KR102301217B1

KR102301217B1 - Vegfr2 억제제를 유효성분으로 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102301217B1
Application number: KR1020200018107A
Authority: KR
Inventors: 남호우
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2020-02-14
Filing date: 2020-02-14
Publication date: 2021-09-10
Also published as: KR20210103674A

Abstract

본 발명은 VEGFR2 억제제를 유효성분으로 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 톡소포자충 감염증 치료제는, 톡소포자충에 대한 성장 억제 효과가 우수하므로, 약학 및 수의학 분야에 널리 사용될 것으로 기대된다.

Description

VEGFR2 억제제를 유효성분으로 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition comprising VEGFR2 inhibitor as active ingredient for preventing or treating toxoplasma gondii infection}

본 발명은 VEGFR2 억제제를 유효성분으로 포함하는 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.

톡소포자충(Toxoplasma gondii)은 사람을 비롯한 온혈동물의 중추신경계에 감염하는 원충류 기생충으로, 전세계 인구의 약 1/3이 감염되어 있으며, 국내에서도 그룹에 따라 2-25%의 감염율을 보이고 있다. 감염경로로는 종숙주인 고양이 분변에 나온 우씨스트(oocyst)로 오염된 물을 직접 마시거나 혹은 생식하는 야채 등에 묻어 섭취될 때, 중간숙주인 돼지, 양, 소 등의 육류에 있는 씨스트(cyst)를 섭취할 때 가능하다. 대부분의 감염은 불현성으로 증상없이 경과하나, 감염이 진행되어 중추신경계 특히 뇌조직에 기회감염으로 존재한다.

특히 산모가 톡소포자충에 감염되었을 때는 임신초기에 유산이나 사산을 일으키며, 임신 후기에 감염되었을 때에도 정상적인 분만 이후 톡소포자충 증상이 나타나는 톡소포자충아(Toxoplasma baby)를 낳게 된다. 건강한 사람에서도 가축 혹은 야생 육류를 덜 익혀 먹어 림프절염이나 망막맥락막염을 일으키기도 하며, 여러 상황에서 일어나는 숙주의 면역부전시 뇌에 존재하던 씨스트의 재활성화로 뇌수막염이나 망막맥락막염이 나타난다.

현증이 나타날 때 치료를 하게 되는데, 현재까지 사용되는 치료제로는 스피라마이신(spiramycin)이나 피리메타민(pyrimethamine)의 단독 투여, 혹은 말라리아의 예방약으로 개발된 피리메타민(pyrimethamine)과 설파제(sulfa drugs)의 병용 투여로 2-3주간 치료하며, 특히 병용 투여 시에 좋은 효과를 보이고 있다. 그러나, 병용 투여시 표피와 점박의 박리를 주요증상으로 하는 스티븐스 존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome)이 부작용으로 나타날 수 있어, 보다 안전한 치료제의 개발이 시급한 실정이다.

한편, 혈관 내피 성장인자 수용체(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 티로신 카이네이즈는 수용체 부분과 티로신 카이네이즈 부분으로 구성되며, 세포막을 관통하는 단백질로서 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달한다. VEGFR 티로신 카이네이즈는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3으로 나뉘며, 신생혈관형성에 관여하는 주 VEGFR은 VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2)로 알려져 있다. 최근에 VEGF가 정상적 및 병리학적인 신생혈관형성과 혈관의 전이에 중요한 자극제로 작용한다는 것이 보고되었고, 항체를 이용한 VEGF의 제거로 인한 VEGF의 길항작용이 암세포 증식을 억제할 수 있다는 것이 발표된 바 있다.

그러나, VEGFR2 억제제인 ACTB-1003, 레고라페닙(regorafenib), BMS-794833, 티보자닙(tivozanib), 브리바닙(brivanib), 및/또는 RAF-265가 톡소포자충 감염증의 치료에 효과적인지는 알려진 바 없다.

한국등록특허 10-1540739호

이에 본 발명자들은 VEGFR2 억제제인 ACTB-1003, 레고라페닙, BMS-794833, 티보자닙, 브리바닙, 및/또는 RAF-265이 톡소포자충 성장 억제 효과가 우수하여, 톡소포자충 감염증의 치료 효과가 높음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 수의학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 수의학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 항원충보조제를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 VEGFR2 억제제는 ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙, 티보자닙, 브리바닙 및 RAF-265로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 톡소포자충 감염증은 톡소플라즈마 곤디(Toxoplama gondii)에 의한 감염증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 톡소포자충 감염증은 림프선염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환, 망막염, 맥락막염, 및 망막맥락막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 조성물 총 중량에 대하여 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 50 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 톡소포자충 감염증의 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 톡소포자충 감염증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제의 톡소포자충 감염증에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 톡소포자충 감염증 치료제는, 톡소포자충에 대한 성장 억제 효과가 우수하므로, 약학 및 수의학 분야에 널리 사용될 것으로 기대된다.

