JP7282082B2 - 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 - Google Patents

置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7282082B2
JP7282082B2 JP2020518038A JP2020518038A JP7282082B2 JP 7282082 B2 JP7282082 B2 JP 7282082B2 JP 2020518038 A JP2020518038 A JP 2020518038A JP 2020518038 A JP2020518038 A JP 2020518038A JP 7282082 B2 JP7282082 B2 JP 7282082B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
independently
compounds
alkylene
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020518038A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020535205A (ja
Inventor
チュアンフェイ・ジン
ウェンヘ・ジョン
ハイピン・リアン
インジュン・ジャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of JP2020535205A publication Critical patent/JP2020535205A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7282082B2 publication Critical patent/JP7282082B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2017年9月29日に中国国家知識産権局(State Intellectual Property Office of China)にそれぞれ出願された中国特許出願第201710902245.7号の優先権を主張するものである。
本発明は、薬の技術分野、特に中枢神経系の機能障害を治療するための化合物又は組成物並びにその用法及び使用に関する。特に、5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤及び/又は5-HT1A受容体アゴニストとして作用し得る置換ピリミジンピペラジン化合物が本明細書に提供される。
脳と神経との間でシグナルを伝達する神経伝達物質である5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)は、中枢神経系(CNS)の機能障害、特に不安、うつ病、侵襲、及び衝動的気分において重要な役割を果たす。ある特定の種類の5-ヒドロキシトリプタミン受容体に拮抗する又はこれを活性化することによって、中枢神経系の機能障害を効果的にモジュレートすることができる。今日までに、少なくとも14種類の5-ヒドロキシトリプタミン受容体が特定されている。これらの受容体は異なるファミリーに分類することができ、これらはそれぞれ5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6及び5-HT7として記録されている。各ファミリーの異なるサブタイプはa、b及びcにより区別されている。中枢神経系の5-ヒドロキシトリプタミンニューロンは脳幹の縫線核に位置する。Gタンパク質共役受容体である5-HT1A受容体は縫線核から誘導される5-ヒドロキシトリプタミンを受け取る、前頭皮質、側面セプタム、扁桃体、海馬、及び視床下部を含めた領域に広く分布している。これら皮質境界領域において、5-HT1Aはシナプス後膜に位置する。同時に、5-HT1A受容体はまた縫線核上のシナプス前膜自己受容体でもあり、ニューロン放出率(すなわち、活動電位当たりの5-ヒドロキシトリプタミン放出量)、及び神経伝達物質の合成を減少させ、これにより投射ゾーンの5-ヒドロキシトリプタミンの活性を減少させることができる。シナプス前膜上の5-HT1A受容体を活性化することにより、チロシンヒドロキシラーゼの合成及びグルタメートチャネルの活性(内側前頭前皮質で産生され、縫線核に向かう)を阻害し、よって5-ヒドロキシトリプタミンの輸送を間接的に減少させることができる(Jonathan Savitz、Irwin Lucki、Wayne C. Drevets、「5-HT1A receptor function in major depressive disorder」Prog Neurobiol.、2009年、88巻(1号): 17～31頁)。
5-ヒドロキシトリプタミン機能障害に関連するすべての徴候のうち、うつ病が最も重要である。世界保健機関が報告しているように、うつ病は、ヒトにおいて4番目に重い疾患となっている。うつ病の障害調整生命年は、2020年までにすべての疾患の中で第2位へと浮上することが予測されている。(Bromet E、Andrade LH、Hwang Iら、 Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011年、9巻: 90頁)。
歴史的に、三環系抗うつ剤(TCA)及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)を含めた気分障害のための薬物療法は1950年代に始まった。これらの薬は神経伝達物質を遮断することにより作用する(ドーパミン、ノルエピネフリン、及び5-ヒドロキシトリプタミン)。しかし、標的に対する非選択的な、望ましくない副作用はこれらの使用を限定する。1980年代までに、選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤(SSRI)の出現はこの状況を変化させた。TCAと比較して、これらの薬物は同等に有効であるが、副作用が少ない。過剰に摂取したとしても、毒性は低い(Sarko J. Andidepressant、old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000年、18巻(4号):637～54頁)。
従来のSSRIの治療は、5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害し、その輸送を規制することにより5-ヒドロキシトリプタミンの含有量を増加させる。しかし、SSRIの使用はまたシナプス前膜の5-HT1A自己受容体を活性化し、5-ヒドロキシトリプタミンの放出の低減及びシナプス間隙での5-ヒドロキシトリプタミンの濃度の低減をもたらす。しかし、投与の時間が増加するにつれて、SSRIは5-HT1A自己受容体の脱感作を引き起こすことができ、活性化作用が制限され、これによって正常な調節作用を発揮する。5-HT1A自己受容体の活性化作用は、SSRIの効力を遅らせる重要な理由であると結論づけられる(Celada P、Puig M、Amargos-Bosch Mら、The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression. J Psychiatry Neurosci、2004年、29巻(4号):252～65頁)。したがって、5-HT1A自己受容体アンタゴニストのネガティブフィードバック作用を克服することは、臨床での抗うつ作用を促進及び加速することが予想される。
SSRIとは対照的に、5-HT1A受容体アゴニスト又は部分アゴニストは、SSRIの潜伏中に5-ヒドロキシトリプタミンの神経伝達を増加させるために、シナプス後5-ヒドロキシトリプタミン受容体に直接作用する。Feiger及びWilcoxは、ブスピロン及びゲピロンが臨床的に有効な5-HT1A部分アゴニストであることを実証した(Feiger, A.、Psychopharmacol. Bull.、1996年、32巻: 659～65頁)。標準的SSRI治療へのブスピロンの追加は、うつ病に対する標準的治療に以前応答しなかった患者において著しい改善をもたらした(Dimitriou, E.J.、Clin. Psychopharmacol.、1998年、18巻:465～9頁)。
米国特許第4,328,245号 米国特許第4,409,239号 米国特許第4,410,545号 米国特許第6,350,458号 特許出願WO2016192657A1
Jonathan Savitz、Irwin Lucki、Wayne C. Drevets、「5-HT1A receptor function in major depressive disorder」Prog Neurobiol.、2009年、88巻(1号): 17～31頁 Bromet E、Andrade LH、Hwang Iら、 Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011年、9巻: 90頁 Sarko J. Andidepressant、old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000年、18巻(4号):637～54頁 Celada P、Puig M、Amargos-Bosch Mら、The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression. J Psychiatry Neurosci、2004年、29巻(4号):252～65頁 Feiger, A.、Psychopharmacol. Bull.、1996年、32巻: 659～65頁 Dimitriou, E.J.、Clin. Psychopharmacol.、1998年、18巻:465～9頁 Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年 「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年 「March's Advanced Organic Chemistry」、Michael B. Smith and Jerry March、John Wiley & Sons、New York:2007年 S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年) McGraw-Hill Book Company、New York Eliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1994年 Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York、1981年) Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012年) Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962年) Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、1972年) Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.、KGaA、Weinheim、Germany、2007年) Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series Rocheら編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年 Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery、2008年、7巻、255～270頁 Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51巻、2328～2345頁 Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年 Kocienskiら、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005年 S. M. Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻:1～19頁 「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985年) 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use」Stahl and Wermuth、(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年) Ansel HCら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、(2004年)、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia Gennaro AR.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、(2000年)、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia Rowe RC、Handbook of Pharmaceutical Excipients、(2005年)、Pharmaceutical Press、Chicago The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、D. B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick and J. C. Boylan編、1988～1999年、Marcel Dekker、New York Pharmaceutical Research、318(1986年)、3巻(6号)
本発明は、選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害活性及び/又は5-HT1A受容体アゴニスト活性を有し、良好な臨床応用が予想される新規化合物を提供する。本明細書に提供されている化合物は、現存する類似の化合物よりも良好な薬力学、薬物動態及び/又は毒性学特性を有する。
本発明は、新規置換ピリミジンピペラジン化合物に関し、この化合物は5-HTトランスポーター(SERT)と強い結合親和性を有することで5-HTの再取り込みを選択的に阻害し、5-HT1A受容体と強い結合親和性を有することで5-HT1A受容体を効果的に活性化することができ、よって、中枢神経系(CNS)の機能障害を治療するための薬物を調製するために使用することができる。本発明の化合物は、薬力学及び薬物動態の安定した特性、良好な安全性、利点、例えば、良好な脳血漿比率、良好なバイオアベイラビリティー又は良好な代謝安定性を有し、よって、良好な臨床応用が予想される。
以下は本発明の一部の態様の全般的記載であるが、これに限定されない。これらの態様及び他の部分は、後でより完全に説明されるものとする。本明細書のすべての参考文献はこれら全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の開示が引用された参考文献と異なる場合、本明細書の開示が優先される。
本発明は、5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを選択的に阻害し、及び/又は5-HT1A受容体を活性化することができる新規化合物を提供する。これらは、中枢神経系(CNS)の機能障害、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害等の治療のための薬物を調製するために使用することができる。
本発明はまた、化合物及びその医薬組成物を調製するための方法を提供する。
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
Figure 0007282082000001
(式中、
Yは、C3～C10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル又は5～10員のヘテロアリールであり、場合によってC3～C10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、及び5～10員のヘテロアリールのそれぞれは、独立して、1つ又は複数のRxで置換されており、
各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C10シクロアルキル、(C3～C10シクロアルキル)-(C1～C6アルキレン)-、3～10員のヘテロシクリル、(3～10員のヘテロシクリル)-(C1～C6アルキレン-、C6～C10アリール、(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-、5～10員のヘテロアリール又は(5～10員のヘテロアリール)-(C1～C6アルキレン)-であり、場合によって-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C10シクロアルキル、(C3～C10シクロアルキル)-(C1～C6アルキレン)-、3～10員のヘテロシクリル、(3～10員のヘテロシクリル)-(C1～C6アルキレン)-、C6～C10アリール、(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-、5～10員のヘテロアリール又は(5～10員のヘテロアリール)-(C1～C6アルキレン)-のそれぞれは、独立して、1つ又は複数のR4で置換されており、
各R4は、独立して、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル(sulfydryl)、C1～C4アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ、C1～C4ハロアルコキシ、C1～C4アルキルアミノ、C1～C4アルキルチオ、アミノ-(C1～C4アルキレン)-、ヒドロキシ-(C1～C4アルキレン)-、スルフヒドリル-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール又は(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であり、
各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、(C1～C6アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルアミノ、(C1～C6アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルチオ又は(C1～C6アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-であり、
各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-NRaRb、-ORc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb又は(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-であるか、又は隣接する炭素原子の2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環、ベンゼン環、3～7員のヘテロシクリル環又は5～6員のヘテロアリール環を形成するか、又は同じ炭素原子の2つのR2は、これらが一緒に結合している炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環又は3～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各R3は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、(C1～C6アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルアミノ、(C1～C6アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルチオ又は(C1～C6アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、C1～C6アルキル、C3～C6アルケニル、C3～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であるか、又はRa及びRbが、これらが一緒に結合している窒素原子と一緒になって、3～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール又は(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
rは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
sは、0、1又は2である)
を提供する。
一部の実施形態では、Yは、C3～C6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル又は5～6員のヘテロアリールであり、場合によってC3～C6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、及び5～6員のヘテロアリールのそれぞれは、独立して、1つ又は複数のRxで置換されている。
他の実施形態では、Yは、式(Y-1)～(Y-15)の下位構造:
Figure 0007282082000002
のうちの1つである(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各Rxは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、式(VI)、(VII)、(VIII)若しくは(IX)
Figure 0007282082000003
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書に提供されている(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
R1、Rx及びnは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3である。
一部の実施形態では、各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)又は-O(t-Bu)である。
一部の実施形態では、各R3は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3である。
一部の実施形態では、各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、-NHEt、-NEt2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(n-Pr)、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3、-OCH2CF2CH3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-NHC(=O)H、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)OMe又はフェニルである。
一部の実施形態では、各Ra及びRbは、独立して、H、C1～C4アルキル、C3～C4アルケニル、C3～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C5～C6シクロアルキル、(C5～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、5～7員のヘテロシクリル、(5～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であるか、又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5～7員のヘテロシクリルを形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C5～C6シクロアルキル、(C5～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、5～7員のヘテロシクリル、(5～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-である。
他の実施形態では、各Ra及びRbは、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであるか、又はRa及びRbは、これらが一緒に結合している窒素原子と一緒になって、5～6員のヘテロシクリル環を形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルである。
別の態様では、本発明は、本明細書中に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、又はこれらの任意の組合せを含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、中枢神経系の機能障害を治療するための薬物を更に含み、薬物は、抗うつ剤、抗不安剤、情緒安定剤としてのリチウム塩、非定型抗精神病剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤としての薬物及び/又は5-HT1A受容体アゴニスト、中枢神経刺激剤、ニコチン酸アンタゴニスト、又はこれらの任意の組合せである。
他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、中枢神経系の機能障害を治療するための薬物を更に含み、本発明の中枢神経系の機能障害を治療するための薬物は、アミトリプチリン、デシプラミン、ミルタザピン、ブプロピオン、レボキセチン、フルオキセチン、トラゾドン、セルトラリン、デュロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、フェモキセチン、クロミプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、炭酸リチウム、ブスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アリピプラゾール、ペロスピロン、クロザピン、モダフィニル、メカミルアミン、カベルゴリン、アダマンタン、イミプラミン、プラミペキソール、チロキシン、デキストロメトルファン、キニジン、ナルトレキソン、サミドルファン、ブプレノルフィン、メラトニン、アルプラゾラム、ピパンペロン、ヴェスティピタント、クロルジアゼポキシド、ペルフェナジン又はこれらの任意の組合せである。
別の態様では、中枢神経系の機能障害を予防、治療又は軽減するための医薬の製造における本発明の化合物又は医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、中枢神経系の機能障害とは、うつ病、不安、躁病、統合失調症、双極性障害、睡眠障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ジスキネジー、性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状又は月経前症候群を指す。
別の態様では、医薬の製造における本発明の化合物又は医薬組成物の使用が本明細書に提供されており、医薬は、5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害するために使用される、及び/又は医薬は、5-HT1A受容体を部分的に活性化するために使用される。
別の態様では、中枢神経系の機能障害を予防、治療又は回復させるのに使用するための、本発明の化合物又は医薬組成物が本明細書に提供される。一方の実施形態では、薬物は哺乳動物の中枢神経系の機能障害を予防、治療又は緩和するために使用され、他方の実施形態では、薬物はヒトの中枢神経系の機能障害を予防、治療又は緩和するために使用される。
一部の実施形態では、中枢神経系の機能障害は、うつ病、不安、躁病、統合失調症、双極性障害、睡眠障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ジスキネジー、性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状又は月経前症候群を指す。
別の態様では、5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する、及び/又は5-HT1A受容体を部分的に活性化することにおける使用のための、本発明の化合物又は医薬組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、中枢神経系の機能障害を予防、治療又は軽減する方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、中枢神経系の機能障害は、うつ病、不安、躁病、統合失調症、双極性障害、睡眠障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ジスキネジー、性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状又は月経前症候群を指す。
別の態様では、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する、及び/又は5-HT1A受容体を部分的に活性化する方法が本明細書に提供される。
別の態様では、5-HT1A受容体を部分的に活性化するための薬物の調製における、化合物又は医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
別の態様では、式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)又は(IX)で表される化合物を調製、分離、及び精製するための方法が本明細書に提供される。
本明細書に提供されている化合物はヒト5-HTトランスポーター(SERT)と強い親和性及び5-HT1A受容体と強い結合親和性を有し、化合物はラット、イヌ又はサルにおいて良好な薬物動態特性を有し、マウスの強制水泳試験及び尾懸垂試験においていくらかの抗うつ活性を示すことを生物学的試験の結果が指摘している。したがって、本明細書に提供されている化合物は、好ましい選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤及び/又は5-HT1A受容体アゴニストとして使用される。
本明細書中に開示されるいずれの実施形態も、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。加えて、それらが互いに矛盾しない限り、一実施形態におけるいずれの技術的特徴も、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用させることができる。
前の記述は本明細書中に開示されるある特定の態様を単に要約したものであり、性質を限定することを意図するものではない。これらの態様及び他の態様は以下により完全に記載される。
定義及び一般的用語
本明細書で参照されたすべての参考文献は、これらの全体が参照により組み込まれる。これらの参考文献で表現された意味が本発明と矛盾する場合、本発明が優先される。加えて、本明細書で使用されている様々な用語及び句は、たとえ本発明が本明細書の用語及び句のより詳細な記載及び説明を提供しようとも、本発明が属する分野の当業者に周知の普通の意味を有する。このような用語及び句が周知の意味と矛盾する場合、本明細書での意味が優先される。用語が個々に又は組み合わせて論じられているかに関わらず、本明細書に記載される定義が適用可能である。
ここで本発明のある特定の実施形態について詳細に言及がなされ、その例が付随する構造及び式において例示される。本発明は、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替形態、変化形、及び同等物を網羅することを意図する。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものと類似の又は同等の多くの方法及び材料を認識している。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に決して限定されるものではない。これらに限定されないが、定義された用語、用語用法、記載された技術等を含めて、組み込まれた文献、特許、及び類似の材料のうちの1つ又は複数が本出願と異なる又は矛盾する場合、本出願が優先される。
わかりやすくするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることを更に認識されたい。逆に、単一の実施形態の文脈で簡潔に記載される本発明の様々な特徴はまた、別々に又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で参照されたすべての特許及び刊行物は、これら全体が参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、他に指摘されていない限り以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に従い特定されている。加えて、有機化学の一般的原理は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年及び「March's Advanced Organic Chemistry」、Michael B. Smith and Jerry March、John Wiley & Sons、New York:2007年に記載されている。
文法的冠詞「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、本明細書で使用される場合、本明細書で他に指摘されていない限り又は文脈により明確に矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことを意図する。よって、本明細書で使用される冠詞は、冠詞の文法的対象のうちの1つ又は1つより多く(すなわち少なくとも1つ)を指す。例として、「1つの構成成分(a component)」とは1つ又は複数の構成成分を意味し、よって、場合により1つより多くの構成成分が想定され、記載される実施形態の実施において利用又は使用されてもよい。
本明細書に記載されるように、本明細書で開示される化合物は1つ又は複数の置換基、例えば、上記の一般的化合物、又は特定の例で例示されるようなサブクラス、及び本発明に含有されているクラスの化合物等で場合によって置換されていてもよい。「1つ又は複数」という用語は、化合物が置換基で置換され得る部位の数に応じて、1、2、3、4、5又はこれよりも大きな数を意味し、例えば、ピリジンが1つ又は複数の置換基で場合によって置換されているとは、ピリジンが1、2、3、4又は5つの置換基で場合によって置換されていることを意味する。
「場合による」又は「場合によって」という用語は、続いて記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じる必要もなく、この記載は事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを指す。例えば、「場合による結合」とは、結合は存在してもしなくてもよいことを意味し、この記載は一重、二重又は三重結合を含む。
「置換」又は「置換されている」という用語は、構造内で1個又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを意味する。他に指摘されていない限り、置換されている基は、基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができる。付与された構造内で1つより多くの位置が特定された基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され得る場合、置換基は各位置で同じでも異なってもよい。
「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を有さないことを意味する。
「～で場合によって置換されている」という用語は、「非置換であるか、又は～で置換されている」という用語と交換可能なように使用することができる、すなわち構造は非置換であるか、又は本発明の1つ若しくは複数の置換基で置換されている。本明細書の置換基として、これらに限定されないが、D、F、Cl、Br、I、アジド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、-C(=O)アミノ、-C(=O)O-アルキル、ヒドロキシ-アルキレン-、スルフヒドリル-アルキレン-、アミノ-アルキレン-、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、アルキルチオ、アルキルチオアルキレン、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキレン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロ環アルキレン、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン等が挙げられる。
更に、説明の必要があるのは、「それぞれ～が独立して」及び「～のそれぞれ及び～が独立して」という句は、他に述べられていない限り、幅広く理解されるべきである。同じ記号で表現された特定の選択肢は異なる基の中で互いに無関係であり、又は同じ記号で表現された特定の選択肢は同じ基の中で互いに無関係である。
「不飽和」という用語は、不飽和の1つ又は複数の単位を有する部分を指す。
「含む」という用語は、開かれた表現であり、これは、本明細書で開示される内容を含むが、他の内容を排除しないことを意味する。
本発明の明細書の様々な箇所において、本明細書で開示される化合物の置換基は群又は範囲で開示されている。これは、本発明がこのような基及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々の下位の組合せを含むことを具体的に意図する。例えば、「C1～C6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
本発明の明細書の様々な箇所において、置換基を連結することが記載されている。構造に連結基が明確に必要である場合、その基について列挙されているマーカッシュ変数が連結基と考えられる。例えば、構造に連結基が必要であり、その変数に対するマーカッシュ基の定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙している場合、この「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すと考えられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、又はヨード(I)を指す。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子の飽和した直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指す。他に述べられていない限り、アルキル基は1～20個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～10個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は1～8個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルキル基は1～6個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルキル基は1～4個の炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、アルキル基は1～3個の炭素原子を含有する。アラルキル基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
アルキル基のいくつかの非限定的例として、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、n-プロピル(n-Pr、-CH2CH2CH3)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH3)2)、n-ブチル(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、n-ヘプチル及びn-オクチル等が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、2個の水素原子を取り除くことにより、飽和した直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される飽和した二価炭化水素基を指す。他に述べられていない限り、アルキル基は1～10個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルケニレン基は1～6個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルケニレン基は1～4個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルケニレン基は1～2個の炭素原子を含有する。このような例として、これらに限定されないが、メチレン(-CH2-)、エチリデン(-CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH(CH3)CH2-)等が挙げられる。ここでアルキレン基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アルケニル」という用語は、不飽和の炭素-炭素、SP2二重結合の少なくとも1つの部位を有する2～12個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、「cis」及び「trans」配向性、又は代わりに、「E」及び「Z」配向性を有する基を含む。一部の実施形態では、アルケニルは2～8個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルケニルは2～6個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルケニルは2～4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、ビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)等が挙げられる。アルケニル基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アルキニル」という用語は、不飽和の炭素-炭素、SP三重結合の少なくとも1つの部位を有する、2～12個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキニル基は2～8個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキニルは2～6個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルキニルは2～4個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)、1-プロピニル(-C≡C-CH3)等が挙げられる。アルキニル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、以前に定義されたようなアルキル基を指す。他に述べられていない限り、アルコキシ基は1～12個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルコキシ基は1～6個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルコキシ基は1～4個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、アルコキシ基は1～3個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
アルコキシ基のいくつかの非限定的例として、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等が挙げられる。
「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシ基を指し、アルキル及びアルコキシのそれぞれは本明細書に記載される定義の通りである。このような基の例として、これらに限定されないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。ここで、場合によってハロアルキル又はハロアルコキシのそれぞれは本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、アミノ基は独立して1又は2つのアルキル基で置換されている。一部の実施形態では、アルキルアミノは窒素原子に結合している1又は2つのC1～C6アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノは窒素原子に結合している1又は2つのC1～C4アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基のいくつかの例として、モノ又はジアルキルアミノ、これらに限定されないが、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ及びN,N-ジエチルアミノ等が挙げられる。ここでアルキルアミノ基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アルキルチオ」という用語は、C1～C10直鎖又は分枝のアルキル基が二価の硫黄原子に結合している基を指す。一部の実施形態では、アルキルチオール基は低級C1～C4アルキルチオ基である。このような例として、これらに限定されないが、メチルチオ(-SCH3)が挙げられる。アルキルチオ基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「w原子からなる」又は「w員」(式中、wは整数である)という用語は通常、環を構成する分子内の原子の数について記載しており、分子内で環を形成する原子の数はwである。例えば、ピペリジルは、6個の原子からなるヘテロシクリル又は6員のヘテロシクリルであり、シクロヘキシルは6個の原子からなるシクロアルキル又は6員のシクロアルキルである。
「炭素環」、「カルボシクリル」又は「環式脂肪族」という用語は、分子の残りに連結している1つ又は複数の接合点を有する、3～12個の炭素原子を含有する単環式、二環式又は三環式環系を表す。環は、完全に飽和しているか、又は1つ若しくは複数の不飽和を含有してもよいが、いかなる芳香族環も存在し得ない。適切なカルボシクリル基として、これらに限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基のさらなる例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンチル-1-エニル、1-シクロペンチル-2-エニル、1-シクロペンチル-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシル-1-エニル、1-シクロヘキシル-2-エニル、1-シクロヘキシル-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル等が挙げられる。ここでカルボシクリル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「シクロアルキル」という用語は、3～12個の炭素原子を含有する一価又は多価の飽和した単環式、二環式又は三環式系を表す。ここで二環式又は三環式環系は、縮合環、架橋した環及びスピロ環を含み得る。一部の実施形態では、シクロアルキルは3～10個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、シクロアルキルは3～8個の炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、シクロアルキルは3～6個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「シクロアルキルアルキレン」という用語は、シクロアルキル基がアルキレン基を介して分子の残りに結合していることを意味し、ここでアルキレン及びシクロアルキル基は本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、シクロアルキルアルキレン基は、「低級シクロアルキルアルキレン」基を指す、すなわち、シクロアルキル基はC1～C6アルキレン基に結合している。他の実施形態では、シクロアルキル基はC1～C4アルキレン基に結合している。さらなる他の実施形態では、シクロアルキル基はC1～C3アルキレン基に結合している。シクロアルキルアルキレン基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、硫黄(S)、窒素(N)、リン(P)、又はケイ素(Si)のうちの1つ又は複数を指し、窒素(N)、硫黄(S)、又はリン(P)の任意の酸化形態;第1級、第2級、第3級アミン及び第4級アンモニウム塩の形態;又はヘテロ環内で窒素原子上の水素が置換されている形態、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基のN等)、NH(ピロリジニルのNH等)若しくはNR(N-置換ピロリジニルのNR等)を含む。
本明細書で交換可能なように使用されている「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」という用語は、3～14個の環原子を含有する一価又は多価の単環式、二環式又は三環式系を指し、環上の1個又は複数の原子は独立して本明細書で定義されたようなヘテロ原子で置換されており、環は完全に飽和していても、又は1つ若しくは複数の不飽和を含有してもよいが、いかなる芳香族環も存在し得ない。一部の実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」基は、3～8員を有する単環式(例えば、2～6個の炭素原子及びN、O、P及びSから選択される1～3個のヘテロ原子であり、ここでS又はPは1個又は複数の酸素原子で場合によって置換されて、SO、SO2、PO、PO2等の基をもたらす)、又は7～12員を有するビシクロ(例えば、4～9個の炭素原子およN、O、P及びSから選択される1～3個のヘテロ原子であり、ここでS又はPは、1個又は複数の酸素原子で場合によって置換されて、SO、SO2、PO、PO2等の基をもたらす)。ここでヘテロ環式基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
ヘテロシクリルの環原子は、炭素基又はヘテロ原子基であってよい。ここで-CH2-基は、場合によって-C(=O)-基で置換され得る。環の硫黄原子は場合によって酸化することで、S-オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は場合によって酸化することで、N-オキシドを形成してもよい。ヘテロ環式基の例として、これらに限定されないが、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル等が挙げられる。-CH2-基が-C(=O)-部分で置き換えられているヘテロシクリルのいくつかの非限定的例として、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル、3,5-ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオン-イル等が挙げられる。その硫黄原子が酸化したヘテロシクリル基のいくつかの非限定的例として、スルホラニル、1、1-ジオキソ-チオモルホリニル等が挙げられる。ここでヘテロ環式基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「ヘテロシクリルアルキレン」という用語は、ヘテロシクリル基がアルキレン基を介して分子の残りに結合していることを意味し、ここでアルキレン及びヘテロシクリル基は本明細書で定義された通りである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルアルキレン基は「低級ヘテロシクリルアルキレン」基を指し、すなわち、ヘテロシクリル基はC1～C6アルキレン基に結合している。他の実施形態では、ヘテロシクリル基はC1～C4アルキレン基に結合している。このような実施として、これらに限定されないが、ピロリジン-2-イルメチレン-、2-(ピロリジン-2-イル)エチリデン-等が挙げられる。またヘテロシクリルアルキレン基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アリール」という用語は、6～14個の環原子、又は6～10個の環原子、又は6個の環原子を含有する一価又は多価の単環式、二環式又は三環式炭素環系を指し、少なくとも1個の環は芳香族である。アリール基は、必然的ではないが一般的に、アリール基の芳香族環を介して親分子に結合している。「アリール」及び「芳香族環」という用語は本明細書で交換可能なように使用することができる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントリル等を挙げることができる。アリール基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「アリールアルキレン」という用語は、アリール基がアルキレンを介して分子の残りに結合していることを表し、ここでアルキレン及びアリール基は本明細書で定義された通りであり、一部の実施形態では、アリールアルキレン基は、「低級アリールアルキレン」基、すなわち、C1～C6アルキレン基に結合しているアリール基を指す。他の実施形態では、アリールアルキレン基は、C1～C4アルキレン基を含有する「フェニレン基」を指す。具体例として、ベンジル、2-フェニルエチレン-等が挙げられる。またアリールアルキレン基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「ヘテロアリール」又は「芳香族ヘテロ環」という用語は、5～14個の環原子、又は5～10個の環原子、又は5～6個の環原子を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式系を指し、系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つの環は1個又は複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、必然的ではないが一般的に、ヘテロアリール基の芳香族環を介して親分子に結合している。「ヘテロアリール」及び「芳香族ヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語は、本明細書で交換可能なように使用することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で開示される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。一部の実施形態では、5～10員のヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、5～6員のヘテロアリールは単環式系であり、O、S及びNから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する。
ヘテロアリール基のいくつかの非限定的例として、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル等がまた挙げられ、また、これらに限定されないが、以下のビシクロ:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、及びイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル又は4-イソキノリニル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル、又は[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキレン」という用語は、アルキレン基を介して分子の残りに結合しているヘテロアリール基を表し、ここでアルキレン及びヘテロアリール基は本明細書に記載される通りであり、一部の実施形態では、ヘテロアリールアルキレン基は「低級ヘテロアリールアルキレン」基を指し、すなわち、ヘテロアリール基はC1～C6アルキレン基に結合している。他の実施形態では、ヘテロアリール基はC1～C4アルキレン基に結合している。具体例として、ピリジン-2-イルメチレン-、2-(フラン-3-イル)エチレン-等が挙げられる。ヘテロアリールアルキレン基は本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている。
「カルボニル」という用語は-C(=O)-を表し、単独で又は他の用語と併用して使用することができる。「アシル」という用語は-C(=O)-Rを意味する。「アミド」という用語は-NH-C(=O)-Rを意味する。「カルバモイル」という用語は-C(=O)NH2を意味する。
本明細書に記載されるように、結合を介して二重の環の中心に接続した置換基Rにより形成される環系(式aで示されている通り)は、置換基Rが、それが結合している環(例えば、式aの環B)の任意の妥当な又は置換可能な位置で水素を置き換えることができることを表す。例えば、式aは、式a1～3において示されている通り、環Bの任意の置換可能な位置がRで置換されていてもよいことを表す。
Figure 0007282082000004
本明細書に記載されるように、結合を介して環中心に接続した(Re)fにより形成される環系は、fの置換基Reが環の任意の妥当な又は置換可能な位置で水素を置き換えてもよいことを表す。例えば、式bは、環GがfのReで置換されていてもよいことを表し、fが1より大きい場合、各Reは、同じ又は異なる置換基から独立して選択されてもよい。
Figure 0007282082000005
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。通常動物はヒトを含む哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等も指す。一部の実施形態では、対象は霊長類である。更に他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒト(成人及び小児を含む)又は他の動物を指す。一部の実施形態では、「患者」はヒトを指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体として、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体(回転異性体)、幾何学(cis/trans)異性体、アトロプ異性体等が挙げられる。
「キラル分子」という用語は、これらの鏡像パートナーと重ね合わせできないという特性を有する分子を指す一方で、「アキラル分子」という用語はこれらの鏡像パートナーに重ね合わせできる分子を指す。
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」という用語は、光学活性のない2つのエナンチオマーの等モル混合物を指す。
「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができず、互いに鏡像である化合物の2つの異性体を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、2つ又はそれより多くのキラル中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性又は反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析手順、例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー、例えば、HPLC等により分離することができる。
本明細書で使用されている立体化学的定義及び慣例は、一般的S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984年) McGraw-Hill Book Company、New York;及びEliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1994年に従う。多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、すなわち、これらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭語D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転のしるしを表すために利用され、(-)又はlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが接頭語として付けられた化合物は右旋性である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ぶことができ、このような立体異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しない場合生じ得る。
本明細書で開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)はラセミ又はエナンチオマーが富化された、例えば、(R)-、(S)-又は(R,S)-立体配置で存在することができる。一部の実施形態では、各不斉原子は、(R)-又は(S)-立体配置において、少なくとも50%のエナンチオ過剰率、少なくとも60%のエナンチオ過剰率、少なくとも70%のエナンチオ過剰率、少なくとも80%のエナンチオ過剰率、少なくとも90%のエナンチオ過剰率、少なくとも95%のエナンチオ過剰率、又は少なくとも99%のエナンチオ過剰率を有する。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な立体異性体のうちの1つ又はそれらの混合物の形態、例えば、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物で存在することができる。光学活性(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製してもよいし、又は従来の技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はE又はZ立体配置であってよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はcis-又はtrans-立体配置を有し得る。
任意の生成した立体異性体混合物は、構成物質の物理化学的差異に基づき、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーへと、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化により分離することができる。
最終生成物又は中間体の任意の生成したラセミ体は、当業者に公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の分離により光学対掌体へと分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割することができる。特にエナンチオマーは不斉合成で調製することもできる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York、1981年);Principles of Asymmetric Synthesis (第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012年);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962年);Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、1972年);Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.、KGaA、Weinheim、Germany、2007年)を参照されたい。
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造的な異性体を指す。互変が可能な(例えば溶液中で)場合、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても公知)は、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。ケト-エノール互変の具体例は、ペンタン-2、4-ジオン及び4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変の別の例はフェノール-ケト互変である。フェノール-ケト互変異性の具体例はピリジン-4-オール及びピリジン-4(1H)-オン互変異性である。他に述べられていない限り、本明細書で開示される化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内にある。
他に述べられていない限り、本明細書で示されている構造はまた、構造のすべての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的)形態、例えば、各不斉中心に対するR及びS立体配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、及び(Z)及び(E)配座異性体を含むことが意図されている。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何学的混合物は本明細書で開示された範囲内にある。
