CN108697689B - 自闭症谱系障碍的预防或治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了自闭症谱系障碍的预防或治疗剂，其包含具有褪黑激素受体亲合性的化合物(I)。下式所代表的化合物：
其中，每个符号如说明书所述，或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及药物，其含有可能具有褪黑激素受体亲合性的化合物，并且期望其可有效预防或治疗自闭症谱系障碍。
背景技术
自闭症谱系障碍被认为是神经发育障碍之一，特征在于社交障碍(例如，社会交往障碍、人际互动障碍，等等)、限制性重复方式(例如，行为、兴趣、活动，等等)等等的症状(非专利文献1)。目前，还没有建立治疗方法，只是通过处方药物来尝试改善生活。例如，抗精神病药物被用于预防攻击行为和自我伤害行为，这些行为是与自闭症谱系障碍相关的行为障碍。然而，它是对症治疗，并不旨在永久性治愈。
因此，医疗场所一直盼望对自闭症谱系障碍有效的治疗药物(特别是对于社交障碍有效的药物)。
非专利文献2公开了给予两个患有伴随自闭症的失眠症患者瑞美替昂(ramelteon)，确定瑞美替昂对于睡眠障碍的治疗效果，并评价与睡眠障碍有关的项目。
专利文献1公开了5HTR药剂等和瑞美替昂的组合使用，并且公开了其应用于自闭症。
专利文献2公开了(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺。
非专利文献3说明了褪黑激素的量在患有自闭症谱系障碍的患者中减少，并且涉及参与了体内褪黑激素合成的ASMT。
非专利文献4公开了自闭症患者尿中的褪黑激素代谢产物(6-SM)在白天、夜间和全天减少的结果，夜间尿中的6-SM的量和自闭症的严重程度(例如，语言能力，等等)表现为负相关的结果，以及白天尿中的6-SM的量与IQ评分等等呈正相关的结果。
非专利文献5说明了褪黑激素对于伴有自闭症谱系障碍和易损X(脆性X)综合征的失眠和睡眠障碍的儿童的睡眠障碍有治疗效果。
非专利文献6报道，过去有六个试验，报道了夜间给予自闭症谱系障碍患者褪黑激素时的日常行为的改善，等等。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO 2007/134077
专利文献2∶WO 2007/148808
[非专利文献]
非专利文献1：Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatricdisorders,5th Edition[DSM-5],p.50-59
非专利文献2：Stigler K.A.,等人，J Child AdolescPsychopharmacol.2006Oct；16(5):631-6
非专利文献3：Melke J等人，Abnormal melatonin synthesis in autismspectrum disorders.,Mol Psychiatry.2008Jan；13(1):90-8
非专利文献4∶Tordjman S等人，Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder.,Psychoneuroendocrinology.2012Dec；37(12):1990-7
非专利文献5：Wirojanan J等人，The efficacy of melatonin for sleepproblems in children with autism,fragile X syndrome,or autism and fragile Xsyndrome.,J Clin Sleep Med.2009Apr 15；5(2):145-50
非专利文献6：Rossignol DA等人，Melatonin in autism spectrum disorders:asystematic review and meta-analysis.Dev Med Child Neurol.,2011Sep；53(9):783-92
发明内容
[本发明要解决的问题]
本发明的目的是提供含有可能具有褪黑激素受体亲合性的化合物的药物，并且期望所述药物可有效预防或治疗自闭症谱系障碍。
[解决问题的方法]
本发明人进行了深入研究，并且发现下述本发明的化合物可以有效预防或治疗自闭症谱系障碍，由此完成本发明。
简而言之，本发明涉及∶
[1]自闭症谱系障碍的预防或治疗剂，其含有选自下列的化合物：
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，和
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
或其盐(在本说明书中，有时缩写为“本发明的化合物”)作为活性成分(在本说明书中，有时缩写为“本发明的药剂”)；
[2]自闭症谱系障碍的预防或治疗剂，其含有(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或其盐作为活性成分；
[3]预防或治疗自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的选自下列的化合物：
(N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，和
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
或其盐；
[4]预防或治疗自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或其盐；
[5]选自下列的化合物
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，和
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
或其盐，用作自闭症谱系障碍的预防或治疗剂；
[6](S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或其盐，用于预防或治疗自闭症谱系障碍；
[7]选自下列的化合物
(N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺，
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，
(R)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，和
(S)-N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
