CN101506181A - 三环化合物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(Ⅰ)所示的化合物或其盐等，其可用作预防或治疗与褪黑激素的作用有关的疾病的药物。

Description

三环化合物及其制药用途
技术领域
本发明涉及三环化合物，其对褪黑激素受体具有优异的亲合性，可用作预防或治疗与褪黑激素作用有关的疾病。
背景技术
褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是主要在松果体中合成和分泌的激素，其在黑暗环境中增加在明亮环境中减少。褪黑激素抑制性地作用于色素细胞和雌性生殖腺，并在参与光周期编码的传递时充当生物钟的同步因子。因此，预期褪黑激素可用于治疗与褪黑激素活性有关的疾病，如生殖和内分泌障碍、睡眠-唤醒节律紊乱、快速时差综合症、各种与衰老有关的病症等。已经认清，褪黑激素的产量随着衰老而降低，并且有报导证实，保持褪黑激素产量可以防止自身衰老[Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.719，pp.456-460，(1994)]。然而，由于褪黑激素容易被体内代谢酶代谢掉[Clinical Examinations，Vol.38，No.11，pp.282-284(1994)]，所以褪黑激素不完全适合作为药物。
US 2003/0216456公开了下式所示的化合物：
Figure A200780030877D00071
式中A为C1-4亚烷基或1，2-二取代的环丙基；B为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，或者C1-4烷基氨基；X为氢，卤素，C2-4链烯基，C1-6烷基，任选被卤素取代的呋喃基或苯基，C1-6烷氧基或卤代烷基；以及Y为氢，苯基，或者任选被苯基取代的C1-6烷基，其对褪黑激素受体具有亲合性，可以用作与昼夜节律相关的病症的治疗剂。而且，与上述化合物类似的化合物还披露于Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14，pp.1197-1200(2004)and Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14，pp.3799-3802(2004)中。
US 6569894公开了下式的化合物：
Figure A200780030877D00081
式中虚线代表单键或双键；R1和R2各自独立地为氢或卤素；R3为氢或C1-4烷基；R4为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-3卤代烷基，C2-6链烯基，C1-4烷氧基，C1-2三氟甲基烷基或C1-4烷基氨基；R5为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；Y为氢或卤素；W为亚乙基或1，2-二取代的环丙基；m为1或2；及n为1～9，其对褪黑激素受体具有亲合性，可以用作与昼夜节律相关的病症的治疗剂。
US 6034239公开了下式所示的化合物或其盐：
Figure A200780030877D00082
式中R1代表任选取代的烃基，任选取代的氨基，或者任选取代的杂环基；R2代表氢原子或任选取代的烃基；R3代表氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X代表CHR4，NR4，O或S，其中R4代表氢原子或任选取代的烃基；Y代表C，CH或N，条件是当X为CH2时，Y为C或CH；代表单键或双键；环A代表任选取代的5-至7-员含氧杂环；环B代表任选取代的苯环；及m代表1～4的整数，其对褪黑激素受体具有亲合性，可用作睡眠障碍的治疗剂。
发明内容
对于睡眠障碍等的治疗而言，预期结构不同于褪黑激素并具有优异褪黑激素受体亲合性、优异脑内迁移性和优异代谢稳定性的褪黑激素激动剂，比褪黑激素更有效。尽管已作为褪黑激素激动剂报导了上述化合物等，但是仍然渴望开发新的化合物，该新的化合物具有不同于上述已知化合物的化学结构，对褪黑激素受体具有优异的竞争活性，并且可以用作药物。
本发明人进行了各方面的研究并首次成功地制得下面式(I)所示的新化合物及其盐。他们还发现，所述化合物及其盐作为褪黑激素激动剂具有预料不到的优异性能并且可以用作药物，并且基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明涉及
(1)下式所示的化合物，或其盐[下文中有时简称为化合物(I)]：
式中
R1为任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基；
R5为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；
R6为氢原子或任选具有取代基的烃基；
X为氧原子或硫原子；
m为0、1或2；
环A为任选具有取代基的5-员环；
环B为任选具有取代基的6-员环；
环C为任选具有取代基的5-员环；及
Figure A200780030877D00092
表示单键或双键；
(2)前述(1)的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877D00093
式中
R2为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R3为氢原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基或任选具有取代基的杂环基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；
其它符号如前述(1)中所定义；
(3)前述(1)或(2)的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877D00101
Figure A200780030877D00102
或
Figure A200780030877D00103
其中R2、R3、R4a和R4b如前述(2)中所定义，其它符号如前述(1)中所定义；
(4)前述(1)或(2)的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
(5)前述(1)或(2)的化合物，其中R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
(6)前述(1)或(2)的化合物，其中R6为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
(7)前述(1)的化合物，其中m为1；
(8)前述(1)的化合物，其中环A为任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的巯基；
(9)前述(1)的化合物，其中环B为任选具有1或2个选自下列的取代基的6-员环：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，及任选具有取代基的杂环基；
(10)前述(1)的化合物，其中环C为任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的杂环基；
(11)前述(2)的化合物，其中R2为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
(12)前述(2)的化合物，其中R3为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基或任选具有取代基的氨基；
(13)前述(2)的化合物，其中R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子，卤原子，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基；
(14)前述(2)的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R2为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R3为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基或任选具有取代基的氨基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子，卤原子，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基；
R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
(15)前述(2)的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子或卤原子；
R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子；
(16)前述(1)的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877D00111
式中
R1a为(a)任选具有1～3个选自C1-6烷基-羰氧基、羟基和卤原子的取代基的C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)苯基或(d)单-或二-C1-6烷基氨基；
R2a为氢原子或C1-6烷基；
R2b为氢原子或羟基；
R3a为(a)氢原子，(b)任选具有1～3个选自苯基、羟基、卤原子、C1-6烷基羰基、C7-13芳烷氧基和吡啶基的取代基的C1-6烷基，(c)C3-6环烷基，(d)苯基，(e)C1-6烷氧基，(f)巯基，(g)C1-6烷硫基或(h)单-或二-C1-6烷基氨基；
(17)N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]恶唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，或其盐；
(18)包含前述(1)的化合物的前药；
(19)药物组合物，其包含前述(1)的化合物或其前药；
(20)前述(19)的药物组合物，其为褪黑激素受体激动剂；
(21)前述(19)的药物组合物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物；
(22)下式所示的化合物或其盐：
Figure A200780030877D00131
式中每个符号如前述(1)中所定义；
(23)前述(22)的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877D00132
式中R2、R3、R4a和R4b如前述(2)中所定义，其它符号如前述(1)中所定义；等。
在前述各式中，下式所示的环
Figure A200780030877D00133
意指
Figure A200780030877D00134
或
在前述各式中，下式所示的环
Figure A200780030877D00136
意指
Figure A200780030877D00141
Figure A200780030877D00142
或
Figure A200780030877D00143
由于本发明的化合物(I)具有优异的褪黑激素受体亲合性、优异的药代动力学(如代谢稳定性)等，故可以提供临床上用于预防或治疗生物体中与褪黑激素作用有关的疾病的药物。
作为用于本说明书的“卤原子”，可以提及氟，氯，溴或碘。
作为用于本说明书的术语“任选卤代的”意指任选被1～5，优选1～3个卤原子所取代。
作为用于本说明书的术语“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”，例如，可以提及脂肪族烃基、单环饱和烃基和芳族烃基等，优选具有1～16个碳原子的烃基。具体地，例如，使用烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基等。
“烷基”优选为，例如，低级烷基等，例如，广泛使用C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。
“链烯基”优选为，例如，低级链烯基等，例如，广泛使用C2-6链烯基如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等等。
“炔基”优选为，例如，低级炔基等，例如，广泛使用C2-6炔基如乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等。
“环烷基”优选为，例如，低级环烷基等，例如，广泛使用C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。
“芳基”优选为，例如，C6-14芳基如苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等等，更优选C6-10芳基，例如，广泛使用苯基等。
作为“任选具有取代基的烃基”的“烃基”可具有的取代基，例如，使用
(1)卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)任选具有取代基的低级烷基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任选卤代的C1-6烷基如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)，
(5)任选具有取代基的芳基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C6-10芳基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基如苯基，萘基等)，
(6)羟基，
(7)亚烷二氧基(例如，C1-3亚烷二氧基如亚甲二氧基，亚乙二氧基等)，
(8)任选具有取代基的低级烷氧基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷氧基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任选卤代的C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，己氧基，三氟甲氧基等)，
(9)任选具有取代基的芳氧基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基C6-10芳氧基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳氧基如苯氧基，萘氧基等)，
(10)任选具有取代基的低级烷酰氧基(例如，甲酰氧基；任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷基-羰氧基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等)，
(11)任选具有取代基的芳基羰氧基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C6-10芳基-羰氧基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基-羰氧基如苯甲酰氧基，萘甲酰氧基等)，
(12)羧基，
(13)任选具有取代基的低级烷酰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷基-羰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等或甲酰基；例如，C1-6烷基-羰基如乙酰基，丙酰基等)，
(14)任选具有取代基的芳基羰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C6-10芳基-羰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲酰基等)，
(15)任选具有取代基的低级烷氧基羰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷氧基-羰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，
(16)任选具有取代基的芳烷氧基羰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C7-12芳烷氧基-羰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C7-12芳烷氧基-羰基如苄氧基羰基等)，
(17)氨甲酰基，
(18)任选具有取代基的单-低级烷基氨甲酰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的单-C1-6烷基-氨甲酰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，单-C1-6烷基-氨甲酰基如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基等)，
(19)任选具有取代基的二-低级烷基氨甲酰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的二-C1-6烷基-氨甲酰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基-氨甲酰基如二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基等)，
(20)任选具有取代基的芳基氨甲酰基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C6-10芳基-氨甲酰基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基-氨甲酰基如苯基氨甲酰基，萘基氨甲酰基等)，
(21)氨基，
(22)任选具有取代基的单-低级烷基氨基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的单-C1-6烷基氨基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，单-C1-6烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基等)，
(23)任选具有取代基的二-低级烷基氨基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的二-C1-6烷基氨基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基等等)，
(24)除碳原子和一个氮原子之外还任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-员环状氨基，其任选具有取代基(例如，除碳原子和一个氮原子之外还任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-员环状氨基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，
(25)任选具有取代基的低级烷基羰基氨基(例如，任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷基-羰基氨基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙酰基氨基等)，
(26)氧代，
(27)任选具有取代基的杂环基(例如，5-或6-员除碳原子之外还任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂环基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，硫吗啉基，吗啉基，哌啶子基，哌啶基，噻喃基，噁嗪基，噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，哒嗪基，吡嗪基等；优选吡啶基等)，
(28)巯基，
(29)低级烷硫基(例如，C1-6烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，
(30)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等)，
(31)低级烷基亚磺酰基(例如，C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等)，
(32)芳基亚磺酰基(例如，C6-10芳基亚磺酰基如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基等)，
(33)低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等)，
(34)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基，萘基磺酰基等)
(35)氨磺酰基，
(36)单-低级烷基氨磺酰基(例如，单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等)，
(37)二-低级烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等)等。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”在烃基的可取代位置可具有1～5(优选1～3)个选自前述取代基(1)～(37)的取代基[下文中由取代基(1)～(37)构成的组有时简称为“取代基组A”]。当取代基数目为2个或更多时，每个取代基可以相同或相异。
作为“烃基”任选具有的优选为1～5(更优选1～3)个取代基，可以提及(1)卤原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选卤代的C1-6烷基，(6)任选卤代的C1-6烷氧基，(7)C7-13芳烷氧基，(8)氨基，(9)单-C1-6烷基氨基，(10)二-C1-6烷基氨基，(11)羧基，(12)C1-6烷基-羰基，(13)C1-6烷氧基-羰基，(14)氨甲酰基，(15)单-C1-6烷基-氨甲酰基，(16)二-C1-6烷基-氨甲酰基，(17)C6-10芳基-氨甲酰基，(18)C6-10芳基(例如苯基)，(19)C6-10芳氧基，(20)C1-6烷基-羰基氨基，(21)C1-6烷基-羰氧基，(22)杂环基(例如吡啶基等)等。
作为用于本说明书的术语“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，例如，可以提及5-至14-员(优选5-至10-员)(单环、二环或三环的，优选单环或二环的)杂环基，其除碳原子之外还包含1～4(优选1～3)个一种或两种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。例如，使用除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-员环基团，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡唑烷基，2-、4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，使用除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的6-员环基团，如2-、3-或4-吡啶基，N-氧化(oxido)-2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，N-氧化-2-、4-或5-嘧啶基，硫吗啉基，吗啉基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1-或2-哌嗪基，三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，N-氧化-3-或4-哒嗪基等；例如，使用除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的二环或三环稠环基团(优选通过前述5-或6-员环与一或两个除碳原子之外还任选包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员环缩合而形成的基团)，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹嗪基，1，8-二氮杂萘基(naphthyridinyl)，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，吩噻嗪基，吩噁嗪基等；等。这些当中，优选除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至7-员(更优选5-或6-员)杂环基。
作为“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”可具有的取代基，可以提及(i)前述的“任选具有取代基的烃基”，(ii)作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例而提及的基团等。特别优选的是，例如，使用
(1)卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2)任选卤代的低级烷基(例如，任选卤代的C1-6烷基如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)，
(3)环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，
(4)低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等)，
(5)低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等等)，
(6)芳烷基(例如，C7-12芳烷基如苄基，α-甲基苄基，苯乙基等)，
(7)芳基(例如，C6-10芳基如苯基，萘基等，优选苯基)，
(8)低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，
(9)芳氧基(例如，C6-10芳氧基如苯氧基等)，
(10)低级烷酰基(例如，甲酰基；C1-6烷基-羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等)，
(11)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲酰基等)，
(12)低级烷酰氧基(例如，甲酰氧基；C1-6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等)，
(13)芳基羰氧基(例如，C6-10芳基-羰氧基如苯甲酰氧基，萘甲酰氧基等)，
(14)羧基，
(15)低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，
(16)芳烷氧基羰基(例如，C7-12芳烷氧基-羰基如苄氧基羰基等)，
(17)氨甲酰基，
(18)氧代，
(19)脒基，
(20)亚氨基，
(21)氨基，
(22)单-低级烷基氨基(例如，单-C1-6烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基等)，
(23)二-低级烷基氨基(例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)，
(24)除碳原子和一个氮原子之外还任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-员环状氨基，其任选具有取代基(例如，除碳原子和一个氮原子之外还任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6-员环状氨基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，
(25)亚烷二氧基(例如，C1-3亚烷二氧基如亚甲二氧基，亚乙二氧基等)，
(26)羟基，
(27)硝基，
(28)氰基，
(29)巯基，
(30)磺基，
(31)亚磺基，
(32)膦酰基，
(33)氨磺酰基，
(34)单-低级烷基氨磺酰基(例如，单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等)，
(35)二-低级烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等)，
(36)低级烷硫基(例如，C1-6烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，
(37)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等)，
(38)低级烷基亚磺酰基(例如，C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等)，
(39)芳基亚磺酰基(例如，C6-10芳基亚磺酰基如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基等)，
(40)低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等)，
(41)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基，萘基磺酰基等)等。
“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”在杂环基的可取代位置可具有1～5(优选1～3)个选自前述取代基(1)～(41)[下文中，由取代基(1)～(41)构成的组有时简称为“取代基组B”]的取代基。当取代基的数目为2个或更多时，每个取代基可以相同或相异。
用于本说明书的术语“任选具有取代基的氨基”意指任选具有1或2个相同或不同的基团作为取代基的氨基，所述基团选自，例如，(i)前述的“任选具有取代基的烃基”，(ii)作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例而提及的基团等。“氨基”可具有的取代基的优选实例包括任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C6-10芳基等。作为“C1-6烷基”和“C6-10芳基”可具有的取代基，使用与前述“烃基”可具有的取代基类似的取代基。
用于本说明书的术语“任选具有取代基的羟基”意指(1)羟基或(2)羟基，其具有一个取代羟基的氢原子的基团，所述基团选自，例如，(i)前述的“任选具有取代基的烃基”，(ii)作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例而提及的基团等。作为“任选具有取代基的羟基”，例如，可以提及羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6链烯氧基，任选具有取代基的C2-6炔氧基，任选具有取代基的C3-6环烷氧基，任选具有取代基的C6-14芳氧基等。优选的是羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C6-14芳氧基等。作为“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有的取代基，使用那些与前述“烃基”可具有的取代基类似的取代基。
用于本说明书的术语“任选具有取代基的巯基(硫醇)”意指(1)巯基或(2)巯基，其具有一个取代巯基的氢原子的基团，所述基团选自，例如，(i)前述的“任选具有取代基的烃基”，(ii)作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例而提及的基团等。作为“任选具有取代基的巯基”，例如，可以提及巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基，任选具有取代基的C2-6链烯硫基，任选具有取代基的C2-6炔硫基，任选具有取代基的C3-6环烷硫基，任选具有取代基的C6-14芳硫基等。优选的是巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基，任选具有取代基的C6-14芳硫基等。作为“C1-6烷硫基”、“C2-6链烯硫基”、“C2-6炔硫基”、“C3-6环烷硫基”和“C6-14芳硫基”可具有的取代基，使用与前述“烃基”可具有的取代基类似的取代基。
作为用于本说明书的术语“任选具有取代基的低级烷基”的“低级烷基”，例如，可以提及C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。该“低级烷基”可具有例如1～3个前述“烃基”可具有的取代基等。
作为用于本说明书的“任选卤代的C1-6烷基”，例如，可以提及任选具有1～5(优选1～3)个卤原子的C1-6烷基如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等。
作为用于本说明书的“任选卤代的C1-6烷氧基”，例如，可以提及任选具有1～5(优选1～3)个卤原子的C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，己氧基，三氟甲氧基等。
作为用于本说明书的“任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基”，例如，可以提及任选具有1～5(优选1～3)个卤原子的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙酰基氨基等。
作为用于本说明书的“C7-13芳烷氧基”，例如，可以提及苯甲氧基，苯乙氧基等。
在前述各式中，R1为任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基。
R1的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基等)，苯基等。“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有，例如，1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；羟基；C1-6烷基-羰氧基如乙酰氧基等)等。
作为R1的“任选具有取代基的氨基”的取代基，优选使用例如1或2个选自任选具有取代基的低级烷基，任选具有取代基的芳基等的取代基，特别优选使用任选具有取代基的一个低级烷基。作为“低级烷基”，例如，使用C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等等。“低级烷基”可具有例如1～3个前述“烃基”可具有的取代基等。作为“芳基”，例如，使用C6-10芳基如苯基等等。“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。作为“任选具有取代基的氨基”，例如，广泛使用任选具有1～3个C1-6烷氧基(如甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，或者单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
R1的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基等)等。“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R1的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基等。具体地，例如，可以提及1-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选的是，可以使用6-员的含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。R1的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)等。
