TWI402261B - 三環化合物及其醫藥組成物 - Google Patents

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三環化合物及其醫藥組成物

本發明係關於一種對褪黑激素受體具有優異的親和力之三環化合物，且該化合物係適用作預防或治療與褪黑激素作用有關疾病之藥劑。

褪黑激素(Melatonin)(N-乙醯基-5-甲氧基色胺)，其為一種主要由松果體(pineal gland)合成並分泌之激素，在黑暗的環境下褪黑激素會增加，而於有光的環境中則會減少。褪黑激素會對色素細胞(pigment cells)與雌性生殖腺(female gonads)起抑制作用，且其在參與光週期密碼(photoperiodic code)的傳導的同時，作用為生物時鐘(biological clock)的同步因子(synchronous factor)。因此，褪黑激素係預期可用來治療與褪黑激素活性有關之疾病，例如，生殖和內分泌之疾病、睡眠-清醒節律之疾病(sleep-awake rhythm disorders)、時差症候群(jet-lag syndrome)、各種與老化有關之疾病等。已清楚地知道褪黑激素的產量隨著老化而減少，且有報告證明保持褪黑激素的產量可預防自身之老化[Ann.N.Y.Acad.Sci.,Vol.719,pp.456-460,(1994)]。然而，由於褪黑激素在體內容易被代謝酵素(metabolic enzymes)代謝[Clinical Examinations,Vol.38,No.11,pp.282-284(1994)]。因此，褪黑激素不完全適合作為藥物。

US 2003/0216456揭露一種下式所示之化合物： 其中，A為C_1-4伸烷基或1,2二取代之環丙基；B為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_1-6烷氧基或C_1-4烷胺基；X為氫、鹵素、C_2-4烯基、C_1-6烷基、呋喃基或視需要經鹵素、C_1-6烷氧基或鹵烷基取代之苯基；以及Y為氫、苯基、或視需要經苯基取代之C_1-6烷基，該化合物對褪黑激素受體(melatonin receptor)具有親和力並適用作與晝夜節律(circadian rhythm)有關疾病之治療劑。此外，一種類似於上述化合物之化合物亦揭露於Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14,pp.1197-1200(2004)與Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14,pp.3799-3802(2004)之中。

美國專利第6,569,894號揭露一種下式所示之化合物： 其中，該虛線表單鍵或雙鍵；R¹和R²係各自獨立地為氫或鹵素；R³為氫或C_1-4烷基；R⁴為C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_1-3鹵烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-2三氟甲基烷基或C_1-4烷胺基；R⁵為氫、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；Y為氫或鹵素；W為伸乙基或1,2二取代之環丙基；m為1 或2；及n為1至9，該化合物對褪黑激素受體具有親和力並適用作與晝夜節律有關疾病之治療劑。

美國專利第6,034,239號揭露一種下式所示之化合物或其鹽類： 其中，R¹表視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基；R²表氫原子或視需要經取代之烴基；R³表氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；X表CHR⁴、NR⁴、O或S，其中R⁴表氫原子或視需要經取代之烴基；Y表C、CH或N，惟當X為CH₂時，則Y為C或CH；表單鍵或雙鍵；環A表視需要經取代之5-至7-員含氧之雜環；環B表視需要經取代之苯環；及m表1至4的整數，該化合物對褪黑激素受體具有親和力並適用作睡眠障礙(sleep disorder)之治療劑。

具有由褪黑激素所衍生之不同結構且對褪黑激素受體具有優異的親和力、優異的腦內移動性(intracerebral mobility)和優異的代謝穩定性(metabolic stability)之褪黑激素促效劑(melatonin agonists)，其對睡眠障礙等之治療係預期比褪黑激素更為有效。儘管已報導將上述該等化合物作為褪黑激素促效劑，但仍欲發展一種化學結構不同於 該等上述習知化合物之新穎化合物，該新穎化合物對褪黑激素受體具有優異的促效活性，並適用作醫藥產品。

本發明人歷經各種的研究並首次成功製造下式(I)所示之新穎化合物及其鹽類。本發明人進一步發現該化合物及其鹽類出乎意料地具有作為褪黑激素促效劑之優異性質並適用作藥劑，並基於上述之發現而完成本發明。

因此，本發明係關於：(1)一種下式所示之化合物或其鹽類： 其中，R¹為視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之雜環基；R⁵為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之巰基；R⁶為氫原子或視需要具有取代基之烴基；X為氧原子或硫原子；m為0、1或2；環A為視需要具有取代基之5員環；環B為視需要具有取代基之6員環；環C為視需要具有取代基之5員環；以及 表示單鍵或雙鍵[後文中有時簡稱作化合物(I)]；(2)如前述(1)之化合物，其係如下式所示： 其中，R²為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；R³為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基或視需要具有取代基之雜環基；R^4a和R^4b為相同或不同且每一者為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之巰基；以及其他符號係如上述(1)中定義者；(3)如前述(1)或(2)之化合物，其係如下式所示： 其中，R²、R³、R^4a和R^4b係如上述(2)中定義者，而其他符號係如上述(1)中定義者；(4)如前述(1)或(2)之化合物，其中，R¹為視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_3-6環烷基或視需要具有取代基之C_2-6烯基；(5)如前述(1)或(2)之化合物，其中，R⁵為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；(6)如前述(1)或(2)之化合物，其中，R⁶為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；(7)如前述(1)之化合物，其中，m為1；(8)如前述(1)之化合物，其中，環A為視需要具有1或2個選自下列之取代基之5員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基以及視需要具有取代基之巰基；(9)如前述(1)之化合物，其中，環B為視需要具有1或2個選自下列之取代基之6員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基以及視需要具有取代基之雜環基；(10)如前述(1)之化合物，其中，環C為視需要具有1或2個選自下列之取代基之5員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之羥基以及視需要具有取代基之雜環基；(11)如前述(2)之化合物，其中，R²為氫原子、視需要具有 取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；(12)如前述(2)之化合物，其中，R³為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_2-6烯基或視需要具有取代基之胺基；(13)如前述(2)之化合物，其中，R^4a和R^4b為相同或不同且每一者為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之C_1-6烷基；(14)如前述(2)之化合物，其中，R¹為視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_3-6環烷基或視需要具有取代基之C_2-6烯基；R²為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；R³為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_2-6烯基或視需要具有取代基之胺基；R^4a和R^4b為相同或不同且每一者為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之C_1-6烷基；R⁵為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；以及R⁶為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；(15)如前述(2)之化合物，其中，R¹為視需要具有取代基之C_1-6烷基；R²為氫原子；R³為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；R^4a和R^4b為相同或不同且每一者為氫原子或鹵原子；R⁵為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；以及 R⁶為氫原子；(16)如前述(1)之化合物，其係如下式所示： 其中，R^1a為(a)視需要具有1至3個選自C_1-6烷基-羰氧基、羥基和鹵原子之取代基之C_1-6烷基、(b)C_3-6環烷基、(c)苯基或(d)單-或二-C_1-6烷胺基；R^2a為氫原子或C_1-6烷基；R^2b為氫原子或羥基；R^3a為(a)氫原子、(b)視需要具有1至3個選自苯基、羥基、鹵原子、C_1-6烷基-羰基、C_7-13芳烷氧基和吡啶基之取代基之C_1-6烷基、(c)C_3-6環烷基、(d)苯基、(e)C_1-6烷氧基、(f)巰基、(g)C_1-6烷硫基或(h)單-或二-C_1-6烷胺基；(17)N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺、N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙 基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基) 乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺或其鹽類；(18)一種如前述(1)之化合物之前藥；(19)一種醫藥組成物，包括如前述(1)之化合物或其前藥；(20)如前述(19)之醫藥組成物，該醫藥組成物為褪黑激素受體促效劑；(21)如前述(19)之醫藥組成物，該醫藥組成物為用於預防或治療睡眠障礙之藥劑；(22)一種下式所示之化合物或其鹽類： 其中，每一個符號係如上述(1)中定義者；(23)如前述(22)之化合物，其係如下式所示： 其中，R²、R³、R^4a和R^4b係如上述(2)中定義者，且其他符 號係如上述(1)中定義者；等。

於前述該等式中，如下所示之環：意指

於前述該等式中，如下所示之環：意指

由於本發明之化合物(I)顯示出對褪黑激素受體優異的親和力、優異的藥物動力學(pharmacokinetics)(例如，代謝穩定性(metabolic stability))等，因此可提供一種用於活體中預防或治療與褪黑激素作用有關疾病之臨床有用藥劑。

當“鹵原子”用於本說明書之時，其可意指氟、氯、溴或碘。

於本說明書中所使用之術語“視需要經鹵化”意指視需要經1至5個，較佳1至3個鹵原子取代。

當術語“視需要具有取代基之烴基”的“烴基”用於本說明書之時，其可意指，例如，脂肪族烴基、單環飽和烴基以及芳香族烴基等，而該等烴基較佳具有1至16個碳原子。具體而論，係使用，例如，烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基等。

該“烷基”較佳為，例如低碳數之烷基等，而例如C_1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)等為廣泛使用者。

該“烯基”較佳為，例如低碳數之烯基等，而例如C_2-6烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等)等為廣泛使用者。

該“炔基”較佳為，例如低碳數之炔基等，而例如C_2-6炔基(如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等)等為廣泛使用者。

該“環烷基”較佳為，例如低碳數之環烷基等，而例如C_3-6環烷基(如環丙基、環丁基、環戊基和環己基等)等為廣泛使用者。

該“芳基”較佳為，例如C_6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)等，而較佳者為C_6-10芳基，如苯基等為較廣泛使用者。

至於“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”可具有之取代基，係使用例如：(1)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘)；(2)硝基；(3)氰基； (4)視需要具有取代基之低碳數之烷基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，視需要經鹵化之C_1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等)；(5)視需要具有取代基之芳基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_6-10芳基，如苯基、萘基等)；(6)羥基；(7)伸烷基二氧基(例如，C_1-3伸烷基二氧基，如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等)；(8)視需要具有取代基之低碳數的烷氧基(例如，視需要具 有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷氧基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，視需要經鹵化之C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基等)；(9)視需要具有取代基之芳氧基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳氧基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等)；(10)視需要具有取代基之低碳數的烷醯氧基(例如，甲醯氧基；視需要具有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷基-羰基氧基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_1-6烷基- 羰基氧基，如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等)；(11)視需要具有取代基之芳基羰基氧基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳基-羰基氧基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_6-10芳基-羰基氧基，如苯甲醯氧基、萘甲醯氧基等)；(12)羧基；(13)視需要具有取代基之低碳數的烷醯基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷基-羰基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等或甲醯基；例如，C_1-6烷基-羰基，如乙醯基、丙醯基等)；(14)視需要具有取代基之芳基羰基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳基-羰基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、 C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_6-10芳基-羰基，如苯甲醯基、萘甲醯基等)；(15)視需要具有取代基之低碳數的烷氧羰基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷氧基-羰基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_1-6烷氧基-羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)；(16)視需要具有取代基之芳烷氧羰基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_7-12芳烷氧基-羰基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_7-12芳烷氧基-羰基，如苯甲氧羰基等)；(17)胺甲醯基； (18)視需要具有取代基之單-低碳數的烷基胺甲醯基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之單-C_1-6烷基-胺甲醯基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，單-C_1-6烷基-胺甲醯基，如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)；(19)視需要具有取代基之二-低碳數的烷基胺甲醯基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之二-C_1-6烷基-胺甲醯基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，二-C_1-6烷基-胺甲醯基，如二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等)；(20)視需要具有取代基之芳基胺甲醯基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳基-胺甲醯基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10 芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，C_6-10芳基-胺甲醯基，如苯基胺甲醯基、萘基胺甲醯基等)；(21)胺基；(22)視需要具有取代基之單-低碳數的烷胺基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之單-C_1-6烷胺基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，單-C_1-6烷胺基，如甲胺基、乙胺基等)；(23)視需要具有取代基之二-低碳數的烷胺基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之二-C_1-6烷胺基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，二-C_1-6烷胺基，如二甲胺基、二乙胺基等)；(24)除了碳原子和一個氮原子之外，還視需要含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之3-至6-員的環狀胺基，該環狀胺基視需要具有取代基(例如，除了碳原子和一個氮原子之外，還視需要含有1至3個選自氮原子、 氧原子、硫原子之雜原子之3-至6-員的環狀胺基，該環狀胺基視需要具有1至5個選自下列之取代基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基、側氧基等；例如，氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基六氫吡基、N-乙基六氫吡基等)；(25)視需要具有取代基之低碳數的烷羰胺基(例如，視需要具有1至5個選自下列取代基之C_1-6烷基-羰胺基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等；例如，視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基，如乙醯胺基、三氟乙醯胺基等)；(26)側氧基；(27)視需要具有取代基之雜環基(例如，除了碳原子之外，還視需要含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之5-至6-員的雜環基，該雜環基視需 要具有1至5個選自下列之取代基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基、側氧基等；例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基、N-六氫吡啶基、哌啶基、硫代吡喃基、基、噻基、六氫吡基、三基、嗒基、吡基等；較佳為吡啶基等)；(28)巰基；(29)低碳數的烷硫基(例如，C_1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等)；(30)芳硫基(例如，C_6-10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)；(31)低碳數的烷基亞碸基(例如，C_1-6烷基亞碸基，如甲基亞碸基、乙基亞碸基、丙基亞碸基、丁基亞碸基等)；(32)芳基亞碸基(例如，C_6-10芳基亞碸基，如苯基亞碸基、萘基亞碸基等)；(33)低碳數的烷基碸基(例如，C_1-6烷基碸基，如甲基碸基、乙基碸基、丙基碸基、丁基碸基等)；(34)芳基碸基(例如，C_6-10芳基碸基，如苯基碸基、萘基 碸基等)；(35)胺磺醯基；(36)單-低碳數的烷基胺磺醯基(例如，單-C_1-6烷基胺磺醯基，如N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N-異丙基胺磺醯基、N-丁基胺磺醯基等)；(37)二-低碳數的烷基胺磺醯基(例如，二-C_1-6烷基胺磺醯基，如N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N,N-二丙基胺磺醯基、N,N-二丁基胺磺醯基等)等。

該“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”可在該烴基可取代的位置上具有1至5個，較佳1至3個，選自上述該等取代基(1)至(37)之取代基[於後文中由該等取代基(1)至(37)所組成之群組有時簡稱作“取代基群組A”]。當取代基的數目為兩個或更多個時，則每一個取代基可為相同或不同。

至於“烴基”視需要具有之取代基，較佳可提及者為1至5個(較佳1至3個)選自下列之取代基：(1)鹵原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)視需要經鹵化之C_1-6烷基、(6)視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、(7)C_7-13芳烷氧基、(8)胺基、(9)單-C_1-6烷胺基、(10)二-C_1-6烷胺基、(11)羧基、(12)C_1-6烷基-羰基、(13)C_1-6烷氧基-羰基、(14)胺甲醯基、(15)單-C_1-6烷基-胺甲醯基、(16)二-C_1-6烷基-胺甲醯基、(17)C_6-10芳基-胺甲醯基、(18)C_6-10芳基(例如，苯基)、(19)C_6-10芳氧基、(20)C_1-6烷基-羰基胺基、(21)C_1-6烷基-羰基氧基、(22)雜環基(例如，吡啶基等)等。

至於本說明書所使用術語“視需要具有取代基之雜環基”中的“雜環基”，可提及者為，例如，除了碳原子之外，還含有1至4個(較佳1至3個)一種或兩種選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之5-至14-員(較佳5-至10-員)的(單環、雙環或三環，較佳為單環或雙環)雜環基。例如，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之5-員環基，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或3-吡咯啶基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-異唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡唑啶基，2-、4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之6-員環基，如2-、3-或4-吡啶基，N-氧離子基-2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，N-氧離子基-2-、4-或5-嘧啶基，硫代嗎啉基，嗎啉基，N-六氫吡啶基，2-、3-或4-哌啶基，硫代吡喃基，1,4-基，1,4-噻基，1,3-噻基，1-或2-六氫吡基，三基，3-或4-嗒基，吡基，N-氧離子基-3-或4-嗒基等；例如，除了碳原子之外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之雙環或三環狀稠合環基(較佳者，係由前述的5-至6-員環與一種或兩種除了碳原子之外，還視需要含有1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之5-或6員環進行縮合反應而生成之基團)，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、吲哚基、喹基、1,8-啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、啡噻基、啡基等；等皆可使用者。於該等當中，除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之5-至7-員(較佳5-或6-員)的雜環基為較佳者。

至於“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”可具有的取代基，可提及者為：(i)前述的“視需要具有取代基之烴基”、(ii)該列舉為“視需要具有取代基之烴基”可具有的該等取代基之例子之基團等。尤較佳者係使用，例如：(1)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘)；(2)視需要經鹵化之低碳數的烷基(例如，視需要經鹵化之C_1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等)；(3)環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；(4)低碳數之炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)；(5)低碳數的烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等)； (6)芳烷基(例如，C_7-12芳烷基，如苯甲基、α-甲基苯甲基、苯乙基等)；(7)芳基(例如，C_6-10芳基，如苯基、萘基等，較佳為苯基)；(8)低碳數的烷氧基(例如，C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等)；(9)芳氧基(例如，C_6-10芳氧基，如苯氧基等)；(10)低碳數的烷醯基(例如，甲醯基；C_1-6烷基-羰基，如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等)；(11)芳基羰基(例如，C_6-10芳基-羰基，如苯甲醯基、萘甲醯基等)；(12)低碳數的烷醯氧基(例如，甲醯氧基；C_1-6烷基-羰基氧基，如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等)；(13)芳基羰氧基(例如，C_6-10芳基-羰基氧基，如苯甲醯氧基、萘甲醯氧基等)；(14)羧基；(15)低碳數的烷氧羰基(例如，C_1-6烷氧基-羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基等)；(16)芳烷氧羰基(例如，C_7-12芳烷氧基-羰基，如苯甲氧羰基等)；(17)胺甲醯基；(18)側氧基；(19)甲脒基； (20)亞胺基；(21)胺基；(22)單-低碳數的烷胺基(例如，單-C_1-6烷胺基，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等)；(23)二-低碳數的烷胺基(例如，二-C_1-6烷胺基，如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基等)；(24)除了碳原子和一個氮原子之外，還視需要含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之3-至6-員的環狀胺基，該環狀胺基視需要具有取代基(例如，除了碳原子和一個氮原子之外，還視需要含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子之雜原子之3-至6-員的環狀胺基，該環狀胺基視需要具有1至5個選自下列之取代基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基、側氧基等；例如，氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基六氫吡基、N-乙基六氫吡基等)；(25)伸烷基二氧基(例如，C_1-3伸烷基二氧基，如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等)； (26)羥基；(27)硝基；(28)氰基；(29)巰基；(30)磺酸基；(31)亞磺酸基；(32)膦酸基；(33)胺磺醯基；(34)單-低碳數的烷基胺磺醯基(例如，單-C_1-6烷基胺磺醯基，如N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N-異丙基胺磺醯基、N-丁基胺磺醯基等)；(35)二-低碳數的烷基胺磺醯基(例如，二-C_1-6烷基胺磺醯基，如N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N,N-二丙基胺磺醯基、N,N-二丁基胺磺醯基等)；(36)低碳數的烷硫基(例如，C_1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等)；(37)芳硫基(例如，C_6-10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)；(38)低碳數的烷基亞碸基(例如，C_1-6烷基亞碸基，如甲基亞碸基、乙基亞碸基、丙基亞碸基、丁基亞碸基等)；(39)芳基亞碸基(例如，C_6-10芳基亞碸基，如苯基亞碸基、萘基亞碸基等)；(40)低碳數的烷基碸基(例如，C_1-6烷基碸基，如甲基碸基、乙基碸基、丙基碸基、丁基碸基等)； (41)芳基碸基(例如，C_6-10芳基碸基，如苯基碸基、萘基碸基等)等。

該“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”可在該雜環基的可取代位置上具有1至5個，較佳為1至3個，選自上述該等取代基(1)至(41)之取代基[於後文中由該等取代基(1)至(41)所組成之群組有時簡稱作“取代基群組B”]。當該等取代基的數目為兩個或更多個時，則每一個取代基可為相同或不同。

於本說明書中所使用之術語“視需要具有取代基之胺基”意指視需要具有1或2個相同或不同的選自例如下列的基團作為取代基之胺基：(i)前述的“視需要具有取代基之烴基”、(ii)該列舉為“視需要具有取代基之烴基”可具有的該等取代基之例子之基團等。該等“胺基”可具有之取代基的較佳例子包括視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_6-10芳基等。至於“C_1-6烷基”及“C_6-10芳基”可具有之取代基，則係使用彼等相似於上述“烴基”可具有之該等取代基。

於本說明書中所使用之術語“視需要具有取代基之羥基”意指(1)羥基或(2)具有一個選自例如下列之基團代替羥基的氫原子之羥基：(i)前述的“視需要具有取代基之烴基”、(ii)該列舉為“視需要具有取代基之烴基”可具有的該等取代基之例子之基團等。至於“視需要具有取代基之羥基”可提及者有，例如，羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基、視需要具有取 代基之C_2-6炔氧基、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基等。較佳者為羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基等。至於“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有之取代基，係使用彼等相似於上述“烴基”可具有之該等取代基。

於本說明書中所使用之術語“視需要具有取代基之巰基”意指(1)巰基或(2)具有一個選自例如下列之基團代替巰基的氫原子之巰基：(i)前述的“視需要具有取代基之烴基”、(ii)該列舉為“視需要具有取代基之烴基”可具有的該等取代基之例子之基團等。至於“視需要具有取代基之巰基”可提及者有，例如，巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基、視需要具有取代基之C_2-6烯硫基、視需要具有取代基之C_2-6炔硫基、視需要具有取代基之C_3-6環烷硫基、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基等。較佳者為巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基等。至於“C_1-6烷硫基”、“C_2-6烯硫基”、“C_2-6炔硫基”、“C_3-6環烷硫基”和“C_6-14芳硫基”可具有之取代基，係使用彼等相似於上述“烴基”可具有之該等取代基。

至於本說明書中所使用術語“視需要具有取代基之低碳數之烷基”的“低碳數之烷基”，可提及，例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。該“低碳數之烷基”可具有例如1至3個前述“烴基”可具有之該等取代基等作為取代基。

至於本說明書中所使用“視需要經鹵化之C_1-6烷基”，可提及，例如，視需要具有1至5個(較佳1至3個)鹵原子之C_1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等。

至於本說明書中所使用“視需要經鹵化之C_1-6烷氧基”，可提及，例如，視需要具有1至5個(較佳1至3個)鹵原子之C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基等。

至於本說明書中所使用“視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基”，可提及，例如，視需要具有1至5個(較佳1至3個)鹵原子之C_1-6烷基-羰基胺基，如乙醯胺基、三氟乙醯胺基等。

至於本說明書中所使用“C_7-13芳烷氧基”，可提及，例如，苯甲氧基、苯乙氧基等。

於前述該等式中，R¹為視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之雜環基。

作為R¹之“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”之較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例 如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更較佳之例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基等)、苯基等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等；羥基；C_1-6烷基-羰基氧基，如乙醯氧基等)等。

至於作為R¹之“視需要具有取代基之胺基”之取代基，較佳係使用，例如，1或2個選自視需要具有取代基之低碳數之烷基、視需要具有取代基之芳基等之取代基，而尤其佳係使用一個視需要具有取代基之低碳數之烷基。至於“低碳數之烷基”，係使用例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。該“低碳數之烷基”可具有，例如，1至3個前述“烴基”可具有之取代基。至於“芳基”，係使用例如，C_6-10芳基，如苯基等。該“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。至於“視需要具有取代基之胺基”，係廣泛地使用例如，視需要具有1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)之C_6-10芳胺基(例如，苯胺基等)、或單-或二-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、 乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第三丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基等)等。

作為R¹之“視需要具有取代基之羥基”之較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更佳之例子包括視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R¹之“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”之較佳例子包括除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子之5-或6-員雜環基等。可具體提及者為，例如，1-,2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-,3-或4-哌啶基、1-或2-六氫吡基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-嗒基、3-異噻唑基、3-異唑基等。可特別較佳 使用者為6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)等。作為R¹之“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的例子包括鹵原子(例如，氯、氟等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基等)等。

R¹較佳為例如，(i)視需要具有取代基之C_1-6烷基、(ii)視需要具有取代基之C_3-6環烷基、(iii)視需要具有取代基之C_2-6烯基等。尤其以視需要具有取代基之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)為更佳者。該等基團視需要具有例如1至5個前述“烴基”可具有之取代基等作為取代基。

