KR20030027088A - 페닐아세테이트 및 페닐아세틸이소글루타민을 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신생물 질환 치료분야에 관한 것이다. 좀더 상세하게는 높은 주입속도와 높은 투여량 수준으로 정맥내로 투여하는 페닐아세틸글루타민과 페닐아세틸이소글루타민 또는 페닐아세틸글루타민과 페닐아세테이트 또는 이들의 염들 또는 유도체들을 포함하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

페닐아세테이트 및 페닐아세틸이소글루타민을 포함하는 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition comprising phenylacetate and phenylacetylisoglutamine}
본 발명은 신생물 질환 치료분야에 관한 것이다. 좀더 상세하게는 높은 주입속도와 높은 투여량 수준으로 정맥내로 투여하는 페닐아세틸글루타민과 페닐아세틸이소글루타민 또는 페닐아세틸글루타민과 페닐아세테이트 또는 이들의 염들 또는 유도체들을 포함하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지난 30년 동안의 성장인자들과 성장억제제들에 관한 연구는 면역시스템에 대해 상보성이 있는 인체의 방어 시스템의 존재가능성을 보여준다. 변이 유발물질과 종양 조절인자와 종양 억제-유전자 발현의 이같은 방어 시스템은 "생화학적 방어 시스템" 또는 "BDS(biochemical defense system)"로 표현될 수 있다. 면역 시스템의 주목적은 외부 침입에 대한 신체의 보호인 반면에, BDS의 주목적은 불량세포들에 대한 신체의 보호이다. 인간의 신생물 질환들은(암, 악성종양과 양성종양들) BDS에 의하여 방어될 수 있는 질별들의 예이다. BDS의 성분을 제공하는 한가지 부류의 화합물은 천연아미노산 유사체와 카르복실산들이다.
이론에 제한되지는 않지만, 천연 아미노산 유사체들에 의한 암에 대한 방어 메카니즘은 변이의 유도, 암세포들의 성장을 억제하는 글루타민의 공액화, 라스(ras)와 같은 종양원의 하향조절, 또는 초과메틸화된 유전자의 메틸화를 감소시키므로써, GSTPI와 GSTMI 같은 해독작용 유전자들 및 p53 같은 종양 억제 유전자들, 그리고 망막아종 유전자와 신경섬유종 유전자 타입 I의 샹향조절일 수 있다. 상세한 작용메카니즘과는 관계없이, 천연 아미노산 유도체들은 비정상 세포들의 말단을 변이시키고, 프로그램된 세포사멸과정을 통해서 비정상 세포들을 죽게 만드는 것으로 알려져 있다. 화학요법 또는 방사선 치료와 연관된 괴사와는 다르게 죽은 세포들은 점차적으로 제거되고, 정상적인 세포들로 대체되어, 기관의 치료와 기능의 재생을 초래한다.
본 명세서에서 일반적으로 "항신생물제(antineoplastons)"로 지칭되는, 잠재적 항암제로서의 천연 아미노산 유사체들의 연구는 1967년에 암환자들의 혈청내에서 펩티드 함량의 상당한 결핍을 관찰하므로써 시작되었다. 1980년대에는, 인간 소변으로부터 항신생물제 분획의 분리와 이 분획의 인간 암 치료에의 사용이 버진스키에 의한 미국특허 제4,470,970호에 개시되어 있다. 암치료제로서 설명된 조성물들 중에는 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온과, (b) 소듐 페닐아세테이트와 페닐아세틸글루타민이 4 : 1 중량비로된 혼합물이 있다. 본 명세서에서, 조성물(b)는 "항신생물제 AS2-1" 또는 단순히 "AS2-1"으로 지칭된다. 3-페닐아세틸아미노-2-6-피페리딘디온은 소듐하이드록사이드로 처리하여 용해되고 중화되는 동안에, 4:1의 비율로 페닐아세틸글루타민과 페닐아세틸이소글루타민으로 가수분해된다는 것이 발견되었다.