他に述べられていない限り、本明細書で開示される化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。加えて、他に述べられていない限り、本明細書で示された構造は、1個又は複数の同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図されている。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な損益比に見合うように、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を生じることなく、患者の組織と接触させて使用するのに適切であり、これらの意図した使用に対して有効な化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
「プロドラッグ」という用語は、式(I)～式(IX)の化合物へとin vivoで変換される化合物を指す。このような変換は、例えば、血中又は組織中での親形態への血中又は酵素的変換において、プロドラッグ形態の加水分解により実行することができる。本明細書で開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってよい。本発明においてプロドラッグとして利用することができるエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1～C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシを含有する、本明細書で開示される化合物は、そのプロドラッグ形態で、この位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形態として、リン酸塩、例えば、親化合物上でのヒドロキシ基のホスホン化から誘導されるようなリン酸塩化合物が挙げられる。プロドラッグの十分な考察は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる以下の文献において提供される:Higuchiら、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series、Rocheら編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、Rautioら、Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery、2008年、7巻、255～270頁、及びHeckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51巻、2328～2345頁。
「保護基」又は「PG」という用語は、化合物上で他の官能基と反応しながら特定の官能基を遮断又は保護するために共通して利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物内でアミノ官能基を遮断又は保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基として、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)及び9-フルオレニルメチレノキシ-カルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ官能基を遮断又は保護するヒドロキシの置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的例として、トリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル、及びベンジルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護するカルボキシの置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基として、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な記載については、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年及びKocienskiら、Protecting Groups、Thieme、Stuttgart、2005年を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で開示される化合物の有機塩又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれるS. M. Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻:1～19頁において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。無毒性酸により形成される薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸及び過塩素酸等の塩、又は例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸等の有機酸との塩、又は文献に記載される他の方法、例えば、イオン交換等の使用によるもの等が挙げられる。他の薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、プロピオネート、p-トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。適切な塩基により形成される薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩を含む無機塩基の塩が挙げられる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。有機塩基塩として、第1級、第2級、第3級、及びN+(C1～4アルキル)4塩、置換アミン塩(自然発生の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂を含む)等が挙げられる。ある特定の有機アミン塩として、例えば、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩及びトロメタミン塩等が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水又は油溶性若しくは分散性生成物はこのような四級化により得ることができる。さらなる薬学的に許容される塩として、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、C1～C8
スルホネート又はスルホン酸アリール等を使用して形成される
適当な、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で開示される1個又は複数の溶媒分子と化合物の結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミン又はこれらの混合物が挙げられる。
前記溶媒が水の場合「水和物」という用語を使用することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物の1個の分子は1個の水分子に付随している、例えば、水和物等である。他の実施形態では、本明細書で開示される化合物の1個の分子は1個より多くの水分子に付随している、例えば、二水和物等であってよい。さらなる他の実施形態では、本明細書で開示される化合物の1個の分子は、1個未満の溶媒分子に付随している、例えば、半水化物であってよい。更に、すべての本発明の水和物は、本明細書で開示される化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する。
「予防する」又は「予防」という用語は、疾患又は障害に罹患する危険性の減少(すなわち、疾患へ曝露され得る、又は疾患に罹りやすいが、未だ疾患を経験していない、又は疾患の症状を示していない対象において、疾患の臨床症候の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合、化合物の量が疾患に治療を実行するのに十分であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及び重症度、並びに治療される対象状態、年齢、体重、性別等により異なり得る。
病態の「治療」として、以下が挙げられる:(i)病態を予防すること、すなわち、病態に曝露され得る又は罹りやすいが、病態の症状を経験していない、又は示していない対象の病態の臨床症候がもはや発症しない;(ii)病態を阻害する、すなわち、病態若しくはその臨床症候の進行を予防する、又は(iii)病態を軽減する、すなわち、病態若しくはその臨床症候を一時的に若しくは永久的に消滅させる。
本発明の化合物の説明
本発明は、置換ピリミジンピペラジン化合物、その薬学的に許容される塩、医薬製剤及びその組成物に関し、これらは、選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤及び/又は5-HT1A受容体アゴニストとして使用することができ、中枢神経系の機能障害、例えば、うつ病、不安、双極性障害等の治療における潜在的な使用を有する。
一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物若しくは立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを提供する
Figure 0007282082000006
(式中、各R1、R2、R3、Y、m、n、r及びsは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、Yはシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、場合によって各シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、1つ又は複数のRxで置換されており、
各Rxは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレン、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキレンであり、場合によって-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレン、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキレンは、独立して、1つ又は複数のR4で置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd及びR4は本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、各R4は、独立して、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C4アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ、C1～C4ハロアルコキシ、C1～C4アルキルアミノ、C1～C4アルキルチオ、アミノ-(C1～C4アルキレン)-、ヒドロキシ-(C1～C4アルキレン)-、スルフヒドリル-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、(C1～C4アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール又は(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-である。
一部の実施形態では、各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、(C1～C6アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルアミノ、(C1～C6アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルチオ又は(C1～C6アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-である。
一部の実施形態では、各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、-NRaRb、-ORc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb又は(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-であるか、又は隣接する炭素原子の2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環、ベンゼン環、3～7員のヘテロシクリル環又は5～6員のヘテロアリール環を形成するか、又は同じ炭素原子の2つのR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3～C6炭素環、3～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ra、Rb、Rc及びRdは本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、各R3は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、(C1～C6アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルアミノ、(C1～C6アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C6アルキルチオ又は(C1～C6アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-である。
一部の実施形態では、各Ra及びRbは、独立して、H、C1～C6アルキル、C3～C6アルケニル、C3～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であるか、又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-である。
一部の実施形態では、各mは、独立して、0、1、2、3又は4である。
一部の実施形態では、各nは、独立して、0、1、2、3又は4である。
一部の実施形態では、各rは、独立して、0、1、2、3、4、5又は6である。
一部の実施形態では、各sは、独立して、0、1、又は2である。
一部の実施形態では、Yは、C3～C10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル又は5～10員のヘテロアリールであり、場合によってC3～C10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、及び5～10員のヘテロアリールのそれぞれは、独立して、1つ又は複数のRxで置換されており、
各Rxは本明細書で定義された通りである。
他の実施形態では、Yは、C3～C6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル又は5～6員のヘテロアリールであり、場合によってC3～C6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクリル、及び5～6員のヘテロアリールのそれぞれは、独立して、1つ又は複数のRxで置換されており、
各Rxは本明細書で定義された通りである。
他の実施形態では、Yは、式(Y-1)～(Y-15)の下位構造:
Figure 0007282082000007
のうちの1つである(式中、各tは、独立して1、2、3又は4であり、
各Rxは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、式(II)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000008
を提供する(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各R1、R2、R3、Rx、m、n、r及びsは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、式(III)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
Figure 0007282082000009
を提供する(式中、各tは、独立して1、2、3又は4であり、
各R1、R2、R3、Rx、m、n、r及びsは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、式(IV)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000010
を提供する(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各R1、R2、R3、Rx、m、n、r及びsは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、式(V)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000011
を提供する(式中、各tは、独立して1、2、3又は4であり、
各R1、R2、R3、Rx、m、n、r及びsは本明細書で定義された通りである)。
他の実施形態では、本発明は、式(VI)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000012
を提供する(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各R1、Rx及びnは本明細書で定義された通りである)。
他の実施形態では、本発明は、式(VII)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000013
を提供する(式中、各tは、独立して1、2、3又は4であり、
各R1、Rx及びnは本明細書で定義された通りである)。
他の実施形態では、本発明は、式(VIII)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000014
を提供する(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各R1、Rx及びnは、本明細書で定義された通りである)。
他の実施形態では、本発明は、式(IX)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、
Figure 0007282082000015
を提供する(式中、各tは、独立して、1、2、3又は4であり、
各R1、Rx及びnは本明細書で定義された通りである)。
一部の実施形態では、各R1は、独立してH、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C1～C4アルコキシ、C1～C4ハロアルコキシ、(C1～C4アルコキシ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C4アルキルアミノ、(C1～C4アルキルアミノ)-(C1～C4アルキレン)-、C1～C4アルキルチオ又は(C1～C4アルキルチオ)-(C1～C4アルキレン)-である。
一部の実施形態では、各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3である。
一部の実施形態では、各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)又は-O(t-Bu)である。
一部の実施形態では、各R3は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)又は-CF3である。
一部の実施形態では、各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C10シクロアルキル、(C3～C10シクロアルキル)-(C1～C6アルキレン)-、3～10員のヘテロシクリル、(3～10員のヘテロシクリル)-(C1～C6アルキレン-、C6～C10アリール、(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-、5～10員のヘテロアリール又は(5～10員のヘテロアリール)-(C1～C6アルキレン)-であり、場合によって-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C3～C10シクロアルキル、(C3～C10シクロアルキル)-(C1～C6アルキレン)-、3～10員のヘテロシクリル、(3～10員のヘテロシクリル)-(C1～C6アルキレン)-、C6～C10アリール、(C6～C10アリール)-(C1～C6アルキレン)-、5～10員のヘテロアリール又は(5～10員のヘテロアリール)-(C1～C6アルキレン)-のそれぞれは、独立して、1つ又は複数のR4で置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd及びR4は本明細書で定義された通りである。
一部の実施形態では、各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール又は(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であり、場合によって、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rd、-N(Ra)C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-S(=O)2Rd、-S(=O)2ORc、-S(=O)2NRaRb、-N(Ra)S(=O)2Rd、-N(Ra)C(=O)ORc、-N(Ra)C(=O)NRaRb、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C3～C6シクロアルキル、(C3～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、3～7員のヘテロシクリル、(3～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール又は(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-のそれぞれは、独立して、1つ又は複数のR4で置換されており、
各Ra、Rb、Rc、Rd及びR4は本明細書で定義された通りである。
他の実施形態では、各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、アミノ、-NMe2、-NHEt、-NEt2、ヒドロキシ、-OMe、-OEt、-O(n-Pr)、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3、-OCH2CF2CH3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-NHC(=O)H、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)OMe又はフェニルである。
一部の実施形態では、各Ra及びRbは、独立して、H、C1～C4アルキル、C3～C4アルケニル、C3～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C5～C6シクロアルキル、(C5～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、5～7員のヘテロシクリル、(5～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-であるか、又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C4ハロアルキル、C5～C6シクロアルキル、(C5～C6シクロアルキル)-(C1～C4アルキレン)-、5～7員のヘテロシクリル、(5～7員のヘテロシクリル)-(C1～C4アルキレン)-、フェニル、フェニル-(C1～C4アルキレン)-、5～6員のヘテロアリール及び(5～6員のヘテロアリール)-(C1～C4アルキレン)-である。
他の実施形態では、各Ra及びRbは、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5～7員のヘテロシクリル環を形成し、
各Rc及びRdは、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルである。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造:
Figure 0007282082000016
Figure 0007282082000017
のうちの1つ又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する。
他に述べられていない限り、本明細書で開示される化合物のすべての適切な同位体変化、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容されるプロドラッグは本発明の範囲内である。
本発明の化合物は不斉又はキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性形態で存在することができる。これらに限定されないがジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、配置(又は立体配座)異性体、並びにこれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含む、本明細書で開示される式(I)～式(IX)の化合物のすべての立体異性形態は本発明の一部を形成することが意図される。
本明細書で開示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体配置が示されていない場合、構造のすべての立体異性体が本発明内で想定され、本明細書で開示される化合物として含まれる。特定の立体配置を表す実線状のくさび又は破線により立体配置が示されていることを条件として、構造の立体異性体が定義される。
式(I)～(IX)の化合物は異なる互変異性形態で存在することができ、すべてのこれらの互変異性体が本発明の範囲内に含まれている。
本明細書の化合物の窒素オキシドもまた本発明の範囲に含まれている。本発明の化合物の酸窒化物は、酢酸等の酸の存在下、高温で通常の酸化剤(例えば、過酸化水素)を使用することにより、又はジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル等の適切な溶媒中で過酸を反応させることにより、又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中で3-クロロ過安息香酸を反応させることにより、対応する窒素を含有する塩基性物質を酸化させることにより調製する。
式(I)～IXで示されている化合物は、塩の形態で存在することができる。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩を指す。「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物は、製剤及び/又はそれで治療した哺乳動物を含有する他の成分と化学的及び/又は毒物学的に適合性がなければならないことを意味する。他の実施形態では、塩は必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式(I)～(IX)の化合物を調製及び/若しくは精製するために、並びに/又は式(I)～(IX)の化合物のエナンチオマーの中間体を分離するために使用することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適当な塩基(例えば、Na、Ca、Mg、又はKであるの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等)と反応させることにより、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適当な酸と反応させることにより調製することができる。このような反応は通常水中又は有機溶媒中で、又はこの2つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985年)及び「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use」Stahl and Wermuth、(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年)に見出すことができる。
更に、これらの塩を含む、本明細書で開示される化合物はまたこれらの水和物の形態で得ることができる、又はこれらの結晶化のために使用される他の溶媒、例えば、エタノール、DMSO等を含むことができる。本発明の化合物は本来又は設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)を用いて溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明の化合物は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を含む。
本明細書で付与される任意の式はまた、化合物の同位体富化されていない形態並びに同位体富化された形態を表すことを意図する。同位体富化された化合物は、1個又は複数個の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で付与された一般式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125I等が挙げられる。
別の態様では、本発明の化合物は、例えば、放射性同位体、例えば、3H、14C及び18F等、又は非放射性同位体、例えば、2H及び13Cが存在する、本明細書で定義されたような同位体等へと同位体富化された化合物を含む。このような同位体富化された化合物は、代謝性実験(14Cを使用)、反応動力学的実験(例えば2H又は3Hを使用)、検出又は画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等(薬物又は基質組織分布アッセイを含む)において、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F-富化された化合物はPET又はSPECT実験に対して特に望ましいこともある。式(I)～(IX)の同位体富化された化合物は一般的に、以前に利用した非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来技術により又は付随する実施例及び調製に記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばin vivo半減期の増加又は必要用量の減少又は治療指数の改善をもたらし得る。この文脈において重水素は式(I)～(IX)の化合物の置換基とみなされると考えられる。このようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体の富化係数により定義することができる。「同位体富化係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で表される場合、このような化合物は、それぞれ指定された重水素原子に対して、少なくとも3500(それぞれ指定された重水素原子において52.5%の重水素結合)、少なくとも4000(60%の重水素結合)、少なくとも4500(67.5%の重水素結合)、少なくとも5000(75%の重水素結合)、少なくとも5500(82.5%の重水素結合)、少なくとも6000(90%の重水素結合)、少なくとも6333.3(95%の重水素結合)、少なくとも6466.7(97%の重水素結合)、少なくとも6600(99%の重水素結合)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素結合)の同位体富化係数を有する。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えばD2O、d6-アセトン、DMSO-d6等を含む。
他の態様では、式(I)～(IX)の化合物を調製するための中間体が本明細書に提供される。
他の態様では、式(I)～(IX)の化合物を調製、分離、及び精製するための方法が本明細書に提供される。
他の態様では、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント及びビヒクル又はこれらの任意の組合せを更に含む。他の実施形態では、医薬組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はスプレーの形態であることができる。
