JP2018533601A - Ｌ−オルニチンフェニルアセテート製剤 - Google Patents

Abstract

本出願のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤およびそれを使用する方法を対象とする。この経口製剤は、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア血症を処置するためのＬ−オルニチンフェニルアセテートの、標準的な静脈内投与とは異なる代替的な投与経路を提供する。

Description

先行出願の参照による組み込み
本出願は、２０１５年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６２／２５５，３００号、２０１６年１月８日出願の米国仮特許出願第６２／２７６，７５４号、および２０１６年４月１９日出願の米国特許出願第１５／１３３，０８７号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの出願は全て、参照により全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

分野
本出願は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を含む医薬組成物、ならびに、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア血症を処置するための投与の方法および使用に関する。

説明
慢性肝疾患は、肝組織が時間と共に漸進的に破壊され、それにより、健常で再生する肝組織が瘢痕および壊死組織にゆっくりと置き換えられることを特徴とする。これは肝硬変として知られている。正常な肝機能が損なわれ、瘢痕組織により、肝臓を通る血流が次第に減少する。正常な再生する肝組織が失われるため、栄養素、ホルモン、薬物、および毒素が効果的に処理されなくなる。これは、腸管を通して吸収されるタンパク質の異常なクリアランスによるアンモニアの蓄積、血液中にビリルビンを蓄積させ黄疸の生成につながる異常排泄、腹部における流体の蓄積（腹水貯留）につながる類洞圧の増加、ならびに、瘢痕化した肝組織が血流への障壁となり、門脈血圧の増加および食道静脈瘤につながる門脈圧亢進症（および門脈大循環シャント）を含む症状をもたらし得る。

慢性肝疾患患者は、かなり安定な臨床状態にあり、症状をほとんどまたは全く示さない場合がある。しかしながら、そのような患者には、肝不全の急性増悪を引き起こし得る、患者の状態の急激な悪化のリスクがある。このような、肝臓が低下したレベルではあるが機能することのできる「代償性」状態から、肝機能が働かない「非代償性」状態への推移には、誘発事象の影響が関与する。慢性肝疾患に関連付けられる誘発事象としては、胃腸出血、感染症（敗血症）、門脈血栓症、および脱水症が挙げられる。

肝性脳症（ＨＥ：Hepatic encephalopathy）は、非代償性肝硬変の一般的な合併症であり、肝臓移植後でさえも生存期間に著しい悪影響を及ぼし、認知機能の不可逆的な機能障害に関連付けられている。硬変を有する対象のうち推定６０〜７０％が、少なくともわずかな神経認知機能障害の徴候を有し、ＨＥは、入院した対象における主要な診断である。顕性のＨＥは、硬変集団においておよそ３０％の有病率を有し、米国における年間約１５０，０００件の入院の主要因である。

肝性脳症（ＨＥ）は、急性または慢性の肝疾患および自発性門脈体静脈シャントなどの多様な臨床的状況において起こる複雑な精神神経障害である。肝性脳症の初期には、集中力低下、錯乱、および失見当識などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹（脳浮腫）、および死に至る場合がある。慢性肝疾患の結果としてＨＥを発症する患者の場合、ＨＥの発病は、胃腸出血、敗血症（感染症）、門脈血栓症、または脱水症などの臨床的な誘発事象の結果であることが多い。

胃腸出血および門脈大循環シャントは、通常は肝臓によって代謝される毒性物質が肝臓を迂回し、体循環に入り、血液脳関門を横断して、中枢神経系に直接的または間接的な神経毒性作用を及ぼすことを可能にする。アンモニアの蓄積は、肝性脳症の進行および多臓器不全（呼吸不全、循環不全、腎不全）において重要な役割を果たすと考えられている。アンモニアに加えて、胃腸出血後間もなく発症する敗血症（または細菌性腹膜炎）もまた、肝性脳症をもたらす要因である可能性が高い。

肝代償不全は次に、多臓器不全および肝性脳症を引き起こし得る。肝性脳症の初期には、集中力低下、または単純な物体を構築する能力の低下などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹、および死に至る場合がある。

尿素サイクル異常症または尿素サイクル欠損症は、血流からのアンモニアの除去を担う尿素サイクル中の酵素のうちの１つの欠乏によって生じる遺伝性障害である。通常、尿素は尿中に運ばれ、身体から除去される。尿素サイクル異常症では、窒素が毒性物質であるアンモニアの形態で蓄積し、身体から除去されない。この状態の管理には、フェニル酪酸ナトリウムが使用され得ると報告されている。例えば、Batshaw, M. L. et al., “Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later,”J. Pediatr. (2001) 138 (1 Suppl): S46-S55を参照されたい。

