JP2002521329A

JP2002521329A - フェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよび／または酢酸フェニルの投与のための治療管理

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Publication number: JP2002521329A
Application number: JP2000560887A
Authority: JP
Inventors: スタニスロー、アール、バージンスキー
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2002-07-16
Also published as: DE69914084T2; HK1037142A1; CN1319010A; ES2214866T3; CN100400039C; US20010044466A1; PT1098643E; CA2336945A1; US6258849B1; CN1660061A; PL345959A1; EA004179B1; EP1098643B1; KR100417101B1; AU759278B2; WO2000004894A2; IL140848A; KR20030027087A; ID28160A; ZA200100622B

Abstract

(57)【要約】癌をはじめとする腫瘍性疾患を治療する方法であって、高濃度のフェニルアセチルグルタミンおよびフェニルアセチルイソグルタミンの４：１比水溶液を含んでなる医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含んでなる方法を開示する。さらなる実施態様では、また癌をはじめとする腫瘍性疾患を治療する方法であって、高濃度の酢酸フェニルおよび（フェニルアセチルグルタミンまたはフェニルアセチルイソグルタミン）の４：１比水溶液を含んでなる医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で投与することを含んでなる方法が開示される。また上記方法で用いられる医薬組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景１．発明の分野本発明は概して腫瘍性疾患治療の分野に関する。さらに詳しくは、フェニルア
セチルグルタミンおよびフェニルアセチルイソグルタミン、またはフェニルアセ
チルグルタミンおよび酢酸フェニル、もしくはその塩または誘導体の高濃度溶液
の高注入速度かつ高用量レベルでの静脈投与に関する。

【０００２】２．関連技術の説明ここ３０年間の増殖因子および増殖阻害剤の研究では、免疫系を補足するヒト
身体の防御系が存在する可能性が示されている。癌遺伝子の分化インデューサー
ならびにレギュレ−ターの防御系および腫瘍抑制遺伝子発現を「生化学的防御系
」または「ＢＤＳ」と呼ぶ。免疫系の主な目的は外的侵入から身体を保護するこ
とであるが、ＢＤＳの主な目的は欠陥細胞から身体を保護することである。ヒト
腫瘍性疾患（癌、悪性および良性腫瘍）はＢＤＳが対抗し得る疾患の例である。
ＢＤＳの成分を与える化合物の種類としては、天然に存在するアミノ酸類似体お
よびカルボン酸がある。

【０００３】理論に拘束されるべきではないが、天然に存在するアミノ酸類似体による癌に
対する防御機構は、おそらくはメチル化度の高い遺伝子のメチル化を少なくする
ことによる、分化の誘導、癌細胞の増殖阻害のためのグルタミンの結合、ｒａｓ
などの癌遺伝子のダウンレギュレーション、またはＧＳＴＰ１およびＧＳＴＭ１
などの解毒遺伝子およびｐ５３、網膜芽腫遺伝子ならびに神経繊維腫症遺伝子１
型などの腫瘍抑制遺伝子のアップレギュレーションが可能である。詳細な作用機
構に関わらず、天然に存在するアミノ酸類似体は、プログラムされた細胞死によ
って異常な細胞を死滅させることが知られている。化学療法または放射線療法に
関連した壊死とは違い、死細胞は徐々に排除され、異常細胞に置き換わり、器官
の治癒および機能の再構築がなされる。

【０００４】有望な抗癌剤、以下一般に「抗腫瘍薬」、としての天然に存在するアミノ酸類
似体の研究は１９６７年に開始され、癌患者の血清ペプチド含量において著しい
欠損が認められた。１９８０年代には、ヒト尿からの抗腫瘍薬画分の単離および
これらの画分のヒト癌治療における使用についてBurzynski、米国特許第４，４
７０，９７０号によって教示された。なお、この明細書はそのまま引用すること
により本明細書の一部とされる。癌治療薬として発表された組成物には４：１の
重量比の（ａ）３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン、およ
び（ｂ）酢酸フェニルナトリウムおよびフェニルアセチルグルタミンがあった。
組成物（ｂ）は以下「抗腫瘍薬ＡＳ２−１」、または単に「ＡＳ２−１」とよび
、３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンは溶解時、水酸化ナ
トリウムでの処理および中和中に４：１比のフェニルアセチルグルタミンおよび
フェニルアセチルイソグルタミンへ加水分解されることが発見された。上記組成物の製剤が調製され、優れた前臨床活性を有した。３−フェニルアセ
チルアミノ−２，６−ピペリジンジオンはヒト乳癌培養細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２
３１に細胞増殖抑制効果をもたらした。また３−フェニルアセチルアミノ−２，
６−ピペリジンジオンの投与において、細胞系ＫＭＣＨ−１、ＫＹＮ−１ならび
にＫＩＭ−１、ラットＮｂ２リンパ腫およびヒト結腸腺癌の増殖曲線の用量依存
性阻害も認められた。

【０００５】Ｓ１８０細胞またはＲ−２７ヒト乳癌細胞を移植したマウスに３−フェニルア
セチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン、またはＡ１０を投与するというin v
ivo試験を行った。Ｓ１８０の試験では３−フェニルアセチルアミノ−２，６−
ピペリジンジオンの投与後、対照マウスに比べ治療したマウスの肝臓および腫瘍
におけるｃＡＭＰレベルが有意に高まった。Ｒ−２７の試験ではＡ１０の注入後
に^３Ｈ−ＴｄＲ取り込み阻害および増殖曲線阻害が見られた。

【０００６】ＡＳ２−１またはフェニル酢酸は乳癌細胞系ＨＢＬ−１００およびＫｉ−１に
おいて用量依存性増殖阻害をもたらし、またヒトプロミエロサイト白血病ＨＬ−
６０、慢性リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、ネズミ繊維肉腫Ｖ７Ｔ、ホルモン
不応性前立腺癌ＰＣ３、星状膠細胞種、髄芽細胞腫、悪性黒色腫、および卵巣癌
の細胞系における最終分化または表現型復帰も促がした。ＡＳ２−１またはフェ
ニル酢酸は培養した前癌状態の間葉Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞では含脂肪細胞変換
を引き起こし、Ｋ５６２赤白血病細胞ではヘモグロビン産生を増大させた。さら
に、５−アザ−２−デオキシシチジンなどの当時の標準化学療法薬とは違って、
前癌状態のＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞ではフェニル酢酸によって腫瘍の進行が起こ
らなかった。

【０００７】前臨床毒物学の研究ではＡ１０マウスのＬＤ_５０が１０．３３ｇ／ｋｇ／日で
あることが求められた。死亡した動物の解剖では全身性内臓鬱血、肺浮腫および
肺胞の出血性変化が見られた。解剖では生き残った試験動物は対照動物と同じで
あった。慢性毒性の研究では１８０日以降、負の作用がないことが示された。

【０００８】マウスのＡＳ２−１についてのＬＤ_５０は２．８３ｇ／ｋｇ／日であった。死
亡した動物の解剖では全身性内臓鬱血、肺浮腫および肺胞の出血性変化、加えて
タルデュー斑(Tardieu's spots)および胸腺の鬱血が見られた。１．１１ｇ／ｋ
ｇ／日までを用いた慢性毒性の研究では３６５日以降、負の作用がないことが示
された。

【０００９】エームズ法によってＡ１０およびＡＳ２−１が非変異誘発性であることがわか
り、Ａ１０がラット胎児において非催奇性であることがわかった。

【００１０】毒物学の研究に関する注目すべき点は、ＡＳ２−１の１成分であり、かつ３−
フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンの分解産物でもあるフェニ
ルアセチルグルタミンがヒトでは通常に見られるが、マウスでは通常見られない
ことである。このことはヒトがＡ１０およびＡＳ２−１の双方にマウスより高い
許容度を呈し、このことによってヒトではより高い用量の両組成物が可能である
ことが示される。この提議は下記にて示されるように正確である。

