JP2022101549A - L-オルニチンフェニルアセテート製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア血症を処置するための製剤および方法を提供する。【解決手段】約2.0g~約10.0gの経口投与量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、経口医薬製剤とする。【選択図】なし
Description
先行出願の参照による組み込み
本出願は、2015年4月20日出願の米国仮特許出願第62/150,238号、2
015年4月21日出願の米国仮特許出願第62/150,676号、2015年8月2
8日出願の米国仮特許出願第62/211,619号、2015年11月13日出願の米
国仮特許出願第62/255,300号、および2016年1月8日出願の米国仮特許出
願第62/276,754号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの出願
は全て、参照により全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
本出願は、2015年4月20日出願の米国仮特許出願第62/150,238号、2
015年4月21日出願の米国仮特許出願第62/150,676号、2015年8月2
8日出願の米国仮特許出願第62/211,619号、2015年11月13日出願の米
国仮特許出願第62/255,300号、および2016年1月8日出願の米国仮特許出
願第62/276,754号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの出願
は全て、参照により全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
本出願は、L-オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を含む医薬組成物、ならびに
、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全
、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア
血症を処置するための投与の方法および使用に関する。
、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全
、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア
血症を処置するための投与の方法および使用に関する。
慢性肝疾患は、肝組織が時間と共に漸進的に破壊され、それにより、健常で再生する肝
組織が瘢痕および壊死組織にゆっくりと置き換えられることを特徴とする。これは肝硬変
として知られている。正常な肝機能が損なわれ、瘢痕組織により、肝臓を通る血流が次第
に減少する。正常な再生する肝組織が失われるため、栄養素、ホルモン、薬物、および毒
素が効果的に処理されなくなる。これは、腸管を通して吸収されるタンパク質の異常なク
リアランスによるアンモニアの蓄積、血液中にビリルビンを蓄積させ黄疸の生成につなが
る異常排泄、腹部における流体の蓄積(腹水貯留)につながる類洞圧の増加、ならびに、
瘢痕化した肝組織が血流への障壁となり、門脈血圧の増加および食道静脈瘤につながる門
脈圧亢進症(および門脈大循環シャント)を含む症状をもたらし得る。
組織が瘢痕および壊死組織にゆっくりと置き換えられることを特徴とする。これは肝硬変
として知られている。正常な肝機能が損なわれ、瘢痕組織により、肝臓を通る血流が次第
に減少する。正常な再生する肝組織が失われるため、栄養素、ホルモン、薬物、および毒
素が効果的に処理されなくなる。これは、腸管を通して吸収されるタンパク質の異常なク
リアランスによるアンモニアの蓄積、血液中にビリルビンを蓄積させ黄疸の生成につなが
る異常排泄、腹部における流体の蓄積(腹水貯留)につながる類洞圧の増加、ならびに、
瘢痕化した肝組織が血流への障壁となり、門脈血圧の増加および食道静脈瘤につながる門
脈圧亢進症(および門脈大循環シャント)を含む症状をもたらし得る。
慢性肝疾患患者は、かなり安定な臨床状態にあり、症状をほとんどまたは全く示さない
場合がある。しかしながら、そのような患者には、肝不全の急性増悪を引き起こし得る、
患者の状態の急激な悪化のリスクがある。このような、肝臓が低下したレベルではあるが
機能することのできる「代償性」状態から、肝機能が働かない「非代償性」状態への推移
には、誘発事象の影響が関与する。慢性肝疾患に関連付けられる誘発事象としては、胃腸
出血、感染症(敗血症)、門脈血栓症、および脱水症が挙げられる。
場合がある。しかしながら、そのような患者には、肝不全の急性増悪を引き起こし得る、
患者の状態の急激な悪化のリスクがある。このような、肝臓が低下したレベルではあるが
機能することのできる「代償性」状態から、肝機能が働かない「非代償性」状態への推移
には、誘発事象の影響が関与する。慢性肝疾患に関連付けられる誘発事象としては、胃腸
出血、感染症(敗血症)、門脈血栓症、および脱水症が挙げられる。
肝性脳症(HE:Hepatic encephalopathy)は、非代償性肝硬変の一般的な合併症であ
り、肝臓移植後でさえも生存期間に著しい悪影響を及ぼし、認知機能の不可逆的な機能障
害に関連付けられている。硬変を有する対象のうち推定60~70%が、少なくともわず
かな神経認知機能障害の徴候を有し、HEは、入院した対象における主要な診断である。
顕性のHEは、硬変集団においておよそ30%の有病率を有し、米国における年間約15
0,000件の入院の主要因である。
り、肝臓移植後でさえも生存期間に著しい悪影響を及ぼし、認知機能の不可逆的な機能障
害に関連付けられている。硬変を有する対象のうち推定60~70%が、少なくともわず
かな神経認知機能障害の徴候を有し、HEは、入院した対象における主要な診断である。
顕性のHEは、硬変集団においておよそ30%の有病率を有し、米国における年間約15
0,000件の入院の主要因である。
肝性脳症(HE)は、急性または慢性の肝疾患および自発性門脈体静脈シャントなどの
多様な臨床的状況において起こる複雑な精神神経障害である。肝性脳症の初期には、集中
力低下、錯乱、および失見当識などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝
性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹(脳浮腫)、および死に至る場合がある。慢性肝疾患の結
果としてHEを発症する患者の場合、HEの発病は、胃腸出血、敗血症(感染症)、門脈
血栓症、または脱水症などの臨床的な誘発事象の結果であることが多い。
多様な臨床的状況において起こる複雑な精神神経障害である。肝性脳症の初期には、集中
力低下、錯乱、および失見当識などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝
性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹(脳浮腫)、および死に至る場合がある。慢性肝疾患の結
果としてHEを発症する患者の場合、HEの発病は、胃腸出血、敗血症(感染症)、門脈
血栓症、または脱水症などの臨床的な誘発事象の結果であることが多い。
胃腸出血および門脈大循環シャントは、通常は肝臓によって代謝される毒性物質が肝臓
を迂回し、体循環に入り、血液脳関門を横断して、中枢神経系に直接的または間接的な神
経毒性作用を及ぼすことを可能にする。アンモニアの蓄積は、肝性脳症の進行および多臓
器不全(呼吸不全、循環不全、腎不全)において重要な役割を果たすと考えられている。
アンモニアに加えて、胃腸出血後間もなく発症する敗血症(または細菌性腹膜炎)もまた
、肝性脳症をもたらす要因である可能性が高い。
を迂回し、体循環に入り、血液脳関門を横断して、中枢神経系に直接的または間接的な神
経毒性作用を及ぼすことを可能にする。アンモニアの蓄積は、肝性脳症の進行および多臓
器不全(呼吸不全、循環不全、腎不全)において重要な役割を果たすと考えられている。
アンモニアに加えて、胃腸出血後間もなく発症する敗血症(または細菌性腹膜炎)もまた
、肝性脳症をもたらす要因である可能性が高い。
肝代償不全は次に、多臓器不全および肝性脳症を引き起こし得る。肝性脳症の初期には
、集中力低下、または単純な物体を構築する能力の低下などのわずかな精神的変化が起こ
る。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹、および死に至る場合がある。
、集中力低下、または単純な物体を構築する能力の低下などのわずかな精神的変化が起こ
る。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹、および死に至る場合がある。
尿素サイクル異常症または尿素サイクル欠損症は、血流からのアンモニアの除去を担う
尿素サイクル中の酵素のうちの1つの欠乏によって生じる遺伝性障害である。通常、尿素
は尿中に運ばれ、身体から除去される。尿素サイクル異常症では、窒素が毒性物質である
アンモニアの形態で蓄積し、身体から除去されない。この状態の管理には、フェニル酪酸
ナトリウムが使用され得ると報告されている。例えば、Batshaw, M. L. et al., “Alter
native pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later,”J. Pediatr
. (2001) 138 (1 Suppl): S46-S55を参照されたい。
尿素サイクル中の酵素のうちの1つの欠乏によって生じる遺伝性障害である。通常、尿素
は尿中に運ばれ、身体から除去される。尿素サイクル異常症では、窒素が毒性物質である
アンモニアの形態で蓄積し、身体から除去されない。この状態の管理には、フェニル酪酸
ナトリウムが使用され得ると報告されている。例えば、Batshaw, M. L. et al., “Alter
native pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later,”J. Pediatr
. (2001) 138 (1 Suppl): S46-S55を参照されたい。
肝性脳症患者のための一般的療法は、アンモニアの濃度を低下させる方略を含む。これ
には、食物タンパク質摂取量の制限、ラクツロース、ネオマイシン、L-オルニチンL-
アスパラギン酸塩(LOLA:L-ornithine L-aspartate)、または安息香酸ナトリウム
の投与、および洗浄浣腸が含まれる。現在、尿素サイクル異常症(UCD:urea cycle d
isorder)に起因する高アンモニア血症の処置のためのアンモニア捕捉剤(結合剤)とし
て、フェニル酢酸を含有する市販品(例えば、AMMONUL(登録商標))、またはフ
ェニル酢酸のプロドラッグ、例えばフェニル酪酸(BUPHENYL(登録商標))もし
くはグリセロールフェニル酪酸(RAVICTI(登録商標))が存在する。RAVIC
TI(登録商標)もまた、臨床治験で評価され、肝性脳症の処置のための予備的効力を示
している。例えば、Rockey D. et al., “Randomized, Double-Blind, Controlled Study
of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy,” Hepatology, 2014, 59(3)
:1073-1083を参照されたい。加えて、L-オルニチンフェニルアセテートは、高アンモニ
ア血症および肝性脳症の有効な処置となることが報告されている。Jalanらは、L-
オルニチンフェニルアセテートがアンモニア低下に有用であることをデータが示した臨床
研究を報告した。Jalan et al., “L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatmen
t for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,” Med Hypotheses 2007; 69(5):10
64-69を参照されたい。また、米国特許出願公開第2008/0119554号、同第2
010/0280119号、および同第2013/0211135号を参照されたい。こ
れらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
には、食物タンパク質摂取量の制限、ラクツロース、ネオマイシン、L-オルニチンL-
アスパラギン酸塩(LOLA:L-ornithine L-aspartate)、または安息香酸ナトリウム
の投与、および洗浄浣腸が含まれる。現在、尿素サイクル異常症(UCD:urea cycle d
isorder)に起因する高アンモニア血症の処置のためのアンモニア捕捉剤(結合剤)とし
て、フェニル酢酸を含有する市販品(例えば、AMMONUL(登録商標))、またはフ
ェニル酢酸のプロドラッグ、例えばフェニル酪酸(BUPHENYL(登録商標))もし
くはグリセロールフェニル酪酸(RAVICTI(登録商標))が存在する。RAVIC
TI(登録商標)もまた、臨床治験で評価され、肝性脳症の処置のための予備的効力を示
している。例えば、Rockey D. et al., “Randomized, Double-Blind, Controlled Study
of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy,” Hepatology, 2014, 59(3)
:1073-1083を参照されたい。加えて、L-オルニチンフェニルアセテートは、高アンモニ
ア血症および肝性脳症の有効な処置となることが報告されている。Jalanらは、L-
オルニチンフェニルアセテートがアンモニア低下に有用であることをデータが示した臨床
研究を報告した。Jalan et al., “L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatmen
t for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,” Med Hypotheses 2007; 69(5):10
64-69を参照されたい。また、米国特許出願公開第2008/0119554号、同第2
010/0280119号、および同第2013/0211135号を参照されたい。こ
れらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
L-オルニチンフェニルアセテートは現在、急性肝性脳症の処置のための二重盲検プラ
セボ対照の第2b相臨床治験段階にある。中間解析は、L-オルニチンフェニルアセテー
トの有望な処置効果、および急性肝性脳症患者の回復にかかる時間の短縮を示唆した。2
015年4月1日のOcera Therapeutics,Inc.のプレスリリース
を参照されたい。
セボ対照の第2b相臨床治験段階にある。中間解析は、L-オルニチンフェニルアセテー
トの有望な処置効果、および急性肝性脳症患者の回復にかかる時間の短縮を示唆した。2
015年4月1日のOcera Therapeutics,Inc.のプレスリリース
を参照されたい。
典型的に、L-オルニチンフェニルアセテートは、水または水溶液中での優れた溶解性
を有する。急性または慢性の肝疾患を処置するためのL-オルニチンフェニルアセテート
の公知の臨床研究の全てにおいて、L-オルニチンフェニルアセテートは、一定期間、例
えばヒト研究において1日から最長5日間にわたる静脈内注入によって投与されている。
患者の利便性を向上させるために代替的な投与経路を開発する必要が存在する。
を有する。急性または慢性の肝疾患を処置するためのL-オルニチンフェニルアセテート
の公知の臨床研究の全てにおいて、L-オルニチンフェニルアセテートは、一定期間、例
えばヒト研究において1日から最長5日間にわたる静脈内注入によって投与されている。
患者の利便性を向上させるために代替的な投与経路を開発する必要が存在する。
本明細書において使用される節の見出しは、構成のみを目的とするものであり、記載さ
れる主題を限定するものと解釈されてはならない。
れる主題を限定するものと解釈されてはならない。
本出願のいくつかの実施形態は、約2.0g~約10.0gの経口投与量のL-オルニ
チンフェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体
とを含む、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、経口投与の際に
L-オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす。ある実施形態で
は、L-オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約5.0g~約8.0gである
。
チンフェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体
とを含む、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、経口投与の際に
L-オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす。ある実施形態で
は、L-オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約5.0g~約8.0gである
。
本出願のいくつかの実施形態は、有効量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種
または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって
、経口投与の際にL-オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有
する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コ
ア上の1つまたは複数の制御放出コーティング層とを含み、コアは、L-オルニチンフェ
ニルアセテートを含み、制御放出コーティング層は、1種または複数種のポリマーを含む
。
または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって
、経口投与の際にL-オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有
する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コ
ア上の1つまたは複数の制御放出コーティング層とを含み、コアは、L-オルニチンフェ
ニルアセテートを含み、制御放出コーティング層は、1種または複数種のポリマーを含む
。
本出願のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、L-オ
ルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含む、高アンモニア血
症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテー
トの経口医薬製剤は、投与後にL-オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす
。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、
投与後にL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす。いくつかの実施形態
では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝
硬変または肝代償不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さ
らにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。
ルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含む、高アンモニア血
症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテー
トの経口医薬製剤は、投与後にL-オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす
。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、
投与後にL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす。いくつかの実施形態
では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝
硬変または肝代償不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さ
らにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。
本出願のいくつかの実施形態は、L-オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を対象
とする。いくつかの実施形態は、RAVICTI(登録商標)と比較して大幅に低い用量
で同等のフェニルアセテートを使用した低用量製剤を提供する。いくつかのそのような実
施形態は、即時放出製剤である。他の実施形態は、多粒子(multi-particulate)制御放
出系を提供する。この系は、胃腸(GI)通過時間および放出プロファイルの可変性を低下
させる。これはまた、薬物負荷がより分散するため、高い局所的な薬物濃度に対する影響
を最小限に抑える。多粒子制御放出系の追加の利点としては、用量の柔軟性、および高い
用量または負荷率のL-オルニチンフェニルアセテートの投与しやすさが挙げられる。
とする。いくつかの実施形態は、RAVICTI(登録商標)と比較して大幅に低い用量
で同等のフェニルアセテートを使用した低用量製剤を提供する。いくつかのそのような実
施形態は、即時放出製剤である。他の実施形態は、多粒子(multi-particulate)制御放
出系を提供する。この系は、胃腸(GI)通過時間および放出プロファイルの可変性を低下
させる。これはまた、薬物負荷がより分散するため、高い局所的な薬物濃度に対する影響
を最小限に抑える。多粒子制御放出系の追加の利点としては、用量の柔軟性、および高い
用量または負荷率のL-オルニチンフェニルアセテートの投与しやすさが挙げられる。
低用量製剤
本出願のいくつかの実施形態は、約2.0g~約10.0gの投与量のL-オルニチン
フェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを
含む、医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、投与の際にL-オルニチ
ンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす(例えば、液体溶液の形態にお
けるIV製剤または即時放出経口製剤)。他の実施形態は、例えば後述の制御放出経口製
剤を使用することによる制御放出プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、L
-オルニチンフェニルアセテートは、約2.0g、約2.5g、約3.0g、約3.5g
、約4.0g、約4.5g、約5.0g、約5.5g、約6.0g、約6.5g、約7.
0g、約7.5g、約8.0g、約8.5g、約9.0g、約9.5g、もしくは約10
.0gの投与量、または前出の値のいずれか2つによって定義される投与量範囲(例えば
、5.0g~8.0g)である。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、単一の単位剤
形である。いくつかの他の実施形態では、本医薬製剤は、2つ以上の単位剤形(すなわち
、分割用量)である。例えば、経口投与量が約5.0gである場合、それは、それぞれが
約1.25gまたは1.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含有する4つまたは
5つの錠剤の形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤、カ
プセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である。いくつかの実施形態では、
本製剤は、24時間で約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、
約80%超、または約90%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへ
の変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、24時間で約80%超
のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。
本出願のいくつかの実施形態は、約2.0g~約10.0gの投与量のL-オルニチン
フェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを
含む、医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、投与の際にL-オルニチ
ンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす(例えば、液体溶液の形態にお
けるIV製剤または即時放出経口製剤)。他の実施形態は、例えば後述の制御放出経口製
剤を使用することによる制御放出プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、L
-オルニチンフェニルアセテートは、約2.0g、約2.5g、約3.0g、約3.5g
、約4.0g、約4.5g、約5.0g、約5.5g、約6.0g、約6.5g、約7.
0g、約7.5g、約8.0g、約8.5g、約9.0g、約9.5g、もしくは約10
.0gの投与量、または前出の値のいずれか2つによって定義される投与量範囲(例えば
、5.0g~8.0g)である。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、単一の単位剤
形である。いくつかの他の実施形態では、本医薬製剤は、2つ以上の単位剤形(すなわち
、分割用量)である。例えば、経口投与量が約5.0gである場合、それは、それぞれが
約1.25gまたは1.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含有する4つまたは
5つの錠剤の形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤、カ
プセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である。いくつかの実施形態では、
本製剤は、24時間で約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、約70%超、
約80%超、または約90%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへ
の変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、24時間で約80%超
のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。
本明細書に記載される低用量医薬製剤は、任意の好適な経路によって投与されてよく、
例えば、経口、静脈内、胃内、腹腔内、または血管内の経路によって投与されてもよい。
好ましい一実施形態において、L-オルニチンの医薬製剤は、経口剤形である。別の実施
形態では、本医薬製剤は、静脈内剤形である。
例えば、経口、静脈内、胃内、腹腔内、または血管内の経路によって投与されてもよい。
好ましい一実施形態において、L-オルニチンの医薬製剤は、経口剤形である。別の実施
形態では、本医薬製剤は、静脈内剤形である。
制御放出製剤
本出願のいくつかの実施形態は、有効量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種
または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって
、経口投与の際にL-オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有
する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コ
ア上の1つまたは複数のコーティング層とを含み、コアは、L-オルニチンフェニルアセ
テートを含み、コーティング層は、1種または複数種のポリマーを含む。
本出願のいくつかの実施形態は、有効量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種
または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって
、経口投与の際にL-オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有
する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コ
ア上の1つまたは複数のコーティング層とを含み、コアは、L-オルニチンフェニルアセ
テートを含み、コーティング層は、1種または複数種のポリマーを含む。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセル
ロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマー
もしくはコポリマー、アクリレートポリマーもしくはコポリマー、または天然もしくは合
成のガムから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ポリマーは、アルキルセ
ルロース、例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロースである。一実施形態におい
て、ポリマーは、エチルセルロースである。いくつかの他の実施形態では、ポリマーは、
アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、例えば、Eudragit(登録商標)ポリマー
から選択される。一実施形態において、Eudragit(登録商標)ポリマーは、アク
リル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性コポリマーである、Eudragit(登録
商標)NM 30 Dである。
ロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマー
もしくはコポリマー、アクリレートポリマーもしくはコポリマー、または天然もしくは合
成のガムから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ポリマーは、アルキルセ
ルロース、例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロースである。一実施形態におい
て、ポリマーは、エチルセルロースである。いくつかの他の実施形態では、ポリマーは、
アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、例えば、Eudragit(登録商標)ポリマー
から選択される。一実施形態において、Eudragit(登録商標)ポリマーは、アク
リル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性コポリマーである、Eudragit(登録
商標)NM 30 Dである。
いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、または流動性粉末の形態である。いくつかのさ
らなる実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、ペレットの形態である。ペ
レットの平均サイズは、直径約100μm~約1000μmの間、好ましくは約200μ
m~約900μmの間、より好ましくは約200μm~約800μmの間である。一実施
形態において、ペレットの平均サイズは、直径約200μm~約600μmの間である。
一実施形態において、ペレットの平均サイズは、直径約200μm~約400μmの間で
ある。別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約300μm~約600μmの
間である。なおも別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約500μm~約8
00μmの間である。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、小袋で提
供される。いくつかの実施形態では、制御放出医薬製剤は、単一の単位剤形である。いく
つかの他の実施形態では、制御放出医薬製剤は、2つ以上の単位剤形である。
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、または流動性粉末の形態である。いくつかのさ
らなる実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、ペレットの形態である。ペ
レットの平均サイズは、直径約100μm~約1000μmの間、好ましくは約200μ
m~約900μmの間、より好ましくは約200μm~約800μmの間である。一実施
形態において、ペレットの平均サイズは、直径約200μm~約600μmの間である。
一実施形態において、ペレットの平均サイズは、直径約200μm~約400μmの間で
ある。別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約300μm~約600μmの
間である。なおも別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約500μm~約8
00μmの間である。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、小袋で提
供される。いくつかの実施形態では、制御放出医薬製剤は、単一の単位剤形である。いく
つかの他の実施形態では、制御放出医薬製剤は、2つ以上の単位剤形である。
いくつかの実施形態では、制御放出経口医薬製剤は、約0.1g~約25.0gのL-
オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、約
1.0g~約20.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらな
る実施形態では、本製剤は、約2.0g~約15.0gのL-オルニチンフェニルアセテ
ートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態では、本製剤は、約4.0g~約10.
0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態で
は、本製剤は、約5.0g~約8.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。一
実施形態において、本製剤は、約20.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む
。一実施形態において、本製剤は、約15.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを
含む。一実施形態において、本製剤は、約10gのL-オルニチンフェニルアセテートを
含む。
オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、約
1.0g~約20.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらな
る実施形態では、本製剤は、約2.0g~約15.0gのL-オルニチンフェニルアセテ
ートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態では、本製剤は、約4.0g~約10.
