KR101381076B1 - 트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제 - Google Patents

트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 우수한 트리글리세리드 저하 작용을 나타내는 트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제에 관한 것이다. 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제.

Description

트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제{TRIGLYCERIDE-LOWERING AGENT AND HYPERINSULINISM-AMELIORATING AGENT}
본 발명은, 우수한 트리글리세리드 저하 작용을 나타내는 트리글리세리드 저하제 및 고인슐린 혈증 개선제에 관한 것이다.
트리글리세리드는, 혈액 중 중성 지방의 대부분을 차지하고, 생리적으로는 말초 조직에서 에너지원으로서 이용된다. 그러나, 트리글리세리드의 혈중 농도가 상승한 고트리글리세리드 혈증은, 메타볼릭 증후군의 진단 기준에도 채용되어 있는 바와 같이, 동맥 경화의 위험 인자로서 인식되고 있다. 이 때문에, 고(高)트리글리세리드 혈증 혹은 그 증상이 의심되는 환자에 대해서는, 약물 등으로 적절한 농도까지 혈중 트리글리세리드를 저하시키는 것이 바람직하다.
또한, 고인슐린 혈증은, 당뇨병 및 그 전단계에 있어서, 고혈당에 대한 대상성 (代償性) 의 췌장 랑게르한스섬으로부터의 인슐린 과분비에 의해 발생하는 질환이다. 인슐린 과분비의 결과, 췌호르몬 분비 기능의 저하나 말초 조직에서의 당 이용능 저하가 발생함과 함께, 혈중 인슐린이 고레벨로 유지됨으로써 발생하는 여러 가지 합병증, 예를 들어 망막증, 신증의 악화나 지방세포 등의 분화 유도가 유도된다. 따라서, 고인슐린 혈증을 개선하는 것은 상기와 같은 합병증의 방지 뿐만 아니라, 비만 방지, 특히 내장 지방 축적 방지 효과로도 이어지기 때문에, 효과적인 고인슐린 혈증 개선제의 등장이 요망되고 있다.
상기 서술한 병태·질환은, 최근 그 진단 기준이 발표된 메타볼릭 증후군 (메타볼릭 신드롬 또는 대사 증후군이라고도 한다) 과도 깊이 관련되고 있고, 고지혈증과 같은 생활 습관병으로도 분류된다. 여기서, 메타볼릭 증후군이란, 내장 지방형 비만에 추가하여, 고혈당·고혈압·고지혈증 중 2 개 이상을 합병한 상태로 정의되어 있다.
스타틴 (HMG-CoA 환원 효소 저해제) 류는, 강한 콜레스테롤 저하 작용이 기대되어, 고지혈증 환자에게 투여되고 있다.
여기서, 스타틴류의 중성 지방에 대한 작용에 관해서는, 콜레스테롤 저하 작용의 부수적인 작용으로서, 경도 (輕度) 의 트리글리세리드 저하 작용이 알려져 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 1 참조). 단, 스타틴 단독으로의 트리글리세리드 저하 작용은 불충분하기 때문에, 예를 들어 피브레이트계 약제 등, 다른 트리글리세리드 저하제 등과의 병용이 제안되어 있다. 그러나, 트리글리세리드 저하 작용이 강한 피브레이트계 약제와 스타틴의 병용은, 신장해 환자를 중심으로 부작용으로서 횡문근 융해증의 발증이 보고되고 있기 때문에, 이 조합은 신중 투여의 적응이 되고 있다.
또한, 스타틴류의 인슐린에 대한 작용에 관해서는, 콜레스테롤 저하 작용의 부수적인 작용으로서, 경도의 인슐린 저항성 개선 작용이 알려져 있지만 (예를 들어, 비특허 문헌 2 참조), 고인슐린 혈증을 개선할 정도의 효과는 알려지지 않았 다. 이와 같이, 스타틴 단독으로의 인슐린 저항성 개선 작용은 불충분하기 때문에, 예를 들어 메트포민, 글리타존류 등, 다른 인슐린 저항성 개선제나 술포닐우레아제 등 혈당 강하제와의 병용이 제안되어 있다. 그러나, 인슐린 저항성 개선제나 혈당 강하제 등과 스타틴의 병용은, 혈당 컨트롤이 어려워 치명적인 저혈당 상태 발증이 일어날 수 있기 때문에, 이 조합도 신중 투여의 적응이 되고 있다.