도 1은 양성대조약제인 피리메타민, 무처리대조군 및 음성대조군 수니티닙의 톡소포자충 성장 억제 효과를 비교한 것이다.
도 2는 VEGFR2 억제제인 ACTB-1003, BMS-794833 및 레고라페닙의 톡소포자충 성장 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 VEGFR2 억제제인 티보자닙, 브리바닙 및 RAF-265의 톡소포자충 성장 억제 효과를 나타낸 것이다.

본 발명은 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 수의학적 조성물일 수 있다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명에서, “VEGFR2 억제제”는 ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙, 티보자닙, 브리바닙 및 RAF-265로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, “ACTB-1003”은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘1-{4-[4-Amino-6-(methoxymethyl)-7-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]-2-fluorophenyl}-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea’이며, 다음과 같은 화학식 1을 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 ACTB-1003이란 ACTB-1003 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 1]

본 발명에서, “BMS-794833”은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘N-(4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide’이며, 다음과 같은 화학식 2를 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 BMS-794833이란 BMS-794833 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 2]

본 발명에서, “레고라페닙(Regorafenib)”은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide’이며, 다음과 같은 화학식 3을 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 레고라페닙이란 레고라페닙 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 3]

본 발명에서, “티보자닙(tivozanib)”은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea’이며, 다음과 같은 화학식 4를 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 티보자닙이란 티보자닙 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 4]

본 발명에서, “브리바닙(Brivanib)”은 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘(2R)-1-({4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl}oxy)propan-2-ol’이며, 다음과 같은 화학식 5를 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 브리바닙이란 브리바닙 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 5]

본 발명에서, “RAF-265” 시중에 시판되는 것을 구입할 수 있으며, 화학적 명칭이 ‘1-methyl-5-({2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl}oxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,3-benzodiazol-2-amine’이며, 다음과 같은 화학식 6를 가지는 화합물을 말한다. 본 명세서 내에서 RAF-265이란 RAF-265 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.

[화학식 6]

본 발명은 또한, VEGFR2 억제제의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 용어, “식품학적으로 허용 가능한 염”이란 식품학적으로 허용되는 유기산, 무기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 용어, "수의학적으로 허용 가능한 염"이란 수의학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.

적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 상기 VEGFR2 억제제의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 0.001 내지 80중량% 또는 0.01 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.

본 발명에서, "톡소포자충 감염증"은 원충의 일종인 톡소포자충, 예를 들어 톡소플라즈마 곤디 (Toxoplama gondii)의 감염에 의해 일어나는 질환으로, 여성이 임신 중에 감염될 경우 유산과 불임을 포함하여 태아에 이상을 유발할 수 있는 인수공통 전염병의 한 종류를 말한다. 톡소포자충 감염증을 "톡소플라즈마증"으로 표현할 수도 있다. 본 발명에서 톡소포자충 감염증은 톡소포자충의 감염에 의해 일어날 수 있는 모든 질환 및 증상을 포함한다.

톡소포자충은 체내 다양한 부위, 예를 들어 림프선, 뇌, 폐, 심근, 비장, 골수, 신장, 부신, 신경계 등에 기생할 수 있으며, 빠른분열소체(tachyzoite)는 망상내피계와 순환계 내피세포 속에서 활발히 분열 및 증식하여 조직을 괴사시킬 수 있다. 또한, 감염부위에 따라 다양한 질병 및 증상을 일으킬 수 있는데, 예를 들어 림프선염, 망막맥락막염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환 등을 일으킬 수 있다.

또한, 본 발명에서 톡소플라즈마 감염증은 망막 또는 맥락막에 나타나는 감염성 질환일 수 있으며, 망막염, 맥락막염 및 망막맥락막염 등을 예시할 수 있다. 망막은 맥락막과 접해 있기 때문에 망막에 염증이 있을 경우에는 맥락막에도 변화가 생기고, 반대로 맥락막의 염증으로 인해 망막에 변화가 일어날 수도 있다. 따라서 망막염과 맥락염은 함께 나타나는 경우가 많고, 이를 망막맥락막염 또는 맥락망막염이라 한다.

톡소포자충은 인체에 들어가면 뇌, 눈, 간 등에 주머니를 만들어 숨어있다가 면역력이 약해지면 다시 활동을 하는데, 톡소포자충이 눈에 침범하여 염증을 일으킨 경우, 망막염, 맥락막염 및 망막맥락막염을 일으킬 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 망막 상피세포에 VEGFR2 억제제들을 처리하여, 톡소포자충의 분열증식을 억제하는 것을 관찰함으로써, 본 발명의 억제제들이 기존의 톡소포자충 치료제인 피리메타민에 못지 않은 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 2 및 도 3 참조).

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 예를들어 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 1928, 2208, 2906, 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴리에칠렌글리콜 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 1828, 2906, 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO₃)이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na₂S₂O₃), 아황산나트륨(Na₂SO₃), 질소가스(N₂), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 유효성분을 기준으로 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 로 하는 것이 좋으나 이에 제한되는 것은 아니다.　투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.

본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.