0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態で
は、本製剤は、約5.0g~約8.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む。一
実施形態において、本製剤は、約20.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む
。一実施形態において、本製剤は、約15.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを
含む。一実施形態において、本製剤は、約10gのL-オルニチンフェニルアセテートを
含む。
本明細書に記載される経口医薬製剤は、L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出
プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテート
は、USP装置2パドル法によって測定した場合に、約5%~約30%の間のL-オルニ
チンフェニルアセテートが2時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつ
かの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、USP装置2パドル法によっ
て測定した場合に、約15%~約80%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが4時
間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつかのさらなる実施形態では、L
-オルニチンフェニルアセテートは、USP装置2パドル法によって測定した場合に、約
50%~約95%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが6時間で放出される生体外
溶解プロファイルを有する。
プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテート
は、USP装置2パドル法によって測定した場合に、約5%~約30%の間のL-オルニ
チンフェニルアセテートが2時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつ
かの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、USP装置2パドル法によっ
て測定した場合に、約15%~約80%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが4時
間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつかのさらなる実施形態では、L
-オルニチンフェニルアセテートは、USP装置2パドル法によって測定した場合に、約
50%~約95%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが6時間で放出される生体外
溶解プロファイルを有する。
いくつかの実施形態では、本制御放出製剤は、24時間で約30%超、約40%超、約
50%超、約60%超、約70%超、約80%超、または約90%超のフェニルアセテー
トからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態で
は、本制御放出製剤は、24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチ
ルグルタミンへの変換をもたらす。
50%超、約60%超、約70%超、約80%超、または約90%超のフェニルアセテー
トからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態で
は、本制御放出製剤は、24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチ
ルグルタミンへの変換をもたらす。
処置の方法
本出願のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、有効量
のL-オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含む、高アン
モニア血症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または
慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する
。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態では、
対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかの実施形態では、対象は尿素サイクル異常症を有
する。
本出願のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、有効量
のL-オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含む、高アン
モニア血症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または
慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する
。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態では、
対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかの実施形態では、対象は尿素サイクル異常症を有
する。
いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、約10mg/kg~
約1000mg/kg、約20mg/kg~約900mg/kg、約30mg/kg~約
800mg/kg、約40mg/kg~約700mg/kg、または約50mg/kg~
約600mg/kgの範囲の用量で投与される。いくつかのさらなる実施形態では、L-
オルニチンフェニルアセテートは、約50mg/kg~約500mg/kgの範囲の用量
で投与される。いくつかのなおもさらなる実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテ
ートは、約100mg/kg~約250mg/kgの範囲の用量で投与される。一実施形
態において、L-オルニチンフェニルアセテートは、約50mg/kgの用量で投与され
る。別の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、約200mg/kgの用
量で投与される。
約1000mg/kg、約20mg/kg~約900mg/kg、約30mg/kg~約
800mg/kg、約40mg/kg~約700mg/kg、または約50mg/kg~
約600mg/kgの範囲の用量で投与される。いくつかのさらなる実施形態では、L-
オルニチンフェニルアセテートは、約50mg/kg~約500mg/kgの範囲の用量
で投与される。いくつかのなおもさらなる実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテ
ートは、約100mg/kg~約250mg/kgの範囲の用量で投与される。一実施形
態において、L-オルニチンフェニルアセテートは、約50mg/kgの用量で投与され
る。別の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、約200mg/kgの用
量で投与される。
いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、1日当たり約0.1
g~約50.0g、1日当たり約1.0g~約40.0g、1日当たり約5.0g~約3
0.0g、1日当たり約10.0g~約25.0g、または1日当たり約15.0g~約
25.0gの量で投与される。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも1日
1回の投与用である。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、1日2回または
3回の投与用である。一実施形態において、本製剤は、1日3回の経口投与用である。
g~約50.0g、1日当たり約1.0g~約40.0g、1日当たり約5.0g~約3
0.0g、1日当たり約10.0g~約25.0g、または1日当たり約15.0g~約
25.0gの量で投与される。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも1日
1回の投与用である。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、1日2回または
3回の投与用である。一実施形態において、本製剤は、1日3回の経口投与用である。
いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、約2.0g~約10
.0gの量の単回用量として投与される。いくつかのさらなる実施形態では、L-オルニ
チンフェニルアセテートは、約5.0g~約8.0gの量の単回用量として投与される。
いくつかのそのような実施形態では、そのような量のL-オルニチンフェニルアセテート
を含有する医薬製剤は、2つ以上の単位剤形である。例えば、いくつかの実施形態は、そ
れぞれが約0.75g~約2.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む3~6つ
の単位剤形、またはそれぞれが約1.0g~約1.5gのL-オルニチンフェニルアセテ
ートを含む約3~5つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞ
れが約1.25gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む4つの単位剤形を投与する
ことを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約1.0gのL-オルニチンフェニルア
セテートを含む5つの単位剤形を投与することを含む。一実施形態において、本医薬製剤
は、1日3回投与される。例えば、複数の単位剤形が一度に投与される場合、その複数の
単位剤形の投与が1日3回繰り返される。
.0gの量の単回用量として投与される。いくつかのさらなる実施形態では、L-オルニ
チンフェニルアセテートは、約5.0g~約8.0gの量の単回用量として投与される。
いくつかのそのような実施形態では、そのような量のL-オルニチンフェニルアセテート
を含有する医薬製剤は、2つ以上の単位剤形である。例えば、いくつかの実施形態は、そ
れぞれが約0.75g~約2.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む3~6つ
の単位剤形、またはそれぞれが約1.0g~約1.5gのL-オルニチンフェニルアセテ
ートを含む約3~5つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞ
れが約1.25gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む4つの単位剤形を投与する
ことを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約1.0gのL-オルニチンフェニルア
セテートを含む5つの単位剤形を投与することを含む。一実施形態において、本医薬製剤
は、1日3回投与される。例えば、複数の単位剤形が一度に投与される場合、その複数の
単位剤形の投与が1日3回繰り返される。
いくつかの実施形態では、L-オルニチンの血漿Cmaxは、約10mg/L~約60
mg/L、約12mg/L~約50mg/L、または約15mg/L~約40mg/Lで
ある。いくつかのさらなる実施形態では、L-オルニチンの血漿Cmaxは、約18.0
mg/L~約35.0mg/Lである。
mg/L、約12mg/L~約50mg/L、または約15mg/L~約40mg/Lで
ある。いくつかのさらなる実施形態では、L-オルニチンの血漿Cmaxは、約18.0
mg/L~約35.0mg/Lである。
いくつかの実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Cmaxは、約15mg/
L~約120mg/Lの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、代謝物である
フェニル酢酸の血漿Cmaxは、約15mg/L~約55mg/Lである。いくつかのそ
のような実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Cmaxは、約20mg/L~
約100mg/Lである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニル酢
酸の血漿Cmaxは、約40mg/L~約90mg/Lである。いくつかのさらなる実施
形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Cmaxは、約50mg/L~約90mg/
Lである。
L~約120mg/Lの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、代謝物である
フェニル酢酸の血漿Cmaxは、約15mg/L~約55mg/Lである。いくつかのそ
のような実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Cmaxは、約20mg/L~
約100mg/Lである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニル酢
酸の血漿Cmaxは、約40mg/L~約90mg/Lである。いくつかのさらなる実施
形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Cmaxは、約50mg/L~約90mg/
Lである。
いくつかの実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは
、約15mg/L~約75mg/Lの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、
代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約15mg/L~約35m
g/Lである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグル
タミンの血漿Cmaxは、約20mg/L~約60mg/Lである。いくつかのそのよう
な実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約25m
g/L~約50mg/Lである。いくつかのさらなる実施形態では、代謝物であるフェニ
ルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約30mg/L~約45mg/Lである。
、約15mg/L~約75mg/Lの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、
代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約15mg/L~約35m
g/Lである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグル
タミンの血漿Cmaxは、約20mg/L~約60mg/Lである。いくつかのそのよう
な実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約25m
g/L~約50mg/Lである。いくつかのさらなる実施形態では、代謝物であるフェニ
ルアセチルグルタミンの血漿Cmaxは、約30mg/L~約45mg/Lである。
いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、24時間で約30%超、約40%超、約50
%超、約60%超、約70%超、約80%超、または約90%超のフェニルアセテートか
らフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、
本医薬製剤は、24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタ
ミンへの変換をもたらす。
%超、約60%超、約70%超、約80%超、または約90%超のフェニルアセテートか
らフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、
本医薬製剤は、24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタ
ミンへの変換をもたらす。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者
によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。「含む(including)」という用
語ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)
」などの他の形態の使用は、限定的ではない。「有する(having)」という用語ならびに
「有する(have)」、「有する(has)」、および「有した(had)」などの他の形態の使
用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句においてか請求項本文におい
てかを問わず、「含む(comprise(s))」および「含む(comprising)」という用語は、
制限のない意味を有するものとして解釈されるものとする。すなわち、上記の用語は、「
少なくとも~を有する(having at least)」または「少なくとも~を含む(including a
t least)」という表現と同義的に解釈されるものとする。例えば、あるプロセスとの関
連で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、そのプロセスが、列挙され
たステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物
、組成物、製剤、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む(comprising)」と
いう用語は、その化合物、組成物、製剤、またはデバイスが、列挙された特徴または構成
要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者
によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。「含む(including)」という用
語ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)
」などの他の形態の使用は、限定的ではない。「有する(having)」という用語ならびに
「有する(have)」、「有する(has)」、および「有した(had)」などの他の形態の使
用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句においてか請求項本文におい
てかを問わず、「含む(comprise(s))」および「含む(comprising)」という用語は、
制限のない意味を有するものとして解釈されるものとする。すなわち、上記の用語は、「
少なくとも~を有する(having at least)」または「少なくとも~を含む(including a
t least)」という表現と同義的に解釈されるものとする。例えば、あるプロセスとの関
連で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、そのプロセスが、列挙され
たステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物
、組成物、製剤、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む(comprising)」と
いう用語は、その化合物、組成物、製剤、またはデバイスが、列挙された特徴または構成
要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、系統的な一般的略語は以下のように定義される。
AUC:曲線下面積
AUC0→t:時間=0(ゼロ)から最後の数量化可能な濃度の時間までの濃度対時間
曲線下面積
AUC0→∞:無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積
C12:薬物投与後12時間における薬物濃度
CL:コートレベル
Cmax:最大血漿濃度
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Hr:時間
IR:即時放出
MCC:微結晶セルロース
ORN:オルニチン
PAA:フェニル酢酸(または共役塩基であるフェニルアセテート)
PAGN:フェニルアセチルグルタミン
PD:薬力学的な
PK:薬物動態学的な
SEM:走査電子顕微鏡写真
AUC:曲線下面積
AUC0→t:時間=0(ゼロ)から最後の数量化可能な濃度の時間までの濃度対時間
曲線下面積
AUC0→∞:無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積
C12:薬物投与後12時間における薬物濃度
CL:コートレベル
Cmax:最大血漿濃度
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Hr:時間
IR:即時放出
MCC:微結晶セルロース
ORN:オルニチン
PAA:フェニル酢酸(または共役塩基であるフェニルアセテート)
PAGN:フェニルアセチルグルタミン
PD:薬力学的な
PK:薬物動態学的な
SEM:走査電子顕微鏡写真
本明細書で使用される「即時放出」という用語は、当業者により理解されるその通常の
意味を有し、したがって、非限定的な例として、投与後の比較的短い期間における剤形か
らの薬物の放出を含む。
意味を有し、したがって、非限定的な例として、投与後の比較的短い期間における剤形か
らの薬物の放出を含む。
本明細書で使用される「制御放出」という用語および「長期放出」という用語はそれぞ
れ、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、
長期間にわたる剤形からの薬物の制御放出を含む。例えば、いくつかの実施形態では、制
御放出製剤または長期放出製剤は、比較可能な即時放出形態の放出速度よりも実質的に長
い放出速度を有するものである。これら2つの用語は互換的に使用することができる。
れ、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、
長期間にわたる剤形からの薬物の制御放出を含む。例えば、いくつかの実施形態では、制
御放出製剤または長期放出製剤は、比較可能な即時放出形態の放出速度よりも実質的に長
い放出速度を有するものである。これら2つの用語は互換的に使用することができる。
本明細書で使用される「フェニル酢酸」という用語は、ベンゼン酢酸または2-フェニ
ル酢酸としても知られている。これは、次の化学構造を有する。
ル酢酸としても知られている。これは、次の化学構造を有する。
本明細書で使用される「フェニルアセテート」という用語は、次の化学構造を有するフ
ェニル酢酸のアニオン型を指す。
ェニル酢酸のアニオン型を指す。
本明細書で使用される「L-オルニチンフェニルアセテート」という用語は、L-オル
ニチンカチオンおよびフェニルアセテートアニオンからなる化合物を指す。これは、次の
化学構造を有する。
ニチンカチオンおよびフェニルアセテートアニオンからなる化合物を指す。これは、次の
化学構造を有する。
本明細書で使用される「フェニルアセチルグルタミン」という用語は、フェニル酢酸と
グルタミンとの共役によって形成される生成物を指す。これは、ヒトの尿中に見られる一
般的な代謝物である。これは、次の化学構造を有する。
グルタミンとの共役によって形成される生成物を指す。これは、ヒトの尿中に見られる一
般的な代謝物である。これは、次の化学構造を有する。
本明細書で使用される「コートレベルの割合」という用語は、完成した粒子の全質量中
の粒子コーティングの重量パーセントを指す。例えば、15%CLの押出成形物とは、粒
子のコーティングが、完成した粒子の全質量の約15重量%を構成することを意味する。
の粒子コーティングの重量パーセントを指す。例えば、15%CLの押出成形物とは、粒
子のコーティングが、完成した粒子の全質量の約15重量%を構成することを意味する。
本明細書で使用される場合、「フェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへ
の24時間の変換率」という用語は、患者に投与されたフェニルアセテートのうち、24
時間にわたり尿中で採取されるフェニルアセチルグルタミンに変換される質量パーセント
を指す。
の24時間の変換率」という用語は、患者に投与されたフェニルアセテートのうち、24
時間にわたり尿中で採取されるフェニルアセチルグルタミンに変換される質量パーセント
を指す。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、あり
とあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収
遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、
当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である
場合を除いて、処置用の組成物または製剤におけるその使用が想定される。補足的な活性
成分を組成物または製剤に組み込むこともできる。加えて、当該技術分野で一般的に使用
されるものなどの様々なアジュバントが含まれてもよい。これらおよび他のかかる化合物
は、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJの文献に記載されている。様々
な成分を医薬組成物に含める際の検討事項は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); G
oodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergam
on Pressに記載されている。
とあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収
遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、
当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である
場合を除いて、処置用の組成物または製剤におけるその使用が想定される。補足的な活性
成分を組成物または製剤に組み込むこともできる。加えて、当該技術分野で一般的に使用
されるものなどの様々なアジュバントが含まれてもよい。これらおよび他のかかる化合物
は、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJの文献に記載されている。様々
な成分を医薬組成物に含める際の検討事項は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); G
oodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergam
on Pressに記載されている。
「薬学的に許容される塩」という用語は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効
性および特性を保持し、かつ生物学的または別様に望ましくないことのない塩を指す。多
くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基また
はそれらと同様の基の存在によって、酸塩および/または塩基塩を形成することができる
。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、
無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基とし
ては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム
、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が特に好ましい。塩が誘導され得る
有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置
換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特にイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
およびエタノールアミンなどが挙げられる。1987年9月11日に公開されたJohn
stonらの国際公開第87/05297号(参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる)に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野で知られている。
性および特性を保持し、かつ生物学的または別様に望ましくないことのない塩を指す。多
くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基また
はそれらと同様の基の存在によって、酸塩および/または塩基塩を形成することができる
。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、
無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基とし
ては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム
、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が特に好ましい。塩が誘導され得る
有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置
換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特にイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
およびエタノールアミンなどが挙げられる。1987年9月11日に公開されたJohn
stonらの国際公開第87/05297号(参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる)に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野で知られている。
本明細書で使用される「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、
マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくはトリ、例えばニワ
トリ、ならびにいかなる他の脊椎動物または無脊椎動物をも意味する。
マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくはトリ、例えばニワ
トリ、ならびにいかなる他の脊椎動物または無脊椎動物をも意味する。
本明細書で使用される「処置する(Treat)」、「処置(treatment)」、または「処置
すること(treating)」は、予防的および/または治療的な目的で医薬組成物/製剤を投
与することを指す。「予防的処置(prophylactic treatment)」という用語は、疾患を未
だ患ってはいないが、特定の肝疾患にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある
患者を処置することにより、その処置が、患者が肝疾患を発症する可能性を低減させるこ
とを指す。「治療的処置(therapeutic treatment)」という用語は、肝疾患を既に患っ
ている患者に処置を施すことを指す。
すること(treating)」は、予防的および/または治療的な目的で医薬組成物/製剤を投
与することを指す。「予防的処置(prophylactic treatment)」という用語は、疾患を未
だ患ってはいないが、特定の肝疾患にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある
患者を処置することにより、その処置が、患者が肝疾患を発症する可能性を低減させるこ
とを指す。「治療的処置(therapeutic treatment)」という用語は、肝疾患を既に患っ
ている患者に処置を施すことを指す。
本明細書に記載される組成物または製剤は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明
細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為により、単回投与において、
動物、好ましくは哺乳動物の対象に投与するのに好適である量の化合物を含有する、組成
物/製剤である。しかしながら、単回または単位の剤形の調製は、その剤形が1日当たり
1回もしくは治療の過程において1回投与されること、またはその単位剤形が単回で投与
される用量の全てを含有することを暗示しない。そのような剤形は、1日当たり1回、2
回、3回、またはそれ以上投与されることが想定され、単回投与は特に除外されないもの
の、治療の過程中で2回以上与えられてもよい。加えて、意図される全用量を達成するた
めに、複数の単位剤形が実質的に同時に投与されてもよい(例えば、完全な用量を達成す
るために、2つ以上の錠剤が患者により嚥下されてもよい)。本製剤が治療の全過程を特
に想定しないこと、およびそのような決断が製剤化ではなく処置の技術分野における当業
者に委ねられることは、当業者であれば認識するであろう。
細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為により、単回投与において、
動物、好ましくは哺乳動物の対象に投与するのに好適である量の化合物を含有する、組成
物/製剤である。しかしながら、単回または単位の剤形の調製は、その剤形が1日当たり
1回もしくは治療の過程において1回投与されること、またはその単位剤形が単回で投与
される用量の全てを含有することを暗示しない。そのような剤形は、1日当たり1回、2
回、3回、またはそれ以上投与されることが想定され、単回投与は特に除外されないもの
の、治療の過程中で2回以上与えられてもよい。加えて、意図される全用量を達成するた
めに、複数の単位剤形が実質的に同時に投与されてもよい(例えば、完全な用量を達成す
るために、2つ以上の錠剤が患者により嚥下されてもよい)。本製剤が治療の全過程を特
に想定しないこと、およびそのような決断が製剤化ではなく処置の技術分野における当業
者に委ねられることは、当業者であれば認識するであろう。
製造の方法
L-オルニチンフェニルアセテートの経口製剤の開発における主な課題としては、AP
Iの高い用量(例えば、約20g/日)、高いAPIの溶解性、短いAPIの半減期(例
えば、フェニル酢酸は、約90分の短い半減期を有する)、味/臭気のマスキング、美味
性、および耐アルコール性が挙げられる。特に、L-オルニチンフェニルアセテートの高
い溶解性は、APIの溶解が速いことから、制御放出製剤を非常に困難なものとする。極
端に高い浸透圧がコーティング内部で高まり、コーティング膜がその力に耐えるほど十分
に強くなければコーティング膜を破裂させ得る。
L-オルニチンフェニルアセテートの経口製剤の開発における主な課題としては、AP
Iの高い用量(例えば、約20g/日)、高いAPIの溶解性、短いAPIの半減期(例
えば、フェニル酢酸は、約90分の短い半減期を有する)、味/臭気のマスキング、美味
性、および耐アルコール性が挙げられる。特に、L-オルニチンフェニルアセテートの高
い溶解性は、APIの溶解が速いことから、制御放出製剤を非常に困難なものとする。極
端に高い浸透圧がコーティング内部で高まり、コーティング膜がその力に耐えるほど十分
に強くなければコーティング膜を破裂させ得る。
本明細書において詳解されるように、本出願の実施形態は、主な課題の一部または全て
に対処するような多粒子制御放出経口製剤系の使用に関する。この系は、コアと、コア上
の1つまたは複数のコーティング層とを含む。
に対処するような多粒子制御放出経口製剤系の使用に関する。この系は、コアと、コア上
の1つまたは複数のコーティング層とを含む。
コアの組成およびプロセス
コアは、APIであるL-オルニチンフェニルアセテートと1種または複数種の賦形剤
とを含む。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートがコア賦形剤と
混合されて、顆粒が形成される。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニル
アセテートは、例えば噴霧積層によって、不活性なコア(賦形剤のみからなる)に層とし
て適用される。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、粒
子形態のイオン交換樹脂と合わせられる。
