JP5128003B2 - 腹膜透析患者用の経口医薬組成物及びその用法 - Google Patents

腹膜透析患者用の経口医薬組成物及びその用法 Download PDF

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Description

本発明は、慢性腎不全患者など腹膜透析を受ける患者（腹膜透析患者）に対して経口的に用いられる医薬組成物、及びその使用方法に関する。より好ましくは、腹膜透析患者に対する腹膜透析によるカルボニルストレスから腹膜組織を保護することで、腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または改善するために用いられる医薬組成物、およびその使用方法に関する。
腎不全における腹膜透析は、簡便で時間的にある程度拘束が少ないなどの長所を持つが、腹膜透析を続けると次第に除水機能が低下し、腹膜の蛋白質の変性や硬化、腹膜融合が起きることが知られている。
腹膜透析は患者自身の腹膜を透析膜として用いるため、腹腔内に注入された腹膜透析液は、その中に存在するカルボニル化合物（外因性カルボニル化合物）や体内より移行してきた血液中に内在しているカルボニル化合物（内因性カルボニル化合物）により、腹腔内及び腹膜組織内にカルボニルストレスの環境が形成される。そのため、腹膜は常に尿毒素であるカルボニル化合物に曝され、腹膜透析療法の長期の継続においては、腹膜障害による腹膜の機能低下を引き起こすことが少なくない。さらに障害が継続すると腹膜機能不全に至り、最悪の場合は重篤な腹膜炎を起こして死に至ることすらある。
慢性腎不全患者などの長期腹膜透析患者では、腹膜を横断するグルコース依存性の浸透圧勾配の消失の亢進及び限外濾過能力の喪失を特徴とする腹膜機能の低下が徐々に起こる（非特許文献１、２）。このような腹膜機能の低下が生じると、血液と透析液の間での小分子溶質（尿素、クレアチニン、グルコース）の交換の機能的面積（いわゆる「有効腹膜面積 (EPSA)」）が増大する（非特許文献３）。こうした変化は血管新生の亢進、及びおそらく腹膜血管の拡張によるものである（非特許文献４）。
従来使用されている腹膜透析液の多くは、浸透圧調節剤としてグルコースを含有するため、上記現象の原因の一部は、腹膜透析液に含まれているグルコースにあると考えられる。グルコースは熱に対して不安定で、腹膜透析液を製品化する工程での滅菌時に一部が分解し、蛋白質を容易に修飾し得る非常に反応性の高いカルボニル化合物を分解産物として蓄積する。また、グルコースを含む腹膜透析液は、滅菌後、保存中にも反応性カルボニル化合物を分解産物として蓄積すると考えられている。
一般的にグルコースは、中性からアルカリ性側で分解が生じやすいことから、通常の腹膜透析液では、グルコースの安定性を考慮して、酸性側（ｐＨ５〜５.４）のｐＨを与える緩衝系が用いられることが多い。ところが、このような酸性の腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構の低下や細菌の進入による腹膜炎の発生、腹膜中皮細胞への障害などが危惧される。このように相反する問題点を解消するために、腹膜透析液について、根本的にグルコースの分解に由来するカルボニル化合物の生成防止、あるいはカルボニル化合物の除去が望まれていた。
このような問題点を解決するため、従来から多くの研究が行われている。例えば、透析液バッグを二室に分け、二室間に使用時において開通可能な隔壁構造を設け、一方の室はグルコースが滅菌時の加熱においても分解し難い酸性のｐＨ（ｐＨ３.５〜ｐＨ４.５）に設定したグルコース溶液を封入し、他の室にはｐＨ６.５〜ｐＨ７.７の電解質溶液を封入し、使用時に隔壁を開通させてグルコース溶液と電解質を混合してｐＨ６.５〜ｐＨ７.７の透析液として使用する二室混合型の透析液が開発されている（特許文献１）。
また、高濃度のグルコースが配合された腹膜透析液は、グルコースが分解して生じるカルボニル化合物が蛋白質を修飾するなど腹膜にとって好ましくないとの観点から、より分解物の生成が低いグルコースポリマーを用いた腹膜透析液が開発されている（特許文献２）。さらに同様の観点から、浸透圧調節剤として、グルコースに代えてシクロデキストリンを使用した透析液（特許文献３）、二糖類を使用した腹膜透析液（特許文献４）、アミノ酸を使用した腹膜透析液（非特許文献5）も提案されている。その他、システインを添加してグルコースの分解を抑制した腹膜透析液（特許文献５）も開示されている。
また別の方法として、腹膜透析液の製造過程で生成するカルボニル化合物を消去する薬剤を、予め透析液中に含有させる方法も開発されている。例えば、腹膜透析液中に、予めアミノグアニジン、ピリドキサミン、ビグアナイド化合物、またはSH化合物を含有させ、腹膜透析液中のカルボニルストレス状態を改善する腹膜透析液が提案されている（特許文献６、７、８）。
これらの技術は、いずれも予め、腹膜透析液中にピリドキサミンやその他のカルボニル消去剤を含有させておくことで、腹膜透析液の製造過程に生成されるカルボニル化合物を事前に消去することを目的としている技術である。つまり、腹膜透析液中のカルボニル化合物を消去して極力少なくし、腹膜への影響を軽減して腹膜を保護しようとする技術である。
腹膜機能不全の基礎となる分子メカニズムはまだ解明されていない。炎症性変化をともなう腹膜炎の再発は、長期にわたって腹膜に損傷を与える（非特許文献１、５）が、限外濾過不全発症の条件ではない（非特許文献４、６）。最近の研究により、長期腹膜透析患者における腹膜機能低下についてメカニズムが明らかになりつつある（非特許文献７〜１４）。慢性尿毒素はそれ自体が腹膜を変化させ、有効腹膜表面積を増大させる（非特許文献８）。腹膜の生化学的変化は、少なくとも部分的には、尿毒素性循環及び腹膜透析液の双方による非常に反応性の高いカルボニル化合物の過負荷（腹膜のカルボニルストレス）が原因であると考えられる（非特許文献９〜１４）。血漿カルボニル化合物が尿毒素循環中に蓄積され、腹腔内に徐々に拡散し、後期糖化最終産物の修飾を開始する（非特許文献１５〜２１）。腹膜透析中は、グルコース腹膜透析液の加熱滅菌から生じたカルボニル化合物が腹膜内に進入する。これらは、透析処置自体による血清カルボニル化合物の物質移動の増加により補充される。このカルボニル化合物は、サイトカイン及び増殖因子（VEGFなど）の生産をさらに刺激し、腹膜細胞中の一酸化窒素構成酵素（NOS）の発現を調節するとみられる（非特許文献２２〜２５）。VEGFと一酸化窒素（NO）が協働して血管新生を刺激し、透過性を増加させ、腹膜血管を拡張させる（非特許文献２３〜２５）。これらの複合的変化により有効腹膜表面積が増大し、これにより浸透圧が正常よりも早く消失して、最終的に限外濾過が行われなくなると思われる。FGF-2及びTGF-βのアップレギュレーションも腹膜の間質の繊維化を刺激する（非特許文献２４及び〜２６）。
ＷＯ９３／０９８２０ 特開平１０−９４５９８号 特開平８−７１１３６号 特開平８−１３１５４１号 特開平５−１０５６３３号 ＷＯ２０００／１０６０６ ＵＳ２００３／００１７９９５ Ａ１ ＷＯ２００５／１２６５２３
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腹膜透析におけるカルボニルストレス状態によりもたらされる腹膜障害は、前述するように原因が多面的で、腹膜透析処置により、腹膜透析液中のカルボニル化合物が腹腔内に流入するのみならず、血液中に内在しているカルボニル化合物も、腹膜組織を立体的横断的に移動して腹腔内に移行するにもかかわらず、従来のカルボニルストレス状態の改善技術としては、腹膜透析液を改良することで腹膜透析液から腹膜に与える障害を軽減する方法にとどまっている。
このため、今後は、腹膜透析液からのカルボニル化合物の流入のみならず、血液中に内在しているカルボニル化合物が、腹膜透析処置によって生じる浸透圧の差異により、腹膜組織を立体的横断的に移動して腹腔内に移行することによって起こるカルボニルストレス状態をも包括的に改善し、腹膜に与える障害を軽減する方法を確立する方法が求められる。
さらに、従来、腹膜透析液中のカルボニルストレス状態を改善する技術として、予め腹膜透析液にピリドキサミンを添加しておくという技術が提案されているが（特許文献８）、今回、本発明者らが実験したところ、ピリドキサミンは腹膜透析液中で、透析液のｐＨに関わらず、極めて不安定であることが判明した（実験例１）。具体的には、隔壁により二室に分かれた二室構造バックに充填された腹膜透析液を用い、上室溶液（酸性のグルコース含有溶液）、下室溶液（アルカリ性の電解質溶液）、及びこれらを混合した中性溶液（最終腹膜透析液）のそれぞれにピリドキサミンの塩を溶解して室温に置いて３週間にわたりその安定性を調べたところ、ピリドキサミンは意外にも安定性が悪く、２液を混合する前の上室溶液及び下室溶液中でも、わずか３週間でピリドキサミン含有量が当初の７割にまで低減することがわかった。このため、ピリドキサミンを含有する腹膜透析液を実際に製品化するためには、透析液中でピリドキサミンを安定化させるための新たな方策を検討する必要がある。