肝性脳症患者のための一般的療法は、アンモニアの濃度を低下させる方略を含む。これには、食物タンパク質摂取量の制限、ラクツロース、ネオマイシン、Ｌ−オルニチンＬ−アスパラギン酸塩（ＬＯＬＡ：L-ornithine L-aspartate）、または安息香酸ナトリウムの投与、および洗浄浣腸が含まれる。現在、尿素サイクル異常症（ＵＣＤ：urea cycle disorder）に起因する高アンモニア血症の処置のためのアンモニア捕捉剤（結合剤）として、フェニル酢酸を含有する市販品（例えば、ＡＭＭＯＮＵＬ（登録商標））、またはフェニル酢酸のプロドラッグ、例えばフェニル酪酸（ＢＵＰＨＥＮＹＬ（登録商標））もしくはグリセロールフェニル酪酸（ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標））が存在する。ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）もまた、臨床治験で評価され、肝性脳症の処置のための予備的効力を示している。例えば、Rockey D. et al., “Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy,” Hepatology, 2014, 59(3):1073-1083を参照されたい。加えて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、高アンモニア血症および肝性脳症の有効な処置となることが報告されている。Ｊａｌａｎらは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートがアンモニア低下に有用であることをデータが示した臨床研究を報告した。Jalan et al., “L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,” Med Hypotheses 2007; 69(5):1064-69を参照されたい。また、米国特許出願公開第２００８／０１１９５５４号明細書、同第２０１０／０２８０１１９号明細書、および同第２０１３／０２１１１３５号明細書を参照されたい。これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、米国食品医薬品局によりオーファンドラッグステータスを与えられ、高アンモニア血症および結果として生じる肝性脳症の処置のためのファストトラックの指定を与えられた。現在、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、非代償性肝硬変患者における顕性ＨＥの処置のための臨床調査下にある。患者は、肝機能障害のベースライン重症度に応じて１日当たり１０、１５、または２０ｇの用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの持続静脈内注入を５日間にわたって受ける。

典型的に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、水または水溶液中での優れた溶解性を有する。急性または慢性の肝疾患を処置するためのＬ−オルニチンフェニルアセテートの公知の臨床研究の全てにおいて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、一定期間、例えばヒト研究において１日から最長５日間にわたる静脈内注入によって投与されている。患者の利便性を向上させるために代替的な投与経路を開発する必要が存在する。

本開示のいくつかの実施形態は、約０．１ｇ〜約１０ｇの経口投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、経口投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす。ある実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約２ｇ〜約８ｇである。一実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約５ｇである。別の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約２．５ｇである。いくつかの他の実施形態では、本経口医薬製剤は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす。

本開示のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置または寛解を必要とする対象に、本明細書に記載のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含む、高アンモニア血症を処置または寛解する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかのさらなる実施形態では、慢性肝疾患または肝硬変は、チャイルド・ピューＡ、Ｂ、またはＣと分類される。

本開示のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含み、医薬製剤が、約１０μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬの範囲のフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす、高アンモニア血症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本医薬製剤はまた、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲のフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす。いくつかの他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、約０．１ｇ〜約１０ｇの経口投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。

制御放出製剤Ａ、Ｂ、およびＣ、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）、ならびにＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口製剤の投与後の、ヒトにおけるフェニル酢酸（ＰＡＡ）の生体内血漿中薬物動態プロファイルを示す線グラフである。 制御放出製剤Ａ、Ｂ、およびＣ、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）、ならびにＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口製剤の投与後の、ヒトにおけるフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の生体内での代替の血漿中薬力学プロファイルを示す線グラフである。 ４つの異なる処置におけるＬ−オルニチンフェニルアセテート５ｇの単回用量の投与後の、慢性肝疾患の分類がチャイルド・ピュークラスＡの対象における、フェニル酢酸（ＰＡＡ）の生体内血漿中薬物動態プロファイルを示す線グラフである。 ４つの異なる処置におけるＬ−オルニチンフェニルアセテート５ｇの単回用量の投与後の、慢性肝疾患の分類がチャイルド・ピュークラスＡの対象における、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の生体内での代替の血漿中薬力学プロファイルを示す線グラフである。

本開示のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を対象とする。本製剤のいくつかの実施形態は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）と比較して大幅に低い用量で同等のフェニルアセテートを使用した低用量製剤を提供する。いくつかのそのような実施形態は、即時放出製剤である。本製剤の他の実施形態は、制御放出系または長期放出系を提供する。

定義
本明細書において使用される節の見出しは、構成のみを目的とするものであり、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。「含む（including）」という用語ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」、および「含んだ（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。「有する（having）」という用語ならびに「有する（have）」、「有する（has）」、および「有した（had）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句においてか請求項本文においてかを問わず、「含む（comprise(s)）」および「含む（comprising）」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されるものとする。すなわち、上記の用語は、「少なくとも〜を有する（having at least）」または「少なくとも〜を含む（including at least）」という表現と同義的に解釈されるものとする。例えば、あるプロセスとの関連で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、そのプロセスが、列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、製剤、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、その化合物、組成物、製剤、またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。

本明細書で使用される場合、系統的な一般的略語は以下のように定義される。
ＡＵＣ：曲線下面積
ＡＵＣ_０−ｔ：時間＝０（ゼロ）から最後の数量化可能な濃度の時間までの濃度対時間曲線下面積
ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}：無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積
ＣＬ：全血漿クリアランス
Ｃ_１２：薬物投与後１２時間における薬物濃度
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
Ｆ：バイオアベイラビリティ絶対値（％）
ｈｒ：時間
ＩＲ：即時放出
ＯＲＮ：オルニチン
ＰＡＡ：フェニル酢酸（または共役塩基であるフェニルアセテート）
ＰＡＧＮ：フェニルアセチルグルタミン
ＰＤ：薬力学的な
ＰＫ：薬物動態学的な