상술한 조성물들의 제제가 만들어졌으며, 이들은 성공적인 준임상학적 활성을 나타내었다. 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온은 배양된 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231에 대하여 세포증식억제 효과(cytostatic effect)를 나타내었다. 또한 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온의 투여시에 세포주 KMCH-1, KYN-1과 KIM-1; 랫트 Nb2 림프종; 인간결장선암종의 성장곡선들의 투여량-의존적 억제가 관찰되었다.
생체내 실험은, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온 또는 A10을 S180세포 또는 R-27 인간유방암 세포들로 이식된 마우스들에 투여하므로써 실시되었다. S180실험에서, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 투여한후에 처리된 마우스들의 간과 종양에서의 cAMP 수준은 대조군 마우스들에 비하여 상당히 상승되었다. R-27 실험에서, A10 주입후에1H-TdR 흡수 억제와 성장곡선억제가 관찰되었다.
AS2-1 또는 페닐아세트산은 유방암종세포주 HBL-100과 Ki-1내에서 투여량-의존적 성장억제를 보였으며, 또한 인간전골수구 백혈병 HL-60, 만성 림프구성 백혈병, 신경세포증, 쥐 섬유육종 V7T, 호르몬 불용 전립선 선암종 PC3, 성상세포종, 악성 흑색종 및 난소암종의 세포주내에서 말단 변이 또는 표현형 전환을 증진시킨다. AS2-1 또는 페닐아세트산은 배양된 전암성 간염세포 C3H 10T1/2내에서 지방세포 전환을 야기하고, K562 적백혈병 세포내에서 헤모글로빈 생산을 향상시킨다. 더구나 5-아자-2-데옥시시티딘과 같은 그 당시 주로 사용되던 표준화학요법제와 구별되는 점은, 페닐아세트산은 전암성의 C3H 10T1/2 세포내에서 종양진행을 야기하지 않는다는 것이었다.
준임상학적 독물할 연구결과는 마우스들에서 A10의 LD50은 10.33 g/kg/일이 었음을 부여주었다. 죽은 동물들의 시체해부(결과)는 폐포내에서 출혈성 변화와 내장의 일반화된 출혈, 폐성 부종을 나타내었다. 시체해부에서, 생존한 테스트용 동물은 대조군 동물과 동일했다. 만성독성연구결과는 180일후에는 부정적 효과가 없음을 보여주었다.
마우스들에서 AS2-1의 LD50은 2.83g/kg/일이었다. 죽은 동물들의 시체해부결과는 타디우스(Tardieu's)반점과 가슴의 출혈이외에 내장의 일반적 출혈, 폐성부종과 폐포내에서 출혈성 변화를 보여주었다. 1.11g/kg/일까지를 적용한 만성 독성 연구결과는 365일후에는 부정적 효과가 없음을 나타냈다.
A10과 AS2-1은 에임스(Ames)법에 의해 비-돌연변이적인 것으로 관찰되었으며, A10은 랫트(rat) 태아들에서는 비-기형적인 것으로 관찰되었다.
독물학 연구에 관한 주목할 만한 점은, AS2-1의 성분인 페닐아세틸글루타민과 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온의 분해생성물은 일반적으로 마우스들에서는 발견되지 않지만, 일반적으로 인간에서는 발견되었다. 이는 마우스들보다도 인간들이 A10과 AS2-1 모두에 대하여 더 큰 허용치를 나타내고 있음을 암시하며, 따라서 인간에게는 이들 2가지 조성물들의 더 높은 투여량이 가능할 수 있다. 이같은 암시는 아래에서 알 수 있듯이 정확성이 있다.
단계 I의 임상실험의 인간독성연구에서, 투여량 2.21g/kg/일로 A10의 정맥내 투여는 유열성 반응, 근육과 관절의 통증, 목근육 수축과 단기간의 복통과 구역질의 단순한 발생, 현기증과 두통을 포함하는 최소한의 부작용과 관련이 있었다(Drugs Exptl. Clin. Res.1986. 12. Suppl. 1, 47-55).