R¹較佳為(i)視需要具有取代基之C_1-6烷基、(ii)C_3-6環烷基、(iii)C_6-14芳基、(iv)視需要具有取代基之胺基等。更佳者，R¹為(i)視需要具有1至3個選自C_1-6烷基-羰基氧基、羥基、鹵原子等取代基之C_1-6烷基、(ii)C_3-6環烷基、(iii)苯基、(iv)單-或二-C_1-6烷胺基等。

於前述該等式中，R⁵為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之巰基。

作為R⁵之“鹵原子”較佳為氟、氯或溴。

作為R⁵之“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”之較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14 芳基，如苯基等)等。可特別較佳提及者為烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、烯基(例如,C_2-6烯基，如乙烯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基等。

作為R⁵之“視需要具有取代基之胺基”之取代基之較佳例子包括1或2個選自視需要具有取代基之低碳數之烷基、視需要具有取代基之芳基等之取代基。更佳者係使用，例如，一個視需要具有取代基之低碳數之烷基。至於“低碳數之烷基”，係使用例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。該“低碳數之烷基”可具有，例如，1至3個前述“烴基”可具有之取代基。至於“芳基”，係使用例如，C_6-10芳基，如苯基等。該“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。至於“視需要具有取代基之胺基”，係廣泛使用例如，視需要具有1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)之C_6-10芳胺基(例如，苯胺基等)、單-或二-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第三丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基等)等。

作為R⁵之“視需要具有取代基之羥基”之較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6 烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更佳之例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R⁵之“視需要具有取代基之巰基”之較佳例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯硫基(例如，乙烯基硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔硫基(例如，乙炔基硫基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷硫基(例如，環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。更佳之例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。該“C_1-6烷硫基”、“C_2-6烯硫基”、“C_2-6炔硫基”、“C_3-6環烷硫基”和“C_6-14芳硫基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙 氧基等)等。

R⁵較佳為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基等。更佳者其可為氫原子、C_1-6烷基等，尤較佳者為氫原子。

於前述該等式中，R⁶為氫原子或視需要具有取代基之烴基。

作為R⁶之“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”的較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更佳者為烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

R⁶較佳為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基等。更佳者，其為氫原子、C_1-6烷基等。尤較佳者，其為氫原子。

於前述該等式中，環A為視需要具有取代基之5員環。

至於“視需要具有取代基之5員環”之取代基，可提及，例如：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基、視需要具有取代基之雜環基等。環A可在 可取代的位置上具有1或2個上述所提及之該等取代基。

“鹵原子”之較佳例子包括氟、氯和溴。

該“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”的較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更佳之例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基等。

“視需要具有取代基之胺基”之較佳例子包括胺基、視需要具有取代基之C_1-6烷胺基、視需要具有取代基之C_6-10芳胺基等。更佳之例子包括胺基、單-或二-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第三丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基等)、C_6-10芳胺基(例如，苯胺基等)等。

“視需要具有取代基之羥基”之較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如苯氧基等)等。更佳之例子包 括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

“視需要具有取代基之巰基”之較佳例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯硫基(例如，乙烯基硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔硫基(例如，乙炔基硫基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷硫基(例如，環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。更佳之例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。該“C_1-6烷硫基”、“C_2-6烯硫基”、“C_2-6炔硫基”、“C_3-6環烷硫基”和“C_6-14芳硫基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”的較佳例子包括除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子之5-或6-員雜環基等。可具體提及者為，例如，1-,2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-,3-或4-哌啶基、1-或 2-六氫吡基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-嗒基、3-異噻唑基、3-異唑基等。更佳之例子包括6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)等。“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的較佳例子包括鹵原子(例如，氯、氟等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基等)、胺基、單-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基等)、二-C_1-6烷胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基等)等。

環A較佳為視需要具有1或2個選自下列之取代基之5員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基和視需要具有取代基之巰基。環A的較佳例子包括視需要具有1或2個選自下列之取代基之5員環：視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_1-6烷基、視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_2-6烯基和視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_3-6環烷基等。更佳之例子包括視需要具有1或2個視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_1-6烷基之5-員環等。尤其，以視需要具有1個視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_1-6烷基之5-員環為較佳者。該“取代基”的較佳例子包括鹵原子、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、C_7-12芳烷基、苯基等。

於前述該等式中，環B為視需要具有取代基之6員環。

至於“視需要具有取代基之6員環”之取代基，可提及者為：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基、視需要具有取代基之雜環基等。環B視需要可在可取代的位置上具有1或2個上述所提及之取代基。該等取代基的較佳例子包括環A之取代基的較佳例子等。

環B的較佳例子包括視需要具有1或2個選自下列之取代基之6員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基和視需要具有取代基之巰基等。環B更佳為視需要具有1或2個選自下列之取代基之6員環：鹵原子、視需要具有取代基之羥基和視需要具有取代基之C_1-6烷基。於該等6-員環當中，視需要具有1或2個鹵原子之6-員環為較佳者。未經取代之6-員環為更佳者。

於前述該等式中，環C為視需要具有取代基之5員環。

至於“視需要具有取代基之5員環”之取代基，可提及，例如：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之雜環基等。環C視需要可在可取代的位置上具有1或2個上述所提及之取代基。

“鹵原子”之較佳例子包括氟、氯和溴。

“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”的較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、 烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更佳之例子包括例如，烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

“視需要具有取代基之羥基”之較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更佳之例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

至於“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”的較佳例子，可提及，例如，除了碳原子之外，還含有1至3個 選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子之5-或6-員雜環基等。可具體提及者為，例如，1-,2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-,3-或4-哌啶基、1-或2-六氫吡基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-嗒基、3-異噻唑基、3-異唑基等。可特別較佳提及者為6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)等。“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的較佳例子包括鹵原子(例如，氯、氟等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基等)、胺基、單-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基等)、二-C_1-6烷胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基等)等。

環C的較佳例子包括視需要具有1或2個選自下列之取代基之5-員環：鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之羥基和視需要具有取代基之雜環基等。環C更佳的例子包括視需要具有1或2個選自下列之取代基之5員環：視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_1-6烷基、視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_3-6環烷基、視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)之C_6-10芳基和視需要具有取代基(例如，1至5個選自取代基群組B之取代基)之5-或6-員雜環基等。至於取代基，可提及者為1或2個選自下列之取代基：鹵原子、視需要 經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_3-6環烷基、視需要經鹵化之C_6-10芳基、視需要經鹵化之C_7-12芳烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、視需要經鹵化之5-或6-員芳香族雜環基等。環C更佳者為視需要具有1個選自下列取代基之5-員環：視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_3-6環烷基、視需要經鹵化之苯基、視需要經鹵化之C_7-12芳烷基和視需要經鹵化之5-或6-員芳香族雜環基。

至於由環A、環B和環C構成之三環，可提及例如，由下式所示之環： 其中，環Aa係如環A所定義、環Ba係如環B所定義、環Ca係如環C所定義，而X係如上定義者等。三環之較佳例子包括下式所示之環： 其中，環Ab係如環A所定義、環Cb係如環C所定義，而其他符號係如上定義者等。

於前述該等式中，R²為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基。

作為R²之“鹵原子”較佳者為氟、氯或溴。

作為R²之“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”的較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更佳之例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R²之“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”的較佳例子包括除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子之5-或6-員雜環基等。可具體提及者為，例如，1-,2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-,3-或4-哌啶基、1-或2-六氫吡基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-嗒基、3-異噻唑基、3-異唑基等。可特別較佳 提及者為6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)等。作為R²之“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的較佳例子包括鹵原子(例如，氯、氟等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基等)、胺基、單-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基等)、二-C_1-6烷胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基等)等。

R²較佳為例如，氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基等。更佳之例子包括(i)氫原子、(ii)視需要具有取代基之C_1-6烷基、(iii)視需要具有取代基之C_6-10芳基、(iv)視需要具有取代基之5-或6-員雜環基等。可更佳提及者為，例如，(i)氫原子、(ii)C_1-6烷基、(iii)視需要具有1或2個選自鹵原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基和單-或二-C_1-6烷胺基之取代基之C_6-10芳基、(iv)視需要具有1或2個選自鹵原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基和單-或二-C_1-6烷胺基之取代基之6-員含氮雜環基等。更佳之R²包括氫原子、C_1-6烷基、苯基等。R²尤較佳者為氫原子。

於前述該等式中，R³為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基或視需要具有取代基之雜環基。

作為R³之“視需要具有取代基之烴基”之“烴基”的較佳例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、 異丙基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)、炔基(例如，C_2-6炔基，如乙炔基等)、環烷基(例如，C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基等)等。更佳之例子包括烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基等)、烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基等)等。該“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基等。

作為R³之“視需要具有取代基之胺基”之取代基的較佳例子包括1或2個選自視需要具有取代基之低碳數之烷基、視需要具有取代基之芳基等之取代基。更佳者，係使用一個視需要具有取代基之低碳數之烷基。至於“低碳數之烷基”，係使用例如，C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。該“低碳數之烷基”可具有，例如，1至3個，前述“烴基”可具有之取代基等。至於“芳基”，係使用例如，C_6-10芳基，如苯基等。該“芳基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。至於“視需要具有取代基之胺基”，係廣泛使用例如，視需要具有1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)之C_6-10芳胺基(例如，苯胺基等)、或單-或二-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第三丁基胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-乙基-N-甲胺基等)等。

作為R³之“視需要具有取代基之羥基”的較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更佳之例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R³之“視需要具有取代基之巰基”的較佳例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯硫基(例如，乙烯基硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔硫基(例如，乙炔基硫基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷硫基(例如，環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。更佳之例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。該“C_1-6烷硫基”、“C_2-6烯硫基”、“C_2-6 炔硫基”、“C_3-6環烷硫基”和“C_6-14芳硫基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R³之“視需要具有取代基之雜環基”之“雜環基”的較佳例子包括除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子之5-或6-員雜環基等。尤其，係使用例如，1-,2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-,3-或4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-,3-或4-哌啶基、1-或2-六氫吡基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-,3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-嗒基、3-異噻唑基、3-異唑基等。尤其較佳者係使用6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)等。作為R³之“視需要具有取代基之雜環基”之取代基的較佳例子包括鹵原子(例如，氯、氟等)、C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基等)、胺基、單-C_1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基等)、二-C_1-6烷胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基等)等。

R³較佳為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_2-6烯基、視需要具有取代基之胺基等。更佳之例子包括氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基等。

至於作為R³之更佳例子，可提及者為(i)氫原子、(ii) 視需要具有1至5個選自鹵原子和C_1-6烷氧基之取代基之C_1-6烷基、(iii)視需要具有1至5個選自下列取代基之C_6-10芳基-C_1-6烷基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基和視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基胺基等。

R³較佳為，例如，(i)氫原子、(ii)視需要具有取代基之C_1-6烷基、(iii)C_3-6環烷基、(iv)C_6-14芳基、(v)視需要具有取代基之羥基、(vi)視需要具有取代基之巰基、(vii)視需要具有取代基之胺基等。更佳的例子包括(i)氫原子、(ii)視需要具有1至3個選自苯基、羥基、鹵原子、C_1-6烷基-羰基、C_7-13芳烷氧基、吡啶基等取代基之C_1-6烷基、(iii)C_3-6環烷基、(iv)苯基、(v)C_1-6烷氧基、(vi)巰基、(vii)C_1-6烷硫基、(viii)單-或二-C_1-6烷胺基等。

於前述該等式中，R^4a與R^4b為相同或不同且每一者為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之巰基或視需要具有取代基之雜環基。

作為R^4a或R^4b之“鹵原子”較佳為氟、氯或溴。

作為R^4a或R^4b之“視需要具有取代基之烴基”的較佳例子包括彼等相似於作為R³之“視需要具有取代基之烴基”之較佳例子。

作為R^4a或R^4b之“視需要具有取代基之胺基”的較佳例子包括彼等相似於作為R³之“視需要具有取代基之胺基”之較佳例子。

作為R^4a或R^4b之“視需要具有取代基之羥基”的較佳例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更佳之例子包括羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。該“C_1-6烷氧基”、“C_2-6烯氧基”、“C_2-6炔氧基”、“C_3-6環烷氧基”和“C_6-14芳氧基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R^4a或R^4b之“視需要具有取代基之巰基”的較佳例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6烯硫基(例如，乙烯基硫基等)、視需要具有取代基之C_2-6炔硫基(例如，乙炔基硫基等)、視需要具有取代基之C_3-6環烷硫基(例如，環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯 硫基等)等。更佳之例子包括巰基、視需要具有取代基之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基等)、視需要具有取代基之C_6-14芳硫基(例如，苯硫基等)等。該“C_1-6烷硫基”、“C_2-6烯硫基”、“C_2-6炔硫基”、“C_3-6環烷硫基”和“C_6-14芳硫基”可具有，例如，1至5個，較佳1至3個，前述“烴基”可具有之取代基(較佳者為鹵原子，如氯、氟等；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等)等。

作為R^4a或R^4b之“視需要具有取代基之雜環基”的較佳例子包括彼等相似於列舉為作為環B之“視需要具有取代基之6-員環”可具有之取代基例子的“視需要具有取代基之雜環基”之該等例子。

R^4a的較佳例子包括氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷基等。更佳者，R^4a為氫原子或鹵原子，而尤佳者為氫原子。

R^4b的較佳例子包括氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之C_1-6烷基等。更佳者，R^4b為氫原子或鹵原子，而尤佳者為氫原子。

於前述該等式中，X為氧原子或硫原子。

至於式(I)，可提及例如，下式： 其中，每一個符號係如上述定義者。

化合物(I)的較佳例子包括由下式所示之化合物： 其中，每一個符號係如上述定義者等。

該化合物(I)的更佳例子包括由下式所示之化合物： 其中，每一個符號係如上述定義者等。

該化合物(I)的更佳例子包括由下式所示之化合物： 其中，每一個符號係如上述定義者等。

該化合物(I)的特佳例子包括由下式所示之化合物： 其中，每一個符號係如上述定義者等。

該化合物(I)的較佳例子包括下列化合物等。

[化合物A]

一種式(I’)之化合物或其鹽類，其中，R¹為視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_3-6環烷基或視需要具有取代基之C_2-6烯基；R²為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基；R³為氫原子、視需要具有取代基之C_1-6烷基、視需要具有取代基之C_2-6烯基或視需要具有取代基之胺基；R^4a和R^4b為相同或不同且每一者為氫原子、鹵原子、視需要具有取代基之羥基或視需要具有取代基之C_1-6烷基；R⁵為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基；以及R⁶為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基。

[化合物B]

一種式(I’)之化合物或其鹽類，其中，R¹為(i)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選 自取代基群組A之取代基，(ii)視需要具有1或2個選自下列之取代基之胺基：(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基和(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，或(iii)除了碳原子之外，還含有1至3個選自氧原子、硫原子和氮原子之雜原子之5-至14-員雜環基，該雜環基視需要具有1至5個選自取代基群組B之取代基；R²為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，或(iv)除了碳原子之外，還含有1至3個選自氧原子、硫原子和氮原子之雜原子之5-至14-員雜環基，該雜環基視需要具有1至5個選自取代基群組B之取代基；R³為(i)氫原子，(ii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(iii)視需要具有1或2個選自下列之取代基之胺基：(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基和 (e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(iv)(1)羥基，或(2)(a)C_1-6烷氧基、(b)C_2-6烯氧基、(c)C_2-6炔氧基、(d)C_3-6環烷氧基或(e)C_6-14芳氧基，其上每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(v)(1)巰基，或(2)(a)C_1-6烷硫基、(b)C_2-6烯硫基、(c)C_2-6炔硫基、(d)C_3-6環烷硫基或(e)C_6-14芳硫基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之該等取代基，或(vi)除了碳原子之外，還含有1至3個選自氧原子、硫原子和氮原子之雜原子之5-至14-員雜環基，該雜環基視需要具有1至5個選自取代基群組B之取代基；R^4a和R^4b為相同或不同，且每一者為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(iv)視需要具有1或2個選自下列之取代基之胺基：(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基和(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(v)(1)羥基，或(2)(a)C_1-6烷氧基、(b)C_2-6烯氧基、(c)C_2-6炔氧基、(d)C_3-6環烷氧基或(e)C_6-14芳氧基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之該等取代基，或 (vi)(1)巰基，或(2)(a)C_1-6烷硫基、(b)C_2-6烯硫基、(d)C_2-6炔硫基、(d)C_3-6環烷硫基或(e)C_6-14芳硫基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基；R⁵為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(iv)視需要具有1或2個選自下列之取代基之胺基：(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基和(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，(v)(1)羥基，或(2)(a)C_1-6烷氧基、(b)C_2-6烯氧基、(c)C_2-6炔氧基、(d)C_3-6環烷氧基或(e)C_6-14芳氧基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，或(vi)(1)巰基，或(2)(a)C_1-6烷硫基、(b)C_2-6烯硫基、(d)C_2-6炔硫基、(d)C_3-6環烷硫基或(e)C_6-14芳硫基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基；R⁶為(i)氫原子或(ii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基；以及 X為氧原子或硫原子。

[化合物C]

一種式(I’)之化合物或其鹽類，其中，R¹為C_1-6烷基、C_3-6環烷基或C_2-6烯基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基；R²為(i)氫原子、(ii)(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基或(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，或(iii)視需要具有1至5個選自取代基群組B之取代基之6-員含氮雜環基(例如，吡啶基等)；R³為(i)氫原子、(ii)(a)C_1-6烷基或(b)C_2-6烯基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基，或(iii)視需要具有1或2個選自下列之取代基之胺基：(a)C_1-6烷基、(b)C_2-6烯基、(c)C_2-6炔基、(d)C_3-6環烷基和(e)C_6-14芳基，其每一者視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基；R⁴和R^4b為相同或不同，且每一者為(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)視需要以視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基之C_1-6烷基取代之羥基，或(iv)視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基之C_1-6烷基；R⁵為(i)氫原子或(ii)視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基之C_1-6烷基；R⁶為(i)氫原子或(ii)視需要具有1至5個選自取代基群組A之取代基之C_1-6烷基；以及 X為氧原子或硫原子。

[化合物D]

一種式(I’)之化合物或其鹽類，其中，R¹為視需要具有取代基之C_1-6烷基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)；R²為氫原子；R³為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)；R⁴和R^4b為相同或不同，且每一者為氫原子或鹵原子；R⁵為氫原子或視需要具有取代基之C_1-6烷基(例如，1至5個選自取代基群組A之取代基)；以及R⁶為氫原子。

[化合物E]

一種式(I’)之化合物或其鹽類，其中，R¹為視需要具有1至5個選自由下列各者所組成群組之取代基之C_1-6烷基：鹵原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C_1-6烷氧基、C_7-13芳烷氧基、胺基、單-C_1-6烷胺基、二-C_1-6烷胺基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-C_1-6烷基-胺甲醯基、二-C_1-6烷基-胺甲醯基、C_6-10芳基-胺甲醯基、C_6-10芳基(例如，苯基)、C_6-10芳氧基、C_1-6烷基-羰基胺基、C_1-6烷基-羰基氧基和雜環基(例如，除了碳原子之外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子之5-或6-員雜環基；例如，吡啶基等)(於後文中簡稱作“取代基群組C”)； R²為氫原子；R³為氫原子或視需要具有1至5個選自取代基群組C之取代基之C^1-6烷基；R^4a和R^4b為相同或不同，且每一者為氫原子或鹵原子；R⁵為氫原子或視需要具有1至5個選自取代基群組C之取代基之C_1-6烷基；以及R⁶為氫原子。

[化合物F]

一種下式所示之化合物或其鹽類： 其中，R^1a為(a)視需要具有1至3個選自C_1-6烷基-羰基氧基、羥基和鹵原子之取代基之C_1-6烷基、(b)C_3-6環烷基、(c)苯基或(d)單-或二-C_1-6烷胺基；R^2a為氫原子或C_1-6烷基；R^2b為氫原子或羥基；R^3a為(a)氫原子、(b)視需要具有1至3個選自苯基、羥基、鹵原子、C_1-6烷基-羰基、C_7-13芳烷氧基和吡啶基之取代基之C_1-6烷基、(c)C_3-6環烷基、(d)苯基、(e)C_1-6烷氧基、(f)巰基、(g)C_1-6烷硫基或(h)單-或二-C_1-6烷胺基。

化合物(I)的較佳特定例子包括N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙 基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺、N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}乙醯胺、N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺、N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、 (S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺、(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺或其鹽類等。

至於化合物(I)之鹽類，係使用例如，醫藥上可接受之鹽類等。可提及者為，例如，含有無機鹼的鹽類、含有有機鹼的鹽類、含有無機酸的鹽類、含有有機酸的鹽類、含有鹼性或酸性胺基酸之鹽類等。含有無機鹼的鹽類的較佳例子包括鹼金屬鹽類(如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(如鈣鹽、鎂鹽等)以及鋁鹽、銨鹽等。含有有機鹼的鹽類的較佳例子包括含有三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基伸乙二胺等之鹽類。含有無機酸的鹽類的較佳例子包括含有氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、 磷酸等之鹽類。含有有機酸的鹽類的較佳例子包括含有甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽類。含有鹼性胺基酸之鹽類的較佳例子包括具有精胺酸、離胺酸、烏胺酸等之鹽類，而含有酸性胺基酸之鹽類的較佳例子包括含有天冬胺酸、麩胺酸等之鹽類。於這些鹽類當中，醫藥上可接受之鹽類為較佳者。化合物(I)具有鹼性官能基時之鹽類之例子包括含有無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)的鹽類和含有有機酸(如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸等)的鹽類。化合物(I)具有酸性官能基時之鹽類之例子包括鹼金屬鹽類(如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等。

本發明化合物(I)的製造方法係描述於下。

例如，藉由下列反應圖所示之方法或其類似方法，可得到本發明之化合物(I)。

於該等反應圖中的化合物(II)至(XXX)包括該等化合物(II)至(XXX)之鹽類。至於鹽類，係使用例如，類似於化合物(I)的鹽類者。

於各步驟中所得之化合物可直接當作反應混合物或直接當作用於下一個反應的粗產物使用。於各步驟中所得之化合物可按照習知方法從反應混合物中單離出來，並可輕易地用分離方法(如，再結晶、蒸餾、層析等)來純化。

以下係顯示該等反應圖，其中化合物的每個符號係如上述定義者。

化合物(II)可藉由其本身習知之方法，例如，描述於J.Am.Chem.Soc.,Vol.71,p.3523(1949),J.Chem.Res.Miniprint,Vol.11,p.2544(1995)等之方法或其類似之方法來產生。

化合物(VII)可藉由其本身習知之方法，例如，描述於J.Chem.Soc.,Vol.123,p.1469(1923),J.Med.Chem.,Vol.46,p.399(2003)等之方法或其類似之方法來產生。

化合物(IX’)可容易地由市售商品獲得或亦可藉由其本身習知之方法或其類似之方法來產生。

於該等反應圖中的化合物為市售者時，則該市售產物可直接使用之。

化合物(III)可藉由使化合物(II)與硝化試劑(nitrating reagent)反應來產生。作為硝化試劑，可提及者有，例如，金屬硝酸鹽類(如硝酸鈉、硝酸鉀等)、硝酸乙醯酯、五氧化二氮、硝離子鹽類(nitronium salt)、硝酸、混酸(硝酸與硫酸的混合物)及該等之混合物。該硝化試劑的用量係約每1莫耳(mole)的化合物(II)為0.8至20莫耳，較佳約1.0至2.0莫耳。當硝酸、混酸等係用作硝化試劑時，其亦可過量使用以作為反應溶劑。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸等)、酸酐類(例如，乙酸酐等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、無機酸(例如，硫酸等)等或其混合溶劑等。該反應時間一般為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為-20℃至150℃，較佳為0℃至80℃。

若有必要，該化合物(III)的羥基可藉由保護基予以保護。作為該保護基，可提及者有，P¹所示之基[其中P¹為 i]氫原子、ii]視需要具有取代基之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)、C_7-10芳烷基(例如，苯甲基、對甲氧基苯甲基等)、iii)視需要具有取代基之C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基等)、苯甲醯基、C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基(簡稱Boc)等)、烯丙氧基羰基(Aloc)、苯氧羰基、茀甲氧羰基(Fmoc)、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苯甲羰基等)、C_7-10芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基(Z)等)，或iv)視需要具有取代基之C_1-6烷基-矽烷基(例如，三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等)等。作為此等取代基，可提及者有，1至3個選自苯基、鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等之取代基]等。該保護基可藉由其本身習知之方法，例如，描述於Wiley-Interscience,1999“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”(by Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中之方法來導入。

