimetilamino) ropil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 34) 8- [2- (dimetilamino) etoxi] -1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carboxamida; 35) 8- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 36) 8- [3- (dimetilamino) propoxi] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 37) 8- (dimetilamino) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6]-naftiridin-5 (6H) -ona; 38) 8- [1- (dimetilamino) etil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 39) 8- [1- (metilamino) etil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 40) 8-etil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5(6H)-ona; 41) 8- [ (dimetilamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo-[h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 42) 8- [ (dietilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 43) 8- [ (etilamino) metil] -1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo- [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 44) 8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 45) 8- [ (isopropilamino) metil] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 46) 8— [ (propilamino) metil] -1,2,3 , -tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 47) 8- { [etil (metil) amino] metil} -1, 2 ,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 48) 8- (piperidin-1—ilmetil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 49J , S-.(morfolinometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 50) 9— [ (dimetilamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 51) 8—{ [bencil (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 52) 8- [ (metilamino) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 53) 8—{ [ (2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -1,2, 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 54) 8- { [ (2— (dimetilaminoetil) (metil) amino] metil} 1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 55) 8- [ (4—metilpiperazin-1—il) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 56) 8- [ (metil (propil) amino)metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 57) 3- {metil [ (5-oxo-l, 2, 3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoato de etilo; 58) ácido 3 - {metil [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoico; 59) 8- { [isopropil (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 60) 8- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 61) 3- [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metilamino] propanoato de etilo; 62) 8- [ (2,2,2-trifluoroetilamino)metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 63) 2- [ (5-oxo-l, 2, 3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metilamino] acetonitrilo; 64) 8- [ (lH-imidazol-l-il)metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 65) 8-{ (IH-pirrol-l-il) metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 66) 8- [ (dimetilamino) metil] -1-metil-l , 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 67) 1-metil-8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 68) 8- [ (dietilamino) metil] -1-metil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 69) l-metil-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 70) l-metil-8- (morfolinometil) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 71) 8-{ [etil (metil)amino] metil} -1-metil-l,2, 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 72) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-metoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 73) 10-metoxi-8- [ (metilamino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 74) 10-metoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 75) 8- [ (etilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 76) 8-{ [etil (metil) amino] metil } -10-metoxi-l , 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] na tiridin-5 (6H) -ona; 77) 10-metoxi-8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 78) 10-metoxi-8- [ (4-oxopiperidin-l-il) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 79) 8-{ [4- (hidroxiimino) iperidin-l-il] metil } -10 metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 80) 10-metoxi-8- { (4- (metoxiimino) iperidin-l-il) metil] 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 81) 10-metoxi-8- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil } 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 82) 8- [ (2,5-deshidro-lH-pirrol-l-il)metil] -10-metoxi 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 83) 8- { [ (2-isopropoxietil) (metil) amino] metil} -10 metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 84) 10-metoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 85) 8- { [ (2-cloroetil) (metil) amino] met l) -10-metoxi 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 86) 8- [ (dietilamino) metil] -10-metoxi-l , 2 ,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 87) 8- [ (t-butilamino)metil] -10-metoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 88) 8- [ (isopropilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [ ] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 89) 8- [ (ciclopentilamino) metil] -10-metoxi- -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6?) -ona; 90) 8- [ (2 , 6-dimetilmorfolino) metil] -10-metoxi-l , 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 91) cloruro de N- [ (10-metoxi-5-oxo-1 , 2,3,4,5,6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] -N,N-dimetilciclopentanaminio; 92) 8-{ [ciclopentil (metil) amino] metil) -10-metoxi 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 93) 8- { [isopropil (metil) amino] metil) -10-metoxi-l, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 94) 8- {[ (2 -fluoroetil) (metil) amino] metil} -10-metoxi 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 95) 8- [ (lH-tetrazol-5il)metil] -1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 96) 10-metoxi-8- [ (morfolinoamino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 97) 10-metoxi-8- { [metil (morfolino) amino] metil} -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 98) (E) -10-metoxi-8- [ (morfolinoimino) metil] -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 99) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-hidroxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 100) 8- [ (dimetilamino) metil] -10-etoxi-l, 2, 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 101) 10-etoxi-8- (morfolinometil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 102) 10-etoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 103 ) 10-etoxi-8- [ (metilamino) metil-1, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 104) 10-etoxi-8- [ (etilamino) metil-1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 105) 8- (hidroximetil) -10-metoxi-l, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 106) 10-metoxi-8- (tiomorfolinometil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 107) 10-metoxi-8- [ (2-morfolinoetilamino) metil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 108) 10-metoxi-8- [ (4-morfolinopiperidin-l-il) metil] 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 109) 8- (aminometil)—10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 110) 8- [ (dimetilamino) metil) ]—10- ropoxi-1, 2, 3, 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 111) 8- (morfolinometil)—10-propoxi-l, 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 112) 8- (aminometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 113 ) 8- (aminometil)—10-etoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 114) 8- (aminometil) -10-propoxi-l , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 115) 10-metoxi—8- { [metil (tetrahidro-2H-piran-4 il) amino] metil } -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 116) 8- [ (dimetilamino) metil]—10—(2—metoxietoxi) 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 117) 10-(2—metoxietoxi)—8— (morfolinometil) -1,2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 118) 1- [ (10—metoxi—5—oxo—1, 2 , 3 , , 5 , 6—hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin—8-il) metilamino]—1H—pirrol—2 , 5-diona . 119) clorhidrato de 8-metoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 120) clorhidrato de 10-metoxi-1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 121) clorhidrato de 9-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 122) clorhidrato de 9-metil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 123) clorhidrato de 5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-carboxilato de etilo; 124) clorhidrato de 9-metoxi-1-propil-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 125) clorhidrato de 1-metil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] { 1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 126) clorhidrato de 9-metoxi-l-metil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 127) clorhidrato de l-etil-9-metoxi-l, 2 ,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 128) clorhidrato de l-metil-9-hidroxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 129) diclorhidrato de 9- (l-propilpiperidin-4-iloxi) 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 130) diclorhidrato de 9- (l-metilpiperidin-4-iloxi) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 131) diclorhidrato de l-metil-9- (piperidin-4-iloxi) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 132) diclorhidrato de l-metil-9- (l-metilpiperidin-4 iloxi) -1,2,3 , -tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 133) diclorhidrato de 5-oxo-N- [2- (piperidin-l-il) etil] 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-9-carboxamida; 134) diclorhidrato de 9- [2- (dimetilamino) etoxi] 1,2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 135) diclorhidrato de 9- [2- (piperidin-l-il) etoxi) 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 136) clorhidrato de 9- (2 -metoxietoxi) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 137) triclorhidrato de 9- [2- (piperazin-l-il) etoxi] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 138) clorhidrato de 9-etoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 139) diclorhidrato de 9- [3- (piperidin-l-il) propoxi] 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 140) diclorhidrato de 9- (2-aminoetoxi) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 141) diclorhidrato de 9- {2- (4-fenilpiperidin-1 il) etoxi] -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 142) clorhidrato de 9- (2 -hidroxietoxi) -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 143) clorhidrato de 9-penetoxi-l , 2,3,4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 144) diclorhidrato de 9- [2- (dietilamino) etoxi] -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 145) diclorhidrato