或其盐，在制备自闭症谱系障碍的预防或治疗药物中的用途；
[8](S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或其盐在制备自闭症谱系障碍的预防或治疗药物中的用途；
等等。
[本发明的效果]
按照本发明，可以提供含有可能具有褪黑激素受体亲合性的化合物作为活性成分的药物，并且期望所述药物可有效预防或治疗自闭症谱系障碍。
附图说明
图1是本发明化合物对于大鼠暴露于丙戊酸的自闭症模型的社交障碍的效果的图(嗅探指数(Sniffing index)和对于带有目标(无生命目标)的圆柱体的嗅探时间(嗅探目标的时间))。
具体实施方式
在本发明的化合物中，优选(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺。
对于本发明化合物的盐，使用药用盐，等等。其实例包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；铝盐、铵盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
尤其优选药用盐。当本发明的化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸、苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。当本发明的化合物具有酸性官能团时，其实例包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；铵盐，等等。
本发明的化合物可以是水合物或非水合物。
可以按照本来已知的方法，例如，WO 2007/148808(2007年6月18日作为PCT申请申请并公开)中描述的制备方法，或与其类似的方法，制备本发明的化合物。
本发明的化合物可以是晶体，单晶形式和晶体混合物形式都包括在本发明化合物的范围内。晶体可以利用本来已知的结晶方法，通过结晶来制备。
本发明的化合物或其盐可以是药用共晶或共晶盐。本文中，共晶或共晶盐是指由两种或更多种具体物质构成的结晶物质，所述物质在室温是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性、稳定性，等等)。共晶和共晶盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
本发明的化合物在其范围内包括溶剂化物(例如，水合物)和非溶剂化物。本发明的化合物可以是同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)标记或取代的化合物。例如，同位素标记或取代的化合物可以用作正电子发射断层(PET)所使用的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医疗诊断等领域。
当本发明的化合物具有不对称中心时，可以存在异构体，例如，对映异构体、非对映异构体，等等。这种异构体和其混合物全部涵盖在本发明范围内。当由于构象或互变异构形成异构体时，这种异构体和其混合物也涵盖在本发明的化合物的范围内。
在本发明的化合物中，根据取代基的类型，可以形成立体异构体。单独的这种异构体或其混合物也涵盖在本发明范围内。
本发明的化合物可以作为前体药物使用。本发明化合物的前体药物是指在生理条件下、在生物体中通过与酶、胃酸等反应而转变为本发明化合物的化合物。换句话说，它是指能够通过酶致氧化、还原和水解等转变为本发明化合物的化合物，或能够通过胃酸等的水解而转变为本发明化合物的化合物。
本发明的化合物可以在哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)中用作自闭症谱系障碍的预防或治疗剂[例如，伴有社会性残障(例如，社交沟通障碍、人际互动障碍，等等)的自闭症谱系障碍、伴有限制性重复模式(例如，行为、兴趣、活动，等等)的自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、自闭症(例如，儿童自闭症、婴儿自闭症、高功能自闭症、儿童期精神病、Kanner综合征、非典型性的自闭症，等等)、Rett综合征、Asperger综合征(例如，自闭性精神病质、精神分裂症，等等)、儿童崩解症(例如，幼儿痴呆、解体性精神病、Heller综合征、共生性精神病，等等)、唐氏综合症、Kabuki综合征、脆性综合征X综合征、Kleefstra综合征、Rubinstein-Taybi综合征、I型神经纤维瘤病(NF1)、Noonan综合征、结节性硬化症、Coffin-Lowry综合征、Sotos综合征、Smith-Magenis综合征、Weaver综合征、Cornelia de Lange综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Angelman综合征、5p综合征、4p综合征、18三体综合征、13三体综合征、染色体异常综合征、CFC综合征、Marfan综合征、Costello综合征、CHARGE综合征、Werdnig-Hoffman病、Dubowitz病、Kugelberg-Welander病、智力残疾人群体(例如，智力残疾、整体发育迟缓、智慧延迟、智力低下、智力迟钝、迟钝、愚蠢、白痴、智力缺陷，等等)、沟通障碍(例如，语言障碍、言语发音障碍、儿童期发病的流畅障碍、社交障碍，等等)、特殊学习障碍、运动障碍(例如，发育性协调障碍、刻板型活动障碍，等等)、抽动障碍群体(例如，Tourette障碍、持久性运动或发声抽动障碍、暂时性抽动障碍，等等)、学习障碍(例如，阅读障碍、计算障碍、书写障碍，等等)、选择性缄默症、边界智能、伴有智力障碍的自闭症谱系障碍、伴有语言障碍的自闭症谱系障碍、伴有紧张的自闭症谱系障碍、其它神经发育、伴有精神疾病或行为障碍(例如，注意力缺陷/多动障碍、协调障碍、破坏性行为、冲动控制障碍、行为障碍、焦虑症、抑郁症、双相障碍、抽动障碍、Tourette障碍、攻击行为、自伤行为、进食障碍、排泄障碍、睡眠障碍，等等)的自闭症谱系障碍、伴有癫痫的自闭症谱系障碍]。
本发明的化合物对于褪黑激素受体(MT1受体、MT2受体)可以具有高亲合性。本发明的化合物可以起到褪黑激素激动剂的作用，并且可以用作具有褪黑激素受体亲合性的组合物，尤其是褪黑激素受体激动剂。因此，可以预期对于上述疾病具有优良的治疗效果。