R1优选为，例如，(i)任选具有取代基的C1-6烷基，(ii)任选具有取代基的C3-6环烷基，(iii)任选具有取代基的C2-6链烯基等。特别优选任选具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)。这些基团作为取代基任选具有例如1～5个前述“烃基”可具有的取代基等。
R1优选为(i)任选具有取代基的C1-6烷基，(ii)C3-6环烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)任选具有取代基的氨基等。更优选的是，R1为(i)任选具有1～3个选自C1-6烷基-羰氧基、羟基、卤原子等的取代基的C1-6烷基，(ii)C3-6环烷基，(iii)苯基，(iv)单-或二-C1-6烷基氨基等。
在前述各式中，R5为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基。
R5的“卤原子”优选为氟，氯或溴。
R5的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。特别优选的是，可以提及烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)等。“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基等。
R5的“任选具有取代基的氨基”的取代基的优选实例包括1或2个选自任选具有取代基的低级烷基，任选具有取代基的芳基等的取代基。更优选的是，例如，使用一个任选具有取代基的低级烷基。作为“低级烷基”，例如，使用C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。“低级烷基”可具有例如1～3个前述“烃基”可具有的取代基等。作为“芳基”，例如，使用C6-10芳基如苯基等。“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。作为“任选具有取代基的氨基”，例如，广泛使用任选具有1～3个C1-6烷氧基(如甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
R5的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R5的“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等)，任选具有取代基的C2-6链烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷硫基(例如，环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更优选的实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。“C1-6烷硫基”、“C2-6链烯硫基”、“C2-6炔硫基”、“C3-6环烷硫基”和“C6-14芳硫基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述的“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R5优选为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基等。更优选的是，其为氢原子，C1-6烷基等，特别优选氢原子。
在前述各式中，R6为氢原子或任选具有取代基的烃基。
R6的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的是烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R6优选为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基等。更优选的是，其为氢原子，C1-6烷基等。特别优选的是，其为氢原子。
在前述各式中，环A为任选具有取代基的5-员环。
作为“任选具有取代基的5-员环”的取代基，例如，可以提及卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的杂环基等。环A的可取代位置可具有1或2个前述的取代基。
“卤原子”的优选实例包括氟，氯和溴。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)等。“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基等。
“任选具有取代基的氨基”的优选实例包括氨基，任选具有取代基的C1-6烷基氨基，任选具有取代基的C6-10芳基氨基等。更优选的实例包括氨基，单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)，C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)等。
“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等)，任选具有取代基的C2-6链烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷硫基(例如，环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更优选的实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。“C1-6烷硫基”、“C2-6链烯硫基”、“C2-6炔硫基”、“C3-6环烷硫基”和“C6-14芳硫基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基等。具体地，例如，可以提及1-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。更优选的实例包括6-员的含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
环A优选为5-员环，其任选具有1或2个取代基选自下列的取代基：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的巯基。环A的优选实例包括任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基，任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C2-6链烯基，及任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C3-6环烷基等。更优选的实例包括任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基等。特别优选环A任选具有一个C1-6烷基，该C1-6烷基任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)。“取代基”的优选实例包括卤原子，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，C7-12芳烷基，苯基等。
在前述各式中，环B为任选具有取代基的6-员环。
作为“任选具有取代基的6-员环”的取代基，可以提及卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的杂环基等。环B在可取代位置任选具有1或2个上述的取代基。这些取代基的优选实例包括环A的取代基的优选实例等。
环B的优选实例包括6-员环，其任选具有1或2个选自下列的取代基：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的巯基等。环B更优选为6-员环，该6-员环任选具有1或2个选自下列的取代基：卤原子，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的C1-6烷基。这些当中，优选任选具有1或2个卤原子的6-员环。更优选未取代的6-员环。
在前述各式中，环C为任选具有取代基的5-员环。
作为“任选具有取代基的5-员环”的取代基，例如，可以提及卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的杂环基等。环C在可取代的位置任选具有1或2个上述取代基。
“卤原子”的优选实例包括氟，氯和溴。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的实例包括，例如，烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，芳基(例如，C6-14芳基例如苯基等)等。所述“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。所述“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
作为“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例，例如，可以提及除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基等。具体地，例如，可以提及1-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选的是，可以提及6-员的含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
环C的优选实例包括任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的杂环基等。环C的更优选实例包括任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基，任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C3-6环烷基，任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C6-10芳基，及任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组B的取代基)的5-或6-员杂环基。作为取代基，可以提及1或2个选自下列的取代基：卤原子，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C3-6环烷基，任选卤代的C6-10芳基，任选卤代的C7-12芳烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，任选卤代的5-或6-员芳杂环基等。环C更优选为任选具有一个选自下列的取代基的5-员环：任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C3-6环烷基，任选卤代的苯基，任选卤代的C7-12芳烷基，及任选卤代的5-或6-员芳杂环基。
作为环A、环B和环C组成的三环，例如，可以提及下式所示的三环等：
式中环Aa如环A一样定义，环Ba如环B一样定义，环Ca如环C一样定义，及X定义如上。该三环的优选实例包括下列各式所示的环等：
Figure A200780030877D00322
Figure A200780030877D00323
或
Figure A200780030877D00324
其中环Ab如环A一样定义，环Cb如环C一样定义，其它符号定义如上。
在前述各式中，R2为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基。
R2的“卤原子”优选为氟，氯或溴。
R2的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。所述“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R2的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基等。具体地，例如，可以提及1-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选的是，可以提及6-员的含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。R2的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
R2优选为，例如，氢原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的杂环基等。更优选的实例包括(i)氢原子，(ii)任选具有取代基的C1-6烷基，(iii)任选具有取代基的C6-10芳基，(iv)任选具有取代基的5-或6-员杂环基等。更优选的是，例如，可以提及(i)氢原子，(ii)C1-6烷基，(iii)任选具有1或2个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-或二-C1-6烷基氨基的取代基的C6-10芳基，(iv)任选具有1或2个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单-或二-C1-6烷基氨基的取代基的6-员含氮杂环基等。更优选R2包括氢原子，C1-6烷基，苯基等。更优选R2包括氢原子，C1-6烷基等。特别优选R2为氢原子。
在前述各式中，R3为氢原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基或任选具有取代基的杂环基。
R3的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等)，链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基等)等。所述“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”和“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基等。
R3的“任选具有取代基的氨基”的取代基的优选实例包括1或2个选自下列的取代基：任选具有取代基的低级烷基，任选具有取代基的芳基等。更优选的是，使用任选具有取代基的一个低级烷基。作为“低级烷基”，例如，使用C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。“低级烷基”可具有例如1～3个前述“烃基”可具有的取代基等。作为“芳基”，例如，使用C6-10芳基如苯基等。“芳基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。作为“任选具有取代基的氨基”，例如，广泛使用任选具有1～3个C1-6烷氧基(如甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，或者单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
R3的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R3的“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等)，任选具有取代基的C2-6链烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷硫基(例如，环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更优选的实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。所述“C1-6烷硫基”、“C2-6链烯硫基”、“C2-6炔硫基”、“C3-6环烷硫基”和“C6-14芳硫基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R3的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基等。具体地，例如，使用1-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选的是，使用6-员的含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。R3的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
R3优选为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基，任选具有取代基的氨基等。更优选的实例包括氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基等。
作为R3的更优选的实例，可以提及(i)氢原子，(ii)任选具有1～5个选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基的C1-6烷基，(iii)C6-10芳基-C1-6烷基，其任选具有1～5个选自下列的取代基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，及任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基等。
R3优选为，例如，(i)氢原子，(ii)任选具有取代基的C1-6烷基，(iii)C3-6环烷基，(iv)C6-14芳基，(v)任选具有取代基的羟基，(vi)任选具有取代基的巯基，(vii)任选具有取代基的氨基等。更优选的实例包括(i)氢原子，(ii)任选具有1～3个选自苯基、羟基、卤原子、C1-6烷基羰基、C7-13芳烷氧基和吡啶基的取代基的C1-6烷基等，(iii)C3-6环烷基，(iv)苯基，(v)C1-6烷氧基，(vi)巯基，(vii)C1-6烷硫基，(viii)单-或二-C1-6烷基氨基等。
在前述各式中，R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子，卤原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基或任选具有取代基的杂环基。
R4a或R4b的“卤原子”优选为氟，氯或溴。
R4a或R4b的“任选具有取代基的烃基”的优选实例包括与R3的“任选具有取代基的烃基”类似的那些。
R4a或R4b的“任选具有取代基的氨基”的优选实例包括与R3的“任选具有取代基的氨基”类似的那些。
R4a或R4b的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6链烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更优选的实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)等。所述“C1-6烷氧基”、“C2-6链烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C3-6环烷氧基”和“C6-14芳氧基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R4a或R4b的“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等)，任选具有取代基的C2-6链烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷硫基(例如，环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更优选的实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。所述“C1-6烷硫基”、“C2-6链烯硫基”、“C2-6炔硫基”、“C3-6环烷硫基”和“C6-14芳硫基”可具有例如1～5(优选1～3)个前述“烃基”可具有的取代基(优选卤原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。
R4a或R4b的“任选具有取代基的杂环基”的优选实例包括那些与作为环B的“任选具有取代基的6-员环”可具有的取代基的实例而提及的“任选具有取代基的杂环基”相类似的那些。
R4a的优选的实例包括氢原子，卤原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的C1-6烷基等。更优选的是，R4a为氢原子或卤原子，特别优选为氢原子。
R4b的优选实例包括氢原子，卤原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的C1-6烷基等。更优选的是，R4b为氢原子或卤原子，特别优选为氢原子。
在前述各式中，X为氧原子或硫原子。
作为式(I)，例如，可以提及下式：
Figure A200780030877D00371
其中每个符号的定义如上。
化合物(I)的优选实例包括下式所示的化合物等：
Figure A200780030877D00372
Figure A200780030877D00373
或
Figure A200780030877D00374
其中每个符号的定义如上。
化合物(I)的更优选的实例包括下式所示的化合物等：
Figure A200780030877D00375
或
其中每个符号的定义如上。
化合物(I)的更优选的实例包括下式所示的化合物等：
Figure A200780030877D00381
或
Figure A200780030877D00382
其中每个符号的定义如上。
化合物(I)的特别优选的实例包括下式所示的化合物等：
或
Figure A200780030877D00384
其中每个符号的定义如上。
化合物(I)的优选实例包括下列化合物等。
[化合物A]
式(I’)的化合物，或其盐，其中
R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R2为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R3为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6链烯基或任选具有取代基的氨基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子，卤原子，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基；
R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
[化合物B]
式(I’)的化合物，或其盐，其中
R1为
(i)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(ii)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基及(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者
(iii)除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至14-员杂环基，其任选具有1～5个选自取代基组B的取代基；
R2为
(i)氢原子，
(ii)卤原子，
(iii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者
(iv)除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至14-员杂环基，其任选具有1～5个选自取代基组B的取代基；
R3为
(i)氢原子，
(ii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(iii)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基和(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(iv)(1)羟基，或者(2)(a)C1-6烷氧基，(b)C2-6链烯氧基，(c)C2-6炔氧基，(d)C3-6环烷氧基或(e)C6-14芳氧基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(v)(1)巯基，或者(2)(a)C1-6烷硫基，(b)C2-6链烯硫基，(d)C2-6炔硫基，(d)C3-6环烷硫基或(e)C6-14芳硫基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者
(vi)除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至14-员杂环基，其任选具有1～5个选自取代基组B的取代基；
R4a和R4b相同或相异且各自为
(i)氢原子，
(ii)卤原子，
(iii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(iv)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基和(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(v)(1)羟基，或者(2)(a)C1-6烷氧基，(b)C2-6链烯氧基，(c)C2-6炔氧基，(d)C3-6环烷氧基或(e)C6-14芳氧基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者
(vi)(1)巯基，或者(2)(a)C1-6烷硫基，(b)C2-6链烯硫基，(d)C2-6炔硫基，(d)C3-6环烷硫基或(e)C6-14芳硫基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基；
R5为
(i)氢原子，
(ii)卤原子，
(iii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(iv)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基和(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，
(v)(1)羟基，或者(2)(a)C1-6烷氧基，(b)C2-6链烯氧基，(c)C2-6炔氧基，(d)C3-6环烷氧基或(e)C6-14芳氧基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者
(vi)(1)巯基，或者(2)(a)C1-6烷硫基，(b)C2-6链烯硫基，(d)C2-6炔硫基，(d)C3-6环烷硫基或(e)C6-14芳硫基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基；
R6为
(i)氢原子，或者
(ii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基；及
X为氧原子或硫原子。
[化合物C]
式(I’)的化合物，或其盐，其中
R1为C1-6烷基，C3-6环烷基或C2-6链烯基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基；
R2为(i)氢原子，(ii)(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基或(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者(iii)任选具有1～5个选自取代基组B的取代基的6-员含氮杂环基(例如，吡啶基等)；
R3为(i)氢原子，(ii)(a)C1-6烷基或(b)C2-6链烯基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者(iii)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：(a)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3-6环烷基和(e)C6-14芳基，其各自任选具有1～5个选自取代基组A的取代基；
R4a和R4b相同或相异且各自为(i)氢原子，(ii)卤原子，(iii)任选被C1-6烷基取代的羟基，该C1-6烷基任选具有1～5个选自取代基组A的取代基，或者(iv)任选具有1～5个选自取代基组A的取代基的C1-6烷基；
R5为(i)氢原子或者(ii)任选具有1～5个选自取代基组A的取代基的C1-6烷基；
R6为(i)氢原子或者(ii)任选具有1～5个选自取代基组A的取代基的C1-6烷基；及
X为氧原子或硫原子。
[化合物D]
式(I’)的化合物，或其盐，其中
R1为任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子或任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子或卤原子；
R5为氢原子或任选具有取代基(例如1～5个选自取代基组A的取代基)的C1-6烷基；及
R6为氢原子。
[化合物E]
式(I’)的化合物，或其盐，其中
R1为任选具有1～5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤原子，硝基，氰基，羟基，任选卤代的C1-6烷氧基，C7-13芳烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨甲酰基，单-C1-6烷基-氨甲酰基，二-C1-6烷基-氨甲酰基，C6-10芳基-氨甲酰基，C6-10芳基(例如，苯基)，C6-10芳氧基，C1-6烷基-羰基氨基，C1-6烷基-羰氧基和杂环基(例如，除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂环基如吡啶基等)(下文中简称为＂取代基组C＂)；
R2为氢原子；
R3为氢原子或任选具有1～5个选自取代基组C的取代基的C1-6烷基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子或卤原子；
R5为氢原子或任选具有1～5个选自取代基组C的取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子。
[化合物F]
下式所示的化合物，或其盐
Figure A200780030877D00421
式中R1a为(a)任选具有1～3个选自C1-6烷基-羰氧基、羟基和卤原子的取代基的C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)苯基或(d)单-或二-C1-6烷基氨基；
R2a为氢原子或C1-6烷基；
R2b为氢原子或羟基；
R3a为(a)氢原子，(b)任选具有1～3个选自苯基、羟基、卤原子、C1-6烷基羰基、C7-13芳烷氧基和吡啶基的取代基的C1-6烷基，(c)C3-6环烷基，(d)苯基，(e)C1-6烷氧基，(f)巯基，(g)C1-6烷硫基或(h)单-或二-C1-6烷基氨基。
优选的化合物(I)的具体实例包括：
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或它们的盐等。
作为化合物(I)的盐，例如，使用可药用盐等。例如，可以提及与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐、镁盐等，以及铝盐、铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶(picoline)，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，酞酸，延胡索酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐；与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。这些当中，优选可药用盐。当化合物(I)具有碱性官能团时，可药用盐的实例包括与无机酸如氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐；及与有机酸如乙酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。当化合物(I)具有酸性官能团时，可药用盐的实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐、镁盐等，铵盐等。
下面说明本发明的化合物(I)的制备方法。
本发明的化合物(I)可通过例如下面反应图解中所示的方法或者与之相似的方法等得到。
图解中的化合物(II)～(XXX)包括它们的盐。作为盐，例如，使用与化合物(I)的盐类似的盐等。
得自每一步骤的化合物可直接用作后续反应的反应混合物或粗产物。其可通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且可通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段容易地纯化。
下面给出反应图解，其中化合物的每一符号如上面所定义。
(反应1)
Figure A200780030877D00441
Figure A200780030877D00451
化合物(II)可根据已知的方法制备，例如，J.Am.Chem.Soc.，Vol.71，p.3523(1949)，J.Chem.Res.Miniprint，Vol.11，p.2544(1995)等中所述的方法，或者与之相似的方法。
化合物(VII)可根据已知的方法制备，例如，J.Chem.Soc.，Vol.123，p.1469(1923)，J.Med.Chem.，Vol.46，p.399(2003)等，或者与之相似的方法。
化合物(IX’)容易从商业上得到，也可以根据已知的方法或者与之相似的方法制备。
当图解中的化合物可以商购时，可以直接使用商业上可得到的产品。
化合物(III)可通过化合物(II)与硝化试剂反应来制备。作为硝化试剂，例如，可以提及金属硝酸盐如硝酸钠、硝酸钾等，硝酸乙酰酯，五氧化二氮，硝鎓盐(nitronium salt)，硝酸，混酸(硝酸和硫酸的混合物)，及其混合物。硝化试剂的用量为约0.8～20mol，优选约1.0～2.0mol，相对于1mol的化合物(II)。当使用硝酸、混酸等作为硝化试剂时，它们还可以作为反应溶剂过量使用。该反应可方便地利用反应惰性的溶剂进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环(dioxane)，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，硫酸等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～24小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为-20℃～150℃，优选0℃～80℃。
需要时，可用保护基保护化合物(III)的羟基。作为保护基，可以提及P1所示的基团[其中P1为i)氢原子，ii)任选具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C7-10芳烷基(例如，苄基，对甲氧基苄基等)，iii)任选具有取代基的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基(Z)等)，或者iv)任选具有取代基的C1-6烷基-硅烷基(alkyl-silyl)(例如，三乙基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基等)等。作为这些取代基，可以提及1～3个选自下列的取代基：苯基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等]等。保护基可通过已知的方法引入，例如，Wiley-Interscience，1999“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(by Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)等中所述的方法。