de 9- (2-morfolinoetoxi) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 146) diclorhidrato de 1 , l-dietil-4- [2- (5-oxo 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-9-iloxi] etil) piperazin-l-io; 147) diclorhidrato de 9- [4- (piperidin-l-il) butoxi] 1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 148) diclorhidrato de l-metil-9- [2- (piperidin-1 il) etoxi] -1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) - ona; 149) diclorhidrato de 9- [2 - (dimetilamino) etil] -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 150) diclorhidrato de 8- [2- (dimetilamino) etoxi] 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 151) diclorhidrato de 9- [3- (dimetilamino) ropil] 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 152) diclorhidrato de 8- [2- (dimetilamino) etoxi] 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-9-carboxamida; 153) diclorhidrato de 8- [2 - (piperidin-l-il) etoxi] 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 154) diclorhidrato de 8- [3- (dimetilamino) ropoxi] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 155) clorhidrato de 8- (dimetilamino) -1 , 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 156) diclorhidrato de 8- [1- (dimetilamino) etil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 157) diclorhidrato de 8- [1- (metilamino) etil] -1, 2 , 3 , tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 158) clorhidrato de 8-etil-l , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 159) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 160) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 161) diclorhidrato de 8- [ (etilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; ; 162) diclorhidrato de 8- (pirrolidin-l-ilmetil) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 163) diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino) metil] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 164) diclorhidrato de 8— [ (propilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 165) diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil } 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 166) diclorhidrato de 8- (piperidin-1—ilmetil) -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftirldin-5 (6H) -ona; 167) diclorhidrato de 8- (morfolinometil) -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 168) diclorhidrato de 9— [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 169) diclorhidrato de 8—{ [bencil (metil) amino] metil } 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 170) diclorhidrato de 8- [ (metilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 171) diclorhidrato de 8—{ [ (2 hidroxietil) (metil) amino] metil} -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 172) triclorhidrato de 8-{[(2 (dimetilaminoetil) (metil) amino] metil} -1, 2 , 3 , 4- tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 173) triclorhidrato de 8- [ (4—metilpiperazin-1-il)metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 174) diclorhidrato de 8- [ (metil (propil) amino) metil] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 175) diclorhidrato del 3- {metil [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoato de etilo; 176) diclorhidrato del ácido 3- {metil [ (5-oxo 1,2,3,4,5, 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] amino}propanoico; 177) diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino] metil } 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 178) diclorhidrato de 8- {[(2 metoxietil) (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 179) diclorhidrato del 3- [ (5-oxo-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 hexahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-8-il) metilamino] ropanoato de etilo; 180) diclorhidrato de 8- [(2,2,2 trifluoroetilamino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 181) diclorhidrato de 2- [ (5-oxo-l, 2 , 3 , 4 , 5 , 6 hexahidrobenzo [h] [1, 6] -naftiridin-8- il) metilamino] acetonitrilo; 182) clorhidrato de 8- [ (IH-imidazol-l-il) metil] 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 183) clorhidrato de 8- { (lH-pirrol-l-il) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 184) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -1-metil 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 185) diclorhidrato de l-metil-8- (pirrolidin-l-ilmetil) 1,2,3, -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 186) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -1-metil 1,2 , 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 187) diclorhidrato de l-metil-8- (piperidin-l-ilmetil) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 188) diclorhidrato de l-metil-8- (morfolinometil) 1 , 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 189) diclorhidrato de 8- { [etil (metil) amino] metil } -1 metil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 190) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10 metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 191) diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (metilamino) metil] 1,2 , 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 192) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (morfolinometil) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 193) diclorhidrato de 8- [ (etilamino) metil] -10-metoxi 1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 194) '8-{ [etil (metil)amino]metil}-10-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 195) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (pirrolidin-1-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, S] naftiridin-5 (6H) -ona; 196) diclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (4-oxopiperidin-l-il) metil] -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 197) triclorhidrato de 8- { [4- (hidroxiimino) piperidin-1 i1] metil} -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 198) triclorhidrato de 10-metoxi-8- { (4 (metoxiimino)piperidin-l-il)metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 199) diclorhidrato de 10-metoxi-8- { [ (2 metoxietil) (metil) amino] metil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 200) diclorhidrato de 8- [ (2 , 5-deshidro-lH-pirrol-l il) metil] -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 201) diclorhidrato de 8-{[(2 isopropoxietil) (metil) amino] metil} -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 202) diclorhidrato de 10-metoxi-8- (piperidin-1 ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 203) diclorhidrato de 8-{[(2 cloroetil) (metil) amino] metil) -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 204) diclorhidrato de 8- [ (dietilamino) metil] -10-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 205) diclorhidrato de 8- [ (t-butilamino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 206) diclorhidrato de 8- [ (isopropilamino) metil] -10-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 207) diclorhidrato de 8- [ (ciclopentilamino) metil] -10-metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 208) diclorhidrato de 8- [ (2 , 6-dimetilmorfolino) metil] -10-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 209) clorhidrato del cloruro de N- [ (10-metoxi-5-oxo-1,2,3,4,5 , 6-hexahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-8-il) metil] -N,N-dimetilciclopentanaminio; 210) diclorhidrato de 8-{ [ciclopentil (metil) amino] metil) -10-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 211) diclorhidrato de 8- { [isopropil (metil) amino] metil) - 10-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 212) diclorhidrato de 8-{[(2-fluoroetil) (metil) amino] metil } -10-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 213) clorhidrato de 8- [ (lH-tetrazol-5il) metil] -1 , 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 214) triclorhidrato de 10-metoxi-8 [ (morfolinoamino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 215) triclorhidrato de 10-metoxi-8 { [metil (morfolino) amino] metil} -1, 2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 216) triclorhidrato de (E) -10-metoxi-8 [ (morfolinoimino) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 217) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10 hidroxi-1, 2 , 3 , -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 218) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil] -10-etoxi 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 219) diclorhidrato de 10-etoxi-8- (morfolinometil) 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] aftiridin-5 (6H) -ona; 220) diclorhidrato de 10-etoxi-8- (piperidin-l-ilmetil) 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 221) diclorhidrato de 10-etoxi-8- [ (metilamino) metil 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 222) diclorhidrato de 10-etoxi-8- [ (etilamino) metil 1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 223) diclorhidrato de 8- (hidroximetil) -10-metoxi 1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] aftiridin-5 (6H) -ona; 224) diclor idrato de 10-metoxi-8- (tiomorfolinometil) 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 225) triclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (2 morfolinoetilamino) metil) -1,2,3,4-tetrahidrobenzo'[h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 226) triclorhidrato de 10-metoxi-8- [ (4 morfolinopiperidin-l-il) metil] -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 227) diclorhidrato de 8- (aminometil)—10-metoxi-l , 2 , , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 228) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil) ]—10 propoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 229) diclorhidrato de 8- (morfolinometil)—10-propoxi 1,2,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; 230) diclorhidrato de 8- (aminometil) -1, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1 , 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 231) diclorhidrato de 8- (aminometil)—10-etoxi-l, 2 , 3 , 4 tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 232) diclorhidrato de 8- (aminometil) -10-propoxi 1, 2 ,3, 4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 233) diclorhidrato de 10-metoxi—8- { [metil (tetrahidro 2H-piran-4-il) amino] metil} -1,2,3,4-tetrahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin-5 (6H) -ona; 234) diclorhidrato de 8- [ (dimetilamino) metil]—10— (2 metoxietoxi) -1,2,3 , 4-tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H)¦ ona; 235) diclorhidrato de 10— (2—metoxietoxi)—8— (morfolinometil) -1,2,3, 4 -tetrahidrobenzo [h] [1,6] naftiridin-5 (6H) -ona; y 236) diclorhidrato de 1- [ (10-metoxi—5—oxo—1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6— hexahidrobenzo [h] [1, 6] naftiridin—8-il) metilamino]—1H—pirrol— 2 , 5-diona.