化合物(IV)可藉由將化合物(III)進行還原反應來產生。該還原反應一般係按照習知方法使用還原劑來進行。作為該還原劑，可提及者有，例如，金屬氫化物(如氫化鋁、氫化二異丁基鋁、氫化三丁錫等)、金屬氫化物錯合物之化合物(如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)、硼烷錯合物(如硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲硫醚錯合物等)、烷基硼(如2,3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)、二第二異戊基硼烷(disiamylborane)等)、二 硼烷、金屬(如鋅、鋁、錫、鐵等)、鹼金屬(例如，鈉、鋰等)/液態氨(伯奇還原反應(Birch reduction))等。依照該還原劑的種類適當地決定出該還原劑的用量，例如，該金屬氫化物、金屬氫化物錯合物之化合物、硼烷錯合物、烷基硼或二硼烷之用量係約每1莫耳的化合物(III)為0.25至10莫耳，較佳約0.5至5莫耳，而金屬的用量(包括用於伯奇還原反應中的鹼金屬)係約每1莫耳的化合物(III)為1.0至20莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、水等、或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。該反應溫度一般為-20℃至100℃，較佳為0℃至80℃。

該化合物(III)的還原反應可藉由氫化反應來進行。就氫化反應而言，係使用，例如，催化劑，如鈀碳(palladium carbon)、二氧化鉑(IV)(platinum(IV)oxide)、雷氏鎳(Raney nickel)、雷氏鈷(Raney cobalt)等。該催化劑的用量係相對於化合物(III)約1.0至2000 wt%(重量%)、較佳約10至300 wt%。各式各樣的氫源亦可用來替代氣態氫。作為“氫來源”，可使用甲酸、甲酸銨、甲酸三乙基銨、次磷酸鈉、肼等。該氫源的用量係約每1莫耳的化合物(III)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、水等、或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為-20℃至150℃，較佳為0℃至80℃。雖然該反應的時間依所使用的還原劑之種類和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但其一般為30分鐘至100小時，較佳為1小時至50小時。該反應溫度一般為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。若使用氣態氫時，則氫的壓力一般為1至100 atm。

其中X為氧原子之化合物(VI-a)可藉由使化合物(IV) 與羧酸、其鹽類或其反應性衍生物反應以獲得化合物(V)，然後使化合物(V)進行本身習知的環化反應來產生。作為羧酸，可提及者有，例如，由式R³-COOH所示之化合物，其中R³係如上所定義者。作為該羧酸的反應性衍生物，可提及者有，例如，醯基鹵(如醯基氯、醯基溴等)、具有吡唑、咪唑、苯并三唑等之醯胺、酸酐(如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、醯疊氮(acid azides)、活性酯(如二乙氧基磷酸酯、二苯氧磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、具有N-羥基琥珀醯亞胺之酯類、具有N-羥基鄰苯二甲醯亞胺之酯類、具有1-羥基苯并三唑之酯類、具有6-氯-1-羥基苯并三唑之酯類、具有1-羥基-1H-2-吡啶酮之酯類等)、活性硫酯(如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。

除了使用該羧酸的反應性衍生物之外，該羧酸或其鹽類可於適合的縮合劑存在下與化合物(IV)直接反應。作為縮合劑，可提及者有，例如，N,N’-雙取代碳二亞胺(如N,N’-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽等)、唑化物(azolide)(如，N,N’-羰基二咪唑等)、脫水劑(如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔等)、2-鹵化吡啶鎓鹽(如2-氯甲基吡啶鎓碘化物、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等)。若使用此等縮合劑時，則考慮經由羧酸的反應性衍生物進行該反應。該羧酸或其反應性衍生物的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至2.0莫耳。使用對該 反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、芳香族胺(例如，吡啶、二甲基吡啶等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。若由於該反應而釋出酸性物質時，則該反應可在脫酸劑(deacidifying agent)存在下進行以從反應系統中移除該物質。作為脫酸劑，可提及者有，例如，碳酸鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)、芳香族胺(如吡啶、二甲基吡啶等)、三級胺(如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等)等。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至4小時。該反應溫度一般為0℃至100℃，較佳為0℃至70℃。

至於化合物(V)的環化反應，係使用，例如，使用加熱之方法、使用酸性物質之方法、使用類似上述該等方法之方法等。除此之外，化合物(VI-a)可直接從化合物(IV)以上述醯化反應步驟來產生。不使用溶劑或使用對反應呈惰性之溶劑將有助於藉由加熱之環化反應之進行。只要反應能 進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：高沸點之烴(如1,2,3,4-四氫萘等)、高沸點之酯類(如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等)、芳香族烴(如苯、甲苯、二甲苯等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至100小時，較佳為1小時至10小時。該反應溫度一般為100℃至300℃，較佳為100℃至200℃。

就使用酸性物質的環化反應而言，係使用，例如，酸性物質，如氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯、氫氯酸、硫酸、多磷酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽等。該酸性物質的用量一般係約每1莫耳的化合物(V)為0.05至100莫耳，較佳約0.1至10莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

化合物(VI-a)亦可由化合物(IV)與原酸酯(ortho ester)或原碳酸酯(ortho carbonate)反應來產生。作為原酸酯，可 提及者有，例如，原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯等。作為原碳酸酯，可提及者有，例如，四甲氧基乙烷等。該原酸酯或原碳酸酯的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為1.0至100莫耳，較佳約1.0至10莫耳。該反應係藉由，例如，使用加熱之方法、使用酸性物質之方法、使用類似上述該等方法之方法等來進行。不使用溶劑或使用對反應呈惰性之溶劑將有助於藉由加熱之環化反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至100小時，較佳為1小時至24小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為40℃至150℃。

就使用酸性物質的環化反應而言，係使用，例如，酸性物質，如氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯、氫氯酸、硫酸、多磷酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽等。該酸性物質的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為0.05至100莫耳，較佳約0.1至10莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下 列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

化合物(VI-a)亦可由化合物(IV)與硫羰基反應來產生。作為該硫羰基，可提及者有，例如，O-乙基二硫代碳酸鉀、二硫化碳、硫羰基二咪唑、硫羰氯(thiophosgene)、硫脲等。為了促進反應，該反應可在酸或鹼的存在下進行。作為該酸，可提及者有，例如，無機酸(如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等)、有機酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)、三氟化硼醚類錯合物等。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙 環[5.4.0]-7-十一碳烯等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(metal amide)(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、有機鋰(如甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等)等。該硫羰基的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為1.0至100莫耳，較佳約1.0至10莫耳。該酸或鹼的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為0.1至200莫耳，較佳約0.1至100莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮類(例如，丙酮、甲乙酮等)、芳香族有機鹼(例如，吡啶、二甲基吡啶等)、酸酐(例如，乙酸酐等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、無機酸(例如，硫酸等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至170小時，較佳為1小時至80小 時。該反應溫度一般為0℃至250℃，較佳為0℃至200℃。為了促進該反應，可照射微波。

化合物(VI-a)亦可由化合物(IV)與二氯亞甲基亞胺鎓或胺甲醯基反應來產生。作為該二氯亞甲基亞胺鎓，可提及者有，例如，氯化二氯亞甲基二甲亞胺鎓等。作為該胺甲醯基，可提及者有，例如，二甲基胺甲醯氯等。為了促進反應，該反應可在酸或鹼的存在下進行。作為該酸，可提及者有，例如，無機酸(如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等)、有機酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)、三氟化硼醚類錯合物等。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、有機鋰(如甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等)等。該二氯亞甲基亞胺鎓或胺甲醯基的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為1.0至100莫耳，較佳約1.0至10莫耳。 該酸或鹼的用量一般係約每1莫耳的化合物(IV)為0.1至200莫耳，較佳約0.1至100莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮類(例如，丙酮、甲乙酮等)、芳香族有機鹼(例如，吡啶、二甲基吡啶等)、酸酐(例如，乙酸酐等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、無機酸(例如，硫酸等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至170小時，較佳為1小時至80小時。該反應溫度一般為0℃至250℃，較佳為0℃至200℃。為了促進該反應，可照射微波。

若有必要，則化合物(VI-a)的R³可於鹼存在下藉由使用烷化劑烷化來導入。作為該烷化劑，可提及者有，例如，鹵烷(如碘甲烷、碘乙烷等)、醇的磺酸酯類等。該烷化劑的用量係約每1莫耳的化合物(VI-a)為0.8至50莫耳，較 佳約1.0至10莫耳。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、芳香族胺(如吡啶、二甲基吡啶等)、三級胺(如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(VI-a)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至2.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為30分鐘至48小時，較佳為30分鐘至6小時。該反應溫度一般為-20℃至200℃，較佳為-10℃至150℃。

其中L為鹵原子，而用於L中作為該鹵原子者可提及例如，氟、氯、溴、碘等之化合物(VIII)，其可藉由使化合 物(VII)與鹵化劑反應來產生。作為該鹵化劑，可提及者有，例如，鹵化磷(如三氯化磷、氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等)、琥珀醯亞胺(如N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等)、鹵素(如氯、溴、碘、氟化碘(I)、溴化碘(I)等)、亞硫醯氯及其混合物。該鹵化劑的用量係約每1莫耳的化合物(VII)為1.0至100莫耳，較佳約1.0至10莫耳。為了促進該反應，該反應可在鹼的存在下進行。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)等。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、酸酐(例如，乙酸酐等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、無機酸(例如，硫酸等)、水或其混合溶劑為較佳者。該反應時間一般為10分鐘至50小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為10℃至100℃。

若有必要，該化合物(VIII)的胺基可用保護基來保護。作為該保護基，可提及者有，P²或P³所示之基[其中P²和P³為相同或不同者且每一者為i]氫原子、ii]甲醯基、或iii]C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基等)、苯甲醯基、C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基(Boc)等)、烯丙氧基羰基(Aloc)、苯氧羰基、茀甲氧羰基(Fmoc)、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苯甲羰基等)、C_7-10芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧羰基(Z)等)、C_7-10芳烷基(例如，苯甲基等)、三苯甲基、酞醯基或N,N-二甲胺基亞甲基，各者視需要具有取代基等。作為該取代基，可提及者有，1至3個選自苯基、鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等之取代基。]等。該保護基可藉由其本身習知之方法，例如，描述於Wiley-Interscience,1999“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”(by Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中之方法來導入。

化合物(VI-b)可由化合物(VIII)與硫醯胺(IX’)反應來產生。該反應一般係在鹼的存在下進行。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、芳香族胺(如吡啶、二甲基吡啶等)、三級胺(如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯 胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。除此之外，該反應亦可使用金屬催化劑來促進之。作為該金屬催化劑，可使用具有各式各樣配位體之金屬錯合物，例如，鈀化合物[例如：醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯化[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基]鈀(II)、醋酸鈀(II)與1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵之錯合物等]、鎳化合物[例如：四(三苯基膦)鎳(0)、氯化雙(三乙基膦)鎳(II)、氯化雙(三苯基膦)鎳(II)等]、銠化合物[例如：氯化三(三苯基膦)銠(III)等]、鈷化合物、銅化合物[例如：氧化銅、氯化銅(II)等]、鉑化合物等。此等金屬化合物中，鈀化合物、鎳化合物和銅化合物為較佳者。該硫醯胺(IX’)的用量係約每1莫耳的化合物(VIII)為0.8至10莫耳，較佳約1.0至3.0莫耳。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(VIII)為1.0至20莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。該金屬催化劑的用量係約每1莫耳的化合物(VIII)為0.000001至5莫耳，較佳約0.0001至1莫耳。若於此反應中使用對氧不安定之金屬催化劑時，則該反應較佳在，例如，氬氣、氮氣等之惰性氣體流中進行。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷 等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、環丁碸、六甲基磷酸三醯胺、水等或其混合溶劑。該反應溫度為-10℃至250℃，較佳為0℃至150℃。雖然該反應的時間依化合物(VIII)、硫醯胺(IX’)、鹼、金屬催化劑、溶劑種類、反應溫度等而變化，但反應的時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。

化合物(VI-d)可由化合物(VI)與醛類或酮類的衍生物的醇醛縮合反應(aldol condensation reaction)以獲得化合物(VI-c)，然後使該化合物(VI-c)進行縮合反應來產生。醇醛縮合反應係由化合物(VI)與其中R^7a與R^7b為相同或不同者且每一者為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基之式R^7aCOR^7b所示之醛類或酮類的衍生物於鹼存在下進行，以獲得呈E型異構物或Z型異構物之單一構形異構物或E和Z型異構物的混合物之化合物(VI-c)。該醛類或酮類的衍生物的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至50莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、芳香族胺(如吡啶、二甲基吡啶等)、 三級胺(如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)等。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至2.5莫耳。除此之外，經鹼性加工之氧化鋁(例如，由ICN,Akt.1等所製造之ICN Alumina B)等亦可用來當作鹼。該氧化鋁的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1克至500克，較佳約5克至100克。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為30分鐘至48小時，較佳為30分鐘至5小時。該反應溫度一般為-78℃至200℃，較佳為-10℃至150℃。除此之外，該化合物亦可由於鹼(如二異丙基胺化鋰等)存在下、於酸催化劑(如對甲苯磺酸等)存在下所得之醇醛型 的中間產物在室溫下加熱脫水來產生。

該還原反應一般係按照習知方法使用還原劑來進行。作為該還原劑，可提及者有，例如，金屬氫化物(如氫化鋁、氫化二異丁基鋁、氫化三丁錫等)、金屬氫化物錯合物之化合物(如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)、硼烷錯合物(如硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲硫醚錯合物等)、烷基硼(如2,3-二甲基-2-丁基硼烷、二第二異戊基硼烷等)、二硼烷、金屬(如鋅、鋁、錫、鐵等)、鹼金屬(例如，鈉、鋰等)/液態氨(伯奇還原反應)等。依照該還原劑的種類適當地決定出該還原劑的用量。例如，該金屬氫化物、金屬氫化物錯合物之化合物、硼烷錯合物、烷基硼或二硼烷之用量係約每1莫耳的化合物(VI-c)為0.25至10莫耳，較佳約0.5至5莫耳。金屬的用量(包括用於伯奇還原反應中的鹼金屬)係約每1莫耳的化合物(VI-c)為1.0至20莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、有機酸(例如，甲酸、乙 酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、水等、或及其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。該反應溫度一般為-20℃至100℃，較佳為0℃至80℃。

除此之外，化合物(VI-c)亦可由氫化反應來產生。就氫化反應而言，可使用，例如，催化劑，如鈀碳、氧化鉑(IV)、雷氏鎳、雷氏鈷等。該催化劑的用量係相對於化合物(VI-c)約1.0至2000 wt%，較佳約10至300 wt%。各式各樣的氫源亦可用來替代氣態氫。作為“氫來源”，可使用甲酸、甲酸銨、甲酸三乙基銨、次磷酸鈉、肼等。該氫源的用量係約1莫耳的化合物(VI-c)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N，N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)等或其混合溶劑。該反應時間一般為10分鐘至50小時，較佳為30分鐘至24小時。該反應溫度一般為-20 ℃至150℃，較佳為0℃至80℃。雖然該反應的時間依所使用的還原劑之種類和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但其一般為30分鐘至100小時，較佳為1小時至50小時。該反應溫度一般為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。若使用氣態氫時，則氫的壓力一般為1至100 atm。

式R^7aCOR^7b所示之醛類或酮類的衍生物可容易由市售商品獲得或亦可藉由其本身習知之方法或其類似之方法來產生。

其中m為1之化合物(XI-a)亦可藉由用鹼處理腈類所產生之碳陰離子與化合物(VI)反應以獲得化合物(IX)，然後使化合物(IX)進行脫水反應來產生。化合物(XI-a)可獲得呈單一構形異構物或各型異構物的混合物。作為該腈類，可提及者有，例如，該式R⁵-CH₂CN所示之化合物。該腈類的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至1.5莫耳。作為該鹼，可提及者有，例如，金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)等。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至1.5莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷 等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)等、或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為30分鐘至48小時，較佳為30分鐘至5小時。該反應溫度一般為-78℃至100℃，較佳為-78℃至50℃。

作為用於該脫水反應之催化劑，可提及者有，例如，酸性催化劑，如無機酸(例如，氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸)、有機酸(例如，乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)、三氟化硼醚類錯合物等、鹼性催化劑，如無機鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)等，再者，可使用，例如，脫水劑，如五氧化二磷、氧氯化磷、五氯化磷、三苯膦、光氣、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、二氧化鈉、亞硫醯氯、甲磺醯氯、三氟乙酸酐等。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族 烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為30分鐘至24小時，較佳為30分鐘至5小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

由式R⁵-CH₂CN所示之該腈類衍生物可為市售之產物，或亦可藉由其本身習知之方法或其類似之方法來產生。

其中m為1之化合物(XI-a)亦可藉由用鹼處理烷基膦酸二酯所產生之膦酸酯的碳陰離子與化合物(VI)反應來產生。化合物(XI-a)可獲得呈單一構形異構物或各型異構物的混合物。作為該烷基膦酸二酯，可使用，例如，氰基甲基膦酸二乙酯、(1-氰基乙基)膦酸二乙酯等。該烷基膦酸二酯的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至5.0莫耳、較佳約1.0至2.0莫耳。作為該鹼，可提及者有，例如，金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)等。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至1.5莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1- 丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)等、或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為30分鐘至50小時，較佳為1小時至10小時。該反應溫度一般為-78℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

化合物(X)可由在路易斯酸存在下用氰化三甲基矽烷處理化合物(VI)並用酸除去產生之三甲基矽烷氧基來產生。作為該路易斯酸，可提及者有，例如，碘化鋅、無水三氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵、三氟化硼醚類錯合物等。該路易斯酸的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為0.01至10莫耳，較佳約0.01至1.0莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)等或其混合溶劑。雖然該 反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至12小時，較佳為30分鐘至3小時。該反應溫度一般為-10℃至200℃，較佳為-10℃至100℃。

作為用於移除三甲基矽烷氧基之該酸，可提及者有，例如，無機酸(如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等)、有機酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)、三氟化硼醚類錯合物等。該酸的用量係約每1莫耳的化合物(VI)為1至100莫耳，較佳約1至10莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等、或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為30分鐘至12小時，較佳為30分鐘至5小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為20℃至150℃。

其中m為2之化合物(XI-b)可藉由將化合物(XI-a)進行習知的延長碳鏈反應(carbon chain extension reaction)或與其相類似之反應來產生。例如，在鹼性或酸性的條件下藉 由水解反應將氰基轉變成羧基，或使該羧基形成酯類形式，將所得化合物進行還原反應以獲得醇類化合物，之後再將該醇類化合物進行鹵化、氰化等反應。

化合物(XII)可藉由將化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)進行還原反應來產生呈單一構形異構物或各型異構物的混合物。作為該還原劑，可提及者有，例如，金屬氫化物(如氫化鋁、氫化二異丁基鋁等)、金屬氫化物錯合物之化合物(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉等)，作為該氫化反應之催化劑，可提及者有，例如催化劑(如雷氏鎳、雷氏鈷等)等。若該還原劑為金屬氫化物時，則其用量係約每1莫耳的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)為例如，1.0至10莫耳，較佳約1.0至3.0莫耳。若該還原劑為金屬氫化物錯合物之化合物時，則其用量係約每1莫耳的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至3.0莫耳。就氫化反應而言，該催化劑(如雷氏鎳、雷氏鈷等)的用量係約每1莫耳的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)為10至5000 wt%，較佳約100至2000 wt%。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N- 二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、水等或其混合溶劑。若使用雷氏鎳或雷氏鈷催化劑時，則可添加胺類(如氨等)以抑制副反應。雖然該反應的時間依所使用的催化劑之活性和用量而變化，但其一般為30分鐘至200小時，較佳為1小時至50小時。該反應溫度一般為0℃至120℃，較佳為20℃至80℃。若使用雷氏鎳或雷氏鈷等催化劑時，則氫的壓力一般為1至100 atm。

化合物(I)可由化合物(XII)與羧酸、其鹽類或其反應性衍生物或異氰酸酯類反應產生。作為該羧酸，可提及者有，例如，式R¹-COOH所示之化合物。作為該羧酸之反應性衍生物，可提及者有，例如，醯基鹵(如醯基氯、醯基溴等)、具有吡唑、咪唑、苯并三唑等之醯胺、酸酐(如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、醯疊氮、活性酯(如二乙氧基磷酸酯、二苯氧磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、具有N-羥基琥珀醯亞胺之酯類、具有N-羥基鄰苯二甲醯亞胺之酯類、具有1-羥基苯并三唑之酯類、具有6-氯-1-羥基苯并三唑之酯類、具有1-羥基-1H-2-吡啶酮之酯類等)、活性硫酯(如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。除了使用該羧酸的反應性衍生物之外，該羧酸或其鹽類可於適合的縮合劑存在下與化合物(XII)直接反應。作為縮合劑，可提及者有，例如，N,N’-雙取代碳二亞胺(如N,N’-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基 丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽等)、唑化物(如N,N’-羰基二咪唑等)、脫水劑(如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔等)、2-鹵化吡啶鎓鹽(如2-氯甲基吡啶鎓鹽碘化物、2-氟-1-甲基吡啶鎓鹽碘化物等)等。若使用此等縮合劑時，則考慮經由羧酸的反應性衍生物進行該反應。作為該異氰酸酯類，可提及者有，例如，式R¹-NCO所示之化合物。該羧酸、其鹽類或其反應性衍生物或異氰酸酯類的用量係約每1莫耳的化合物(XII)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至2.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、芳香族有機鹼(例如，吡啶、二甲基吡啶等)等、或其混合溶劑。若反應釋出酸性物質時，則該反應可在脫酸劑存在下進行以從反應系統中移除該酸性物質。作為脫酸劑，可使用者有，例如，鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基 吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等)等。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至24小時，較佳為30分鐘至4小時。該反應溫度一般為0℃至100℃，較佳為0℃至70℃。

化合物(I)可藉由將化合物(XII)進行碳酸化反應(carbonation reaction)產生。該碳酸化反應可藉由習知方法，例如，描述於“Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)”,Vol.14,15,pp.230-239(edited by the Chemical Society of Japan)等中之方法或其相類似之方法予以進行。

式R¹-COOH所示之羧酸、其鹽類或其反應性衍生物或式R¹-NCO所示之異氰酸酯類可為市售之產物，或亦可藉由其本身習知之方法或其類似之方法來產生。

化合物(I)的單一構形異構物或化合物(I)的各型異構物的混合物可藉由熱處理、用酸處理或用鹼處理轉變成不同的單一構形異構物或呈不同比例之各型異構物的混合物。作為該酸，可提及者有，例如，無機酸(如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等)、有機酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等)、三氟化硼醚類錯合物等。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)、有機鋰(如甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等)等。該酸或該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(I)為0.01至100莫耳，較佳約0.01至5.0莫耳。不使用溶劑或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。該反應溫度一般為-10℃至200℃，較佳為-10℃至150℃。

若欲產生其中該雙鍵部分被還原之化合物(I)時，則該化合物可藉由將該化合物(I)的雙鍵部分進行還原反應來產生。該還原反應一般係按照習知方法使用還原劑來進行。作為該還原劑，可提及者有，例如，金屬氫化物(如氫化鋁、氫化二異丁基鋁、氫化三丁錫等)、金屬氫化物錯合物之化合物(如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)、硼烷錯合物(如硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲硫醚錯合物等)、烷基硼(如2,3-二甲基-2-丁基硼烷、二第二異戊基硼烷等)、二硼烷、金屬(如鋅、鋁、錫、鐵等)、鹼金屬(例如，鈉、鋰等)/液態氨(伯奇還原反應)等。依照該還原劑的種類適當地決定出該還原劑的用量。例如，該金屬氫化物、金屬氫化物錯合物之化合物、硼烷錯合物、烷基硼或二硼烷之用量係約每1莫耳的化合物(I)為0.25至10莫耳，較佳約0.5至5莫耳。該金屬的用量(包括用於伯奇還原反應中的鹼金屬)係約每1莫耳的化合物(I)為1.0至20莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、1,2-二氯乙烷等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。該反應溫度一般為-20℃至100℃，較佳為0℃至80℃。