【００１１】第Ｉ期臨床試験におけるヒト毒性研究においてＡ１０の静脈内投与では２．２
１ｇ／ｋｇ／日までの用量で熱反応、筋肉ならびに関節痛、咽喉の筋萎縮、短期
腹痛、および悪心、めまい、ならびに頭痛の単独発症をはじめとする最小限の副
作用を伴った(Drugs Exptl. Clin. Res. 1986, 12 Suppl. 1, 47-55)。

【００１２】ＡＳ２−１の経口投与では２３８ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で１人の患者が白
血球数の若干の一時的低下を伴った。ＡＳ２−１の注入では１６０ｍｇ／ｋｇ／
日までの用量で軽い悪心、嘔吐、アレルギー性皮膚反応、血圧の若干の上昇、熱
反応、白血球数の若干の一時的低下、（それぞれ１人の患者）および３人の患者
に若干の電解質不均衡をはじめとする最小限の副作用を伴った。

【００１３】臨床試験では３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン、Ａ１
０およびＡＳ２−１が癌の治療に有効なことがわかった。Burzynski et al.(Dru
gs Exptl. Clin. Res. 12 Suppl. 1, 25-35 (1986))は、抗腫瘍薬ＡＳ２−１の
静脈溶液（１００ｍｇ／ｍＬ有効成分）を０．１６ｇ／ｋｇ／日以下の用量で患
者に注入したことを報告した。腫瘍性疾患の２１例のうち、完全に鎮静したのが
６例、部分的に鎮静したのが２例、安定化したのが７例、および疾病が進行した
ものが６例であった。

【００１４】星状膠細胞種患者にＡ１０（１００ｍｇ／ｍＬ）を０．５〜１．３ｇ／ｋｇ／
日の用量レベルで、またはＡＳ２−１（１００ｍｇ／ｍＬ）を０．２〜０．５ｇ
／ｋｇ／日の用量レベルで、６７〜７０６日間注入するという第II期臨床試験を
行った(Recent Advances in Chemotherapy, Adam, D., ed. Munich: Futuramed,
1992)。患者２０人のうち、完全に応答したのが４人、部分的に応答したのが２
人、安定化したのが１０人、および疾病が進行したのが４人であった。

【００１５】 Samidの米国特許第５，６０５，９３０号（その内容はそのまま引用すること
により本明細書明細書の一部とされる）では、ヒト癌治療にフェニル酢酸ナトリ
ウム単独を用いて、０．３ｇ／ｋｇ／日以下の用量で投与した。しかしながら、
静脈溶液の濃度、流量、および用量の低さという数多くの欠点が見られた。

【００１６】まずBurzynski et al.(Drugs Exptl. Clin. Res. 12 Suppl. 1, 11-16 (1986)
)は、フェニル酢酸か、または抗腫瘍薬ＡＳ２−１のいずれかの５．０ｍｇ／ｍ
ＬによるＨＢＬ−１００およびＫｉＮｏ．１腫瘍細胞系のコロニーの完全な減
少を報告した。同様に、３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオ
ンを２．０ｍｇ／ｍＬおよびＡＳ２−１を３．０ｍｇ／ｍＬの濃度で用いてヒト
乳癌性細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で細胞性塞栓が見られた。しかしながら３−
フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンは水への溶解性に乏しく、
ラットへ経口投与する場合、ピーク血漿レベルは約０．２ｍｇ／ｍＬであり、組
織培養試験で見られる細胞増殖抑制濃度より約１０倍低い。抗腫瘍薬ＡＳ２−１
の典型的な投与管理下ではフェニル酢酸のピーク血漿レベルは約０．４３ｍｇ／
ｍＬであり、組織培養試験で見られる細胞増殖抑制濃度より約７倍低い。また３
−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン、すなわちその加水分解
産物およびＡＳ２−１の両者はin vivoにおいて迅速に浄化される。

【００１７】また腫瘍組織による抗腫瘍薬の取り込みの際、抗腫瘍薬濃度が血漿濃度と等し
くなる腫瘍組織外部と、抗腫瘍薬濃度が最小となり、さらに０となり得る腫瘍組
織内部の地点との間に濃度勾配が生ずる。これに対し、低血漿濃度の抗癌剤では
それゆえ、腫瘍組織内のいくつかの部分で抗癌剤の著しい取り込みを回避し、そ
の癌状態を存続することになる。

【００１８】次に３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンの加水分解産物
を含んでなる溶液の２．５ｍＬ／時間〜８４ｍＬ／時間の低注入速度での投与で
は、血漿中の老廃物のレベルが高まることになる。そのように高まる老廃物の例
として尿酸がある。この高まりによって治療が妨げられ、用量を減らすか、また
は治療を中断するかのいずれかが必要であり、老廃物、例えば尿酸のレベルを減
少させるさらなる薬剤、例えばアロプリノールを投与することとなる。

【００１９】従って抗癌活性を有するアミノ酸類似体の医薬組成物の静脈用処方を有し、そ
の静脈用処方によって高血漿濃度の有効成分が与えられ、有効量の有効成分が十
分に腫瘍に浸透することが望ましい。またかかる静脈内処方によって血漿中の老
廃物レベルが高まらないことが望ましい。

【００２０】発明の概要本発明は癌をはじめとする腫瘍性疾患を治療する方法であって、式Ｉのフェニ
ルアセチルグルタミン化合物および式IIIのフェニルアセチルイソグルタミン化
合物を含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
式Ｉの化合物は式IIIのフェニルアセチルイソグルタミン化合物に対して４：１
の重量比で存在する。

【００２１】式Ｉは構造：

【化３７】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウムもしくはアンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、低級アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５で
ある｝によって表される。好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり
；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−
Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；かつＲ_２が式II：

【化３８】式II ｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝からなる
群から選択されるアリールである。さらに好ましくはＲ_２がフェニルまたは式II
（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨから選択される）の群から選択されるものであ
る。最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩化フェニルである。さらに式Ｉの化
合物はラセミ混合物として、または分割光学異性体、もしくはそのいずれの混合
物として使用してもよい。

【００２２】式IIIは構造：

【化３９】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウムもしくはアンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、低級アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５で
ある｝によって表される。好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり
；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−
Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；かつＲ_２が式II（式中
、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シ
クロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリールまた
はヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である）からなる群から
選択されるアリール（Ｃ_６−１２）および置換アリールである。さらに好ましく
はＲ_２がフェニルまたは式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨから選択される）
の置換アリ−ルである。最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩化フェニルであ
る。また式IIIの化合物はラセミ混合物として、または分離光学異性体、もしく
はそのいずれの混合物として使用してもよい。

【００２３】組成物において、水溶液中の式Ｉのフェニルアセチルグルタミン化合物および
式IIIのフェニルアセチルイソグルタミン化合物の併合濃度は約２００ｍｇ／ｍ
Ｌ〜約３５０ｍｇ／ｍＬであり、組成物は２．５ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時
間の注入速度で、好ましくは１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で
投与される。

【００２４】さらなる具体例において、本発明は癌をはじめとする腫瘍性疾患を治療する方
法であって、式IV：

【化４０】式IV ｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウムもしくはアンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、低級アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５で
ある｝のフェニル酢酸化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法
に関する。好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；ＲがＨ
およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ _２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；かつＲ_２が式II（式中、Ｘはハ
ロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアル
キル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリールまたはヒドロ
キシであり、かつｎは０、１、２、３または４である）からなる群から選択され
るアリールである。さらに好ましくはＲ_２がフェニルまたは式II（式中、ＸはＣ
ｌ、ＦまたはＯＨでから選択される）の群から選択される置換アリ−ルである。
最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩化フェニルである。

【００２５】もう１つの具体例において、典型的には水溶液中、式IVの化合物は式Ｉの化合
物に対して４：１の重量比で存在する。組成物において、式Ｉの化合物および式
IVの化合物の併合濃度は約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬであり、組成物
は２．５ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で、好ましくは１００ｍＬ
／時間〜４００ｍＬ／時間の注入速度で投与される。

【００２６】さらにもう１つの具体例において、本発明は式IIIの化合物に対して４：１比
の式IVの化合物を含んでなる医薬組成物であって、式IVの化合物および式IIIの
化合物の併合濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬであり、２．５ｍ
Ｌ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で、好ましくは１００ｍＬ／時間〜４
００ｍＬ／時間の注入速度で投与される医薬組成物に関する。