具有褪黑激素受体亲合性并且描述在WO 96/08466(1995年9月11日申请并公开)、WO 97/01539(1996年6月26日申请并公开)、WO 97/05098(1996年7月25日申请并公开)、WO97/32871(1997年3月5日申请并公开)、WO 2008/069311(2007年12月7日申请并公开)、WO2008/084717(2007年12月27日申请并公开)和WO 2008/136382(2008年4月25日申请并公开)的说明书中的化合物也可以用于预防、改善上述疾病的症状、抑制其发展或治疗上述疾病，所述疾病具体地说是自闭症，等等。
此外，下式所代表的化合物
其中
R1是任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基团；
R5是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；
R6是氢原子或任选具有取代基的烃基；
X是氧原子或硫原子；
m是0、1或2；
环A是任选具有取代基的5元环；
环B是任选具有取代基的6元环；
环C是任选具有取代基的5元环；
是单键或双键；
或所述化合物的盐(在本说明书中，有时缩写为“化合物(I)”)描述于WO2007/148808中，也可以用于预防或治疗自闭症谱系障碍。
化合物(I)中，下式所代表的化合物
其中
R1是任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基或任选具有取代基的C2-6烯基；
R2是氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基团；
R3是氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基或任选具有取代基的氨基；
R4a和R4b相同或不同，各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的C1-6烷基；
R5是氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R6是氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
或所述化合物的盐，是优选的化合物。
在上式中，下式所代表的环
是
化合物(I)中，尤其是下式所代表的化合物
其中
R1a是：(a)任选具有1至3个选自C1-6烷基-羰基氧基、羟基和卤素原子的取代基的C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)苯基或(d)单或二-C1-6烷基氨基；
R2a是氢原子或C1-6烷基；
R2b是氢原子或羟基；和
R3a是：(a)氢原子，(b)任选具有1至3个选自苯基、羟基、卤素原子、C1-6烷基-羰基、C7-13芳烷氧基和吡啶基的取代基的C1-6烷基，(c)C3-6环烷基，(d)苯基，(e)C1-6烷氧基，(f)巯基，(g)C1-6烷硫基，或(h)单或二-C1-6烷基氨基，或所述化合物的盐，是优选的化合物。
在上式中，下式所代表的环
是
另外，例如，他司美琼(tasimelteon)、阿戈美拉汀、褪黑激素缓释制剂、用于儿童的褪黑激素缓释制剂等药物，也可用于预防或治疗自闭症谱系障碍。
作为药剂，本发明的化合物可以预期具有优良的性能，这是由于它在水中具有优良的溶解性，可以预期日本药典溶出试验第二流体或日本药典崩解试验第二流体具有优良的药物动力学性能(例如，血液中的药物半衰期、脑内可转移性、代谢稳定性、CYP抑制)，可以预期具有低毒性(例如，在急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性、光毒性等方面作为药物更优良)，可以预期显示出很小的副作用，等等。因此，本发明的化合物可以安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)。“肠胃外给药”包括静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，以及给予至病变处。
本发明的药剂可以采用固体制剂的任何形式，例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服崩解膜剂，等等；或液体，例如，糖浆剂、乳剂、注射剂，等等。
可以用常规使用的方法制备本发明的药剂，例如，按照制剂形式，进行共混、捏合、制粒、压片、包衣、杀菌处理、乳化，等等。对于制剂的制备，例如，可以参考日本药典制剂总则的各部分等。也可以将本发明的药剂配制为含有活性成分和可生物降解的聚合物化合物的缓释制剂。可以按照JP-A-9-263545所描述的方法来配制这种缓释制剂。
在本发明的药剂中，本发明化合物的含量根据制剂形式而变化。相对于整个制剂(整个药物)，本发明化合物或其盐的数量通常为大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，进一步优选大约0.5-20wt％。
本发明的化合物可以根据需要利用常规方法与合适的药理学上可接受的载体混合按照原样或以固体药剂或液体药剂形式口服或胃肠外给予，所述载体例如，赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙，等等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、褐藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，等等)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉，等等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙、滑石粉，等等)、稀释剂(例如，注射用水、盐水，等等)、添加剂(例如，稳定剂、防腐剂、着色剂、调味剂、增溶剂、乳化剂、缓冲剂、等渗剂，等等)；所述固体药剂例如，粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，等等；所述液体药剂例如，注射剂，等等。当将本发明的化合物或其盐配制为局部给药制剂时，可以直接给予至关节疾病等的患处。在这种情况下，优选形成注射剂。所述化合物还可以以肠胃外药剂形式给予用于局部给药(例如，肌内注射、皮下注射、器官注射、注射到关节部位中，等等；固体制剂，例如，植入物、颗粒剂、粉剂，等等；液体剂，例如，悬浮剂，等等；软膏剂，等等)，等等。