일반적으로, 고지혈증, 당뇨병, 메타볼릭 신드롬 등의 환자에 있어서는, 비만이나 대사 기능의 저하에 수반하여 고트리글리세리드 혈증을 발증하고, 동시에 고혈당에 대한 대상적인 췌장으로부터의 인슐린 분비 기능의 항진에 수반하여 고인슐린 혈증을 병발하고 있는 경우가 많기 때문에, 고지혈증 치료제로서의 스타틴과의 병용에 의해, 부작용이 경감되고 또한 효과적인 트리글리세리드 저하 작용을 촉진하는 약제 및 고인슐린 혈증 개선 작용을 촉진하는 약제가 요구되고 있었다.
한편, 칼슘 길항약은, 고혈압증이나 협심증에 대한 치료약으로서 사용되고 있지만, 그 작용 기전으로부터, 트리글리세리드 저하 작용이나 고인슐린 혈증 개선 작용이 기대되어 사용되고 있는 것은 아니다. 오히려, 칼슘 길항약의 하나인 베실산암로디핀에 대해서는, 고혈압 환자에 있어서 트리글리세리드치가 상승했다는 보고가 있다 (비특허 문헌 3 참조). 또한, 암로디핀은, 고혈압 환자에 있어서 혈장 중 트리글리세리드치에 유의적인 영향을 주지 않는다는 보고도 있다 (비특허 문헌 4 참조). 또한, 동물 모델에 있어서도, 베실산암로디핀은, 프룩토오스 부하 고트리글리세리드 혈증 래트에 대한 투여에서, 유의적인 트리글리세리드 저하 작용이나 고인슐린 혈증 개선 작용을 나타내지 않은 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 5 참조).
또한, 칼슘 길항약의 주작용은, 세포막의 전위 의존성 칼슘 채널에 선택적으로 결합하고, 세포 내로의 칼슘 이온의 유입을 감소시키고, 관혈관이나 말초 혈관의 평활근을 이완시키고, 혈압 강하 작용을 초래함으로써, 직접적인 지질 분해 작용, 혹은 인슐린 생합성이나 분비 및 분해 작용의 존재에 대해서는 알려져 있지 않다.
스타틴 그리고 칼슘 길항약은, 각각 콜레스테롤 저하 작용, 혈압 강하 작용이라는 상이한 효능을 갖고 있기 때문에, 임상의 장에 있어서도, 고지혈증과 고혈압증을 병발하고 있는 환자에 대해 각각 투여되고 있다. 학술 문헌으로는, 관동맥 질환 환자에 대한 아토바스타틴 및 암로디핀 병용 투여에 대한 보고가 있지만, 양자의 병용 투여군의 혈장 중 트리글리세리드치에 있어서, 아토바스타틴 단독 투여군의 혈장 중 트리글리세리드치와의 사이에 전혀 차이를 인정하지 않고 (비특허 문헌 6, 7 참조), 또한, 혈장 중 인슐린치에 관한 기술은 없다. 마찬가지로, 동물 모델에 있어서도, 유전자 개변 마우스에 대한 검토에 있어서, 아토바스타틴 단독 투여군과 아토바스타틴 및 암로디핀 병용 투여군 사이에서는, 혈장 중 트리글리세리드치는 차이가 인정되지 않는 것이 나타나고 (비특허 문헌 8 참조), 또한, 병용 투여군이 혈장 중 인슐린치에 영향을 주었다는 기술은 없다. 또한, 스타틴과 암로디핀을 병용한 몇 개의 특허 출원이 공개되어 있지만 (특허 문헌 1 ∼ 3 참조), 어느 것에 있어서도, 스타틴과 칼슘 길항제의 병용 투여에 의한 트리글리세리드 저하 작용이나 고인슐린 혈증에 대한 작용에 대해서는 언급되어 있지 않다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제99/11259호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제99/11260호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제99/11263호 팜플렛
비특허 문헌 1 : Clin. Cardiol., 19 (9)：683-9, 1996
비특허 문헌 2 : Therapeutic Research, 24：1383-1389, 2003
비특허 문헌 3 : Curr. Med. Res. Opin., 21 (6)：951-8, 2005
비특허 문헌 4 : Br. J. Clin. Pharmacol., 39 (5)：471-6, 1995
비특허 문헌 5 : Hypertension, 45：1012-18, 2005
비특허 문헌 6 : Am. J. Hypertension, 17：823-827, 2004
비특허 문헌 7 : Am. J. Cardiol., 95：249-253, 2005
비특허 문헌 8 : J. Mol. Cell. Cardiol., 35：109-118, 2003
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은, 부작용이 적은, 우수한 트리글리세리드 저하 작용 및 고인슐린 혈증 개선 작용을 나타내는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여, 예의 검토한 결과, 놀랍게도 피타바스타틴칼슘 등의 피타바스타틴류와, 칼슘 길항약으로서 알려져 있는 암로디핀 또는 그 염을 병용한 경우에, 현저한 트리글리세리드 저하 작용 및 고인슐린 혈증 개선 작용이 얻어지는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 트리글리세리드 저하제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고트리글리세리드 혈증 