化合物(IV)可通过化合物(III)经受还原反应制得。该还原反应一般根据常规方法利用还原剂进行。作为还原剂，例如，可以提及金属氢化物如氢化铝、氢化二异丁基铝、氢化三丁基锡等，金属氢化物复合物如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等，硼烷络合物如硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲亚砜络合物等，烷基硼烷如三己基硼烷(thexylborane)、二异戊基硼烷(disiamylborane)等，二硼烷，金属如锌、铝、锡、铁等，碱金属(如钠、锂等)/液态氨(Birch还原)，等。还原剂的用量根据还原剂的类型适当地确定。例如，每1mol的化合物(III)的金属氢化物、金属氢化物复合物、硼烷络合物、烷基硼烷或二硼烷的用量为约0.25～10mol，优选约0.5～5mol；及每1mol的化合物(III)的金属(包括Birch还原中使用的碱金属)的用量为约1.0～20mol，优选约1.0～5.0mol，。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～100小时，优选30分钟～50小时。反应温度一般为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。
化合物(III)的还原反应可通过氢化反应进行。至于氢化反应，例如，使用诸如钯碳，氧化铂(IV)，拉尼镍(Raney nickel)，拉尼钴(Raney cobalt)等催化剂。相对于化合物(III)，催化剂的用量为约1.0～2000wt％，优选约10～300wt％。还可以使用不同的氢源代替气体氢。作为“氢源”，可使用甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源的用量为每1mol的化合物(III)约1.0～10mol，优选约1.0～5.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。例如，优选的溶剂包括醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，水等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～24小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为-20℃～150℃，优选0℃～80℃。尽管反应时间依所用还原剂的类型和用量以及催化剂的活性和用量而变化，但是其通常为30分钟～100小时，优选1小时～50小时。反应温度一般为-20℃～120℃，优选0℃～80℃。当使用气体氢时，氢的压力一般为1～100atm。
其中X为氧原子的化合物(VI-a)可如此制备：使化合物(IV)与羧酸、其盐或其反应性衍生物反应，得到化合物(V)，然后使化合物(V)经受已知的环化反应。作为所述羧酸，例如，可以提及式R3-COOH所示的化合物，其中R3的定义同上。作为羧酸的反应性衍生物，例如，可以提及酰卤如酰氯、酰溴等，与吡唑、咪唑、苯并三唑的酰胺等，酸酐如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等，酰基叠氮化物(acid azides)，活泼酯如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2，4二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、与N-羟基琥珀酰亚胺的酯、与N-羟基酞酰亚胺的酯、与1-羟基苯并三唑的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑的酯、与1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯等，活泼的硫酯(thioesters)如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等等。
羧酸或其盐可在适宜缩合剂存在下直接与化合物(IV)反应，而不使用反应性衍生物，。作为缩合剂，例如，可以提及N，N’-二取代的碳化二亚胺如N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)盐酸盐等，唑类如N，N’-羰基二咪唑等，脱水剂如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，三氯氧磷(phosphorus oxychloride)，烷氧基乙炔等，2-卤代吡啶鎓盐(halogenopyridinium salt)如2-氯甲基碘化吡啶鎓，2-氟-1-甲基碘化吡啶鎓等等。当使用这些缩合剂时，反应视为是通过羧酸的反应性衍生物进行的。羧酸或其反应性衍生物的用量一般为每1mol的化合物(IV)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，芳族胺(例如，吡啶，二甲基吡啶等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。当反应释放酸性物质时，反应可在脱酸剂存在下进行，以从反应体系中除去该物质。作为脱酸剂，例如，可以使用碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～24小时，优选30分钟～4小时。反应温度一般为0℃～100℃，优选0℃～70℃。
作为化合物(V)的环化反应，例如，可采用加热的方法，使用酸性物质的方法，与之类似的方法等。另外，化合物(VI-a)可通过上述酰化步骤直接由化合物(IV)制得。通过加热的环化可在没有溶剂或利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如高沸点烃如1，2，3，4-四氢化萘等，高沸点醚如二苯醚，二乙二醇二甲基醚等，芳烃如苯，甲苯，二甲苯等等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～100小时，优选1小时～10小时。反应温度一般为100℃～300℃，优选100℃～200℃。
关于采用酸性物质的环化反应，例如，使用酸性物质如三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，亚硫酰氯，盐酸，硫酸，多磷酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶鎓等。该酸性物质的用量为每1mol的化合物(V)约0.05～100mol，优选约0.1～10mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～100小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选0℃～150℃。
化合物(VI-a)也可以通过化合物(IV)与原酸酯或原碳酸酯(orthocarbonate)反应制得。作为原酸酯，例如，可以提及原甲酸三乙酯，原乙酸三甲酯等。作为原碳酸酯，例如，可以提及四甲氧基甲烷等。原酸酯或原碳酸酯的用量通常为每1mol的化合物(IV)约1.0～100mol，优选约1.0～10mol。该反应，例如，通过加热的方法，采用酸性物质的方法，与之类似的方法等进行。通过加热的环化在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有具体的限制，只要反应进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～100小时，优选1小时～24小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选40℃～150℃。
对于采用酸性物质的环化反应，例如，使用酸性物质如三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，亚硫酰氯，盐酸，硫酸，多磷酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶鎓等。该酸性物质的用量为每1mol的化合物(IV)约0.05～100mol，优选约0.1～10mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～100小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选0℃～150℃。
化合物(VI-a)也可以通过化合物(IV)与硫代羰基反应制得。作为硫代羰基，例如，可以提及二硫代碳酸O-乙基酯钾，二硫化碳，硫代羰基二咪唑，硫光气，硫脲等。为了促进反应，可以在酸或碱存在下进行反应。作为酸，例如，可以提及无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等，有机酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等，三氟化硼乙醚络合物(boron trifluorideether complex)等。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，有机锂如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等。硫代羰基的用量通常为每1mol的化合物(IV)约1.0～100mol，优选约1.0～10mol。酸或碱的用量为每1mol的化合物(IV)约0.1～200mol，优选约0.1～100mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，酮(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，芳族有机碱(例如，吡啶，二甲基吡啶等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，硫酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～170小时，优选1小时～80小时。反应温度一般为0℃～250℃，优选0℃～200℃。为了促进反应，可照射微波。
化合物(VI-a)也可以通过化合物(IV)与二氯亚甲基铵(dichloromethyleneiminium)或氨甲酰基反应制得。作为二氯亚甲基铵，例如，可以提及二氯亚甲基二甲基氯化铵(dichloromethylenedimethyliminium chloride)等。作为氨甲酰基，例如，可以提及二甲基氨甲酰基氯等。为了促进反应，可以在酸或碱存在下进行反应。作为酸，例如，可以提及无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等，有机酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等，三氟化硼乙醚络合物等可以提及。作为碱，例如，无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，有机锂如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等。二氯亚甲基亚氨盐或氨甲酰基的用量通常为每1mol的化合物(IV)约1.0～100mol，优选约1.0～10mol。酸或碱的用量为每1mol的化合物(IV)约0.1～200mol，优选约0.1～100mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，酮(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，芳族有机碱(例如，吡啶，二甲基吡啶等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，硫酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～170小时，优选1小时～80小时。反应温度一般为0℃～250℃，优选0℃～200℃。为了促进反应，可以辐照微波。
需要时，化合物(VI-a)的R3可以利用烷基化试剂在碱存在下通过烷基化反应引入。作为烷基化试剂，例如，可以提及烷基卤化物如碘甲烷，碘乙烷等，醇的磺酸酯等。烷基化试剂的用量为每1mol的化合物(VI-a)约0.8～50mol，优选约1.0～10mol。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等。碱的用量为每1mol的化合物(VI-a)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为30分钟～48小时，优选30分钟～6小时。反应温度一般为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。
化合物(VIII)，其中L为卤原子且作为L的卤原子的例子可以提及氟、氯、溴、碘等，可通过化合物(VII)与卤化剂反应制得。作为卤化剂，例如，可以提及卤化磷如三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等，琥珀酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺，N-碘琥珀酰亚胺等，卤素如氯，溴，碘，氟化碘(I)，氯化碘(I)等，亚硫酰氯，及其混合物。卤化剂的用量为每1mol的化合物(VII)约1.0～100mol，优选约1.0～10mol。为了促进反应，可以在碱存在下进行该反应。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等等。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，硫酸等)，水或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～50小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选10℃～100℃。
需要时，可用保护基保护化合物(VIII)的氨基。作为保护基，可以提及P2或P3所示的基团[其中P2和P3相同或相异且各自为i)氢原子，ii)甲酰基，或者iii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基(Z)等)，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲氨基亚甲基，各自任选具有取代基等。作为取代基，可以提及1～3个选自下列的取代基：苯基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等]，等。保护基可通过已知的方法引入，例如，Wiley-Interscience，1999“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(byTheodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)等中所述的方法。
化合物(VI-b)可通过化合物(VIII)与硫代酰胺(IX’)反应制备。该反应一般在碱存在下进行。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等。另外，也可以利用金属催化剂促进该反应。作为金属催化剂，可以使用具有各种配位体的金属络合物，例如，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(O)，二氯二(三乙基膦)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，[2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基]氯化钯(II)，乙酸钯(II)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁的复合物等]，镍化合物[例如，四(三苯基膦)镍(O)，二(三乙基膦)氯化镍(II)，二(三苯基膦)氯化镍(II)等]，铑化合物[例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等]，钴化合物，铜化合物[例如，氧化铜，氯化铜(II)等]，铂化合物等。这些当中，优选钯化合物、镍化合物和铜化合物。硫代酰胺(IX’)的用量为每1mol的化合物(VIII)约0.8～10mol，优选约1.0～3.0mol。碱的用量为每1mol的化合物(VIII)约1.0～20mol，优选约1.0～5.0mol。金属催化剂的用量为每1mol的化合物(VIII)约0.000001～5mol，优选约0.0001～1mol。当反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选该反应在氩气、氮气等惰性气流中进行。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，环丁砜，六甲基磷酰胺，水等，或者它们的混合溶剂等。反应温度为-10℃～250℃，优选0℃～150℃。尽管反应时间随化合物(VIII)、硫代酰胺(IX’)、碱、金属催化剂、溶剂的种类、反应温度等而变化，但是其通常为10分钟～100小时，优选30分钟～50小时。
化合物(VI-d)可如此制备：使化合物(VI)与醛或酮衍生物进行醇醛缩合反应，得到化合物(VI-c)，然后使化合物(VI-c)经受还原反应。所述醇醛缩合反应通过化合物(VI)与式R7aCOR7b所示的醛或酮衍生物在碱存在下缩合来进行，得到化合物(VI-c)，所述化合物(VI-c)为单一构型的E异构体或Z异构体或者E和Z异构体的混合物，式中R7a和R7b相同或相异且各自为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基。醛或酮衍生物的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～50mol，优选约1.0～5.0mol。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶，二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等。碱的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.5mol。另外，也可以使用碱处理的氧化铝(例如，ICN制造的ICN Alumina B，Akt.1等)等作为碱。氧化铝的用量为每1g的化合物(VI)约1g～500g，优选约5g～100g。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为30分钟～48小时，优选30分钟～5小时。反应温度一般为-78℃～200℃，优选-10℃～150℃。另外，该化合物也可以通过醇醛型中间体在酸催化剂如对甲苯磺酸等存在下于室温至加热下的脱水而制得，所述醇醛型中间体是在二异丙基氨基锂等碱存在下得到的。
还原反应一般可以根据常规方法利用还原剂进行。作为还原剂，例如，可以提及金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝、三丁基氢化锡等，金属氢化物复合物如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等，硼烷络合物如硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲亚砜络合物等，烷基硼烷如三己基硼烷、二异戊基硼烷等，二硼烷，金属如锌、铝、锡、铁等，碱金属(如钠、锂等)/液态氨(Birch还原)，等。还原剂的用量根据还原剂的类型适当地确定。例如，金属氢化物、金属氢化物复合物、硼烷络合物、烷基硼烷或二硼烷的用量为每1mol的化合物(VI-c)约0.25～10mol，优选约0.5～5mol。金属(包括Birch还原中使用的碱金属)的用量为每1mol的化合物(VI-c)约1.0～20mol，优选约1.0～5.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～100小时，优选30分钟～50小时。反应温度一般为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。
另外，化合物(VI-c)也可以通过氢化反应还原。至于该氢化反应，例如，使用催化剂如钯碳，氧化铂(IV)，拉尼镍，拉尼钴等。相对于化合物(VI-c)，催化剂的用量为约1.0～2000wt％，优选约10～300wt％。也可以使用不同的氢源代替气体氢。作为“氢源”，使用甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源的用量为每1mol的化合物(VI-c)约1.0～10mol，优选约1.0～5.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。例如，优选的溶剂包括醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)等，或者它们的混合溶剂等。反应时间一般为10分钟～50小时，优选30分钟～24小时。反应温度一般为-20℃～150℃，优选0℃～80℃。尽管反应时间依所用还原剂的类型和用量以及催化剂的活性和用量而变化，但是其通常为30分钟～100小时，优选1小时～50小时。反应温度一般为-20℃～120℃，优选0℃～80℃。当使用气体氢时，氢的压力一般为1～100atm。
式R7aCOR7b所示的醛或酮衍生物可容易从商业上得到，也可以根据已知的方法或者与之相似的方法制得。
其中m为1的化合物(XI-a)可如此制备：使负碳离子(通过用碱处理腈而得到)与化合物(VI)反应，得到化合物(IX)，然后使化合物(IX)经受脱水反应。化合物(XI-a)可以单一的异构体或者以异构体的混合物的形式得到。作为所述腈，例如，可以提及式R5-CH2CN所示的化合物。腈的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～10mol，优选约1.0～1.5mol。作为碱，例如，可以提及金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等等。碱的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～10mol，优选约1.0～1.5mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为30分钟～48小时，优选30分钟～5小时。反应温度一般为-78℃～100℃，优选-78℃～50℃。
作为脱水反应中使用的催化剂，例如，可以提及酸催化剂如无机酸(例如，盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等)，有机酸(例如，乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等)，三氟化硼乙醚络合物等，碱催化剂如无机碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等)，碱性盐(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等)，等，而且，例如，可以使用脱水剂如五氧化二磷，三氯氧磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，过氧化钠，亚硫酰氯，甲磺酰氯，三氟乙酸酐等。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为30分钟～24小时，优选30分钟～5小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选0℃～150℃。
式R5-CH2CN所示的腈衍生物可以商品形式得到，也可以根据已知的方法或者与之相似的方法制得。
其中m为1的化合物(XI-a)也可以通过膦酸酯负碳离子(用碱处理烷基膦酸二酯而制备)与化合物(VI)反应进行制备。化合物(XI-a)可以单一异构体或者异构体的混合物的形式得到。作为烷基膦酸二酯，例如，使用氰基甲基膦酸二乙酯，(1-氰基乙基)膦酸二乙酯等。烷基膦酸二酯的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.0mol。作为碱，例如，可以提及金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等等。碱的用量为每1mol的化合物(VI)约1.0～5.0mol，优选约1.0～1.5mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为30分钟～50小时，优选1小时～10小时。反应温度一般为-78℃～200℃，优选0℃～150℃。
化合物(X)可在Lewis酸存在下用三甲基硅烷基氰化物(trimethylsilylcyanide)处理化合物(VI)，并用酸消除所生成的三甲基甲硅烷氧基而制得。作为Lewis酸，例如，可以提及碘化锌，无水三氯化铝，无水氯化锌，无水氯化铁，三氟化硼乙醚络合物等。Lewis酸的用量为每1mol的化合物(VI)约0.01～10mol，优选约0.01～1.0mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～12小时，优选30分钟～3小时。反应温度一般为-10℃～200℃，优选-10℃～100℃。
作为用于消除三甲基甲硅烷氧基的酸，例如，可以提及无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等，有机酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等，三氟化硼乙醚络合物等。该酸的用量为每1mol的化合物(VI)约1～100mol，优选约1～10mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为30分钟～12小时，优选30分钟～5小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选20℃～150℃。
其中m为2的化合物(XI-b)可通过化合物(XI-a)经受已知的碳链延长反应或者与之类似的方法而制得。例如，通过碱性或酸性条件下的水解将氰基转化成羧基，或者将羧基转化成酯，所得化合物经受还原反应，得到醇化合物，然后使该醇化合物经受卤化、氰化反应等。
化合物(XII)可通过使化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)经受还原反应以单一异构体或异构体的混合物的形式得到。作为还原剂，例如，可以提及金属氢化物如氢化铝，二异丁基氢化铝等，金属氢化物复合物如氢化铝锂，硼氢化钠等；作为氢化催化剂，例如，可以提及诸如拉尼镍，拉尼钴等催化剂等。当还原剂为金属氢化物时，例如，其用量为，每1mol的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)，约1.0～10mol，优选约1.0～3.0mol。当还原剂为金属氢化物复合物时，其用量为，每1mol的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)约1.0～10mol，优选约1.0～3.0mol。就氢化而言，使用诸如拉尼镍、拉尼钴等催化剂，相对于化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)，其用量为约10～5000wt％，优选约100～2000wt％。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。当使用拉尼镍或拉尼钴催化剂时，可以加入胺(如氨(ammonia)等)以抑制副反应。尽管反应时间随所用催化剂的活性和用量而变化，但是其通常为30分钟～200小时，优选1小时～50小时。反应温度一般为0℃～120℃，优选20℃～80℃。当使用拉尼镍、拉尼钴等催化剂时，氢的压力一般为1～100atm。
化合物(I)可通过化合物(XII)与羧酸、其盐或其反应性衍生物反应，或者与异氰酸酯反应而制得。作为所述羧酸，例如，可以提及式R1-COOH所示的化合物。作为羧酸的反应性衍生物，例如，可以提及酰卤如酰氯、酰溴等，与吡唑、咪唑、苯并三唑形成的酰胺等，酸酐如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等，酰基叠氮化物(acid azides)，活泼酯如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2，4二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、与N-羟基琥珀酰亚胺的酯、与N-羟基酞酰亚胺的酯、与1-羟基苯并三唑的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑的酯、与1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯等，活泼的硫酯如2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯等等。羧酸或其盐可在适宜缩合剂存在下直接与化合物(XII)反应，而不使用反应性衍生物。作为缩合剂，例如，可以提及N，N’-二取代的碳化二亚胺如N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)盐酸盐等，唑类如N，N’-羰基二咪唑等，脱水剂如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，三氯氧磷，烷氧基乙炔等，2-卤代吡啶鎓盐如2-氯甲基碘化吡啶鎓，2-氟-1-甲基碘化吡啶鎓等等。当使用缩合剂时，反应视为经由羧酸的反应性衍生物而进行。作为异氰酸酯，例如，可以提及式R1-NCO所示的化合物。羧酸、其盐或其反应性衍生物或者异氰酸酯的用量一般为每1mol的化合物(XII)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，芳族有机碱(例如，吡啶，二甲基吡啶等)等，或者它们的混合溶剂等。当反应释放酸性物质时，可以在脱酸剂存在下进行该反应，以从反应体系除去该物质。作为脱酸剂，例如，使用碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～24小时，优选30分钟～4小时。反应温度一般为0℃～100℃，优选0℃～70℃。
化合物(I)可通过使化合物(XII)经受羧化(carbonation)反应而制得。羧化反应可通过已知的方法进行，例如，“Shin Jikken Kagaku Koza(NewExperimental Chemistry Course)”，Vol.14，15，pp.230-239(日本化学会编辑)等中记载的方法或者与之相似的方法。
式R1-COOH所示的羧酸、其盐或其反应性衍生物，或者式R1-NCO所示的异氰酸酯，可以商品形式得到，也可以通过已知方法或者与之相似的方法制得。
化合物(I)的单一异构体或者化合物(I)的异构体混合物，可通过热处理、酸处理或碱处理，转化成不同的单一异构体或者不同比例的异构体混合物。作为酸，例如，可以提及无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，磷酸等，有机酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等，三氟化硼乙醚络合物等。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等，有机锂如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等。酸或碱的用量为每1mol的化合物(I)约0.01～100mol，优选约0.01to5.0mol。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～100小时，优选30分钟～24小时。反应温度一般为-10℃～200℃，优选-10℃～150℃。
当要制备其中的双键部分被还原的化合物(I)时，该化合物可通过使化合物(I)的双键部分经受还原反应而制得。所述还原反应一般根据常规方法利用还原剂进行。作为还原剂，例如，可以提及金属氢化物如氢化铝，二异丁基氢化铝，三丁基氢化锡等，金属氢化物复合物如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢化铝锂等，硼烷络合物如硼烷-四氢呋喃络合物，硼烷-二甲亚砜络合物等，烷基硼烷如三己基硼烷，二异戊基硼烷等，二硼烷，金属如锌，铝，锡，铁等，碱金属(例如，钠，锂等)/液态氨(Birch还原)等。还原剂的用量根据还原剂的类型适当地确定。例如，金属氢化物、金属氢化物复合物、硼烷络合物、烷基硼烷或二硼烷的用量为每1mol的化合物(I)约0.25～10mol，优选约0.5～5mol。金属(包括Birch还原中使用的碱金属)的用量为每1mol的化合物(I)约1.0～20mol，优选约1.0～5.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～100小时，优选30分钟～50小时。反应温度一般为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。
另外，所述双键部分可通过使化合物(I)经受氢化反应而还原。对于氢化反应，例如，使用诸如钯碳，氧化铂(IV)，拉尼镍，拉尼钴等催化剂等。相对于化合物(I)，催化剂的用量为约1.0～2000wt％，优选约10～300wt％。还可以使用不同的氢源代替气体氢。作为氢源，例如，使用甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源的用量为每1mol的化合物(I)约1.0～10mol，优选约1.0～5.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间依所用还原剂的类型和用量以及催化剂的活性和用量而变化，但是其通常为30分钟～100小时，优选1小时～50小时。反应温度一般为-20℃～120℃，优选0℃～80℃。当使用氢化催化剂时，氢的压力一般为1～100atm。
在化合物(I)当中，其中R6为“任选具有取代基的烃基”的化合物，可通过使其中R6为氢原子的化合物(I)经受烷基化反应而制得。该烷基化反应包括使其中R6为氢原子的化合物(I)在碱存在下与相应的烷基化试剂(例如，烷基卤化物，醇的磺酸酯等)反应。该烷基化试剂的用量为每1mol的化合物(I)约0.8～50mol，优选约1.0～10mol。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等，金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，金属氨化物如氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷化锂等等。碱的用量为每1mol的化合物(I)约1.0～5.0mol，优选约1.0～2.0mol。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为30分钟～48小时，优选30分钟～6小时。反应温度一般为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。
(反应2)
Figure A200780030877D00641
(反应3)
Figure A200780030877D00651
其中m为1的化合物(XVI-a)可如此制备：使负碳离子(用碱处理腈而得到)与化合物(XIII)反应，得到化合物(XIV)，然后使化合物(XIV)进行脱水反应。化合物(XIII)集体地显示出化合物(III)[R8:-NO2，R9:-O-P1]，化合物(IV)[R8:-NH2，R9:-O-P1]，化合物(V)[R8:-NH-C(O)-R3，R9:-OH]，及化合物(VIII)[R8:-NP2P3，R9:-L]，其中各符号如上面所定义。化合物(XVI-a)以单一的异构体或者异构体的混合物形式得到。烷基化反应和脱水反应可通过类似于由化合物(VI)制备化合物(XI-a)的方法进行。
化合物(XVI-a)也可以通过使膦酸酯负碳离子(用碱处理烷基膦酸二酯而得到)及化合物(XIII)经受缩合反应而制得。该缩合反应可通过类似于由化合物(VI)制备化合物(XI-a)的方法进行。
其中m为2的化合物(XVI-b)可通过使化合物(XVI-a)经受已知的碳链延长反应或与之类似的反应而制得。该反应可按类似于由化合物(XI-a)制备化合物(XI-b)的方法进行。