除此之外，該雙鍵部分可藉由將化合物(I)進行氫化反應來還原。對氫化反應而言，則可使用，例如，催化劑，如鈀碳、氧化鉑(IV)、雷氏鎳、雷氏鈷等等。該催化劑的用量係相對於化合物(I)約1.0至2000 wt%、較佳約10至300 wt%。各式各樣的氫源亦可用來替代氣態氫。作為該氫來源，可使用，例如，甲酸、甲酸、甲酸銨、甲酸三乙基銨、次磷酸鈉、肼等。該氫源的用量係約每1莫耳的化合物(I)為1.0至10莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)等或其混合溶劑。雖然該反應 的時間依所使用的還原劑之種類和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但其一般為30分鐘至100小時，較佳為1小時至50小時。該反應溫度一般為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。若使用氫化反應之催化劑時，則氫的壓力一般為1至100 atm。

於該等化合物(I)中，其中R⁶為“視需要具有取代基之烴基”之化合物可藉由將其中R⁶為氫原子之化合物(I)進行烷化反應來產生。該烷化反應包括使其中R⁶為氫原子之化合物(I)與相對應之烷化劑(例如，鹵烷、醇的磺酸酯類等)於鹼存在下反應。該烷化劑的用量係約每1莫耳的化合物(I)為0.8至50莫耳，較佳約1.0至10莫耳。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等)、鹼性鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等)、有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、環己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等)、鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬醯胺(如胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺化鋰等)等。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(I)為1.0至5.0莫耳，較佳約1.0至2.0莫耳。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑 係較佳者：醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)等、或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為30分鐘至48小時，較佳為30分鐘至6小時。該反應溫度一般為-20℃至200℃，較佳為-10℃至150℃。

其中m為1之化合物(XVI-a)可藉由用鹼處理腈類所產生之碳陰離子與化合物(XIII)反應以獲得化合物(XIV)，然後使化合物(XIV)進行脫水反應來產生。化合物(XIII)整體顯示出化合物(III)[R⁸：-NO₂,R⁹：-O-P¹]、化合物(IV)[R⁸：-NH₂,R⁹：-O-P₁]、化合物(V)[R⁸：-NH-C(O)-R³,R⁹：-OH]以及化合物(VIII)[R⁸：-NP²P³,R⁹：-L]，其中每一個符號係如上述定義者。化合物(XVI-a)係得到呈單一構形異構物或各型異構物的混合物。該烷化反應和脫水反應可藉由類似於 從化合物(VI)產生化合物(XI-a)之方法來進行。

化合物(XVI-a)亦可藉由用鹼處理烷基膦酸二酯所產生之膦酸酯碳陰離子與化合物(XIII)進行縮合反應來產生。該縮合反應可藉由類似於從化合物(VI)產生化合物(XI-a)之方法來進行。

其中m為2之化合物(XVI-b)可藉由將化合物(XVI-a)進行習知的延長碳鏈反應或與其相類似之反應來產生。該反應可藉由類似於從化合物(XI-a)產生化合物(XI-b)之方法來進行。

化合物(XV)可由在路易斯酸存在下用氰化三甲基矽烷處理化合物(XIII)並用酸除去產生之三甲基矽烷氧基來產生。該反應可藉由類似於從化合物(VI)產生化合物(X)之方法來進行。

化合物(XVII)可藉由將化合物(XV)、化合物(XVI-a)或化合物(XVI-b)進行還原反應來產生呈單一構形異構物或各型異構物的混合物。該還原反應可藉由類似於從化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)產生化合物(XII)之方法來進行。

化合物(XVIII)可由化合物(XVII)與羧酸、其鹽類或其反應性衍生物或異氰酸酯類或碳酸化劑反應產生。該醯化反應、脲化反應以及碳酸化反應可藉由類似於從化合物(XII)產生化合物(I)之方法來進行。

該等化合物(XI-a)、(XI-b)、(XII)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)以及(XVIII)可由類似於異構化化合物(I)之方法的 方法轉變成不同的單一構形異構物或呈不同比例之各型異構物的混合物。

其中該雙鍵部分被還原之化合物(XI-a)、(XI-b)、(XII)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)以及(XVIII)可藉由類似於將化合物(I)的雙鍵部分進行還原反應之方法的方法來進行。

其中R⁶為“視需要具有取代基之烴基”之化合物(XVIII)可藉由將其中R⁶為氫原子之化合物(XVIII)進行烷化反應來產生。該烷化反應可藉由類似於從其中R⁶為氫原子之化合物(I)產生其中R⁶為視需要具有取代基之烴基之化合物(I)之方法的方法來進行。

化合物(VI)可藉由將化合物(XIII)進行一連串包括有環化反應之該等反應步驟來產生。至於一連串包括有環化反應之該等反應步驟，可提及者有，例如，從化合物(IV)製造化合物(VI-a)之方法、從化合物(VIII)產生化合物(VI-b)之方法等，而該方法可藉由類似於產生該等化合物之方法的方法來進行。

化合物(XI)可藉由將化合物(XVI)進行一連串包括有環化反應之該等反應步驟來產生。此等反應可藉由類似於從化合物(XIII)產生化合物(VI)之方法的方法來進行。

化合物(X)可藉由將化合物(XV)進行一連串包括有環化反應之該等反應步驟來產生。此等反應可藉由類似於從化合物(XIII)產生化合物(VI)之方法的方法來進行。

化合物(XII)可藉由將化合物(XVII)進行一連串包括有環化反應之該等反應步驟來產生。此等反應可藉由類似於 從化合物(XIII)產生化合物(VI)之方法的方法來進行。

化合物(I)可藉由將化合物(XVIII)進行一連串包括有環化反應之該等反應步驟來產生。此等反應可藉由類似於從化合物(XIII)產生化合物(VI)之方法的方法來進行。

化合物(I-d)可由化合物(I)與鹵化劑反應以獲得化合物(I-a)，之後將化合物(I-a)進行縮合反應來產生。作為該鹵化劑，可提及者有，例如，鹵化磷(如三氯化磷、氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等)、琥珀醯亞胺(如N-溴琥珀亞胺、N-碘琥珀亞胺等)、鹵素(如氯、溴、碘、氟化碘(I)、溴化碘(I)等)、亞硫醯氯、及其混合物等。該鹵化劑的用量係約每1莫耳的化合物(I)為1.0至100莫耳，較佳約1.0至10莫耳。為了促進該反應，該反應可在鹼的存在下進行。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等；鹼性鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等。不使用溶劑 或使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、亞碸(例如，二甲基亞碸等)、酸酐(例如，乙酸酐等)、有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等)、無機酸(例如，硫酸等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為10分鐘至50小時，較佳為30分鐘至12小時。該反應溫度一般為0℃至200℃，較佳為10℃至100℃。

該縮合反應可在金屬催化劑存在下由化合物(I-a)與有機硼酸或有機硼酸酯類反應來進行。作為該有機硼酸或該有機硼酸酯類，可提及者有，例如，式R^7c-M所示之化合物，其中R^7c為視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環基，而M為該有機硼酸或該有機硼酸酯類的硼原子部分。作為該M，較佳者為，例如，二羥基硼烷基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基等。作為該金屬催化劑，較佳者為，鈀化合物[例如：醋酸鈀(II)、四(三苯 基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯化[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基]鈀(II)、醋酸鈀(II)與1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵之錯合物等]。該反應一般係在鹼的存在下進行。作為該鹼，可提及者有，例如，無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等；鹼性鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等。該有機硼酸或該有機硼酸酯類用量係約每1莫耳的化合物(I-a)為0.1至10莫耳，較佳約0.8至2.0莫耳。該金屬催化劑的用量係約每1莫耳的化合物(I-a)為0.000001至5.0莫耳，較佳約0.0001至1.0莫耳。該鹼的用量係約每1莫耳的化合物(I-a)為1.0至20莫耳，較佳約1.0至5.0莫耳。若於此反應中使用對氧不安定之金屬催化劑時，則該反應最好在，例如，氬氣、氮氣等之惰性氣體流中進行。使用對該反應呈惰性之溶劑將有助於此反應之進行。只要反應能進行，該溶劑並沒有特別之限制，例如，諸如下列之溶劑係較佳者：醇類(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等)、醚類(例如，乙醚、異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、飽和烴(例如，環己烷、己烷等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等)、鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈、丙腈等)、酯類(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、水等或其混合溶劑。雖然該反應的時間依所使用的 試劑和溶劑而變化，但反應的時間一般為1分鐘至200小時，較佳為5分鐘至100小時。該反應溫度為-10℃至250℃，較佳為0℃至150℃。

式R^7c-M所示之有機硼酸或有機硼酸酯類可為市售之產物，或亦可藉由其本身習知之方法或其類似之方法來產生。

化合物(I-d)亦可藉由將化合物(I-a)進行其本身已知的所欲取代基交換反應(substituent exchange reaction)來產生。該反應可藉由，例如，描述於"Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)",Vols.14 and 15,(edited by the Chemical Society of Japan)等之方法或其類似之方法來進行。

化合物(I-e)與(I-f)可由類似於從化合物(I)產生化合物(I-d)之方法的方法來產生。

於該等化合物(I)中，式(I’)所示之化合物或其鹽類[後文中有時簡稱作化合物(I’)]可由下列該等反應圖所示之方法或使用類似上述該等方法之方法等來得到。

化合物(XIX)可由類似於產生化合物(II)之方法的方法來產生。化合物(XXIII)可由類似於產生化合物(VII)之方法的方法來產生。

化合物(XX)可由類似於產生化合物(III)之方法的方法來產生；化合物(XXI)可由類似於產生化合物(IV)之方法的方法來產生；化合物(XXII)可由類似於產生化合物(V)之方法的方法來產生；化合物(XXV-a)可由類似於產生化合物(VI-a)之方法的方法來產生；化合物(XXIV)可由類似於產生化合物(VIII)之方法的方法來產生；化合物(XXV-b)可由類似於產生化合物(VI-b)之方法的方法來產生；化合物(XXVI)可由類似於產生化合物(VI-c)之方法的方法來產生；化合物(XXVII)可由類似於產生化合物(VI-d)之方法的方法來產生；化合物(XXVIII)可由類似於產生化合物(IX)之方法的方法來產生；化合物(XXIX)可由類似於產生化合物(XI-a)之方法的方法來產生；化合物(XXX)可由類似於產 生化合物(XII)之方法的方法來產生；以及化合物(I’)可由類似於從化合物(XII)產生化合物(I)之方法的方法來產生。

於化合物(I’)中，其中R⁶為烷基之化合物可藉由將其中R⁶為氫原子之化合物(I’-a)進行烷化反應來產生。該烷化反應可以相同於其中R⁶為氫原子之化合物(I)的烷化反應之方法來進行。

化合物(I’)的R²可由其中R²為氫原子之化合物(I’-b)與鹵化劑反應以獲得化合物(I’-c)，之後將化合物(I’-c)進行其本身已知的所欲取代基交換反應來導入。

化合物(I’)的R^4a可由其中R^4a為氫原子之化合物(I’-d)與鹵化劑反應以獲得化合物(I’-e)，之後將化合物(I’-e)進行其本身已知的所欲取代基交換反應來導入。

化合物(I’)的R^4b可由其中R^4b為氫原子之化合物(I’-f)與鹵化劑反應以獲得化合物(I’-g)，之後將化合物(I’-g)進行其本身已知的所欲取代基交換反應來導入。

該鹵化反應與取代基交換反應可由類似於，例如，從化合物(I)產生化合物(I-d)之方法的方法來進行。

一種下式所示之化合物或其鹽類： 其中每一個符號係如上述定義者，該化合物可用產生先前化合物(I)的該等反應步驟而獲得，該化合物為一種新穎化合物且可用作本發明化合物的起始物質。於該等化合物中，較佳的化合物包括：2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺、2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺、2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙胺、2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙胺、 2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺或其視需要之活性形式或其鹽類等。

於前述該等個別反應中，當起始物質化合物具有胺基、羧基、羥基或雜環基時，則該等基團可由一般用於胜肽化學(peptide chemistry)等之保護基來保護。在此情況下，該目標化合物可由反應後若有需要而移除該保護基來獲得。此等保護基的導入與移除可由其本身已知之方法，例如，描述於“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)等之方法來進行。

若發生異構化反應，該等前述化合物(II)至(XXX)之構形異構物可由，例如，習知分離方法(如萃取、再結晶、蒸餾、層析等)來單離與純化，藉此可產生純的化合物。除此之外，雙鍵的異構化反應可依據描述於Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course),vol.14,pp.251-253(edited by the Chemical Society of Japan),Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry),4th Ed.,vol.19,pp.273-274(edited by the Chemical Society of Japan)等之方法或其類似之方法用加熱、酸催化劑、過渡金屬錯合物、金屬催化劑、自由基物種催化劑、光照射或強鹼性催化劑等來促進，藉此可得到相對應之純的異構物。雖然化合物(I)具有取決於該取代基種類之立體異構物，但該異構物本身和該異構物之混合物兩者係涵蓋於本發明的範圍內。於上述所提及的該等反應步驟中，若有必 要，則化合物(I)可藉由個別進行或組合兩種或更多種而進行習知水解反應、去保護反應、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、延長碳鏈反應或取代基交換反應來產生。此等反應可依據，例如，描述於Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course),vols.14 and 15(edited by the Chemical Society of Japan)等之方法來進行。

化合物(I)可藉由，例如，相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、液體轉換、結晶、再結晶、層析等習知方法來單離與純化。

若所得之化合物(I)為呈游離態之化合物，則其可用其本身習知之方法或其改質之方法轉變成所欲之鹽類；相反地，若所得之化合物(I)為鹽類，則其可用其本身習知之方法或其改質之方法轉變為游離形式或其他所欲之鹽類。

該化合物(I)可呈前藥形式使用。該化合物(I)的前藥意指一種在活體的生理條件(physiological condition)下因酵素、胃酸等之反應而轉變成化合物(I)之化合物，亦即，利用酵素的氧化、還原、水解等反應而轉變成化合物(I)之化合物；藉由胃酸等之水解反應等而將其轉變成化合物(I)之化合物。

化合物(I)的前藥可為一種藉由將化合物(I)中的胺基進行醯化反應、烷化反應或磷酸化反應所得之化合物(例如，一種藉由將化合物(I)中的胺基進行二十醯基化反應(eicosanoylation)、丙胺醯基化反應(alanylation)、戊基胺 基羰基化反應(pentylaminocarbonylation)、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化反應、四氫呋喃化反應、吡咯啶基甲基化反應、三甲基乙醯基氧基甲基化反應(pivaloyloxymethylation)以及第三丁基化反應等所得之化合物)；一種藉由將化合物(I)中的羥進行醯化反應、烷化反應、磷酸化反應或硼化反應(boration)所得之化合物(例如，一種藉由將化合物(I)中的羥基進行乙醯化反應、十六醯基化反應、丙醯基化反應、三甲基乙醯基氧基化反應、琥珀醯基化反應、反丁烯二醯基化反應、丙胺醯基化反應、二甲胺基甲基羰基化反應等所得之化合物)；一種藉由將化合物(I)中的羧基進行酯化反應或醯胺化反應所得之化合物(例如，一種藉由將化合物(I)中的羧基進行乙酯化反應、苯酯化反應、羧甲酯化反應、二甲胺基甲酯化反應、三甲基乙醯基氧甲酯化反應、乙氧羰基氧基乙酯化反應、酞酯化反應、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化反應、環己氧羰基乙酯化反應與甲醯胺化反應等所得之化合物)等。該等化合物之任一者皆可用其本身習知之方法從化合物(I)產生之。

化合物(I)的前藥亦可為一種如於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN中所描述之在生理條件下轉變成化合物(I)之化合物。

當化合物(I)具有異構物(如光學異構物、立體異構物、 位置異構物、轉動異構物等)時，則任何該等異構物及混合物皆涵蓋於化合物(I)的範圍內。例如，化合物(I)具有光學異構物時，則從消旋物中所分離之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)的範圍內。此等異構物可由其本身習知之合成方法或分離方法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)、光學離析法(例如，分段結晶(fractional recrystallization)、手性管柱法(chiral column method)、非鏡像異構物法(diastereomer method)等)等得到獨立的產物。

該化合物(I)可為結晶體，且單晶體和結晶體混合物兩者皆涵蓋於本發明的化合物(I)的範圍內。結晶體可依照其本身習知的結晶化方法由結晶化來產生。

該化合物(I)可為溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物(例如，非水合物等)，其兩者係涵蓋於化合物(I)的範圍內。

標示有同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)之化合物亦涵蓋於化合物(I)的範圍內。

化合物(I)顯示出對褪黑激素受體(MT₁受體、MT₂受體)具有高親和力。由於作用為褪黑激素促效劑之化合物(I)，其具有生理活性(如褪黑激素受體親和力等)，顯示出低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等)且具有優越的安定性及體內動力學(吸收、分佈、代謝、排泄等)，因此該化合物(I)可作為醫藥產物。於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類等)中作用為褪黑激素促 效劑之化合物(I)，係有用於作為對褪黑激素受體具有結合親和力之組成物，尤其是褪黑激素受體的促效劑，且該化合物可用作可能受褪黑激素所影響之疾病之預防性或治療性藥物。作為“可能受褪黑激素所影響之疾病”可提及者有，例如，睡眠障礙[例如，內因性睡眠障礙(intrinsic sleep disorders)(例如，心理生理性失眠(psychophysiological insomnia)等)、外因性睡眠障礙(extrinsic sleep disorders)、睡眠節率障礙(circadian rhythm disorders)(例如，時區變更症候群(time-zone change syndrome(時差))、輪班工作睡眠障礙(shift work sleep disorder)、不規律的睡醒型態(irregular sleep-wake pattern)、延後型睡眠週期症候群(delayed sleep phase syndrome)、提前型睡眠週期症候群(advanced sleep phase syndrome)、非24小時睡眠覺醒症候群(non-24 hour sleep-wake syndrome)等)、異樣睡眠障礙(parasomnias)、與身體或心裡等疾病有關之睡眠障礙(例如，慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、腦血管性癡呆(cerebrovascular dementia)、精神分裂症(schizophrenia)、憂鬱症(depression)、焦慮性精神官能症(anxiety neurosis)、失眠症等)、神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)(例如，老年期癡呆症(senile dementia)、阿茲海默症、帕金森氏症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis(ALS))、亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、 小腦萎縮症(spinocerebellar degeneration)、多發性硬化症(multiple sclerosis(MS)等))、精神性神經疾病(psychoneurotic diseases)(例如，憂鬱症、焦慮症、雙極性情感病症(bipolar disorder)、創傷後壓力病症(posttraumatic stress disorder(PTSD))、季節性憂鬱症(seasonal melancholia)、精神分裂症等)、記憶障礙(例如，老年期癡呆症、輕度知能障礙(mild cognitive impairment(MCI))、失憶症(amnesia)等)、缺血性中樞神經疾病(ischemic central nerve disorders)(例如，腦梗塞(cerebral infarction)、腦出血(cerebral hemorrhage)、腦水腫(brain edema)等)、中樞神經系統的損傷(例如，創傷性腦損傷(head trauma)、脊髓損傷(spinal cord injury)、鞭索損傷(whiplash injury)等)、血管型失智症(vascular dementia)(例如，多發梗塞痴呆症(multi-infarct dementia)、賓是網格症(Binswanger’s disease)等)、癌症(例如，腦腫瘤(cerebral tumor)、腦垂腺瘤(pituitary adenoma)、神經膠瘤(glioma)、聽神經鞘瘤(acoustic neurinoma)、視網膜肉瘤(retina sarcoma)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、咽喉癌(pharyngeal cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、舌癌(lingual cancer)、胸腺瘤、間皮瘤(mesothelial tumor)、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌(stomach cancer)、食道癌(esophageal cancer)、十二指腸癌(duodenal cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、結腸癌(colon cancer)、直腸癌(rectal cancer)、肝癌(liver cancer)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、胰臟癌(pancreatic cancer)、胰臟內分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor)、膽道癌(biliary tract cancer)、膽囊癌(gallbladder cancer)、陰莖癌(penile cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、腎盂癌(renal pelvic cancer)、輸尿管癌(ureteral cancer)、腎細胞癌(renal cell cancer)、睪丸腫瘤(testis tumor)、前列腺癌(prostate cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、外陰癌(vulvar cancer)、子宮癌(uterine cancer)、子宮頸癌(cancer of uterine cervix)、子宮體癌(cancer of uterine body)、子宮肉瘤(uterine sarcoma)、絨毛膜疾病(chorionic disease)、陰道癌(vaginal cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、生殖細胞卵巢瘤(ovarian germ cell tumor)、皮膚癌(skin cancer)、皮膚惡性黑色素瘤(malignant melanoma)、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)、基底細胞瘤(basal cell tumor)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、骨髓發育不良症候群(osteomyelodysplasia syndrome)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、白血病(leukemia)、急性骨髓性白血病(acute myelocytic leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelocytic leukemia)、急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia)、成人T細胞白血病(adult T cell leukemia)、慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disease)、胰臟內分泌腫瘤、纖維組織細胞瘤(fibrous histiocytoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、 原發位不明癌(unknown primary cancer)等)、高胰島素血症(hyperinsulinemia)、代謝症候群(metabolic syndrome)、肥胖症、糖尿病、糖尿病併發症(diabetic complications)(例如，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、糖尿病腎病變(diabetic nephropathy)等)、高三酸甘油脂血症(hypertriglyceridemia(高脂血症(hyperlipidemia)))、高血壓(hypertension)、循環系統疾病(circulatory disease)[例如，心肌缺血症(ischemic cardiac diseases)(例如，心肌梗塞(myocardial infarction)、心絞痛(angina pectoris)等)、腦中風(cerebral apoplexy)、動脈硬化症(arteriosclerosis)、冠狀動脈手術後之動脈狹窄(arterial restenosis after PTCA)等]、下泌尿道疾病或障礙(lower urinary tract diseaseor disorder)(例如，排尿困難(dysuria)、尿失禁(incontinence)等)、骨質疏鬆症(osteoporosis)、生殖障礙與神經內分泌疾病(reproductive and neuroendocrine diseases)、痙攣(convulsion)、青光眼(glaucoma)、頭痛、激躁性結腸症(irritable bowel syndrome)等。除此之外，該化合物亦對免疫調節(immunoregulation)、增強認知(cognitive enhancement)、鎮靜(tranquilization)、壓力、或調節排卵(regulation of ovulation(例如，避孕(contraception)等))有效。

化合物(I)或其前藥[有時亦簡稱作“本發明之化合物”]可以其本身或按照習知方法(例如，描述於Japanese Pharmacopoeia等之方法)以含有藥理上可接受之載劑之醫 藥組成物之形式(如錠劑(包括：糖衣錠、膜衣錠等)、粉劑、粒劑、膠囊、液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、緩釋型製劑(例如，舌下錠(sublingual tablet)、微膠囊等)、膏劑、口服崩解錠(orally disintegrating tablet)、口服崩解膜(orally disintegrating film)等)以口服或非口服(例如，皮下注射(subcutaneous administration)、局部投藥(topical administration)、直腸投藥(rectal administration)、靜脈注射(intravenous)等)的方式安全地投藥。

作為藥理上可接受之載劑，可提及者有，習知用來當作製劑材料之各種有機或無機載劑物質。例如，適當量之添加劑，如固體製劑用之賦形劑、潤滑劑、黏合劑以及崩解劑或液體製劑用之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑(isotonicity agent)、緩衝溶液以及舒緩劑(soothing agent)，及若有需要，習知的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等皆可適當地使用。

作為該賦形劑，可提及者有，例如，乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶織維素、輕質無水矽酸等。作為該潤滑劑，可提及者有，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠質氧化矽等。作為該黏合劑，可提及者有，例如，結晶織維素、蔗糖、右旋甘露醇、糊精、羧丙基纖維素、羧丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基織維素、羧甲基纖維素鈉等。作為該崩解劑，可提及者有，例如，澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、左旋-羥丙基纖 維素等。作為溶劑，可提及者有，例如，注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。作為該助溶劑，可提及者有，例如，聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為該懸浮劑，可提及者有，例如，如硬脂醯基三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苄氧乙銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；例如，親水性聚合物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基纖維素等)等。作為該等張劑，可提及者有，例如，葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。作為該緩衝溶液，可提及者有，例如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液等。作為該舒緩劑，可提及者有，例如，苯甲醇等。作為該防腐劑，可提及者有，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸等。作為該抗氧化劑，可提及者有，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。

雖然本發明化合物的劑量會按照投藥對象而改變，但對投藥的途徑與投藥的病症沒有特別的限，例如，就口服投藥治療患有失眠症的成人患者而言，以本發明之化合物作為活性成分時，其劑量為每公斤體重投藥約0.001至約3毫克，較佳為每公斤體重投藥約0.005至約2毫克，更較佳為每公斤體重投藥約0.01至約1毫克。該劑量係依據 病症而每天投藥約1至3次。