本発明は、こうした観点から、腹膜透析液を改良するというアプローチではなく、別のアプローチにより、腹膜透析によって生じる外因性及び内因性のカルボニルストレス状態を包括的に改善し、腹膜透析により生ずる腹膜並びにその近傍組織の機能低下を効果的に抑制するための技術を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねていたところ、慢性腎不全により腹膜透析を受ける必要のある患者（腹膜透析患者）のモデルとして、腎亜全摘の尿毒症ラットを用いて、ピリドキサミンを塩の形態で経口投与し、また腹膜透析液を腹腔内投与（腹膜透析）したところ、ピリドキサミンは活性的に安定した状態で、血液中から腹膜組織を通して腹腔内まで到達し、腹腔内にピリドキサミンを効率的且つ安定的に移行させることができることを見出した。さらに、当該尿毒症ラットは、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析液を腹腔内投与した尿毒症ラットと比べて、腹腔内でのカルボニル化合物及び腹膜組織中の後期糖化最終産物（AGEs）の量が有意に低減しており、腹膜透析によって生じるカルボニルストレス状態が有意に改善することを確認した。かかる知見から、本発明者らは、腹膜透析処置を受ける患者に、ピリドキサミンを塩の形態で経口投与することにより、腹膜透析液中に含まれているカルボニル化合物（外因性カルボニル化合物）が、腹膜透析によって腹腔内に流入することによる、腹腔内及び腹膜組織のカルボニルストレス状態が改善できるだけでなく、体内に内在するカルボニル化合物（体内に循環している尿毒性成分）が、腹膜透析によって、腹膜組織を移動して腹腔内に流入することによる、腹腔内及び腹膜組織のカルボニルストレス状態をも改善でき、その結果、腹膜透析により生ずる腹膜並びにその近傍組織の機能低下を総括して効果的に抑制することができることを確信した。
なお、ピリドキサミンを塩の形態で腹膜透析患者に経口投与して、腹膜透析することによって、腹腔内に効率的且つ安定的にピリドキサミンを移行させることができることは、今まで知られておらず、またピリドキサミンを塩の形態で経口投与することによって、腹膜組織や腹腔内でのカルボニルストレス状態が改善できることについても今まで検証されていない。
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
（Ｉ）腹膜透析患者用の経口医薬組成物
（I-1）グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための、腹膜透析患者用の経口医薬組成物であって、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を有効成分とする上記経口医薬組成物。
（I-2）上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、（I-1）に記載する経口医薬組成物。
（I-3）上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、（I-1）または（I-2）に記載する経口医薬組成物。
（I-4）上記ピリドキサミンの薬学的に許容される塩がピリドキサミン二塩酸塩である、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する経口医薬組成物。
（I-5）腹腔内及び腹膜組織内でのカルボニルストレス状態を改善するための医薬組成物である、（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する経口医薬組成物。
（I-6）腹膜透析患者の腹膜を保護するための医薬組成物である、（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する経口医薬組成物。
（I-7）腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために用いられる、（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する経口医薬組成物。
（I-8）上記グルコース含有腹膜透析液は、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を含まないものである、（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載する経口医薬組成物。
（II）腹膜透析患者について腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する方法
（II-1）腹膜透析患者（慢性腎不全患者）にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後における、腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する方法であって、
（a）腹膜透析患者に、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を経口投与する工程、
（b）上記（a）工程の後及び／又は前に、当該患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与する工程、及び
（c）ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を腹腔内に移行させる工程
を有する、上記方法。
（II-2）上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、（II-1）に記載する方法。
（II-3）上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、（II-1）または（II-2）に記載する方法。
（II-4）上記ピリドキサミンの薬学的に許容される塩がピリドキサミン二塩酸塩である、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する方法。
（II-5）上記グルコース含有腹膜透析液は、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を含まないものである、（II-1）乃至（II-4）のいずれかに記載する方法。
（III）腹膜透析患者のグルコース含有腹膜透析によるカルボニルストレスから腹膜組織を保護するための方法
（III-1）腹膜透析患者のグルコース含有腹膜透析によるカルボニルストレスから腹膜組織を保護するための方法であって、
（a）腹膜透析患者に、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を経口投与する工程、
（b）上記（a）工程の後及び／又は前に、当該患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与する工程、
（c）ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を腹腔内に移行させる工程、及び
（d）腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の、グルコース含有腹膜透析液の腹腔内投与による増加を抑制する工程
を有する、上記方法。
（III-2）上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、（III-1）に記載する方法。
（III-3）上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、（III-1）または（III-2）に記載する方法。
（III-4）上記ピリドキサミンの薬学的に許容される塩がピリドキサミン二塩酸塩である、（III-1）乃至（III-3）のいずれかに記載する方法。
（III-5）腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために用いられる、（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する方法。
（III-6）上記グルコース含有腹膜透析液は、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を含まないものである、（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
（IV）経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩
（IV-1）グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するために、腹膜透析患者に対して使用される、経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-2）上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、（IV-1）に記載のピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-3）上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、（IV-1）または（IV-2）記載のピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-4）腹膜透析患者の腹膜組織内でのカルボニルストレス状態を改善するために使用される、（IV-1）乃至（IV-3）のいずれかに記載のピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-5）腹膜透析患者の腹膜を保護するために使用される、（IV-1）乃至（IV-4）のいずれかに記載のピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-6）腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために用いられる、（IV-1）乃至（IV-5）のいずれかに記載のピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-7）上記ピリドキサミンの薬学的に許容される塩がピリドキサミン二塩酸塩である、（IV-1）乃至（IV-6）のいずれかに記載するピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（IV-8）上記グルコース含有腹膜透析液は、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を含まないものである、（IV-1）乃至（IV-7）のいずれかに記載するピリドキサミンの薬学的に許容される塩。
（V）ピリドキサミンの薬学的に許容される塩の使用
（V-1）グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための、腹膜透析患者用の経口医薬組成物を製造するための、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩の使用。
（V-2）上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、（V-1）に記載する使用。
（V-3）上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、（V-1）または（V-2）に記載する使用。
（V-4）上記ピリドキサミンの薬学的に許容される塩がピリドキサミン二塩酸塩である、（V-1）乃至（V-3）のいずれかに記載する使用。
（V-5）上記経口医薬組成物が、腹腔内及び腹膜組織内でのカルボニルストレス状態を改善するための経口医薬組成物である、（V-1）乃至（V-4）のいずれかに記載する使用。
（V-6）上記経口医薬組成物が、腹膜透析患者の腹膜を保護するための経口医薬組成物である、（V-1）乃至（V-4）のいずれかに記載する使用。
（V-7）上記経口医薬組成物が、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するための経口医薬組成物である、（V-1）乃至（V-5）のいずれかに記載する使用。
（V-8）上記グルコース含有腹膜透析液は、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を含まないものである、（V-1）乃至（V-7）のいずれかに記載する使用。
尿毒症時の腹膜は、血液と透析液との間での小分子溶質の機能的面積の増大、血管増殖、後期糖化最終産物の増加、血管新生を誘導するサイトカイン（VEGF及びFGF-2）発現のアップレギュレーションを特徴とする。また、尿毒症の環境のみならず腹膜透析処置により生じる腹膜のカルボニルストレスは、生物活性分子の誘導による血管増殖及び小分子溶質の機能的交換面積の増大の一因となり、最終的には限外濾過不全に至る。この現象は、長期腹膜透析を受けていない慢性尿毒症患者（慢性腎不全患者）よりも重症である。
本発明において、腹膜透析を受けている尿毒症患者（腎不全患者）に塩の形態で経口投与したピリドキサミンは、血液中及び腹腔内に安定して且つ効率的に移行し、カルボニル化合物を消去減少させる。この結果は、小分子溶質の輸送速度及び血管密度を有意に低下させることとなり、腹膜の機能不全、特に限外濾過不全を抑制または改善することにつながる。この腹膜機能の改善は、尿毒症及び腹膜透析により誘導される血管新生の亢進及び血管新生を誘導するサイトカイン発現の抑制をともなっている。実際、ピリドキサミン塩を経口投与することにより、腹膜組織中のペントシジン含量は有意に低下する。したがって、塩の形態で経口投与したピリドキサミンは血中より腹膜組織を介して腹腔内に安定且つ効率的に到達し、腹膜透析患者の腹膜機能を改善することにより、腹膜透析を受ける尿毒症患者の腹膜を保護することが出来る。
また本発明において有効成分として用いるピリドキサミンの薬学的に許容される塩は、副作用の少ない安全な物質である。これを本発明では、腹膜透析を受ける慢性腎不全患者に経口投与することによって、前述するように、腹膜透析によって生じる腹腔内及び腹膜組織でのカルボニルストレス状態を有効に改善することができる。また、カルボニルストレス状態が有効に改善することで、腹膜透析により生ずる腹膜並びにその近傍組織の機能低下を効果的に抑制することができる。
さらに、本発明の医薬組成物は、錠剤やカプセル剤などといった経口投与形態を有するため、安定した状態で携帯可能であり、また透析中に限らず常時服用することができる。
（Ｉ）腹膜透析患者用の経口医薬組成物
本発明は、グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための、腹膜透析患者用の経口医薬組成物である。
本発明が対象とする腹膜透析患者は、腹膜透析を受ける必要のある患者であり、例えば慢性腎不全患者など、透析をしなければ尿毒症にいたるような患者を挙げることができる。またグルコース含有腹膜透析液とは、上記慢性腎不全患者や尿毒症患者に対して施される腹膜透析に使用されるグルコースを含有する腹膜透析液であり、その組成は当業界で公知である。かかるグルコース含有腹膜透析液は、世界的に商業的に入手可能であり、例えば、実験例で使用するバクスター株式会社から供給されている「ダイアニール（登録商標）ＰＤ−２」シリーズ、「ダイアニール（登録商標）ＰＤ−４」シリーズ、「ダイアニール（登録商標）−Ｎ ＰＤ−２」シリーズ、及び「ダイアニール（登録商標）−Ｎ ＰＤ−４」シリーズを挙げることができる。但し、これらに限定されることなく、日本の厚生労働省等、各国の薬事局が認可したグルコース含有腹膜透析液を広く使用することができる。
上記においてカルボニル化合物とは、糖や脂質から生成する反応性のカルボニル化合物であり、非酵素的に生体内の蛋白と反応して、後期糖化最終産物（Advanced glycation/lipoxidation end products: AGEs）を生成するものである。本発明においては、少なくとも３−デオキシグルコソンを挙げることができる。その他のカルボニル化合物としては、グリオキサール、メチルグリオキサールなどを例示することができる。
上記において後期糖化最終産物（AGEs）とは、前述するようにカルボニル化合物が、非酵素的に生体内の蛋白と反応して生じるものであり、カルボニルストレスとなるものである。かかるAGEsとしては、ペントシジンを挙げることができる。その他のAGEsとしては、カルボキシメチルリジンやピラリンと呼ばれる物質なども知られている。
本発明が対象とする医薬組成物は、上記腹膜透析患者に対して、グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与（腹膜透析）する前及び／又は後に適用される医薬組成物であって、当該腹膜透析後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するために専ら用いられるものである。
本発明の医薬組成物において用いられる有効成分はピリドキサミンの塩である。
ピリドキサミンの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えばピリドキサミンの塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩；またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に経口薬として製剤中に用いるピリドキサミンの塩としては、ピリドキサミン二塩酸塩がより好ましい。