例如，当形成注射剂时，将本发明的化合物与分散剂(例如，表面活性剂，例如，Tween 80、HCO-60，等等，多糖，例如，羧甲基纤维素、海藻酸钠、透明质酸，等等，聚山梨酸酯，等等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯，等等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖，等等)、缓冲剂(例如，碳酸钙，等等)、pH值调节剂(例如，磷酸钠、磷酸钾，等等)等等一起配制为含水悬浮剂，由此，可以获得实际的注射用制剂。或者，使所述化合物与植物油(例如，芝麻油、玉米油，等等)或其混合物以及磷脂(例如，卵磷脂，等等)或中链脂肪酸甘油三酯(例如，米格列醇(miglyol)812，等等)一起分散，获得油悬液，得到可以在实践中使用的注射剂。
本发明的化合物的剂量根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状等等而变化。例如，对于口服给予成年人，单剂量通常为大约0.01-100mg/kg体重，优选0.1-50mg/kg体重，进一步优选0.5-20mg/kg体重。该量可以每天一至三份的形式给予。
本发明的药剂可以单独使用或以药物组合物形式使用，药物组合物按照本来已知的方法(例如，日本药典所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法将本发明的药剂与药理学上可接受的载体混合而获得。本发明的药剂可以安全地以药物组合物形式给予，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、口颊片剂，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、微囊剂)、锭剂、糖浆剂、液体剂、乳剂、悬浮剂、控释制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微囊剂)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、点滴注射液、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、颗粒剂、鼻腔制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，口服或胃肠外给药(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内给药，以及给予至病变处，等等)。
作为上述“药理学上可接受的载体”，可以使用制剂原料(起始原料)通常所使用的各种有机或无机载体。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等，可以用于固体制剂；溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂等等，可以用于液体制剂。在必要时，可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态硅石，等等。
粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括：表面活性试剂，例如，硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
安抚剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
可以按照常规方法、通过加入如下比例的本发明的化合物来制备药物组合物，相对于制剂总量，加入比例通常为0.01-100％(w/w)，优选0.1-95％(w/w)，不过，所述比例根据剂型、给药方法、载体等等而变化。
可以预期本发明的化合物具有极其低的毒性，通过与其它药物组合，可以用于预防或治疗自闭症谱系障碍，并且通过与所述其它药物进行这种组合使用，可以预期显示出优良的预防或治疗效果。通过这种组合治疗，降低其剂量，还可以预期降低自闭症谱系障碍的其它预防或治疗剂的副作用。
对于可以与本发明的化合物组合使用的这种药物(在下文中，缩写为伴随药物)，例如，可以提及“自闭症谱系障碍的其它预防或治疗剂”(例如，血清素·多巴胺拮抗剂((利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平、齐拉西酮，等等)、多巴胺部分激动剂(阿立哌唑，等等)，等等)。
在下文中，本发明化合物与伴随药物的组合使用通过“本发明的组合药剂”来表示。
上述伴随药物中的两种或更多种伴随药物可以以恰当比例组合使用。
当本发明的化合物与伴随药物组合使用时，考虑到这些药物的反作用，在安全范围内，可以降低所述药物的量。因此，可以安全地防止这些药物可能引起的反作用。
本发明的化合物可以与非药物疗法组合使用。非药物疗法的具体例子包括：(1)手术；(2)使用血管紧张素II等加压化疗；(3)基因治疗；(4)高温治疗；(5)冷疗法；(6)激光切除法；(7)放射治疗；(8)免疫治疗；(9)再生治疗；(10)细胞治疗方法；(11)心理治疗或心理社会治疗。
这些伴随药物可以是游离形式，或药用盐。当这些药物具有酸性官能团时，这种盐的例子包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)，碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等)，等等，铵盐，等等。当这些药物具有碱性官能团时，其实例包括：与无机酸形成的盐，无机酸例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，有机酸例如，乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。本文示例的伴随药物可以作为商购可得产品容易地获得，或可以按照已知的方法制备。
当组合使用本发明的化合物和伴随药物时，给药模式的例子包括下列模式：
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和伴随药物所获得的，
(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，
(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药剂的两种制剂(例如，按照本发明的化合物、伴随药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
从患者的便利性方面考虑，给予同时加工本发明的化合物和伴随药物所获得的单一制剂是尤其优选的实施方案。
使用临床上使用的剂量作为标准，可以恰当地选择伴随药物的剂量。另外，可以按照给药对象、给药途径、症状、使用的伴随药物的种类，等等，恰当地选择本发明化合物和伴随药物的混合比例。通常，使用用作标准的伴随药物的常规剂量，可以确定混合比例。例如，当给药对象是人时，使用0.01-100重量份的伴随药物，相对于每一重量份的本发明的化合物。