5. Un método para preparar el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con a la reivindicación 1, el método es representado por el esquema de reacción 1 siguiente y caracterizado porque comprende los pasos de : 1) convertir el ácido carboxílico del ácido 2-cloronicotínico expresado por la fórmula química 2, en el cloruro de ácido carboxílico expresado por la fórmula química 3 (paso 1) ; 2) preparar el compuesto de la fórmula química 5 mediante reacción- de amidación del cloruro de ácido carboxílico de la fórmula química 3, preparado en el paso 1, con la anilina de la fórmula química 4 sustituida en posición meta y/o para (paso 2) ; 3) introducir el grupo de protección en el compuesto de la fórmula química 5 preparado en el paso 2, para obtener el compuesto N-protegido de la fórmula química 6 (Paso 3) ; 4) preparar el compuesto de la fórmula química 7 mediante ciclización del compuesto de la fórmula química 6 preparado en el paso 3, bajo catalizador metálico (paso 4) ; 5) preparar el compuesto de la fórmula química 8 mediante reducción de anillo aromático del compuesto de la fórmula química 7 preparado en el paso 4, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) , o mediante reducción de anillo aromático del compuesto de la fórmula química 7 preparado en el paso 4 bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) , y luego mediante reacción del compuesto de haluro de alquilo o el compuesto de haluro de arilo y una base (paso 5) ; y 6) desproteger el compuesto de la fórmula química 8 preparado en el paso 5 para obtener el compuesto tricíclico de la fórmula química 1 (paso 6) . [esquema de reacción 1] en donde Y1 a Y4 son como se definen en la fórmula 1, y "pro" representa el grupo de protección tal como el grupo arilo, grupo bencilo, grupo benciloximetilo, grupo para-metoxibencilo, o grupo metoximetilo, preferentemente el grupo para-metoxibencilo o el grupo metoximetilo.