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증 개선제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 메타볼릭 증후군 개선제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 메타볼릭 증후군 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 트리글리세리드의 저하 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고트리글리세리드 혈증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증의 개선 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 메타볼릭 증후군의 개선 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 메타볼릭 증후군의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
게다가, 본 발명은, 트리글리세리드 저하제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 고트리글리세리드 혈증 예방 및/또는 치료제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 고인슐린 혈증 개선제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 고인슐린 혈증 예방 및/또는 치료제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 메타볼릭 증후군 개선제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 메타볼릭 증후군 예방 및/또는 치료제 제조를 위한, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 부작용이 적은, 우수한 트리글리세리드 저하 작용을 나타내는 트리글리세리드 저하제 그리고 고트리글리세리드 혈증 예방 및/또는 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 부작용이 적은, 우수한 고인슐린 혈증 개선제 작용을 나타내는 고인슐린 혈증 개선제 그리고 고인슐린 혈증 예방 및/또는 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 병용 투여에 의해, 고지혈증 환자의 효과적인 고트리글리세리드 혈증의 예방 및/또는 치료 그리고 고인슐린 혈증의 예방 및/또는 치료가 가능하다. 또한, 본 발명에 의하면, 메타볼릭 증후군의 예방·치료를 할 수 있고, 그 병태를 개선할 수도 있다.
도 1 은, 피타바스타틴칼슘 (피타바스타틴으로 표기) 과 베실산암로디핀 (암로디핀으로 표기) 의 단독 혹은 병용 투여에 의한 혈장 중 트리글리세리드 농도에 대한 영향을 나타내는 도면이다.
도 2 는, 피타바스타틴칼슘 (피타바스타틴으로 표기) 과 베실산암로디핀 (암로디핀으로 표기) 의 단독 혹은 병용 투여에 의한 혈장 중 인슐린 농도에 대한 영향을 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 사용하는 피타바스타틴류는, 피타바스타틴, 그 염 또는 그 락톤체를 포함하고, 이들의 수화물, 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 피타바스타틴류는, HMG-CoA 환원 효소 저해에 기초한 콜레스테롤 합성 저해 활성을 갖고, 고지혈증 치료약으로서 알려져 있다. 피타바스타틴의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염；칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염；페네틸아민염 등의 유기 아민염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중, 피타바스타틴류로는 피타바스타틴의 염이 바람직하고, 특히 칼슘염, 나트륨염이 바람직하다.
피타바스타틴류는, 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 암로디핀 또는 그 염은 상기 서술한 바와 같이 칼슘 길항약이며, 특히 베실산암로디핀은 시판품으로서 용이하게 입수할 수 있다. 암로디핀의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등의 무기산염；아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 말론산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 베실산염(벤젠술폰산염), 캄실산염(장뇌술폰산염), 에탄술폰산염, 니코틴산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 이들 중, 베실산염, 캄실산염이 바람직하고, 베실산염이 특히 바람직하다.