【００２７】これらの速度は抗癌剤として従前に報告されたいずれの公知なものよりはるか
に高い。高速度では抗腫瘍薬Ａ１０活性剤の血液濃度が通常の低注入速度による
場合の約２倍の高さに及び得るため、それらは癌の治療に有益である。高速度に
よって組織培養物において抗癌活性を有することが示されたものに対する血液中
濃度に到達させ、また腫瘍組織へ高く浸透させ得る。高速度はそれゆえ癌治療に
おいて低注入速度より有効である。

【００２８】具体的態様の説明以下で用いられる「抗腫瘍薬（antineoplaston）Ａ１０」とは、フェニルアセ
チルグルタミンおよびフェニルアセチルイソグルタミンのナトリウム塩の４：１
比の混合物と定義される。

【００２９】本明細書において用いられる「抗腫瘍薬ＡＳ２−１」および「ＡＳ２−１」と
は、フェニル酢酸およびフェニルアセチルグルタミンのナトリウム塩の４：１比
の混合物と定義される。

【００３０】本明細書において「患者」とは、ヒトおよび獣医学的患者を含む。

【００３１】本発明は、本発明の方法における本発明の医薬組成物の作製および使用に関し
て現在考えられる最良の方式を説明する本願の提出の際に知られていた好ましい
具体例によって記載される。

【００３２】Ａ．医薬組成物の製造本発明の医薬組成物は、一つの実施態様において、式Ｉ：

【化４１】式Ｉ｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンま
たは５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、アルキル（Ｃ_１−６）、シ
クロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である｝
の化合物を含んでいる。好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；ｎが０で
あり；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ _３ −Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；かつＲ_２が式II：

【化４２】式II ｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝からなる群から選択されるアリール（Ｃ_６−１２）である。さらに好ましくはＲ _２がフェニルまたは式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨでから選択される）の
群から選択される置換アリールである。最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩
化フェニルである。

【００３３】式Ｉの化合物は式III：

【化４３】式III ｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンま
たは５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、アルキル（Ｃ_１−６）、シ
クロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である｝
の化合物に対して４：１の重量比で存在する。好ましくはＭが水素またはナトリ
ウムであり；ｎが０であり；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ _１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択さ
れ；かつＲ_２が式II（式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級ア
ルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６− _１２）、置換アリールまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または
４である）からなる群から選択されるアリールである。さらに好ましくはＲ_２が
フェニルまたは式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨから選択される）の群から
選択される置換アリ−ルである。最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩化フェ
ニルである。

【００３４】組成物において、式Ｉの化合物および式IIIの化合物の配合濃度は約２００ｍ
ｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬである。典型的には、それぞれの化合物のラセミ
混合物が使用される、しかしながら分割光学異性体を使用してもよい。

【００３５】第２の実施態様において、本発明の医薬組成物は式IV：

【化４４】式IV ｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）または低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２はアリール（Ｃ_６−１２）お
よび置換アリールからなる群から選択され；Ｍは水素、塩形成陽イオン（ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンま
たは５００ｋＤより低いＭＷの天然アミノ酸など）、アルキル（Ｃ_１−６）、シ
クロアルキル、またはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である｝
の化合物の水溶液を含んでいる。好ましくはＭが水素またはナトリウムであり；
ｎが０であり；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ _３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；かつＲ_２が式II（式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ _１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換
アリールまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である）か
らなる群から選択されるアリールである。さらに好ましくはＲ_２がフェニルまた
は式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨでから選択される）の群から選択される
置換アリ−ルである。最も好ましくはＲ_２がフェニルまたは塩化フェニルである
。

【００３６】式IVの化合物は式Iの化合物に対して４：１の重量比で存在し、式Ｉの化合物
および式IVの化合物の併合濃度は約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである
。

【００３７】本発明のさらにもう１つの実施態様において、式IVの化合物は式IIIの化合物
に対して４：１の重量比で存在し、組成物において式IVの化合物および式IIIの
化合物の併合濃度は約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである。

【００３８】好ましい化合物は、式Ｉのフェニルアセチルグルタミンおよびフェニルアセチ
ルグルタミンナトリウムならびにそのＬ光学異性体；式IIIのフェニルアセチル
イソグルタミンおよびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム；および式IV
のフェニル酢酸およびフェニル酢酸ナトリウムである。

【００３９】フェニルアセチルグルタミンはヒト体液、例えば尿から単離できるし、または
当技術分野で公知の手法、例えば酢酸フェニルをアセトニトリル中のＮ，Ｎ’−
ジスクシンイミジルカーボネートで処理した後に、１：１アセトニトリル／水混
合物中のＮａＨＣＯ_３の存在下でＬ−グルタミンと反応させることによって合成
できる。フェニルアセチルグルタミンはまた水溶液中のＮａＨＣＯ_３の存在下で
塩化フェニルアセチルとＬ−グルタミンとを反応させることによっても合成でき
る。使用できるさらにもう１つの方法は３−フェニルアセチルアミノ−２，６−
ピペリジンジオンの水酸化ナトリウムによる処理である。

【００４０】フェニルアセチルイソグルタミンは塩化フェニルアセチルとＬ−グルタミンと
を反応させてフェニルアセチルグルタミンを得、次いで真空下、１６０℃におい
て加熱して３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンを得、次い
でこれを水酸化ナトリウムによって処理することによって合成できる。またフェ
ニルアセチルイソグルタミンはフェニル酢酸をアセトニトリル中のＮ，Ｎ’−ジ
スクシンイミジルカーボネートで処理した後に、１：１アセトニトリル／水混合
物中のＮａＨＣＯ_３の存在下でＬ−イソグルタミンと反応させることによっても
調製できる。しかしながら２番目の合成には高価なＬ−イソグルタミンを必要と
し、そのため実用上の理由で前者の合成方法が好ましい。

【００４１】フェニル酢酸はヒト体液、例えば尿から単離できるし、または当技術分野で公
知な手法、例えばベンジルシアニドを希硫酸または希塩酸とともに還流するなど
して合成できる。

【００４２】その他の式Ｉ、IIIおよびIVの化合物は当技術分野で公知な手法によって合成
できる。例えば遊離塩基型の化合物と１当量の適当な非毒性の医薬上許容される
酸とを反応させた後、反応に使用した溶媒を蒸発させ、要すれば塩を再結晶化さ
せることによって遊離塩基型の化合物から酸付加塩を生成することができる。遊
離塩基は酸付加塩と炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を含む
塩の水溶液とを反応させることによって酸付加塩から回収できる。

【００４３】「医薬上許容される塩」とは親化合物の生物学的活性を有し、かつ選択された
用量レベルにおいて有毒活性のない塩を意味する。また、ある塩が医薬上許容さ
れるかどうかの決定は当業者に公知な方法によって達成できる。フェニルアセチ
ルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよびフェニル酢酸の医薬上許
容される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウムならび
にアンモニウム無機塩、およびジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンなら
びにアミノ酸有機塩が挙げられる。好ましくはその塩はナトリウム塩である。

【００４４】本発明の化合物の酸付加塩の形成に好適な塩としては、限定されるものではな
いが、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩化水素酸
、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、コ
ハク酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。非毒性の医薬上許容される塩の形成に
好適な酸の種類は医薬製剤技術者には十分に公知である(例えば、Stephen N. Be
rge, et al. J. Pharm. Sciences, 66: 1-19 (1977)参照)。

【００４５】本発明の化合物はまた化合物内の１以上の不斉中心の存在により異なる立体異
性形で存在することができる。本発明では化合物の総ての立体異性形、およびラ
セミ混合物をはじめとするその混合物を企図する。個々の立体異性体は、要すれ
ば当技術分野で公知な方法、例えばキラルクロマトグラフィーカラムにおいて立
体異性体を分離することにより得られる。

【００４６】さらに本発明の化合物は非溶媒和物ならびに水、エタノール等のような医薬上
許容される溶媒を含む溶媒和物型で存在することができる。一般に本発明の目的
では溶媒和物型と非溶媒和物型は同等であると考えられる。