6. Un método para preparar el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con a la reivindicación 1, el método es representado por el esquema de reacción 2 siguiente y caracterizado porque comprende los pasos de : 1) desmetilar el compuesto (7a) con tribromuro de boro para obtener el compuesto hidroxílico (7a-l) (paso 1) ; 2) hacer reaccionar el compuesto hidroxílico (7a-l) preparado en el paso 1, con el compuesto de haluro de alquilo en presencia de una base y una cantidad catalítica de yoduro de sodio, para obtener el compuesto alcoxi (7a-2) (paso 2) ; 3) preparar la piperidin-lactama (8a) mediante reducción de anillo aromático del compuesto de piridin-lactama (7a-2) preparado en el paso 2, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) (paso 3) ; y 4) desproteger el compuesto (8a) preparado en el paso 3 bajo condición ácida tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto de la fórmula química (la) (paso 4) . [esquema de reacción 2] en donde, wpro" representa el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo, el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R1 es como se define en la fórmula química 1, X denota el grupo saliente que incluye halógeno, el grupo metansulfonilo, el grupo p-toluensulfonilo, o el grupo trifluorometansulfonilo, y la fórmula química la es incluida en la fórmula química 1 de conformidad con la reivindicación 1.

7. Un método para preparar el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con a la reivindicación 1, el método es representado por el esquema de reacción 3 siguiente y caracterizado porque comprende los pasos de : 1) hidrolizar el compuesto (7b) al agregar lentamente gota a gota solución acuosa de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en el compuesto (7b) , para obtener el compuesto de ácido carboxílico (7b-l) (paso 1) ; 2) amidar el compuesto de ácido carboxilico (7b-l) preparado en el paso 1 con aminas, utilizando el reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de la fórmula química (7b-2) (paso 2) ; 3) preparar la piperidin-lactama (8b) mediante reducción de anillo aromático de la piridin-lactama (7b-2) preparada en el paso 2, bajo gas hidrógeno y catalizador de paladio (Pd) (paso 3) ; y 4) desproteger el compuesto (8b) preparado en el paso 3 bajo condición ácida tal como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto de la fórmula química (Ib) (paso 4) . [esquema de reacción 3] en donde, *Alk' representa alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, 'pro' representa el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo o el grupo parametoxibencilo (PMB) , R2 y R3 son como se definen en la fórmula química 1, y la fórmula química Ib es incluida en la formula química 1 de conformidad con la reivindicación 1.