본 발명은, 피타바스타틴류와 암로디핀 또는 그 염을 조합하여 투여하는 것으로서, 하기 실시예에 나타내는 바와 같이, 프룩토오스 부하 고트리글리세리드 혈증 래트를 사용한 평가계에 있어서, 피타바스타틴류 혹은 암로디핀 또는 그 염을 각각 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 양 약제를 병용한 경우에는, 혈장 중 트리 글리세리드치 및 혈장 중 인슐린치가 현저하게 저하되어, 고트리글리세리드 혈증 및 고인슐린 혈증을 개선하는 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 약제는, 고트리글리세리드 혈증 그리고 고인슐린 혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명 약제에 있어서의 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염의 투여 형태는, 환자의 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어 산제, 과립제, 드라이 시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 어느 것이어도 되고, 이들 투여 형태는, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염에 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여, 당업자에게 공지된 관용의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제(矯味劑), 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 과립제, 산제(散劑), 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어, 부형제로는 유당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을；결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 젤라틴액, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을；붕괴제로는 한천 분말, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드 등을；활택제로는 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을；착색제로는 β-카로틴, 황색 삼이산화철, 카라멜로 등을；교미제로는 백당, 등피 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 교미제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어 교미제로는 백당 등을；완충제로는 시트르산나트륨 등을；안정화제로는 트라가칸트 등을；보존제로는 파라옥시벤조산에스테르 등을 예시할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, pH 조제제, 안정화제, 등장화제를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥 내 주사제를 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어 pH 조절제로는 인산나트륨 등을；안정화제로는 피로아황산나트륨 등을；등장화제로는 염화나트륨 등을 예시할 수 있다.
본 발명 약제의 사용 형태는 특별히 한정되지 않고, 양 약제를 동시에 투여해도 되고, 간격을 두고 따로따로 투여해도 된다. 즉, 피타바스타틴류 및 암로디핀 또는 그 염은, 양 약제를 단일 제제화하거나 또는 양 약제를 따로따로 제제화하여 세트 (키트) 로서 사용해도 된다. 또한, 양 약제를 따로따로 제제화하는 경우에는, 양 약제는 동일한 제형으로 하지 않아도 된다. 각 성분의 투여 횟수는 상이해도 된다.
본 발명에 있어서, 양 약제를 단일 제제로서 투여하는 경우, 피타바스타틴류와 암로디핀 또는 그 염의 배합비는, 질량비로 1：0.05 ∼ 1：50 의 범위, 또한 1：0.1 ∼ 1：10 의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 양 약제의 투여량은, 유효량이면 되고, 증상에 따라 적절히 선택되지만, 피타바스타틴류는 1 일 당 0.01 ∼ 50㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎ 투여하는 것이 바람직하고, 암로디핀 또는 그 염은 1 일 당 1 ∼ 50㎎, 바람직하게는 2.5㎎ ∼ 20㎎ 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 투여는 1 일 1 회이어도 되지만, 2 회 이상으로 나누어 투여해도 된다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
피타바스타틴칼슘 (이하, 피타바스타틴으로 표기) 과 베실산암로디핀 (이하, 암로디핀으로 표기) 을 병용 투여하였을 때의 혈장 트리글리세리드 저하 작용 및 고인슐린 혈증 개선 작용을, 다음 시험 방법에 따라 평가하였다.
1. 공시 동물 및 사육 환경
7 주령의 Sprague Dawley 계 웅성 래트 (니혼 쿠레아 주식회사) 를, 실험 기간을 통해, 명암 사이클 (실내광에 의한 밝은 기간：오전 7 시 ∼ 오후 7 시), 온도 23 ± 3℃, 습도 55 ± 15％ 로 유지된 사육실에서 사육하고, 고형 사료 (CE2；오리엔탈 효모 공업 (주)) 및 25％ 프룩토오스 수용액을 자유 섭취시켰다.
2. 제제 조제
피타바스타틴 및 암로디핀은, 각각 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에츠 화학 (주)) 의 1.0％ 질량 수용액에 현탁시키고, 투여량이 1㎖/㎏ 이 되도록 조제하였다. 현탁액은 차광된 병에서 냉장 (4℃) 보존하고, 조제는 7 일마다 실시하였다.