本発明の化合物の医薬組成物並びに調製及び投与
本発明は、式(I)～(IX)の化合物又はその単一の立体異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。本発明の一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくは賦形剤、場合によっては、他の治療上及び/又は予防的成分を更に含む。
適切な担体、アジュバント及び賦形剤は当業者には周知であり、例えば、Ansel HCら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、(2004年)、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、Gennaro AR.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、(2000年)、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia及びRowe RC、Handbook of Pharmaceutical Excipients、(2005年)、Pharmaceutical Press、Chicago等に詳細に記載されている。
本発明のある特定の化合物は、治療のための遊離形態、又は適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体若しくはプロドラッグとして存在するができることもまた認識されたい。薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、又は任意の他の付加体若しくは誘導体のいくつかの非限定的実施形態は、それを必要とする患者への投与の際に、別途本明細書に記載されるような化合物、又はその代謝産物若しくは残留物として直接的又は間接的に提供することができる。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製され、パッケージ化されてもよく、この場合、安全量及び有効量の本明細書で開示される化合物が抽出されて、次いで患者へ、例えば、粉末又はシロップ剤として付与され得る。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製され、パッケージ化されてもよく、この場合、各物理的別個の単位は、安全量及び有効量の本明細書で開示される化合物を含有する。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般的に、0.5mg～1g、又は1mg～700mg、又は5mg～100mgの本発明の化合物を含有する。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、医薬組成物に対する剤形又は粘稠度に関与している薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合させた場合、患者に投与された際に本発明の化合物の効力を実質的に減少させてしまい、薬学的に許容不可能な組成物をもたらしてしまう相互作用が回避されるように、医薬組成物の他の成分との適合性がなければならない。加えて、各賦形剤は、例えば、高い純度を有して、薬学的に許容されなければならない。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて異なることになる。加えて、適切な薬学的に許容される賦形剤は、組成物内でこれらが発揮し得る特定の機能に対して選択することができる。例えば、ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を促進するこれらの能力に対して選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を促進するこれらの能力に対して選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、本発明の化合物が患者に一度投与されてから、身体の1つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分への運搬又は輸送を促進するこれらの能力に対して選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを促進するこれらの能力に対して選択することができる。
適切な薬学的に許容される賦形剤として、以下の種類の賦形剤が挙げられる:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤。当業者であれば、ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、1つより多くの機能を発揮することができ、どれだけの量の賦形剤が製剤中に存在するか、及び製剤中にどのような他の成分が存在するかにに応じて、代替の機能を発揮することができることを認識している。
当業者は、本発明での使用に対して適切な薬学的に許容される賦形剤を適量で選択することを可能にする当技術分野での知識及び技能を保有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤について記載しており、適切な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用となり得る、当業者が利用可能ないくつかの資料が存在する。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences、(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、D. B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick and J. C. Boylan編、1988～1999年、Marcel Dekker、New Yorkにおいて、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体及びその調製のための公知の技術が開示されている。例えば、任意の有害な生物学的作用を生成する、又はさもなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分と有害な方式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが想定される。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用されているいくつかの方法はRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
したがって、本発明の別の態様は、医薬組成物を調製するための方法に関し、この医薬組成物は本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はこれらの組合せを含有し、この方法は様々な成分を混合することを含む。本明細書で開示される化合物を含有する医薬組成物は、例えば、環境温度及び大気圧で混合することにより調製することができる。
本発明の化合物は通常、所望の投与経路により患者への投与に適応した剤形に製剤化される。例えば、剤形として、(1)経口投与、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤、(2)非経口投与、例えば、無菌溶液、懸濁液、及び再構成用粉末、(3)経皮的投与、例えば、経皮パッチ、(4)直腸投与、例えば、坐剤、(5)吸入、例えば、エアゾール剤、液剤、及び乾燥粉末、並びに(6)局所投与、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、発泡剤、及びゲル剤等に適応したものが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は経口用に調製することができる。他の実施形態では、本明細書で開示される化合物は吸入用に調製することができる。他の実施形態では、本明細書で開示される化合物は経鼻投与用に調製することができる。また他の実施形態では、本明細書で開示される化合物は経皮的投与用に調製することができる。さらなる他の実施形態では、本明細書で開示される化合物は局所投与用に調製することができる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、圧縮錠、錠剤、粉薬、チュアブルロゼンジ剤、即溶性錠剤、複数圧縮錠、又は腸内コーティング錠剤、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解又は分解する、よって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸内コーティングとして、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖のコーティングで囲まれた圧縮錠であり、好ましくない味覚又は臭気を覆い、錠剤を酸化から保護するのに有益となり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコーティングとして、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴を付与する。多層圧縮錠は、圧縮錠は、1つより多くの圧縮サイクルにより作製された、層状にした錠剤、及び圧縮コーティング又は乾燥コーティングされた錠剤を含む。
錠剤剤形は、活性成分から、単独で、或いは結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む、本明細書に記載される1種若しくは複数種の担体又は賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶性、又は顆粒状形態で調製することができる。香味剤及び甘味剤は咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。
本明細書に提供されている医薬組成物は、軟質カプセル又は硬質カプセルとして提供することができ、これらはゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。硬質カプセル剤は、乾燥充填カプセル剤(DFC)としても公知であり、一方が他方の上にかぶさり、よって活性成分を完全に取り囲んでいる2つのセクションからなる。ソフトエラスチックカプセル剤(SEC)は軟質の、球状シェル、例えば、ゼラチンシェル等であり、これがグリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加により可塑化される。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有することができる。適切な保存剤はメチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸を含めた、本明細書に記載されるようなものである。本明細書に提供されている液体、半固体、及び固体剤形はカプセル剤内に封入されてもよい。適切な液体及び半固体の剤形として、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が挙げられる。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号;米国特許第4,409,239号;及び米国特許第4,410,545号に記載の通り調製することができる。カプセル剤はまた、活性成分の溶解性を改変する又は持続させるために、当業者に公知の通りコーティングされてもよい。
本明細書に提供されている医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含めた、液体及び半固体剤形で提供されてもよい。乳剤は2相系であり、一方の液体は別の液体全体にわたり小さな小球体の形態で分散されており、これは水中油型又は油中水型であることができる。乳剤は薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含むことができる。懸濁液は薬学的に許容される懸濁剤及び保存剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジアセタール(低級アルキル)、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等、及び1種若しくは複数種のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノール等を含むことができる。エリキシル剤は、透明な、甘味のある、及びヒドロアルコール性溶液である。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含有してもよい。液体剤形に対して、例えば、ポリエチレングリコール中溶液は、投与用に測定に便利なように、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してもよい。
他の有用な液体及び半固体の剤形として、これらに限定されないが、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含めた(ここで、350、550、及び750はポリエチレングリコールの近似平均分子量を指す)、本明細書に提供されている活性成分、及びジアルキル化したモノ-又はポリ-アルキレングリコールを含有するものが挙げられる。これらの製剤は、1種若しくは複数種の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートを更に含み得る。
適切な場合には、経口投与用の単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、コーティング、又はポリマー、ワックス等の中の包埋微粒子材料により、放出を長引かせる又は持続させるように調製することもできる。
経口投与用の本明細書に提供されている医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載の通り調製することができる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、液体剤形へと再構成される、非発泡性又は発泡性の粒剤及び散剤として提供され得る。非発泡性粒剤又は散剤に使用されている薬学的に許容される担体及び賦形剤として、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を挙げることができる。発泡性粒剤又は散剤に使用されている薬学的に許容される担体及び賦形剤として、有機酸及び二酸化炭素源を挙げることができる。
着色剤及び香味剤は、上記剤形のすべてで使用することができる。
本明細書で開示される化合物はまた、標的とされる医薬担体として溶解性ポリマーに連結することもできる。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジン(パルミトイル基で置換されている)を包含し得る。化合物は、医薬の制御放出性を達成するために適切なあるクラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに更に連結させることもできる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、遅延した、持続した、パルス化された、制御された、標的とされた、及びプログラミングされた-放出形態を含む即時型又は修飾放出剤形として製剤化することができる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、所望の治療的作用を障害しない他の活性成分、又は所望の作用を補助する物質と共製剤化することができる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、局所的又は全身投与のために注射、点滴、又はインプランテーションにより非経口的に投与され得る。非経口投与は、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与を含む。
本明細書に提供されている医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステムを含めた、非経口投与に対して適切な任意の剤形で、及び注射前の液体の溶液又は懸濁液に対して適切な固体形態で製剤化することができる。このような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従い調製することができる(上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。
非経口投与を目的とする医薬組成物は、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対抗する抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤化剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、抗凍結剤、凍結乾燥防止剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含む、1種若しくは複数種の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含み得る。
適切な水性ビヒクルとして、これらに限定されないが、水、生理食塩水、生理的食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射、リンガー液、等張ブドウ糖液、滅菌水、ブドウ糖及び乳酸リンガー液が挙げられる。非水性ビヒクルとして、これらに限定されないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、水素添加ダイズ油、及びヤシ油の中間鎖トリグリセリド、並びにパーム種子油が挙げられる。水混和性ビヒクルとして、これらに限定されないが、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
適切な抗菌剤又は保存剤として、これらに限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、及びソルビン酸が挙げられる。適切な等張剤として、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、及びブドウ糖が挙げられる。適切な緩衝剤として、これらに限定されないが、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含めた、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤として、これらに限定されないが、プロカイン塩酸塩が挙げられる。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含めた、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤として、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン脱水ソルビトールモノオレエート80及びオレイン酸トリエタノールアミンを含めた、本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な金属イオン封鎖又はキレート剤として、これらに限定されないが、EDTAが挙げられる。適切なpH調整剤として、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が挙げられる。適切な錯化剤として、これらに限定されないが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、Kans.)を含むシクロデキストリンが挙げられる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、単回又は複数回用量の投与に対して製剤化することができる。単回用量製剤はアンプル、バイアル、又はシリンジに包装される。複数回用量の非経口製剤は静菌性又は静真菌性の濃度で抗菌剤を含有しなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知の通り、実施されている通りに滅菌されていなければならない。
一部の実施形態では、医薬組成物はすぐに使える無菌溶液として提供される。他の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥溶解性生成物として提供される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使える滅菌懸濁剤として提供される。更に他の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される滅菌乾燥の不溶性生成物として提供される。さらなる他の実施形態では、医薬組成物は、すぐに使える滅菌乳剤として提供される。
医薬組成物は、埋込み型デポー剤として投与するための懸濁剤、固体、半固体、又はチキソトロピック液体として製剤化されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に提供されている医薬組成物は、体液中では不溶性ではあるが、医薬組成物中での活性成分の拡散を可能にする外部ポリマー膜で取り囲まれた固体内部マトリックス中に分散している。
適切な内部マトリックスとして、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋した、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが挙げられる。
適切な外部ポリマー膜として、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
別の態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、乾燥粉末、エアゾール剤、懸濁剤、又は溶液組成物として、吸入による患者への投与に対して適応した剤形に調製される。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、乾燥粉末を用いた吸入による患者への投与に対して適応した剤形を対象とする。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ネブライザーを用いた吸入による患者への投与に対して適応した剤形を対象とする。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は通常、微細に分割された粉末としての1種若しくは複数種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、微細に分割された粉末としての本明細書で開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。乾燥粉末での使用に特に適合した薬学的に許容される賦形剤は当業者には公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、及び単糖、二糖、及び多糖を含む。微細に分割された粉末は、例えば、微粒子化及び粉砕により調製することができる。一般的に、サイズ減少した(例えば微粉化された)化合物は約1～約10ミクロンのD50値により定義することができる(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)。
エアゾール剤は、本明細書で開示される化合物を液化噴霧剤に懸濁化又は溶解することにより形成することができる。適切な噴霧剤としてハロ炭素、炭化水素、及び他の液化気体が挙げられる。代表的噴霧剤として以下が挙げられる:トリクロロフルオロメタン(噴霧剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴霧剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴霧剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタン。本明細書で開示される化合物を含むエアゾール剤は通常、定量式吸入器(MDI)を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアゾール剤は、製剤の物理的安定性を改善するため、弁性能を改善するため、溶解性を改善するため、又は味覚を改善するために、通常MDIと共に使用される、追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及び他の賦形剤等を含有することができる。
経皮的投与に適応した医薬組成物は、長時間の間患者の表皮と密接に接触したまま残存することを意図した別個のパッチとして提示されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、318(1986年)、3巻(6号)に一般的に記載されるようなイオントホレーシスによりパッチから送達することができる。
局所投与に適応した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油として製剤化することができる。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒の添加により、水性又は油性の基剤を用いて製剤化することができる。よって、このような基剤は、例えば、水及び/又は油、例えば、流動パラフィン又は植物油、例えば、落花生油又はヒマシ油、又は溶媒、例えば、ポリエチレングリコール等が挙げられる。基剤の性質に従い使用することができる増粘剤及びゲル化剤として、軟質パラフィン、アルミニウムステアリン酸塩、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリル及び/又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化し、一般的に1種若しくは複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤も含有する。
外部塗布のための粉末は任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンの助けを借りて形成することができる。ドロップ剤はまた、1種若しくは複数種の分散剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含む水性又は非水性の基剤を用いて製剤化することができる。
局所的調製物は、1日当たり1回又は複数回の塗布を患部へ投与することができる。皮膚領域上に閉鎖包帯を有利に使用することができる。連続的又は長期の送達は接着剤リザーバーシステムにより達成することができる。
眼又は他の器官、例えば口及び皮膚の治療のために、組成物は、局所的軟膏剤又はクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤として製剤化される場合、本明細書で開示される化合物は、パラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に利用することができる。代わりに、本明細書で開示される化合物は、水中油型クリーム剤基剤又は水中油型基剤と共にクリーム剤として製剤化することができる。
一部の実施形態では、本明細書で開示される治療方法は、治療を必要とする患者に、安全量及び有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。本明細書で開示される各実施例は、治療を必要とする患者に安全量及び有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を投与することにより本明細書で開示される疾患を治療する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、全身投与と局所投与の両方を含む、任意の適切な投与経路により投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮的投与及び直腸投与を含む。非経口投与は、経腸又は経皮以外の投与経路を指し、通常注射又は点滴による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下注射又は点滴を含む。局所投与は、皮膚への塗布並びに眼内、耳、膣内、吸入及び鼻腔内の投与を含む。一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は経口投与されてもよい。他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は吸入により投与されてもよい。さらなる他の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は鼻腔内投与されてもよい。
一部の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、1回、又は所与の期間の間、異なる時間間隔でいくつかの用量が投与される投与レジメンに従い投与されてもよい。例えば、用量は1日当たり1、2、3又は4回投与されてもよい。一部の実施形態では、用量は1日1回投与される。さらなる他の実施形態では、用量は1日当たり2回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無制限に投与されてもよい。本発明の化合物又はその医薬組成物に対して適切な投与レジメンは、その化合物の薬物動態特性、例えば、吸収、分布、及び半減期等に依存し、当業者により決定することができる。加えて、本発明の化合物又はその医薬組成物に対して適切な投与レジメンは、このようなレジメンが投与される期間を含めて、治療を受けている障害、治療を受けている障害の重症度、治療を受けている患者の年齢及び健康状態、治療すべき患者の病歴、同時発生的療法の性質、所望の治療効果等、当業者の知識及び専門的知識内の要因に依存する。このような当業者であれば、投与レジメンに対する個々の患者の応答を考慮して、又は時間の経過と共に、個々の患者が変更を必要とする場合、適切な投与レジメンを調節しなければならないこともあることが更に考えられる。
本発明の化合物は、1種又は複数種の他の治療剤と同時に、又は前又は後に投与されてもよい。本発明の化合物は、他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路で別々に、又は同じ医薬組成物として投与されてもよい。
医薬組成物又は本発明の組合せは、約50～70kgの対象に対して約1～1000mgの活性成分、好ましくは約1～500mg又は約1～250mg又は約1～150mg又は約0.5～100mg又は約1～50mgの活性成分の単位用量であることができる。治療有効投与量の化合物、医薬組成物、又はその組合せは対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療をしている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。普通の技能の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
前述の用量特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はその単離した器官、組織及び試料を有利に使用してin vitro及びin vivoの試験で実証できる。本発明の化合物は、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でin vitroで適用することができ、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁剤として又は水溶液中の形態でin vivoで適用することができる。
一部の実施形態では、治療有効投与量の本明細書で開示される化合物は1日当たり約0.1mg～約2,000mgである。医薬組成物は約0.1mg～約2000mgの用量の化合物を提供すべきである。特別な実施形態では、医薬品単位剤形は、1単位剤形当たり約1mg～約2,000mg、約10mg～約1,000mg、約20mg～約500mg、又は約25mg～約250mgの活性成分又は主要成分の組合せを提供するために調製される。特別な実施形態では、医薬品単位剤形は、約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg又は2000mgの活性成分を提供するために調製される。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は化合物の機能性誘導体であり、これは患者の投与の際に、本発明の化合物をin vivoで最終的に遊離させる。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下のうちの1つ又は複数を行うことを可能にし得る:(a)化合物の作用開始をin vivoで修正する、(b)化合物の作用期間をin vivoで修正する、(c)化合物の輸送又は分布をin vivoで修正する;(d)化合物の溶解性をin vivoで修正する、及び(e)化合物が遭遇する副作用又は他の困難を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能性誘導体はin vivoで化学的又は酵素的に開裂される化合物の変化形を含む。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、及びカルバメートの調製物を含むこのような変化形は当業者には周知である。