於上述“藥劑(醫藥組成物)”中本發明化合物之含量係約為整個組成物的0.01至100 wt%。

當本發明之化合物係施用於上述該等疾病中的一者時，其可適當地與醫藥劑或一般用於該疾病之治療方法組合使用。

於下文中，合併使用本發明之化合物與伴隨藥物(concomitant drug)者稱作“本發明的組合藥劑(combination agent)”。

作為此等伴隨藥物，可提及者有，例如，睡眠誘導劑(例如，GABA系統的睡眠誘導劑，如伯替唑他(brotizolam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、阿若南(triazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、利馬扎封(rilmazafone)、誇西泮(quazepam)、宜眠安(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、使蒂諾斯(zolpidem)、扎萊普隆(zaleplon)、因地普隆(indiplon)、蓋巴斯朵(gabaxadol)等；非GABA系統的睡眠誘導劑，如以利福斯林(eplivaserin)、普福斯林(pruvanserin)、苯海拉明(diphenhydramine)、曲唑酮(trazodone)、多慮平(doxepin)等)、抗抑鬱劑(例如，：氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、奈法唑酮(nefazodone)、瑞波西汀(reboxetine)、米氮平(mirtazapine)、鹽酸丙米嗪(imipramine hydrochloride)、度洛西汀(duloxetine)、依他普崙(escitalopram)、美服培酮 (mifepristone)、多慮平(doxepin)等)、抗焦慮劑(例如，阿帕若南(alprazolam)、滇西泮(bromazepam)、利眠寧(chlordiazepoxide)、煩靜錠(diazepam)、依替唑侖(etizolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、安祈平錠(lorazepam)等)、阿茲海默症之治療劑(例如，膽素脂酶抑制劑，如多奈齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、珊奈齊(zanapezil)等；腦功能活化劑，如艾地苯(idebenone)、美金剛(memantine)、長春西丁(vinpocetine)等；阻止阿茲海默症惡化之藥劑，如阿茲藥(Alzhemed)等)、抗帕金森氏症之藥劑(例如，L-DOPA、帝普利(deprenyl)、卡比多巴+所旋多巴(carbidopa+levodopa)、培高利特(pergolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、過乳降錠(cabergoline)、普拉克索、(pramipexole)、引塔卡朋(entacaprone)、拉扎貝胺(lazabemide)等)、肌萎縮側索硬化症之治療劑(例如，利魯唑(riluzole)、美卡舍明(mecasermin)、加巴噴丁(gabapentin)等)、神經營養因子、精神分裂症之治療劑(例如，奧氮平(olanzapine)、李斯必妥(risperidone)、思樂康(quetiapine)、伊潘立酮(iloperidone)等)、降血脂劑(hypolipidemic agents)(例如，辛伐他汀(simvastatin)、弗伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、奧圖伐他汀(atorvastatin)等)、抗高血壓劑(例如，卡拖普利(captopril)、地拉普利(delapril)、爾拉普利(enalapril)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿普洛爾(alprenolol)、普萘洛爾 (propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、氯沙坦(losartan)、(valsartan)、博脈舒錠(candesartan)等)、糖尿病之治療劑(例如，匹格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、美氟明(metformin)、格列本脲(glibenclamide)、那格列奈(nateglinide)、伏格列波糖(voglibose)等)、抗血小板劑(例如，梯可比定(ticlopidine)、肝素(heparin)、尿激酶(urokinase)、阿替普酶(alteplase)、太索金酶(tisokinase)、那沙普酶(nasaruplase)、普達錠(cilostazol)等)、抗氧化劑(例如，次亞麻油酸、抗壞血酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育酚等)、維生素(例如，生育酚(維生素E)、抗壞血酸等)、性激素(例如，動情激素(estrogen)、雌酮(estrone)、雌二醇(estradiol)等)、抗發炎藥劑(例如，普賴蘇穠(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)等)、非類固醇型之抗發炎藥劑(例如，吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、乙醯柳酸(acetylsalicylic acid)、雙氯芬酸(diclofenac)、拿百疼(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)等)、COX-2抑制劑(例如，塞來考昔(celecoxib)、羅菲可西保(rofecoxib)等)、腦循環代謝促進藥劑(例如，尼麥角林(nicergoline)、異丁司特(ibudilast)、艾芬地爾(ifenprodil)等)、抗痙攣劑(例如，卡巴氮平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)、兒氯硝西泮(clonazepam)、氨己烯酸(vigabatrin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)等)及其藥理上可接受之鹽等。

藉由結合本發明之化合物與伴隨藥物，可達成諸如以下優異之效果：(1)與單獨投予本發明之化合物或伴隨藥物相比，該投入之劑量可被降低；(2)該伴隨藥物可依照患者的狀況(輕症(mild case)、重症(severe case)等)作選擇；(3)藉由選擇與本發明化合物具有不同作用與機制之伴隨藥物可設定較長的治療週期；(4)藉由選擇與本發明化合物具有不同作用與機制之伴隨藥物可設計出持續型的治療效果；(5)藉由將本發明之化合物與伴隨藥物組合使用可獲得加乘之效果等。

本發明之組合藥劑具有低毒性，且例如，本發明之化合物和/或上述之伴隨藥物可按照其本身習知之方法與藥理上可接受之載劑混合以獲得醫藥組成物，如錠劑(包括：糖衣錠、膜衣錠等)、粉劑、粒劑、膠囊、液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、緩釋型製劑(例如，舌下錠、微膠囊等)、膏劑、口服崩解錠、口服崩解膜等)以口服或非口服(例如，皮下注射、局部投藥、直腸投藥、靜脈注射等)的方式安全地投藥。

作為可用於製造本發明之組合藥劑的藥理上可接受之載劑，可提及者有，各式各樣習知用作製劑材料之有機或無機載劑物質。例如，適當量之添加劑(如固體製劑用之賦形劑、潤滑劑、黏合劑以及崩解劑)或液體製劑用之溶劑、 助溶劑、懸浮劑、等張劑(isotonicity agent)、緩衝溶液以及舒緩劑，及若有需要，習知的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等皆可適當地使用。

使用本發明的組合藥劑時，本發明化合物與該伴隨藥物的投藥時間並沒有限制，而本發明之化合物或其醫藥組成物與該伴隨藥物或其醫藥組成物可同時投入至投藥對象，或以不同時間投入至投藥對象。該伴隨藥物的劑量可按照臨床使用之投藥量來決定，且該伴隨藥物的劑量可依照投藥對象、投藥途徑、病症、其組合等來適當地選擇。

此等投藥模式之例子包括下列：(1)藉由同時加工本發明之化合物與該伴隨藥物所得到單一製劑之投藥，(2)將分別製造之本發明化合物與該伴隨藥物之兩種製劑藉由相同投藥途徑同時投藥，(3)將分別製造之本發明化合物與該伴隨藥物之兩種製劑藉由相同投藥途徑以交錯方式投藥，(4)將分別製造之本發明化合物與該伴隨藥物之兩種製劑藉由不同投藥途徑同時投藥，(5)將分別製造之本發明化合物與該伴隨藥物之兩種製劑藉由不同投藥途徑以交錯方式(例如，投藥的順序為本發明之化合物和該伴隨藥物，或是相反之次序)投藥等。

於本發明的組合藥劑中本發明化合物與伴隨藥物的混合比率可依照投藥對象、投藥途徑、疾病等來適當地選擇。

例如，於本發明組合藥劑中之本發明化合物的含量係依製劑的劑型而改變，而以整個製劑為基準計，本發明化合物的含量通常約為0.01至100 wt%，較佳約為0.1至50 wt%，更佳約為0.5至20 wt%。

雖然於本發明組合藥劑中之伴隨藥物的含量係依製劑的劑型而改變，但以整個製劑為基準計，該伴隨藥物的含量通常約為0.01至100 wt%，較佳約為0.1至50 wt%，更佳約為0.5至20 wt%。

雖然於本發明組合藥劑中之添加劑(如載劑等)的含量係依製劑的劑型而改變，但以整個製劑為基準計，該添加劑的含量通常約為1至99.99 wt%，較佳約為10至90 wt%。

類似之含量可用於本發明化合物與該伴隨藥物之個別製劑中。

本發明說明書之序列表中的序列識別號(SEQ ID NOs)係顯示以下序列。

SEQ ID NO：1顯示編碼全長人類褪黑激素1受體(人類MT₁受體)之cDNA片段的鹼基序列(見於Gen Bank ACCESSION No.NM_005958)。

SEQ ID NO：2顯示編碼全長人類褪黑激素2受體(人類MT₂受體)之cDNA片段的鹼基序列(見於Gen Bank ACCESSION No.NM_005959)。

接下來藉由參考下列參考例、實施例、調配例與實驗例詳細說明本發明。然而，該等實施例僅作為範例用而並非用來限制本發明。本發明可在不違背本發明範圍之情況下進行修改。

於下列該等參考例與例中，“室溫”通常指約10℃至35℃；對產率而言，%意指之莫耳/莫耳%；對用於層析之溶 劑而言，%意指體積%；而對其他而言，%意指wt%。

用於本文中之其他簡寫其意指如下： s：單峰

d：雙重峰

t：三重峰

q：四重峰

m：多重峰

br：寬峰

J：耦合常數

Hz：赫茲

CDCl₃：氘氯仿(deuteriochloroform)

DMSO-d₆：氘二甲基亞碸

METHANOL-d₄：氘甲醇(deuteriomethanol)

¹H-NMR：質子核磁共振

ee：鏡相異構物過量值

該等實施例中管柱層析法之沖提係在TLC(薄層層析法)的觀察下進行。在TLC的觀察中，係使用由Merck公司所製造之60F254或由Fuji Silysia Chemical有限公司所製造之NH來作為TLC平板。

除非有其他說明，否則管柱內所填充之二氧化矽凝膠為二氧化矽凝膠60(70至230網目(mesh))(由Merck公司所製造)或PURIF-pack(SI 60微米(μm))(由Moritex公司所製造)。若所描述者為二氧化矽凝膠層析法(NH)，則使用CHROMATOREX-NH DM1020(100至200網目)(由Fuji Silysia Chemical有限公司所製造)或PURIF-pack(NH 60微米)(由Moritex公司所製造)。此外，除非有其他說明，否則用於二氧化矽凝膠管柱層析法之沖提溶劑係以體積比表示。

至於雷氏鈷，係在以水及乙醇洗滌之後使用雷氏鈷催化劑ODHT-60(由Kawaken Fine Chemicals有限公司所製造)。

於下列該等參考例與例中，¹H-NMR光譜係使用四甲基矽烷當作內標準來量測，且該化學位移係以δ值表示，而該耦合常數係以Hz表示。

於下列該等參考例與實施例中，熔點、質譜(MS)、比旋光度以及核磁共振光譜(NMR)係在下列條件下量測。

熔點量測裝置：Yanagimoto的微熔點量測裝置、或Buchi B-545熔點量測裝置

MS量測儀：Waters ZMD、或Waters ZQ，離子化方法：電灑離子化法(ESI)

旋光計：JASCO P-1030

NMR量測裝置：Varian,Inc.,Varian Mercury 300(300 MHz),Bruker BioSpin AVANCE 300(300 MHz)

參考例1 丙烯酸4-溴苯酯

在冰冷卻下將60%的氫化鈉(3.68克，91.6毫莫耳)加至溶有4-溴苯酚(15.1克，87.3毫莫耳)的四氫呋喃(170毫升)溶液中並將該混合物攪拌15分鐘。加入溶有丙烯醯氯(8.3克，91.6毫莫耳)的四氫呋喃(50毫升)溶液，並將該混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘。將水加入並在減壓條件下將溶劑蒸發。將該殘留物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80)純化該殘留物以獲得該標題化合物(產率100%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.03(1H,dd,J=10.5,1.1 Hz),6.31(1H,dd,J=17.3,10.5 Hz),6.61(1H,dd,J=17.3,1.1 Hz),7.03(2H,d,J=9.1 Hz),7.50(2H,d,J=9.1 Hz).

參考例2 4-溴-7-羥基茚-1-酮

將丙烯酸4-溴苯酯(10.5克，50.7毫莫耳)加至加熱至100℃之三氯化鋁(120克)與氯化鈉(40克)的混合物中並將該混合物攪拌15分鐘。之後，將該混合物加熱至140℃並將該混合物攪拌45分鐘。將該混合物倒入至冰水中並用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80)純化該殘留物並再結晶(乙酸 乙酯/己烷)以獲得該標題化合物(3.82克，產率36%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.68-2.83(2H,m),2.99-3.09(2H,m),6.71(1H,d,J=8.8 Hz),7.58(1H,d,J=8.8 Hz),9.01(1H,s).

參考例3 4-溴-7-羥基-6-硝基茚-1-酮

將4-溴-7-羥基茚-1-酮(3.06克，13.5毫莫耳)懸浮於乙酸(20毫升)中並加入溶於乙酸(10毫升)中的乙酸酐(1.66毫升，17.6毫莫耳)與發煙硝酸(838微升，20.2毫莫耳)。該混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並以過濾收集該沈澱之黃色結晶以獲得該標題化合物(2.98克，產率79%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.83-2.92(2H,m),3.08-3.16(2H,m),8.50(1H,s),10.99(1H,s),熔點：149至151℃(以甲醇作再結晶)

元素分析：C₉H₆BrNO₄

實測值(%)：C,39.88；H,2.40；N,5.37

參考例4 6-胺基-7-羥基茚-1-酮的氫溴酸鹽

將4-溴-7-羥基-6-硝基茚-1-酮(2.90克，10.66毫莫耳) 溶於甲醇(53毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(290毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌6小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物(2.08克，產率80%)。

¹H-NMR(甲醇-d₄)δ：2.69-2.82(2H,m),3.12-3.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.0 Hz),7.57(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(4H).

參考例5 N-(4-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺

將6-胺基-7-羥基茚-1-酮氫溴酸鹽(800毫克，3.28毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(20毫升)中，加入三乙胺(571微升，4.10毫莫耳)與乙酸酐(387微升，4.10毫莫耳)，並將該混合物攪拌1.5小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=60/40→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(481毫克，產率71%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.23(3H,s),2.70-2.78(2H,m),3.07-3.13(2H,m),6.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.51(1H,brs),8.51(1H,d,J=8.2 Hz),9.17(1H,brs)

參考例6 N-(4-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-苯基戊醯胺

將6-胺基-7-羥基茚-1-酮氫溴酸鹽(50毫克，0.256毫莫耳)與5-苯基戊酸(54.8毫克，0.307毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.3毫升)中，加入氰基磷酸二乙酯(45.7微升，0.307毫莫耳)與三乙胺(120微升，0.896毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該反應溶液用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(21.8毫克，產率26%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.68-1.86(4H,m),2.44(2H,t,J=7.0 Hz),2.67(2H,t,J=7.0 Hz),2.71-2.77(2H,m),3.04-3.14(2H,m),6.95(1H,d,J=8.0 Hz),7.12-7.22(3H,m),7.23-7.32(2H,m),7.48(1H,brs),8.54(1H,d,J=8.0 Hz),9.17(1H,s),熔點：119至121℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：324(M+H)

元素分析：C₂₀H₂₁NO₃‧0.1H₂O

計算值(%)：C,73.87；H,6.57；N,4.31

實測值(%)：C,73.94；H,6.47；N,4.20

參考例7 6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮

將6-胺基-7-羥基茚-1-酮氫溴酸鹽(50毫克，0.205毫莫耳)與原甲酸三乙酯(128微升，0.769毫莫耳)於四氫呋喃(2.5毫升)中加熱迴流0.5小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=30/70→80/20)純化該殘留物以獲得該標題化合物(21.9毫克，由參考例3所得之產率62%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.80-2.87(2H,m),3.29-3.36(2H,m),7.48(1H,d,J=8.2 Hz),8.02(1H,d,J=8.2 Hz),8.19(1H,s)

熔點：188至190℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：174(M+H)

元素分析：C₁₀H₇NO₂

計算值(%)：C,69.36；H,4.07；N,8.09

實測值(%)：C,69.04；H,4.02；N,8.14

參考例8 2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮

將N-(4-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(469毫克，2.29毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡啶鎓(115毫克，0.457毫莫耳)於二甲苯(23毫升)中加熱迴流2.5小時。在 減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(363毫克，產率85%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.71(3H,s),2.78-2.85(2H,m),3.24-3.33(2H,m),7.38(1H,d,J=8.0 Hz),7.86(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：106至107℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：188(M+H)，

元素分析：C₁₁H₉NO₂‧0.1H₂O

計算值(%)：C,69.90；H,4.91；N,7.41

實測值(%)：C,70.09；H,4.77；N,7.20

參考例9 2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮

將N-(4-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-苯基戊醯胺(205毫克，0.634毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡啶鎓(31.9毫克，0.127毫莫耳)於二甲苯(6毫升)中加熱迴流3小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(124毫克，產率64%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：1.70-1.84(2H,m),1.90-2.04(2H,m),2.68(2H,t,J=7.6 Hz),2.77-2.86(2H,m),3.03(2H,t,J=7.6 Hz),3.24-3.33(2H,m),7.12-7.22(3H,m),7.22-7.31(2H,m), 7.38(1H,d,J=8.2 Hz),7.88(1H,d,J=8.2 Hz),MS(ESI+)：306(M+H)

參考例10 6-硝基-1-茚酮

1-茚酮(5.00克，37.8毫莫耳)溶於硫酸(40毫升)中，並在冰冷卻下將硝酸鉀(3.83克，37.8毫莫耳)的硫酸(10毫升)溶液逐滴加入於其中。該混合物在冰冷卻下攪拌1小時，將冰塊加至該反應溶液中並使該混合物在室溫下攪拌隔夜。以過濾收集該沈澱之固體並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=15/85→45/55)純化以獲得該標題化合物(4.01克，產率60%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.78-2.90(2H,m),3.22-3.34(2H,m),7.67(1H,d,J=8.5 Hz),8.45(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),8.57(1H,d,J=2.3 Hz)

參考例11 6-胺基-1-茚酮

將6-硝基-1-茚酮(10.0克，56.4毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(500毫克)並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌14小時。將二氯甲烷與乙酸乙酯加至反應溶液中以溶解沈澱之結晶並濾除該催化劑。在減壓條件 下濃縮該濾液並用甲醇清洗該殘留物以獲得該標題化合物(6.71克，產率81%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.62-2.72(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.79(2H,brs),6.92-6.97(1H,m),6.99(1H,d,J=2.2 Hz),7.25(1H,d,J=8.0 Hz)

參考例12 6-胺基-7-碘茚-1-酮

將6-胺基-1-茚酮(5.00克，34.0毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)與水(50毫升)的混合溶液中，加入碳酸鈣(6.81克，68.0毫莫耳)與氯化碘(I)(2.22毫升，44.2毫莫耳)並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和的硫代硫酸鈉水溶液加至反應溶液中，並在減壓條件下將該有機溶劑蒸發。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至混合物中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用甲醇和乙酸乙酯清洗以獲得該標題化合物(7.95克，產率86%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆).δ：2.56-2.66(2H,m),2.78-2.87(2H,m),5.48(2H,s),7.08(1H,d,J=8.2 Hz),7.25(1H,d,J=8.2 Hz)

熔點：183至186℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：274(M+H)

元素分析：C₉H₈NOI

計算值(%)：C,39.59；H,2.95；N,5.13

實測值(%)：C,39.65；H,2.87；N,5.07

參考例13 2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-酮

將6-胺基-7-碘茚-1-酮(1.00克，3.66毫莫耳)、硫代乙醯胺(413毫克，5.49毫莫耳)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(383毫克，1.46毫莫耳)、氧化鈣(411毫克，7.32毫莫耳)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(335毫克，0.37毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)中，並將該混合物於60℃下攪拌1小時。之後使之冷卻至室溫，並將水加至反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=25/75→65/35)純化，之後再用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化以獲得該標題化合物(340毫克，產率46%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.80-2.86(2H,m),2.90(3H,s),3.27-3.33(2H,m),7.54(1H,d,J=8.2 Hz),8.15(1H,d,J=8.2 Hz)

熔點：163至165℃(以乙酸乙酯作再結晶)，MS(ESI+)：204(M+H)

元素分析：C₁₁H₉NOS

計算值(%)：C,65.00；H,4.46；N,6.89

實測值(%)：C,65.00；H,4.29；N,6.94

參考例14 (6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙腈

在冰冷卻下將氰基甲基膦酸二乙酯(322微升，1.99毫莫耳)加至含有60%氫化鈉(73.4毫克，1.84毫莫耳)的四氫呋喃(8毫升)懸浮液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將溶有6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(265毫克，1.53毫莫耳)的四氫呋喃(8毫升)溶液加至上述該等混合物中，並將該混合物進一步攪拌30分鐘。將飽和的氯化銨水溶液加至該反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(220毫克，產率73%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.16-3.37(4H,m),6.07(1H,t,J=2.5 Hz),7.36(1H,d,J=8.2 Hz),7.81(1H,d,J=8.2 Hz),8.15(1H,s)

熔點：166至168℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：197(M+H)

元素分析：C₁₂H₈N₂O

計算值(%)：C,73.46；H,4.11；N,14.28

實測值(%)：C,73.44；H,4.05；N,14.49

參考例15 (2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙腈

在冰冷卻下將氰基甲基膦酸二乙酯(393微升，2.43毫莫耳)加至含有60%氫化鈉(90.0毫克，2.24毫莫耳)的四氫呋喃(9毫升)懸浮液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將溶有2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(350毫克，1.87毫莫耳)的四氫呋喃(9毫升)溶液加至上述該等混合物中，並將該混合物進一步攪拌1小時。將飽和的氯化銨水溶液加至該反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(300毫克，產率76%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.70(3H,s),3.15-3.31(4H,m),6.04(1H,t,J=2.6 Hz)7.28(1H,d,J=8.0 Hz),7.67(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：180至182℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：211(M+H)

元素分析：C₁₃H₁₀N₂O

計算值(%)：C,74.27；H,4.79；N,13.33

實測值(%)：C,74.22；H,4.75；N,13.16

參考例16 [2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙腈

在冰冷卻下將氰基甲基膦酸二乙酯(85.4微升，0.528毫莫耳)加至含有60%氫化鈉(19.5毫克，0.487毫莫耳)的四氫呋喃(2毫升)懸浮液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將溶有2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(124毫克，0.406毫莫耳)的四氫呋喃(2毫升)溶液加至上述該等混合物中，並將該混合物進一步攪拌30分鐘。將飽和的氯化銨水溶液加至該反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(125毫克，產率94%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.71-1.85(2H,m),1.88-2.02(2H,m),2.70(2H,t,J=7.4 Hz),3.00(2H,t,J=7.4 Hz),3.15-3.31(4H,m),5.99(1H,t,J=2.6 Hz),7.14-7.23(3H,m),7.23-7.33(3H,m),7.68(1H,d,J=8.2 Hz)

MS(ESI+)：329(M+H)

參考例17 (2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙腈

在冰冷卻下將65%氫化鈉(66.0毫克，1.79毫莫耳)加至含有氰基甲基膦酸二乙酯(393毫克，2.22毫莫耳)的四 氫呋喃(6毫升)懸浮液中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶有2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-酮(300毫克，1.48毫莫耳)的四氫呋喃(6毫升)溶液加至上述該等混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將氰基甲基膦酸二乙酯(131毫克，0.74毫莫耳)與65%氫化鈉(16.0毫克，0.43毫莫耳)加至該混合物中，並使該混合物在室溫下進一步攪拌30分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化該殘留物以獲得該標題化合物(181毫克，產率54%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.91(3H,s),3.27(4H,s),5.60-5.63(1H,m),7.46(1H,d,J=8.2 Hz),8.01(1H,d,J=8.2 Hz)

熔點：194至195℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：227(M+H)，元素分析：C₁₃H₁₀N₂S

計算值(%)：C,69.00；H,4.45；N,12.38

實測值(%)：C,68.76；H,4.19；N,12.40

參考例18 2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺

將雷氏鈷(2克)與2N的氨/乙醇溶液(4毫升)加至溶有(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙腈(210毫 克，1.07毫莫耳)的乙醇(8毫升)容液中，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌5小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(60.2毫克，產率28%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.83-2.91(2H,m),3.14-3.21(2H,m),3.55(2H,d,J=7.1 Hz),6.38-6.47(1H,m),7.24(1H,d,J=8.2 Hz),7.59(1H,d,J=8.2 Hz),8.10(1H,s),hidden(2H)

參考例19 2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺

將雷氏鈷(3克)與2N的氨/乙醇溶液(4毫升)加至溶有(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙腈(290毫克，1.38毫莫耳)的乙醇(8毫升)溶液中，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌3小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物。所得到的標題化合物係用於實施例3和5的反應中而無須再純化。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.65(3H,s),2.77-2.89(2H,m),3.08-3.17(2H,m),3.52(2H,d,J=6.9 Hz),6.35-6.43(1H,m),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(2H)

參考例20 2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞 基]乙胺

將雷氏鈷(1.2克)與2N的氨/乙醇溶液(1.2毫升)加至溶有[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙腈(125毫克，0.382毫莫耳)的乙醇(2.4毫升)溶液中，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌3小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物。所得到的標題化合物係用於實施例6和7的反應中而無須再純化。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.73-1.85(2H,m),1.87-2.01(2H,m),2.70(2H,t,J=7.6 Hz),2.80-2.90(2H,m),2.98(2H,t,J=7.6 Hz),3.11-3.19(2H,m),3.54(2H,d,J=7.1 Hz),6.33-6.42(1H,m),7.14-7.22(4H,m),7.22-7.32(2H,m),7.47(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(2H)

參考例21 2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙胺

將(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙腈(170毫克，0.75毫莫耳)溶於2N氨/甲醇溶液(30毫升)中，加入雷氏鈷(1.7克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌1小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物。所得到的標題化合物係用於 實施例8的反應中而無須再純化。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.79-2.96(5H,m),3.08-3.21(2H,m),4.13(2H,d,J=6.6 Hz),6.01-6.12(1H,m),7.33(1H,d,J=8.2 Hz),7.80(1H,d,J=8.2 Hz),hidden(2H).