투여량 238mg/kg/일로 AS2-1의 경구투여는 한 환자에서 백혈구 세포카운트에서 일시적이고 미소한 감소와 관련이 있었다. 투여량 160mg/kg/일로 AS2-1의 주입은 가벼운 구역질과 구토, 알레르기성피부반응, 혈압의 미소한 상승, 유열성 반응, 백혈구 세포카운트에서 미소한 감소(각각의 환자)와 3명의 환자들에서 약간의 전해질 불균형 등을 포함하는 최소한의 부작용들과 관련이 있었다.
임상적 시험결과는 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온, A10과 AS2-1이 암치료에 있어서 효과적임을 보여주었다. 버진스키등은(Drugs Exptl. Clin. Res., 12 Suppl. l, 25-35(1986)) 항신생물제 AS2-1의 정맥내 용액(100mg/mL, 활성성분)을 투여량이 0.16g/kg/일 보다 많지 않도록 환자에게 주사했음을 보고하고 있다.
21종의 신생물 질환들중에서, 6종이 완전히 치료되었으며, 2종은 부분적으로 경감, 7종은 안정화되었고, 6종은 진행된 것이 관찰되었다.
단계 Ⅱ의 임상시험은 성상세포증으로 고통을 받고 있는 환자들에게 67일부터 706일 동안에 걸쳐서 A10(100mg/mL)을 투여량수준 0.5∼1.3g/kg/일 또는 AS2-1(100mg/mL)를 투여량수로 0.2∼0.5g/kg/일로 주사하므로써 실시되었다(화학요법의 최근발전, Adam, D., ed. Munich : Futuramed, 1992). 20명의 환자들중, 4명은 완전한 반응을 경험했고, 두명은 부분적인 반응을 경험했으며, 10명은 안정화를 경험했으며, 4명은 질병이 진행중이었다.
사미드(Samid)의 미국특허 제5,605,930호에서, 소듐페닐아세테이트만이 인간의 암치료에 사용되었으며, 투여량 0.3g/kg/일 보다 작은량이 투여되었다. 그러나, 낮은 농도와 낮은 유동속도 및 낮은 정맥내 용액 투여량 등과 같은 많은 결점들이 관찰되었다.
첫째, 버진스키 등(Drugs Exptl. Clin. Res., 12 Suppl. 1, 11-16(1986))은 페닐아세트산 또는 항신생물제 AS2-1 5.0mg/mL로써 HBL-100과 Ki NO.1 종양 세포주의 완전한 콜로니감소를 보고했다. 이와 유사하게, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온 2.0mg/mL와 AS2-1 3.0mg/mL를 사용하여 인간유방 암종 세포주 MDA-MB-231 대하여 세포증식억제가 관찰되었다. 그러나, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온은 물에 잘녹지 않으며, 랫트에 경구 투여시에는 혈장내에서의 피크 수준이 약 0.2mg/mL로서, 조직 배양 실험에서 관찰된 세포증식억제농도 보다도 거의 10배 정도 작게 된다. 항신생물제 AS2-1의 전형적인 투여방법하에서, 페닐아세트산의 혈장내 피크수준은 약 0.43mg/mL로서, 조직배양 실험에서 관찰된 세포증식억제농도 보다도 거의 7배 정도 작게 된다. 또한, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온과 이의 가수분해 생성물 및 AS2-1은 생체내에서 쉽게 제거된다.
또한, 종양조직에 의한 항신생물제의 흡수동안에, 항신생물제의 농도가 혈장의 농도와 동일한 위치인 종양조직의 바깥쪽과 항신생물제의 농도가 최소 내지는 0일 수 있는 종양조직의 내부의 한 포인트 또는 포인트들과의 사이에 농도구배가 형성될 것이다. 따라서, 항암제들의 대체로 낮은 혈장 농도로 인해, 종양조직의 어떤 내부 부분에서는 항암제의 충분한 흡수가 이루어지지 않아서 암성상태로 남아 있게 된다.
둘째, 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온의 가수분해 생성물을 포함하는 용액을 2.5mL/h∼84mL/h의 낮은 주입속도로 투여하면, 혈장내에 폐생성물의 농도가 높아진다. 이렇게 농도가 높아진 폐생성물의 예는 요산이다. 이같은 상승은 투여량의 감소 또는 요산과 같은 폐생성물의 수준을 감소시키기 위하여 알로퓨리놀과 같은 부가적인 약제투여를 위한 치료의 중단을 필요로 하므로 치료를 방해하게 된다.