化合物及び医薬組成物の使用
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物において中枢神経系の機能障害を予防する、治療する又は回復させるための薬物を調製するために、並びに5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害する及び/又は5-HT1A受容体を活性化するための薬物を調製するために使用することができる。
具体的には、本発明の組成物中の化合物の量は、選択的に5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを効果的及び検出可能な程度に阻害し、5-HT1A受容体を活性化でき、本発明の化合物は、ヒト中枢神経系(CNS)機能障害例えば、うつ病及び不安障害等を治療するための薬物として使用することができる。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、患者に本明細書で開示される、有効量の化合物又は組成物を投与することによって中枢神経系の機能障害を予防する、治療する又は回復させることに適用させることができる。5-ヒドロキシトリプタミン受容体の調節に応答する中枢神経系の機能障害疾患として、これらに限定されないが、うつ病、不安、躁病、統合失調症、睡眠障害、双極性障害、妄想-強迫性及び行動障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、運動不全、及び性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状及び月経前症候群が更に挙げられる。
ヒトの治療に対して有用であることに加えて、本発明の化合物及び医薬組成物はまた、ペットの獣医学的治療、導入種の動物、及び飼育動物の哺乳動物に対して有用でもある。他の実施形態では、本明細書で開示される動物として、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。本明細書で使用される場合、本明細書で開示される化合物はその薬学的に許容される誘導体を含む。
本発明の化合物の一般的合成法
本発明を記載する目的のため、実施例が以下に列挙されている。本発明は実施形態に限定されず、単に本発明を実施する方法を提供するものと理解されたい。
一般的に、本明細書で開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製することができ、ここで、置換基は、更に述べられている場合を除いて、上記式(I)～(IX)に対して定義されている通りである。以下のスキーム及び実施例は、本発明を更に例証するために提示される。
当業者であれば、記載される化学反応は、本明細書で開示されるいくつかの他の化合物を調製するように容易に適合させることができ、本明細書で開示される化合物を調製するための代替法は本明細書で開示される範囲内であるとみなされることを認識している。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな修正により、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、記載されるもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することにより、及び/又は反応条件の所定の修正を行うことにより、成功裏に実施することができる。代わりに、本明細書で開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、本明細書で開示される他の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識されることになる。
以下に記載される実施例では、他に指摘されていない限りすべての温度は摂氏温度で記載されている。試薬は、Aldrich Chemical社、Arco Chemical社及びAlfa Chemical社等の業者から購入し、他に指摘されていない限り更に精製せずに使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical社、Tianjin Fuchen Reagent Chemical Factory社、Wuhan Xinhuayuan Technology Development社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical社、及びQingdao Ocean Chemical Factory等の業者から購入した。
無水THF、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、溶媒をナトリウムと還流させることにより得た。無水CH2Cl2及びCHCl3は溶媒をCaH2と還流させることにより得た。酢酸エチル、石油エーテル、n-ヘキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びN,N-ジメチルホルムアミドは使用前に無水Na2SO4で処理した。
以下に記載の反応物は、一般的に窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は乾燥チューブを用いて(他に述べられていない限り)、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは通常、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴムセプタムが装着された。ガラス器具はオーブン乾燥させ、及び/又は乾燥加熱した。
シリカゲルカラムを使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。シリカゲル(300～400メッシュ)をQingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。
1H NMRスペクトルは、Bruker 400MHz又は600MHz NMR分光器に記録した。溶媒(ppmで報告)としてのCDCl3、d6-DMSO、CD3OD又はd6-アセトンを、参照標準としてのTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.26ppm)と共に使用することにより、1H NMRスペクトルを得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(太字)、brs(太字の一重線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。結合定数Jはヘルツ(Hz)で報告された。
低分解能質量分析法(MS)データに対する判定条件は以下であった:Agilent 6120四重極HPLC-MS(カラムモデル:Zorbax SB-C18、2.1×30mm、3.5ミクロン、6分、流速0.6mL/分)。移動相:5%～95%(0.1%ギ酸を含有するCH3CN)、比率(0.1%ギ酸を含有するH2O)、エレクトロスプレーイオン化(ESI)及び210nm/254nmでのUV検出による。
純粋な化合物を、Agilent 1260分取HPLC又はCalesepポンプ250分取HPLC(カラムモデル:NOVASEP50/80mmDAC)を210nm/254nmで使用してUVで検出した。
明細書全体にわたり以下の略語を使用した:
CDCl3 クロロホルム-d
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
CH3CN アセトニトリル
H2O 水
Boc、BOC t-ブチルオキシカルボニル
mmol ミリモル
mg ミリグラム
g グラム
min 分
h 時間
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaCl 塩化ナトリウム
KCl 塩化カリウム
EDTA エチレンジアミン四酢酸
HCl 塩酸
H3PO4 リン酸
μL、μl ミクロリットル
mL、ml ミリリットル
mM 1リットル当たりのミリモル
μM 1リットル当たりのマイクロモル
nM 1リットル当たりのナノマー
PEI ポリエチレンイミン
BSA ウシ血清アルブミン
Tris-HCl トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-塩酸
生理食塩水(Saline) 正常生理食塩水
アプロチニン(aprotinine) アプロチニン
HP-β-CD ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
以下の合成スキームは、本発明の化合物を調製するためのステップについて記載している。他に述べられていない限り、n、Y及びR1は本明細書に記載されるような定義を有する。
スキーム1
Figure 0007282082000018
式中、Lが、Br又はCl等のハロゲン基である場合、L1はホウ酸又はボロン酸ピナコールエステルであるか、又は、Lがホウ酸又はボロン酸ピナコールエステルである場合、L1は、Br又はCl等のハロゲン基である。
化合物(4)は、スキーム1に例示された一般的合成法で得ることができ、これは実施形態で詳細に記載された。第1に、パラジウム分析条件下での化合物(1)と化合物Y-L1の反応により化合物(2)を得ることができ、次いで化合物(2)に酸性条件下でBoc保護基の脱保護を施して化合物(3)を得ることができる。最後に、塩基性条件下での化合物(3)と化合物(5)の反応により目的化合物(4)を得ることができる。
本発明により提供される化合物、医薬組成物、及びその使用は、実施形態と併用して以下に更に例示される。
(実施例1)
6-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドの合成
Figure 0007282082000019
ステップ1)t-ブチル4-(5-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
2-[4-(Boc)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(1.00g、2.56mmol)、6-ブロモピリジン-3-カルボキサミド(0.62g、3.08mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.11g、0.38mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.12g、0.13mmol)及びリン酸カリウム(1.73g、5.11mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)と水(1mL)の混合物に順に加えた。反応混合物をN2下、100℃で終夜加熱した。反応を停止し、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分離し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(v/v)=40/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(0.77g、78.2%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 385.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.12 (s, 2H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.91～3.76 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 14.9, 10.1 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2)6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドジヒドロクロリドの合成
t-ブチル4-(5-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(0.77g、2.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、塩化水素の酢酸エチル(6mL、3.2モル/L)中溶液を加えた。添加の終了後、混合物を室温で4時間反応させた。反応を停止した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(0.72g、99.9%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:285.50[M+H]+。
ステップ3)6-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドの合成
6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドジヒドロクロリド(400mg、1.12mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(312mg、1.34mmol)、無水炭酸ナトリウム(712mg、6.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(50mg、0.33mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に順に加えた。溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。反応を停止し、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(465mg、86.4%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 481.30 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.90 (brs, 4H), 3.39 (brs, 4H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45～2.39 (m, 2H), 1.73～1.65 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H);
HPLC: 95.11%.
(実施例2)
6-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドの合成
Figure 0007282082000020
このステップの表題化合物を実施例1のステップ3で記載される方法で調製した。すなわち、6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ニコチンアミドジヒドロクロリド(400mg、1.12mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(295mg、1.34mmol)、無水炭酸ナトリウム(712mg、6.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(50mg、0.33mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に加えた。溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(350mg、67.0%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 467.30 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.40 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.87 (brs, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (brs, 4H), 2.53 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 34.5 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 19.8, 13.1 Hz, 2H);
HPLC: 99.15%.
(実施例3)
5-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000021
ステップ1)t-ブチル4-(5-(6-シアノピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
t-ブチル4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(2.00g、5.83mmol)、(6-シアノ-3-ピリジル)ボロン酸(1.04g、7.03mmol)、炭酸セシウム(2.01g、14.5mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(220mg、0.29mmol)を、1,4-ジオキサン(30mL)と水(3mL)の混合溶媒に加え、混合物を100℃に加熱し、N2下で18時間反応させた。反応を停止し、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.02g、47.8%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 312.10 [M+H-56]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96～3.88 (m, 4H), 3.57～3.50 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
ステップ2)t-ブチル4-(5-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
t-ブチル4-(5-(6-シアノピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(1.02g、2.78mmol)及び炭酸カリウム(77mg、5.56mmol)をジメチルスルホキシド(20mL)に順に加えた。次いで30%過酸化水素(0.63mL、11.1mmol)を氷浴条件下で混合物にゆっくりと加えた。添加の終了後、混合物を室温に温め、4時間反応させた。反応を停止した。反応液を水(100mL)で希釈し、吸引濾過し、固体を収集した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(0.82g、76.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 385.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.15～8.04 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 3.81 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 1.39 (s, 9H).
ステップ3)5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、t-ブチル4-(5-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(0.82g、2.13mmol)及び塩化水素の酢酸エチル(6mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(0.76g、99.9%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:285.40[M+H]+。
ステップ4)5-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
このステップの表題化合物を実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(400mg、1.12mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(312mg、1.34mmol)、無水炭酸ナトリウム(712mg、6.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(50mg、0.33mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(390mg、73.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 481.70 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.31～8.18 (m, 1H), 8.07 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.80 (brs, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (brs, 4H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H);
HPLC: 99.42%.
(実施例4)
5-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000022
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(450mg、1.26mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(330mg、1.51mmol)、無水炭酸ナトリウム(802mg、7.57mmol)及びヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(380mg、64.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 467.15 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.33～8.23 (m, 1H), 8.05 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.82 (brs, 4H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49～2.40 (m, 2H), 2.44 (brs, 4H), 1.93～1.81 (m, 2H);
HPLC: 95.14%.
(実施例5)
6-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000023
ステップ1)t-ブチル4-(5-(6-シアノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ1に記載される方法で調製した。すなわち、2-[4-(Boc)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(2.70g、6.93mmol)、6-クロロピリジン-2-ニトリル(0.80g、5.77mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.16g、0.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.17g、0.29mmol)及びリン酸カリウム(2.50g、11.55mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)と水(2mL)の混合物に加えた。反応物をN2下、100℃に終夜加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40/1)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(1.84g、87.0%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 311.40 [M+H-56]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.97 (s, 2H), 7.90～7.83 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.97～3.86 (m, 4H), 3.58～3.46 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
ステップ2)t-ブチル4-(5-(6-カルバモイルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例3、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、t-ブチル4-(5-(6-シアノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(2.00g、5.46mmol)、炭酸カリウム(0.15g、1.09mmol)及び30%過酸化水素(2.19mL、21.8mmol)をジメチルスルホキシド(40mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(2.01g、95.8%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 385.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.31 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.90～3.77 (m, 4H), 3.50～3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
ステップ3)6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、t-ブチル4-(5-(6-カルバモイルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(2.00g、5.20mmol)及び塩化水素の酢酸エチル(15mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(20mL)に加えた。次いで混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.85g、99.5%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:285.50[M+H]+。
ステップ4)6-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(400mg、1.12mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(286mg、1.23mmol)、無水炭酸ナトリウム(712mg、6.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(50mg、0.33mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(420mg、72.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 481.70 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.37 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.84 (brs, 4H), 3.37 (brs, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46～2.36 (m, 2H), 1.74～1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H);
HPLC: 99.53%.
(実施例6)
6-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000024
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、6-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(500mg、1.40mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(367mg、1.68mmol)、無水炭酸ナトリウム(890mg、8.40mmol)及びヨウ化ナトリウム(62mg、0.41mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(462mg、70.4%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 467.70 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.39 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.15～8.05 (m, 2H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (brs, 4H), 3.37 (brs, 4H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.93～1.77 (m, 2H);
HPLC: 95.88%.
(実施例7)
2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルムアミドの合成
Figure 0007282082000025
ステップ1)t-ブチル4-(5-(5-カルバモイル-4-メチルチアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(1.40g、3.59mmol)、2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(0.96g、4.34mmol)、炭酸セシウム(2.98g、8.96mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(134mg、0.18mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)と水(3mL)の混合溶媒に加え、混合物を100℃に加熱し、N2下で終夜反応させた。反応を停止させ、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.02g、70.3%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 405.25 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 3.88～3.77 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
ステップ2)4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、t-ブチル4-(5-(5-カルバモイル-4-メチルチアゾリル-2-メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(1.02g、2.52モル)及び塩化水素の酢酸エチル(8.0mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(0.95g、99.8%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:305.20[M+H]+;