コアは、APIであるL-オルニチンフェニルアセテートと1種または複数種の賦形剤
とを含む。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートがコア賦形剤と
混合されて、顆粒が形成される。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニル
アセテートは、例えば噴霧積層によって、不活性なコア(賦形剤のみからなる)に層とし
て適用される。いくつかの他の実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートは、粒
子形態のイオン交換樹脂と合わせられる。
顆粒化プロセスは、流動床または高せん断造粒機でL-オルニチンフェニルアセテート
を賦形剤と合わせるステップを含む。このプロセスは、粗く多孔質で不規則な形状の粒子
をもたらす。Glattの専門の顆粒化技術の使用は、標準的な顆粒化プロセスを改善し
、高い薬物負荷を有する均一な球状の顆粒の形成をもたらす。
を賦形剤と合わせるステップを含む。このプロセスは、粗く多孔質で不規則な形状の粒子
をもたらす。Glattの専門の顆粒化技術の使用は、標準的な顆粒化プロセスを改善し
、高い薬物負荷を有する均一な球状の顆粒の形成をもたらす。
あるいは、L-オルニチンフェニルアセテートと賦形剤とを合わせてプラスチック生地
を作り、押し出し、押出成形物を球形化するステップを含む、押出球形化プロセスを使用
してもよい。このプロセスでは、幾分か球状の粒子が生成される。
を作り、押し出し、押出成形物を球形化するステップを含む、押出球形化プロセスを使用
してもよい。このプロセスでは、幾分か球状の粒子が生成される。
噴霧積層プロセスは、流動床コーティング作業によって不活性の球状コア上にL-オル
ニチンフェニルアセテートの層を堆積させるステップを含む。このプロセスは、球状粒子
をもたらす。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートのコーティン
グ溶液を形成するために、L-オルニチンフェニルアセテートが、任意選択により親水性
ポリマーを含む溶媒中にまず溶解される。次に、かかるコーティング溶液が不活性なコア
上に噴霧される。親水性ポリマーの非限定的な例としては、アクリル酸またはメタクリル
酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロ
ース、カルボキシアルキルセルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプンおよび
誘導体、天然もしくは合成のガムから選択される化合物が挙げられる。一実施形態におい
て、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。本明
細書に記載される不活性なコアの非限定的な例としては、Asahi-KaseiのCe
lphere(商標)などの微結晶セルロース球、およびColorconのSUGLE
TS(登録商標)などの糖/デンプン球が挙げられる。
ニチンフェニルアセテートの層を堆積させるステップを含む。このプロセスは、球状粒子
をもたらす。いくつかの実施形態では、L-オルニチンフェニルアセテートのコーティン
グ溶液を形成するために、L-オルニチンフェニルアセテートが、任意選択により親水性
ポリマーを含む溶媒中にまず溶解される。次に、かかるコーティング溶液が不活性なコア
上に噴霧される。親水性ポリマーの非限定的な例としては、アクリル酸またはメタクリル
酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロ
ース、カルボキシアルキルセルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプンおよび
誘導体、天然もしくは合成のガムから選択される化合物が挙げられる。一実施形態におい
て、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。本明
細書に記載される不活性なコアの非限定的な例としては、Asahi-KaseiのCe
lphere(商標)などの微結晶セルロース球、およびColorconのSUGLE
TS(登録商標)などの糖/デンプン球が挙げられる。
溶融噴霧凝結プロセスは、溶融ワックス状の基質にL-オルニチンフェニルアセテート
を包埋し、噴霧および冷却して球状粒子を得るステップを含む。
を包埋し、噴霧および冷却して球状粒子を得るステップを含む。
いくつかの実施形態では、標準的な顆粒化プロセスにより生成された顆粒は、コーティ
ングに適当な基質ではない場合がある。顆粒化により生成された粒子は、粗い表面を有す
る本質的に多孔質で不規則な形状の粒子である。こうした場合では、より均一なコア顆粒
をもたらすために、噴霧積層および押出球形化などのプロセスが使用され得る。図1Aお
よび図1Bを参照されたい。図1Bは、122μm~126μmの間のコーティング厚さ
を有する最終的な粒子を示す。
ングに適当な基質ではない場合がある。顆粒化により生成された粒子は、粗い表面を有す
る本質的に多孔質で不規則な形状の粒子である。こうした場合では、より均一なコア顆粒
をもたらすために、噴霧積層および押出球形化などのプロセスが使用され得る。図1Aお
よび図1Bを参照されたい。図1Bは、122μm~126μmの間のコーティング厚さ
を有する最終的な粒子を示す。
図2は、様々なコーティングされたエチルセルロース押出成形物のフェニルアセテート
の溶解プロファイルを例示する。特に、「%l.c.」とは、表示量パーセント(percen
t label claim)を指す。これは、溶解容器内で所与の時点において溶解している全用量
の割合である。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載の
ように、装置2パドル法を使用して行った。図2は、異なる割合のコートレベル(CL)
を有する4つの異なるコーティング押出成形物である、15%CL、25%CL、30%
CL、および35%CLの押出成形物の溶解プロファイルを示す。これらの溶解プロファ
イルは、使用されるコーティングの割合が高いほど放出速度が遅いことを示唆する。これ
らの生体外データは、1日2回(BID)の投薬プロファイルが実現可能であることを示唆
する。
の溶解プロファイルを例示する。特に、「%l.c.」とは、表示量パーセント(percen
t label claim)を指す。これは、溶解容器内で所与の時点において溶解している全用量
の割合である。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載の
ように、装置2パドル法を使用して行った。図2は、異なる割合のコートレベル(CL)
を有する4つの異なるコーティング押出成形物である、15%CL、25%CL、30%
CL、および35%CLの押出成形物の溶解プロファイルを示す。これらの溶解プロファ
イルは、使用されるコーティングの割合が高いほど放出速度が遅いことを示唆する。これ
らの生体外データは、1日2回(BID)の投薬プロファイルが実現可能であることを示唆
する。
コーティングの組成およびプロセス
本明細書において詳解されるように、多粒子制御放出経口製剤系は、コア上の1つまた
は複数のコーティング層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、制御
放出をもたらすために、セルロース誘導体、例えばエチルセルロースを含む。あるいは、
ポリメタクリル酸(Eudragits)を分散液中または溶媒ベースのいずれかで使用
することもできる。本出願で使用することのできる他のポリマーとしては、アルキルセル
ロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、酢酸セルロー
ス、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリ
ドン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸、天然または合成のガムが挙げられるが、これ
らに限定されない。
本明細書において詳解されるように、多粒子制御放出経口製剤系は、コア上の1つまた
は複数のコーティング層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、制御
放出をもたらすために、セルロース誘導体、例えばエチルセルロースを含む。あるいは、
ポリメタクリル酸(Eudragits)を分散液中または溶媒ベースのいずれかで使用
することもできる。本出願で使用することのできる他のポリマーとしては、アルキルセル
ロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、酢酸セルロー
ス、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリ
ドン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸、天然または合成のガムが挙げられるが、これ
らに限定されない。
いくつかの実施形態では、水系コーティング製剤は問題となる場合がある。L-オルニ
チンの高い水溶性は、コーティングプロセス中にAPIをコーティング中に溶解させ、コ
ーティングの多孔性を効果的に増加させる。溶媒系コーティングは、良好な代替的手法で
ある。
チンの高い水溶性は、コーティングプロセス中にAPIをコーティング中に溶解させ、コ
ーティングの多孔性を効果的に増加させる。溶媒系コーティングは、良好な代替的手法で
ある。
コーティング層は、様々なプロセスによってコアに適用することができる。流動床コー
ティングプロセスは、粒子を空気の流れに再循環させ、コーティング剤を粒子上に噴霧し
て、コーティングを徐々に堆積させるステップを含む。噴霧ステップは、頂部噴霧、底部
噴霧、接線噴霧などによって行うことができる。あるいは、コーティング層は、Wurs
terコーティングプロセスによってコア上に適用されてもよい。Wursterコーテ
ィングプロセスは、底部噴霧流動床コーティングの変形であり、薬学的用途で広く使用さ
れている。
ティングプロセスは、粒子を空気の流れに再循環させ、コーティング剤を粒子上に噴霧し
て、コーティングを徐々に堆積させるステップを含む。噴霧ステップは、頂部噴霧、底部
噴霧、接線噴霧などによって行うことができる。あるいは、コーティング層は、Wurs
terコーティングプロセスによってコア上に適用されてもよい。Wursterコーテ
ィングプロセスは、底部噴霧流動床コーティングの変形であり、薬学的用途で広く使用さ
れている。
いくつかの実施形態では、2つ以上のコーティング層が使用され得る。複数のコーティ
ング層は、封止コーティング、制御コーティング、および/または腸溶コーティングを含
み得る。追加のコーティングは、製品特性を付加または増補すること、例えば、耐アルコ
ール性を向上させることができる。例えば、腸溶コーティングは、例えば、アクリル酸お
よびメタクリル酸のポリマー(Eudragit(登録商標))もしくはコポリマー、ま
たはセルロースアセトフタレートなどのセルロース誘導体を含み得る。
ング層は、封止コーティング、制御コーティング、および/または腸溶コーティングを含
み得る。追加のコーティングは、製品特性を付加または増補すること、例えば、耐アルコ
ール性を向上させることができる。例えば、腸溶コーティングは、例えば、アクリル酸お
よびメタクリル酸のポリマー(Eudragit(登録商標))もしくはコポリマー、ま
たはセルロースアセトフタレートなどのセルロース誘導体を含み得る。
最終的な製品特性に影響し得る他の要素としては、コーティング厚さ、可塑剤の種類お
よび濃度、細孔形成剤または他の添加剤、ならびにプロセス変数(噴霧速度、乾燥時間、
温度など)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、平均コー
ティング厚さは、約10μm~約500μm、約25μm~約250μm、または約50
μm~約125μmである。
よび濃度、細孔形成剤または他の添加剤、ならびにプロセス変数(噴霧速度、乾燥時間、
温度など)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、平均コー
ティング厚さは、約10μm~約500μm、約25μm~約250μm、または約50
μm~約125μmである。
いくつかの実施形態では、制御放出経口製剤は、L-オルニチンフェニルアセテート粒
子を様々なコーティングと合わせることによって調製され得る。これにより、所望の持続
可能な曝露を達成するように最終的な制御放出製剤の薬物動態プロファイルを調節するこ
とが容易になる。
子を様々なコーティングと合わせることによって調製され得る。これにより、所望の持続
可能な曝露を達成するように最終的な制御放出製剤の薬物動態プロファイルを調節するこ
とが容易になる。
薬学的に許容される担体またはその賦形剤として機能し得る物質のいくつかの例は、ラ
クトース、グルコース、およびスクロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガ
イモデンプンなどのデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど;トラガント末;
麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑
剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、お
よびカカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール;アルギン酸;TWEENSな
どの乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤
;抗酸化剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張食塩水;ならびにリン酸緩衝溶液であ
る。
クトース、グルコース、およびスクロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガ
イモデンプンなどのデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど;トラガント末;
麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑
剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、お
よびカカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール;アルギン酸;TWEENSな
どの乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤
;抗酸化剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張食塩水;ならびにリン酸緩衝溶液であ
る。
経口製剤錠剤の賦形剤または担体の非限定的な例は、不活性希釈剤と薬学的に適合性の
ある従来のアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラク
トース、およびセルロースなど;デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤;
デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤を使用
して、粉末混合物の流動性を向上させることができる。FD&C染料などの着色剤を外観
のために添加してもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、お
よび果実香料などの甘味料および香味剤は、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。
カプセル剤は、典型的に、上記に開示される1種または複数種の固体希釈剤を含む。
ある従来のアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラク
トース、およびセルロースなど;デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤;
デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤を使用
して、粉末混合物の流動性を向上させることができる。FD&C染料などの着色剤を外観
のために添加してもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、お
よび果実香料などの甘味料および香味剤は、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。
カプセル剤は、典型的に、上記に開示される1種または複数種の固体希釈剤を含む。
いくつかの実施形態では、本経口製剤は、ペレットまたは流動性粉末の形態であっても
よい。特に、ペレットまたは流動性粉末は、経口投与のための小袋にさらに詰め込まれて
もよい。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、患者の服薬率および耐
容性を向上させるために、食物および/または飲料と併せて投与されてもよい。例えば、
小袋内のペレットまたは粉末を、果汁または水などの飲料と混合して、懸濁液を形成する
ことができる。あるいは、小袋内のペレットまたは粉末は、食物と混合してもよい。粒子
のサイズは、経口投与されるのが望ましくないほど顆粒状すぎないことが好ましい。美味
な経口小袋製剤もまた、本明細書において詳解される経口錠剤製剤に一般的に使用される
ものを含む、従来の薬学的に適合性のあるアジュバント、賦形剤、または担体を含んでよ
い。
よい。特に、ペレットまたは流動性粉末は、経口投与のための小袋にさらに詰め込まれて
もよい。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、患者の服薬率および耐
容性を向上させるために、食物および/または飲料と併せて投与されてもよい。例えば、
小袋内のペレットまたは粉末を、果汁または水などの飲料と混合して、懸濁液を形成する
ことができる。あるいは、小袋内のペレットまたは粉末は、食物と混合してもよい。粒子
のサイズは、経口投与されるのが望ましくないほど顆粒状すぎないことが好ましい。美味
な経口小袋製剤もまた、本明細書において詳解される経口錠剤製剤に一般的に使用される
ものを含む、従来の薬学的に適合性のあるアジュバント、賦形剤、または担体を含んでよ
い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経口製剤は、これまでに期待されてい
るよりも低い用量を提供する。例えば、RAVICTI(登録商標)(グリセロールフェ
ニル酪酸、フェニルアセテートのプレプロドラッグ)は、1日2回6mLの用量(約1.