본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제를 포함하는 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 VEGFR2 억제제를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 VEGFR2 억제제를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 VEGFR2 억제제는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 VEGFR2 억제제를 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 수의학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 세탄올, 스테아릴알코올, 유동파라핀, 솔비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 메칠파라벤, 프로필파라벤 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 수의학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향신료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 수의학적 조성물은 동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있고, 제형은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균 주사용액, 멸균 외용제 등의 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 의한 수의학적 조성물의 투여량은 동물의 연령, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.0001 내지 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있으며, 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. VEGFR2 억제제의 톡소포자충 성장 억제 효과

숙주세포는 사람 망막의 상피세포인 ARPE-19 세포 (ATCC, CRL 2302)를 10% 우혈청 (fetal bovine serum)을 첨가한 DMEM과 F12의 1:1 혼합배지에서 유지하였으며, 톡소포자충은 마우스 복강 내에서 계대하는 RH주(수의과학검역원으로부터 분양받아 계대배양)를 사용하였다. 톡소포자충을 감염시킨 숙주세포에 VEGFR2 억제제인 약제(ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙, 티보자닙, 브리바닙 및 RAF-265, Biovision Co.에서 구입)를 농도별로 처리하고 12시간동안 반응시킨 후 톡소포자충 GRA3 항체와 프로그램화된 세포 사멸 단백질4(PDCD4)의 항체를 이용한 IFA((Indirect Immunofluorescence Antibody Assay))와 베타 엑틴, GRA3 항체를 이용한 Western blot을 실시하여 증식 저해 및 변화된 톡소포자충을 확인하였다. 음성대조약제로 수니티닙을 사용하였으며, 양성대조약제로는 피리메타민을 처리하였다.

구체적으로, IFA에 사용된 항-토끼 PDCD4(Programmed cell death protein 4) 항체는 Cell Signalling Co.에서, FITC(Fluorescein isothiocyanate)-컨쥬게이션된 항-마우스 IgG와 TRITC(Tetramethylrhodamine)-컨쥬게이션된 항-토끼 IgG는 Invitrogen Co.에서 구입하였다. IFA 방법은 다음과 같다 : 커버 글라스에 배양한 ARPE-19 세포에 톡소포자충을 감염시키고 약물을 처리한 후, 항-토끼 PDCD4 항체와 항-GRA3 단클론항체를 반응시켰다. 이후, 각각의 형광 항체를 처리하여 형광현미경에서 관찰하였다.

웨스턴블럿에 사용된 항-액틴 토끼 항체와 항-토끼 HRP(horseradish peroxidase)는 Bethyl Co.에서, 항-마우스 HRP는 Vector Co.에서 구입하였다. 웨스턴블럿 방법은 다음과 같다 : ARPE-19에 톡소포자충을 감염시키고 약물을 처리한 후 12시간동안 반응시킨 후 전기영동 및 블럿을 실시하였다. 항-GRA3 단클론항체와 항-액틴 항체를 처리한 후, 항-토끼 HRP와 항-마우스 HRP를 처리하여 Cresscendo wester HRP 기질(Millipore Co.)로 발색하였다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 음성대조약제로 사용한 수니티닙은 망막세포 내에 생성한 원충함유막내에서 분열증식하는 톡소포자충에 효과를 보이지 않았다.

반면, 도 2에 나타난 바와 같이, ACTB-1003은 1μM 이상에서, BMS-794833은 5μM 이상에서, 레고라티닙은 2.5μM 이상에서 효과를 보여 양성대조약제로 사용한 피리메타민 5.0μM과 동등한 분열증식 억제 효과를 보였다.

또한, 도 3에 나타난 바와 같이, 티보자닙은 2.5μM 이상에서, 브리바닙은 5μM 이상에서, RAF-265는 10μM 이상에서 효과를 보여 양성대조약제로 사용한 피리메타민 5.0μM과 동등한 분열증식 억제 효과를 보였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙(regorafenib), 티보자닙(tivozanib), 브리바닙(brivanib) 및 RAF-265로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 톡소포자충 감염증은 톡소포자충 감염에 의한 림프선염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환, 망막염, 맥락막염, 및 망막맥락막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
조성물 총 중량에 대하여 VEGFR2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙(regorafenib), 티보자닙(tivozanib), 브리바닙(brivanib) 및 RAF-265로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 VEGFR2 억제제 또는 이의 수의학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 수의학적 조성물.
삭제
제5항에 있어서,
상기 톡소포자충 감염증은 톡소포자충 감염에 의한 림프선염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환, 망막염, 맥락막염, 및 망막맥락막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 수의학적 조성물.
ACTB-1003, BMS-794833, 레고라페닙(regorafenib), 티보자닙(tivozanib), 브리바닙(brivanib) 및 RAF-265로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 VEGFR2 억제제 또는 이의 수의학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 톡소포자충 감염증 예방 또는 치료용 항원충보조제.
삭제
제8항에 있어서,
상기 톡소포자충 감염증은 톡소포자충 감염에 의한 림프선염, 뇌수막염, 뇌척수염, 간염, 근육염, 심근염, 폐렴, 세뇨관 질환, 망막염, 맥락막염, 및 망막맥락막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항원충보조제.