【００４７】フェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよびフェニ
ル酢酸の前駆体を本化合物において使用してもよい。フェニルアセチルグルタミ
ン、フェニルアセチルイソグルタミンおよびフェニル酢酸の前駆体とは、このた
めヒトにおいて代謝されてフェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソ
グルタミンおよびフェニル酢酸をもたらし得る化合物と定義される。フェニルア
セチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよびフェニル酢酸の医薬
上許容される前駆体は、選択された用量レベルにおいて、それ自体で、または前
駆体および最終化合物間のいずれの代謝中間体としてのいずれかで毒性活性のな
い前駆体である。フェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミ
ンおよびフェニル酢酸の前駆体が医薬上許容されるかどうかの決定は当業者に公
知な方法の適用によってなし遂げられる。フェニルアセチルグルタミンおよびフ
ェニルアセチルイソグルタミンの好ましい前駆体は３−フェニルアセチルアミノ
−２，６−ピペリジンジオンである。本発明において使用されるフェニル酢酸の
好ましい前駆体は酪酸フェニルであり、その構造は下記の通りである。

【化４５】フェニル酪酸

【００４８】式Ｉ、III、およびIVの化合物には合成後の精製が必要であると考えられる。
いずれの公知の方法、例えば特にＨＰＬＣおよび水による結晶化を用いて所望の
化合物を他の化合物および不純物から精製することができる。化合物はいずれの
公知の方法を用いて定量することができる。

【００４９】抗腫瘍薬Ａ１０の医薬組成物を調製するため、溶液中のフェニルアセチルグル
タミン濃度が１６０ｍｇ／ｍＬ〜２８０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは２３
０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの間であり、かつ溶液中のフェニルアセチルイ
ソグルタミン濃度が４０ｍｇ／ｍＬ〜７０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは５
５ｍｇ／ｍＬ〜６５ｍｇ／ｍＬの間であるようなフェニルアセチルグルタミンナ
トリウムおよびフェニルアセチルイソグルタミンナトリウム４：１比の水溶液を
調製する。溶液の調製は当業者に公知ないずれの手法を用いて行うことができる
。溶液を滅菌し、ｐＨを血漿ｐＨ７．４の値、またはそれに近い値、例えば７．
０に調整することに注意すべきである。要すれば、溶液の調製に先立ち、有効成
分を式ＩおよびIIIのいずれの化合物として調製してもよい。

【００５０】本発明の抗腫瘍薬ＡＳ２−１の医薬組成物を調製するため、酢酸フェニル濃度
が５６ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは６２ｍｇ／ｍＬ〜
６６ｍｇ／ｍＬの間であり、かつフェニルアセチルグルタミン濃度が１４ｍｇ／
ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ〜１７ｍｇ／ｍＬ
の間であるようなフェニル酢酸ナトリウムおよびフェニルアセチルグルタミンナ
トリウム４：１重量比の水溶液を調製する。溶液の調製は当業者に公知のいずれ
の手法を用いて行うことができる。溶液を滅菌し、ｐＨを生理学的ｐＨ７．４の
値、またはそれに近い値、例えば７．０に調整することに注意すべきである。か
かる使用を要すれば、溶液の調製に先立ち、有効成分を式IVおよびＩのいずれの
化合物として調製してもよい。

【００５１】抗腫瘍薬Ａ１０および抗腫瘍薬ＡＳ２−１の両者では用いられる有効成分濃度
が従前に報告されたいずれの公知な抗癌剤の水溶液組成物で用いられる濃度より
はるかに高い。

【００５２】所望により、本発明の組成物総てに静脈内投与用に調製する医薬組成物におけ
る使用に適当な、当技術分野で公知のバッファー化合物、グルコース、その他の
糖類、防腐剤などのその他の薬剤も含めることができる。

【００５３】Ｂ．医薬組成物の投与本発明の医薬組成物は静脈投与される。静脈投与の方法は、当技術分野で広く
知られている。

【００５４】本発明では抗腫瘍薬Ａ１０の静脈内注入速度は成人および未成年者への投与で
は２．５ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の間であってよい。好ましくは静脈内流
速は１００ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間である。典型的な速度は成人に対して
２５０ｍＬ／時間、未成年者に対して１００〜２５０ｍＬ／時間であり、一般に
年齢の高い子供では流速が高まる。

【００５５】これらの速度は抗癌剤として従前に報告されたいずれの公知なものよりはるか
に高い。高速度では抗腫瘍薬Ａ１０活性剤の血液濃度が通常の低注入速度による
場合の約２倍の高さに及び得るため、それらは癌の治療に有益である。高速度に
よって組織培養物において抗癌活性を有することが示されたものに対する血液中
濃度に到達させ、また腫瘍組織へ高く浸透させ得る。高速度はそれゆえ癌治療に
おいて低注入速度より有効である。

【００５６】抗腫瘍薬Ａ１０の高速度注入および高濃度のＡ１０によって利尿作用が生じる
。利尿作用は大容量の注入による液体の過剰な負荷を防ぎ、患者に有益である。
また利尿作用はそうでなければ体に蓄積してしまう老廃物の排除機構も提供する
点で患者に有益である。

【００５７】本発明の抗腫瘍薬Ａ１０組成物を本発明の高流速において１日につき１回以上
、例えば１日につき４〜１２回、１５分〜２４時間投与することができる。典型
的な投与管理は６〜８回注入／日、各注入の継続時間約９０分〜１２０分である
。

【００５８】患者に抗腫瘍薬Ａ１０に対する過敏反応（通常皮膚発疹として現れる）が起こ
った際には脱感作プロトコールに従うとよい。１日の全用量は９６回注入（すな
わち各１５分）、１ｍＬ／分〜４ｍＬ／分（２４ｍＬ／時間）の注入速度におい
て投与される。

【００５９】抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量レベルは０．６ｇ／ｋｇ／日〜２５ｇ／ｋｇ／日
であってよい。好ましくは、抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量レベルは０．５ｇ／ｋ
ｇ／日〜１２．０ｇ／ｋｇ／日である。典型的には抗腫瘍薬Ａ１０の１日の用量
レベルは約８．０ｇ／ｋｇ／日である。

【００６０】本発明はまた抗腫瘍薬ＡＳ２−１の静脈投与にも向けられる。抗腫瘍薬ＡＳ２
−１の静脈注入速度は成人に対する投与では２．５ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時
間の間であり、未成年者に対する投与では２５ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間の
間であってよい。好ましくは、静脈内速度は成人および未成年者に対して１００
ｍＬ／時間〜４００ｍＬ／時間である。典型的な速度は成人に対して２５０ｍＬ
／時間、未成年者に対して１００〜２５０ｍＬ／時間であり、一般に年齢の高い
子供では速度が高まる。

【００６１】これらの速度は抗癌剤として従前に報告されたいずれの公知なものよりはるか
に高い。高速度では抗腫瘍薬Ａ１０活性剤の血液濃度が通常の低注入速度による
場合の約２倍の高さに及び得るため、それらは癌の治療に有益である。前述のよ
うに高速度によって組織培養物において抗癌活性を有することが示されたものに
対する血液中濃度に到達させ、また腫瘍組織へ高く浸透させ得る。

【００６２】抗腫瘍薬ＡＳ２−１の高速度注入および高濃度のＡＳ２−１によって利尿作用
が生じる。利尿作用は大容量の注入による液体の過剰な負荷を防ぎ、また前述の
ように利尿作用はそうでなければ体に蓄積してしまう老廃物の排除機構も提供す
る点で患者に有益である。

【００６３】本発明の抗腫瘍薬ＡＳ２−１組成物を本発明の高速度において１日につき１回
以上、例えば１日につき４〜１２回、５分〜２４時間投与することができる。典
型的な投与管理は６〜８回注入／日、各注入の継続時間約１０分〜１２０分であ
る。

【００６４】患者に抗腫瘍薬ＡＳ２−１に対する過敏反応（通常皮膚発疹として現れる）が
起こった際には脱感作プロトコールに従うとよい。１日の全用量は９６回注入（
すなわち各１５分）、１ｍＬ／分〜４ｍＬ／分（２４ｍＬ／時間）の注入速度に
おいて投与される。