따라서, 활성성분 또는 활성성분들의 효과적인 양을 종양내에 완전히 침투시키기 위하여 활성성분 또는 활성성분들의 높은 혈장 농도를 제공하는, 항암활성을 지닌 아미노산 유사체들로된 약제학적 조성물의 정맥용 제제를 갖는 것이 바람직하다. 또한 이러한 정맥용 제제들은 혈장내에서 폐생성물의 수준을 상승시키지 않아야 바람직하다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 고도로 농축된 것을 높은 주입속도와 높은 투여량 수준으로 정맥내로 투여할 수 있는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 다음의 구조식 I의 페닐아세틸글루타민과 구조식 Ⅲ의 페닐아세틸이소글루타민 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 포함한 신생물 질환 치료방법에 관한 것이다. 구조식 I의 화합물은 구조식 Ⅲ의 화합물과 4:1의 중량비로 존재한다.
구조식 I은 다음의 구조로 표시되며,
여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산, 저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은 수소, 양이온을 형성하는 염, 알킬(C1∼6), 시클로알킬, 또는 아릴(C6∼12)이다. 더욱 바람직하게는, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 다음의 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기이다:
구조식 Ⅱ
여기에서, X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 군으로부터 선택되며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다. 또한, 구조식 I의 화합물은 라세미체 화합물 또는 별개의 광학이성질체 또는 이들의 조합물로서 사용될 수 있다.
구조식 Ⅲ은 다음의 구조로 표시된다:
여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산,저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴(C6-12) 또는 치환된 아릴이고, 구조식Ⅱ에서 X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 치환된 아릴이며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다. 구조식Ⅲ의 화합물은 라세미체 화합물 또는 별개의 광학이성질체 또는 이들의 조합물로서 사용될 수 있다.
조성물에서, 수성용액중의 구조식 I의 화합물과 구조식 Ⅲ의 화합물의 총농도는 200mg/mL로부터 350mg/mL에 이르며, 이 조성물은 주입속도 2.5mL/h로부터 400mL/h에 이르는 속도, 바람직하게는 100mL/h∼400mL/h로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 구조식 Ⅳ인 페닐아세트산 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 암을 포함하는 신생물 질환 치료방법에 관한 것이다.
구조식 Ⅳ
여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산, 저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고, 구조식Ⅱ에서 X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 군으로부터 선택된 치환된 아릴이며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다.
또 다른 구체예에서, 구조식 Ⅳ의 화합물은, 전형적으로 수성용액내에서, 구조식 I의 화합물과 중량비 4:1로 존재한다. 조성물에서, 구조식 I 화합물과 구조식 Ⅳ 화합물의 총농도는 70mg/mL로부터 150mg/mL에 이르며, 이 조성물은 주입속도 2.5mL/hr로부터 400mL/hr, 바람직하게는 100mL/hr∼400mL/hr로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 구조식 Ⅳ의 화합물과 구조식 Ⅲ의 화합물을 4:1의 중량비로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기에서 구조식 Ⅳ 화합물과 구조식 Ⅲ 화합물의 총농도는 약 200mg/mL로부터 약 350mg/mL에 이르며, 이 조성물은 주입속도 2.5mL/hr∼약 400mL/hr, 바람직하게는 100mL/hr∼400mL/hr로 투여된다.
이 같은 유동속도는 항암제들에 대하여 이미 보고되어 공지된 어떤것 보다도 아주 더 높다. 높은 유동속도는 암을 치료하는데 유리하다. 왜냐하면, 이들이 전래적인 낮은 주입속도 보다는 약 2배 빠르게 항신생물제 A1의 활성제(성분)을 혈액농도에 도달시킬 수 있기 때문이다. 높은 유동속도는, 조직배양에 의해 항암활성을 갖는다는 것을 보여준 것들과 대등한 수준의 혈액내 농도에 도달가능케 하고, 또한 종양조직에의 우수한 침투를 가능케 한다. 따라서 높은 유동속도는 암의 치료에 있어서 낮은 주입속도 보다 아주 더 효율적이다.