參考例22 4-溴-7-甲氧基-6-硝基茚-1-酮

將4-溴-7-羥基-6-硝基茚-1-酮(8.07克，29.7毫莫耳)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.33毫升，35.6毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中，加入碘甲烷(18.5毫升，297毫莫耳)，該混合物在室溫下攪拌40小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。該混合物用乙醚萃取，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化該殘留物以獲得該標題化合物(6.70克，產率79%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.78-2.86(2H,m),3.07-3.15(2H,m),4.13(3H,s),8.16(1H,s),熔點：138至139℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：286(M+H)

元素分析：C₁₀H₈NO₄Br

計算值(%)：C,41.98；H,2.82；N,4.90

實測值(%)：C,41.98；H,2.76；N,4.82

參考例23 (4-溴-7-甲氧基-6-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙腈

在冰冷卻下將氰基甲基膦酸二乙酯(4.52毫升，28.0毫莫耳)加至含有60%氫化鈉(1.03克，25.6毫莫耳)的四氫呋喃(100毫升)懸浮液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將4-溴-7-甲氧基-6-硝基茚-1-酮(6.67克，23.3毫莫耳)的四氫呋喃(50毫升)溶液加至上述該等混合物中，並將該混合物進一步攪拌30分鐘。將飽和的氯化銨水溶液加至該反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→40/60)純化該殘留物以獲得該標題化合物(5.54克，產率77%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.09-3.25(4H,m),3.94(3H,s),6.27(1H,t,J=2.6 Hz)8.03(1H,s)

熔點：156至158℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

元素分析：C₁₂H₉N₂O₃Br

計算值(%)：C,46.63；H,2.93；N,9.06

實測值(%)：C,46.66；H,2.86；N,9.09

參考例24 (6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙腈

將(4-溴-7-甲氧基-6-硝基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙腈(47.0毫克，0.152毫莫耳)與三乙胺(22.3微升，0.160毫莫耳)溶於乙酸乙酯(1.5毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(10毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌1.5小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物(30.4毫克，產率100%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.94-3.01(2H,m),3.04-3.11(2H,m),3.76(3H,s),3.78(2H,brs),6.11(1H,t,J=2.6 Hz),6.81(1H,d,J=8.0 Hz),6.91(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：140至142℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：201(M+H)

元素分析：C₁₂H₁₂N₂O

計算值(%)：C,71.98；H,6.04；N,13.99

實測值(%)：C,71.60；H,6.14；N,13.94

參考例25 3-(2-胺基亞乙基)-4-甲氧基二氫茚-5-胺

將雷氏鈷(150毫克)與2N的氨/乙醇溶液(0.5毫升)加至溶有(6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙腈(15.2毫克，0.076毫莫耳)的乙醇(0.5毫升)溶液中，並於氫 氣氛室溫下將該混合物攪拌2小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物(15.3毫克，產率99%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.67-2.75(2H,m),2.84-2.94(2H,m),3.48(2H,d,J=6.6 Hz),3.72(2H,brs),3.77(3H,s),6.34-6.44(1H,m),6.62(1H,d,J=7.7 Hz),6.81(1H,d,J=7.7 Hz),hidden(2H)

參考例26 N-[2-(6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙基]乙醯胺

將3-(2-胺基亞乙基)-4-甲氧基二氫茚-5-胺(15.3毫克，0.076毫莫耳)與三乙胺(21.2微升，0.152毫莫耳)溶於四氫呋喃(0.9毫升)中，在冰冷卻下加入溶有乙酸酐(7.18微升，0.076毫莫耳)的四氫呋喃(0.1毫升)溶液，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化該殘留物以獲得該標題化合物(16.2毫克，產率87%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(3H,s),2.70-2.80(2H,m),2.85-2.96(2H,m),3.75(3H,s),4.01-4.09(2H,m),5.52(1H,brs), 6.25-6.33(1H,m),6.65(1H,d,J=8.0 Hz),6.82(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(2H)

熔點：105至107℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：247(M+H)

元素分析：C₁₄H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,68.27；H,7.37；N,11.37

實測值(%)：C,67.93；H,7.25；N,11.10

參考例27 N-[2-(6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙基]乙醯胺(2.62克，10.7毫莫耳)溶於甲醇(50毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(500毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌5小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液以獲得該標題化合物(2.56克，產率96%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.68-1.93(3H,m),1.95(3H,s),2.16-2.31(1H,m),2.65-2.79(1H,m),2.81-2.96(1H,m),3.09-3.24(1H,m),3.28-3.50(2H,m),3.79(3H,s),3.91(2H,brs),5.71(1H,brs),6.60(1H,d,J=8.0 Hz),6.78(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：130至132℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：249(M+H)

元素分析：C₁₄H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,67.71；H,8.12；N,11.28

實測值(%)：C,67.56；H,8.01；N,11.27

參考例28 N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽

在冰冷卻下將溶有三溴化硼的二氯甲烷(1M,22.7毫升，22.7毫莫耳)溶液加至溶有N-[2-(6-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺(2.56克，10.3毫莫耳)的二氯甲烷(80毫升)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。將水加至該反應溶液中，並用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發。將該殘留物溶於二氯甲烷(80毫升)中，在冰冷卻下加入溶有三溴化硼的二氯甲烷(1M,22.7毫升，22.7毫莫耳)溶液，該混合物在室溫下攪拌1.5小時。將水加至該反應溶液中，並用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發。將該殘留物溶於乙酸乙酯中，並用4N的氫氯酸/乙酸乙酯溶液將其轉換成鹽酸鹽。在減壓條件下將溶劑蒸發以獲得該標題化合物(2.51克，產率90%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31-1.46(1H,m),1.68-1.86(3H,m), 1.80(3H,s),1.99-2.14(1H,m),2.64-2.77(1H,m),2.80-2.95(1H,m),3.04-3.13(1H,m),3.37-3.50(1H,m),6.74(1H,d,J=8.0 Hz),7.13(1H,d,J=8.0 Hz),8.09(1H,brs),9.87(3H,brs),10.14(1H,brs)

MS(ESI+)：235(M+H)

參考例29 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，在冰冷卻下加入丙酸酐(52.1微升，0.406毫莫耳)並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化以獲得該標題化合物(94.5毫克，產率88%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J=7.4 Hz),1.73-1.87(3H,m),2.02(3H,s),2.16-2.31(1H,m),2.48(2H,q,J=7.4 Hz),2.67-2.79(1H,m),2.88-3.03(1H,m),3.15-3.29(1H,m),3.29-3.43(2H,m),6.29(1H,brs),6.71(1H,d,J=8.0 Hz),7.13(1H,d,J=8.0 Hz),7.82(1H,brs),9.77(1H,brs)

MS(ESI+)：291(M+H)

參考例30 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-(苯甲氧基)乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(251毫克，0.928毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中，在冰冷卻下加入(苯甲氧基)乙醯氯(160微升，1.01毫莫耳)並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化以獲得該標題化合物(285毫克，產率80%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.76-1.89(3H,m),2.00(3H,s),2.15-2.33(1H,m),2.66-2.82(1H,m),2.89-3.06(1H,m),3.10-3.30(1H,m),3.33-3.48(2H,m),4.14(2H,s),4.69(2H,s),6.17(1H,brs),6.73(1H,d,J=7.9 Hz),7.03(1H,d,J=7.9 Hz),7.33-7.46(5H,m),8.65(1H,s),9.71(1H,s)

MS(ESI+)：383(M+H)

參考例31 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-甲基丙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，在冰冷卻下加入異丁醯基氯(42.5微升，0.406毫莫耳)並將該混合物攪拌3小時。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化以獲得該標題化合物(118毫克，產率100%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.08-1.34(6H,m),1.61-1.88(2H,m),1.90-2.09(4H,m),2.10-2.35(1H,m),2.52-2.78(2H,m),2.83-3.24(2H,m),3.26-3.58(2H,m),6.58(1H,s),6.68(1H,d,J=8.0 Hz),7.12(1H,d,J=8.0 Hz),8.33(1H,brs),hidden(1H)

MS(ESI+)：305(M+H)

參考例32 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中， 在冰冷卻下加入三氟乙酸酐(56.1微升，0.406毫莫耳)並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=30/70→80/20)純化以獲得該標題化合物(27.8毫克，產率23%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.66-1.92(3H,m),2.13(3H,s),2.17-2.32(1H,m),2.68-2.80(1H,m),2.87-3.03(2H,m),3.31-3.42(1H,m),3.62-3.78(1H,m),6.10(1H,brs),6.77(1H,d,J=8.2 Hz),8.07(1H,d,J=8.2 Hz),8.80(1H,s),10.83(1H,s)

MS(ESI+)：331(M+H)

參考例33 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-5-(苯甲氧基)戊醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(162毫克，0.600毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中，在冰冷卻下加入5-(苯甲氧基)戊醯氯(150毫克，0.662毫莫耳)並將該混合物攪拌15分鐘。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(105毫克，產率41%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.70-1.95(7H,m),1.99(3H,s),2.13- 2.30(1H,m),2.50(2H,t,J=7.1 Hz),2.64-2.76(1H,m),2.86-3.02(1H,m),3.07-3.22(1H,m),3.30-3.47(2H,m),3.58(2H,t,J=5.8 Hz),4.51(2H,s),6.29(1H,brs),6.61-6.66(1H,m),6.68-6.73(1H,m),7.26-7.38(5H,m),8.02-8.17(1H,m),9.80(1H,s)

MS(ESI+)：425(M+H)

參考例34 4-(苯甲氧基)戊酸

在冰冷卻下將瓊斯試劑(Jones reagent)(1.9M,1.9毫升，3.6毫莫耳)加至溶有4-(苯甲氧基)戊-1-醇(350毫克，1.80毫莫耳)的丙酮(20毫升)溶液中，並將該混合物攪拌30分鐘。將亞硫酸鈉加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘流水溶液用乙酸乙酯清洗，以1N的氫氯酸酸化，並用乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80→40/60)純化以獲得該標題化合物(236毫克，產率63%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(3H,d,J=6.3 Hz),1.80-1.91(2H,m),2.48(2H,t,J=7.4 Hz),3.51-3.65(1H,m),4.43(1H,d,J=11.6 Hz),4.59(1H,d,J=11.6 Hz),7.23-7.37(5H,m),hidden(1H)

參考例35 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-4-(苯甲氧基)戊醯胺

將4-(苯甲氧基)戊酸(230毫克，1.10毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，在冰冷卻下將草醯基氯(90微升，1.05毫莫耳)與二甲基甲醯胺(10微升)加入，並將該混合物攪拌30分鐘。在減壓條件下將溶劑蒸發，並將該殘留物用二氯甲烷(1毫升)稀釋。在冰冷卻下將上述經稀釋之殘留物加至溶有N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(244毫克，0.903毫莫耳)的吡啶(10毫升)溶液中，並該混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(220毫克，產率57%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.27(3H,d,J=6.0 Hz),1.72-2.08(8H,m),2.13-2.30(1H,m),2.55(2H,t,J=6.9 Hz),2.64-2.76(1H,m),2.85-3.01(1H,m),3.04-3.22(1H,m),3.29-3.50(2H,m),3.61-3.75(1H,m),4.41(1H,dd,J=11.3,1.8 Hz),4.66(1H,d,J=11.3 Hz),6.25(1H,brs),6.52-6.66(2H,m),7.22-7.38(5H,m),8.21(1H,brs),9.72(1H,s)

MS(ESI+)：425(M+H)

參考例36 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}環丙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，在冰冷卻下加入環丙基羰基氯(36.8微升，0.406毫莫耳)，並該混合物攪拌3小時。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化以獲得該標題化合物(119毫克，產率100%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77-0.94(2H,m),0.97-1.13(2H,m),1.20-1.33(1H,m),1.52-1.85(2H,m),1.90-2.10(4H,m),2.10-2.32(1H,m),2.63-2.78(1H,m),2.84-3.01(1H,m),3.02-3.19(1H,m),3.20-3.54(2H,m),6.58(1H,s),6.67(1H,d,J=8.0 Hz),7.00(1H,d,J=8.0 Hz),8.44-8.90(1H,m),hidden(1H)

MS(ESI+)：303(M+H)

參考例37 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}苯甲醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，在冰冷卻下加入苯甲醯基氯(47.1微升，0.406毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化以獲得該標題化合物(111毫克，產率89%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.93(3H,m),2.05(3H,s),2.17-2.36(1H,m),2.68-2.84(1H,m),2.91-3.07(1H,m),3.19-3.47(3H,m),6.14-6.32(1H,m),6.79(1H,d,J=7.9 Hz),7.45-7.62(4H,m),7.93(2H,d,J=8.1 Hz),8.49(1H,brs),9.97(1H,brs)

MS(ESI+)：339(M+H)

參考例38 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-苯基乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中， 在冰冷卻下加入苯基乙醯氯(53.5微升，0.406毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化以獲得該標題化合物(31.0毫克，產率24%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.71-1.85(3H,m),1.99(3H,s),2.12-2.27(1H,m),2.63-2.76(1H,m),2.84-3.00(1H,m),3.11-3.25(1H,m),3.29-3.41(2H,m),3.78(2H,s),6.16(1H,brs),6.65(1H,d,J=8.0 Hz),6.90(1H,d,J=8.0 Hz),7.28-7.44(5H,m),7.51(1H,brs),9.58(1H,brs)

MS(ESI+)：353(M+H)

參考例39 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-苯基丙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，加入3-苯基丙醯氯(60.3微升，0.406毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化以獲得該標題化合物(74.4毫克，產率55%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.86(3H,m),2.00(3H,s),2.13-2.32(1H,m),2.66-2.78(3H,m),2.86-3.01(1H,m),3.06(2H,t,J=7.7 Hz),3.13-3.27(1H,m),3.28-3.42(2H,m),6.31(1H,brs),6.68(1H,d,J=8.0 Hz),6.99(1H,d,J=8.0 Hz),7.17-7.35(5H,m),7.86(1H,brs),9.68(1H,s)

MS(ESI+)：367(M+H)

參考例40 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-4-苯基丁醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)溶於吡啶(4毫升)中，在冰冷卻下加入4-苯基丁醯氯(74.1毫克，0.406毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將水加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=80/20→100/0)純化以獲得該標題化合物(96.8毫克，產率69%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.73-1.88(3H,m),2.01(3H,s),2.06-2.31(3H,m),2.43(2H,t,J=7.4 Hz),2.68-2.79(3H,m),2.89-3.03(1H,m),3.16-3.44(3H,m),6.16-6.30(1H,m),6.72(1H,d,J=7.9 Hz),7.12(1H,d,J=7.9 Hz),7.18-7.24(3H,m),7.27-7.34(2H,m),7.65(1H,brs),9.73(1H,s)

MS(ESI+)：381(M+H)

參考例41 N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-5-吡啶-2-基戊醯胺

將亞硫醯氯(0.4毫升)加至5-吡啶-2-基戊酸(72.8毫克，0.406毫莫耳)中，並將該混合物加熱迴流30分鐘。在減壓條件下蒸發亞硫醯氯並用吡啶(2毫升)稀釋該殘留物。在冰冷卻下將該混合物加至溶有N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)的吡啶(2毫升)溶液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將水加入，並用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化該殘留物以獲得該標題化合物(37.7毫克，產率26%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.71-1.92(7H,m),1.98(3H,s),2.14-2.30(1H,m),2.49(2H,t,J=6.9 Hz),2.65-2.79(1H,m),2.79-3.03(3H,m),3.07-3.24(1H,m),3.29-3.49(2H,m),6.35(1H,brs),6.70(1H,d,J=8.0 Hz),7.03-7.20(3H,m),7.56-7.65(1H,m),8.47(1H,d,J=5.8 Hz),8.71(1H,brs),hidden(1H)

MS(ESI+)：396(M+H)

參考例42 2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽

將2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺(610毫克，2.85毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(61毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌24小時。用矽藻土濾除該催化劑，並濃縮該濾液。將該殘留物溶於乙酸乙酯，以4N的氫氯酸/乙酸乙酯溶液將其轉換成鹽酸鹽，並在減壓條件下將溶劑蒸發。以再結晶(乙酸乙酯/甲醇)純化獲得該標題化合物(105毫克，產率15%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.68-1.87(2H,m),2.25-2.43(2H,m),2.58(3H,s),2.81-3.08(4H,m),3.39-3.53(1H,m),7.18(1H,d,J=8.0 Hz),7.43(1H,d,J=8.0 Hz),8.04(3H,brs),MS(ESI+)：217(M+H)

元素分析：C₁₃H₁₇N₂ClO．0.6H₂O

計算值(%)：C,59.24；H,6.95；N,10.63

實測值(%)：C,59.18；H,6.77；N,10.39

參考例43 2-甲基-7-(1-甲基亞乙基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮

將2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(1.87克，10.0毫莫耳)、丙酮(3.68毫升，50.0毫莫耳)與ICN Alumina B(由ICN,Akt.1所製造，20克)懸浮於四氫呋喃(50毫升)中，並將該混合物於50℃下攪拌9小時。加入丙酮(3.68毫升，50.0毫莫耳)，並將該混合物進一步攪拌12小時。過濾該反應溶液，並在減壓條件下蒸發該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→50/50)純化以獲得該標題化合物(742毫克，產率33%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.03(3H,s),2.46(3H,s),2.71(3H,s),3.77(2H,s),7.36(1H,d,J=8.0 Hz),7.82(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：156至159℃(以乙酸乙酯/己烷作再結晶)

MS(ESI+)：228(M+H)

元素分析呈：C₁₄H₁₃NO₂

計算值(%)：C,73.99；H,5.76；N,6.16

實測值(%)：C,73.91；H,5.69；N,6.10

參考例44 7-異丙基-2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮

將鈀碳粉末(68毫克)加至溶有2-甲基-7-(1-甲基亞乙基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(677毫克，2.98毫莫耳)的甲醇/乙酸乙酯(5/15毫升)溶液中，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌40小時。將該催化劑濾除，並在減壓條件下蒸發該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化以獲得該標題化合物(662毫克，產率97%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.83(3H,d,J=6.9 Hz),1.07(3H,d,J=7.1 Hz),2.39-2.53(1H,m),2.70(3H,s),2.74-2.82(1H,m),3.06(1H,dd,J=17.6,3.9 Hz),3.28(1H,dd,J=17.6,8.0 Hz),7.37(1H,d,J=8.0 Hz),7.85(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：230(M+H)

參考例45 (8-羥基-7-異丙基-2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙腈

於-78℃下將1.6M的丁基鋰/己烷溶液(3.55毫升，5.68毫莫耳)加至溶有1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(917毫克，5.68毫莫耳)的四氫呋喃(10毫升)溶液中，並將該混合物攪拌15分鐘。將溶有乙腈(313微升，5.95毫莫耳)的四氫呋喃(2毫升)溶液加至上述該混合物中，並將該混合物攪拌30分鐘。之後，將溶有7-異丙基-2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-酮(650毫克，2.84毫莫耳)的四氫呋 喃(2毫升)溶液加入。攪拌30分鐘之後，將該反應溶液用飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋，用水與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(614毫克，產率80%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.03(3H,d,J=6.6 Hz),1.21(3H,d,J=6.6 Hz),2.06-2.18(1H,m),2.19(1H,brs),2.46(1H,q,J=7.9 Hz),2.66(3H,s),2.96(1H,dd,J=15.9,8.2 Hz),3.16-3.30(2H,m),3.55(1H,d,J=16.8 Hz),7.16(1H,d,J=8.0 Hz),7.57(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：149至152℃(以乙酸乙酯/己烷作再結晶)

MS(ESI+)：271(M+H)

元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,71.09；H,6.71；N,10.36

實測值(%)：C,71.00；H,6.79；N,10.35

實施例1 N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺

將2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺(30.0毫克，0.148毫莫耳)溶於四氫呋喃(1毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(31.0微升，0.222毫莫耳)與乙酸酐 (16.8微升，0.178毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中，並將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化該殘留物以獲得該標題化合物(19.0毫克，產率53%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.03(3H,s),2.87-2.96(2H,m),3.14-3.24(2H,m),4.10(2H,dd,J=6.9,5.8 Hz),5.62(1H,brs),6.28-6.37(1H,m),7.25(1H,d,J=8.0 Hz),7.62(1H,d,J=8.0 Hz),8.09(1H,s)

MS(ESI+)：243(M+H)

實施例2 N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺

將2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺(30.0毫克，0.148毫莫耳)溶於四氫呋喃(1毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(31.0微升，0.222毫莫耳)與丙酸酐(22.8微升，0.178毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷 =50/50→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(33.9毫克，產率89%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H,t,J=7.7 Hz),2.26(2H,q,J=7.7 Hz),2.87-2.98(2H,m),3.14-3.24(2H,m),4.11(2H,t,J=6.3 Hz),5.59(1H,brs),6.26-6.37(1H,m),7.25(1H,d,J=8.2 Hz),7.62(1H,d,J=8.2 Hz),8.09(1H,s)

熔點：148至150℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：257(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₂

計算值(%)：C,70.29；H,6.29；N,10.93

實測值(%)：C,69.97；H,6.28；N,10.96

實施例3 N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺

將參考例19所得之2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺的一半量溶於四氫呋喃(6.9毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(144微升，1.04毫莫耳)及乙酸酐(78.3微升，0.828毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中，並將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/ 甲醇=100/0→95/5)純化該殘留物以獲得該標題化合物(171毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.04(3H,s),2.67(3H,s),2.86-2.95(2H,m),3.12-3.21(2H,m),4.05-4.14(2H,m),5.58(1H,brs),6.22-6.35(1H,m),7.18(1H,d,J=8.0 Hz),7.48(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：188至190℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：257(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₂

計算值(%)：C,70.29；H,6.29；N,10.93

實測值(%)：C,70.17；H,6.17；N,10.54

實施例4 N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺(63.5毫克，0.248毫莫耳)溶於甲苯(2.5毫升)中，加入硫酸(24.3微升，0.248毫莫耳)，並將該混合物在100℃下攪拌5小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化以獲得該標題化合物(40.0毫克，產率63%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.95(3H,s),2.68(3H,s),3.03(2H,dt,J=6.7,1.5 Hz),3.43-3.54(2H,m),3.64-3.76(2H,m),5.56(1H,brs),6.36(1H,s),7.40(1H,d,J=8.0 Hz),7.49(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：154至156℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：257(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₂