化合物(XV)可在Lewis酸存在下通过用三甲基硅烷基氰化物处理化合物(XIII)，并用酸消除所形成的三甲基甲硅烷氧基而制得。该反应可按类似于由化合物(VI)制备化合物(X)的方法进行。
化合物(XVII)可通过使化合物(XV)、化合物(XVI-a)或化合物(XVI-b)经受还原反应，以单一的异构体或异构体的混合物形式制得。该还原反应可按类似于由化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)制备化合物(XII)的方法进行。
化合物(XVIII)可通过化合物(XVII)与羧酸、其盐或其反应性衍生物，或者与异氰酸酯或羧化剂(carbonating agent)反应而制备。酰化反应、脲化反应和羧化反应，可按类似于由化合物(XII)制备化合物(I)的方法进行。
化合物(XI-a)、(XI-b)、(XII)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)和(XVIII)，可通过类似于异构化化合物(I)的方法，转化成不同的单一异构体或者不同比例的异构体混合物。
其中双键部分被还原的化合物(XI-a)、(XI-b)、(XII)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)或(XVIII)，可按类似于化合物(I)的双键部分经受还原反应的方法进行制备。
其中R6为“任选具有取代基的烃基”的化合物(XVIII)可通过使其中R6为氢原子的化合物(XVIII)经受烷基化反应而制得。该烷基化反应可按类似于由其中R6为氢原子的化合物(I)制备其中R6为任选具有取代基的烃基的化合物(I)的方法进行。
化合物(VI)可通过化合物(XIII)经受包括环化反应在内的一系列反应步骤制得。作为包括环化反应在内的一系列反应步骤，例如，可以提及由化合物(IV)制备化合物(VI-a)的方法，由化合物(VIII)制备化合物(VI-b)的方法等，而且该反应可按类似于制备它们的方法进行。
化合物(XI)可通过化合物(XVI)经受包括环化反应在内的一系列反应步骤制得。这些反应可按类似于由化合物(XIII)制备化合物(VI)的方法进行。
化合物(X)可通过化合物(XV)经受包括环化反应在内的一系列反应步骤制得。这些反应可按类似于由化合物(XIII)制备化合物(VI)的方法进行。
化合物(XII)可通过化合物(XVII)经受包括环化反应在内的一系列反应步骤制得。这些反应可按类似于由化合物(XIII)制备化合物(VI)的方法进行。
化合物(I)可通过化合物(XVIII)经受包括环化反应在内的一系列反应步骤制得。这些反应可按类似于由化合物(XIII)制备化合物(VI)的方法进行。
(反应4)
化合物(I-d)可如此制备：使化合物(I)与卤化剂反应，得到化合物(I-a)，然后使化合物(I-a)经受缩合反应。作为卤化剂，例如，可以提及卤化磷如三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等，琥珀酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺，N-碘琥珀酰亚胺等，卤素如氯，溴，碘，氟化碘(I)，氯化碘(I)等，亚硫酰氯，及其混合物等。卤化剂的用量为每1mol的化合物(I)约1.0～100mol，优选约1.0～10mol。为了促进反应，可以在碱存在下进行该反应。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等等。该反应可以在没有溶剂的情况下或者利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亚砜(例如，二甲亚砜等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，硫酸等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为10分钟～50小时，优选30分钟～12小时。反应温度一般为0℃～200℃，优选10℃～100℃。
缩合反应可如此进行，即令化合物(I-a)与有机硼酸或有机硼酸酯在金属催化剂存在下进行反应。作为有机硼酸或有机硼酸酯，例如，可以提及式R7c-M所示的化合物，其中R7c为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，及M为有机硼酸或有机硼酸酯的硼原子部分。作为M，例如，优选二羟基硼烷基，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基等。作为金属催化剂，优选钯化合物[例如，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(O)，二氯二(三乙基膦)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，[2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基]氯化钯(II)，乙酸钯(II)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁的复合物等]。该反应一般在碱存在下进行。作为碱，例如，可以提及无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等，碱性盐如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等等。有机硼酸或有机硼酸酯的用量为每1mol的化合物(I-a)约0.1～10mol，优选约0.8～2.0mol。金属催化剂的用量为每1mol的化合物(I-a)约0.000001～5.0mol，优选约0.0001～1.0mol。碱的用量为每1mol的化合物(I-a)约1.0～20mol，优选约1.0～5.0mol。当这些反应中使用对氧不稳定的金属催化剂时，例如，优选反应在氩气、氮气等惰性气流中进行。该反应可利用反应惰性溶剂方便地进行。尽管对溶剂没有特别的限制，只要反应能够进行即可，但还是优选下列溶剂，例如醇(例如，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，饱和烃(例如，环己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，水等，或者它们的混合溶剂等。尽管反应时间随所用的试剂和溶剂而变化，但其通常为1分钟～200小时，优选5分钟～100小时。反应温度为-10℃～250℃，优选0℃～150℃。
式R7c-M所示的有机硼酸或有机硼酸酯可以从商业上得到，也可以通过已知的方法或者与之相似的方法制得。
化合物(I-d)也可以通过使化合物(I-a)经受已知的合乎需要的取代基交换反应而制得。该反应可根据例如＂Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course)＂，Vols.14 and 15(edited by the Chemical Society of Japan)等中所述的方法，或者与之相似的方法进行。
化合物(I-e)和(I-f)可按类似于由化合物(I)制备化合物(I-d)的方法制备。
在化合物(I)当中，式(I’)所示的化合物或其盐[下文中有时称作化合物(I’)]可按下面的反应图解中所示的方法，或者与之相似的方法等制得。
(反应5)
化合物(XIX)可按类似于制备化合物(II)的方法制备。化合物(XXIII)可按类似于制备化合物(VII)的方法制备。
化合物(XX)可按类似于制备化合物(III)的方法制备；化合物(XXI)可按类似于制备化合物(IV)的方法制备；化合物(XXII)可按类似于制备化合物(V)的方法制备；化合物(XXV-a)可按类似于制备化合物(VI-a)的方法制备；化合物(XXIV)可按类似于制备化合物(VIII)的方法制备；化合物(XXV-b)可按类似于制备化合物(VI-b)的方法制备；化合物(XXVI)可按类似于制备化合物(VI-c)的方法制备；化合物(XXVII)可按类似于制备化合物(VI-d)的方法制备；化合物(XXVIII)可按类似于制备化合物(IX)的方法制备；化合物(XXIX)可按类似于制备化合物(XI-a)的方法制备；化合物(XXX)可按类似于制备化合物(XII)的方法制备；及化合物(I’)可按类似于由化合物(XII)制备化合物(I)的方法制备。
(反应6)
Figure A200780030877D00702
在化合物(I’)当中，其中R6为烷基的化合物可通过其中R6为氢原子的化合物(I’-a)经受烷基化反应而制得。该烷基化反应可按与其中R6为氢原子的化合物(I)的烷基化反应类似的方式进行。
(反应7)
Figure A200780030877D00711
化合物(I’)的R2可以如此引入：使其中R2为氢原子的化合物(I’-b)与卤化剂反应，得到化合物(I’-c)，然后使化合物(I’-c)经受已知的合乎需要的取代基交换反应。
化合物(I’)的R4a可如此引入：使其中R4a为氢原子的化合物(I’-d)与卤化剂反应，得到化合物(I’-e)，然后使化合物(I’-e)经受已知的合乎需要的取代基交换反应。
化合物(I’)的R4b可如此引入：使其中R4b为氢原子的化合物(I’-f)与卤化剂反应，得到化合物(I’-g)，然后使化合物(I’-g)经受已知的合乎需要的取代基交换反应。
所述卤化和取代基交换反应可按类似于例如由化合物(I)制备化合物(I-d)的方法进行。
下式所示的化合物，或其盐
Figure A200780030877D00712
其中各符号如上面所定义，其得自于制备前述化合物(I)的反应步骤中，是新的化合物，并且可以用作本发明的化合物的原料。这些当中，优选的化合物包括：
2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺，
2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺，
2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙胺，
2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙胺，
2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺，或者它们的旋光活性形式或它们的盐等。
在前述各反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基时，这些基团可用肽化学等中常用的保护基保护。这种情况下，可在反应之后视需要通过除去保护基而得到目标化合物。这些保护基的引入和去除可通过已知的方法进行，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)等中所述的方法。
前述化合物(II)～(XXX)的构型异构体可通过例如萃取、重结晶、蒸馏、色谱等常规分离手段进行分离和纯化，当发生异构化时，由此可制得纯化合物。另外，双键的异构化，可根据Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course)，vol.14，pp.251-253(日本化学会编辑)；Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，4th Ed.，vol.19，pp.273-274(日本化学会编辑)等中所述的方法或者与之相似的方法，通过加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基催化剂、光辐射或强碱催化剂等促进，由此可以得到相应的纯异构体。化合物(I)依取代基的类型具有立体异构体时，不仅异构体本身而且它们的混合物均包括在本发明中。在上述各反应步骤中，如果需要，化合物(I)可通过公知的水解反应、去保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应或取代基交换反应制备，这些反应可单独地进行或者组合地进行其两种或多种。这些反应可根据例如Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，vols.14 and 15(日本化学会编辑)等中所述的方法进行。
化合物(I)可通过例如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液相转换、结晶、重结晶、色谱等公知手段分离和纯化。
如果化合物(I)以游离化合物形式得到，则可通过已知方法或其改进，将该游离化合物转化成所需要的盐；相反，如果化合物(I)以盐的形式得到，则可通过已知方法或其改进，将该盐转化成游离化合物或者另一种盐。
化合物(I)可以前药形式使用。化合物(I)的前药意指在活体的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等而转化成化合物(I)的化合物；通过胃酸的水解而转化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药可以是化合物(I)中的氨基经受酰化、烷基化或磷酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的氨基经受二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基甲酰化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(I)中的羟基经受酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的羟基经受乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基甲酰化等而得到的化合物)；化合物(I)中的羧基经受酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的羧基经受乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化和甲基酰胺化等而得到的化合物)等。任何这些化合物均可通过已知的方法由化合物(I)制得。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，例如HIROKAWA SHOTEN出版的IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198中所述的化合物。
当化合物(I)具有异构体如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等时，任何异构体及其混合物均包括在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有光学异构体时，由外消旋体分离出来的光学异构体同样包括在化合物(I)中。这些异构体可通过合成手段或分离手段(如浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)，本身已知的旋光拆分方法(如分步重结晶、手性柱法、非对映异构体法等)等，以单独产物的形式得到。
化合物(I)可以为晶体，而且单晶和晶体混合物均包括在本发明的化合物(I)中。晶体可根据已知的结晶方法通过结晶而得到。
化合物(I)可以是溶剂化物(如水合物等)或非溶剂化物(如非水合物等)，二者均包括在化合物(I)中。
同位素(如3H、14C、35S、125I等)标记的化合物同样包括在化合物(I)中。
化合物(I)对褪黑激素受体(MT1受体，MT2受体)具有高亲合性。由于化合物(I)充当褪黑激素激动剂，具有生理活性如褪黑激素受体亲合性等，表现出低毒性(如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等)，且稳定性和体内动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)优异，所以其可用作药物。化合物(I)充当哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)的褪黑激素激动剂，其可用作对褪黑激素受体具有结合亲合性的成分、特别是褪黑激素受体激动剂，并且可以用作可能会受褪黑激素影响的疾病的预防性或治疗性药物。作为“可能会受褪黑激素影响的疾病”，例如，可以提及睡眠障碍[例如，内在的睡眠障碍(如心理生理性失眠等)，外在低的睡眠障碍，生理节律紊乱(如时区变化综合症(时差综合症)，轮班工作睡眠障碍，不规则的睡眠-醒来方式，睡眠时相延迟综合症，睡眠时相提前综合症，非24小时的睡眠-醒来综合症等)，异态睡眠，与体内或心理病症有关的睡眠障碍(如慢性阻塞性肺疾病，阿尔海默兹(Alzheimer)氏病，Parkinson氏病，脑血管性痴呆，精神分裂症，抑郁，焦虑性神经症)，失眠等]，神经变性疾病(如老年性痴呆，阿尔海默兹氏病，帕金森(Parkinson)氏病，罗伊茨费尔特-雅各布病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，亨廷顿氏病，髓小脑变性，多发性硬化症(MS)等)，精神神经性疾病(如抑郁，焦虑，双相性精神障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，季节性抑郁症，精神分裂症等)，记忆障碍(如老年性痴呆，轻度认知缺损(MCI)，健忘症等)，缺血性中枢神经病症(如脑梗塞，脑出血，脑水肿等)，中枢神经系统损伤(如头部创伤，脊髓损伤，鞭打损伤等)，血管性痴呆(如多发性脑梗死性痴呆，宾斯旺格(Binswanger)氏病等)，癌症(如脑肿瘤，垂体腺瘤，神经胶质瘤，听神经鞘瘤，视网膜肉瘤，甲状腺癌，咽癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，间皮瘤，乳癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，胃癌，食管癌，十二指肠癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肝细胞癌，胰腺癌，胰腺内分泌肿瘤，胆管癌，胆囊癌，阴茎癌，肾癌，肾盂癌，输尿管癌，肾细胞癌，睾九肿瘤，前列腺癌，膀胱癌，外阴癌，子宫癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫肉瘤，绒毛膜疾病，阴道癌，卵巢癌，卵巢生殖细胞瘤，皮肤癌，恶性黑素瘤，蕈样肉芽肿病，基底细胞瘤，软组织肉瘤，恶性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏病，骨髓发育不良综合症，多发性骨髓瘤，非白血性白血病，急性髓细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人型T细胞性白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺内分泌肿瘤，纤维组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，未知的原发癌等)，高胰岛素血症，代谢综合症，肥胖，糖尿病，糖尿病合并症(如糖尿病性视网膜病，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病变等)，高甘油三酯血症(高脂血症)，高血压，循环系统疾病[例如，缺血性心脏病(如心肌梗塞，心绞痛等)，大脑卒中，动脉硬化，PTCA后的动脉再狭窄等]，下泌尿道疾病或障碍(如排尿困难，失禁等)，骨质疏松症，生殖和神经内分泌疾病，惊厥，青光眼，头痛，应激性肠综合症等。另外，其对免疫调节、认知增强、镇静、排卵紧张或调节(如避孕等)是有效的。
化合物(I)或其前药[有时简称为“本发明的化合物”]可根据常规方法(如日本药典中所述的方法等)，以其自身或者含有药学上可接受载体的组合物形式，安全地经口或者非经胃肠(如皮下、局部、直肠、静脉内给药等)地给药，例如片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂等)，粉剂，颗粒剂，胶囊，液体，乳剂，悬浮液，注射液，栓剂，缓释制剂(如舌下片剂、微囊等)，膏药，口腔崩解片剂，口腔崩解膜等。
作为药学上可接受的载体，可以提及作为制剂原料常用的各种有机或无机载体物质。例如，可以适当地使用适量的添加剂如用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，或者用于液体制剂的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和缓和剂(soothing agent)，以及需要时的常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
作为赋形剂，例如，可以提及乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。作为润滑剂，例如，可以提及硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，硅胶等。作为粘结剂，例如，可以提及结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等。作为崩解剂，例如，可以提及淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，L-羟丙纤维素等。作为溶剂，例如，可以提及注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。作为增溶剂，例如，可以提及聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。作为悬浮剂，例如，可以提及表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苄乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等，亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素等等。作为等渗剂，例如，可以提及葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化纳，甘油，D-甘露醇等。作为缓冲剂，例如，可以提及诸如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等缓冲剂，等。作为安抚剂，例如，可以提及苄醇等。作为防腐剂，例如，可以提及对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。作为抗氧化剂，例如，可以提及亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。
尽管本发明的化合物的剂量随给药对象、给药途径和症状而变化并且没有特殊的限制，但是例如对于成人失眠治疗的经口给药而言，其为约0.001～3mg/kg体重，优选约0.005～2mg/kg体重，更优选约0.01～1mg/kg体重作为活性成分的本发明的化合物。优选该剂量依据症状每天给药1～3次。
本发明的化合物在上述“药物(药物组合物)”中的含量为约0.01～100wt％的整个组合物。
当本发明的化合物用于上述每种疾病时，其可以治疗该疾病的常用药物或治疗方法的适宜组合的方式使用。
在下文中，本发明的化合物与伴随的药物的组合使用称作“本发明的组合药物”。
作为这种伴随的药物，例如，可以提及睡眠诱导剂(例如，GABA系统睡眠诱导剂如溴替唑仑，艾司唑仑，氟西泮，硝西泮，三唑仑，氟硝西泮，氯甲西泮，利马扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆(eszopiclone)，唑吡坦，扎来普隆，indiplon，gabaxadol等；非GABA系统睡眠诱导剂如eplivaserin，pruvanserin，苯海拉明，曲唑酮，多塞平等)，抗抑郁药(例如，氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，盐酸丙米嗪，度洛西汀，依他普仑，米非司酮，多塞平，等)，抗焦虑药(例如，阿普唑仑，溴西泮，氯氮
Figure A200780030877D0076102400QIETU
，地西泮，依替唑仑，氟托西泮，劳拉西泮，等)，阿尔海默兹氏病的治疗剂(例如，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐，利凡斯的明，雪花莲胺，zanapezil等；大脑功能活化剂如艾地苯醌，美金刚，长春西丁等；用于抑制进展的药物如Alzhemed等等)，抗帕金森氏病药(例如，L-DOPA，司来吉兰，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，罗匹尼罗，卡麦角林，普拉克索，entacaprone，拉扎贝胺等)，肌萎缩性脊髓侧索硬化的治疗剂(例如，利鲁唑，美卡舍明，加巴喷丁等)，神经营养因子，精神分裂症的治疗剂(例如，奥氮平，利培酮，喹硫平，伊潘立酮等)，促血清脂质减少的药物(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀等)，抗高血压药(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利，硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛尔，普萘洛尔，美托洛尔，氯沙坦，缬沙坦，坎地沙坦等)，糖尿病的治疗剂(例如，吡格列酮，罗格列酮，二甲双胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖等)，抗血小板药(例如，噻氯匹定，肝素，尿激酶，阿替普酶，替来激酶，那沙普酶，西洛他唑等)，抗氧化剂(例如，亚麻酸，抗坏血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚等)，维生素(例如，生育酚，抗坏血酸等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇等)，抗炎剂(例如，泼尼松龙，倍他米松，地塞米松，等)，非类固醇类抗炎剂(例如，吲哚美辛，布洛芬，阿司匹林，双氯芬酸，萘普生，吡罗昔康等)，COX-2抑制剂(例如，塞来考昔，罗非考昔等)，脑循环代谢改进剂(例如，麦角溴烟酯，异丁司特，艾芬地尔等)，抗惊厥剂(例如，卡马西平，丙戊酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三嗪，加巴喷丁等)及其可药用盐等。
通过组合本发明的化合物和伴随的药物，可以实现如下的优异效果：
(1)与单独给药本发明的化合物或伴随的药物相比，可以降低剂量，
(2)可以根据患者情况(轻症、重症等)选择伴随的药物，
(3)通过选择作用和机理不同于本发明的化合物的伴随的药物，可以设定更长的治疗期间，
(4)通过选择作用和机理不同于本发明的化合物的伴随的药物，可以设计持续的治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和伴随的药物，可以提供协同效果等。
本发明的组合药物具有低毒性，例如，本发明的化合物和/或上述伴随的药物可以根据已知的方法与药学上可接受的载体混合，得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂)，粉剂，颗粒剂，胶囊，溶液，乳剂，悬浮液，注射剂，栓剂，缓释制剂(如舌下片剂、微胶囊等)，膏药，口腔崩解片剂，口腔崩解膜等，其可以安全地经口或非经胃肠(如皮下、局部、直肠、静脉内给药等)地给药。
作为可用于制备本发明的组合药物的药学上可接受的载体，可以提及作为制剂原料而常用的各种有机或无机载体物质。例如，可以适当地使用适量的添加剂如固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，或者液体制剂的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂，以及需要时的常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
当使用本发明的组合药物时，对本发明的化合物和伴随的药物的给药时间没有限制，本发明的化合物或其药物组合物以及伴随的药物或其药物组合物可以同时给药于给药对象，也可以不同时给药。伴随的药物的剂量可根据临床采用的给药量确定，并且可以依据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选取。
这些给药方式的实例包括如下内容：
(1)将通过同时加工本发明的化合物和伴随的药物而得到的单一制剂给药，(2)将本发明的化合物和伴随的药物的单独制备的两种制剂通过相同的给药途径同时给药，(3)将本发明的化合物和伴随的药物的单独制备的两种制剂通过相同的给药途径以错开的方式给药，(4)将本发明的化合物和伴随的药物的单独制备的两种制剂通过不相同的给药途径同时给药，(5)将本发明的化合物和伴随的药物的单独制备的两种制剂通过不相同的给药途径以错开的方式给药(例如，按本发明的化合物和伴随的药物的顺序或相反的顺序给药)等。
在本发明的组合药物中，可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当地选取本发明的化合物与伴随的药物的比例。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药物中的含量随剂型而变化，且通常为约0.01～100wt％，优选约0.1～50wt％，更优选约0.5～20wt％，基于整个制剂。
尽管伴随的药物在本发明的组合药物中的含量随剂型而变化，但是其通常为约0.01～100wt％，优选约0.1～50wt％，更优选约0.5～20wt％，基于整个制剂。
尽管添加剂如载体等在本发明的组合药物中的含量随剂型而变化，但是其通常为约1～99.99wt％，优选约10～90wt％，基于整个制剂。
对于本发明的化合物和伴随的药物的单独制剂(individual preparation)，可采用类似的含量。
本说明书序列表中的各SEQ ID NO显示了下列序列。
SEQ ID NO：1表示编码全长人褪黑激素1受体(人MT1受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005958)
SEQ ID NO：2指示编码全长人褪黑激素2受体(人MT2受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005959)
下面将参照参考例、实施例、制剂例和实验例，具体地说明本发明。然而，这些例子仅仅是举例而已，而不是对本发明的限制。本发明在不脱离其范围的情况下是可以改进的。
在下面的参考例和实施例中，“室温”一般指约10℃至约35℃，收率的％意指mol/mol％，色谱用溶剂的％意指％体积，其它的％意指wt％。
文中所用其它缩写的含义如下。
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
甲醇-d4：氘代甲醇
1H-NMR：质子核磁共振
ee：对映体过量值
实施例中的柱色谱洗脱在通过TLC(薄层色谱)监视下进行。在TLC监视中，使用Merck制造的60F254或者Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的NH作为TLC板。
除非另外说明，装填于色谱柱中的硅胶为硅胶60(70-230目)(Merck制造)或者PURIF-pack(SI 60μm)(Moritex Corporation制造)。当描述为硅胶色谱(NH)时，使用CHROMATOREX-NH DM1020(100-200目)(Fuji SilysiaChemical Ltd.制造)或者PURIF-pack(NH 60μm)(Moritex Corporation制造)。而且，除非另外说明，硅胶柱色谱的洗脱溶剂按体积比计。
作为拉尼钴，在用水和乙醇洗涤之后，使用拉尼钴催化剂ODHT-60(Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制造)。
在下面的参考例和实施例中，1H-NMR光谱是利用四甲基硅烷作为内标物测量的，且化学位移以δ值表示，耦合常数以Hz表示。
在下面的参考例和实施例中，熔点、质谱(MS)、比旋光度和核磁共振光谱(NMR)是在下列条件下测量的。
熔点仪器：Yanagimoto微熔点仪，或者Buchi B-545熔点仪
MS测量设备：Waters ZMD，或者Waters ZQ，电离方法：电喷雾电离(ESI)
旋光计：JASCO P-1030
NMR测量仪器：Varian，Inc.，Varian Mercury 300(300MHz)，BrukerBioSpin AVANCE 300(300MHz)
参考例1
丙烯酸4-溴苯酯
在冰冷却下，向4-溴苯酚(15.1g，87.3mmol)于四氢呋喃(170mL)中的溶液中加入60％氢化钠(3.68g，91.6mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。加入丙烯酰氯(8.3g，91.6mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液，并将该混合物在冰冷却下搅拌15分钟。加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)，得到标题化合物(18.1g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.03(1H，dd，J＝10.5，1.1Hz)，6.31(1H，dd，J＝17.3，10.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝17.3，1.1Hz)，7.03(2H，d，J＝9.1Hz)，7.50(2H，d，J＝9.1Hz)。
参考例2
4-溴-7-羟基茚满-1-酮
向加热至100℃的三氯化铝(120g)和氯化纳(40g)的混合物中加入4-溴苯基丙烯酸酯(10.5g，50.7mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。然后将该混合物加热至140℃，并将该混合物搅拌45分钟。将该混合物倒入冰冷却的水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80)并重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.82g，收率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68-2.83(2H，m)，2.99-3.09(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s)。
参考例3
4-溴-7-羟基-6-硝基茚满-1-酮
Figure A200780030877D00812
将4-溴-7-羟基茚满-1-酮(3.06g，13.5mmol)悬浮于乙酸(20mL)中，并加入溶解于乙酸(10mL)中的乙酸酐(1.66mL，17.6mmol)和发烟硝酸(838μL，20.2mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，通过过滤收集沉淀的黄色结晶，得到标题化合物(2.98g，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.83-2.92(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，8.50(1H，s)，10.99(1H，s)，
熔点：149-151℃(用甲醇重结晶)，
元素分析：C9H6BrNO4
计算值(％)：C，39.73；H，2.22；N，5.14
测量值(％)：C，39.88；H，2.40；N，5.37。
参考例4
6-氨基-7-羟基茚满-1-酮氢溴酸盐
Figure A200780030877D00813
将4-溴-7-羟基-6-硝基茚满-1-酮(2.90g，10.66mmol)溶解于甲醇(53mL)，加入10％的钯-碳粉末(290mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌6小时。利用硅藻土(celite)滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(2.08g，收率80％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ：2.69-2.82(2H，m)，3.12-3.21(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(hidden)(4H)。