02g/mLのフェニル酪酸の送達)で肝性脳症事象の発生率を低下させることが臨床研
究で分かった。本明細書に記載されるL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出およ
び制御放出両方の経口医薬製剤が同様のPAGNの尿中排泄率をもたらすため、RAVI
CTI(登録商標)または他のフェニルアセテート製剤と比較して実質的に低いAPI用
量の使用が可能になる。
(実施例)
るよりも低い用量を提供する。例えば、RAVICTI(登録商標)(グリセロールフェ
ニル酪酸、フェニルアセテートのプレプロドラッグ)は、1日2回6mLの用量(約1.
02g/mLのフェニル酪酸の送達)で肝性脳症事象の発生率を低下させることが臨床研
究で分かった。本明細書に記載されるL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出およ
び制御放出両方の経口医薬製剤が同様のPAGNの尿中排泄率をもたらすため、RAVI
CTI(登録商標)または他のフェニルアセテート製剤と比較して実質的に低いAPI用
量の使用が可能になる。
(実施例)
以下の実施例は、実験および達成された結果を含め、例示のみを目的として提供される
ものであり、本出願を限定するものと解釈されてはならない。
ものであり、本出願を限定するものと解釈されてはならない。
コーティングされた制御放出製剤の調製
L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤3種(製剤3、5、および
6)を調製した。製剤3および6は、L-オルニチンフェニルアセテートとヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(HPMC)との混合物を含む水溶液がおよそ35%の重量パー
セントまで噴霧積層されている糖の球体(「Suglets」)を含む。乾燥後、有機溶
媒中に溶解したエチルセルロース(「ETHOCEL(商標)」)の溶液を使用して、こ
れらの噴霧積層したビーズまたはペレットをさらにコーティングした。適用されるエチル
セルロースコーティングの量を調節することにより、ペレットの放出特性を調節して、所
望の放出プロファイルをもたらすことができる。このプロファイルは、溶解結果などによ
って生体外で測定されてもよいし、また、血漿中(または尿などの他の生物学的位置)で
の薬物の薬物動態プロファイルを査定する生体内技術によって査定されてもよい。製剤3
は、25%コートレベルのビーズとして記載され、製剤6は、15%コートレベルのビー
ズとして記載される。賦形剤であるタルクがエチルセルロースに添加される場合もある。
L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤3種(製剤3、5、および
6)を調製した。製剤3および6は、L-オルニチンフェニルアセテートとヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(HPMC)との混合物を含む水溶液がおよそ35%の重量パー
セントまで噴霧積層されている糖の球体(「Suglets」)を含む。乾燥後、有機溶
媒中に溶解したエチルセルロース(「ETHOCEL(商標)」)の溶液を使用して、こ
れらの噴霧積層したビーズまたはペレットをさらにコーティングした。適用されるエチル
セルロースコーティングの量を調節することにより、ペレットの放出特性を調節して、所
望の放出プロファイルをもたらすことができる。このプロファイルは、溶解結果などによ
って生体外で測定されてもよいし、また、血漿中(または尿などの他の生物学的位置)で
の薬物の薬物動態プロファイルを査定する生体内技術によって査定されてもよい。製剤3
は、25%コートレベルのビーズとして記載され、製剤6は、15%コートレベルのビー
ズとして記載される。賦形剤であるタルクがエチルセルロースに添加される場合もある。
製剤5の調製は、エチルセルロースコーティングの代わりにEudragitNM30
Dから構成されたコーティングを、NM30Dポリマーの水性分散液を使用して適用した
ことを除いては、製剤3および6と同様の様式で開始した。EudragitNM30D
は、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性コポリマーである。コーテ
ィングの量は、薬物積層ビーズの元々の重量と比べておよそ70%の重量増加であった。
Eudragitポリマーに加えてタルクをコーティング分散液中に使用して、好適な特
性を有する生成物を得た。
Dから構成されたコーティングを、NM30Dポリマーの水性分散液を使用して適用した
ことを除いては、製剤3および6と同様の様式で開始した。EudragitNM30D
は、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性コポリマーである。コーテ
ィングの量は、薬物積層ビーズの元々の重量と比べておよそ70%の重量増加であった。
Eudragitポリマーに加えてタルクをコーティング分散液中に使用して、好適な特
性を有する生成物を得た。
イヌにおける薬物動態研究
L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口製剤の薬物動態研究をイヌにおいて
行った。この研究では、6頭のイヌを3頭1組で2組に分けて使用した。制御放出製剤(
実施例1に記載の製剤3、5、および6)を、200mg/kgの用量で経口投与した。
水中のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤を、50mg/kgの用量で経
口投与した。分析物であるL-オルニチン、ならびにフェニルアセテート代謝物のフェニ
ルアセチルグルタミン(PAGN)およびフェニル酢酸(PAA)のAUCならびに血漿
Cmaxを、図3に例示する。全ての制御放出製剤が、PAGNおよびORNの比較可能
な薬物動態を生じさせ、PAAおよびPAGNに関する血漿Cmax対AUCの比は、こ
れらの制御放出製剤で等しい。
L-オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口製剤の薬物動態研究をイヌにおいて
行った。この研究では、6頭のイヌを3頭1組で2組に分けて使用した。制御放出製剤(
実施例1に記載の製剤3、5、および6)を、200mg/kgの用量で経口投与した。
水中のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤を、50mg/kgの用量で経
口投与した。分析物であるL-オルニチン、ならびにフェニルアセテート代謝物のフェニ
ルアセチルグルタミン(PAGN)およびフェニル酢酸(PAA)のAUCならびに血漿
Cmaxを、図3に例示する。全ての制御放出製剤が、PAGNおよびORNの比較可能
な薬物動態を生じさせ、PAAおよびPAGNに関する血漿Cmax対AUCの比は、こ
れらの制御放出製剤で等しい。
動物モデルにおいて代謝物PAAの生体内PKデータおよび代謝物PAGNの生体内で
の代替PDデータを採取したものが図4および図5に示されており、ここでは、3つの制
御放出製剤(製剤3、5、および6)を200mg/kgの用量で投与し、2つの即時放
出製剤をそれぞれ50mg/kgおよび200mg/kgの用量で投与した。
の代替PDデータを採取したものが図4および図5に示されており、ここでは、3つの制
御放出製剤(製剤3、5、および6)を200mg/kgの用量で投与し、2つの即時放
出製剤をそれぞれ50mg/kgおよび200mg/kgの用量で投与した。
コーティングされた制御放出製剤の大型ペレットの調製
実施例1に記載のものと同様の手順に従って、L-オルニチンフェニルアセテートの制
御放出経口医薬製剤3種(製剤A、B、およびC)を調製した。500~600μmの間
の平均直径を有する糖の球体をコアとして使用した。次に、L-オルニチンフェニルアセ
テートとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)との混合物を含む水溶液を、
糖の球体上に噴霧積層した。各事例において、積層されたコアペレットを形成する際に、
賦形剤であるタルクも使用した。
実施例1に記載のものと同様の手順に従って、L-オルニチンフェニルアセテートの制
御放出経口医薬製剤3種(製剤A、B、およびC)を調製した。500~600μmの間
の平均直径を有する糖の球体をコアとして使用した。次に、L-オルニチンフェニルアセ
テートとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)との混合物を含む水溶液を、
糖の球体上に噴霧積層した。各事例において、積層されたコアペレットを形成する際に、
賦形剤であるタルクも使用した。
乾燥後、これらの積層されたコアペレットを、エチルセルロースまたはEudragi
tNM30Dから選択された長期放出ポリマーでさらにコーティングした。製剤A、B、
およびCの成分を以下の表1に要約する。製剤A、B、およびCにおける最終的なペレッ
トは、それぞれ、ペレットの全重量に対して15%、30%、または約41%の長期放出
コーティングを含有する。最終的な大型ペレットの平均直径は、約650μm~950μ
mの間、例えば、約800μmである。
tNM30Dから選択された長期放出ポリマーでさらにコーティングした。製剤A、B、
およびCの成分を以下の表1に要約する。製剤A、B、およびCにおける最終的なペレッ
トは、それぞれ、ペレットの全重量に対して15%、30%、または約41%の長期放出
コーティングを含有する。最終的な大型ペレットの平均直径は、約650μm~950μ
mの間、例えば、約800μmである。
コーティングされた制御放出製剤の小型ペレットの調製
実施例1に記載のものと同様の手順に従って、L-オルニチンフェニルアセテートの制
御放出経口医薬製剤2種(製剤DおよびE)の大規模調製を行った。まず、0.765k
gのHPMCを27.4kgの水に溶解させることによって、HPMC溶液を調製した。
次に、このHPMC水溶液中に15.2kgのL-オルニチンフェニルアセテートを溶解
させた。次に、この混合物に0.765kgのタルクを懸濁させた。結果として得られた
L-オルニチンフェニルアセテートコーティング懸濁液を、流動床コーティングプロセス
を使用して、100μm~200μmの間の平均直径を有する5kgの微結晶セルロース
球に噴霧して、コアペレットを形成した。最終的なコアペレットは、約70%w/wのL
-オルニチンフェニルアセテートを含む。興味深いことに、噴霧プロセス中、結晶形態の
L-オルニチンフェニルアセテートがL-オルニチンフェニルアセテートコーティング懸
濁液から析出していたことが観察された。この析出物の結晶構造をX線粉末回折(XRP
D:X-Ray Powder Diffraction)分析によって決定し、その結果は、これまでにPCT国
際公開第2010/115055号パンフレットで報告されているフォーム(Form)II
であったことを裏付けた。
実施例1に記載のものと同様の手順に従って、L-オルニチンフェニルアセテートの制
御放出経口医薬製剤2種(製剤DおよびE)の大規模調製を行った。まず、0.765k
gのHPMCを27.4kgの水に溶解させることによって、HPMC溶液を調製した。
次に、このHPMC水溶液中に15.2kgのL-オルニチンフェニルアセテートを溶解
させた。次に、この混合物に0.765kgのタルクを懸濁させた。結果として得られた
L-オルニチンフェニルアセテートコーティング懸濁液を、流動床コーティングプロセス
を使用して、100μm~200μmの間の平均直径を有する5kgの微結晶セルロース
球に噴霧して、コアペレットを形成した。最終的なコアペレットは、約70%w/wのL
-オルニチンフェニルアセテートを含む。興味深いことに、噴霧プロセス中、結晶形態の
L-オルニチンフェニルアセテートがL-オルニチンフェニルアセテートコーティング懸
濁液から析出していたことが観察された。この析出物の結晶構造をX線粉末回折(XRP
D:X-Ray Powder Diffraction)分析によって決定し、その結果は、これまでにPCT国
際公開第2010/115055号パンフレットで報告されているフォーム(Form)II
であったことを裏付けた。
製剤Dを調製するために、80%w/wのポリマー重量増加までエチルセルロースコー
ティングを適用した。例えば、あるバッチのコアペレットが1000gの重量であった場
合、800gのエチルセルロースをコアペレット上に噴霧する。製剤Eを調製するために
、185%w/wのポリマー重量増加までEudragitNM30Dコーティングを適
用した。例えば、あるバッチのコアペレットが1000gの重量であった場合、1850
gのEudragitNM30Dをコアペレット上に噴霧する。製剤Dのより小さなペレ
ットを2バッチ分調製した。
ティングを適用した。例えば、あるバッチのコアペレットが1000gの重量であった場
合、800gのエチルセルロースをコアペレット上に噴霧する。製剤Eを調製するために
、185%w/wのポリマー重量増加までEudragitNM30Dコーティングを適
用した。例えば、あるバッチのコアペレットが1000gの重量であった場合、1850
gのEudragitNM30Dをコアペレット上に噴霧する。製剤Dのより小さなペレ
ットを2バッチ分調製した。
製剤DおよびEの成分を以下の表2に要約する。最終的な小型ペレットの平均直径は、
約300μm~約600μmの間、例えば、製剤Dのペレットについては約300μm~
約425μmの間、そして製剤Eのペレットについては425μm~約500μmの間で
ある。
約300μm~約600μmの間、例えば、製剤Dのペレットについては約300μm~
約425μmの間、そして製剤Eのペレットについては425μm~約500μmの間で
ある。
図6Aは、2バッチ分の製剤Dの小型ペレットおよび製剤Aの大型ペレットの溶解プロ
ファイルを例示する。これらの全てが、長期放出をもたらすためにエチルセルロースを用
いた。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載のように、
装置2パドル法を使用し、水中で37℃において75rpmで行った。製剤Dの小型ペレ
ットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、2時間で約18
%~20%、4時間で約76%~78%、そして6時間で約91%~93%であったこと
が観察された。比較すると、製剤Aの大型ペレットにおけるL-オルニチンフェニルアセ
テートの放出プロファイルは、2時間で約27%、4時間で約54%、そして6時間で約
68%であった。
ファイルを例示する。これらの全てが、長期放出をもたらすためにエチルセルロースを用
いた。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載のように、