【００６５】抗腫瘍薬ＡＳ２−１の１日の用量レベルは０．１ｇ／ｋｇ／日〜２．６ｇ／ｋ
ｇ／日であってよい。好ましくは、抗腫瘍薬ＡＳ２−１の１日の用量レベルは０
．２ｇ／ｋｇ／日〜０．９ｇ／ｋｇ／日である。典型的には抗腫瘍薬ＡＳ２−１
の１日の用量レベルは約０．４ｇ／ｋｇ／日である。

【００６６】前述の治療管理は癌をはじめとする、硬質組織ならびに柔組織型、および悪性
ならびに良性腫瘍の双方のあらゆる種類の腫瘍性疾患患者の治療に有用である。
特に本発明の開示された治療管理を用いて有利に治療できる腫瘍性疾患として、
副腎癌、膀胱癌、乳癌、高度神経膠腫、多形性神経膠芽腫、星状膠細胞種（未分
化および軽度星状膠細胞種を含む）、脳幹神経膠腫、原始神経外胚葉腫瘍（髄芽
細胞腫および松果体芽細胞腫を含む）、中枢神経系の杆状腫瘍、乏突起神経膠腫
、混合性神経膠腫、神経繊維腫、神経繊維鞘細胞腫、視覚経路神経膠腫、上衣細
胞腫、生殖細胞腫瘍、髄膜腫、結腸ならびに直腸癌、食道癌、第１期ならびに転
移性肝臓癌、頭部ならびに頸部癌、肺の腺癌、肺の大細胞未分化癌、肺の気管支
−肺胞癌、肺の扁平上皮細胞癌、肺の非小細胞癌、非ホジキンリンパ腫、慢性白
血病、中皮腫、悪性黒色腫、悪性繊維組織細胞腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫
、神経内分泌系腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、中枢神経系外原始神経外胚葉腫瘍、前立
腺癌、腎臓癌、肉腫、小腸癌、胃癌、子宮癌、外陰癌、およびまだ知られていな
い一次癌が挙げられる。

【００６７】以下、実施例により本発明の好ましい具体例を説明する。以下の実施例で開示
された手法とは本発明者によって本発明の実施において十分に目的を果たすこと
が分かった手法を示し、よってその実施のための好ましい方式をなすと考えられ
るものと当業者に理解されるべきである。しかしながら当業者は本発明の開示に
照らし、開示される特定の実施例において多くの変更が可能であり、本発明の精
神および範囲を逸脱することなく、なお類似したまたは同様の結果を得ることが
できることを理解すべきである。

【００６８】実施例１第１期悪性脳腫瘍と診断された４３人の患者を、抗腫瘍薬Ａ１０、平均用量７
．９ｇ／ｋｇ／日および抗腫瘍薬ＡＳ２−１、平均用量０．３９ｇ／ｋｇ／日の
毎日の静脈投与によって治療した。４３人の患者のうち、３６人の評価が可能で
あり、１６人は重大な副作用もなく、治療の完了までに完全または部分的応答に
達した。

【００６９】４３人の患者のうち、１人を除いた総ての人が組織構造上確認される第１期脳
腫瘍と診断された。残りの患者は生検を行うに十分な安全性を伴わない脳幹にお
ける第１期脳腫瘍であった。１４人の患者は多形性神経膠芽腫と診断され、１６
人の患者は未分化星状膠細胞種と診断された。

【００７０】患者の年齢範囲は２〜７１歳であった。患者を４０〜１００のKarnofsky Perf
ormance Status、２ヶ月を超える平均余命、および１年を超える寿命で選択した
。肝機能不全、十分に管理されていない高血圧症、または妊娠もしくは授乳中で
ある患者は排除した。総ての患者は従前に手術、化学療法および／または放射線
療法を受けた経験がないということであった。

【００７１】抗腫瘍薬Ａ１０の処方は２３０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの間のフェニル
アセチルグルタミンおよび５５ｍｇ／ｍＬ〜６５ｍｇ／ｍＬの間のフェニルアセ
チルイソグルタミンとで前述のように作製し、ｐＨ７．０に調整した。抗腫瘍薬
ＡＳ２−１の処方は６２ｍｇ／ｍＬ〜６６ｍｇ／ｍＬの間のフェニル酢酸ナトリ
ウムおよび１５ｍｇ／ｍＬ〜１７ｍｇ／ｍＬの間のフェニルアセチルグルタミン
とで前述のように作製し、ｐＨ７．０に調整した。

【００７２】患者に単一内腔鎖骨カテーテル(Broviac, Groshong,または同等なもの)を通し
て抗腫瘍薬の静脈内注入を施した。患者には移動式ＡｂｂｏｒｔＰｒｏｖｉｄ
ｅｒ６０００２チャンネルプログラム可能ポンプを用いて１日に６回、複数
の間欠的注入によって徐々に高めた用量を投じた。成人に対する注入速度は２５
０ｍＬ／時間であり、１８歳未満の人に対する注入速度は許容度により５０〜１
００ｍＬ／時間であった。注入は９１日〜３５０９日に及ぶ期間、治療継続時間
の中間値は６６１日で行われた。抗腫瘍薬Ａ１０の平均用量は７．９１ｇ／ｋｇ
／日であり、ＡＳ２−１の平均用量は０．３９ｇ／ｋｇ／日であった。抗腫瘍薬
Ａ１０の全用量の最大値は５５１．８６５ｋｇであり、ＡＳ２−１の全用量の最
大値は５９．３４８ｋｇであった。

【００７３】治療開始前に評価可能な患者は、行ったとすれば手術から完全に回復し、また
は少なくとも４週間（化学療法がニトロソウレアーゼからなる場合には６週間）
化学療法を中断し、および／または少なくとも６週間放射線療法を中断した。

【００７４】完全応答は４週間以上の画像調査（ＭＲＩなど）における造影強化腫瘍総ての
完全消失によって判断した。

【００７５】部分的応答は新たな見かけの病巣がない、少なくとも４週間の造影強化腫瘍の
最大垂直径の産物の総数における５０％を超える減少によって判断した。

【００７６】安定した疾患状態は最小限１２週間の、造影強化腫瘍の最大垂直径の産物の総
数における５０％未満の変化（増加または減少）によって判断した。進行性疾患
の状態は造影化腫瘍の最大垂直径の産物の総数における５０％を超える増加、ま
たは新たな見かけの病巣によって判断した。

【００７７】３６人の評価可能な患者のうち７人（１９．５％）で完全応答が得られ、９人
（２５％）で部分的応答が得られた。安定した疾患は１２人（３３．３％）に見
られた。進行性疾患は８人（２２．２％）に現れた。

【００７８】試験中、高ナトリウム血症、低塩素血症、高塩素血症、低カリウム血症、皮膚
発疹、眠気、虚弱、悪心ならびに嘔吐、頭痛、不明瞭な言語、錯乱、幻覚、発熱
および体液停留などの数多くの薬物の副作用が示された。薬物の副作用の大多数
は軽く、治療プログラムの重大な妨げにはならなかった。例えば、１５０ｍＥｑ
／Ｌ以下の高ナトリウム血症が２３例、１６０ｍＥｑ／Ｌ以下が１２例、１７０
ｍＥｑ／Ｌ以下が２例あった。低塩素血症は６例、高塩素血症は２例で確認され
た。２．８ｍＥｑ／Ｌ以上の低カリウム血症が７例あった。抗腫瘍薬Ａ１０の用
量制限因子は静脈液の用量であり、ＡＳ２−１の用量制限因子は眠気および虚弱
の増大であることがわかった。

【００７９】完全または部分的応答を受けたと分類された１６人の患者のうち、１３人は生
存し続け、８人の患者は安定した疾患、進行性疾患、および評価不可能と分類さ
れた。生存患者の大多数は病気の診断から６年以上たった今も生存している。２
人の患者は、１人は乏突起神経膠腫患者、もう１人は軽度星状膠細胞種患者であ
り、病気の診断から約１２年間生存した。

【００８０】従って本発明に従う、抗腫瘍薬Ａ１０および抗腫瘍薬ＡＳ２−１の高濃度水溶
液の高速度および毎日高用量での静脈投与による癌治療の結果、評価可能な患者
のほぼ５０％に部分的または完全応答があり、薬物の副作用は最小限であった。