ステップ3)2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルムアミドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリド(1.68g、4.45mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(1.24g、5.35mmol)、無水炭酸ナトリウム(2.83g、26.7mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.20g、1.33mmol)を無水アセトニトリル(50mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.76g、78.8%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 501.25 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.82 (brs, 4H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H);
HPLC: 99.32%.
(実施例8)
2-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルムアミドの合成
Figure 0007282082000026
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリド(1.68g、4.45mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(1.17g、5.35mmol)、無水炭酸ナトリウム(2.83g、26.7mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.20g、1.33mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.87g、86.3%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 487.90 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.38 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.84 (brs, 4H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (brs, 4H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91～1.75 (m, 2H);
HPLC: 99.61%.
(実施例9)
エチル2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
Figure 0007282082000027
ステップ1)エチル2-(2-(4-(Boc)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例7、ステップ1に記載される方法で調製した。すなわち、2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(1.50g、3.84mmol)、エチル2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-ホルメート(1.15g、4.61mmol)、炭酸セシウム(3.13g、9.60mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(141mg、0.19mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)と水(3mL)の混合溶媒に加え、混合物を100℃に加熱し、N2下で終夜反応させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=60/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体(1.21g、72.6%)として得た。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 434.25 [M+H]+;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91～3.79 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 14.7, 10.3 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ2)エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-ホルメートジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、エチル2-(2-(4-(Boc)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメート(1.21g、2.79mmol)及び塩化水素の酢酸エチル(8.0mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.13g、99.8%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:334.15[M+H]+。
ステップ3)エチル2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-ホルメートジヒドロクロリド(500mg、1.23mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(344mg、1.48mmol)、無水炭酸ナトリウム(782mg、7.38mmol)及びヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(492mg、75.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 530.30 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.38 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (brs, 4H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (brs, 4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
HPLC: 99.50%.
(実施例10)
エチル2-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
Figure 0007282082000028
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)チアゾール-5-ホルメートジヒドロクロリド(500mg、1.23mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(324mg、1.48mmol)、無水炭酸ナトリウム(782mg、7.38mmol)及びヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50/1)で精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(523mg、82.5%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 516.25 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.37 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (brs, 4H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (brs, 4H), 2.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.89～1.77 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
HPLC: 99.15%.
(実施例11)
2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000029
ステップ1)t-ブチル4-(5-(5-カルバモイル-4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例7、ステップ1に記載される方法で調製した。すなわち、2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(1.50g、3.84mmol)、2-ブロモ-4-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(0.94g、4.61mmol)、炭酸セシウム(3.13g、9.60mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(139mg、0.19mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)と水(3mL)の混合溶媒に加え、混合物を100℃に加熱し、N2下で終夜反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.13g、75.5%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 389.30 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.88 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 3.85～3.75 (m, 4H), 3.43～3.33 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2)4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、t-ブチル4-(5-(5-カルバモイル-4-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ホルメート(1.13g、2.91mmol)及び塩化水素の酢酸エチル(8.2mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.05g、99.5%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:289.25[M+H]+。
ステップ3)2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール-5-ホルムアミドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリド(500mg、1.38mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(386mg、1.66mmol)、無水炭酸ナトリウム(878mg、8.28mmol)及びヨウ化ナトリウム(63mg、0.42mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(492mg、73.6%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 485.25 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.37 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.85 (brs, 4H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (brs, 4H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95～1.81 (m, 2H), 1.56～1.50 (m, 2H);
HPLC: 98.95%.
(実施例12)
2-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007282082000030
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-カルボキサミドジヒドロクロリド(500mg、1.38mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(363mg、1.66mmol)、無水炭酸ナトリウム(878mg、8.28mmol)及びヨウ化ナトリウム(63mg、0.42mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(488mg、75.2%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 471.25 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.35 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.86 (brs, 4H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92～1.79 (m, 2H);
HPLC: 99.66%.
(実施例13)
エチル2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
Figure 0007282082000031
ステップ1 エチル2-(2-(4-(Boc)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例7、ステップ1に記載される方法で調製した。すなわち、2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(1.50g、3.84mmol)、エチル2-ブロモ-4-メチルオキサゾール-5-ホルメート(1.08g、4.61mmol)、炭酸セシウム(3.13g、9.60mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(141mg、0.19mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)と水(3mL)の混合溶媒に加え、混合物を100℃に加熱し、N2下で終夜反応させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=60/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(1.03g、70.3%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 418.30 [M+H]+;
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.88 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91～3.83 (m, 4H), 3.45～3.31 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ2)エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-ホルメートジヒドロクロリドの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ2に記載される方法で調製した。すなわち、エチル2-(2-(4-(Boc)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール-5-ホルメート(1.03g、2.47mmol)及び塩化水素の酢酸エチル(7.0mL、3.2モル/L)中溶液をジクロロメタン(10mL)に加えた。次いで、混合物を室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(0.96g、99.8%)。
MS(ESI、pos.イオン)m/z:318.15[M+H]+。
ステップ3)エチル2-(2-(4-(4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルオキサゾール-5-ホルメートの合成
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-ホルメートジヒドロクロリド(450mg、1.15mmol)、3-(4-クロロブチル)-1H-インドール-5-ニトリル(321mg、1.38mmol)、無水炭酸ナトリウム(731mg、6.90mmol)及びヨウ化ナトリウム(51mg、0.34mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(444mg、75.1%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 514.30 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (brs, 4H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (brs, 4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93～1.83 (m, 2H), 1.55～1.50 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
HPLC: 99.26%.
(実施例14)
エチル2-(2-(4-(3-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-ホルメートの合成
Figure 0007282082000032
このステップの表題化合物を、実施例1、ステップ3に記載される方法で調製した。すなわち、エチル4-メチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキサゾール-5-ホルメートジヒドロクロリド(450mg、1.15mmol)、3-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-5-ニトリル(302mg、1.38mmol)、無水炭酸ナトリウム(731mg、6.90mmol)及びヨウ化ナトリウム(51mg、0.34mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた。混合物溶液を90℃に加熱し、36時間反応した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=30/1)で更に精製して、表題化合物を淡い黄色の固体として得た(450mg、78.3%)。
MS (ESI, pos.イオン) m/z: 500.30 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.38 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (brs, 4H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (brs, 4H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81～1.73 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
HPLC: 99.05%.
生物学的アッセイ
(実施例A)
CHO細胞でトランスフェクトしたヒト化5-HTトランスポーターに対する本発明の化合物の親和性の評価
試験方法
細胞膜ホモジネートタンパク質(12μg)、2nM[3H]イミプラミン、緩衝液(50mMトリス-HCl(pH7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、及び0.1%BSA)の混合物に試験化合物を加えた、又は22℃の条件を用いずに加えた。反応混合物を60分間インキュベートした。
上記状態の混合物に、10μMイミプラミンを加えて、非特異的結合値を測定した。
インキュベートした試料は、0.3%PEIを含浸させたガラス繊維膜(GF/B、Packard社)を介して96-ウェル細胞収集機(Unifilter、Packard社)により真空下ですばやく濾過し、冷たい50mMトリス-HCl及び150mM NaClで数回繰り返しすすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーション流体(Microscint 0、Packard社)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)で残留する放射能を計算した。実験結果を対照群への放射リガンドの特異結合の阻害パーセンテージとして表現した。
標準的な基準化合物はイミプラミンであった。一連の濃度実験により競合性曲線を得て、IC50を計算した。結果をTable Aに示した。Table A (表1)は、本発明の化合物のヒト化5-HTトランスポーター(SERT)に対する親和性の実験結果を示した。
Figure 0007282082000033
実験結果は、本発明の化合物がヒト5-HTトランスポーター(SERT)に対して強い親和性を有することを示している。
(実施例B)
h5-HT1A結合親和性試験
試験方法
ヒトHEK-293細胞膜ホモジネート(36μgタンパク質)、0.3nM[3H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer社)及び緩衝液(50mM トリス-HCl(pH7.4)、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、2μg/mlアプロチニン)の混合物に、試験化合物を加えた、又は22℃の条件を用いずに加えた。反応混合物を60分間インキュベートした。
標準的基準化合物は8-OH-DPATであった。上記状態の混合物に10μM8-OH-DPATを加えて、非特異的結合値を測定した。異なる実験において一連の濃度の8-OH-DPATのデータを試験することによって競合性曲線を得た。
インキュベートした試料は、0.3%PEIを含浸させたガラス繊維膜(GF/B、Packard社)を介して、96-ウェル細胞収集機(Unifilter、Packard社)により真空下ですばやく濾過し、冷たい50mM トリス-HClで数回繰り返しすすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーション流体(Microscint 0、Packard社)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount、Packard社)で残留する放射能を計算した。実験結果を対照群への放射リガンドの特異結合の阻害パーセンテージとして表現した。
データ分析
[3H]8-OH-DPAT(0.3nM)の、ヒトHEK-293細胞内の5-HT1A受容体への結合アッセイを膜のシンチレーション近接アッセイにより実施した。試験化合物は、6logを上回る濃度で少なくとも3回試験する必要があり、データをHill方程式曲線による非線形回帰分析の対象下におくことによってIC50値を得、次いでこれをChengPrusoff方程式で計算して、Ki値を得た。結果をTable B(表2)に示した。Table B(表2)は、本発明の化合物の5-HT1A受容体に対する親和性の実験結果を示した。
Figure 0007282082000034
実験結果は、本発明の化合物が5-HT1A受容体に対して強い親和性を有することを示す。
(実施例C)
本発明の化合物の静脈内又は胃内投与後のラット、イヌ及びサルの薬物動態学的評価
ラット、イヌ及びサルにおいて本発明の化合物の薬物動態を研究及び評価した。動物情報をTable 1(表3)に示した。
Figure 0007282082000035
試験方法
化合物は、5%DMSO+5%Kolliphor HS15+2%(2%HCl)+88%生理食塩水又は10%DMSO+10%Kolliphor HS15+80%正常生理食塩水の形態で試験動物に投与した。静脈内投与群に対しては、用量は1mg/kgであり、次いで投与後0、0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、及び24時間の時点で静脈血(0.3mL)を採取し、3,000又は4,000rpmで10分間遠心分離した。血漿溶液を収集し、-20℃又は-70℃で貯蔵した。胃内投与群に対しては、用量は2.5mg/kgであり、次いで投与後0、0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、及び24時間の時点で静脈血(0.3mL)を採取し、3,000又は4,000rpmで10分間遠心分離した。血漿溶液を収集し、-20℃又は-70℃で貯蔵した。
上記群のそれぞれから得た血漿溶液をLC/MS/MS分析の対象下においた。
LC/MS/MS分析方法
分析用LC/MS/MSシステムは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えたAgilent1200シリーズ真空脱ガス装置、バイナリーポンプ、開口部オートサンプラー、サーモスタットカラムオーブン、及びAgilent G6430A 三重四重極質量分析計を含んだ。定量分析をMRMモードで実施し、MRM変換の供給パラメーターをTable 2(表4)に示した:
Figure 0007282082000036
waters XBridge C18(2.1×50mm)カラムを使用して分析を実施した。カラムは3.5μMであり、注入量は5μLであった。分析用条件は以下の通りであった:移動相A:水+2mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸移動相B:メタノール+2mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸。流速は0.4mL/分であった。移動相の勾配をTable 3(表5)に示した。
Figure 0007282082000037
結果をTable C(表6)に示した。Table C(表6)では、ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的実験の結果を示した。
Figure 0007282082000038
注釈:ivは静脈内投与。poは経口投与。N/Aは「該当なし」を意味する。
実験結果は、本発明の化合物がラットにおいて良好な薬物動態特性を有することを示している。
(実施例D)
マウスの強制された水泳試験における静止時間に対する本発明の化合物の作用の評価。
マウスにおける強制された水泳試験における静止時間に対する本発明の化合物の作用を本発明において評価した。動物情報をTable 4(表7)に示した。
Figure 0007282082000039
試験方法
動物(C57BL/6マウス)は、1週間早くアニマルハウスの飼育環境に適応させるよう、アニマルハウスバリアシステム内で餌を与えた。治験3日前、2～3分間/日各動物に触れた。動物は、実験の当日60分前に作業部屋に移し、ビヒクル群(20%HP-β-CD+80%H2O)、標準的な基準化合物としてのデシプラミンの塩酸塩の40mg/kg用量群、試験化合物のリン酸塩の1、3、10mg/kg用量群、ビラゾドンの塩酸塩の3mg/kg用量群、及び化合物Aの塩酸塩の3mg/kg用量群、合計7つの群にランダムに分割し、各グループの動物の数は15～16匹であった。ビヒクル、すなわち、標準的な基準化合物であるデシプラミン、試験化合物、ビラゾドン又は化合物Aを試験の30分前に腹腔内注入した。試験中マウスは実験装置内に配置した。実験装置は円柱状の有機の透明なガラスタンク(高さ23cm及び直径12cm)であった。水レベルは底から8cmであり、水温度は22±2℃であった。各試験の長さは6分間であった。各シンク内に動物1匹を入れ、Ethovisionソフトウエア及び二重盲検マニュアルカウンティング分析で記録した。動物の最後の4分間の静止時間を記録した。すべての実験結果を平均値±標準誤差(平均値±SEM)として表現した。プリズム6.0統計的ソフトウエアを使用して、結果を試験及び分析した。差異の有意性はP<0.05であり、P<0.01は非常に有意であった。
結果をTable D(表8)に示した。Table D(表8)ではマウスの強制水泳試験の最後の4分間の静止時間についての本発明の化合物の実験の結果を示した。
Figure 0007282082000040
注釈:ビヒクル群との比較:*、P<0.05。化合物Aの合成法とは、特許出願WO2016192657A1の実施例2の合成法を指す。
実験の結果は、本発明の化合物はビヒクル群と比較してマウスの静止時間を減少させることができ、差異は有意である(P<0.05)ことを示している;ビラゾドンと化合物Aは両方ともマウスの静止時間をわずかに減少させることができるが、有意な差異は存在しない。したがって、上記実験的結果は、本発明の化合物がより良い抗うつ活性を有し、同じ用量においてビラゾドン及び化合物Aよりも優れていることを示している。
(実施例E)
マウスの尾懸垂試験における静止型時間に対する本発明の化合物の作用の評価。
試験方法
DBA/2Jマウスを少なくとも7日間アニマルハウス内で気候順応させた。実験当日、動物を1時間前に作業部屋に移し、ビヒクル群(20%HP-β-CD+80%H2O)、ビラゾドンの塩酸塩の60mg/kg用量群、試験化合物のリン酸塩の30、60、120mg/kg用量群、化合物Aの塩酸塩60mg/kg用量群の合計6つの群にランダムに分割した。実験前24時間、5時間及び1時間の時点で、ビヒクル群、ビラゾドン、試験化合物又は化合物Aを3時間腹腔内注入した。尾懸垂システム試験ボックスにおいて動物をつるし、尾先端から約2cmの位置に接着剤テープを付けて試験ボックスの尾フックに固定した。試験期間は6分間であり、マウスの静止時間を6分間にわたり記録した。すべての実験結果を平均値±標準誤差(平均値±SEM)として表現した。プリズム6.0統計的ソフトウエアを使用して試験し、結果を分析した。差異の有意性はP<0.05であり、P<0.01は非常に有意であった。
実験結果は、本発明の化合物が、マウスの静止時間を減少させることができ、したがって本発明の化合物がより良い抗うつ活性を有することを示している。
(実施例F)
ラットのシナプトソームにおける[3H]5-HT取り込みに対する本発明の化合物の阻害作用の分析
試験方法
緩衝液(106.2mM NaCl、4.5mM KCl、2.25mM MgSO4、1.08mM NaH2PO4、22.5mM NaHCO3、9.9mMグルコース、9μM EGTA及び45μMアスコルビン酸(pH7.4))の混合物、シナプトソーム(150μg)及び0.1μCi[3H]5-ヒドロキシトリプタミンに、試験化合物又は陽性薬物又は陰性対照を加えた。混合物を15分間インキュベートした。
5-ヒドロキシトリプタミン取り込みを阻害する標準陽性化合物として、上記と同じ混合系に10μMのイミプラミンを加えて、5-ヒドロキシトリプタミン取り込みを遮断し、4℃で15分間インキュベートして、制御活性基底値を決定した。異なる濃度のイミプラミンのラットの脳シナプトソームに対する阻害値を試験して、実験を介して阻害曲線を作成した。
インキュベートした試料を、ガラス繊維膜(GF/B、Packard社)を介して、真空下で96-ウェル細胞収集機(Unifilter、Packard社)ですばやく濾過し、冷たいインキュベーション緩衝液で2回すすいで、遊離[3H]5-ヒドロキシトリプタミンを排除した。フィルターを乾燥させ、シンチレーション流体(Microscint 0、Packard社)を使用することによりシンチレーションカウンター(Topcount、Packard社)で残留する放射能を計算した。実験結果を対照群に対する5-ヒドロキシトリプタミン取り込みの阻害パーセンテージとして表現した。
データ分析
ラットのシナプトソームにおけるSERTトランスポーターの阻害を[3H]5-HTの濃度で測定した。試験化合物は、6logを上回る濃度で少なくとも2回試験する必要があり、データをHill方程式曲線による非線形回帰分析の対象下におくことによってIC50値を得た。
実験結果は、本発明の実施例において提供された化合物が5-HT再取り込みに対する良好な阻害活性を有することを示す。
本発明の明細書の記載において、「一実施形態」、「一部の実施形態」、「実施例」、「具体例」、又は「一部の実施例」等の用語の言及は、実施形態又は実施例に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特徴が本開示の少なくとも1つの実施形態又は実施例に含まれていることを意味する。本発明の明細書において、上記用語の概略的表示は必ずしも同じ実施形態又は実施例を対象とするわけではない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特徴は任意の適切な方式1つ又は複数の実施形態では又は実施例と組み合わせることができる。加えて、当業者は、それらが互いに矛盾しない限り、それらの異なる実施形態、実施例又は特徴を統合及び組み合わせることができる。
説明的実施形態が示され、記載されているが、当業者であれば、上記実施形態が本開示に限定されると解釈され得ず、本開示の趣旨、原理及び範囲から逸脱することなく、変更、代替形態、及び修正を実施形態に行うことができることを認識している。