本明細書で使用される「即時放出」という用語は、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、投与後の比較的短い期間における剤形からの薬物の放出を含む。

本明細書で使用される「制御放出」という用語および「長期放出」という用語はそれぞれ、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、長期間にわたる剤形からの薬物の制御放出を含む。例えば、いくつかの実施形態では、制御放出製剤または長期放出製剤は、比較可能な即時放出形態の放出速度よりも実質的に長い放出速度を有するものである。これら２つの用語は互換的に使用することができる。

本明細書で使用される「約」という用語は、基準の分量、値、数、割合、量、または重量から、その種類の分量、値、数、割合、量、または重量について許容されると当業者がみなす差異だけ異なる、分量、値、数、割合、量、または重量を指す。様々な実施形態において、「約」という用語は、基準の分量、値、数、割合、量、または重量に対して２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％の差異を指す。

本明細書で使用される「経口剤形」という用語は、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、丸剤、錠剤、コア、カプセル剤、カプレット、ルースパウダー、液体溶液、または懸濁液を含む、ヒトに経口投与可能な形態における薬物の製剤を含む。

本明細書で使用される「フェニル酢酸」という用語は、ベンゼン酢酸または２−フェニル酢酸としても知られている。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される「フェニルアセテート」という用語は、次の化学構造を有するフェニル酢酸のアニオン型を指す。

本明細書で使用される「Ｌ−オルニチンフェニルアセテート」という用語は、Ｌ−オルニチンカチオンおよびフェニルアセテートアニオンからなる化合物を指す。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される「フェニルアセチルグルタミン」という用語は、フェニル酢酸とグルタミンとの共役によって形成される生成物を指す。これは、ヒトの尿中に見られる一般的な代謝物である。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される場合、「フェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの２４時間の変換率」という用語は、患者に投与されたフェニルアセテートのうち、２４時間にわたり尿中で採取されるフェニルアセチルグルタミンに変換される質量パーセントを指す。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、処置用の組成物または製剤におけるその使用が想定される。補足的な活性成分を組成物または製剤に組み込むこともできる。加えて、当該技術分野で一般的に使用されるものなどの様々なアジュバントが含まれてもよい。これらおよび他のかかる化合物は、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJの文献に記載されている。様々な成分を医薬組成物に含める際の検討事項は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。

「薬学的に許容される塩」という用語は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ生物学的または別様に望ましくないことのない塩を指す。多くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が特に好ましい。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開第８７／０５２９７号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野で知られている。

本明細書で使用される「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくはトリ、例えばニワトリ、ならびにいかなる他の脊椎動物または無脊椎動物をも意味する。

本明細書で使用される「処置する（Treat）」、「処置（treatment）」、または「処置すること（treating）」は、予防的および／または治療的な目的で医薬組成物／製剤を投与することを指す。「予防的処置（prophylactic treatment）」という用語は、疾患を未だ患ってはいないが、特定の肝疾患にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある患者を処置することにより、その処置が、患者が肝疾患を発症する可能性を低減させることを指す。「治療的処置（therapeutic treatment）」という用語は、肝疾患を既に患っている患者に処置を施すことを指す。

本明細書に記載される組成物または製剤は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為により、単回投与において、動物、好ましくは哺乳動物の対象に投与するのに好適である量の化合物を含有する、組成物／製剤である。しかしながら、単回または単位の剤形の調製は、その剤形が１日当たり１回もしくは治療の過程において１回投与されること、またはその単位剤形が単回で投与される用量の全てを含有することを暗示しない。そのような剤形は、１日当たり１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが想定され、単回投与は特に除外されないものの、治療の過程中で２回以上与えられてもよい。加えて、意図される全用量を達成するために、複数の単位剤形が実質的に同時に投与されてもよい（例えば、完全な用量を達成するために、２つ以上の錠剤が患者により嚥下されてもよい）。本製剤が治療の全過程を特に想定しないこと、およびそのような決断が製剤化ではなく処置の技術分野における当業者に委ねられることは、当業者であれば認識するであろう。

本明細書で使用される場合、「提供する」という行為には、本明細書に記載される組成物を供給すること、入手すること、または投与すること（自己投与を含む）が含まれる。

本明細書で使用される場合、薬物を「投与すること」という用語は、個人が自ら薬物を取得して摂取することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、個人は薬物を薬局から取得し、本明細書に提供される方法に従って薬物を自己投与する。

本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、処置の方法は、スイス型使用クレームなどの使用クレームを代替的に含意する場合がある。例えば、組成物で線維症を処置する方法は、線維症の処置のための薬品の製造における組成物の使用、または線維症の処置のための組成物の使用を代替的に含意し得る。

薬物動態パラメータが、例えば、本明細書に記述された実施例に記載されているような、当業者に知られ許容されている臨床治験法を使用した参照標準との比較によって決定され得ることは、当業者であれば理解するであろう。薬物の薬物動態は患者毎に異なり得るため、そのような臨床治験は、一般に、複数の患者および結果として得られたデータの適切な統計分析（例えば、信頼度９０％のＡＮＯＶＡ）を含む。薬物動態パラメータの比較は、当業者には理解されているように、用量調節基準であり得る。