【００８１】実施例２抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の第II段階臨床試験を１２人の高度神経膠腫
患者で行った。７人の患者は多形性神経膠芽腫、４人の患者は未分化星状膠細胞
種、および１人の患者は多発転移性脳幹神経膠腫と診断された。

【００８２】患者に抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の連続投与を４１日〜７１３日間施し
た。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは０．９ｇ／ｋｇ／日〜１．７ｇ／ｋｇ／日、
ＡＳ２−１の用量レベルは０．２ｇ／ｋｇ／日〜０．８ｇ／ｋｇ／日であった。

【００８３】軽度かつ散発性の薬物副作用が５人の試験患者に示された。２人の患者では白
血球数の若干の一時的低下が認められ、１人の患者では白血球数およびヘモグロ
ビンの一時的低下が見られた。２人の患者は低カリウム血症および低血糖症であ
り、１人の患者は体液停留が増加し、１人の患者は治療中に１回胃痙攣および悪
心があった。

【００８４】完全応答が２人の患者に見られ、部分的応答が２人の患者で示された。４人の
患者は安定化し、４人の患者は進行性疾患であった。

【００８５】実施例３抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の第II段階臨床試験を１１人の脳腫瘍患者で
行った。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは３．９ｇ／ｋｇ／日〜１２．９ｇ／ｋｇ
／日、ＡＳ２−１の用量レベルは０．２０ｇ／ｋｇ／日〜０．４０ｇ／ｋｇ／日
であった。８人の患者は評価可能であった。治療の完了までに部分的応答が５人
の患者に見られた。

【００８６】患者は脳腫瘍疾患であった。抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の注入を実施例
１に記載の鎖骨カテーテルおよび２チャンネル注入ポンプを用いて１日に６回投
与した。治療継続時間は４４日〜４８０日に及び、治療継続時間の中間値は１９
５日であった。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは３．９ｇ／ｋｇ／日〜１２．９ｇ
／ｋｇ／日、平均用量７．２ｇ／ｋｇ／日であった。ＡＳ２−１の用量レベルは
０．２０ｇ／ｋｇ／日〜０．４０ｇ／ｋｇ／日、平均用量０．２９ｇ／ｋｇ／日
であった。抗腫瘍薬Ａ１０の全用量の最大値は３８１．７３８ｋｇであり、ＡＳ
２−１の全用量の最大値は９．７０２ｋｇであった。

【００８７】８人の評価可能な試験患者のうち、部分的応答が５人の患者に見られ、安定し
た疾患が２人の患者に見られ、１人の患者に進行性疾患が発現した。

【００８８】高ナトリウム血症、低塩素血症、クレアチニンの増加、アレルギー、眠気、虚
弱、発熱および関節痛からなるいくつかの薬物副作用の可能性が確認された。薬
物の副作用は軽く、治療の継続への重大な影響はなかった、特に、１５０ｍＥｑ
／Ｌ以下の高ナトリウム血症が２例、１６０ｍＥｑ／Ｌ以下が４例あった。低塩
素血症が８２ｍＥｑ／Ｌで１例確認され、２．５ｍＥｑ／Ｌ以上の低カリウム血
症が３例あった。

【００８９】従って本発明に従う、抗腫瘍薬Ａ１０および抗腫瘍薬ＡＳ２−１の高濃度水溶
液の高速度および毎日高用量での静脈投与による癌治療の結果、評価可能な患者
の６２．５％に部分的または完全応答があり、薬物の副作用は最小限であった。

【００９０】実施例４抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の第II段階試験を１５人の脳幹神経膠腫患者
で行った。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは５．２７ｇ／ｋｇ／日〜１６．０６ｇ
／ｋｇ／日、ＡＳ２−１の用量レベルは０．２０ｇ／ｋｇ／日〜０．５７ｇ／ｋ
ｇ／日の範囲であった。８人の患者が評価可能であった。完全応答が５人の患者
に見られ、２人の患者に部分的応答があった。

【００９１】試験のために集まった１５人の脳幹神経膠腫患者のうち１４人が評価可能であ
った。患者に抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の注入を実施例１に記載のように
１日に６回施した。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは５．２７ｇ／ｋｇ／日〜１６
．０６ｇ／ｋｇ／日、平均用量９．４７ｇ／ｋｇ／日であった。ＡＳ２−１の用
量レベルは０．２０ｇ／ｋｇ／日〜０．５７ｇ／ｋｇ／日、平均用量０．３７ｇ
／ｋｇ／日であった。抗腫瘍薬Ａ１０の全用量の最大値は３１１．９８５ｋｇで
あり、ＡＳ２−１の全用量の最大値は９．９１２ｋｇであった。

【００９２】実施例１で与えられた説明に従い、１４人の評価可能な試験患者のうち、完全
応答が２人の患者に見られ、２人の患者に部分的応答があった。安定した疾患が
５人の患者に見られ、５人の患者に進行性疾患が現れた。

【００９３】抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１による治療に関連する可能性あるいくつかの
薬物の副作用が確認された。これらは高ナトリウム血症、低カリウム血症、アレ
ルギー性皮膚発疹、トランスアミナーゼの増加、眠気、虚弱、呼吸困難、悪心な
らびに嘔吐、下痢、発熱および関節痛からなった。１５０ｍＥｑ／Ｌ以下の高ナ
トリウム血症が８例、１６５ｍＥｑ／Ｌ以下が３例、１８９ｍＥｑ／Ｌが１例あ
った。２．５ｍＥｑ／Ｌ以上の低カリウム血症が２例確認された。薬物の副作用
は軽く、治療の継続への重大な影響はなかった。

【００９４】従って本発明に従う、抗腫瘍薬Ａ１０および抗腫瘍薬ＡＳ２−１の高濃度水溶
液の高速度および毎日高用量での静脈投与による癌治療の結果、評価可能な患者
のほぼ３０％に部分的または完全応答があり、薬物の副作用は最小限であった。

【００９５】実施例５抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の第II段階試験を１２人の混合型神経膠腫成
人患者で行った。９人の患者は評価可能であった。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベル
は３．５ｇ／ｋｇ／日〜１２．１ｇ／ｋｇ／日、ＡＳ２−１の用量レベルは０．
２４ｇ／ｋｇ／日〜０．４０ｇ／ｋｇ／日の範囲であった。９人の評価可能な患
者のうち、完全応答が３人の患者で確認され、１人の患者に部分的応答があった
。

【００９６】患者に抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１の注入を実施例１に記載のように施し
た。治療継続時間は３２日〜６１５日に及び、治療継続時間の中間値は１９１日
であった。抗腫瘍薬Ａ１０の用量レベルは３．５ｇ／ｋｇ／日〜１２．１ｇ／ｋ
ｇ／日、平均用量７．６ｇ／ｋｇ／日であった。ＡＳ２−１の用量レベルは０．
２４ｇ／ｋｇ／日〜０．４０ｇ／ｋｇ／日、平均用量０．３３ｇ／ｋｇ／日であ
った。抗腫瘍薬Ａ１０の全用量の最大値は１９２．９０７ｋｇであり、ＡＳ２−
１については１１．１８９ｋｇであった。

【００９７】１２人の患者のうち、９人が評価可能であった。実施例１で与えられた説明に
従い、これら９人のうち、完全応答が３人の患者で決定され、１人の患者に部分
的応答があった。安定した疾患が２人の患者に見られ、３人の患者に進行性疾患
が現れた。

【００９８】抗腫瘍薬Ａ１０およびＡＳ２−１による治療に関連する可能性あるいくつかの
薬物の副作用が見られた。これらは高ナトリウム血症、高塩素血症、低カリウム
血症、下痢および悪心からなった。１５０ｍＥｑ／Ｌ以下の高ナトリウム血症が
８例、１６０ｍＥｑ／Ｌ以下が２例あった。１１１ｍＥｑ／Ｌの高塩素血症およ
び３．１ｍＥｑ／Ｌの低カリウム血症がそれぞれ１例見られた。薬物の副作用は
軽く、抗腫瘍薬の投与の継続への重大な影響はなかった。