Claims (18)

  1. 式(I)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩
    Figure 0007282082000041
     (式中、
    Yは、式(Y-1)～(Y-3)、(Y-9)または(Y-10):
    Figure 0007282082000042
     (式中、各tは、独立して、1、2、3又は4である)で示されている下位構造の1つであり、
    各Rxは、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、又はC1～C6アルキルであり、
    各R1は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、又はC1～C6アルキルであり、
    各R2は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、又はC1～C6アルキルであり、
    各R3は、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、又はC1～C6アルキルであり、
    各Ra及びRbは、独立して、H、又はC1～C6アルキルであり、
    各Rcは、独立して、H、又はC1～C6アルキルであり、
    mは、0、1、2、3又は4であり、
    nは、0、1、2、3、又は4であり、
    rは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
    sは、0、1、又は2である)。
  2. 式(VI)、(VII)、(VIII)又は(IX)、
    Figure 0007282082000043
     (式中、各tは、独立して、1、2、3又は4である)を有する請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  3. 各R1が、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、又は-(t-Bu)である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 各R2が、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、又は-(t-Bu)である、請求項1に記載の化合物。
  5. 各R3が、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、又は-(t-Bu)である、請求項1又は4に記載の化合物。
  6. 各Rxが、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(=O)OMe、又は-C(=O)OEtである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各Ra及びRbが、独立して、H、又はC1～C4アルキルであり、各Rcが、独立して、H、又はC1～C4アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各Ra及びRbが、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、又は-(t-Bu)であり、各Rcが、独立して、H、メチル、エチル、-(n-Pr)、-(i-Pr)、又は-(t-Bu)である、請求項1から5及び7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下の構造:
    Figure 0007282082000044
    Figure 0007282082000045
     のうちの1つを有する請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  10. 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、又はその任意の組合せを更に含む、医薬組成物。
  11. 中枢神経系の機能障害を治療するための薬物を更に含み、中枢神経系の機能障害を治療するための薬物が、抗うつ剤、抗不安剤、情緒安定剤としてのリチウム塩、非定型抗精神病剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン病薬、選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤及び/若しくは5-HT1A受容体アゴニストとしての薬物、中枢神経刺激剤、ニコチン酸アンタゴニスト又はこれらの任意の組合せである、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 中枢神経系の機能障害を治療するための薬物をさらに含み、
    中枢神経系の機能障害を治療するための薬物が、アミトリプチリン、デシプラミン、ミルタザピン、ブプロピオン、レボキセチン、フルオキセチン、トラゾドン、セルトラリン、デュロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、L-ミンホルミン(L-minformin)、デスベンラファキシン、ビラゾドン(verazolidone)、ベンラファキシン、ダポキセチン、ネファゾドン、フェモキセチン、クロミプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、炭酸リチウム、ブスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、アリピプラゾール、ペロスピロン、クロザピン、モダフィニル、メカミルアミン、カベルゴリン、アダマンタン、イミプラミン、プラミペキソール、チロキシン、デキストロメトルファン、キニジン、ナルトレキソン、サミドルファン、ブプレノルフィン、メラトニン、アルプラゾラム、ピパンペロン、ビタチピン(vitatipine)、クロルジアゼポキシド、ペルフェナジン又はこれらの任意の組合せである、請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 中枢神経系の機能障害を予防、治療又は軽減することにおける使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 中枢神経系の機能障害が、うつ病、不安、躁病、統合失調症、双極性障害、睡眠障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ジスキネジー、性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状又は月経前症候群を指す、請求項13に記載の使用のための化合物。
  15. 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する、及び/又は5-HT1A受容体を部分的に活性化することにおける使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 中枢神経系の機能障害を予防、治療又は軽減することにおける使用のための、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 中枢神経系の機能障害が、うつ病、不安、躁病、統合失調症、双極性障害、睡眠障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ジスキネジー、性機能不全、筋骨格の疼痛障害、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、ハンチントン病、恐怖症、物質乱用若しくは中毒、薬物中毒の禁断症状又は月経前症候群を指す、請求項16に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込みを阻害する、及び/又は5-HT1A受容体を部分的に活性化することにおける使用のための、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2020518038A 2017-09-29 2018-09-21 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 Active JP7282082B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710902245.7 2017-09-29
CN201710902245 2017-09-29
PCT/CN2018/106956 WO2019062662A1 (en) 2017-09-29 2018-09-21 SUBSTITUTED PYRIMIDINE PIPERAZINE COMPOUND AND USE THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020535205A JP2020535205A (ja) 2020-12-03
JP7282082B2 true JP7282082B2 (ja) 2023-05-26