低用量製剤
本開示のいくつかの実施形態は、約０．１ｇ〜約１０ｇの投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす（例えば、液体溶液または懸濁液の形態における即時放出経口製剤）。他の実施形態は、制御放出または長期放出のプロファイルをもたらす。好ましい実施形態において、本医薬製剤は、経口医薬製剤である。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約０．５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、もしくは約１０ｇの投与量、または前出の値のいずれか２つによって定義される投与量範囲（例えば、約１ｇ〜約９ｇ、約２ｇ〜約８ｇ、約３ｇ〜約７ｇ、約４ｇ〜約６ｇ、約１ｇ〜約６ｇ、約１ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約４ｇ、約１ｇ〜約３ｇ、約２ｇ〜約６ｇ、約２ｇ〜約５ｇ、もしくは約２ｇ〜約４ｇ）である。一実施形態において、経口投与量は、約２．５ｇである。別の実施形態では、経口投与量は、約５ｇである。

いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、単一の単位剤形である。いくつかの他の実施形態では、本医薬製剤は、２つ以上の単位剤形（すなわち、分割用量）である。例えば、経口投与量が約５ｇである場合、それは、それぞれが約１．２５ｇまたは１ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含有する４つまたは５つの錠剤の形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である。一実施形態において、単位剤形は、５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む液体溶液である。

いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、２４時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかの実施形態では、変換効率は、排泄された尿中フェニルアセチルグルタミンに基づいて決定される。

いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、１２時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、１２時間で約６０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかの実施形態では、変換効率は、排泄された尿中フェニルアセチルグルタミンに基づいて決定される。

本明細書に記載される低用量医薬製剤は、任意の好適な経路によって投与されてよく、例えば、経口、静脈内、胃内、腹腔内、または血管内の経路によって投与されてもよい。好ましい一実施形態において、Ｌ−オルニチンの医薬製剤は、経口剤形、例えば経口溶液である。別の実施形態では、本医薬製剤は、静脈内剤形である。

処置の方法
本開示のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置または寛解を必要とする対象に、有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤、特に本明細書に記載の経口医薬製剤を経口投与することを含む、高アンモニア血症を処置または寛解する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する。いくつかのそのような実施形態では、慢性肝疾患または肝硬変は、チャイルド・ピュークラスＡ、Ｂ、またはＣの分類を有する。いくつかの実施形態は、チャイルド・ピュー分類Ａの肝疾患を有する対象を特定することと、次に、本明細書に記載の組成物を投与することとを含む。いくつかの実施形態は、チャイルド・ピュー分類Ｂの肝疾患を有する対象を特定することと、次に、本明細書に記載の組成物を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。いくつかの実施形態は、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有する対象を特定することと、次に、本明細書に記載の組成物を投与することとを含む。さらにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかの実施形態では、対象は尿素サイクル異常症を有する。いくつかの他の実施形態では、対象は、ラクツロースの処置を最近中断したものであり、例えば、対象は、ラクツロースの処置を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上にわたり中断したものである。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、約１０μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬの範囲のフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかのそのような実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約２０μｇ／ｍＬ〜約１４０μｇ／ｍＬである。いくつかのそのような実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約３０μｇ／ｍＬ〜約１３０μｇ／ｍＬである。いくつかのそのような実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約４０μｇ／ｍＬ〜約１２０μｇ／ｍＬである。いくつかのさらなる実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約５０μｇ／ｍＬ〜約１１０μｇ／ｍＬである。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２５μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬである。いくつかのさらなる実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約３０μｇ／ｍＬ〜約４５μｇ／ｍＬである。