また、ピリドキサミンその塩は、水和物もしくは溶媒和物として用いることも可能である。なお、ピリドキサミンの塩は、従来公知の方法により合成可能であり、市販品として購入することもできる。
本発明の医薬組成物の剤形は、経口投与可能な形態であればよく、例えば、固形剤、半固形剤、及び液剤を挙げることができるが、ピリドキサミン塩の安定性を考慮すれば、好ましくは、固形剤、及び半固形剤であり、より好ましくは固形剤である。具体的には、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが挙げられ、好ましくは錠剤である。
また、水無しでも手軽に服用することができるように、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠などのような剤形を選んでもよい。また、口腔内局所投与を行えるように、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼付剤、液剤などのような剤形を選んでもよい。なお、徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶化、易吸収化などの修飾を施してもよい。
本発明の医薬組成物は、ピリドキサミンの塩を有効成分として含有するものであればよいが、通常、さらに経口投与形態に製剤化するための担体や添加物を含有する。また、本発明の効果及び製剤的な安定性などを損なわない限り、上記有効成分の他に、用途あるいは剤形などに応じて、医薬品、医薬部外品、飲食品に通常使用され得る任意の成分を適宜配合してもよい。かかる成分は、特に、有効成分であるピリドキサミンの塩の副作用を最小限にし、かつピリドキサミンの塩の薬効に阻害がないかまたは最小限になるように選択することが望ましい。なお、ピリドキサミンの塩と薬学的に許容可能な担体及び／または添加剤とを組み合わせて含む医薬組成物の調製法は、従来公知の方法が適用できる。
配合できる成分としては、例えば、下記に掲げる担体や添加剤などが挙げられる。
固形剤における担体成分または添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤の他、崩壊補助剤、発泡剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが例示できる。また、液剤における担体成分または添加剤としては、例えば、溶剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、前記界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤の他、防腐・抗菌剤、キレート剤、可溶化剤または溶解補助剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、分散剤などが例示できる。
これらの担体及び添加剤に使用される成分を、下記に具体的に例示する。但し、これらの成分に限定されるものではない。
賦形剤としては、Ｄ−ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなどが上げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸などが挙げられる。
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなどが挙げられる。
着色剤としては、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用黄色４号金属レーキ、銅クロロフィンナトリウム、リボフラビン、ウコン抽出液、カロチン液などが挙げられる。
矯味剤としては、アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなどが挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなどが挙げられる。
甘味剤としては、ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然または合成甘味剤が挙げられる。
着香剤としては、カンフル、ボルネオール、シンナムアルデヒドなどが挙げられる。
溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノールなどが挙げられる。
ｐＨ調製剤としては、クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなどが挙げられる。
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤などが挙げられる。
粘着剤としては、キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなどが挙げられる。
溶解補助剤としては、エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造方法は特に限定されず、従来公知の慣用法をそのまま或いは適宜応用して製造することができる。
例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して、直接的にこの混合物を圧縮成形することにより調製でき（直打法）、ドロップ剤は型に輸入する方法で調製してもよい。更に、固形剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧蜜造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、また錠剤は、上記の造粒法と打錠法（湿式打錠法など）等を適宜組み合わせても調製できる（間接圧縮法）。更に、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質または硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。錠剤は、コーティングを施し、糖衣錠やフィルムコーティング錠としてもよい。更に錠剤は単層上であっても、二層錠などの積層錠であってもよい。液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、熱精製水、エタノール含有精製水など）に溶解または分散させ、必要により加熱、濾過、布ごしまたは滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することなどにより調整できる。
本発明の医薬組成物を固形剤として用いる場合、それに含有されるピリドキサミンの塩の含有量は通常０．０１〜３０重量％であり、好ましくは０．１〜２０重量％である。液剤として用いる場合、それに含有されるピリドキサミンの塩の含有量は通常０．１〜２０ｍｇ／ｍLであり、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍLである。
本発明の医薬組成物の投与量及び投与回数は、剤形、摂取者の年齢、体重、性別、腹膜透析の回数などの条件を含む種々の要因により適宜設定される。一般的には、投与量は、有効成分であるピリドキサミンの塩の量として、１日当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を、腹膜透析の回数に合わせて一日１〜４回程度に分けて投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物の投与は、腹膜透析の前であっても後であってもよいが、好ましくは前である。つまり、予め本発明の医薬組成物を経口的に服用し、体内にピリドキサミンの塩を取り込み、血液中にピリドキサミンまたはその塩を移行させた後に、グルコースを含有する腹膜透析液を腹腔内投与（腹膜透析）することが好ましい。さらに、腹膜透析後に本発明の医薬組成物を経口的に服用してもよい。
投与期間は、腹膜透析を受ける期間中であり、短期間（例えば、１日〜数週間）もありえるが、通常は長期間（１年以上）にわたって投与される。
本発明の医薬組成物は、経口投与により血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するために使用される。
腹腔内のカルボニル化合物の量は、腹腔内液中の３−デオキシグルコソンを指標として、例えば実験例２（３）に記載するＨＰＬＣ法により分析することができる。腹膜組織中のカルボニル化合物の量も、腹膜組織中の３−デオキシグルコソンを指標として同様にして分析することができる。また、腹腔内の後期糖化最終産物（AGEs）の量は、腹腔内液中のペントシジンを指標として、例えば実験例４（２）に記載するＨＰＬＣ法により分析することができる。腹膜組織中の後期糖化最終産物（AGEs）の量も、腹膜組織中のペントシジンを指標として同様にして分析することができる。