装置2パドル法を使用し、水中で37℃において75rpmで行った。製剤Dの小型ペレ
ットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、2時間で約18
%~20%、4時間で約76%~78%、そして6時間で約91%~93%であったこと
が観察された。比較すると、製剤Aの大型ペレットにおけるL-オルニチンフェニルアセ
テートの放出プロファイルは、2時間で約27%、4時間で約54%、そして6時間で約
68%であった。
図6Bは、製剤Eの小型ペレットおよび製剤Cの大型ペレットの溶解プロファイルを例
示する。これらは両方とも、長期放出をもたらすためにEudragitNM30Dを用
いた。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載のように、
装置2パドル法を使用し、水中で37℃において75rpmで行った。製剤Eの小型ペレ
ットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、2時間で約8%
、4時間で約20%、そして6時間で約82%であったことが観察された。比較すると、
製剤Cの大型ペレットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは
、2時間で約5%未満、4時間で約32%、そして6時間で約58%であった。
示する。これらは両方とも、長期放出をもたらすためにEudragitNM30Dを用
いた。溶解試験は、USP、General Chapter 711に記載のように、
装置2パドル法を使用し、水中で37℃において75rpmで行った。製剤Eの小型ペレ
ットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、2時間で約8%
、4時間で約20%、そして6時間で約82%であったことが観察された。比較すると、
製剤Cの大型ペレットにおけるL-オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは
、2時間で約5%未満、4時間で約32%、そして6時間で約58%であった。
製剤Dの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真(SEM)の画像を、様々な倍率で図7A
および図7Bに例示する。製剤Eの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真(SEM)の画像
を、様々な倍率で図7Cおよび図7Dに例示する。
および図7Bに例示する。製剤Eの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真(SEM)の画像
を、様々な倍率で図7Cおよび図7Dに例示する。
ヒトにおける薬物動態研究
非盲検、5剤5期、単回用量、クロスオーバーの第1相ヒト臨床研究を行って、L-オ
ルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形3種を単回投薬した後のフェニル酢酸お
よびフェニルアセチルグルタミンの薬物動態を、フェニル酢酸のプロドラッグであるRA
VICTI(登録商標)(グリセロールフェニル酪酸)と比較して評価した。この研究で
は、単回用量のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口溶液と比較した、単回
用量のL-オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形3種の薬物動態および安全
性も比較した。
非盲検、5剤5期、単回用量、クロスオーバーの第1相ヒト臨床研究を行って、L-オ
ルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形3種を単回投薬した後のフェニル酢酸お
よびフェニルアセチルグルタミンの薬物動態を、フェニル酢酸のプロドラッグであるRA
VICTI(登録商標)(グリセロールフェニル酪酸)と比較して評価した。この研究で
は、単回用量のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口溶液と比較した、単回
用量のL-オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形3種の薬物動態および安全
性も比較した。
5つの処置は、次に列記する通りである:処置A、B、およびCのそれぞれは、10g
の単回経口用量の製剤A、B、およびC(それぞれPAA約5gの当量)を指し、処置D
は、6mLの単回経口用量のRAVICTI(登録商標)(PAA約5gの当量)を指し
、処置Eは、5gの単回経口用量のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤(
PAA約2.5gの当量)を指す。
の単回経口用量の製剤A、B、およびC(それぞれPAA約5gの当量)を指し、処置D
は、6mLの単回経口用量のRAVICTI(登録商標)(PAA約5gの当量)を指し
、処置Eは、5gの単回経口用量のL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤(
PAA約2.5gの当量)を指す。
第一目的は、健常なヒト対象において、L-オルニチンフェニルアセテートの長期放出
製剤3種の単回経口投薬後のフェニル酢酸(強力なアンモニア捕捉剤)、オルニチン、お
よびフェニルアセチルグルタミン(アンモニアの排除を担う最終生成物)の血漿プロファ
イルならびに薬物動態を、L-オルニチンフェニルアセテートの経口溶液およびフェニル
酢酸のプロドラッグ(グリセロールフェニル酪酸、RAVICTI(登録商標))と比較
して査定することである。二次的な目的は、3種の長期放出製剤の安全性、耐容性、およ
び美味性を、健常な対象において判定することである。
製剤3種の単回経口投薬後のフェニル酢酸(強力なアンモニア捕捉剤)、オルニチン、お
よびフェニルアセチルグルタミン(アンモニアの排除を担う最終生成物)の血漿プロファ
イルならびに薬物動態を、L-オルニチンフェニルアセテートの経口溶液およびフェニル
酢酸のプロドラッグ(グリセロールフェニル酪酸、RAVICTI(登録商標))と比較
して査定することである。二次的な目的は、3種の長期放出製剤の安全性、耐容性、およ
び美味性を、健常な対象において判定することである。
適格の男性または女性の健常な成人対象を登録し、まず、各処置間に少なくとも7日間
の休薬期間を設け、バランスのとれた4×4のラテン方格法設計を使用したクロスオーバ
ー様式において、4つの投薬期間にわたって4つの処置(処置A~D)を受けさせ、続い
て、最低7日間の休薬期間後の第5(最後)の投薬期間において、全ての対象に処置Eを
受けさせた。各投薬期間における投薬後、PK査定のために、投薬後24時間まで一連の
血液および尿の試料採取を対象に受けさせた。
の休薬期間を設け、バランスのとれた4×4のラテン方格法設計を使用したクロスオーバ
ー様式において、4つの投薬期間にわたって4つの処置(処置A~D)を受けさせ、続い
て、最低7日間の休薬期間後の第5(最後)の投薬期間において、全ての対象に処置Eを
受けさせた。各投薬期間における投薬後、PK査定のために、投薬後24時間まで一連の
血液および尿の試料採取を対象に受けさせた。
PK査定
処置A、B、C、またはD(OCR-002またはRAVICTI(登録商標)の長期
放出(ER)製剤)が投与された投薬期間において、静脈血試料(各5mL)を次の時点:
投薬直前(15分以内)、それから投薬後0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2
.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間
、16時間、20時間、および24時間で採取した。L-オルニチンフェニルアセテート
の即時放出製剤が投与された投薬期間(期間5)では、静脈血試料(各5mL)を次の時
点:投薬直前(15分以内)、それから投薬後0.25時間、0.5時間、0.75時間
、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間
、5時間、6時間、7時間、8時間、10時間、および12時間で採取した。
処置A、B、C、またはD(OCR-002またはRAVICTI(登録商標)の長期
放出(ER)製剤)が投与された投薬期間において、静脈血試料(各5mL)を次の時点:
投薬直前(15分以内)、それから投薬後0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2
.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間
、16時間、20時間、および24時間で採取した。L-オルニチンフェニルアセテート
の即時放出製剤が投与された投薬期間(期間5)では、静脈血試料(各5mL)を次の時
点:投薬直前(15分以内)、それから投薬後0.25時間、0.5時間、0.75時間
、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間
、5時間、6時間、7時間、8時間、10時間、および12時間で採取した。
加えて、尿試料を次の時間間隔:投薬前1時間以内(スポット試料)、それから投薬後
0~4時間、4~8時間、8~12時間、および12~24時間の間隔にわたって累積的
に採取した。血液採取の1時間以内に遠心分離によって血漿試料を分離させ、分析までお
よそ-80℃で保管した。各採取間隔で全尿体積を測定および記録し、一定分量の尿を分
析までおよそ-80℃で保管した。
0~4時間、4~8時間、8~12時間、および12~24時間の間隔にわたって累積的
に採取した。血液採取の1時間以内に遠心分離によって血漿試料を分離させ、分析までお
よそ-80℃で保管した。各採取間隔で全尿体積を測定および記録し、一定分量の尿を分
析までおよそ-80℃で保管した。
生化学分析法
有効性が認められたLC-MS/MS法を使用して、血漿試料中のフェニル酢酸(PA
A)、フェニルアセチルグルタミン(PAGN)、およびオルニチン(ORN)の濃度を
分析した。有効性が認められたLC-MS/MS法を使用して、全ての尿試料中のPAG
Nの濃度を分析した。
有効性が認められたLC-MS/MS法を使用して、血漿試料中のフェニル酢酸(PA
A)、フェニルアセチルグルタミン(PAGN)、およびオルニチン(ORN)の濃度を
分析した。有効性が認められたLC-MS/MS法を使用して、全ての尿試料中のPAG
Nの濃度を分析した。
エンドポイント
薬物動態:試験薬のそれぞれを単回経口投薬した後のフェニルアセテート、オルニチン
、およびフェニルアセチルグルタミンの血漿濃度対時間プロファイルを、非コンパートメ
ントPK法によって分析した。決定した薬物動態パラメータは、Cmax、tmax、A
UC0→t、AUC0→∞、C12、およびt1/2を含む。各採取間隔および24時間
間隔全体にわたる、尿中に排泄されたPAGNの量、および尿中にPAGNとして排泄さ
れたPAA用量の割合もまた決定した。
薬物動態:試験薬のそれぞれを単回経口投薬した後のフェニルアセテート、オルニチン
、およびフェニルアセチルグルタミンの血漿濃度対時間プロファイルを、非コンパートメ
ントPK法によって分析した。決定した薬物動態パラメータは、Cmax、tmax、A
UC0→t、AUC0→∞、C12、およびt1/2を含む。各採取間隔および24時間
間隔全体にわたる、尿中に排泄されたPAGNの量、および尿中にPAGNとして排泄さ
れたPAA用量の割合もまた決定した。
図8および図9は、この第1相研究でのPAAおよびPAGNの平均血漿プロファイル
をそれぞれ例示する。図8は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した
、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿PAA濃度対時間曲線を示す。図9は
、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製
剤の投与後の平均血漿PAGN濃度対時間曲線を示す。
をそれぞれ例示する。図8は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した
、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿PAA濃度対時間曲線を示す。図9は
、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製
剤の投与後の平均血漿PAGN濃度対時間曲線を示す。
3種の長期放出製剤からの血漿PAAの平均最大濃度(Cmax)は、投薬後4~9時
間にわたる様々な時点でおよそ50~90μg/mLの範囲であった。比較のために述べ
ると、RAVICTI(登録商標)は、投薬後4~6時間においておよそ10μg/mL
の平均血漿PAA Cmaxをもたらした。RAVICTI(登録商標)6mLの単回経
口投薬後の血漿PAAデータは、健常な対象における公開データと一致する。加えて、L
-オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤を用いたPAA曝露は、RAVICTI
(登録商標)よりも低い対象間の可変性を示した。
間にわたる様々な時点でおよそ50~90μg/mLの範囲であった。比較のために述べ
ると、RAVICTI(登録商標)は、投薬後4~6時間においておよそ10μg/mL
の平均血漿PAA Cmaxをもたらした。RAVICTI(登録商標)6mLの単回経
口投薬後の血漿PAAデータは、健常な対象における公開データと一致する。加えて、L
-オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤を用いたPAA曝露は、RAVICTI
(登録商標)よりも低い対象間の可変性を示した。
アンモニア捕捉の最終生成物であるPAGNの血漿プロファイルもまた、PAAプロフ
ァイルと同様のパターンを示した。L-オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤3
種による血漿PAGNの平均Cmaxは、投薬後4~10時間にわたる様々な時点でおよ
そ30~45μg/mLの範囲であった。比較のために述べると、RAVICTI(登録
商標)は、およそ5時間で約20~25μg/mLの平均血漿PAGN Cmaxをもた
らした。これらのデータも、健常な対象における公開データと一致する。
ァイルと同様のパターンを示した。L-オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤3
種による血漿PAGNの平均Cmaxは、投薬後4~10時間にわたる様々な時点でおよ