本開示のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含み、医薬製剤が、約１０μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬの範囲のフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす、高アンモニア血症を処置する方法に関する。特に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬組成物は、約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約８５μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、約９５μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１０５μｇ／ｍＬ、約１１０μｇ／ｍＬ、約１１５μｇ／ｍＬ、約１２０μｇ／ｍＬ、約１２５μｇ／ｍＬ、約１３０μｇ／ｍＬ、約１３５μｇ／ｍＬ、約１４０μｇ／ｍＬ、約１４５μｇ／ｍＬ、もしくは約１５０μｇ／ｍＬ、または前出の値のいずれか２つによって定義される範囲のフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態において、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルは、約２０μｇ／ｍＬ〜約１４０μｇ／ｍＬである。別の実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルは、約３０μｇ／ｍＬ〜約１３０μｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルは、約４０μｇ／ｍＬ〜約１２０μｇ／ｍＬである。さらなる一実施形態では、フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルは、約５０μｇ／ｍＬ〜約１１０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、フェニル酢酸の血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、約１００〜約１０００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約１５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約９００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約８００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約２５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約７００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約６５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約６００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、または約４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約５５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本医薬製剤はまた、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲のフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘをもたらす。特に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬組成物は、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約８５μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、約９５μｇ／ｍＬ、もしくは約１００μｇ／ｍＬ、または前出の値のいずれか２つによって定義される範囲のフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘをもたらす。一実施形態において、フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬである。別の実施形態では、フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬである。なおも別の実施形態では、フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２５μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_０−ｔは、約２５ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約５００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約１００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、または約１２０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約１８０ｈｒ＊μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、約２５ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約５００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、または約５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約７５ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、約１００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、または約１５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、本経口医薬組成物は、絶食条件下で投与される。いくつかの他の実施形態では、本経口医薬組成物は、摂食条件下で、例えば、食事と同時または食事後６０分間以内に投与される。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす。いくつかの他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、１日当たり約０．１ｇ〜約５０ｇ、１日当たり約０．５ｇ〜約４５ｇ、１日当たり約１ｇ〜約４０ｇ、１日当たり約１．５ｇ〜約３５ｇ、１日当たり約２ｇ〜約３０ｇ、１日当たり約２．５ｇ〜約２５ｇ、１日当たり約３ｇ〜約２０ｇ、または１日当たり約５ｇ〜約１５ｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも１日１回の投与用である。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、１日２回以上の投与用である。一実施形態において、本医薬製剤は、１日３回の経口投与用である。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約１．０ｇ〜約１０．０ｇの量の単回用量として投与される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２ｇ〜約８ｇの量の単回用量として投与される。様々な他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約１ｇ〜約９ｇ、約２ｇ〜約８ｇ、約３ｇ〜約７ｇ、約４ｇ〜約６ｇ、約１ｇ〜約６ｇ、約１ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約４ｇ、約１ｇ〜約３ｇ、約２ｇ〜約６ｇ、約２ｇ〜約５ｇ、または約２ｇ〜約４ｇの範囲内の単回用量として投与される。一実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２．５ｇの量の単回用量として投与される。別の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約５ｇの量の単回用量として投与される。いくつかのそのような実施形態では、そのような量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含有する医薬製剤は、単一の経口剤形である。いくつかの他のそのような実施形態では、そのような量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含有する医薬製剤は、２つ以上の単位剤形である。例えば、いくつかの実施形態は、それぞれが約０．１ｇ〜約２ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む１〜５つの単位剤形、またはそれぞれが約０．５ｇ〜約１．２５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む約２〜４つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約１．２５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む４つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約１ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む５つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの他の実施形態は、約５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む１つの単位剤形を投与することを含む。一実施形態において、本医薬製剤は、１日３回投与される。例えば、複数の単位剤形が一度に投与される場合、その複数の単位剤形の投与が１日３回繰り返される。別の実施形態では、本医薬製剤は、１日１回投与される。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、本医薬製剤は、２４時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかの実施形態では、変換効率は、排泄された尿中フェニルアセチルグルタミンに基づいて決定される。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、本医薬製剤は、１２時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、１２時間で約６０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかの実施形態では、変換効率は、排泄された尿中フェニルアセチルグルタミンに基づいて決定される。

本明細書に記載される血漿ＣｍａｘまたはＡＵＣ値のいずれかの実施形態では、かかる値は、血漿ＣｍａｘまたはＡＵＣの平均値または中央値から選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤の単回用量投与後に達成される。いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤の複数回用量投与後に達成される定常状態の血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣは、絶食状態で測定される。いくつかの他の実施形態では、これらのＰＫパラメータは、摂食状態で測定される。

薬学的に許容される担体またはその賦形剤として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口剤形は、液体、特に液体溶液の形態であってもよい。経口剤製剤もまた、本明細書において詳解される経口溶液製剤に一般的に使用されるものを含む、従来の薬学的に適合性のあるアジュバント、賦形剤、または担体を含んでよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経口製剤は、これまでに期待されているよりも低い用量を提供する。例えば、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸、フェニルアセテートのプレプロドラッグ）は、１日２回６ｍＬの用量（約１．０２ｇ／ｍＬのフェニル酪酸の送達）で肝性脳症事象の発生率を低下させることが臨床研究で分かった。本明細書に記載されるＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出および制御放出両方の経口医薬製剤が同様のＰＡＧＮの尿中排泄率をもたらすため、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）または他のフェニルアセテート製剤と比較して実質的に低いＡＰＩ用量の使用が可能になる。
（実施例）

以下の実施例は、実験および達成された結果を含め、例示のみを目的として提供されるものであり、本出願を限定するものと解釈されてはならない。

健常なヒトにおける第Ｉ相薬物動態研究
非盲検、５剤５期、単回用量、クロスオーバーの第１相ヒト臨床研究を行って、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形３種を単回投薬した後のフェニル酢酸およびフェニルアセチルグルタミンの薬物動態を、フェニル酢酸のプロドラッグであるＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸）と比較して評価した。この研究では、単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口溶液と比較した、単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形３種の薬物動態および安全性も比較した。

５つの処置は、次に列記する通りである：処置Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれは、１０ｇの単回経口用量の製剤Ａ、Ｂ、およびＣ（それぞれＰＡＡ約５ｇの当量）を指し、これらの製剤の成分を以下の表１に要約し、処置Ｄは、６ｍＬの単回経口用量のＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（ＰＡＡ約５ｇの当量）を指し、処置Ｅは、５ｇの単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤（ＰＡＡ約２．５ｇの当量）を指す。