ここで、これらの化合物の増加が抑制されるかどうかは、実験例２〜４に示すように、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析した場合における、腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物（３−デオキシグルコソン）及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）（ペントシジン）の量（以上、「対照量」という）に比べて、ピリドキサミンの塩を有効成分とする本発明の医薬組成物を経口投与して腹膜透析した場合の上記各量（以下、「被験量」という）を比較することによって評価することができ、上記対照量と比べて被験量が減少している場合、「腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物（３−デオキシグルコソン）及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）（ペントシジン）の増加を抑制している」と評価することができる。
また本発明の医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹腔内及び腹膜組織におけるカルボニルストレス状態を改善するために使用することができる。また本発明の医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜組織に対するカルボニルストレスから、腹膜を保護するために使用することができる。
さらに、本発明の医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために使用することができる。なお、本発明において改善とは、腹膜の機能不全または限外濾過不全を改善すること、腹膜の機能、特に限外濾過機能を復活または賦活化することなどを含む。また、抑制とは、腹膜機能不全または限外濾過不全の発生を未然に防止若しくは抑制すること、またはその状態の悪化を防止若しくは抑制すること、または進行を抑制して悪化を緩和することなどを含む。
（II）腹膜透析患者について腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する方法
本発明はまた、腹膜透析患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後における、腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する方法を提供する。
ここでいう「腹膜透析患者」、「グルコース含有腹膜透析液」、「カルボニル化合物」、「後期糖化最終産物（AGEs）」の意味、並びに「腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する」の意味及びその評価方法は、上記（I）において説明した通りであり、その記載が援用される。
上記本発明の方法は、下記の工程を有することを特徴とする。
（a）腹膜透析患者に、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を経口投与する工程、
（b）上記（a）工程の後及び／又は前に、当該患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与する工程、及び
（c）ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を腹腔内に移行させる工程。
上記（a）工程で、腹膜透析患者に投与される「ピリドキサミンの薬学的に許容される塩」の意味は、上記（I）において説明した通りであり、それを経口投与するための剤型（経口投与形態）及び投与量も、本発明の医薬組成物に関する上記（I）において説明した通りであり、ここでもその記載を援用することができる。
上記（b）の工程は、腹膜透析患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与する工程、つまり腹膜透析患者に腹膜透析する工程である。当該、腹膜透析工程は、上記（a）の経口投与工程の後でもまた前でもよいが、好ましくは後である。つまり、（a）工程で、予めピリドキサミンの薬学的に許容される塩を経口的投与して、体内にピリドキサミンの塩を取り込み、血液中にピリドキサミンまたはその塩を移行させた後に、グルコースを含有する腹膜透析液を腹腔内投与（腹膜透析）することが好ましい。さらに、（b）の腹膜透析後に（a）の工程、つまりピリドキサミン塩を経口投与してもよい。
斯くして、好ましくは血液中にピリドキサミンまたはその塩を移行させた状態で、腹膜透析処置を行うことにより、腹腔内液と腹腔外液との浸透圧の差異（濃度勾配）により、血液中のピリドキサミンまたはその塩が、腹膜組織を介して腹腔内に移行する。これが（c）工程である。
本発明の方法は、腹膜透析患者を対象として、腹膜透析後における腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するために使用される。
腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の定量方法、及びその増加の抑制の評価は、前述するように、上記（I）において説明した通りであり、ここでもその記載が援用される。
また本発明の方法は、腹膜透析患者における腹腔内及び腹膜組織におけるカルボニルストレス状態を改善するために利用することができる。また本発明の方法は、腹膜透析患者における腹膜組織に対するカルボニルストレスから、腹膜を保護するために利用することができる。
この場合、上記（a）〜（c）の工程に加えて、下記（d）の工程を有する。
（d）腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の、グルコース含有腹膜透析液の腹腔内投与による増加を抑制する工程。
（III）腹膜透析患者のグルコース含有腹膜透析によるカルボニルストレスから腹膜組織を保護するための方法
つまり、本発明は、腹膜透析患者のグルコース含有腹膜透析によるカルボニルストレスから腹膜組織を保護するための方法を提供するものでもある。
ここでいう「腹膜透析患者」、及び「グルコース含有腹膜透析液」の意味は、上記（I）において説明した通りであり、ここでもその記載が援用される。
上記本発明の方法は、下記の工程を有することを特徴とする。
（a）腹膜透析患者に、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を経口投与する工程、
（b）上記（a）工程の後及び／又は前に、当該患者にグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与する工程
（c）ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を腹腔内に移行させる工程、及び
（d）腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の、グルコース含有腹膜透析液の腹腔内投与による増加を抑制する工程。
これらの工程のうち、（a）〜（c）の工程は、上記（II）において説明した通りであり、ここでもその記載が援用される。
腹膜透析患者において、ピリドキサミンの塩を経口投与することなくグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与（腹膜透析）すると、前述するように腹腔内液と腹腔外液との間で浸透圧の差異（濃度勾配）が生じることにより、腹膜組織を介して、血液中や腹腔外に存在するカルボニル化合物が腹腔内に流入し、腹腔内液中に蓄積される。また、グルコース含有腹膜透析液中にカルボニル化合物が含まれている場合は、腹膜透析により当該外来性のカルボニル化合物が腹腔内液に流入する。
上記方法によれば、（a）〜（c）の工程により、ピリドキサミンの塩を血液循環させるとともに、腹腔内液に移入することができる。その結果、腹腔内を含め、体内に存在するカルボニル化合物を全般的に消去することが可能になり、斯くして、上記現象によって生じる腹腔内及び腹膜組織中でのカルボニル化合物の増加を抑制することができる。また、そうすることで、カルボニル化合物と蛋白質との反応によって生じる後期糖化最終産物（AGEs）の増加をも抑制することができる。これが（d）の工程である。
ここで、カルボニル化合物及び／又AGEsの増加が抑制されるかどうかは、（I）で説明した方法で評価することができる。具体的には、実験例２〜４に示すように、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析した場合における、腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物（３−デオキシグルコソン）及び／又はAGEs（ペントシジン）の量（以上、「対照量」という）に比べて、ピリドキサミンの塩を経口投与して腹膜透析した場合の上記各量（以下、「被験量」という）を比較することによって評価することができ、上記対照量と比べて被験量が減少している場合、「腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物（３−デオキシグルコソン）及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）（ペントシジン）の増加を抑制している」と評価することができる。