参考例5
N-(4-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚(inden)-5-基)乙酰胺
Figure A200780030877D00821
将6-氨基-7-羟基茚满-1-酮氢溴酸盐(800mg，3.28mmol)悬浮于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(571μL，4.10mmol)和乙酸酐(387μL，4.10mmol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝60/40→100/0)进行纯化，得到标题化合物(481mg，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.70-2.78(2H，m)，3.07-3.13(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝8.2Hz)，9.17(1H，brs)。
参考例6
N-(4-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-苯基戊酰胺
Figure A200780030877D00822
将6-氨基-7-羟基茚满-1-酮氢溴酸盐(50mg，0.256mmol)和5-苯基戊酸(54.8mg，0.307mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)，加入氰基磷酸二乙酯(45.7μL，0.307mmol)和三乙胺(120μL，0.896mmol)，并将该混合物在室温搅拌15分钟。将反应溶液用乙醚(diethyl ether)稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(21.8mg，收率26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.86(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.71-2.77(2H，m)，3.04-3.14(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.22(3H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.48(1H，brs)，8.54(1H，d，J＝8.0Hz)，9.17(1H，s)，
熔点：119-121℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：324(M+H)，
元素分析：C20H21NO3·0.1H2O
计算值(％)：C，73.87；H，6.57；N，4.31
测量值(％)：C，73.94；H，6.47；N，4.20。
参考例7
6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮
Figure A200780030877D00831
将6-氨基-7-羟基茚满-1-酮氢溴酸盐(50mg，0.205mmol)和原甲酸三乙酯(128μL，0.769mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中加热回流0.5小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)进行纯化，得到标题化合物(21.9mg，自参考例3的收率为62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-2.87(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，s)，
熔点：188-190℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：174(M+H)，
元素分析：C10H7NO2
计算值(％)：C，69.36；H，4.07；N，8.09
测量值(％)：C，69.04；H，4.02；N，8.14。
参考例8
2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮
Figure A200780030877D00832
将N-(4-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺(469mg，2.29mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(115mg，0.457mmol)于二甲苯(23mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→100/0)进行纯化，得到标题化合物(363mg，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：106-107℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：188(M+H)，
元素分析：C11H9NO2·0.1H2O
计算值(％)：C，69.90；H，4.91；N，7.41
测量值(％)：C，70.09；H，4.77；N，7.20。
参考例9
2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮
Figure A200780030877D00841
将N-(4-羟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-苯基戊酰胺(205mg，0.634mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(31.9mg，0.127mmol)于二甲苯(6mL)中加热回流3小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(124mg，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.84(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，2.77-2.86(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，3.24-3.33(2H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.22-7.31(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz)，
MS(ESI+)：306(M+H)。
参考例10
6-硝基-1-茚满酮(indanone)
Figure A200780030877D00842
将1-茚满酮(5.00g，37.8mmol)溶解于硫酸(40mL)，在冰冷却下，向其中滴加硝酸钾(3.83g，37.8mmol)于硫酸(10mL)中的溶液。在冰冷却下将该混合物搅拌1小时，向反应溶液中加冰，并将该混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝15/85→45/55)进行纯化，得到标题化合物(4.01g，收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.78-2.90(2H，m)，3.22-3.34(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，8.57(1H，d，J＝2.3Hz)。
参考例11
6-氨基-1-茚满酮
Figure A200780030877D00851
将6-硝基-1-茚满酮(10.0g，56.4mmol)溶解于甲醇(200mL)，加入10％钯-碳粉末(500mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌14小时。向反应溶液中加入二氯甲烷和乙酸乙酯以溶解沉淀的结晶，并滤除催化剂。在减压下浓缩滤液，残留物用甲醇洗涤，得到标题化合物(6.71g，收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62-2.72(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.79(2H，brs)，6.92-6.97(1H，m)，6.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)。
参考例12
6-氨基-7-碘茚满-1-酮
Figure A200780030877D00852
将6-氨基-1-茚满酮(5.00g，34.0mmol)溶解于甲醇(200mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入碳酸钙(6.81g，68.0mmol)和氯化碘(I)(2.22mL，44.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，并在减压下蒸发有机溶剂。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物用甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(7.95g，收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.56-2.66(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，5.48(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)。
熔点：183-186℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：274(M+H)，
元素分析：C9H8NOI
计算值(％)：C，39.59；H，2.95；N，5.13
测量值(％)：C，39.65；H，2.87；N，5.07。
参考例13
2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-酮
Figure A200780030877D00861
将6-氨基-7-碘茚满-1-酮(1.00g，3.66mmol)，硫代乙酰胺(413mg，5.49mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(383mg，1.46mmol)，氧化钙(411mg，7.32mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(335mg，0.37mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。待使之冷却至室温之后，向反应溶液中加水。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝25/75→65/35)进行纯化，然后通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(340mg，收率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-2.86(2H，m)，2.90(3H，s)，3.27-3.33(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，
熔点：163-165℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：204(M+H)，
元素分析：C11H9NOS
计算值(％)：C，65.00；H，4.46；N，6.89
测量值(％)：C，65.00；H，4.29；N，6.94。
参考例14
(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙腈
Figure A200780030877D00862
在冰冷却下，向60％氢化钠(73.4mg，1.84mmol)于四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(322μL，1.99mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(265mg，1.53mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液，并将该混合物进一步搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(220mg，收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16-3.37(4H，m)，6.07(1H，t，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，s)，
熔点：166-168℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：197(M+H)，
元素分析：C12H8N2O
计算值(％)：C，73.46；H，4.11；N，14.28
测量值(％)：C，73.44；H，4.05；N，14.49。
参考例15
(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙腈
Figure A200780030877D00871
在冰冷却下，向60％氢化钠(90.0mg，2.24mmol)于四氢呋喃(9mL)中的悬浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(393μL，2.43mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(350mg，1.87mmol)于四氢呋喃(9mL)中的溶液，并将该混合物进一步搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(300mg，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70(3H，s)，3.15-3.31(4H，m)，6.04(1H，t，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：180-182℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：211(M+H)，
元素分析：C13H10N2O
计算值(％)：C，74.27；H，4.79；N，13.33
测量值(％)：C，74.22；H，4.75；N，13.16。
参考例16
[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙腈
Figure A200780030877D00872
在冰冷却下，向60％氢化钠(19.5mg，0.487mmol)于四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(85.4μL，0.528mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(124mg，0.406mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液，并将该混合物进一步搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(125mg，收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.85(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15-3.31(4H，m)，5.99(1H，t，J＝2.6Hz)，7.14-7.23(3H，m)，7.23-7.33(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，
MS(ESI+)：329(M+H)。
参考例17
(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙腈
在冰冷却下，向氰基甲基膦酸二乙酯(393mg，2.22mmol)于四氢呋喃(6mL)中的悬浮液中加入65％氢化钠(66.0mg，1.79mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。向其中加入2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-酮(300mg，1.48mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌2小时。向该混合物中加入氰基甲基膦酸二乙酯(131mg，0.74mmol)和65％氢化钠(16.0mg，0.43mmol)，并将该混合物在室温进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(181mg，收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91(3H，s)，3.27(4H，s)，5.60-5.63(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，
熔点：194-195℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：227(M+H)，
元素分析：C13H10N2S
计算值(％)：C，69.00；H，4.45；N，12.38
测量值(％)：C，68.76；H，4.19；N，12.40。
参考例18
2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺
Figure A200780030877D00891
向(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙腈(210mg，1.07mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入拉尼钴(Raney cobalt)(2g)和2N氨/乙醇溶液(4mL)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌5小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(60.2mg，收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.83-2.91(2H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.55(2H，d，J＝7.1Hz)，6.38-6.47(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，s)，隐藏(2H)。
参考例19
2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺
Figure A200780030877D00892
向(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙腈(290mg，1.38mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入拉尼钴(3g)和2N氨/乙醇溶液(4mL)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌3小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。所得标题化合物用于实施例3和5的反应，无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(3H，s)，2.77-2.89(2H，m)，3.08-3.17(2H，m)，3.52(2H，d，J＝6.9Hz)，6.35-6.43(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(2H)。
参考例20
2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙胺
Figure A200780030877D00893
向[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙腈(125mg，0.382mmol)于乙醇(2.4mL)中的溶液中加入拉尼钴(1.2g)和2N氨/乙醇溶液(1.2mL)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌3小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。所得标题化合物用于实施例6和7的反应，无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.85(2H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.6Hz)，3.11-3.19(2H，m)，3.54(2H，d，J＝7.1Hz)，6.33-6.42(1H，m)，7.14-7.22(4H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(2H)。
参考例21
2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙胺
Figure A200780030877D00901
将(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙腈(170mg，0.75mmol)溶解于2N氨/甲醇溶液(30mL)，加入拉尼钴(1.7g)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌1小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。所得标题化合物用于实施例8的反应，无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.79-2.96(5H，m)，3.08-3.21(2H，m)，4.13(2H，d，J＝6.6Hz)，6.01-6.12(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，隐藏(2H)。
参考例22
4-溴-7-甲氧基-6-硝基茚满-1-酮
Figure A200780030877D00902
将4-溴-7-羟基-6-硝基茚满-1-酮(8.07g，29.7mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.33mL，35.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，加入碘甲烷(18.5mL，297mmol)，并将该混合物在室温搅拌40小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)，得到标题化合物(6.70g，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.78-2.86(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，4.13(3H，s)，8.16(1H，s)，
熔点：138-139℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：286(M+H)，
元素分析：C10H8NO4Br
计算值(％)：C，41.98；H，2.82；N，4.90测量值(％)：C，41.98；H，2.76；N，4.82。
参考例23
(4-溴-7-甲氧基-6-硝基-2，3-二氢-1H-茚(inden)-1-亚基)乙腈
Figure A200780030877D00911
在冰冷却下，向60％氢化钠(1.03g，25.6mmol)于四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(4.52mL，28.0mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入4-溴-7-甲氧基-6-硝基茚满-1-酮(6.67g，23.3mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液，并将该混合物进一步搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)进行纯化，得到标题化合物(5.54g，收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09-3.25(4H，m)，3.94(3H，s)，6.27(1H，t，J＝2.6Hz)，8.03(1H，s)，
熔点：156-158℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
元素分析：C12H9N2O3Br
计算值(％)：C，46.63；H，2.93；N，9.06
测量值(％)：C，46.66；H，2.86；N，9.09。
参考例24
(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙腈
Figure A200780030877D00912
将(4-溴-7-甲氧基-6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙腈(47.0mg，0.152mmol)和三乙胺(22.3μL，0.160mmol)溶解于乙酸乙酯(1.5mL)，加入10％钯-碳粉末(10mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌1.5小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(30.4mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94-3.01(2H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.76(3H，s)，3.78(2H，brs)，6.11(1H，t，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：140-142℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：201(M+H)，
元素分析：C12H12N2O
计算值(％)：C，71.98；H，6.04；N，13.99
测量值(％)：C，71.60；H，6.14；N，13.94。
参考例25
3-(2-氨基亚乙基)-4-甲氧基茚满-5-胺
Figure A200780030877D00921
向(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙腈(15.2mg，0.076mmol)于乙醇(0.5mL)中的溶液中加入拉尼钴(150mg)和2N氨/乙醇溶液(0.5mL)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌2小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(15.3mg，收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67-2.75(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.48(2H，d，J＝6.6Hz)，3.72(2H，brs)，3.77(3H，s)，6.34-6.44(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，隐藏(2H)。
参考例26
N-[2-(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D00922
将3-(2-氨基亚乙基)-4-甲氧基茚满-5-胺(15.3mg，0.076mmol)和三乙胺(21.2μL，0.152mmol)溶解于四氢呋喃(0.9mL)，在冰冷却下加入乙酸酐(7.18μL，0.076mmol)于四氢呋喃(0.1mL)中的溶液，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(16.2mg，收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.75(3H，s)，4.01-4.09(2H，m)，5.52(1H，brs)，6.25-6.33(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(2H)。
熔点：105-107℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：247(M+H)，
元素分析：C14H18N2O2
计算值(％)：C，68.27；H，7.37；N，11.37
测量值(％)：C，67.93；H，7.25；N，11.10。
参考例27
N-[2-(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D00931
将N-[2-(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙基]乙酰胺(2.62g，10.7mmol)溶解于甲醇(50mL)，加入10％钯-碳粉末(500mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌5小时。利用硅藻土滤除催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(2.56g，收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.93(3H，m)，1.95(3H，s)，2.16-2.31(1H，m)，2.65-2.79(1H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.09-3.24(1H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.79(3H，s)，3.91(2H，brs)，5.71(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：130-132℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：249(M+H)，
元素分析：C14H20N2O2
计算值(％)：C，67.71；H，8.12；N，11.28
测量值(％)：C，67.56；H，8.01；N，11.27。
参考例28
N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐
Figure A200780030877D00941
在冰冷却下，向N-[2-(6-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺(2.56g，10.3mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(1M，22.7mL，22.7mmol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中加水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷(80mL)，在冰冷却下加入三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(1M，22.7mL，22.7mmol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。向反应溶液中加水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，并用4N盐酸/乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(2.51g，收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31-1.46(1H，m)，1.68-1.86(3H，m)，1.80(3H，s)，1.99-2.14(1H，m)，2.64-2.77(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.37-3.50(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，brs)，9.87(3H，brs)，10.14(1H，brs)，
MS(ESI+)：235(M+H)。
参考例29
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙酰胺
Figure A200780030877D00942
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入丙酸酐(52.1μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(94.5mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.87(3H，m)，2.02(3H，s)，2.16-2.31(1H，m)，2.48(2H，q，J＝7.4Hz)，2.67-2.79(1H，m)，2.88-3.03(1H，m)，3.15-3.29(1H，m)，3.29-3.43(2H，m)，6.29(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，brs)，9.77(1H，brs)，
MS(ESI+)：291(M+H)。
参考例30
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-(苯甲氧基)乙酰胺
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(251mg，0.928mmol)溶解于吡啶(10mL)，在冰冷却下加入(苯甲氧基)乙酰氯(160μL，1.01mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)进行纯化，得到标题化合物(285mg，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.89(3H，m)，2.00(3H，s)，2.15-2.33(1H，m)，2.66-2.82(1H，m)，2.89-3.06(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.33-3.48(2H，m)，4.14(2H，s)，4.69(2H，s)，6.17(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33-7.46(5H，m)，8.65(1H，s)，9.71(1H，s)，
MS(ESI+)：383(M+H)。
参考例31
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-甲基丙酰胺
Figure A200780030877D00952