計算值(%)：C,70.29；H,6.29；N,10.93

實測值(%)：C,70.16；H,6.27；N,11.03

實施例5 N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺

將參考例19所得之2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙胺的一半量溶於四氫呋喃(6.9毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(144微升，1.04毫莫耳)與丙酸酐(106微升，0.828毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。該混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水清洗並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化以獲得該標題化合物(140毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H,t,J=7.7 Hz),2.26(2H,q,J=7.7 Hz),2.67(3H,s),2.85-2.95(2H,m),3.11-3.22(2H,m),4.11(2H,t,J=6.3 Hz),5.61(1H,brs),6.23-6.32(1H,m),7.17(1H,d,J=8.0 Hz),7.47(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：214至216℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：271(M+H)

元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,71.09；H,6.71；N,10.36

實測值(%)：C,71.03；H,6.65；N,10.09

實施例6 N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}乙醯胺

將參考例20所得之2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙胺的一半量溶於四氫呋喃(1.9毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(40.0微升，0.287毫莫耳)與乙酸酐(21.7微升，0.229毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化以獲得該標題化合物(43.0毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.85(2H,m),1.88-2.01(2H,m),2.03(3H,s),2.70(2H,t,J=7.4 Hz),2.84-2.94(2H,m),2.98(2H,t,J=7.4 Hz),3.11-3.21(2H,m),4.05-4.14(2H,m),5.60(1H,brs),6.20-6.31(1H,m),7.12-7.22(4H,m),7.23-7.33(2H,m),7.49(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：113至115℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：375(M+H)

元素分析：C₂₄H₂₆N₂O₂

計算值(%)：C,76.98；H,7.00；N,7.48

實測值(%)：C,76.81；H,6.99；N,7.55

實施例7 N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}丙醯胺

將參考例20所得之2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙胺的一半量溶於四氫呋喃(1.9毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(40.0微升，0.287毫莫耳)與丙酸酐(29.4微升，0.229毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=30/70→70/30)純化以獲得該標題化合 物(45.1毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H,t,J=7.4 Hz),1.71-1.85(2H,m),1.88-2.04(2H,m),2.25(2H,q,J=7.4 Hz),2.70(2H,t,J=7.6 Hz),2.85-2.95(2H,m),2.99(2H,t,J=7.6 Hz),3.10-3.21(2H,m),4.07-4.15(2H,m),5.55(1H,brs),6.21-6.31(1H,m),7.13-7.22(4H,m),7.22-7.32(2H,m),7.49(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：111至113℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：389(M+H)

元素分析：C₂₅H₂₈N₂O₂

計算值(%)：C,77.29；H,7.26；N,7.21

實測值(%)：C,77.10；H,7.28；N,7.35

實施例8 N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙醯胺

將參考例21所得之2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙胺溶於四氫呋喃(30毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(314微升，2.25毫莫耳)與乙酸酐(85微升，0.899毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。將該混合物用乙酸乙酯萃取並用飽和鹽水清洗。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯 /甲醇=100/0→95/5)純化以獲得該標題化合物(76.0毫克，由參考例17所得之總產率為37%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.03(3H,s),2.87(3H,s),2.91-3.00(2H,m),3.13-3.21(2H,m),4.08-4.17(2H,m),5.57(1H,brs),5.80-5.91(1H,m),7.36(1H,d,J=8.2 Hz),7.84(1H,d,J=8.2 Hz)

熔點：184至186℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：273(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₆N₂OS

計算值(%)：C,66.15；H,5.92；N,10.29

實測值(%)：C,65.91；H,5.83；N,10.30

實施例9 N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺(19.0毫克，0.0784毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(10毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌1小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=90/10)純化以獲得該標題化合物(16.0毫克，產率84%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.74-1.97(2H,m),1.99(3H,s),2.21-2.36(1H,m),2.39-2.54(1H,m),2.93-3.18(2H,m),3.27-3.41(1H,m),3.42-3.61(2H,m),5.56(1H,brs),7.23(1H,d,J=8.0 Hz),7.59(1H,d,J=8.0 Hz),8.03(1H,s),MS(ESI+)：245(M+H)

實施例10 N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺

將N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺(28.7毫克，0.112毫莫耳)溶於甲醇(1.1毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(14毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌1.5小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化以獲得該標題化合物(25.6毫克，產率88%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.16(3H,t,J=7.6 Hz),1.75-1.99(2H,m),2.16-2.36(3H,m),2.38-2.53(1H,m),2.92-3.18(2H,m),3.28-3.42(1H,m),3.43-3.61(2H,m),5.55(1H,brs),7.23(1H,d,J=8.2 Hz),7.58(1H,d,J=8.2 Hz),8.03(1H,s)

熔點：89至90℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：259(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,69.74；H,7.02；N,10.84

實測值(%)：C,69.68；H,7.03；N,10.98

實施例11 N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺(165毫克，0.644毫莫耳)溶於甲醇(6.4毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(82毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌12小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化以獲得該標題化合物(148毫克，產率89%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.96(2H,m),1.99(3H,s),2.23-2.50(2H,m),2.63(3H,s),2.89-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：93至95℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：259(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,69.74；H,7.02；N,10.84

實測值(%)：C,69.77；H,6.97；N,10.95

實施例12 (S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

以高效液相層析法(high performance liquid chromatography)(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AD(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流率：60毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：1.02毫克/毫升，注射重量：31毫克)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺(768毫克，3.00毫莫耳)。濃縮上述高效液相層析法條件下含有具較短滯留時間之光學活性化合物之餾出物。將該濃縮液再溶於乙醇中，並濃縮乾燥。再加入己烷，並將該混合物濃縮乾燥以獲得該標題化合物(381毫克，99.9%ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流率：0.5毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.65毫克/毫升(己烷/乙醇)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.96(2H,m),1.99(3H,s),2.23-2.50(2H,m),2.63(3H,s),2.89-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：111至113℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：259(M+H)

[α]_D ²⁰：-53.4°(c 0.5035，甲醇)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,69.74；H,7.02；N,10.84

實測值(%)：C,69.53；H,7.01；N,10.96

實施例13 (R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

以類似實施例12之方法，用高效液相層析法(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AD(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流率：60毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：1.02毫克/毫升，注射重量：31毫克)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。獲得上述高效液相層析法條件下具有較長滯 留時間之光學活性化合物(381毫克，99.7% ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流率：0.5毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.65毫克/毫升(己烷/乙醇)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.96(2H,m),1.99(3H,s),2.23-2.50(2H,m),2.63(3H,s),2.89-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：111至113℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：259(M+H)

[α]_D ²⁰：+50.7°(c 0.5125，甲醇)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₂

計算值(%)：C,69.74；H,7.02；N,10.84

實測值(%)：C,69.61；H,7.01；N,10.89

實施例14 N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺

將N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺(135毫克，0.499毫莫耳)溶於甲醇(5毫 升)中，加入10%的鈀碳粉末(27毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌2.5小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化以獲得該標題化合物(115毫克，產率85%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.16(3H,t,J=7.6 Hz),1.70-1.98(2H,m),2.15-2.51(4H,m),2.63(3H,s),2.88-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.14(1H,d,J=7.7 Hz),7.44(1H,d,J=7.7 Hz)

熔點：111至113℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：273(M+H)

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂．0.1H₂O

計算值(%)：C,70.10；H,7.43；N,10.22

實測值(%)：C,70.14；H,7.28；N,10.23

實施例15 (S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺

以高效液相層析法(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AS(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=94/6/0.1，流率：60毫升 /每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：1.61毫克/毫升，注射重量：48毫克)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺(96毫克，0.353毫莫耳)。濃縮上述高效液相層析法條件下含有具較短滯留時間之光學活性化合物之餾出物。將該濃縮液再溶於乙醇，並濃縮乾燥。再加入己烷，並將該混合物濃縮乾燥以獲得該標題化合物(46毫克，99.9%ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AS(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=95/5/0.1，流率：0.5毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.62毫克/毫升(己烷/乙醇)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.16(3H,t,J=7.6 Hz),1.70-1.98(2H,m),2.15-2.51(4H,m),2.63(3H,s),2.88-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.14(1H,d,J=7.7 Hz),7.44(1H,d,J=7.7 Hz)

熔點：129至131℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：273(M+H)

[α]_D ²⁰：-48.8°(c 0.535，甲醇)

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,70.56；H,7.40；N,10.29

實測值(%)：C,70.40；H,7.39；N,10.34

實施例16 (R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基) 乙基]丙醯胺

以類似實施例15之方法，用高效液相層析法(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AS(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=94/6/0.1，流率：60毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：1.61毫克/毫升，注射重量：48毫克)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺(96毫克，0.353毫莫耳)。獲得上述高效液相層析法條件下具有較長滯留時間之光學活性化合物(45毫克，99.7%ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AS(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺=95/5/0.1，流率：0.5毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.62毫克/毫升(己烷/乙醇)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.16(3H,t,J=7.6 Hz),1.70-1.98(2H,m),2.15-2.51(4H,m),2.63(3H,s),2.88-3.15(2H,m),3.28-3.56(3H,m),5.54(1H,brs),7.14(1H,d,J=7.7 Hz),7.44(1H,d,J=7.7 Hz)

熔點：129至131℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：273(M+H)

[α]_D ²⁰：+48.2°(c 0.550，甲醇)

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,70.56；H,7.40；N,10.29

實測值(%)：C,70.30；H,7.37；N,10.31

實施例17 N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}乙醯胺(32.5毫克，0.0868毫莫耳)溶於甲醇(0.87毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(6毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌24小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化以獲得該標題化合物(29.8毫克，產率91%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.70-2.01(6H,m),1.97(3H,s),2.16-2.32(1H,m),2.36-2.50(1H,m),2.69(2H,t,J=7.6 Hz),2.90-3.13(4H,m),3.26-3.39(1H,m),3.41-3.54(2H,m),5.52(1H,brs),7.12-7.22(4H,m),7.23-7.31(2H,m),7.46(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：377(M+H)

實施例18 N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}丙醯胺

將N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}丙醯胺(35.7毫克，0.0919毫莫耳)溶於甲醇(0.92毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(7毫克)，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌10小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=33/67)純化以獲得該標題化合物(31.2毫克，產率87%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.15(3H,t,J=7.6 Hz),1.71-2.00(6H,m),2.13-2.30(3H,m),2.34-2.52(1H,m),2.69(2H,t,J=7.6 Hz),2.89-3.15(4H,m),3.27-3.41(1H,m),3.42-3.55(2H,m),5.51(1H,brs),7.11-7.21(4H,m),7.23-7.31(2H,m),7.46(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：391(M+H)

實施例19 N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙醯胺(61.0毫克，0.224毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)中，加入10%的鈀碳粉末(10毫克)，並於氫氣氛室溫將下該混合物攪拌15小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化以獲得該標題化合物(49.6毫克，產率81%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-1.80(1H,m),1.84-2.06(4H,m),2.14-2.30(1H,m),2.34-2.51(1H,m),2.82(3H,s),2.88-3.18(2H,m),3.24-3.51(3H,m),5.62(1H,brs),7.30(1H,d,J=8.2 Hz),7.76(1H,d,J=8.2 Hz)

MS(ESI+)：275(M+H)

實施例20 (S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺

以高效液相層析法(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AD(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd. 所製造)，移動相：己烷/乙醇=90/10，流率：80毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：10毫克/毫升(己烷/乙醇=90/10)，注射重量：500毫克×2)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺(1.00克)。濃縮上述高效液相層析法條件下含有具較短滯留時間之光學活性化合物之餾出物以獲得該標題化合物(504毫克，99.9%ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇=90/10，流率：1.0毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.25毫克/毫升(己烷/乙醇=90/10)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.65-1.80(1H,m),1.88-2.06(1H,m),1.94(3H,s),2.14-2.29(1H,m),2.35-2.51(1H,m),2.83(3H,s),2.91-3.19(2H,m),3.24-3.52(3H,m),5.44(1H,brs),7.31(1H,d,J=8.1 Hz),7.77(1H,d,J=8.1 Hz),熔點：116至117℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：275(M+H)

[α]_D ²⁰：-133.0°(c 0.4480，甲醇)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂OS

計算值(%)：C,65.66；H,6.61；N,10.21

實測值(%)：C,65.73；H,6.76；N,10.10

實施例21 (R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基) 乙基]乙醯胺

以高效液相層析法(儀器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.所製造)，管柱：CHIRALPAK AD(50毫米(內徑)×500毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇=90/10，流率：80毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：10毫克/毫升(己烷/乙醇=90/10)，注射重量：500毫克×2)分餾消旋性N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺(1.00克)。濃縮上述高效液相層析法條件下含有具較長滯留時間之光學活性化合物以獲得該標題化合物(492毫克，99.9%ee)。以高效液相層析法(管柱：CHIRALPAK AD(4.6毫米(內徑)×250毫米(長度)，由Daicel Chemical Industries,Ltd.所製造)，移動相：己烷/乙醇=90/10，流率：1.0毫升/每分鐘，管柱溫度：30℃，樣品濃度：0.25毫克/毫升(己烷/乙醇=90/10)，注射體積：10微升)量測鏡像異構物的過量值(ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.67-1.80(1H,m),1.85-2.06(1H,m),1.95(3H,s),2.12-2.30(1H,m),2.35-2.51(1H,m),2.83(3H,s),2.91-3.18(2H,m),3.24-3.52(3H,m),5.46(1H,brs),7.31(1H,d,J=8.1 Hz),7.77(1H,d,J=8.1 Hz),熔點：115至116℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：275(M+H)

[α]_D ²⁰：+136.5°(c 0.5035，甲醇)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂OS

計算值(%)：C,65.66；H,6.61；N,10.21

實測值(%)：C,65.69；H,6.77；N,10.19

實施例22 N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙醯胺(88.5毫克，0.305毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(15.3毫克，0.061毫莫耳)在二甲苯(3.1毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(69.8毫克，產率84%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(3H,t,J=7.7 Hz),1.71-1.96(2H,m),1.98(3H,s),2.20-2.34(1H,m),2.36-2.51(1H,m),2.96(2H,q,J=7.7 Hz),2.98-3.15(2H,m),3.28-3.41(1H,m),3.42-3.57(2H,m),5.54(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.46(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：76至78℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：273(M+H)

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,70.56；H,7.40；N,10.29

實測值(%)：C,70.25；H,7.35；N,10.33

實施例23 N-{2-[2-(羥甲基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將10%的鈀碳粉末(100毫克)加至溶有N-(2-{2-[(苯甲氧基)甲基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺(50.0毫克，0.131毫莫耳)的甲醇(1毫升)溶液中，並於氫氣氛50℃下將該混合物攪拌24小時。將該催化劑濾除，並在減壓條件下蒸發該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95)純化並再結晶(乙酸乙酯/己烷)以獲得該標題化合物(19.0毫克，產率53%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.80-1.97(2H,m),1.99(3H,s),2.08-2.25(1H,m),2.36-2.51(1H,m),2.91-3.16(2H,m),3.33-3.61(4H,m),4.90(2H,d,J=5.5 Hz),5.57(1H,brs),7.19(1H,d,J=8.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：132至134℃(乙酸乙酯/己烷)

MS(ESI+)：275(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₃

計算值(%)：C,65.68；H,6.61；N,10.21

實測值(%)：C,65.54；H,6.63；N,10.11.

實施例24 N-[2-(2-異丙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-甲基丙醯胺(118毫克，0.369毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(18.5毫克，0.074毫莫耳)在二甲苯(3.7毫升)中加熱迴流5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90)純化該殘留物以獲得該標題化合物(60毫克，產率57%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(6H,dd,J=6.9,1.1 Hz),1.72-1.95(2H,m),1.98(3H,s),2.16-2.33(1H,m),2.34-2.51(1H,m),2.86-3.61(6H,m),5.73(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.2 Hz),7.47(1H,d,J=8.2 Hz)

MS(ESI+)：287(M+H)

實施例25 N-{2-[2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺(27.8毫克，0.0842毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(4.2毫克，0.0168毫莫耳)在二甲苯(1毫升)中加熱迴流5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(17.2毫克，產率65%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.88(1H,m),1.88-2.01(1H,m),2.00(3H,s),2.26-2.41(1H,m),2.43-2.57(1H,m),2.94-3.21(2H,m),3.31-3.64(3H,m),5.57(1H,brs),7.33(1H,d,J=8.2 Hz),7.66(1H,d,J=8.2 Hz)

熔點：114至116℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：313(M+H)

實施例26 N-{2-[2-(4-羥丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將10%的鈀碳粉末(160毫克)加至溶有N-(2-{2-[4-(苯甲氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺(79.5毫克，0.196毫莫耳)的甲醇(2毫升)溶液 中，並於氫氣氛室溫下將混合物在下攪拌6小時。將該催化劑濾除，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95)純化以獲得該標題化合物(50.0毫克，產率81%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.67-2.08(9H,m),2.12-2.30(1H,m),2.33-2.51(1H,m),2.89-3.15(4H,m),3.25-3.58(3H,m),3.69(2H,t,J=6.3 Hz),5.61(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.45(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(1H)

MS(ESI+)：317(M+H)

實施例27 N-{2-[2-(3-羥丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將10%的鈀碳粉末(300毫克)加至溶有N-(2-{2-[3-(苯甲氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺(155毫克，0.381毫莫耳)的甲醇(4毫升)溶液中，並於氫氣氛50℃下將該混合物攪拌24小時。將該催化劑濾除，並在減壓條件下濃縮該濾液。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95)純化以獲得該標題化合物(101毫克，產率84%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22-1.29(3H,m),1.65-2.29(9H,m),2.32-2.49(1H,m),2.86-3.15(4H,m),3.24-3.60(3H,m), 3.79-4.04(1H,m),5.64(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：317(M+H)

實施例28 N-{2-[2-(3-側氧基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

在室溫下將含有N-{2-[2-(3-羥丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺(72.0毫克，0.228毫莫耳)、4 Å分子篩(72毫克)、4-甲基-N-氧化嗎啉(66.8毫克，0.570毫莫耳)與過釕酸四正丙基銨(tetra-n-propylammonium perruthenate(VII))(8.0毫克，0.0228毫莫耳)的乙腈(3毫升)懸浮液攪拌2小時。將水加至該反應混合物並用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95)純化該殘留物並再結晶(乙酸乙酯/己烷)以獲得該標題化合物(22.2毫克，產率31%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.96(2H,m),1.98(3H,s),2.17-2.33(4H,m),2.35-2.48(1H,m),2.88-3.13(4H,m),3.15-3.23(2H,m),3.25-3.37(1H,m),3.41-3.57(2H,m),5.63(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.2 Hz),7.40-7.45(1H,m)

熔點：111至112℃(乙酸乙酯/己烷)

MS(ESI+)：315(M+H)

元素分析：C₁₈H₂₂N₂O₃

計算值(%)：C,68.77；H,7.05；N,8.91

實測值(%)：C,68.66；H,7.04；N,8.92

實施例29 N-[2-(2-環丙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}環丙醯胺(119毫克，0.369毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(18.5毫克，0.074毫莫耳)在二甲苯(3.7毫升)中加熱迴流5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90)純化該殘留物以獲得該標題化合物(73毫克，產率70%)。

₁H-NMR(CDCl₃)δ：1.10-1.20(2H,m),1.21-1.29(2H,m),1.69-1.93(2H,m),1.98(3H,s),2.11-2.30(2H,m),2.31-2.49(1H,m),2.84-3.16(2H,m),3.25-3.57(3H,m),5.73(1H,brs),7.11(1H,d,J=8.0 Hz),7.38(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：92至95℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：285(M+H)

元素分析：C₁₇H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,71.81；H,7.09；N,9.85

實測值(%)：C,71.69；H,7.11；N,9.79

實施例30 N-[2-(2-苯基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}苯甲醯胺(100毫克，0.257毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(12.9毫克，0.0513毫莫耳)於二甲苯(5毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化該殘留物並再結晶(乙酸乙酯/二異丙醚)以獲得該標題化合物(67.5毫克，產率82%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.76-1.97(2H,m),1.99(3H,s),2.31-2.57(2H,m),2.92-3.18(2H,m),3.37-3.66(3H,m),5.59(1H,brs),7.21(1H,d,J=8.0 Hz),7.50-7.60(4H,m),8.20-8.27(2H,m)

熔點：124至126℃(以乙酸乙酯/二異丙醚作再結晶)

MS(ESI+)：321(M+H), 元素分析：C₂₀H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,74.98；H,6.29；N,8.74

實測值(%)：C,74.86；H,6.26；N,8.83

實施例31 N-[2-(2-苯甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-苯基乙醯胺(29.0毫克，0.0823毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(4.1毫克，0.0164毫莫耳)於二甲苯(2毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化以獲得該標題化合物(7.7毫克，產率28%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.73-1.91(2H,m),1.93(3H,s),2.07-2.21(1H,m),2.35-2.49(1H,m),2.87-3.14(2H,m),3.14-3.30(1H,m),3.37-3.52(2H,m),4.27(2H,s),5.45(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.26-7.40(5H,m),7.47(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：335(M+H)

實施例32 N-{2-[2-(2-苯基乙基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-苯基丙醯胺(72.5毫克，0.198毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(12.4毫克，0.0493毫莫耳)於二甲苯(5毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化並再結晶(乙酸乙酯/二異丙醚)以獲得該標題化合物(19.8毫克，產率29%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.69-1.96(2H,m),1.98(3H,s),2.15-2.31(1H,m),2.35-2.50(1H,m),2.88-3.15(2H,m),3.16-3.39(5H,m),3.39-3.54(2H,m),5.49(1H,brs),7.16(1H,d,J=8.0 Hz),7.20-7.35(5H,m),7.47(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：85至87℃(以乙酸乙酯/二異丙醚作再結晶)

MS(ESI+)：349(M+H)

元素分析：C₂₂H₂₄N₂O₂

計算值(%)：C,75.83；H,6.94；N,8.04

實測值(%)：C,75.54；H,6.93；N,8.10

實施例33 N-{2-[2-(3-苯基丙基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-4-苯基丁醯胺(90.0毫克，0.237毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(11.9毫克，0.0475毫莫耳)於二甲苯(5毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化並再結晶(乙酸乙酯/二異丙醚)以獲得該標題化合物(70.9毫克，產率83%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.70-1.94(2H,m),1.96(3H,s),2.16-2.33(3H,m),2.35-2.50(1H,m),2.77(2H,t,J=7.4 Hz),2.89-3.13(4H,m),3.27-3.55(3H,m),5.53(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.17-7.35(5H,m),7.46(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：95至97℃(以乙酸乙酯/二異丙醚作再結晶)

MS(ESI+)：363(M+H)

元素分析：C₂₃H₂₆N₂O₂

計算值(%)：C,76.21；H,7.23；N,7.73

實測值(%)：C,76.08；H,7.20；N,7.83

實施例34 N-(2-{2-[(苯甲氧基)甲基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-2-(苯甲氧基)乙醯胺(280毫克，0.732毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(36.6毫克，0.146毫莫耳)於二甲苯(15毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化以獲得該標題化合物(62.8毫克，產率23%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.75-1.94(2H,m),1.95(3H,s),2.20-2.34(1H,m),2.37-2.51(1H,m),2.93-3.15(2H,m),3.24-3.38(1H,m),3.41-3.58(2H,m),4.70(2H,s),4.78(2H,s),5.62(1H,brs),7.21(1H,d,J=8.0 Hz),7.28-7.42(5H,m),7.54(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：365(M+H)

實施例35 N-(2-{2-[4-(苯甲氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-5-(苯甲氧基)戊醯胺(100毫克，0.236毫莫耳)與對 甲苯磺酸吡啶鎓(11.8毫克，0.0471毫莫耳)於二甲苯(5毫升)中加熱迴流2.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化以獲得該標題化合物(87.0毫克，產率91%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.70-1.93(4H,m),1.93-2.07(5H,m),2.18-2.32(1H,m),2.35-2.51(1H,m),2.89-3.14(4H,m),3.24-3.39(1H,m),3.40-3.58(4H,m),4.50(2H,s),5.55(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.22-7.38(5H,m),7.45(1H,dd,J=8.0,0.8 Hz)

MS(ESI+)：407(M+H)

實施例36 N-(2-{2-[3-(苯甲氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基}乙基)乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-4-(苯甲氧基)戊醯胺(210毫克，0.495毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓(24.8毫克，0.0991毫莫耳)於二甲苯(10毫升)中加熱迴流14小時。在減壓條件下將溶劑蒸發並將該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→60/40)純化以獲得該標題化合物(162毫克，產率81%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(3H,d,J=6.0 Hz),1.66-2.00(5H,m),2.01-2.32(3H,m),2.33-2.49(1H,m),2.87-3.16(4H,m),3.19-3.56(3H,m),3.62-3.74(1H,m),4.42(1H,dd,J=11.6,5.2 Hz),4.59(1H,dd,J=11.6,5.7 Hz),5.56(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.18-7.34(5H,m),7.45(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：407(M+H)