なお、AGEs（ペントシジン）は、同時にカルボニルストレスによる組織変性の指標となるものであり、腹膜組織中のAGEs（ペントシジン）の量を測定することにより、カルボニルストレスから腹膜組織が保護されているかどうかを評価することができる。
つまり、実験例４に示すように、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析した場合における、腹膜組織中のAGEs（ペントシジン）の量（以上、「対照量」という）に比べて、ピリドキサミンの塩を経口投与して腹膜透析した場合の上記各量（以下、「被験量」という）を比較することによって評価することができ、上記対照量と比べて被験量が減少している場合に、カルボニルストレスから腹膜組織が保護されていると評価することができる。
本発明の方法は、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために用いられる。ここで腹膜の機能不全または限外濾過不全を「抑制」及び「改善する」の意味は、（I）で前述した通りであり、ここでもその記載が援用される。
（IV）経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩
本発明は、またグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するために、腹膜透析患者に対して使用される、経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩を提供する。
ここでいう「腹膜透析患者」、「グルコース含有腹膜透析液」、「カルボニル化合物」、「後期糖化最終産物（AGEs）」の意味、「腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する」の意味及びその評価方法、並びに「ピリドキサミンの薬学的に許容される塩」の意味、種類、投与形態、投与量、投与方法は、上記（I）において説明した通りであり、ここでもその記載が援用される。
本発明の「経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩」は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹腔内及び腹膜組織におけるカルボニルストレス状態を改善するために使用することができる。また本発明の「経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩」は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜組織に対するカルボニルストレスから、腹膜を保護するために使用することができる。
さらに、本発明の「経口投与形態を有するピリドキサミンの薬学的に許容される塩」は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために使用することができる。ここでいう「抑制」及び「改善する」の意味も（I）で前述した通りであり、その記載が援用される
（V）ピリドキサミンの薬学的に許容される塩の使用
本発明は、グルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した後の腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための、腹膜透析患者用の経口医薬組成物を製造するための、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ここでいう「腹膜透析患者」、「グルコース含有腹膜透析液」、「カルボニル化合物」、「後期糖化最終産物（AGEs）」の意味、「腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制する」の意味及びその評価方法、並びに「ピリドキサミンの薬学的に許容される塩」の意味、種類、投与形態、投与量、投与方法は、上記（I）において説明した通りであり、ここでもその記載が援用される。
ここで本発明で対象とする医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹腔内及び腹膜組織におけるカルボニルストレス状態を改善するために使用することができる。また本発明で対象とする医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜組織に対するカルボニルストレスから、腹膜を保護するために使用することができる。
さらに、本発明で対象とする医薬組成物は、経口投与によりピリドキサミンまたはその塩が血液中に取り込まれ、血液中より腹膜組織を通して腹腔内に到達させる方法により、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために使用することができる。ここでいう「抑制」及び「改善する」の意味も（I）で前述した通りであり、その記載が援用される。
以下に、本発明を、実験例及び実施例に基づいて説明する。但し、本発明は、これらの実験例及び実施例に限られず、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、従来公知の技術を用いて適宜設計変更することが可能である。
実験例１ 腹膜透析液中におけるピリドキサミンの安定性
（Ａ）試験方法
（１）試験材料
・腹膜透析液：ダイアニール（登録商標）−Ｎ ＰＤ−４ １．５（バクスタージャパン）
・ピリドキサミン二塩酸塩（和光純薬工業株式会社）
なお、上記腹膜透析液は、グルコースを含有する酸性溶液（ｐＨ３.５〜４.５）と乳酸ナトリウム等の電解質を含有するアルカリ性溶液（ｐＨ７.０〜７.７）とが、開通可能な状態で隔壁された二室構造の容器の、上室と下室とのそれぞれに収容されてなる液であり、慢性腎不全患者における腹膜透析治療に際して、上室と下室とを隔壁開通することで、両溶液が混合されて、中性付近のｐＨ（ｐＨ６.５〜７.５）に調整して使用される。混合前の上室と下室の溶液の組成、及び混合後の溶液の組成を表１に記載する。
Figure 0005128003
（２）実験条件
腹膜透析液の上室（ｐＨ４.１５／グルコース含有溶液）、下室（ｐＨ７.０２／電解質溶液）、及び上室と下室の混合液（ｐＨ６.７６）を溶媒として、それぞれにピリドキサミン二塩酸塩を５μｇ／ｍｌ で溶解させて、被験試料とした。その被験試料を、腎不全患者が通常保管する状態とほぼ同様の条件である室温（２５±５℃）条件下に３週間にわたって放置し、その期間中、経時的にサンプリングして、各被験試料中に含まれるピリドキサミンの量を求めた。
なお、被験試料中に含まれるピリドキサミンの量は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
高速液体クロマトグラフ：島津製作所製
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含有水溶液
固定相：Ｃ１８カラム（Divelosil、4.6×150mm、5μm、野村化学社）
流 速：０．８ｍＬ／分
検 出：波長２９４ｎｍの吸光度をＵＶ検出（UV検出器：島津製作所製）。
（Ｂ）結果
実験結果を表２に示す。表２中、各欄の上段の数値はＨＰＬＣで測定したピリドキサミンのピーク高さ（クロマトグラム上での計測値）を示し、下段の（ ）内の数値は、各溶液の計測初日のピリドキサミンのピークの高さ（100％）に対する、各計測日における同ピークの高さの割合（％）を示す。
Figure 0005128003
表２に示す通り、腹膜透析液の上室、下室、及び上室と下室の混合液のいずれの溶液も、３週間放置しておくと、ピリドキサミンの含有量が経時的に低下することが確認された。このことから、上室液、下室液、及び混合液の別に関わらず、また上室の酸性溶液中でも、ピリドキサミンは腹膜透析液中で不安定であることが判明した。このため、ピリドキサミンを含有する腹膜透析液を製品化するためには、二室構造タイプのものであっても、腹膜透析液中でピリドキサミンを安定化させるための方法、例えば安定化剤の使用や透析液バッグの改良などが必要である。
実験例２ ピリドキサミン塩の経口投与によるピリドキサミンの腹腔内への移行性、及び腹腔内におけるカルボニルストレス状態の評価