第一目的は、健常なヒト対象において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤３種の単回経口投薬後のフェニル酢酸（強力なアンモニア捕捉剤）、オルニチン、およびフェニルアセチルグルタミン（アンモニアの排除を担う最終生成物）の血漿プロファイルならびに薬物動態を、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口溶液およびフェニル酢酸のプロドラッグ（グリセロールフェニル酪酸、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標））と比較して査定することである。二次的な目的は、３種の長期放出製剤の安全性、耐容性、および美味性を、健常な対象において判定することである。

適格の男性または女性の健常な成人対象を登録し、まず、各処置間に少なくとも７日間の休薬期間を設け、バランスのとれた４×４のラテン方格法設計を使用したクロスオーバー様式において、４つの投薬期間にわたって４つの処置（処置Ａ〜Ｄ）を受けさせ、続いて、最低７日間の休薬期間後の第５（最後）の投薬期間において、全ての対象に処置Ｅを受けさせた。各投薬期間における投薬後、ＰＫ査定のために、投薬後２４時間まで一連の血液および尿の試料採取を対象に受けさせた。

ＰＫ査定
処置Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ（Ｌ−オルニチンフェニルアセテートまたはＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）の長期放出（ER）製剤）が投与された投薬期間において、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：投薬直前（１５分以内）、それから投薬後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間で採取した。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤が投与された投薬期間（期間５）では、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：投薬直前（１５分以内）、それから投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、および１２時間で採取した。

加えて、尿試料を次の時間間隔：投薬前１時間以内（スポット試料）、それから投薬後０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、および１２〜２４時間の間隔にわたって累積的に採取した。血液採取の１時間以内に遠心分離によって血漿試料を分離させ、分析までおよそ−８０℃で保管した。各採取間隔で全尿体積を測定および記録し、一定分量の尿を分析までおよそ−８０℃で保管した。

生化学分析法
有効性が認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿試料中のフェニル酢酸（ＰＡＡ）、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）、およびオルニチン（ＯＲＮ）の濃度を分析した。有効性が認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、全ての尿試料中のＰＡＧＮの濃度を分析した。

エンドポイント
薬物動態：試験薬のそれぞれを単回経口投薬した後のフェニルアセテート、オルニチン、およびフェニルアセチルグルタミンの血漿濃度対時間プロファイルを、非コンパートメントＰＫ法によって分析した。決定した薬物動態パラメータは、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞、Ｃ_１２、およびｔ_１／２を含む。各採取間隔および２４時間間隔全体にわたる、尿中に排泄されたＰＡＧＮの量、および尿中にＰＡＧＮとして排泄されたＰＡＡ用量の割合もまた決定した。

図１および図２は、この第１相研究でのＰＡＡおよびＰＡＧＮの平均血漿プロファイルをそれぞれ例示する。図１は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿ＰＡＡ濃度対時間曲線を示す。図２は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿ＰＡＧＮ濃度対時間曲線を示す。

３種の長期放出製剤からの血漿ＰＡＡの平均最大濃度（Ｃｍａｘ）は、投薬後４〜９時間にわたる様々な時点でおよそ５０〜９０μｇ／ｍＬの範囲であった。比較のために述べると、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）は、投薬後４〜６時間においておよそ１０μｇ／ｍＬの平均血漿ＰＡＡ Ｃｍａｘをもたらした。ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）６ｍＬの単回経口投薬後の血漿ＰＡＡデータは、健常な対象における公開データと一致する。加えて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤を用いたＰＡＡ曝露は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）よりも低い対象間の可変性を示した。

アンモニア捕捉の最終生成物であるＰＡＧＮの血漿プロファイルもまた、ＰＡＡプロファイルと同様のパターンを示した。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤３種による血漿ＰＡＧＮの平均Ｃｍａｘは、投薬後４〜１０時間にわたる様々な時点でおよそ３０〜４５μｇ／ｍＬの範囲であった。比較のために述べると、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）は、およそ５時間で約２０〜２５μｇ／ｍＬの平均血漿ＰＡＧＮ Ｃｍａｘをもたらした。これらのデータも、健常な対象における公開データと一致する。

２４時間にわたるＰＡＧＮの全尿中排泄データを以下の表２に要約する。平均ＰＡＧＮ排泄量は、それぞれで２４時間にわたって約８０％のＰＡＡがＰＡＧＮ排泄に変換された処置ＡからＣで比較可能であった。対照的に、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）を用いた処置Ｄは、およそ同じＰＡＡモル用量において処置ＡからＣと比較して約４０％の変換効率しか示さなかった（ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）の場合では、ＰＡＡはグリセロールフェニル酪酸プロドラッグから提供される）。驚くべきことに、即時放出製剤の処置Ｅもまた、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）アームで投与されたＰＡＡのおよそ半分のモル用量において同様の平均ＰＡＧＮ排泄量をもたらした、約８０％の変換効率を示したことが観察された。