Family

ID=65900767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020518038A Active JP7282082B2 (ja) 2017-09-29 2018-09-21 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11285153B2 (ja)
EP (1) EP3687989B1 (ja)
JP (1) JP7282082B2 (ja)
CN (1) CN109574993B (ja)
AU (1) AU2018340376B2 (ja)
CA (1) CA3077383A1 (ja)
WO (1) WO2019062662A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112430220B (zh) * 2019-08-26 2023-12-08 东莞市东阳光农药研发有限公司 取代的苯甲酰类化合物及其应用
CN112851642B (zh) * 2019-11-28 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 苯基嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN111533738A (zh) * 2020-05-27 2020-08-14 中国药科大学 含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途
CN111579688A (zh) * 2020-06-11 2020-08-25 江苏联环药业股份有限公司 一种测定盐酸达泊西汀中对映异构体含量的方法
CN113861184B (zh) * 2020-06-30 2023-07-18 广东东阳光药业有限公司 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途
CN113861183B (zh) * 2020-06-30 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN113861182B (zh) * 2020-06-30 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其晶型
CN113861185B (zh) * 2020-06-30 2023-04-07 广东东阳光药业有限公司 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途
WO2022057842A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Preparation method of substituted pyrimidine piperazine compounds
CN113181183A (zh) * 2021-05-20 2021-07-30 桂林医学院 卡麦角林在制备治疗焦虑障碍的药物组合物中的应用
WO2024032530A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 江苏恩华药业股份有限公司 芳杂环并环己烷基氨基烷基哌啶衍生物、制备方法及其用途

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519224A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたフェニル−ピペラジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2006511522A (ja) 2002-12-17 2006-04-06 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング Ｎ−（インドールエチル）シクロアミン化合物
JP2007040166A (ja) 2005-08-02 2007-02-15 Yamaha Motor Co Ltd 排気装置及び鞍乗型車両
JP2011517440A (ja) 2008-03-14 2011-06-09 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 中枢神経系障害を処置するためのアザインドール化合物
WO2013066831A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104418842A (zh) 2013-09-07 2015-03-18 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN104725363A (zh) 2013-12-20 2015-06-24 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2015169180A1 (en) 2014-05-04 2015-11-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
JP2871811B2 (ja) * 1990-02-28 1999-03-17 サントリー株式会社 縮合７員環系化合物
US5077293A (en) 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
CA2250936A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10252102A1 (de) 2002-11-08 2004-05-27 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE10326939A1 (de) 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
KR20080063288A (ko) * 2005-09-30 2008-07-03 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 융합 피롤 유도체
CN102918031A (zh) 2010-05-28 2013-02-06 通用电气健康护理有限公司 放射标记的化合物及其方法
CN104163813B (zh) 2013-05-16 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN105085491B (zh) 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
NZ732756A (en) 2014-12-19 2023-02-24 Aragon Pharmaceuticals Inc Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
WO2016107603A1 (zh) 2015-01-01 2016-07-07 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
CN106065018B (zh) 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN106795143B (zh) 2015-08-13 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519224A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたフェニル−ピペラジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2006511522A (ja) 2002-12-17 2006-04-06 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング Ｎ−（インドールエチル）シクロアミン化合物
JP2007040166A (ja) 2005-08-02 2007-02-15 Yamaha Motor Co Ltd 排気装置及び鞍乗型車両
JP2011517440A (ja) 2008-03-14 2011-06-09 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 中枢神経系障害を処置するためのアザインドール化合物
WO2013066831A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104418842A (zh) 2013-09-07 2015-03-18 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN104725363A (zh) 2013-12-20 2015-06-24 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2015169180A1 (en) 2014-05-04 2015-11-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
野崎正勝ら，創薬化学，化学同人，1995年07月01日，p.98-99

Also Published As

Publication number Publication date
EP3687989B1 (en) 2024-02-28
WO2019062662A1 (en) 2019-04-04
EP3687989A4 (en) 2021-05-19
CA3077383A1 (en) 2019-04-04
EP3687989A1 (en) 2020-08-05
AU2018340376A1 (en) 2020-03-26
US20200276196A1 (en) 2020-09-03
CN109574993A (zh) 2019-04-05
US11285153B2 (en) 2022-03-29
AU2018340376B2 (en) 2022-09-01
JP2020535205A (ja) 2020-12-03
CN109574993B (zh) 2020-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7282082B2 (ja) 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用
US9714232B2 (en) Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2021068380A1 (zh) 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫系统疾病与肿瘤中的应用
JP6437519B2 (ja) 有機化合物
JP7405834B2 (ja) ピリジニルメチレンピペリジン誘導体及びその使用
US10316025B2 (en) Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2020216152A1 (en) 8-substituted aryl vinyl xanthine derivatives and uses thereof
WO2015169180A1 (en) Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
WO2017025058A1 (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
US10196383B2 (en) Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
CN109988170B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
US9598401B2 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN106986859B (zh) 吲哚衍生物及其用途
WO2021093701A1 (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives and uses thereof
WO2017088731A1 (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN106065018B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
WO2021097781A1 (zh) 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
CN109956945B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988169B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
WO2017012579A1 (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN118063444A (zh) 氮杂环丁烷酰胺衍生物及其用途
CN118063445A (zh) 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN110922408A (zh) 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200528

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20201106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201106

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210802

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220322

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220617

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20221017

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230213

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20230213

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20230221

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20230227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230418

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230508

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230516

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7282082

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150