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入异丁酰氯(42.5μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(118mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.34(6H，m)，1.61-1.88(2H，m)，1.90-2.09(4H，m)，2.10-2.35(1H，m)，2.52-2.78(2H，m)，2.83-3.24(2H，m)，3.26-3.58(2H，m)，6.58(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，brs)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：305(M+H)。
参考例32
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A200780030877D00961
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入三氟乙酸酐(56.1μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)，得到标题化合物(27.8mg，收率23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.92(3H，m)，2.13(3H，s)，2.17-2.32(1H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.87-3.03(2H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，6.10(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，8.07(1H，d，J＝8.2Hz)，8.80(1H，s)，10.83(1H，s)，
MS(ESI+)：331(M+H)。
参考例33
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-5-(苯甲氧基)戊酰胺
Figure A200780030877D00962
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(162mg，0.600mmol)溶解于吡啶(10mL)，在冰冷却下加入5-(苯甲氧基)戊酰氯(150mg，0.662mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(105mg，收率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.95(7H，m)，1.99(3H，s)，2.13-2.30(1H，m)，2.50(2H，t，J＝7.1Hz)，2.64-2.76(1H，m)，2.86-3.02(1H，m)，3.07-3.22(1H，m)，3.30-3.47(2H，m)，3.58(2H，t，J＝5.8Hz)，4.51(2H，s)，6.29(1H，brs)，6.61-6.66(1H，m)，6.68-6.73(1H，m)，7.26-7.38(5H，m)，8.02-8.17(1H，m)，9.80(1H，s)，
MS(ESI+)：425(M+H)。
参考例34
4-(苯甲氧基)戊酸
Figure A200780030877D00971
在冰冷却下，向4-(苯甲氧基)戊-1-醇(350mg，1.80mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中加入Jones试剂(1.9M，1.9mL，3.6mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入亚硫酸钠，并在减压下蒸发溶剂。剩余的水溶液用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→40/60)，得到标题化合物(236mg，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80-1.91(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.4Hz)，3.51-3.65(1H，m)，4.43(1H，d，J＝11.6Hz)，4.59(1H，d，J＝11.6Hz)，7.23-7.37(5H，m)，隐藏(1H)。
参考例35
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-4-(苯甲氧基)戊酰胺
Figure A200780030877D00972
将4-(苯甲氧基)戊酸(230mg，1.10mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，在冰冷却下加入草酰氯(90μL，1.05mmol)和二甲基甲酰胺(10μL)，并将该混合物搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷(1mL)稀释。在冰冷却下，将其加到N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(244mg，0.903mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌15分钟。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(220mg，收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝6.0Hz)，1.72-2.08(8H，m)，2.13-2.30(1H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64-2.76(1H，m)，2.85-3.01(1H，m)，3.04-3.22(1H，m)，3.29-3.50(2H，m)，3.61-3.75(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝11.3，1.8Hz)，4.66(1H，d，J＝11.3Hz)，6.25(1H，brs)，6.52-6.66(2H，m)，7.22-7.38(5H，m)，8.21(1H，brs)，9.72(1H，s)，
MS(ESI+)：425(M+H)。
参考例36
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}环丙烷甲酰胺
Figure A200780030877D00981
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入环丙基甲酰氯(36.8μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(119mg，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.94(2H，m)，0.97-1.13(2H，m)，1.20-1.33(1H，m)，1.52-1.85(2H，m)，1.90-2.10(4H，m)，2.10-2.32(1H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.02-3.19(1H，m)，3.20-3.54(2H，m)，6.58(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.90(1H，m)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：303(M+H)。
参考例37
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}苯甲酰胺
Figure A200780030877D00982
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入苯甲酰氯(47.1μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(111mg，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.93(3H，m)，2.05(3H，s)，2.17-2.36(1H，m)，2.68-2.84(1H，m)，2.91-3.07(1H，m)，3.19-3.47(3H，m)，6.14-6.32(1H，m)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.62(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，8.49(1H，brs)，9.97(1H，brs)，
MS(ESI+)：339(M+H)。
参考例38
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-苯基乙酰胺
Figure A200780030877D00991
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入苯乙酰氯(53.5μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(31.0mg，收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.85(3H，m)，1.99(3H，s)，2.12-2.27(1H，m)，2.63-2.76(1H，m)，2.84-3.00(1H，m)，3.11-3.25(1H，m)，3.29-3.41(2H，m)，3.78(2H，s)，6.16(1H，brs)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.44(5H，m)，7.51(1H，brs)，9.58(1H，brs)，
MS(ESI+)：353(M+H)。
参考例39
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-3-苯基丙酰胺
Figure A200780030877D00992
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入3-苯基丙酰氯(60.3μL，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(74.4mg，收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.86(3H，m)，2.00(3H，s)，2.13-2.32(1H，m)，2.66-2.78(3H，m)，2.86-3.01(1H，m)，3.06(2H，t，J＝7.7Hz)，3.13-3.27(1H，m)，3.28-3.42(2H，m)，6.31(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.35(5H，m)，7.86(1H，brs)，9.68(1H，s)，
MS(ESI+)：367(M+H)。
参考例40
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-4-苯基丁酰胺
Figure A200780030877D01001
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷却下加入4-苯基丁酰氯(74.1mg，0.406mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加水，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)，得到标题化合物(96.8mg，收率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.88(3H，m)，2.01(3H，s)，2.06-2.31(3H，m)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz)，2.68-2.79(3H，m)，2.89-3.03(1H，m)，3.16-3.44(3H，m)，6.16-6.30(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18-7.24(3H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.65(1H，brs)，9.73(1H，s)，
MS(ESI+)：381(M+H)。
参考例41
N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-5-吡啶-2-基戊酰胺
Figure A200780030877D01002
向5-吡啶-2-基戊酸(72.8mg，0.406mmol)中加入亚硫酰氯(0.4mL)，并将该混合物加热回流30分钟。减压蒸发亚硫酰氯，残留物用吡啶(2mL)稀释。在冰冷却下，将该混合物加到N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌15分钟。加水，并将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(37.7mg，收率26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.92(7H，m)，1.98(3H，s)，2.14-2.30(1H，m)，2.49(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65-2.79(1H，m)，2.79-3.03(3H，m)，3.07-3.24(1H，m)，3.29-3.49(2H，m)，6.35(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03-7.20(3H，m)，7.56-7.65(1H，m)，8.47(1H，d，J＝5.8Hz)，8.71(1H，brs)，隐藏(1H)。
MS(ESI+)：396(M+H)。
参考例42
2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐
Figure A200780030877D01011
将2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺(610mg，2.85mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入10％钯-碳粉末(61mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌24小时。利用硅藻土滤除催化剂，并浓缩滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，用4N盐酸/乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，并在减压下蒸发溶剂。通过重结晶(乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(105mg，收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68-1.87(2H，m)，2.25-2.43(2H，m)，2.58(3H，s)，2.81-3.08(4H，m)，3.39-3.53(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(3H，brs)，
MS(ESI+)：217(M+H)，
元素分析：C13H17N2ClO·0.6H2O
计算值(％)：C，59.24；H，6.95；N，10.63
测量值(％)：C，59.18；H，6.77；N，10.39。
参考例43
2-甲基-7-(1-甲基亚乙基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮
Figure A200780030877D01021
将2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(1.87g，10.0mmol)，丙酮(3.68mL，50.0mmol)和ICN Alumina B(ICN制造，Akt.1，20g)悬浮于四氢呋喃(50mL)中，并将该混合物在50℃搅拌9小时。加入丙酮(3.68mL，50.0mmol)，并将该混合物进一步搅拌12小时。过滤反应溶液，并在减压下蒸发滤液。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)进行纯化，得到标题化合物(742mg，收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.46(3H，s)，2.71(3H，s)，3.77(2H，s)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：156-159℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：228(M+H)，
元素分析：C14H13NO2
计算值(％)：C，73.99；H，5.76；N，6.16
测量值(％)：C，73.91；H，5.69；N，6.10。
参考例44
7-异丙基-2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮
Figure A200780030877D01022
向2-甲基-7-(1-甲基亚乙基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(677mg，2.98mmol)于甲醇/乙酸乙酯(5/15mL)中的溶液中加入钯-碳粉末(68mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌40小时。滤除催化剂，并在减压下蒸发滤液。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(662mg，收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，2.39-2.53(1H，m)，2.70(3H，s)，2.74-2.82(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝17.6，3.9Hz)，3.28(1H，dd，J＝17.6，8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：230(M+H)。
参考例45
(8-羟基-7-异丙基-2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙腈
Figure A200780030877D01031
在-78℃，向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(917mg，5.68mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入1.6M丁基锂/己烷溶液(3.55mL，5.68mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入乙腈(313μL，5.95mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。然后加入7-异丙基-2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-酮(650mg，2.84mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。搅拌30分钟之后，将反应溶液用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→100/0)，得到标题化合物(614mg，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，2.06-2.18(1H，m)，2.19(1H，brs)，2.46(1H，q，J＝7.9Hz)，2.66(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝15.9，8.2Hz)，3.16-3.30(2H，m)，3.55(1H，d，J＝16.8Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)。
熔点：149-152℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：271(M+H)，
元素分析：C16H18N2O2
计算值(％)：C，71.09；H，6.71；N，10.36
测量值(％)：C，71.00；H，6.79；N，10.35。
实施例1
N-[2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
将2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺(30.0mg，0.148mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)，在冰冷却下加入三乙胺(31.0μL，0.222mmol)和乙酸酐(16.8μL，0.178mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)进行纯化，得到标题化合物(19.0mg，收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.87-2.96(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.10(2H，dd，J＝6.9，5.8Hz)，5.62(1H，brs)，6.28-6.37(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，s)，
MS(ESI+)：243(M+H)。
实施例2
N-[2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺
2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺(30.0mg，0.148mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)，在冰冷却下加入三乙胺(31.0μL，0.222mmol)和丙酸酐(22.8μL，0.178mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(33.9mg，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.7Hz)，2.26(2H，q，J＝7.7Hz)，2.87-2.98(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，5.59(1H，brs)，6.26-6.37(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，s)，
熔点：148-150℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：257(M+H)，
元素分析：C15H16N2O2
计算值(％)：C，70.29；H，6.29；N，10.93
测量值(％)：C，69.97；H，6.28；N，10.96。
实施例3
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01051
将得自参考例19的一半量的2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺溶解于四氢呋喃(6.9mL)，在冰冷却下加入三乙胺(144μL，1.04mmol)和乙酸酐(78.3μL，0.828mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(171mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H，s)，2.67(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，3.12-3.21(2H，m)，4.05-4.14(2H，m)，5.58(1H，brs)，6.22-6.35(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：188-190℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：257(M+H)，
元素分析：C15H16N2O2
计算值(％)：C，70.29；H，6.29；N，10.93
测量值(％)：C，70.17；H，6.17；N，10.54。
实施例4
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01052
将N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺(63.5mg，0.248mmol)溶解于甲苯(2.5mL)，加入硫酸(24.3μL，0.248mmol)，并将该混合物在100℃搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(40.0mg，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(3H，s)，2.68(3H，s)，3.03(2H，dt，J＝6.7，1.5Hz)，3.43-3.54(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，5.56(1H，brs)，6.36(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：154-156℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：257(M+H)，
元素分析：C15H16N2O2
计算值(％)：C，70.29；H，6.29；N，10.93
测量值(％)：C，70.16；H，6.27；N，11.03。
实施例5
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺
Figure A200780030877D01061
将得自参考例19的一半量的2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙胺溶解于四氢呋喃(6.9mL)，在冰冷却下加入三乙胺(144μL，1.04mmol)和丙酸酐(106μL，0.828mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.7Hz)，2.26(2H，q，J＝7.7Hz)，2.67(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)，3.11-3.22(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，5.61(1H，brs)，6.23-6.32(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：214-216℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：271(M+H)，
元素分析：C16H18N2O2
计算值(％)：C，71.09；H，6.71；N，10.36
测量值(％)：C，71.03；H，6.65；N，10.09。
实施例6
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01071
将得自参考例20的一半量的2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙胺溶解于四氢呋喃(1.9mL)，在冰冷却下加入三乙胺(40.0μL，0.287mmol)和乙酸酐(21.7μL，0.229mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(43.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.85(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.03(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，2.84-2.94(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.4Hz)，3.11-3.21(2H，m)，4.05-4.14(2H，m)，5.60(1H，brs)，6.20-6.31(1H，m)，7.12-7.22(4H，m)，7.23-7.33(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：113-115℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：375(M+H)，
元素分析：C24H26N2O2
计算值(％)：C，76.98；H，7.00；N，7.48
测量值(％)：C，76.81；H，6.99；N，7.55。
实施例7
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}丙酰胺
Figure A200780030877D01072
将得自参考例20的一半量的2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙胺溶解于四氢呋喃(1.9mL)，在冰冷却下加入三乙胺(40.0μL，0.287mmol)和丙酸酐(29.4μL，0.229mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)，得到标题化合物(45.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.71-1.85(2H，m)，1.88-2.04(2H，m)，2.25(2H，q，J＝7.4Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85-2.95(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.10-3.21(2H，m)，4.07-4.15(2H，m)，5.55(1H，brs)，6.21-6.31(1H，m)，7.13-7.22(4H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：111-113℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：389(M+H)，
元素分析：C25H28N2O2
计算值(％)：C，77.29；H，7.26；N，7.21
测量值(％)：C，77.10；H，7.28；N，7.35。
实施例8
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01081
将得自参考例21的2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙胺溶解于四氢呋喃(30mL)，在冰冷却下加入三乙胺(314μL，2.25mmol)和乙酸酐(85μL，0.899mmol)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(76.0mg，自参考例17的总收率为37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.87(3H，s)，2.91-3.00(2H，m)，3.13-3.21(2H，m)，4.08-4.17(2H，m)，5.57(1H，brs)，5.80-5.91(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，
熔点：184-186℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
元素分析：C15H16N2OS
计算值(％)：C，66.15；H，5.92；N，10.29
测量值(％)：C，65.91；H，5.83；N，10.30。
实施例9
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01091
将N-[2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺(19.0mg，0.0784mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入10％钯-碳粉末(10mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌1小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝90/10)，得到标题化合物(16.0mg，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.97(2H，m)，1.99(3H，s)，2.21-2.36(1H，m)，2.39-2.54(1H，m)，2.93-3.18(2H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.42-3.61(2H，m)，5.56(1H，brs)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，s)，
MS(ESI+)：245(M+H)。
实施例10
N-[2-(7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A200780030877D01092
将N-[2-(6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺(28.7mg，0.112mmol)溶解于甲醇(1.1mL)，加入10％钯-碳粉末(14mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌1.5小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(25.6mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.75-1.99(2H，m)，2.16-2.36(3H，m)，2.38-2.53(1H，m)，2.92-3.18(2H，m)，3.28-3.42(1H，m)，3.43-3.61(2H，m)，5.55(1H，brs)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.03(1H，s)，
熔点：89-90℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：259(M+H)，
元素分析：C15H18N2O2
计算值(％)：C，69.74；H，7.02；N，10.84
测量值(％)：C，69.68；H，7.03；N，10.98。
实施例11
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01101
将N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺(165mg，0.644mmol)溶解于甲醇(6.4mL)，加入10％钯-碳粉末(82mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌12小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)进行纯化，得到标题化合物(148mg，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.96(2H，m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H，m)，2.63(3H，s)，2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：93-95℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：259(M+H)，