腎亜全摘の尿毒症モデルラットにピリドキサミンの二塩酸塩を経口投与し、ピリドキサミンの腹腔内への移行性を評価した。また、上記の尿毒症モデルラットについて、腹腔内液中のジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）の量を測定し、カルボニルストレス状態を評価した。
（Ａ）試験方法
（１）尿毒症モデル動物の作製と被験試料（血液、腹腔内液）の採取
７週齢（体重300g以下）のSprague-Dawley雄性ラット（CLER Japan、Inc.）を用いて、非特許文献２７及び２８に記載されている方法で、尿毒症モデルラットを作製した。具体的には、上記ラットを、まず麻酔下で１／３腎摘を行い、１週間後に片腎摘して５／６腎摘ラット（腎亜全摘ラット）を作製した。かかるラットを、屠殺前夜まで、実験ラット標準餌（１．０６％カルシウム、０．９％リン酸塩、２１％タンパク質を含有。CE2：CLER Japan, Inc.）及び水道水をそれぞれ自由摂取させた。
上記で作製し、慢性腎不全状態にした腎亜全摘ラット（尿毒症モデルラット）を２群（各群：ｎ＝３）に分け、第一群（対照群）には注射用蒸留水（大塚製薬株式会社製。以下、同じ。）を一日一回、また、第二群（ピリドキサミン塩経口投与群）にはピリドキサミン二塩酸塩（シグマ社。以下、同じ）３０ｍｇを注射用蒸留水２ｍＬに溶解したピリドキサミン塩水溶液を一日一回、強制的に経口投与した。投与６日目に、第一群及び第二群に、それぞれ注射用蒸留水とピリドキサミン塩水溶液を経口投与した後、両群ともに、腹膜透析液（ｐH４.５〜５.５）（商品名；ダイアニール（登録商標） ＰＤ−４ ４．２５、バクスタージャパン）を各２０ｍｌずつ腹腔内に注入した。
なお、当該腹膜透析液の組成を表３に示す。
Figure 0005128003
次いで、投与７日目に、通常通り、第一群には注射蒸留水を、第二群にはピリドキサミン塩水溶液をそれぞれ強制的に経口投与し、その１時間後に、脱血屠殺して、血液と腹腔内液を被験試料（検体）として採取した。血清及び腹腔内液は、測定に供するまで、ラット個体毎に容器に入れ、−８０℃で冷凍保存した。
なお、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、当該試料中のピリドキサミン及びジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）の定量分析を行う際、上記で冷凍保存した被験試料（血清、腹腔内液）は、室温で自然解凍して使用した。
（２）ＨＰＬＣ法による血液中及び腹腔内液中のピリドキサミンの定量分析
＜被験試料の前処理＞
上記で採取した血液及び腹腔内液を、ＨＰＬＣに供する前に、以下の手順で前処理を行った。
まず、被験試料（血清、腹腔内液）５０μＬをそれぞれ試験管チューブに採り、これにアセトニトリル（和光純薬工業株式会社）１００μＬを添加してよく攪拌した後に、室温に１０分間放置した。次いで、４℃条件下、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより、タンパク質を沈降させた後、上清を採取し、ピリドキサミン定量分析−ＨＰＬＣ用検体とした。
＜ピリドキサミンの定量分析＞
ピリドキサミンの定量分析は、実験例１（２）に記載するＨＰＬＣ条件を用いて行った。なお、定量分析は、予め既知濃度のピリドキサミンの標準溶液を用いて、上記ＨＰＬＣ条件で測定して作製した標準検量線を用いて行った。
（３）ＨＰＬＣ法による腹腔内液中のジカルボニル化合物の定量分析
＜被験試料の前処理＞
上記で採取した腹腔内液を、ＨＰＬＣに供する前に、以下の手順で前処理を行った。
まず、被験試料（腹腔内液）を、４℃条件下、１００００ｒｐｍで１０分間、遠心分離し、上清を採取した。別途、０.２％ ｏ−フェニレンジアミン、１μΜ ２,３−ブタンジオン、及び０.７Ｍ 過塩素酸を暗室、室温条件下で３０分間反応させて調製しておいた溶液３０８μＬを、上記被験試料の上清１４０μＬ に添加し、転倒混和した後、暗室、室温条件下で ３時間反応させた。これを再び、遠心分離処理（１００００ｒｐｍ、１０分、４℃）して、その上清を採取してＨＰＬＣ用検体とした。
＜ジカルボニル化合物の定量分析＞
ジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）の定量分析は、下記条件の逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定した。なお、定量分析は、予め既知濃度の3−デオキシグルコソンの標準溶液を用いて、下記ＨＰＬＣ条件にて測定して作製した標準検量線を用いて行った。
＜ＨＰＬＣ条件＞
高速液体クロマトグラム：島津製作所製
移動相：溶出液Ａ（０.１％トリフルオロ酢酸）と溶出液Ｂ（０.０８％トリフルオロ酢酸を含む８０％アセトニトリル）とを用い、溶出液Ｂの濃度を２０％から２８％まで２５分かけて変化させた。
固定相：Ｃ１８カラム（puresil、4.6×150mm、5μm、ウォーターズ社）
流 速：０.８ｍＬ／分
検 出：波長３１５ｎｍの吸光度をＵＶ検出（UV検出器：島津清製作製）
供試量：２０μL。
（Ｂ）結果
（１）ピリドキサミンの腹腔内への移行性
尿毒症モデルラットの各群（第一群［対照群］、第二群［ピリドキサミン塩経口投与群］）について測定した、血清中のピリドキサミン濃度、及び腹腔内液中のピリドキサミン濃度とピリドキサミン量を、それぞれ表４及び５に示す。なお、表５に示すピリドキサミン量は、回収した腹腔内液２０.８ｍｌ中に含まれているピリドキサミンの量（μｇ）である。
Figure 0005128003
Figure 0005128003
表４及び５に示す通り、尿毒症モデルラットにピリドキサミン二塩酸塩を経口投与することにより、血液中及び腹腔内にピリドキサミンが移行することが確認された。特に表５に示すように、ピリドキサミン塩を経口投与した尿毒症モデルラット（第二群）は、ピリドキサミン塩を経口投与していない尿毒症モデルラット（第一群）と比較して、腹腔内中のピリドキサミン濃度が６５倍以上も高かった。
このことから、尿毒症モデルラットにピリドキサミンの塩を経口投与することにより、ピリドキサミンが、効率的に且つ安定な状態で、血液中に移行するとともに、血液中から腹膜組織を立体的且つ横断的に移動して、腹腔内に移行することが確認された。
（２）腹腔内液中のジカルボニル化合物の定量分析
尿毒症モデルラットの各群（第一群［対照群］、第二群［ピリドキサミン塩経口投与群］）について測定した腹腔内液中のジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）の濃度を、表６に示す。
Figure 0005128003
表６に示す通り、ピリドキサミンの塩を経口投与した状態で腹膜透析した尿毒症モデルラット（第二群）の腹腔内のジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）濃度は、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析した尿毒症モデルラット（第一群）の同濃度の３分の１以下に減少していた。
この実験例の結果から、尿毒症モデルラットにおいて、経口剤として投与したピリドキサミンの塩は血液に移行し（表４）、血液中から腹膜組織を立体的、横断的に腹腔内へ移行することが確認された（表５）。また、尿毒症モデルラットにピリドキサミンの塩を経口投与することで、（ピリドキサミンの塩を経口投与しなければ）腹膜透析によって増大する腹腔内のジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）濃度が大きく減少しており、それにより、腹膜透析によって生じる腹腔内のカルボニルストレス状態が大幅に改善することが確認された（表６）。
これらの事実は、塩の状態で経口投与されたピリドキサミンが、血液に移行し、血液からさらに腹腔内に移行することで、腹膜透析によって生じる腹腔内のカルボニルストレス状態を抑制し、改善していることを証明するものである。
実験例３ ピリドキサミン塩の経口投与による腹腔内におけるカルボニルストレス状態の評価（その２）
実験例２と同様に、慢性腎不全状態にした腎亜全摘ラット（尿毒症モデルラット）を作製し、第一群（対照群）（ｎ＝３）には注射用蒸留水を一日一回、また、第二群（ピリドキサミン塩経口投与群）にはピリドキサミン塩水溶液を一日一回、強制的に経口投与した。投与６日目に、第一群及び第二群に、それぞれ注射用蒸留水とピリドキサミン塩水溶液を経口投与した後、両群ともに、実験例２で投与した酸性の腹膜透析液に代えて、用時混合の中性腹膜透析液（ｐH６.５〜７.５）（商品名；ダイアニール（登録商標）−Ｎ ＰＤ−４ １．５の混合液、バクスター社）（表１）を各２０ｍｌずつ腹腔内に注入した。なお、当該腹膜透析液は、実験例１で説明したように、隔壁により上室液と下室液に分かれており、腹腔内に注入する直前に両溶液を混合して使用した。
次いで、実験例２と同様に、投与７日目に、通常通り、第一群には注射蒸留水を、第二群にはピリドキサミン塩水溶液をそれぞれ強制的に経口投与し、その１時間後に、脱血屠殺して、腹腔内液を被験試料（検体）として採取した。