예시적 구체예의 설명
이하에서 사용된 바의 용어 "항신생물제 A1O"은 페닐아세틸글루타민과 페닐아세틸이소글루타민의 소듐염들의 4:1 비율의 혼합물로 정의된다.
여기에서 사용된 용어 "항신생물제 AS2-1"과 "AS2-1"은 페닐아세트산과 페닐아세틸글루타민의 소듐염들의 4:1의 혼합물로서 정의된다.
여기에서 사용된 용어 "환자"는 인간 또는 가축병 치료의 환자들을 포함한다.
이하, 본 출원의 제출시에 본 발명의 방법에 따라서 본 발명의 약제학적 조성물을 만들고 사용하기 위하여 최근에 심사숙고된 가장 좋은 방법을 나타내는 가장 바람직한 구체예로써 본 발명을 설명할 것이다.
A.약제학적 조성물의 제조
본 발명의 약제학적 조성물은, 하나의 구체예로서, 구조식 I의 화합물을 포함한다:
구조식 I
여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산, 저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 다음의 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴(C6-12)이다:
구조식 Ⅱ
여기에서, X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 군으로부터 선택된 치환된 아릴이며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다.
구조식 I의 화합물은 구조식 Ⅲ의 화합물과 중량비 4:1로 존재한다:
구조식 Ⅲ
*여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산, 저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고, 구조식Ⅱ에서, X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 군으로부터 선택된 치환된 아릴이며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다.
조성물에서, 구조식 I 화합물과 구조식 Ⅲ 화합물의 총농도는 200mg/mL로부터 350mg/mL에 이른다. 본 발명의 이 구체예에서 바람직한 것은, 구조식Ⅰ의 화합물이 페닐아세틸글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 구조식 Ⅲ의 화합물이 페닐아세틸이소글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 구조식Ⅰ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도가 300mg/mL이다. 전형적으로, 각화합물의 라세미 혼합물이 사용될 수 있다. 그러나, 별개의 광학이성질체들도 사용될 수 있다.
두번째 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 구조식 Ⅳ 화합물의 수성용액을 포함한다:
구조식 Ⅳ
여기에서, R과 R1은 H, 저급알콕시(C1-6) 또는 저급알킬(C1-6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 아릴(C6-12)과 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M은 수소, 소듐, 포타슘 또는 암모늄과 같은 염을 형성하는 양이온, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 분자량 500kD 미만인 천연아미노산, 저급알킬(C1-6), 시클로알킬 또는 아릴(C6-12)이고; n은 0∼5이다. 바람직하게는, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0이고; R은 H와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5와 C3H7으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 구조식 Ⅱ로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고, 구조식Ⅱ에서 X는 할로겐, 저급알킬(C1-6), 저급알콕시(C1-6), 시클로알킬, 시클로알콕시, 아릴(C6-12), 치환된 아릴 또는 히드록시이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게는, R2는 페닐 또는 구조식 Ⅱ의 군으로부터 선택된 치환된 아릴이며, 구조식 Ⅱ에서 X는 Cl, F 또는 OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 페닐 또는 페닐클로라이드이다.
구조식 Ⅳ의 화합물은 구조식 I의 화합물과 중량비 4:1로 존재하고 있으며, 조성물에서, 구조식 I의 화합물과 구조식 Ⅳ의 화합물의 총농도는 70mg/mL로부터 150mg/mL에 이른다.