类似于本发明的药剂，本发明中的组合药剂可以用作药物组合物，所述药物组合物可以通过将本发明的化合物或(和)上述伴随药物与药理学上可接受的载体混合来获得。
可以基于给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等等，恰当地选择本发明化合物和伴随药物在本发明的组合药剂中的混合比例。
例如，虽然本发明的化合物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，但所述含量通常为整个制剂的大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，更优选大约0.5至大约20wt％。
伴随药物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，并且通常为整个制剂的大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
虽然添加剂(例如，载体，等等)在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而变化，但基于整个制剂，所述含量通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当分别制备本发明的化合物和伴随药物时，其含量与上述含量相同。
[实施例]
虽然进一步参照下列制备实施例、实施例和制剂实施例，详细说明了本发明，但它们仅仅是制备实施例、实施例和制剂实施例，并不限制本发明。
可以按照本来已知的方法，例如，WO 2007/148808(2007年6月18日作为PCT申请进行申请并公开)中描述的参考例和实施例，或与其类似的方法，制备下面制备实施例的化合物。
在下面的实施例和制剂实施例中，(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺(制备实施例12的化合物)是化合物A。
制备实施例1
N-[2-(6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
制备实施例2
N-[2-(6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺
制备实施例3
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
制备实施例4
N-[2-(2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例5
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基)乙基]丙酰胺
制备实施例6
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}乙酰胺
制备实施例7
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-亚基]乙基}丙酰胺
制备实施例8
N-[2-(2-甲基-6,7-二氢-8H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-亚基)乙基]乙酰胺
制备实施例9
N-[2-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例10
N-[2-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
制备实施例11
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例12
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例13
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例14
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
制备实施例15
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
制备实施例16
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
制备实施例17
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例18
N-{2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}丙酰胺
制备实施例19
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例20
(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例21
(R)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例22
N-[2-(2-乙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例23
N-{2-[2-(羟甲基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例24
N-[2-(2-异丙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例25
N-{2-[2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例26
N-{2-[2-(4-羟基丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例27
N-{2-[2-(3-羟基丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例28
N-{2-[2-(3-氧代丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例29
N-[2-(2-环丙基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例30
N-[2-(2-苯基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例31
N-[2-(2-苄基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例32