そ30~45μg/mLの範囲であった。比較のために述べると、RAVICTI(登録
商標)は、およそ5時間で約20~25μg/mLの平均血漿PAGN Cmaxをもた
らした。これらのデータも、健常な対象における公開データと一致する。
24時間にわたるPAGNの全尿中排泄データを以下の表3に要約する。平均PAGN
排泄量は、それぞれで24時間にわたって約80%のPAAがPAGN排泄に変換された
処置AからCで比較可能であった。対照的に、RAVICTI(登録商標)を用いた処置
Dは、およそ同じPAAモル用量において処置AからCと比較して約40%の変換効率し
か示さなかった(RAVICTI(登録商標)の場合では、PAAはグリセロールフェニ
ル酪酸プロドラッグから提供される)。驚くべきことに、即時放出製剤の処置Eもまた、
RAVICTI(登録商標)アームで投与されたPAAのおよそ半分のモル用量において
同様の平均PAGN排泄量をもたらした、約80%の変換効率を示したことが観察された
。
排泄量は、それぞれで24時間にわたって約80%のPAAがPAGN排泄に変換された
処置AからCで比較可能であった。対照的に、RAVICTI(登録商標)を用いた処置
Dは、およそ同じPAAモル用量において処置AからCと比較して約40%の変換効率し
か示さなかった(RAVICTI(登録商標)の場合では、PAAはグリセロールフェニ
ル酪酸プロドラッグから提供される)。驚くべきことに、即時放出製剤の処置Eもまた、
RAVICTI(登録商標)アームで投与されたPAAのおよそ半分のモル用量において
同様の平均PAGN排泄量をもたらした、約80%の変換効率を示したことが観察された
。
結論:制御放出製剤および即時放出製剤は、毒性または深刻な有害事象が観察されるこ
となしに、研究全体を通じて良好な耐容性を示した。これらの結果は、3種全ての長期放
出製剤について、投薬後少なくとも24時間の全ての時点でRAVICTI(登録商標)
(グリセロールフェニル酪酸)により達成されるものを超える平均血漿PAA濃度で、堅
調な長期放出パターンを示した。加えて、平均血漿PAGN濃度および尿中PAGN排泄
率は、およそ同じPAAモル用量において、RAVICTI(登録商標)よりも3種全て
の長期放出剤形で高かった。また、L-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤で
の尿中PAGN排泄率は、RAVICTI(登録商標)のおよそ2倍効率的であったこと
が示された。
となしに、研究全体を通じて良好な耐容性を示した。これらの結果は、3種全ての長期放
出製剤について、投薬後少なくとも24時間の全ての時点でRAVICTI(登録商標)
(グリセロールフェニル酪酸)により達成されるものを超える平均血漿PAA濃度で、堅
調な長期放出パターンを示した。加えて、平均血漿PAGN濃度および尿中PAGN排泄
率は、およそ同じPAAモル用量において、RAVICTI(登録商標)よりも3種全て
の長期放出剤形で高かった。また、L-オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤で
の尿中PAGN排泄率は、RAVICTI(登録商標)のおよそ2倍効率的であったこと
が示された。
Claims (57)
- 約2.0g~約10.0gの経口投与量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種
または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、経口医薬製剤。 - 経口投与の際にL-オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす
、請求項1に記載の経口医薬製剤。 - 経口投与の際にL-オルニチンフェニルアセテートの制御放出プロファイルをもたらす
、請求項1に記載の経口医薬製剤。 - 前記経口投与量が約5.0gである、請求項1に記載の経口医薬製剤。
- 前記経口投与量が約7.5gである、請求項1に記載の経口医薬製剤。
- 単一の単位剤形である、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
- 2つ以上の単位剤形である、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
- 前記単位剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である
、請求項6または7に記載の経口医薬製剤。 - 24時間で約30%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換
をもたらす、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 24時間で約50%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換
をもたらす、請求項9に記載の経口医薬製剤。 - 24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換
をもたらす、請求項10に記載の経口医薬製剤。 - 有効量のL-オルニチンフェニルアセテートと、1種または複数種の薬学的に許容され
る賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって、経口投与の際にL-オルニチン
およびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有する、経口医薬製剤。 - コアと、前記コア上の1つまたは複数の制御放出コーティング層とを含み、前記コアが
、L-オルニチンフェニルアセテートを含み、前記制御放出コーティング層が、1種また
は複数種のポリマーを含む、請求項12に記載の経口医薬製剤。 - 前記ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシア
ルキルセルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、
アクリレートポリマーもしくはコポリマー、または天然もしくは合成のガムから選択され
る、請求項13に記載の経口医薬製剤。 - 前記ポリマーがアルキルセルロースである、請求項13または14に記載の経口医薬製
剤。 - 前記ポリマーが、アクリル酸ポリマーまたはコポリマーから選択される、請求項13ま
たは14に記載の経口医薬製剤。 - 前記アクリル酸ポリマーまたはコポリマーが、Eudragitポリマーから選択され
る、請求項16に記載の経口医薬製剤。 - 2つ以上のコーティング層を含む、請求項13から17のいずれか一項に記載の経口医
薬製剤。 - 錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、または流動性粉末の形態である、請求項12から
18のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 約0.1g~約25.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項12か
ら19のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 約1.0g~約20.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項12か
ら20のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 約2.0g~約15.0gを含む、請求項12から21のいずれか一項に記載の経口医
薬製剤。 - 約4.0g~約10.0gを含む、請求項12から22のいずれか一項に記載の経口医
薬製剤。 - 約5.0g~約8.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項12から
23のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 前記L-オルニチンフェニルアセテートが、USP装置2パドル法の溶解試験において
、約5%~30%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが2時間で放出される生体外
溶解プロファイルを有する、請求項12から24のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。 - 前記L-オルニチンフェニルアセテートが、USP装置2パドル法の溶解試験において
、約15%~80%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが4時間で放出される生体
外溶解プロファイルを有する、請求項25に記載の経口医薬製剤。 - 前記L-オルニチンフェニルアセテートが、USP装置2パドル法の溶解試験において
、約50%~95%の間のL-オルニチンフェニルアセテートが6時間で放出される生体
外溶解プロファイルを有する、請求項26に記載の経口医薬製剤。 - 高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、L-オルニチンフェニルアセテートを含
む医薬製剤を経口投与することを含む、高アンモニア血症を処置するための方法。 - 前記対象が急性肝不全または慢性肝疾患を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が肝硬変または肝代償不全を有する、請求項29に記載の方法。
- 前記対象が肝性脳症を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が門脈圧亢進症を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が尿素サイクル異常症を有する、請求項28に記載の方法。
- L-オルニチンフェニルアセテートが、約10mg/kg~約1000mg/kgの範
囲の用量で投与される、請求項28から33のいずれか一項に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、約50mg/kg~約500mg/kgの範囲
の用量で投与される、請求項34に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、約100mg/kg~約250mg/kgの範
囲の用量で投与される、請求項35に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、1日当たり約0.1g~約50.0gの量で投
与される、請求項28から36のいずれか一項に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、1日当たり約1.0g~約40.0gの量で投
与される、請求項28から37のいずれか一項に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、1日当たり約5.0g~約30.0gの量で投
与される、請求項28から38のいずれか一項に記載の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、1日当たり約10.0g~約25.0gの量で
投与される、請求項28から39のいずれか一項に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、少なくとも1日1回投与される、請求項28から40のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、1日2~3回投与される、請求項28から41のいずれか一項に記載
の方法。 - L-オルニチンフェニルアセテートが、約2.0g~約10.0gの範囲の用量で投与
される、請求項28から36のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量が、2つ以上の単位剤形で投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記用量が、1日3回投与される、請求項43または44に記載の方法。
- L-オルニチンの血漿Cmaxが、約18mg/L~約35mg/Lである、請求項2
8から45のいずれか一項に記載の方法。 - フェニル酢酸の血漿Cmaxが、約15mg/L~約120mg/Lである、請求項2
8から45のいずれか一項に記載の方法。 - フェニル酢酸の血漿Cmaxが、約50mg/L~約90mg/Lである、請求項47
に記載の方法。 - フェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxが、約15mg/L~約75mg/Lであ
る、請求項28から45のいずれか一項に記載の方法。 - フェニルアセチルグルタミンの血漿Cmaxが、約30mg/L~約45mg/Lであ
る、請求項49に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、24時間で約30%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグ
ルタミンへの変換をもたらす、請求項28から50のいずれか一項に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、24時間で約50%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグ
ルタミンへの変換をもたらす、請求項51に記載の方法。 - 前記医薬製剤が、24時間で約80%超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグ
ルタミンへの変換をもたらす、請求項52に記載の方法。 - それぞれが約0.75g~約2.0gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む3~
6つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項28に記載の方法。 - それぞれが約1.0g~約1.5gのL-オルニチンフェニルアセテートを含む3~5
つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項54に記載の方法。 - 前記投与が1日当たり3回繰り返される、請求項54または55に記載の方法。
- 前記医薬製剤が、請求項1から27に記載の経口医薬製剤から選択される、請求項28
から53のいずれか一項に記載の方法。
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