結論：制御放出製剤および即時放出製剤は、毒性または深刻な有害事象が観察されることなしに、研究全体を通じて良好な耐容性を示した。これらの結果は、３種全ての長期放出製剤について、投薬後少なくとも２４時間の全ての時点でＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸）により達成されるものを超える平均血漿ＰＡＡ濃度で、堅調な長期放出パターンを示した。加えて、平均血漿ＰＡＧＮ濃度および尿中ＰＡＧＮ排泄率は、およそ同じＰＡＡモル用量において、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）よりも３種全ての長期放出剤形で高かった。また、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤での尿中ＰＡＧＮ排泄率は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）のおよそ２倍効率的であったことが示された。

チャイルド・ピュークラスＡの対象における第Ｉ相薬物動態研究
この実施例では、単回用量の部分的ランダム化臨床研究を行って、肝硬変（チャイルド・ピュークラスＡ）を有する５人の対象において、摂食条件下、絶食条件下、またはラクツロース中断後の絶食条件下で投与された５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液を評価した。その目的は、肝硬変（チャイルド・ピュークラスＡ）を有する対象において、摂食条件下、絶食条件下、またはラクツロース中断後の絶食条件下で５ｇの単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液を投与した後のＰＡＡおよびＰＡＧＮ薬物動態を、絶食条件下で５ｇの単回静脈内用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと比較して決定することである。

これらの処置は次に要約する通りである：処置Ａは、絶食条件下で投与された５ｇの単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液であり、処置Ｂは、摂食条件下で投与された５ｇの単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液であり、処置Ｃは、絶食条件下で１時間にわたり注入された５ｇの単回静脈内用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート溶液であり、処置Ｄは、ラクツロース中断後の絶食条件下で投与された５ｇの単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液である。

適格の対象は、１日目に単回用量の試験薬を受けた。薬物動態査定のための最終の血液試料が取得されるまで、１日目の登録からの第１相ユニットに対象を制限した。投薬期間１では、全ての対象がＬ−オルニチンフェニルアセテートを静脈内に受け（処置Ｃ）、投薬期間４では、全ての対象がラクツロース中断後に単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテート経口溶液を受けた（処置Ｄ）。処置ＡおよびＢは、投薬期間２および３中にランダム化様式で投与した。投薬期間１、２、および３の終わりに、対象を次の投薬期間のために診療所に戻した。投薬期間３の終わりには、全ての対象がラクツロースを中断した。連続した投薬期間の間に最低４日間の休薬期間を設けた。

薬物動態査定
各経口投薬（処置Ａ、Ｂ、およびＤ）の後、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：投薬直前（１５分以内）、それから投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、および１２時間で採取した。処置Ｄ（投薬期間４）に関しては、投薬後２４時間で追加の血液試料を取得した。静脈内投薬（処置Ｃ）の後、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：注入開始の直前（１５分以内）、それから注入開始後０．５時間、そして注入終了の直前、その後、注入終了後１０分、２０分、３０分、４５分、および６０分、それから注入終了後１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、および２４時間で採取した。

加えて、尿試料を各処置のために次の時間間隔：投薬前１時間以内（スポット試料）、それから投薬後０〜４時間、４〜８時間、および８〜１２時間の間隔にわたって累積的に採取した。処置ＣおよびＤ（投薬期間１および４）に関しては、投薬後１２〜２４時間の間隔でも尿を採取した。

図３および図４は、この第１相研究でのＰＡＡおよびＰＡＧＮの平均血漿プロファイルをそれぞれ例示する。図３は、上述の４つの処置（処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）の投与後の平均血漿ＰＡＡ濃度対時間曲線を示す。図４は、上述の４つの処置（処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）の投与後の平均血漿ＰＡＧＮ濃度対時間曲線を示す。ＰＡＡおよびＰＡＧＮの薬物動態パラメータを表３および表４に要約する。

Ｌ−オルニチンフェニルアセテート５ｇの単回経口投薬後のチャイルド・ピューＡ対象におけるＰＡＡの血漿曝露データおよびＰＫパラメータ推定値は、健常な対象での過去のデータからの予測に基づき、予想通りであった。

少数の対象に基づき、この研究では、チャイルド・ピューＡ対象にＬ−オルニチンフェニルアセテート５ｇを単回経口投薬後、平均ピーク血漿ＰＡＡ濃度（Ｃｍａｘ）は、健常な対象のものよりもわずかに（２０％）低く、ＰＡＡへの全体的な血漿曝露（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）は約３０％高かったことが示された。チャイルド・ピューＡ対象でわずかに高いＡＵＣ値は、チャイルド・ピューＡ対象ではＰＡＡの代謝が遅くＰＡＡの排出半減期が長いことに起因する可能性が最も高く、ＰＡＡの排出半減期は、健常な対象の約０．９時間から、チャイルド・ピューＡ対象では１．４時間に増加した。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを静脈内または経口のいずれかで投与した後の血漿ＰＡＡ曝露には、対象間で大きな可変性があった。

Ｌ−オルニチンフェニルアセテート５ｇの単回経口投薬後のチャイルド・ピューＡ対象において静脈内投薬と比較して決定された９６％のＰＡＡバイオアベイラビリティ絶対値（Ｆ）によって示されるように、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口投薬後、ＰＡＡはほぼ完全に生体利用可能であった。

ラクツロースを受けている対象では、単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの投与によるＰＡＡおよびＰＡＧＮの血漿プロファイルならびに薬物動態が、ラクツロースが洗い出される前と後で同様であるようであった。