본 발명의 이와 같은 태양의 한 구체예는 구조식Ⅳ와 구조식Ⅰ의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 100∼400mL/hr의 주입속도로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구체예의 바람직한 경우는, 상기 약제학적 조성물을 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.1∼2.6g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예에서는, 상기 약제학적 조성물을 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.2∼0.9g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐아세트산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 구조식Ⅰ의 화합물은 페닐아세틸글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅰ의 화합물의 총농도는 80mg/mL이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 구조식 Ⅳ의 화합물은 구조식 Ⅲ의 화합물과 중량비 4:1로 존재하며, 조성물에서, 구조식 Ⅳ의 화합물과 구조식 Ⅲ 화합물의 총농도는 70mg/mL로부터 150mg/mL에 이른다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐아세트산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 구조식Ⅲ의 화합물은 페닐아세틸이소글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도는 80mg/mL이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액중에 구조식Ⅰ의 화합물 또는 구조식Ⅲ의 화합물을 포함한다. 이 구체예의 한 태양에서, 상기 약제학적 조성물은 페닐아세틸글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 용액중에 200∼350mg/mL의 농도로 포함한다. 이 구체예의 다른 태양에서, 상기 약제학적 조성물은 페닐아세틸이소글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 용액중에 200∼350mg/mL의 농도로 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 용액은 수성 용액이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 구조식Ⅳ의 화합물의 수성 용액을 포함하며, 상기 구조식Ⅳ의 화합물은 70∼150mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 이 구체예의 한 태양에서는, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐아세트산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다. 이 구체예의 다른 태양에서는, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐부티르산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 같은 페닐아세트산의 전구체이다.
구조식 I의 바람직한 화합물들은 페닐아세틸글루타민과 소듐 페닐아세틸글루타민과 이들의 L-광학이성질체들이며, 구조식 Ⅲ의 바람직한 화합물들은 페닐아세틸이소글루타민과 소듐 페닐아세틸이소글루타민이며, 구조식 Ⅳ의 바람직한 화합물은 페닐아세트산과 소듐 페닐아세테이트이다.
페닐아세틸글루타민은 인체의 액체들, 예를들면 오줌으로부터 분리될 수 있거나 또는, 예를들면, 아세토니트릴중에서 페닐아세트산을 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트로 처리한 다음에 아세토니트릴/물=1:1의 혼합물중에서 NaHCO3의 존재하에서 L-글루타민으로 반응시키는, 공지된 기술에 의해 합성될 수도 있다. 또한 페닐아세틸글루타민은 수성액중의 NaHCO3존재하에서 페닐아세틸클로라이드를 L-글루타민으로 처리하여 합성할 수도 있다. 사용가능한 또 다른 합성법은 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 수산화나트륨으로 반응시키는 것이다.
페닐아세틸이소글루타민은 페닐아세틸클로라이드를 L-글루타민으로 반응시켜 페닐아세틸글루타민을 만들고, 이어서 진공하의 160℃에서 가열시키면 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 얻으며, 그후에 이를 수산화나트륨으로 처리하여 합성될 수 있다. 또한, 페닐아세틸이소글루타민은 아세토니트릴중에서 페닐아세트산을 N,N'-디숙시니미딜카보네이트로 처리한 다음에, 아세토니트릴/물=1:1 혼합물중의 NaHCO3존재하에서 L-이소글루타민으로 반응시켜서 제조할 수 있다. 그러나, 둘째 합성법은 값비싼 L-이소글루타민을 필요로 하므로, 첫째 합성법이 경제적 견지에서 바람직하다.
페닐아세트산은 인체의 액체들, 예를들면, 오줌으로부터 분리될 수 있거나 또는 시안화벤질을 묽은 황산 또는 염산으로 환류시키는 것과 같은 공지된 기술에 의해 합성될 수 있다.
구조식 I, Ⅲ과 Ⅳ의 또 다른 화합물들은 당 기술분야의 공지된 기술에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 산 부가염들은 어떤 화합물의 유리염기 형태를 1당량의 적당한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 산으로 반응시킨 다음에, 필요하다면, 반응을 위하여 사용된 용매를 증발시키고, 염을 재결정화시켜서 얻은 유리염기로부터 얻을 수 있다. 유리염기는, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 적당한 염기와 염의 수용액과의 반응에 의해 산부가염으로부터 회수될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염들"은 모화합물의 생물학적 활성도를 갖고, 선택된 투여수준에서 독성활성이 없는 염들을 의미한다. 또, 어떤 염이 약제학적으로 허용가능한 염인가의 결정은 당업자들에 공지된 방법들에 의해 이루어질 수 있다. 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산의 약제학적으로 허용가능한 염들은 제한되지는 않지만, 무기의 소듐염, 칼륨염 및 암모늄염들, 그리고 유기의 디에탄올아민염, 시클로헥실아민염 및 아미노산염들을 포함한다. 바람직하게는, 그 염은 소듐염이다.