8. Un método para preparar el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con a la reivindicación 1, el método es representado por el esquema de reacción 4 siguiente y caracterizado porque comprende los pasos de: 1) reducir el compuesto lactama (8c) en el alcohol correspondiente (8c-l) , mediante el uso de un agente reductor (paso 1) ; 2) preparar el compuesto de diamino-lactama (8c-2) mediante halogenación y aminación del compuesto alcohol (8c- 1) preparado en el paso 1 (paso 2) ; y 3) desproteger el compuesto (8c-2) preparado en el paso 2 bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico, para obtener el compuesto tricíclico de la fórmula química (le) (Paso 3) . [esquema de reacción 4] en donde, xAlk' representa alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, "pro" es el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo bencilo, el grupo para-metoxibencilo (PMB) , R1 a R3 son como se definen en la fórmula química 1, y la fórmula química 1c es incluida en la fórmula química 1 de conformidad con la reivindicación 1.

9. Una composición, caracterizada porque que comprende el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente efectivo, la composición es para la prevención o tratamiento de un trastorno derivado de la sobreexpresión de PARP, que se selecciona de un grupo que consiste de: dolor neuropático, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico y agudo, isquemia, daño neuronal después de la hipoxia, daño externo y daño neural .

10. Una composición, caracterizada porque comprende el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente efectivo, la composición es para la prevención o tratamiento de un trastorno derivado de la sobreexpresión de PARP, que se selecciona de un grupo que consiste de: ateroesclerosis , hiperlipidemia, daño al tejido cardiaco, trastorno de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina y choque cardiogénico .

11. Una composición, caracterizada porque comprende el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente efectivo, la composición es para la prevención o tratamiento de un trastorno derivado de la sobreexpresión de PARP, que se selecciona de un grupo que consiste de: neuropatía diabética, osteoartritis y osteoporosis

12. Una composición, caracterizada porque comprende el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente efectivo, la composición es para la prevención o tratamiento de una neuropatía diabética derivada de la sobreexpresión de PARP.

13. Una composición, caracterizada porque comprende el derivado tricíclico representado por la fórmula química 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un ingrediente efectivo, la composición es para la prevención o tratamiento de un cáncer derivado de la sobreexpresión de PARP.