ＰＡＧＮの血漿曝露および薬物動態プロファイルは、チャイルド・ピューＡ対象における４つの処置間で、すなわち、静脈内もしくは経口、食事ありもしくはなし、またはラクツロースなしでの、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート５ｇの単回経口用量の後に、比較可能であった。チャイルド・ピューＡ対象のＰＡＧＮの平均ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、健常な対象よりもわずかに（約１０％）低かった。チャイルド・ピュー対象におけるＰＡＧＮの平均血漿半減期は２．６時間で、健常な対象の１．４時間よりも長かった。

尿中排泄率データは、ＰＡＧＮとして尿中で回収された平均ＰＡＡ用量率が、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの単回ＩＶ投薬後で７８．３％であり、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの単回経口投薬（処置Ｄ）後で８４．７％であったことを示した。ＰＡＧＮとして尿中で回収されたＰＡＡ用量％が処置ＡおよびＢにおいて低いのは、尿採取間隔が短い、すなわち１２時間であることに起因している可能性がある。

Claims (51)

1. 約０．１ｇ〜約１０ｇの経口投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、経口医薬製剤。
2. 経口投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす、請求項１に記載の経口医薬製剤。
3. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの前記経口投与量が約２．５ｇである、請求項１に記載の経口医薬製剤。
4. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの前記経口投与量が約５ｇである、請求項１に記載の経口医薬製剤。
5. 単一の単位剤形である、請求項１から４のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
6. ２つ以上の単位剤形である、請求項１から５のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
7. 前記単位剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である、請求項６に記載の経口医薬製剤。
8. 前記単位剤形が液体溶液である、請求項７に記載の経口医薬製剤。
9. ２４時間で約３０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項１から８のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
10. ２４時間で約５０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項９に記載の経口医薬製剤。
11. ２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項１０に記載の経口医薬製剤。
12. 高アンモニア血症の処置または寛解を必要とする対象に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の経口医薬製剤を経口投与することを含む、高アンモニア血症を処置または寛解するための方法。
13. 前記経口医薬製剤が、約１０μｇ／ｍＬ〜約１２０μｇ／ｍＬのフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１２に記載の方法。
14. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘが、約２０μｇ／ｍＬ〜約１１０μｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記経口医薬製剤が、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬのフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約２０μｇ／ｍＬ〜約４５μｇ／ｍＬである、請求項１５に記載の方法。
17. 高アンモニア血症の処置または寛解を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含み、前記投与が、約１０μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬの範囲のフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘをもたらす、高アンモニア血症を処置または寛解するための方法。
18. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルが、約２０μｇ／ｍＬ〜約１４０μｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の方法。
19. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルが、約３０μｇ／ｍＬ〜約１３０μｇ／ｍＬである、請求項１８に記載の方法。
20. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘレベルが、約４０μｇ／ｍＬ〜約１２０μｇ／ｍＬである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記投与が、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲のフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の方法。
23. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約２０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬである、請求項２２に記載の方法。
24. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約２５μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
25. 高アンモニア血症の処置または寛解を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含み、前記投与が、約１００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約１０００ｈｒ＊μｇ／ｍＬの範囲のフェニル酢酸の血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}をもたらす、高アンモニア血症を処置または寛解するための方法。
26. フェニル酢酸の血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約８００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２５に記載の方法。
27. フェニル酢酸の血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約６００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２６に記載の方法。
28. フェニル酢酸の血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約５５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２６に記載の方法。
29. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_０−ｔまたはＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約２５ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約５００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_０−ｔが、約５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２９に記載の方法。
31. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_０−ｔが、約１００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
32. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_０−ｔが、約１２０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約１８０ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項３１に記載の方法。
33. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２９に記載の方法。
34. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約７５ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
35. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約１００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項３４に記載の方法。
36. フェニルアセチルグルタミンの血漿ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が、約１５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ〜約２００ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項３５に記載の方法。
37. 前記医薬製剤が、請求項１から１１のいずれか一項から選択される、請求項２５から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記対象が急性肝不全または慢性肝疾患を有する、請求項１２から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記対象が肝硬変または肝代償不全を有する、請求項３８に記載の方法。
40. 慢性肝疾患または肝硬変が、チャイルド・ピュークラスＡ、Ｂ、またはＣの分類を有する、請求項３８または３９に記載の方法。
41. 前記対象が肝性脳症を有する、請求項１２から３７のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記対象が門脈圧亢進症を有する、請求項１２から３７のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記対象が尿素サイクル異常症を有する、請求項１２から３７のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記経口医薬製剤がＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす、請求項１２から４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記経口医薬製剤が、少なくとも１日１回投与される、請求項１２から４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記経口医薬製剤が、１日２回以上投与される、請求項１２から４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記投与が、２４時間で約３０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項１２から４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記投与が、２４時間で約５０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項４７に記載の方法。
49. 前記投与が、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項４８に記載の方法。
50. それぞれが約０．１ｇ〜約２ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む１〜５つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項１２から４９のいずれか一項に記載の方法。
51. それぞれが約０．５ｇ〜約１．２５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む２〜４つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項１２から５０のいずれか一項に記載の方法。