N-{2-[2-(2-苯乙基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例33
N-{2-[2-(3-苯丙基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例34
N-(2-{2-[(苄氧基)甲基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
制备实施例35
N-(2-{2-[4-(苄氧基)丁基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
制备实施例36
N-(2-{2-[3-(苄氧基)丁基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基}乙基)乙酰胺
制备实施例37
N-{2-[2-(4-吡啶-2-基丁基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例38
N-[2-(2-甲氧基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例39
N-{2-[2-(甲硫基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例40
N-{2-[2-(二甲基氨基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基]乙基}乙酰胺
制备实施例41
1-甲基-2-{[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯
制备实施例42
2-羟基-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺
制备实施例43
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]环丙基甲酰胺
制备实施例44
N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]苯甲酰胺
制备实施例45
2,2,2-三氟-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例46
1-乙基-3-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]脲
制备实施例47
N-[2-(2-巯基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例48
N-[2-(8-羟基-7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
制备实施例49
N-[2-(7-异丙基-2-甲基-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺
实施例1
在大鼠的暴露于丙戊酸的自闭症模型中，本发明的化合物对于社会障碍的效果
大鼠胚胎的暴露于丙戊酸的自闭症模型用于该试验。在胚胎期的第12.5天，腹膜内给予Sprague-Dawley妊娠大鼠丙戊酸钠(VPA)500mg/kg(mpk)。在分娩之后的第21天，使鼠崽断乳，仅仅雄性大鼠用于实验。断乳之后3周龄时，在18点口服给予化合物A(0.2或1mg/kg)，一天一次，给予14天，并在5周龄时进行行为试验。作为未知的大鼠(陌生大鼠)，使用购买的相同血缘和相同周龄的雄性大鼠，同时，不接触所试验的大鼠(试验大鼠)，直到试验当天为止。
在该实验中，使用3个黑色塑料舱室实验装置(90×60×34cm，每个舱室30×60×34cm)。每个舱室的隔板用透明塑料制成，同时在底部打开10×12cm，大鼠通过开口可以在舱室之间自由移动。在实验装置的左右舱中安装一个透明的丙烯酸类圆筒(直径12cm，高25cm，在侧面具有孔(直径1.5cm，等距)，带有黑色半球形的金属盖)，由此阻止直接接触未知的大鼠。
在试验的当天，使所试验的大鼠和未知大鼠适应试验环境1小时或更长时间，而后开始试验。在3个舱室装置中，放置没有开口的透明隔板，防止进入到左右舱室中，并将试验大鼠放入中央舱室中5分钟。5分钟之后，将未知的大鼠放入一个圆筒中，一个目标(白色球)放入另一个圆筒中。轻轻地移除没有开口的透明隔板，使得试验大鼠可以在左右舱室之间自由地来来往往。目测10分钟对于每个圆筒的嗅探(嗅探目标或动物的动作)。基于10分钟内对每个圆筒的嗅探时间，通过下式计算嗅探指数，它是对于另一个动物感兴趣的指标。结果示于图1中。
嗅探指数＝((嗅探具有未知大鼠的圆筒的时间(秒))-(嗅探具有目标的圆筒的时间(秒))/((嗅探具有未知大鼠的圆筒的时间(秒))+(嗅探具有目标的圆筒的时间(秒))
在社交能力测试中，与对照相比较，胚胎期的暴露于丙戊酸的大鼠的嗅探指数(其是对于另一个动物感兴趣的指标)显著地(***P<0.001)减小，对于包含目标(无生命目标)的圆筒的嗅探时间显著地(**P<0.01)增加，由此证实了社交障碍。与此相反，长期给予化合物A(0.2或1mg/kg)，在社交行为方面，显示了显著的(#P<0.025)改善效果。
长期给予化合物A，对于胚胎期的大鼠暴露于丙戊酸的自闭症模型的社交障碍显示出有效性。
制剂实施例1
在流化床干燥造粒机中，将化合物A(160g)、乳糖(4064g)和玉米淀粉(640g)均匀地混合，并将该混合物造粒，同时，向其中喷入羟丙基纤维素(160g)的水溶液，并在其中干燥。使用具有
冲孔网筛的电碾磨(power mill)，将获得的粒状产物破碎，得到筛分的粉末。测量筛分的粉末(3894g)，向其中加入玉米淀粉(124g)和硬脂酸镁(12.4g)，将它们混合，得到制片用的颗粒。利用带有
杵的压片机，将颗粒压片至重量为130mg，得到未包衣的片剂。在膜包衣机中，在获得未包衣的片剂上，喷涂二氧化钛、分散在羟丙基甲基纤维素2910中的黄色氧化铁、共聚维酮的溶液，得到大约25000个膜包衣片剂，每片包含4mg化合物A，制剂示于表1中。
表1
[工业实用性]
按照本发明，可以提供含有可能具有褪黑激素受体亲合性的化合物作为活性成分的药物，并且期望所述药物可有效预防或治疗自闭症谱系障碍。
本申请基于美国临时专利申请62/276,354，本文结合其全部内容。
Claims (1)
1.(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺或其盐在制备自闭症谱系障碍的预防或治疗药物中的用途。
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