元素分析：C15H18N2O2
计算值(％)：C，69.74；H，7.02；N，10.84
测量值(％)：C，69.77；H，6.97；N，10.95。
实施例12
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01102
将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺(768mg，3.00mmol)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(NihonWaters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝90/10/0.1，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：1.02mg/mL，注射重量：31mg)进行分馏。将包含在上述高性能液相色谱条件下保留时间较短的旋光性化合物的馏分浓缩。将浓缩物重新溶解于乙醇，并浓缩至干。再次加入己烷，并将该混合物浓缩至干，得到标题化合物(381mg，99.9％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝90/10/0.1，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.65mg/mL(己烷/乙醇)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.96(2H，m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H，m)，2.63(3H，s)，2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：111-113℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：259(M+H)，
[α]D 20：-53.4°(c0.5035，甲醇)，
元素分析：C15H18N2O2
计算值(％)：C，69.74；H，7.02；N，10.84
测量值(％)：C，69.53；H，7.01；N，10.96。
实施例13
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01111
按类似于实施例12的方法，将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺(768mg，3.00mmol)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(Nihon Waters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝90/10/0.1，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：1.02mg/mL，注射重量：31mg)分馏。得到在上述高性能液相色谱条件下具有较长保留时间的旋光性化合物(381mg，99.7％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝90/10/0.1，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.65mg/mL(己烷/乙醇)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.96(2H，m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H，m)，2.63(3H，s)，2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：111-113℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：259(M+H)，
[α]D 20：+50.7°(c0.5125，甲醇)，
元素分析：C15H18N2O2
计算值(％)：C，69.74；H，7.02；N，10.84
测量值(％)：C，69.61；H，7.01；N，10.89。
实施例14
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A200780030877D01121
将N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺(135mg，0.499mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入10％钯-碳粉末(27mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌2.5小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(115mg，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-1.98(2H，m)，2.15-2.51(4H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，
熔点：111-113℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
元素分析：C16H20N2O2·0.1H2O
计算值(％)：C，70.10；H，7.43；N，10.22
测量值(％)：C，70.14；H，7.28；N，10.23。
实施例15
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺(96mg，0.353mmol)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(NihonWaters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AS(50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝94/6/0.1，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：1.61mg/mL，注射重量：48mg)进行分馏。将包含在上述高性能液相色谱条件下保留时间较短的旋光性化合物的馏分浓缩。将浓缩物重新溶解于乙醇，并浓缩至干。再次加入己烷，并将该混合物浓缩至干，得到标题化合物(46mg，99.9％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AS(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝95/5/0.1，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.62mg/mL(己烷/乙醇)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-1.98(2H，m)，2.15-2.51(4H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，
熔点：129-131℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
[α]D 20：-48.8°(c0.535，甲醇)，
元素分析：C16H20N2O2
计算值(％)：C，70.56；H，7.40；N，10.29
测量值(％)：C，70.40；H，7.39；N，10.34。
实施例16
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A200780030877D01131
按类似于实施例15的方法，将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺(96mg，0.353mmol)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(Nihon Waters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AS(50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝94/6/0.1，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：1.61mg/mL，注射重量：48mg)进行分馏。得到在上述高性能液相色谱条件下具有较长保留时间的旋光性化合物(45mg，99.7％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AS(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝95/5/0.1，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.62mg/mL(己烷/乙醇)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70-1.98(2H，m)，2.15-2.51(4H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，
熔点：129-131℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
[α]D 20：+48.2°(c0.550，甲醇)，
元素分析：C16H20N2O2
计算值(％)：C，70.56；H，7.40；N，10.29
测量值(％)：C，70.30；H，7.37；N，10.31。
实施例17
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01141
将N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺(32.5mg，0.0868mmol)溶解于甲醇(0.87mL)，加入10％钯-碳粉末(6mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌24小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(29.8mg，收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-2.01(6H，m)，1.97(3H，s)，2.16-2.32(1H，m)，2.36-2.50(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.90-3.13(4H，m)，3.26-3.39(1H，m)，3.41-3.54(2H，m)，5.52(1H，brs)，7.12-7.22(4H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：377(M+H)。
实施例18
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}丙酰胺
Figure A200780030877D01151
将N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}丙酰胺(35.7mg，0.0919mmol)溶解于甲醇(0.92mL)，加入10％钯-碳粉末(7mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌10小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝33/67)，得到标题化合物(31.2mg，收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，1.71-2.00(6H，m)，2.13-2.30(3H，m)，2.34-2.52(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89-3.15(4H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.42-3.55(2H，m)，5.51(1H，brs)，7.11-7.21(4H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：391(M+H)。
实施例19
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01152
将N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺(61.0mg，0.224mmol)溶解于甲醇(3mL)，加入10％钯-碳粉末(10mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌15小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(49.6mg，收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.80(1H，m)，1.84-2.06(4H，m)，2.14-2.30(1H，m)，2.34-2.51(1H，m)，2.82(3H，s)，2.88-3.18(2H，m)，3.24-3.51(3H，m)，5.62(1H，brs)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.2Hz)，
MS(ESI+)：275(M+H)。
实施例20
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺(1.00g)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(Nihon Waters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL，Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：80mL/min，柱温：30℃，样品浓度：10mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射重量：500mg×2)进行分馏。将包含在上述高性能液相色谱条件下保留时间较短的旋光性化合物的馏分浓缩，得到标题化合物(504mg，99.9％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.25mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(1H，m)，1.88-2.06(1H，m)，1.94(3H，s)，2.14-2.29(1H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.83(3H，s)，2.91-3.19(2H，m)，3.24-3.52(3H，m)，5.44(1H，brs)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，
熔点：116-117℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
[α]D 20：-133.0°(c0.4480，甲醇)，
元素分析：C15H18N2OS
计算值(％)：C，65.66；H，6.61；N，10.21
测量值(％)：C，65.73；H，6.76；N，10.10。
实施例21
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01162
将外消旋的N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺(1.00g)通过高性能液相色谱(仪器：Prep LC 2000(Nihon Waters K.K.制造)，色谱柱：CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL，Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：80mL/min，柱温：30℃，样品浓度：10mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射重量：500mg×2)进行分馏。将含有在上述高性能液相色谱条件下具有较长保留时间的旋光性化合物的馏分浓缩，得到标题化合物(492mg，99.9％ee)。通过高性能液相色谱(色谱柱：CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.25mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射体积：10μL)测量对映体过量值(ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.80(1H，m)，1.85-2.06(1H，m)，1.95(3H，s)，2.12-2.30(1H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.83(3H，s)，2.91-3.18(2H，m)，3.24-3.52(3H，m)，5.46(1H，brs)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，
熔点：115-116℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
[α]D 20：+136.5°(c0.5035，甲醇)，
元素分析：C15H18N2OS
计算值(％)：C，65.66；H，6.61；N，10.21
测量值(％)：C，65.69；H，6.77；N，10.19。
实施例22
N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01171
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙酰胺(88.5mg，0.305mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(15.3mg，0.061mmol)于二甲苯(3.1mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(69.8mg，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.7Hz)，1.71-1.96(2H，m)，1.98(3H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.36-2.51(1H，m)，2.96(2H，q，J＝7.7Hz)，2.98-3.15(2H，m)，3.28-3.41(1H，m)，3.42-3.57(2H，m)，5.54(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：76-78℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
元素分析：C16H20N2O2
计算值(％)：C，70.56；H，7.40；N，10.29
测量值(％)：C，70.25；H，7.35；N，10.33。
实施例23
N-{2-[2-(羟甲基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01181
向N-(2-{2-[(苯甲氧基)甲基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺(50.0mg，0.131mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中加入10％钯-碳粉末(100mg)，并将该混合物在50℃和氢气氛下搅拌24小时。滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)进行纯化并重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(19.0mg，收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.97(2H，m)，1.99(3H，s)，2.08-2.25(1H，m)，2.36-2.51(1H，m)，2.91-3.16(2H，m)，3.33-3.61(4H，m)，4.90(2H，d，J＝5.5Hz)，5.57(1H，brs)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：132-134℃(乙酸乙酯/己烷)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
元素分析：C15H18N2O3
计算值(％)：C，65.68；H，6.61；N，10.21
测量值(％)：C，65.54；H，6.63；N，10.11。
实施例24
N-[2-(2-异丙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01182
将N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-甲基丙酰胺(118mg，0.369mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(18.5mg，0.074mmol)于二甲苯(3.7mL)中加热回流5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(60mg，收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(6H，dd，J＝6.9，1.1Hz)，1.72-1.95(2H，m)，1.98(3H，s)，2.16-2.33(1H，m)，2.34-2.51(1H，m)，2.86-3.61(6H，m)，5.73(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，
MS(ESI+)：287(M+H)。
实施例25
N-{2-[2-(三氟甲基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01191
将N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(27.8mg，0.0842mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.2mg，0.0168mmol)于二甲苯(1mL)中加热回流5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(17.2mg，收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.88(1H，m)，1.88-2.01(1H，m)，2.00(3H，s)，2.26-2.41(1H，m)，2.43-2.57(1H，m)，2.94-3.21(2H，m)，3.31-3.64(3H，m)，5.57(1H，brs)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.2Hz)，
熔点：114-116℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：313(M+H)。
实施例26
N-{2-[2-(4-羟基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01192
向N-(2-{2-[4-(苯甲氧基)丁基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺(79.5mg，0.196mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中加入10％钯-碳粉末(160mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌6小时。滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)进行纯化，得到标题化合物(50.0mg，收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-2.08(9H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.33-2.51(1H，m)，2.89-3.15(4H，m)，3.25-3.58(3H，m)，3.69(2H，t，J＝6.3Hz)，5.61(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：317(M+H)。
实施例27
N-{2-[2-(3-羟基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
向N-(2-{2-[3-(苯甲氧基)丁基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺(155mg，0.381mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中加入10％钯-碳粉末(300mg)，并将该混合物在50℃和氢气氛下搅拌4小时。滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)进行纯化，得到标题化合物(101mg，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.29(3H，m)，1.65-2.29(9H，m)，2.32-2.49(1H，m)，2.86-3.15(4H，m)，3.24-3.60(3H，m)，3.79-4.04(1H，m)，5.64(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：317(M+H)。
实施例28
N-{2-[2-(3-氧代丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01202
将N-{2-[2-(3-羟基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺(72.0mg，0.228mmol)，4
Figure A200780030877D0120104143QIETU
分子筛(72mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(66.8mg，0.570mmol)和过钌酸(VII)四正丙基铵(8.0mg，0.0228mmol)于乙腈(3mL)中的悬浮液在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)并重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(22.2mg，收率31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.96(2H，m)，1.98(3H，s)，2.17-2.33(4H，m)，2.35-2.48(1H，m)，2.88-3.13(4H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.25-3.37(1H，m)，3.41-3.57(2H，m)，5.63(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.45(1H，m)，
熔点：111-112℃(乙酸乙酯/己烷)，
MS(ESI+)：315(M+H)，
元素分析：C18H22N2O3
计算值(％)：C，68.77；H，7.05；N，8.91
测量值(％)：C，68.66；H，7.04；N，8.92。
实施例29
N-[2-(2-环丙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01211
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}环丙烷甲酰胺(119mg，0.369mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(18.5mg，0.074mmol)于二甲苯(3.7mL)中加热回流5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，得到标题化合物(73mg，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.20(2H，m)，1.21-1.29(2H，m)，1.69-1.93(2H，m)，1.98(3H，s)，2.11-2.30(2H，m)，2.31-2.49(1H，m)，2.84-3.16(2H，m)，3.25-3.57(3H，m)，5.73(1H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：92-95℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：285(M+H)，
元素分析：C17H20N2O2
计算值(％)：C，71.81；H，7.09；N，9.85
测量值(％)：C，71.69；H，7.11；N，9.79。
实施例30
N-[2-(2-苯基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01221
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}苯甲酰胺(100mg，0.257mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(12.9mg，0.0513mmol)于二甲苯(5mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)并重结晶(乙酸乙酯/二异丙醚)，得到标题化合物(67.5mg，收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.97(2H，m)，1.99(3H，s)，2.31-2.57(2H，m)，2.92-3.18(2H，m)，3.37-3.66(3H，m)，5.59(1H，brs)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.60(4H，m)，8.20-8.27(2H，m)，
熔点：124-126℃(用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶)，
MS(ESI+)：321(M+H)，
元素分析：C20H20N2O2
计算值(％)：C，74.98；H，6.29；N，8.74
测量值(％)：C，74.86；H，6.26；N，8.83。
实施例31
N-[2-(2-苄基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01222
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-苯基乙酰胺(29.0mg，0.0823mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.1mg，0.0164mmol)于二甲苯(2mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)，得到标题化合物(7.7mg，收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.91(2H，m)，1.93(3H，s)，2.07-2.21(1H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.87-3.14(2H，m)，3.14-3.30(1H，m)，3.37-3.52(2H，m)，4.27(2H，s)，5.45(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：335(M+H)。
实施例32
N-{2-[2-(2-苯基乙基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01231
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-3-苯基丙酰胺(72.5mg，0.198mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(12.4mg，0.0493mmol)于二甲苯(5mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)并重结晶(乙酸乙酯/二异丙醚)，得到标题化合物(19.8mg，收率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.96(2H，m)，1.98(3H，s)，2.15-2.31(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.88-3.15(2H，m)，3.16-3.39(5H，m)，3.39-3.54(2H，m)，5.49(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：85-87℃(用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶)，
MS(ESI+)：349(M+H)，
元素分析：C22H24N2O2
计算值(％)：C，75.83；H，6.94；N，8.04
测量值(％)：C，75.54；H，6.93；N，8.10。
实施例33
N-{2-[2-(3-苯基丙基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01232
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-4-苯基丁酰胺(90.0mg，0.237mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(11.9mg，0.0475mmol)于二甲苯(5mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)并重结晶(乙酸乙酯/二异丙醚)，得到标题化合物(70.9mg，收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.94(2H，m)，1.96(3H，s)，2.16-2.33(3H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.77(2H，t，J＝7.4Hz)，2.89-3.13(4H，m)，3.27-3.55(3H，m)，5.53(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.35(5H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：95-97℃(用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶)，
MS(ESI+)：363(M+H)，
元素分析：C23H26N2O2
计算值(％)：C，76.21；H，7.23；N，7.73
测量值(％)：C，76.08；H，7.20；N，7.83.