實施例37 N-{2-[2-(4-吡啶-2-基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-{3-[2-(乙醯胺基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-5-吡啶-2-基戊醯胺(37.7毫克，0.0953毫莫耳)與對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(4.8毫克，0.0191毫莫耳)於二甲苯(1毫升)中加熱迴流1.5小時。在減壓條件下將溶劑蒸發，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→80/20)純化該殘留物以獲得該標題化合物(20.9毫克，產率58%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.74-2.02(6H,m),1.96(3H,s),2.18-2.33(1H,m),2.35-2.51(1H,m),2.81-3.14(6H,m),3.25-3.40(1H,m),3.40-3.56(2H,m),5.94(1H,brs),7.06-7.19(3H, m),7.44(1H,d,J=8.0 Hz),7.58(1H,td,J=7.7,1.9 Hz),8.42-8.53(1H,m)

MS(ESI+)：378(M+H)

實施例38 N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)與四甲氧基甲烷(151毫克，1.11毫莫耳)於四氫呋喃(3.7毫升)加熱迴流2小時。以乙酸乙酯與飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應溶液，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→95/5)純化該殘留物以獲得該標題化合物(58.4毫克，產率58%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.94(2H,m),1.98(3H,s),2.13-2.29(1H,m),2.31-2.48(1H,m),2.85-3.12(2H,m),3.23-3.37(1H,m),3.37-3.55(2H,m),4.21(3H,s),5.57(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.0 Hz),7.29(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：126至128℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：275(M+H)

元素分析呈：C₁₅H₁₈N₂O₃

計算值(%)：C,65.68；H,6.61；N,10.21

實測值(%)：C,65.56；H,6.48；N,10.22

實施例39 N-{2-[2-(甲硫基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-[2-(2-巰基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺(108毫克，0.391毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中，加入碘甲烷(48.6微升，0.782毫莫耳)與碳酸鉀(59.4毫克，0.430毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該反應溶液用乙醚稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=50/50→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(81.2毫克，產率72%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72-1.94(2H,m),1.98(3H,s),2.16-2.34(1H,m),2.35-2.49(1H,m),2.76(3H,s),2.88-3.13(2H,m),3.27-3.54(3H,m),5.60(1H,brs),7.13(1H,d,J=8.0 Hz),7.40(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：115至117℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：291(M+H)

元素分析：C₁₅H₁₈N₂O₂S

計算值(%)：C,62.04；H,6.25；N,9.65

實測值(%)：C,61.80；H,6.16；N,9.49

實施例40 N-{2-[2-(二甲胺基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基]乙基}乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(3.7毫升)中，於室溫下加入三乙胺(51.5微克，0.369毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將二氯亞甲基二甲基亞銨鎓氯化物(59.9毫克，0.369毫莫耳)加至上述該該混合物中，並將該混合物加熱迴流1小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化該殘留物以獲得該標題化合物(7.4毫克，產率7%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.73-1.92(2H,m),1.96(3H,s),2.11-2.26(1H,m),2.30-2.45(1H,m),2.81-3.10(2H,m),3.20(6H,s),3.27-3.55(3H,m),5.50(1 H,brs),7.00(1H,d,J=8.0 Hz),7.16(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：288(M+H)

實施例41 乙酸1-甲基-2-{[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]胺基}-2-側氧基乙酯

將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(150毫克，0.593毫莫耳)與三乙胺(166微升、1.19毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)中，加入乙酸2-氯-1-甲基-2-側氧基乙酯(108毫克，0.712毫莫耳)，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=70/30→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(78.4毫克，產率40%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H,d,J=6.9 Hz),1.73-1.99(2H,m),2.11-2.16(3H,m),2.18-2.32(1H,m),2.34-2.51(1H,m),2.63(3H,s),2.88-3.16(2H,m),3.27-3.59(3H,m),5.08-5.28(1H,m),6.25(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：331(M+H)

實施例42 2-羥基-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺

將1N的氫氧化鈉水溶液(2毫升)加至溶有乙酸1-甲基-2-{[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]胺基}-2-側氧基乙酯(70毫克，0.212毫莫耳)的四氫呋喃(2毫升)溶液中，將該混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以獲得該標題化合物(52.4毫克，產率86%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(3H,dd,J=6.7,3.7 Hz),1.73-1.99(2H,m),2.21-2.52(3H,m),2.63(3H,s),2.88-3.16(2H,m),3.30-3.60(3H,m),4.15-4.31(1H,m),6.60(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.43(1H,d,J=8.0 Hz)

MS(ESI+)：289(M+H)

實施例43 N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]環丙醯胺

將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100毫克，0.396毫莫耳)與三乙胺(111微升，0.792毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)中，在冰冷卻下加入環丙基甲醯氯(43.1微升，0.475毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至該反應溶液 中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=40/60→80/20)純化以獲得該標題化合物(47.6毫克，產率42%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.65-0.77(2H,m),0.90-1.02(2H,m),1.23-1.36(1H,m),1.70-1.98(2H,m),2.21-2.50(2H,m),2.63(3H,s),2.88-3.15(2H,m),3.30-3.59(3H,m),5.68(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：134至137℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：285(M+H)

元素分析：C₁₇H₂₀N₂O₂

計算值(%)：C,71.81；H,7.09；N,9.85

實測值(%)：C,71.55；H,7.07；N,9.64

實施例44 N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]苯甲醯胺

將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100毫克，0.396毫莫耳)與三乙胺(111微升，0.792毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)中，在冰冷卻下加入苯甲醯基氯(55.1微升，0.475毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱 層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80→60/40)純化以獲得該標題化合物(55.6毫克，產率44%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.88-2.05(2H,m),2.28-2.56(2H,m),2.61(3H,s),2.89-3.17(2H,m),3.47-3.64(2H,m),3.65-3.80(1H,m),6.25(1H,brs),7.16(1H,d,J=8.0 Hz),7.36-7.54(4H,m),7.66-7.78(2H,m)

熔點：73至76℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：321(M+H)

實施例45 2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100毫克，0.396毫莫耳)與三乙胺(111微升，0.792毫莫耳)溶於四氫呋喃(4毫升)中，在冰冷卻下加入三氟乙酸酐(82.1微升，0.594毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90→30/70)純化並再結晶(己烷/乙酸乙酯)以獲得該標題化合物(16.6毫克，產率13%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.82-2.01(2H,m),2.22-2.37(1H,m),2.38-2.53(1H,m),2.64(3H,s),2.90-3.18(2H,m),3.32-3.69 (3H,m),6.46(1H,brs),7.16(1H,d,J=8.0 Hz),7.46(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：104至106℃(以己烷/乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：313(M+H)

實施例46 1-乙基-3-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]脲

將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(156毫克，0.617毫莫耳)與三乙胺(86.1微升，0.617毫莫耳)溶於四氫呋喃(6.2毫升)中，在冰冷卻下加入異氰酸乙酯(58.6微升，0.741毫莫耳)，並將該混合物攪拌15分鐘。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化該殘留物以獲得該標題化合物(20.2毫克，產率11%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.69-1.96(2H,m),2.20-2.34(1H,m),2.34-2.51(1H,m),2.63(3H,s),2.88-3.13(2H,m),3.14-3.58(5H,m),4.16(1H,brs),4.31(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：136至138℃(以乙酸乙酯作再結晶)

MS(ESI+)：288(M+H)

實施例47 N-[2-(2-巰基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將N-[2-(6-胺基-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.369毫莫耳)與二硫代碳酸O-乙基酯鉀鹽(65.1毫克，0.406毫莫耳)於吡啶(1毫升)中加熱迴流2小時。該反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N的氫氯酸與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0→90/10)純化該殘留物以獲得該標題化合物(64.8毫克，產率64%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.42-1.60(1H,m),1.68-1.79(1H,m),1.79(3H,s),2.13-2.37(2H,m),2.76-3.01(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.34-3.45(1H,m),7.00(1H,d,J=7.7 Hz),7.13(1H,d,J=7.7 Hz),7.92(1H,brs),hidden(1H)

MS(ESI+)：277(M+H)

實施例48 N-[2-(8-羥基-7-異丙基-2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將雷氏鈷(5.84克)與2M的氨/乙醇溶液(11毫升)加至溶有(8-羥基-7-異丙基-2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙腈(584毫克，2.16毫莫耳)的乙醇(11毫升)溶液中，並於氫氣氛室溫下將該混合物攪拌24小時。用矽藻土濾除該催化劑，並在減壓條件下濃縮該濾液。將該殘留物溶於四氫呋喃(11毫升)中，在冰冷卻下加入三乙胺(82.9微升，0.594毫莫耳)與乙酸酐(51.0微升，0.540毫莫耳)，並將該混合物攪拌5分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加至該反應溶液中，並在減壓條件下將溶劑蒸發。該殘留物用二氧化矽凝膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90)純化以獲得該標題化合物(132毫克，產率19%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.80(3H,d,J=6.6 Hz),1.10(3H,d,J=6.9 Hz),1.91(3H,s),2.10-2.42(4H,m),2.65(3H,s),2.87-2.98(1H,m),3.00-3.13(1H,m),3.21-3.38(1H,m),3.39-3.54(1H,m),5.90(1H,brs),7.12(1H,d,J=8.0 Hz),7.51(1H,d,J=8.0 Hz),hidden(1H)

MS(ESI+)：317(M+H)

實施例49 N-[2-(7-異丙基-2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺

將對甲苯磺酸一水合物(396毫克，2.08毫莫耳)與硫酸鎂(1克)加至溶有N-[2-(8-羥基-7-異丙基-2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺(132毫克，0.417毫莫耳)的甲苯(4.2毫升)溶液中，並將該混合物在100℃下攪拌1小時。該反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥之。在減壓條件下將溶劑蒸發並用二氧化矽凝膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70→100/0)純化該殘留物以獲得該標題化合物(76.1毫克，產率61%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20(6H,d,J=6.9 Hz),1.90(3H,s),2.67(3H,s),2.97(2H,t,J=6.3 Hz),3.03-3.15(1H,m),3.46(2H,s),3.56-3.66(2H,m),5.56(1H,brs),7.35(1H,d,J=8.0 Hz),7.41(1H,d,J=8.0 Hz)

熔點：135至138℃(以乙酸乙酯作再結晶/己烷)

MS(ESI+)：299(M+H)

元素分析：C₁₈H₂₂N₂O₂

計算值(%)：C,72.46；H,7.43；N,9.39

實測值(%)：C,72.42；H,7.54；N,9.41

調配例1

使用10 wt%的明膠水溶液(30毫升)(明膠3.0克)將實施例1所得之化合物(10.0克)、乳糖(60.0克)與玉米澱粉(35.0克)的混合物藉由通過1毫米網目的篩網予以顆粒化，在40℃將其乾燥並再過篩。將所得之該等粒劑與硬脂酸鎂(2.0克)混合並壓製該混合物。使用以蔗糖、二氧化鈦、滑石與阿拉伯膠的水性懸浮液以糖衣塗層包覆該等所得之核心錠(core tablet)。該等經包覆之錠劑用蜜臘打光以獲得1000個經塗覆之錠劑。

調配例2

使用可溶性澱粉的水溶液(70毫升)(可溶性澱粉7.0克)將該實施例1所得之化合物(10.0克)與硬脂酸鎂(3.0克)予以顆粒化，將其乾燥並與乳糖(70.0克)和玉米澱粉(50.0克)混合。壓製該混合物以獲得1000個錠劑。

實驗例1 褪黑激素受體的結合試驗(binding assay) (1)表現人類褪黑激素1受體的CHO-hMelR7細胞之製備

將編碼全長人類褪黑激素1受體(人類MT₁受體)之cDNA片段(SEQ ID NO：1)併入至表現載體(expression vector)pAKKO-111H(先前的名稱為pAKKO1.11H；Biochim Biophys Acta.Vol.1219(2),pp.251-259,1994)，以獲得動物細胞表現用之質體pAKKO-hMelR7。在6公分的培養皿(Becton Dickinson)中平板接種濃度為0.3×10⁶個細胞/培養皿之CHO/dhfr-細胞(ATCC,#CRL-9096)，並在37℃，5%的CO₂的條件下培養48小時。該等細胞使用Cellphect轉染試劑盒(Cellphect Transfection Kit)(Amersham,#27-9268-01)以pAKKO-hMelR7質體DNA(5微克)予以轉染。將該等經轉染之細胞培養在含有10%的經透析胎牛血清(dialyzed FBS(Biowest,#S180D))、1倍的非必須胺基酸(Invitrogen,#11140-050)與50微克/毫升之健他黴素(Gentamycin(Invitrogen,#15750-060))之杜比可氏經改良的伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle medium(DMEM)(Sigma,#D6046))中，並篩選能穩定表現該質體基因之細胞系(cell line)。藉由使用2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素(2-[¹²⁵I]Iodomelatonin)進行受體的結合試驗，係從所得之該等無性繁殖系(clone)中篩選出對2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素展現出專一性結合之CHO-hMelR7細胞系。

(2)表現人類褪黑激素2受體的CHO-hMT2細胞之製備

將編碼全長人類褪黑激素2受體(人類MT₂受體)之cDNA片段(SEQ ID NO：2)併入至表現載體pCMV-Script(Stratagene,#212220)，以獲得其為動物細胞表現用之pCMV-人類MT2受體表現載體之質體。在6孔盤(ASAHI TECHNO GLASS)中平板接種濃度為1.5×10⁵個細胞/平方公分之CHO-K1細胞(ATCC,#CCL-61)，並在37℃，5%的 CO₂的條件下培養24小時。為了進行基因轉染，將藉由混合pCMV-人類MT2受體表現載體(1.9微克)、陽離子脂質體(Lipofectamine)轉染試劑(Invitrogen,#18324-012)(11.3微升)、與伊格爾氏最低必需培養基(Minimum Essential Medium Eagle medium(MEM))(Sigma,M8042)(93.8微升)並在室溫反應20分鐘而得之溶液加至每個孔內的細胞。將經轉染之該等細胞培養在含有10%的胎牛血清(FBS)(Life Technology)與300微克/毫升之遺傳黴素(Geneticin)(GIBCO,#10131)之伊格爾氏最低必需培養基中，並篩選能穩定表現該質體基因之細胞系。藉由使用2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素進行受體的結合試驗，係從所得之該等無性繁殖系中篩選出對2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素展現出專一性結合之CHO-hMT2細胞系。

(3)穩定表現人類MT₁與MT₂受體之CHO細胞(CHO-hMelR7與CHO-hMT2)之細胞膜碎片之製備

使用細胞增殖器(Cellfactory(Nunc,#170009))在1×10⁸個細胞/2000毫升/培養瓶的條件下將CHO-hMelR7與CHO-hMT2細胞進行接種。使該等細胞生長至聚合(confluent)，並用下列方法回收。作為CHO-hMelR7與CHO-hMT2用之培養基，係使用含有10%的胎牛血清與盤尼西林/鏈黴素之α型之伊格爾氏最低必需培養基(MEM α)。於CHO-hMT2用之培養基中加入300奈克/毫升(ng/mL)的遺傳黴素。

倒棄該培養基，用200毫升的EDTA/PBS(-)清洗該等 細胞兩次，再加入200毫升的EDTA/PBS(-)至該等細胞中，並使該等細胞置於室溫20分鐘直至該等細胞釋出。將該等細胞回收至四個50毫升的試管(Becton Dickinson,#352070)中，並使用低速冷卻離心機(Hitachi,CF7D2)在4℃以1,500轉/分鐘(rpm)離心10分鐘。丟棄上層液，將四個試管中的沈澱物懸浮於10毫升的PBS(-)中，並將該等合併於一支試管(Becton Dickinson,#352070)內。將該混合物於4℃以1,500轉/分鐘進一步離心10分鐘，並將所得之沈澱物懸浮於20毫升冰冷的均質緩衝液[10 mM NaHCO₃，5 mM EDTA，完全蛋白酶抑制劑(Roche)，pH 7.4]中。該細胞懸浮液用組織均質機(polytron homogenizer)以20,000轉/分鐘均質化30秒3次。將所得之均質物用低速冷卻離心機離心(2,000轉/分鐘，10分鐘，4℃)。將上層液回收至超速離心試管中並用超速離心機(Beckman,L-90K)予以超速離心(40,000轉/分鐘，60分鐘，4℃)。將懸浮緩衝液[50 mM Tris-HCl，1 mM EDTA，完全蛋白酶抑制劑(Roche)，pH 7.4]加至所得之沈澱物中，並藉由以吸量管抽吸而使該等沈澱物懸浮。量測此懸浮液的蛋白質濃度，並將其稀釋成2毫克/毫升以獲得CHO-hMelR7與CHO-hMT2細胞之細胞膜碎片。將該等細胞膜碎片以100微升分裝於1.5毫升的試管(Eppendorf,#0030120.086)中，將其保存於冰凍器(-80℃)並用於結合試驗。用以BSA作為標準品之BCA蛋白質分析組(BCA Protein Assay Kit)(Pierce)定量蛋白質。

(4)細胞膜碎片懸浮液之製備

在即將使用之前，將上述(3)的該等CHO-hMelR7與CHO-hMT2細胞的細胞膜碎片用試驗緩衝液(50 mM Tris-HCl,pH 7.7)稀釋20倍。

(5)2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素溶液之製備

2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素(#NEX236,PerkinElmer)係用試驗緩衝液稀釋成400 pM供MT₁用並稀釋成1 nM供MT₂用。

(6)結合反應

將上述(4)的試驗緩衝液(80微升)加至96孔盤(型號3363,Corning)的每一孔中。之後，加入2微升的受測化合物(用DMSO稀釋成最終量測濃度的200倍之化合物溶液)。將2微升的DMSO加至總結合控制組的每一個孔中，並將100μM的冷褪黑激素溶液(Sigma，用DMSO稀釋成100μM)以2微升加至非專一性結合控制組的每一個孔中。之後，將該細胞膜碎片懸浮液(100微升)加入。將上述(5)的2-[¹²⁵I]碘化褪黑激素溶液以2微升加至上述每一個孔中，並在微混合器(TAITEC,Bioshaker M.BR-024)於25℃進行結合反應2.5小時。

(7)量測

使用細胞收集機(PerkinElmer)，將該96孔盤的每一個孔中之結合反應混合物轉移至經處理(預先浸於50 mM Tris，pH7.7)之濾板(UniFilter GF/C,PerkinElmer)並過濾之。過濾後，該濾板試用驗緩衝液清洗4次，並於乾燥機 內(42℃)乾燥2小時或更久。乾燥後，將25微升的液體閃爍劑(liquid scintillator(MicroScint O,PerkinElmer))加至濾板的每一個孔中，並用TopCount(PerkinElmer)量測該閃爍劑之螢光1分鐘。

專一性結合率係由總結合率中減去非專一性結合率所得之值。該受測化合物的結合抑制活性係由從總結合率減去加入該受測化合物時之量測值所得之值對專一性結合率之比值來顯示。顯示出50%的結合抑制活性之該化合物濃度(IC₅₀值)係由劑量反應曲線來計算。該結果係顯示於於表1中。

由表1的結果中，可知化合物(I)具有優異的褪黑激素受體促效活性。

實驗例2 體外代謝穩定性測試 (1)分析樣品之製備

該等分析樣品之需要量係以下列組成比例來製備。受測化合物混合物：0.1莫耳/升的磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)(41微升)、控制微粒體(由Gentest所製造，人類淋巴 胚母細胞(human lymphoblastoid cell)所衍生之控制微粒體，10毫克的蛋白質/毫升)(8微升)以及受測化合物的0.1 mM甲醇溶液(1微升)。

微粒體混合溶液：0.1莫耳/升的磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)(9微升)、人類肝微粒體(由XENOTECH所製造，H0610、20毫克蛋白質/毫升)(1微升)以及純水(20微升)。

NADPH產生系統：50毫莫耳/升的β-NADP+(200微升)、500毫莫耳/升的葡萄糖-六-磷酸鹽、(200微升)、150單位/毫升的葡萄糖-六-磷酸鹽去氫酶(200微升)、0.1莫耳/升的MgCl₂(1毫升)以及純水(2.4毫升)。

(2)反應測試

依序將微粒體混合溶液(30微升)與NADPH產生系統(20微升)分裝至96孔盤(型號3371,Corning)的每一個孔中，並加入受測化合物混合物(50微升)。在開始於37℃培育之前或培育20分鐘之後加入乙腈(100微升)以得到培育前與培育後之樣品。將該等樣品離心(3,000轉/分鐘，10分鐘)，並將該上層液以大約100微升分裝至96孔盤中並純水(100微升)稀釋兩倍。從每個當中取出90微升用HPLC來分析。

(HPLC分析條件)

儀器：Shimadzu LC10vp

管柱：CAPCELL PAK C18 MGII(4.6×75毫米，3微米)

移動相A：10毫莫耳/升乙酸銨：乙腈=9：1

移動相B：10毫莫耳/升乙酸銨：乙腈=1：9

流率：1毫升/分鐘

管柱溫度：40℃

偵測：UV(250奈米)

梯度：

(3)數據分析與結果

以反應時間及微粒體濃度為基準予以標準化，從開始反應之前與之後未改變之化合物的波峰面積之差定出消耗百分比(elimination percentage)，並計算出消耗率(elimination rate)(%/分鐘/毫克)。該結果係顯示於於表2中。

由表2的結果中，可知化合物(I)具有優異的代謝穩定性。

本申請案係以申請於日本的申請案第2006-168518號為基礎，而該案的內容係合併於本案中作參考。

<110> 武田藥品工業股份有限公司

<120> 三環化合物及其醫藥組成物

<130> 091062

<150> JP 2006-168518

<151> 2006-06-19

<160> 2

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 1053

<212> DNA

<213> 人類(Homo sapiens)

<400> 1

<210> 2

<211> 1089

<212> DNA

<213> 人類

<400> 2

Claims (26)

1. 一種下式所示之化合物或其鹽： 其中，R^1a為(a)未經取代或經1至3個選自C_1-6烷基-羰氧基、羥基和鹵原子之取代基取代之C_1-6烷基、(b)C_3-6環烷基、(c)苯基或(d)單-或二-C_1-6烷胺基；R^2a為氫原子或C_1-6烷基；R^2b為氫原子或羥基；R^3a為(a)氫原子、(b)未經取代或經1至3個選自苯基、羥基、鹵原子、C_1-6烷基-羰基、C_7-13芳烷氧基和吡啶基之取代基取代之C_1-6烷基、(c)C_3-6環烷基、(d)苯基、(e)C_1-6烷氧基、(f)巰基、(g)C_1-6烷硫基或(h)單-或二-C_1-6烷胺基，X為氧原子或硫原子；以及表單鍵或雙鍵。
2. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]乙醯胺。
3. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
4. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-6,7-二氫 -8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基)乙基]丙醯胺。
5. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-亞基]乙基}乙醯胺。
6. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙醯胺。
7. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
8. 一種化合物或其鹽，該化合物為(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
9. 一種化合物或其鹽，該化合物為(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
10. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺。
11. 一種化合物或其鹽，該化合物為(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺。
12. 一種化合物或其鹽，該化合物為(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]丙醯胺。
13. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺。
14. 一種化合物或其鹽，該化合物為(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺。
15. 一種化合物或其鹽，該化合物為(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙醯胺。
16. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
17. 一種化合物或其鹽，該化合物為(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
18. 一種化合物或其鹽，該化合物為(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
19. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
20. 一種化合物或其鹽，該化合物為(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
21. 一種化合物或其鹽，該化合物為(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]唑-8-基)乙基]乙醯胺。
22. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其鹽。
23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，該醫藥組成物為褪黑激素受體促效劑。
24. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，該醫藥組成物為用於預防或治療睡眠障礙之藥劑。
25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，該醫藥組成物為用於預防或治療憂鬱症、焦慮症或雙極性情感病症之藥劑。
26. 一種下式所示之化合物或其鹽： 其中，R²為氫原子或C_1-6烷基；R³為(a)氫原子，(b)未經取代或經1至3個選自苯基、羥基、鹵原子、C_1-6烷基-羰基、C_7-13芳烷氧基及吡啶基之取代基取代之C_1-6烷基，(c)C_3-6環烷基，(d)苯基，(e)C_1-6烷氧基，(f)巰基，(g)C_1-6烷硫基或(h)單-或二-C_1-6烷胺基；R^4a、R^4b、R⁵及R⁶各為氫原子；X為氧原子或硫原子；以及表單鍵或雙鍵。