当該各群の腹腔内液について、実験例２と同様にして、ジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）の濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を表７に示す。
Figure 0005128003
表７に示す通り、ピリドキサミンの塩を経口投与するとともに腹膜透析した尿毒症モデルラット（第二群）の腹腔内のジカルボニル化合物（3−デオキシグルコソン）濃度は、ピリドキサミンの塩を経口投与しないで腹膜透析した尿毒症モデルラット（第一群）の同濃度の２分の１以下に減少していた。
二室構造の包装バックに充填され、用時混合するタイプの腹膜透析液は、実験例２で使用した酸性の腹膜透析液と比べて、製造過程においてカルボニル化合物は生成され難く、腹膜透析液自体にカルボニル化合物は殆ど含まれていない。しかしながら、表７に示すように、かかる用時混合タイプの腹膜透析液を用いて腹膜透析を行った場合でも、腹腔内液中のカルボニル化合物の濃度が高いことが検出された（第一群の結果参照）。これは、腹膜透析によって生じる腹腔内液と体液との浸透圧の差により、腹腔外から内在性のカルボニル化合物が腹腔内に移行するのが原因と考えられ、それがもとで腹膜組織及び腹腔内においてカルボニルストレス状態が形成されると考えられる。
上記実験で示すように、尿毒症モデルラットにピリドキサミンの塩を経口投与しておくことにより、内在性カルボニル化合物が消去され、腹膜透析によって生じる、内在性カルボニル化合物の腹腔外から腹腔内への移行による腹腔内増加を抑制することができる。その結果、内在性カルボニル化合物による腹腔内のカルボニルストレス状態を改善することができる。
実験例４ ピリドキサミン塩の経口投与による腹膜保護効果の評価
腹膜透析による腹膜の劣化に対する、ピリドキサミン塩の経口投与による保護効果を評価した。具体的には、尿毒症モデルラットにピリドキサミン塩を経口投与するとともに、腹膜透析液を腹腔内投与して、カルボニルストレス亢進による組織変性の指標であるペントシジンの腹膜組織中の濃度を測定した。なお、ペントシジンは後期糖化最終産物（AGEs）である。
（Ａ）試験方法
（１）尿毒症モデル動物の作成と試験サンプルの採取
実験例２と同様に、腎亜全摘ラットを作製し、第一群（対照群）（ｎ＝３）には注射用蒸留水を一日一回、また、第二群（ピリドキサミン塩経口投与群）にはピリドキサミン塩水溶液を一日一回、強制的に経口投与した。当該ラットは、投与５日目に慢性腎不全による尿毒症の兆候を示すようになるが、これを尿毒症モデルラットとして、投与６日目に、第一群及び第二群に、それぞれ注射用蒸留水とピリドキサミン塩水溶液を経口投与した後、両群ともに、実験例２で投与した酸性の腹膜透析液（ｐH４.５〜５.５）（商品名；ダイアニール（登録商標） ＰＤ−４ ４．２５、バクスター社）（表３）を各２０ｍｌずつ腹腔内に注入した。次いで、実験例２と同様に、投与７日目に、通常通り、第一群には注射蒸留水を、第二群にはピリドキサミン塩水溶液をそれぞれ強制的に経口投与し、その１時間後に、脱血屠殺して開腹し、腹膜を被験試料として摘出した。
採取した腹膜は５０ｍｇ〜８０ｍｇ程度を試験チューブに取り分け、クロロホルム：メタノール（２：１）の混合液を用いて１６時間脱脂した後によくメタノール洗浄し、吸引陰圧下で乾固した。斯くして調製した腹膜乾固物に６Ｎの塩酸を加えて１１０℃で２４時間加水分解した。加水分解後、遠心濃縮機を用いて濃縮乾固した。得られた乾固物は精製水に溶解し、０.５μｍ孔のポアフィルタを通して濾過し、任意の濃度に希釈して、ペントシジン測定用検体とした。
（２）ペントシジンの濃度測定に関するＨＰＬＣの測定条件
上記の手順で調製したペントシジン測定用検体を、下記条件のＨＰＬＣに供し、腹膜に含まれるペントシジンを定量分析した。なお、定量分析は、予め既知濃度の合成ペントシジンの標準溶液を用いて、下記ＨＰＬＣ条件にて測定して作製した標準検量線を用いて行った。
＜ＨＰＬＣ条件＞
高速液体クロマトグラム：島津製作所製
移動相：溶出液Ａ（０.１％トリフルオロ酢酸）と溶出液Ｂ（０.０８％トリフルオロ酢酸を含む８０％アセトニトリル）を用いて、１ｍＬ／分の割合で３０分間かけて、溶出液Ａに溶出液Ｂを混合し、アセトニトリル濃度にグラジェント勾配をかけた。
固定相：Ｃ１８カラム（puresil、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ウォーターズ社）
流 速：０.８ｍＬ／分
検 出：蛍光検出（励起波長３３５ｎｍ／吸収波長３８５ｎｍ）（蛍光検出器：島津製作所製）
供試量：２０μL。
（Ｂ）結果
結果を表８に示す。腹膜組織中のペントシジン濃度は、腹膜１ｍｇ（湿質量）あたりの濃度である。
Figure 0005128003
表８に示す通り、ピリドキサミン塩を経口投与して腹膜透析した尿毒症モデルラット（第二群）の腹膜組織中のペントシジン濃度は、ピリドキサミン塩を経口投与することなく腹膜透析した尿毒症モデルラット（第一群）の腹膜組織中のペントシジン濃度と比べて、有意に低かった。前述するように、ペントシジンはカルボニルストレス亢進による組織変性の指標となるマーカー化合物である（非特許文献９〜１４）。このことから、第二群の尿毒症モデルラットは、ピリドキサミン塩を経口投与することにより、カルボニルストレス亢進による腹膜組織の変性が抑制されていること、言い換えると、ピリドキサミン塩の経口投与によってカルボニルストレスから腹膜が保護されることが示された。
また、この事実は、塩の状態で経口投与されたピリドキサミンが、血液に移行し、血液中より腹膜組織を立体的、横断的に移動する際に、腹膜組織内のカルボニルストレス状態を改善していることを証明するものである。
以上の結果から、本発明によれば、慢性腎不全患者など、長期腹膜透析を受けている患者において、体内の血液中より腹膜組織を横断的に腹腔内に移行するカルボニル化合物を消去し、またペントシジン（AGEs）の生成及び蓄積を防止して、腹腔内のカルボニルストレス状態を改善することにより、腹膜透析により生じる腹膜の機能低下を効果的に抑制することが明らかになった。
本発明によると、経口投与するという簡便な方法により、より効果的に、腹膜透析により生じる腹膜並びにその近傍組織の機能低下を抑制することができる。

Claims (12)

  1. ピリドキサミンの薬学的に許容される塩を有効成分とする腹膜透析患者用の経口医薬組成物であって、
    当該経口医薬組成物の経口投与によって、ピリドキサミンまたはその塩が血液循環されるとともに腹腔内液に移入することを特徴とする、
    体内に存在するカルボニル化合物を消去するとともに、腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための、上記経口医薬組成物。
  2. 上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、請求項１に記載する経口医薬組成物。
  3. 上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、請求項１または２に記載する経口医薬組成物。
  4. 腹膜透析患者の腹腔内及び腹膜組織内でのカルボニルストレス状態を改善するための医薬組成物である、請求項１乃至３のいずれかに記載する経口医薬組成物。
  5. 腹膜透析患者の腹膜組織を保護するための医薬組成物である、請求項１乃至３のいずれかに記載する経口医薬組成物。
  6. 腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するために用いられる、請求項１乃至５のいずれかに記載する経口医薬組成物。
  7. 腹膜透析患者の体内に存在するカルボニル化合物を消去するとともに腹腔内及び腹膜組織中のカルボニル化合物及び／又は後期糖化最終産物（AGEs）の増加を抑制するための腹膜透析患者用経口医薬組成物を製造するための、ピリドキサミンの薬学的に許容される塩の使用。
  8. 上記カルボニル化合物が３−デオキシグルコソンである、請求項７に記載する使用。
  9. 上記後期糖化最終産物（AGEs）がペントシジンである、請求項７または８に記載する使用。
  10. 上記経口医薬組成物が、腹膜透析患者の腹腔内及び腹膜組織内でのカルボニルストレス状態を改善するための経口医薬組成物である、請求項７乃至９のいずれかに記載する使用。
  11. 上記経口医薬組成物が、腹膜透析患者の腹膜組織を保護するための経口医薬組成物である、請求項７乃至９のいずれかに記載する使用。
  12. 上記経口医薬組成物が、腹膜透析患者における腹膜の機能不全または限外濾過不全を抑制または／及び改善するための経口医薬組成物である、請求項７乃至１１のいずれかに記載する使用。
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