【００９９】臨床試験における毒性観測結果の概要ＦＤＡ認可の６７の第II段階研究プロトコールに記録された様々なタイプの悪
性腫瘍を有する１，００３人の患者から収集したデータから薬物の副作用の発生
率を解析した。総てではないが、第II期プロトコールのいくつかは前述の実施例
で詳細に記載されている。多くの場合、臨床試験に参加した患者は平均余命の短
い進行した癌を患っていたため、その副作用が疾患の程度が進んだためか、また
は抗腫瘍薬の治療管理によるものかの確認はたいてい困難であった。いずれの場
合においても、著しい（グレード３または４）毒性であった患者は１．７％でし
かなかった。

【０１００】Ａ１０およびＡＳ２−１の第II段階臨床試験およびまた特別な例外において、
０．３％の患者がグレード４の毒性であり、特に高ナトリウム血症、血小板減少
症および高ビリルビン血症が個々にあった。１．４％の患者がグレード３の毒性
、特に高ナトリウム血症、低カルシウム血症、低カリウム血症、低マグネシウム
血症、ＳＧＯＴの増加またはＳＧＰＴの減少があった。

【０１０１】グレード２の毒性は１．８６％の患者に見られ、感染のない発熱（３．３％）
、低カリウム血症（３．０％）、高ナトリウム血症（２．０％）、低塩素血症（
１．９％）および錯乱ならびに眠気のような新皮質症状（１．５％）が挙げられ
る。０．５％〜０．９％の間の患者にはアレルギー、低マグネシウム血症、聴神
経症状、嘔吐、めまいならびに不明瞭な言語のような神経小脳症状、悪心または
高塩素血症を受けた。０．５％を下回る患者にはヘモグロビンの減少、低カルシ
ウム血症、ＳＧＰＴの増加、体液停留、運動神経系の低下または視神経症状があ
り、また悪寒、下痢、顆粒球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、頭痛、多
発性神経炎およびＳＧＯＴの増加も個々に見られた。

【０１０２】グレード１の毒性は実験的異常性および軽い症状としてあり、大多数の患者で
あった。これらには高ナトリウム血症（５４．３％）、低カリウム血症（１８．
０％）、アレルギー（１４．２％）、新皮質症状（９．１％）、運動神経系の低
下（７．８％）、嘔吐（７．６％）、低塩素血症（７．１％）、嘔吐を伴わない
悪心（６．８％）および感染のない発熱（６．０％）が挙げられる。

【０１０３】局部毒性は７．５％の患者に見られ、もっと一般的には筋肉痛、関節炎および
結節性紅斑を伴う関節痛としても見られた。

【０１０４】さらなるグレード１の毒性は高塩素血症、頭痛、神経小脳症状、下痢、体液停
留、低マグネシウム血症、聴神経症状、低ナトリウム血症および肺呼吸困難を伴
った。まれにある（１．０％を下回る）薬物の副作用として、低カルシウム血症
、悪寒、便秘、視神経症状、ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴの増加、高血圧症、皮膚移
植の増加、血小板減少症およびアルカリ性ホスファターゼ、ビリルビン、クレア
チニン個々の増加または顆粒球減少症、ヘモグロビンの減少、および高カルシウ
ム血症が挙げられる。

【０１０５】ほとんど総ての患者には利尿の増進（９８．３％）および若干の乾きがあり、
大量の静脈液の投与によっておそらく大部分が説明される。高ナトリウム血症の
高い発生率は抗腫瘍化合物のナトリウム塩としての摂取、脱水、悪性腫瘍、特に
脳ならびに肝臓腫瘍によって恐らく説明される。

【０１０６】投与された最大用量は抗腫瘍薬Ａ１０では２５ｇ／ｋｇ／日、ＡＳ２−１では
２．５９ｇ／ｋｇ／日であった。

【０１０７】本明細書において開示され、請求された組成物および方法の総ては、本開示に
照らし、過度の実験をすることなくなされ、達成することができる。本発明の組
成物および方法は好ましい具体例に関して記載されているが、本発明の概念、精
神および範囲を逸脱することなく、組成物および方法に、および本明細書に記載
の方法のステップまたは一連のステップに変更を適用してもよいことは当業者に
は明らかであろう。さらに特には、本明細書に記載の薬剤の代わりに化学的にも
生理学的にも関係するある種の薬剤を用いてもよく、同様のまたは類似の結果が
なし遂げられることは明らかであろう。当業者には明らかなかかる同様の置換お
よび改良は総て、添付の請求の範囲によって定義された本発明の精神、範囲およ
び概念の範囲内にあると考えられる。

【０１０８】参照文献以下の参照文献は、例示的手法または本明細書で示されたものへの他の詳細な
補足を提供するものであり、引用により本明細書に包含される。 Burzynski、米国特許第４，４７０，９７０号 Burzynski et al. Drugs Exptl. Clin. Res. 12 Suppl. 1, 25-35 (1986) Burzynski et al. Drugs Exptl. Clin. Res. 12 Suppl. 1, 11-16 (1986) Samid、米国特許第５，６０５，９３０号

