JP6935930B2 - 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 - Google Patents
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Description
項1.セラストロール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。
本発明は、セラストロール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。本発明の有効成分であるセラストロール[celastrol:CAS No.34157−83−0、(トリプテリン:(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-ヒドロキシ-2,4a,6a,9,12b,14a-ヘキサメチル-11-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-テトラデカヒドロピセン-2-カルボン酸((2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-hydroxy-2,4a,6a,9,12b,14a-hexamethyl-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahydropicene-2-carboxylic acid)]は、下記構造を有する公知の物質である:
セラストロールによる肺高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞(IPAH-PASMC)の増殖抑制能を評価した。具体的には、まず、day-1に10%FBS培地(DMEMにFBSを10%添加)に懸濁した特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞(IPAH-PASMC)を、5万cell/ml で66μl ずつ96 well plate に細胞播種を行った。細胞播種24時間後(当該時点をday0とする)に終濃度0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、5μM になるよう、0.003μM、0.03μM、0.3μM、3μM、15μM のセラストロールを1%DMSOを含む10%FBS溶液で33μlずつ各wellに添加した。コントロールには、セラストロールに代えて、1%DMSOを含む10%FBSを33μl添加した。day0(セラストロールの添加直前)にCellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(promega)を用いてMTT assay を行いcell viabilityを確認した。さらにセラストロール添加の48時間後のday2に再びMTT assayを行い、cell viabilityの変化を見ることで、細胞増殖抑制効果を評価した。結果を図1に示す。
次に、in vivoで、セラストロールによる肺高血圧症の治療効果を評価した。具体的には、低酸素誘発肺高血圧モデルマウスに対しセラストロールの影響を検討した。マウスは、9週齢C57BL/6雄性マウス(n=18)に対して8-12%酸素濃度の低酸素チャンバーで28日間飼育することで肺高血圧モデルを作製した。セラストロール群に対しては、セラストロールをDMSOに溶解した後、PBSで希釈しDMSO終濃度1.2%としたPBS溶液を低酸素チャンバーでの飼育開始日から28日間、1mg/kg/2日となるよう腹腔内注射した。Vehicle 群については、セラストロールに代えてDMSO終濃度1.2%としたPBS溶液を同様の量、静脈注射した。低酸素チャンバーで28日間飼育後に殺処分し、圧力カテーテル1.2F(米国トランソニック・サイセンス社)により右室収縮期圧を測定した。また、ホルマリン固定後に右室と左室を切り分けることにより右室/(左室+中隔)重量比を測定した。そしてこれらの結果から、肺高血圧症の程度を評価した。図2に示すように、セラストロール 治療群はコントロール群に比べ、右室収縮気圧と右室/(左室+中隔)重量比の増悪を抑制し、低酸素誘発肺高血圧症の発症を抑制する示唆する結果であった。
Claims (4)
- セラストロール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。
- 経口投与剤である、請求項1に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
- 肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、セラストロール又はその塩の使用。
- 前記肺高血圧症の予防又は治療剤が経口投与剤である、請求項3に記載の使用。
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