实施例34
N-(2-{2-[(苯甲氧基)甲基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
Figure A200780030877D01241
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-2-(苯甲氧基)乙酰胺(280mg，0.732mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(36.6mg，0.146mmol)于二甲苯(15mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)，得到标题化合物(62.8mg，收率23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.94(2H，m)，1.95(3H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.37-2.51(1H，m)，2.93-3.15(2H，m)，3.24-3.38(1H，m)，3.41-3.58(2H，m)，4.70(2H，s)，4.78(2H，s)，5.62(1H，brs)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.42(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：365(M+H)。
实施例35
N-(2-{2-[4-(苯甲氧基)丁基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
Figure A200780030877D01251
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-5-(苯甲氧基)戊酰胺(100mg，0.236mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(11.8mg，0.0471mmol)于二甲苯(5mL)中加热回流2.5小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)，得到标题化合物(87.0mg，收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.93(4H，m)，1.93-2.07(5H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.89-3.14(4H，m)，3.24-3.39(1H，m)，3.40-3.58(4H，m)，4.50(2H，s)，5.55(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.38(5H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，
MS(ESI+)：407(M+H)。
实施例36
N-(2-{2-[3-(苯甲氧基)丁基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-4-(苯甲氧基)戊酰胺(210mg，0.495mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(24.8mg，0.0991mmol)于二甲苯(10mL)中加热回流14小时。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)，得到标题化合物(162mg，收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.66-2.00(5H，m)，2.01-2.32(3H，m)，2.33-2.49(1H，m)，2.87-3.16(4H，m)，3.19-3.56(3H，m)，3.62-3.74(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6，5.2Hz)，4.59(1H，dd，J＝11.6，5.7Hz)，5.56(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.34(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：407(M+H)。
实施例37
N-{2-[2-(4-吡啶-2-基丁基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
将N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基}-5-吡啶-2-基戊酰胺(37.7mg，0.0953mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.8mg，0.0191mmol)于二甲苯(1mL)中加热回流1.5小时。在减压下蒸发溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)，得到标题化合物(20.9mg，收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-2.02(6H，m)，1.96(3H，s)，2.18-2.33(1H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.81-3.14(6H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.40-3.56(2H，m)，5.94(1H，brs)，7.06-7.19(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，8.42-8.53(1H，m)，
MS(ESI+)：378(M+H)。
实施例38
N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01262
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)和四甲氧基甲烷(151mg，1.11mmol)于四氢呋喃(3.7mL)中加热回流2小时。将反应溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→95/5)，得到标题化合物(58.4mg，收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.94(2H，m)，1.98(3H，s)，2.13-2.29(1H，m)，2.31-2.48(1H，m)，2.85-3.12(2H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.37-3.55(2H，m)，4.21(3H，s)，5.57(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：126-128℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
元素分析：C15H18N2O3
计算值(％)：C，65.68；H，6.61；N，10.21
测量值(％)：C，65.56；H，6.48；N，10.22。
实施例39
N-{2-[2-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A200780030877D01271
将N-[2-(2-巯基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺(108mg，0.391mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入碘甲烷(48.6μL，0.782mmol)和碳酸钾(59.4mg，0.430mmol)，并将该混合物在室温搅拌15分钟。将反应溶液用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)进行纯化，得到标题化合物(81.2mg，收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.94(2H，m)，1.98(3H，s)，2.16-2.34(1H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.76(3H，s)，2.88-3.13(2H，m)，3.27-3.54(3H，m)，5.60(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：115-117℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：291(M+H)，
元素分析：C15H18N2O2S
计算值(％)：C，62.04；H，6.25；N，9.65
测量值(％)：C，61.80；H，6.16；N，9.49。
实施例40
N-{2-[2-(二甲氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)悬浮于二氯甲烷(3.7mL)中，在室温下加入三乙胺(51.5μg，0.369mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向其中加入二氯亚甲基二甲基氯化铵(59.9mg，0.369mmol)，并将该混合物加热回流1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(7.4mg，收率7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.92(2H，m)，1.96(3H，s)，2.11-2.26(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.81-3.10(2H，m)，3.20(6H，s)，3.27-3.55(3H，m)，5.50(1H，brs)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：288(M+H)。
实施例41
1-甲基-2-{[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯
Figure A200780030877D01281
将2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐(150mg，0.593mmol)和三乙胺(166μL，1.19mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入2-氯-1-甲基-2-氧代乙基乙酸酯(108mg，0.712mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝70/30→100/0)，得到标题化合物(78.4mg，收率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，1.73-1.99(2H，m)，2.11-2.16(3H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.34-2.51(1H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.16(2H，m)，3.27-3.59(3H，m)，5.08-5.28(1H，m)，6.25(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：331(M+H)。
实施例42
2-羟基-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A200780030877D01282
向1-甲基-2-{[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯(70mg，0.212mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52.4mg，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，1.73-1.99(2H，m)，2.21-2.52(3H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.16(2H，m)，3.30-3.60(3H，m)，4.15-4.31(1H，m)，6.60(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，
MS(ESI+)：289(M+H)。
实施例43
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]环丙烷甲酰胺
Figure A200780030877D01291
将2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.396mmol)和三乙胺(111μL，0.792mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，在冰冷却下加入环丙烷甲酰氯(43.1μL，0.475mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→80/20)，得到标题化合物(47.6mg，收率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.77(2H，m)，0.90-1.02(2H，m)，1.23-1.36(1H，m)，1.70-1.98(2H，m)，2.21-2.50(2H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.30-3.59(3H，m)，5.68(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：134-137℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：285(M+H)，
元素分析：C17H20N2O2
计算值(％)：C，71.81；H，7.09；N，9.85
测量值(％)：C，71.55；H，7.07；N，9.64。
实施例44
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]苯甲酰胺
Figure A200780030877D01301
将2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.396mmol)和三乙胺(111μL，0.792mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，在冰冷却下加入苯甲酰氯(55.1μL，0.475mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→60/40)，得到标题化合物(55.6mg，收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.05(2H，m)，2.28-2.56(2H，m)，2.61(3H，s)，2.89-3.17(2H，m)，3.47-3.64(2H，m)，3.65-3.80(1H，m)，6.25(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36-7.54(4H，m)，7.66-7.78(2H，m)，
熔点：73-76℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：321(M+H)。
实施例45
2，2，2-三氟-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01302
将2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.396mmol)和三乙胺(111μL，0.792mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，在冰冷却下加入三氟乙酸酐(82.1μL，0.594mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)并重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(16.6mg，收率13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-2.01(2H，m)，2.22-2.37(1H，m)，2.38-2.53(1H，m)，2.64(3H，s)，2.90-3.18(2H，m)，3.32-3.69(3H，m)，6.46(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：104-106℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：313(M+H)。
实施例46
1-乙基-3-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]脲
Figure A200780030877D01311
将2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙胺盐酸盐(156mg，0.617mmol)和三乙胺(86.1μL，0.617mmol)溶解于四氢呋喃(6.2mL)，在冰冷却下加入异氰酸乙酯(58.6μL，0.741mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(20.2mg，收率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.96(2H，m)，2.20-2.34(1H，m)，2.34-2.51(1H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.13(2H，m)，3.14-3.58(5H，m)，4.16(1H，brs)，4.31(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：136-138℃(用乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：288(M+H)。
实施例47
N-[2-(2-巯基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01312
将N-[2-(6-氨基-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(100mg，0.369mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(potassium O-ethyldithiocarbonate)(65.1mg，0.406mmol)于吡啶(1mL)中加热回流2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→90/10)，得到标题化合物(64.8mg，收率64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.60(1H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.79(3H，s)，2.13-2.37(2H，m)，2.76-3.01(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.34-3.45(1H，m)，7.00(1H，d，J＝7.7Hz)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，brs)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：277(M+H)。
实施例48
N-[2-(8-羟基-7-异丙基-2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01321
向(8-羟基-7-异丙基-2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙腈(584mg，2.16mmol)于乙醇(11mL)中的溶液中加入拉尼钴(5.84g)和2M氨/乙醇溶液(11mL)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌24小时。利用硅藻土滤除催化剂，并将滤液减压浓缩。将残留物溶解于四氢呋喃(11mL)，在冰冷却下加入三乙胺(82.9μL，0.594mmol)和乙酸酐(51.0μL，0.540mmol)，并将该混合物搅拌5分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)进行纯化，得到标题化合物(132mg，收率19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，1.91(3H，s)，2.10-2.42(4H，m)，2.65(3H，s)，2.87-2.98(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，3.21-3.38(1H，m)，3.39-3.54(1H，m)，5.90(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，隐藏(1H)，
MS(ESI+)：317(M+H)。
实施例49
N-[2-(7-异丙基-2-甲基-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A200780030877D01322
向N-[2-(8-羟基-7-异丙基-2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺(132mg，0.417mmol)于甲苯(4.2mL)中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(396mg，2.08mmol)和硫酸镁(1g)，并将该混合物在100℃搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进行纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→100/0)，得到标题化合物(76.1mg，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.90(3H，s)，2.67(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz)，3.03-3.15(1H，m)，3.46(2H，s)，3.56-3.66(2H，m)，5.56(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，
熔点：135-138℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)，
MS(ESI+)：299(M+H)，
元素分析：C18H22N2O2
计算值(％)：C，72.46；H，7.43；N，9.39
测量值(％)：C，72.42；H，7.54；N，9.41。
制剂例1
(1)得自实施例1的化合物1           10.0g
(2)乳糖                           60.0g
(3)玉米淀粉                       35.0g
(4)明胶                           3.0g
(5)硬脂酸镁                       2.0g
将得自实施例1的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物用10wt％的明胶水溶液(30mL)(3.0g的明胶)造粒，即经过1mm网筛，于40℃干燥，并再次过筛。所得颗粒与硬脂酸镁(2.0g)混合，并压片该混合物。将所得片芯用含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水性悬浮液进行糖包衣。包衣的药片以蜂蜡抛光(glaze)，得到1000片包衣的片剂。
制剂例2
(1)得自实施例1的化合物         10.0g
(2)乳糖                        70.0g
(3)玉米淀粉                    50.0g
(4)可溶性淀粉                  7.0g
(5)硬脂酸镁                    3.0g
将得自实施例1的化合物(10.0g)和硬脂酸镁(3.0g)用可溶性淀粉水溶液(70mL)(7.0g的可溶性淀粉)造粒，干燥并与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。将该混合物压片，得到1000片片剂。
实验例1
褪黑激素受体结合试验
(1)表达人褪黑激素1受体的CHO-hMelR7细胞的制备
将编码全长的人褪黑激素1受体(人MT1受体)的cDNA片段(SEQ ID NO：1)引入到表达载体pAKKO-111H(以前的名称pAKKO1.11H；Biochim BiophysActa.Vol.1219(2)，pp.251-259，1994)，得到用于动物细胞表达的质粒pAKKO-hMelR7。将CHO/dhfr-细胞(ATCC，#CRL-9096)以0.3 x 106细胞/皿的浓度铺板于6cm培养皿(Becton Dickinson)中，并于37℃和5％CO2的条件下培养48小时。利用Cellphect转染试剂盒(Amersham，#27-9268-01)，将这些细胞用pAKKO-hMelR7质粒DNA(5μg)转染。将转染的细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(Sigma，#D6046)培养，该培养基含10％渗析的FBS(Biowest，#S180D)、1x非必需的氨基酸(Invitrogen，#11140-050)及50μg/mL庆大霉素(Invitrogen，#15750-060)，并选取稳定表达质粒基因的细胞系。通过采用2-[125I]碘代褪黑激素的受体结合试验，从所得克隆中选取对2-[125I]碘代褪黑激素具有特异性结合的CHO-hMelR7细胞系。
(2)表达人褪黑激素2受体的CHO-hMT2细胞的制备
将编码全长的人褪黑激素2受体(人MT2受体)的cDNA片段(SEQ ID NO：2)引入到表达载体pCMV-Script(Stratagene，#212220)中，得到质粒，该质粒是用于动物细胞表达的pCMV-人MT2受体表达载体。将CHO-K1细胞(ATCC，#CCL-61)以1.5 x 105细胞/cm2的浓度铺板于6孔板(ASAHI TECHNOGLASS)，并于37℃和5％CO2的条件下培养24小时。对于基因转染，将通过混合pCMV-人MT2受体表达载体(1.9μg)、Lipofectamine转染试剂(Invitrogen，#18324-012)(11.3μL)和Minimum Essential Medium Eagle(MEM)培养基(Sigma，M8042)(93.8μL)并于室温反应20分钟而得到的溶液，将得到的溶液加到每一个孔的细胞中。将转染的细胞在MEM培养基中培养，该培养基含10％的FBS(LifeTechnology)和300μg/mL的遗传霉素(Geneticin)(GIBCO，#10131)，并选取稳定表达质粒基因的细胞系。通过采用2-[125I]碘代褪黑激素的受体结合试验，从所得克隆中选取对2-[125I]碘代褪黑激素具有特异性结合的CHO-hMT2细胞系细胞系。
(3)稳定表达人MT1和MT2受体的CHO细胞(CHO-hMelR7和CHO-hMT2)的细胞膜碎片(cell membrane fraction)的制备
将CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞用Cellfactory(Nunc，#170009)在1x 108细胞/2000mL/瓶的条件下铺板。使细胞生长至汇合，并通过下列方法回收。作为CHO-hMelR7和CHO-hMT2的培养基，使用含10％FBS和青霉素/链霉素的MEMα。向CHO-hMT2的培养基中加入300ng/mL的遗传霉素。
弃去培养基，将细胞用200mL的EDTA/PBS(-)洗涤两次，再加入200mL的EDTA/PBS(-)，并将细胞在室温静置20分钟直至它们被释放(release)为止。将细胞回收于四个50mL试管(Becton Dickinson，#352070)中，并利用低速冷却离心机(Hitachi，CF7D2)在4℃以1500离心10分钟。弃去上清液，并将四个试管中的粒状沉淀悬浮于10mL的PBS(-)中，且合并于一个试管(Becton Dickinson，#352070)中。将该混合物在4℃以1500rpm再离心10分钟，并将所得粒状沉淀悬浮于20mL冰冷却的匀浆缓冲液[10mMNaHCO3，5mM EDTA，Protease inhibitor Complete(Roche)，pH7.4]中。将该细胞悬浮液匀浆三次，每次采用polytron匀浆器以20000rpm匀浆30秒。利用低速冷却离心机将所得匀浆离心(2000rpm，10分钟，4℃)。利用超速离心机(Beckman，L-90K)，将上清液回收于超速离心试管中并超速离心(40000rpm，60分钟，4℃)。向所得粒状沉淀中加入悬浮缓冲液[50mMTris-HCl，1mM EDTA，Protease inhibitor Complete(Roche)，pH7.4]，并吹打粒状沉淀物使其悬浮。测量该悬浮液的蛋白浓度，稀释至2mg/mL，得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的细胞膜碎片。将该细胞膜碎片以100μL分配于1.5mL试管(Eppendorf，#0030120.086)中，保存在冰箱(-80℃)中并用于结合试验。采用BCA蛋白分析试剂盒(Pierce)，以BSA为标准定量蛋白。
(4)细胞膜碎片悬浮液的制备
在即将使用前，利用试验缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.7)，将上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的细胞膜碎片稀释20倍。
(5)2-[125I]碘代褪黑激素溶液的制备
将2-[125I]碘代褪黑激素(#NEX236，PerkinElmer)用试验缓冲液稀释至400pM以用于MT1，及稀释至1nM以用于MT2。
(6)结合反应
将上述(4)的试验缓冲液(80μL)加到96-孔板(3363型，Corning)的每个孔中。然后，加入2μL的试验化合物(以DMSO稀释200倍至最终测量浓度的化合物溶液)。向整个结合对照部分的每个孔中加入2μL的DMSO，并向非特异性结合对照部分的每个孔中加入2μL的100μM的冷的褪黑激素溶液(Sigma，以DMSO稀释至100μM)。然后，加入细胞膜碎片悬浮液(100μL)。向上述每个孔中加入上述(5)的2-[125I]碘代褪黑激素溶液20μL，并使结合反应在微混合器(TAITEC，Bioshaker M.BR-024)中于25℃进行2.5小时。
(7)测量
利用细胞收集器(PerkinElmer)，将96-孔板各孔中的结合的反应混合物转移到处理过的(事先在50mM Tris中浸渍，pH7.7)滤板(UniFilter GF/C，PerkinElmer)上并过滤。过滤之后，将滤板用试验缓冲液洗涤四次，并于干燥器(42℃)中干燥2小时或更长时间。将25μL的液体闪烁体(liquidscintillator)(MicroScint O，PerkinElmer)加到干燥后的滤板的每个孔中，并通过TopCount(PerkinElmer)测量闪烁体的发光1分钟。
特异性结合是通过从总的结合中减去非特异性结合而得到的数值。试验化合物的结合抑制活性是从总的结合中减去添加试验化合物时的测量值而得到的数值与特异性结合的比率。由剂量反应曲线，计算出具有50％的结合抑制活性的化合物浓度(IC50值)。结果示于表1中。
表1
 
实施例化合物 MT1(IC50，nM) MT2(IC50，nM)
3 0.33 0.37
4 0.068 0.24
5 0.25 0.22
6 0.079 0.43
8 0.19 0.22
9 0.88 0.31
11 0.15 0.31
12 0.057 0.13
13 15 9.6
14 0.13 0.28
15 0.030 0.049
16 11 6.2
17 0.022 0.091
19 0.15 0.28
20 0.038 0.12
21 19 8.5
22 0.36 0.41
29 0.66 0.75
 
38 0.54 0.28
43 0.25 0.77
45 0.095 0.14
由表1的结果可知，化合物(I)具有优异的褪黑激素受体激动剂活性。
实验例2
体外代谢稳定性试验
(1)分析样品的制备
以下列的组成比例准备需要量的分析样品。
试验化合物混合物：0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.4)(41μL)，对照微粒体(Gentest制造，源于人淋巴母细胞的对照微粒体，10mg蛋白/mL)(8μL)，及试验化合物0.1mM甲醇溶液(1μL)。
微粒体混合溶液：0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.4)(9μL)，人肝脏微粒体(XENOTECH制造，H0610，20mg蛋白/mL)(1μL)，及纯净水(20μL)。
NADPH制备体系(production system)：50mmol/L β-NADP+(200μL)，500mmol/L葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate)(200μL)，150单位/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(200μL)，0.1mol/L MgCl2(1mL)，及纯净水(2.4mL)。
(2)反应试验
将微粒体混合溶液(30μL)和NADPH生产系统(20μL)依次分配到96孔板(3371型，Corning)的每个孔中，并加入试验化合物混合物(50μL)。在开始于37℃进行培养之前或者20分钟之后加入乙腈(100μL)，以在培养之前或之后得到样品。将这些样品离心(3000rpm，10分钟)，并将约100μL的上清液分配到96孔板中，且用纯净水(100μL)稀释2倍。通过HPLC分析90μL的该上清液。
HPLC分析条件
仪器：Shimadzu LC10vp
色谱柱：CAPCELL PAK C18 MGII(4.6×75mm，3μm)
流动相A：10mmol/L乙酸铵:乙腈＝9:1
流动相B：10mmol/L乙酸铵:乙腈＝1:9
流速：1mL/min
柱温：40℃
检测：UV(250nm)
梯度：
时间(分钟)         移动相B(％)
0                   25
8.5                 100
12.5                100
12.51               25
17                  25(结束)
(3)数据分析和结果
消除百分数由反应开始之前和之后未发生变化的化合物峰面积之差测定，根据反应时间和微粒体浓度归一化(normalized)，并计算出消除率(％/min/mg)。结果示于表2中。
表2
 
实施例化合物 消除率(％/min/mg)
12 -0.3
15 2.6
19 2.4
20 2.7
38 2.6
由表2的结果可知，化合物(I)具有优异的代谢稳定性。
本申请基于在日本提交的申请第2006-168518号，该申请的内容引入本文作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120>三环化合物及其制药用途
<130>091062
<150>JP 2006-168518
<151>2006-06-19
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>1053
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
Figure A200780030877D01391
<210>2
<211>1089
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>2
Figure A200780030877D01401

Claims (23)

1.下式所示的化合物，或其盐：
Figure A200780030877C00021
式中
R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基；
R5为氢原子、卤原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；
R6为氢原子或任选具有取代基的烃基；
X为氧原子或硫原子；
m为0、1或2；
环A为任选具有取代基的5-员环；
环B为任选具有取代基的6-员环；
环C为任选具有取代基的5-员环；及
表示单键或双键。
2.根据权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877C00023
式中
R2为氢原子、卤原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R3为氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基或任选具有取代基的杂环基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子、卤原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；
其它符号如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877C00032
或
Figure A200780030877C00033
式中R2、R3、R4a和R4b如权利要求2中所定义，其它符号如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R6为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中m为1。
8.根据权利要求1的化合物，其中环A为任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：卤原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、及任选具有取代基的巯基。
9.根据权利要求1的化合物，其中环B为任选具有1或2个选自下列的取代基的6-员环：卤原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基，及任选具有取代基的杂环基。
10.根据权利要求1的化合物，其中环C为任选具有1或2个选自下列的取代基的5-员环：卤原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的羟基，及任选具有取代基的杂环基。
11.根据权利要求2的化合物，其中R2为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基。
12.根据权利要求2的化合物，其中R3为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6链烯基或任选具有取代基的氨基。
13.根据权利要求2的化合物，其中R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子、卤原子、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基。
14.根据权利要求2的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R2为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R3为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6链烯基或任选具有取代基的氨基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子、卤原子、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基；
R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
15.根据权利要求2的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R4a和R4b相同或相异且各自为氢原子或卤原子；
R5为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；及
R6为氢原子。
16.根据权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877C00041
式中
R1a为(a)任选具有1～3个选自C1-6烷基-羰氧基、羟基和卤原子的取代基的C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)苯基或(d)单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R2a为氢原子或C1-6烷基；
R2b为氢原子或羟基；
R3a为(a)氢原子，(b)任选具有1～3个选自苯基、羟基、卤原子、C1-6烷基羰基、C7-13芳烷氧基和吡啶基的取代基的C1-6烷基，(c)C3-6环烷基，(d)苯基，(e)C1-6烷氧基，(f)巯基，(g)C1-6烷硫基，或者(h)单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
17.N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢-8H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，或它们的盐。
18.权利要求1的化合物的前药。
19.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其前药。
20.根据权利要求19的药物组合物，其为褪黑激素受体激动剂。
21.根据权利要求19的药物组合物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物。
22.下式所示的化合物或其盐：
Figure A200780030877C00061
式中每个符号如权利要求1中所定义。
23.根据权利要求22的化合物，其由下式表示：
Figure A200780030877C00062
式中R2、R3、R4a和R4b如权利要求2中所定义，其它符号如权利要求1中所定义。
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