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31:19）Ａ６１Ｋ 31:19） (Ａ６１Ｋ 31/195 (Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31:195 Ａ６１Ｋ 31:195 Ａ６１Ｋ 31:19）Ａ６１Ｋ 31:19） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物：【化１】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化２】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化３】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】式Ｉの化合物において、Ｍが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；Ｒ
がＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５および
Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨ
である）から選択され；かつ式IIIの化合物において、Ｍが水素またはナトリウ
ムであり；ｎが０であり；ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され
；Ｒ_２が式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨである）から選択される、請求項
１記載の医薬組成物。
【請求項３】式Ｉの化合物がフェニルアセチルグルタミン、またはその医薬上許容される塩
であり、かつ式IIIの化合物がフェニルアセチルイソグルタミン、またはその医
薬上許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】フェニルアセチルグルタミンおよびフェニルアセチルイソグルタミンの配合濃
度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬであるフェニルアセチルグルタミ
ンおよびフェニルアセチルイソグルタミンの水溶液を形成するに十分な水をさら
に含んでなる、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】配合濃度が約３００ｍｇ／ｍＬである、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】式Ｉの化合物が式IIIの化合物に対して約４：１の重量比で存在する、請求項
１記載の医薬組成物。
【請求項７】式IVの化合物：【化４】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化５】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式Ｉの化合物：【化６】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝、こ
こで、式IVの化合物および式Ｉの化合物が約４：１の重量比で存在し；および式IVの化合物および式Ｉの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍ
ｇ／ｍＬである式IVの化合物および式Ｉの化合物の水溶液を形成するに十分な水
を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】式IVの化合物において、Ｍが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；Ｒ
がＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５および
Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨ
である）から選択され；かつ式Ｉの化合物において、Ｍが水素またはナトリウム
であり；ｎが０であり；ＲがＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ _３ −Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中
、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨである）から選択される、請求項７記載の医薬組成物
。
【請求項９】式IVの化合物がフェニル酢酸、またはその医薬上許容される塩であり、かつ式
Ｉの化合物がフェニルアセチルグルタミン、またはその医薬上許容される塩であ
る、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】配合濃度が約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】式IVの化合物：【化７】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化８】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化９】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】式IVの化合物において、Ｍが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；Ｒ
がＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５および
Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨ
である）から選択され；かつ式IIIの化合物において、Ｍが水素またはナトリウ
ムであり；ｎが０であり；ＲがＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、Ｃ
Ｈ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式
中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨである）から選択される、請求項１１記載の医薬組
成物。
【請求項１３】式IVの化合物がフェニル酢酸、またはその医薬上許容される塩であり、かつ式
IIIの化合物がフェニルアセチルイソグルタミン、またはその医薬上許容される
塩である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】併合濃度が約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】式IVの化合物および式IIIの化合物が４：１の重量比で存在する、請求項１１
記載の医薬組成物。
【請求項１６】式IVの化合物および式IIIの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０
ｍｇ／ｍＬである式IVの化合物および式IIIの化合物の水溶液を形成するに十分
な水をさらに含んでなる、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】式Ｉの化合物：【化１０】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化１１】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］、ここで、式Ｉの
化合物がラセミ混合物、ＬもしくはＲ光学異性体、またはその混合物である；お
よび医薬上許容される希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】式Ｉの化合物において、Ｍが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；Ｒ
がＨまたはＣ_３Ｈ_７であり；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５および
Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中、ＸはＣｌ、ＦまたはＯＨ
である）から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】式Ｉの化合物がフェニルアセチルグルタミン、またはその医薬上許容される塩
である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの範囲にあるフェニルアセチ
ルグルタミンの水溶液を形成するに十分な水をさらに含んでなる、請求項１７記
載の医薬組成物。
【請求項２１】式IIIの化合物：【化１２】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化１３】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］、ここで、式Ｉの
化合物がラセミ混合物、ＬもしくはＲ光学異性体、またはその混合物である；お
よび医薬上許容される希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】式IIIの化合物において、Ｍが水素またはナトリウムであり；ｎが０であり；
ＲがＨおよびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３−Ｏ
−、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７からなる群から選択され；Ｒ_２が式II（式中、Ｘは
Ｃｌ、ＦまたはＯＨである）から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】式IIIの化合物がフェニルアセチルイソグルタミン、またはその医薬上許容さ
れる塩である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの範囲にあるフェニルアセチ
ルイソグルタミンの水溶液を形成するに十分な水をさらに含んでなる、請求項２
１記載の医薬組成物。
【請求項２５】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物：【化１４】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化１５】｛式中、Ｘはハロゲン、アルキル（Ｃ_１−６）、アルコキシ（Ｃ_１−６）、シク
ロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリールまたは
ヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択され；Ｍ
は水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、またはアリ
ール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化１６】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式Ｉの化合物が式IIIの化合物に対して４：１の重量比で存在し、かつ式Ｉの
化合物および式IIIの化合物の併合濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／
ｍＬである、医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与
することを含んでなる方法。
【請求項２６】注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であり、かつ約０．６ｇ
／ｋｇ／日〜約２５ｇ／ｋｇ／日の用量レベルを達成するために十分よく投与ス
テップを実施することをさらに含んでなる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】用量レベルが約５．０ｇ／ｋｇ／日〜約１２．０ｇ／ｋｇ／日である、請求項
２６記載の方法。
【請求項２８】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式IVの化合物：【化１７】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化１８】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール（Ｃ_６−１２）またはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式Ｉの化合物：【化１９】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式IVの化合物および式Ｉの化合物が４：１の重量比で存在し、かつ式IVの化合
物および式Ｉの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬであ
る、医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与
することを含んでなる方法。
【請求項２９】注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であり、かつ約０．１ｇ
／ｋｇ／日〜約２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルを達成するために十分よく投与
ステップを実施することをさらに含んでなる、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】用量レベルが約０．２ｇ／ｋｇ／日〜約０．９ｇ／ｋｇ／日である、請求項２
９記載の方法。
【請求項３１】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式IVの化合物：【化２０】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化２１】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール（Ｃ_６−１２）またはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化２２】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式IVの化合物および式IIIの化合物が４：１の重量比で存在し、かつ式IVの化
合物および式IIIの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ
である、医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与
することを含んでなる方法。
【請求項３２】注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であり、かつ約０．１ｇ
／ｋｇ／日〜約２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルを達成するために十分よく投与
ステップを実施することをさらに含んでなる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】用量レベルが約０．２ｇ／ｋｇ／日〜約０．９ｇ／ｋｇ／日である、請求項３
２記載の方法。
【請求項３４】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物：【化２３】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化２４】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化２５】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式Ｉの化合物が式IIIの化合物に対して４：１の重量比で存在し、かつ式Ｉの
化合物および式IIIの化合物の併合濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／
ｍＬである、第１の医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で、ならびに式IVの化合物：【化２６】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；お
よび式Ｉの化合物：【化２７】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式IVの化合物および式Ｉの化合物が４：１の重量比で存在し、かつ式IVの化合
物および式Ｉの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬであ
る第２の医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で患
者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３５】第１の医薬組成物の注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であ
り、かつ第２の医薬組成物の注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時
間であり、かつ第１の医薬組成物の用量レベル約０．６ｇ／ｋｇ／日〜約２５ｇ
／ｋｇ／日および第２の医薬組成物の用量レベル約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２．
６ｇ／ｋｇ／日を達成するために十分よく投与ステップを実施することをさらに
含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】第１の医薬組成物の用量レベルが約５．０ｇ／ｋｇ／日〜約１２．０ｇ／ｋｇ
／日であり、かつ第２の医薬組成物の用量レベルが約０．２ｇ／ｋｇ／日〜約０
．９ｇ／ｋｇ／日である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物：【化２８】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化２９】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール（Ｃ_６−１２）、置換アリー
ルまたはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］；および式IIIの化合物：【化３０】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式Ｉの化合物が式IIIの化合物に対して４：１の重量比で存在し、かつ式Ｉの
化合物および式IIIの化合物の併合濃度が約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／
ｍＬである、第１の医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で、ならびに式IVの化合物：【化３１】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；お
よび式IIIの化合物：【化３２】｛式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式IIから選択される｝；の水溶液を含んでなり；式IVの化合物および式IIIの化合物が４：１の重量比で存在し、かつ式IVの化
合物および式IIIの化合物の併合濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ
である第２の医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度
で患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】第１の医薬組成物の注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であ
り、かつ第２の医薬組成物の注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時
間であり、かつ第１の医薬組成物の用量レベル約０．６ｇ／ｋｇ／日〜約２５ｇ
／ｋｇ／日および第２の医薬組成物の用量レベル約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２．
６ｇ／ｋｇ／日を達成するために十分よく投与ステップを実施することをさらに
含んでなる、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】第１の医薬組成物の用量レベルが約５．０ｇ／ｋｇ／日〜約１２．０ｇ／ｋｇ
／日であり、かつ第２の医薬組成物の用量レベルが約０．２ｇ／ｋｇ／日〜約０
．９ｇ／ｋｇ／日である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】腫瘍性疾患を治療する方法であって、式IVの化合物：【化３３】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化３４】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール（Ｃ_６−１２）またはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］の水溶液を含んでなり；式IVの化合物の濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである医薬組成物を約１００ｍＬ／時間〜約４００ｍＬ／時間の注入速度で患者に投与
することを含んでなる方法。
【請求項４１】注入速度が約２５０ｍＬ／時間〜約３００ｍＬ／時間であり、かつ約０．１ｇ
／ｋｇ／日〜約２．６ｇ／ｋｇ／日の用量レベルを達成するために十分よく投与
ステップを実施することをさらに含んでなる、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】用量レベルが約０．２ｇ／ｋｇ／日〜約０．９ｇ／ｋｇ／日である、請求項４
１記載の方法。
【請求項４３】式IVの化合物がフェニル酢酸、またはその医薬上許容される塩である、請求項
４０記載の方法。
【請求項４４】式IVの化合物が前駆化合物である、請求項４０記載の方法。
【請求項４５】式IVの前駆化合物がフェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩である、請
求項４４記載の方法。
【請求項４６】式IVの化合物：【化３５】［式中、ＲおよびＲ_１は独立に、Ｈ、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）および低級ア
ルキル（Ｃ_１−６）からなる群から選択され；Ｒ_２は式II：【化３６】｛式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル（Ｃ_１−６）、低級アルコキシ（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール（Ｃ_６−１２）またはヒドロキシであり、かつｎは０、１、２、３または４である｝から選択
され；Ｍは水素、塩形成陽イオン、アルキル（Ｃ_１−６）、シクロアルキル、ま
たはアリール（Ｃ_６−１２）であり；かつｎは０〜５である］の水溶液を含んでなり、式IVの化合物の濃度が約７０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ
／ｍＬである医薬組成物。
【請求項４７】式IVの化合物がフェニル酢酸、またはその医薬上許容される塩である、請求項
４６記載の組成物。
【請求項４８】式IVの化合物が前駆化合物である、請求項４６記載の組成物。
【請求項４９】式IVの前駆化合物がフェニル酪酸、またはその医薬上許容される塩である、請
求項４８記載の組成物。