3. 시험 방법
25％ 프룩토오스수를 2 주간 자유 섭취시킨 후, 혈장 중 트리글리세리드치를 트리글리세라이드 E 테스트 와코 ((주) 와코 순약) 으로 측정하여, 혈장 중 트리글리세리드치가 낮은 개체를 제외하고 이하의 군을 구성하였다. 즉, 래트 48 마리를 평균 혈장 중 트리글리세리드치가 균등하게 되도록 4 군 (각 군 12 예) 으로 나누고, (1) 컨트롤군, (2) 피타바스타틴 (10㎎/㎏) 단독 투여군, (3) 암로디핀 (15㎎/㎏) 단독 투여군, (4) 피타바스타틴 (10㎎/㎏) 및 암로디핀 (15㎎/㎏) 병용 투여군으로 분류하였다.
피타바스타틴 및 암로디핀은, 1 일 1 회 (오후 4 시), 21 일간 반복 경구 투여하였다. 컨트롤군에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스나트륨 1.0 질량％ 수용액 1㎖/㎏ 을 1 일 1 회 (오후 4 시) 경구 투여하였다. 어느 군도, 최종 투여로부터 22 시간 후에 채혈을 실시하여, 혈장 중 트리글리세리드치를 트리글리세라이드 E 테스트 와코 ((주) 와코 순약) 로, 혈장 중 인슐린치를 레비스·인슐린키트 ((주) 시바야기) 로 측정하였다.
4. 통계 해석 및 데이터 처리법
결과는, 각 군의 평균치 ± 표준 편차로 나타내었다. 유의차 검정은, Dunnett 의 파라메트릭 검정법에 의해 각 군의 컨트롤군에 대한 비교로 실시하고, 위험률 5％ 이하 (p ＜ 0.05) 를 유의차 있음으로 판정하였다. 상승 효과의 판정은, 벌지의 식에 따라 실시하였다.
결과를 도 1 및 도 2 에 나타낸다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, 피타바 스타틴, 암로디핀의 각 약제 단독 투여군에서는, 컨트롤군과 비교하여 혈장 중 트리글리세리드치는 거의 변화하지 않았지만, 양자의 병용 투여에 의해, 혈장 중 트리글리세리드치가 유의적으로 저하되었다 (위험률 1％ 이하). 또한, 벌지의 식에 따라 계산한 결과, 피타바스타틴과 암로디핀 병용 투여군의 혈장 중 트리글리세리드치의 상대치 (0.554, 컨트롤군에 대해서) 는, 각각의 단독 투여군의 상대치의 곱 (0.966 × 0.831 = 0.803) 보다 작아, 상승적 저하 작용이 인정되었다.
또한, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 피타바스타틴, 암로디핀의 각 약제 단독 투여군에서는, 컨트롤군과 비교하여 혈장 중 인슐린치에는 유의적인 변화는 보이지 않았지만, 양자의 병용 투여에 의해, 혈장 중 인슐린치가 유의적으로 저하되었다 (위험률 5％ 이하). 또한, 벌지의 식에 따라 계산한 결과, 피타바스타틴과 암로디핀 병용 투여군의 혈장 중 인슐린치의 상대치 (0.657, 컨트롤군에 대해서) 는, 각각의 단독 투여군의 상대치의 곱 (0.971 × 0.771 = 0.749) 보다 작아, 상승적 저하 작용이 인정되었다.
따라서, 피타바스타틴과 암로디핀의 병용 투여는, 각각의 약제의 단독 투여에 비해, 현저하게 우수한 혈장 중 트리글리세리드치의 저하 작용 및 혈장 중 인슐린치의 저하 작용을 나타내는 것이 확인되었다.

Claims (54)

  1. 피타바스타틴, 그의 염, 수화물 및 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피타바스타틴류; 및 암로디핀 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 트리글리세리드 저하제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 트리글리세리드 저하제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    암로디핀의 염이 베실산암로디핀인 트리글리세리드 저하제.
  4. 피타바스타틴, 그의 염, 수화물 및 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피타바스타틴류; 및 암로디핀 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고트리글리세리드 혈증 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    암로디핀의 염이 베실산암로디핀인 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
  7. 피타바스타틴, 그의 염, 수화물 및 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피타바스타틴류; 및 암로디핀 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증 개선제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 고인슐린 혈증 개선제.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    암로디핀의 염이 베실산암로디핀인 고인슐린 혈증 개선제.
  10. 피타바스타틴, 그의 염, 수화물 및 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피타바스타틴류; 및 암로디핀 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 고인슐린 혈증 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    암로디핀의 염이 베실산암로디핀인 예방, 치료, 또는 예방 및 치료제.
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