본 발명의 화합물들의 산부가염들을 만들기에 적합한 산들은, 제한되지는 않지만, 아세트산, 벤조산, 벤조술폰산, 타타르산, 브롬산, 염산, 시트르산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 젖산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 파모인산, 살리실산, 스테아린산, 숙신산, 황산과 타타르산을 포함한다. 비독성의, 약제학적으로 허용가능한 염들을 제조하기에 적합한 부류의 산들은 약제기술 분야의 종사자들에게는 잘 알려져 있다(예를 들면, 스텐펜, N. 버지등의J. Pharm, Seiences,66:1-19(1977) 참조).
본 발명의 화합물들은 화합물내에서 하나이상의 비대칭 중심의 존재에 의하여 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물들뿐 아니라, 모든 형태의 입체이성질체들을 고려하고 있다. 원한다면, 키랄크로마토그래피컬럼내에서의 입체이성질체들의 분리와 같은, 당기술분야에 공지된 방법들에 의하여 각각의 입체이성질체들이 얻어질 수 있다.
더우기, 본 발명의 화합물들은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매들로 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 이루기 위해서, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 대등한 것으로 생각된다.
페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산의 전구체들은 본 발명의 조성물에 사용가능하다. 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산의 전구체들은 인체내에서 신진대사를 일으켜 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산을 만들 수 있는 화합물로 정의된다. 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산의 약제학적으로 허용가능한 전구체들은, 그 자체로서 또는 전구체와 최종 화합물사이의 어떤 대사 중간체 화합물로서, 선택된 투여수준에서 독성활성이 없는 전구체들이다. 페닐아세틸글루타민, 페닐아세틸이소글루타민과 페닐아세트산중의 어떤 전구체가 약제학적으로 허용가능한 것인지의 결정은 당업자들에 공지된 방법을 적용하므로써 이루어질 수 있다. 페닐아세틸글루타민과 페닐아세틸이소글루타민의 바람직한 전구체는 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온이다. 본 발명에 사용하기 위한 페닐아세트산의 바람직한 전구체는 페닐부티레이트이고, 이의 구조는 다음과 같다:
페닐부티레이트
구조식 I, Ⅲ과 Ⅳ의 화합물들에 대하여, 합성후의 정제가 필요할 수 있다. 다른 화합물들과 불순물들로부터 원하는 화합물을 정제하기 위해서는, HPLC와 다른 방법들중 물에 의한 결정화와 같은 어떤 공지기술들이 사용될 수 있다. 이 화합물들은 어떤 공지방법에 의하여 정량될 수 있다.
항신생물제 A1O의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 4:1 비율로 된, 소듐 페닐아세틸글루타민과 소듐페닐아세틸이소글루타민의 수성용액이 제조되며, 용액중에서 페닐아세틸글루타민의 농도는 160mg/mL와 280mg/mL 사이이며, 바람직하게는, 230mg/mL와 250mg/mL 사이이고, 용액중에서 페닐아세틸이소글루타민의 농도는 40mg/mL와 70mg/mL 사이이고, 바람직하게는 55mg/mL와 65mg/mL 사이이다. 용액의 제조는 당업자들에 공지된 어떤 기술을 사용하여 실시될 수 있다. 용액은 살균되고, pH는 혈장 pH이거나 그 근처인 7.4, 예를 들면 7.0으로 조절됨에 주목해야 할 것이다. 활성성분들은 원한다면, 용액을 제조하기 전에, 구조식 I과 Ⅲ의 어떤 화합물로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 항신생물제 AS2-1의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여,중량비로 4:1인 소듐 페닐아세테이트와 소듐 페닐아세틸글루타민의 수성용액이 제조되며, 페닐아세테이트의 농도는 56mg/mL와 120mg/mL 사이이고, 바람직하게는, 62mg/mL와 66mg/mL 사이이고, 페닐아세틸글루타민의 농도는 14mg/mL와 30mg/mL 사이이고, 바람직하게는 15mg/mL와 17mg/mL 사이이다. 용액의 제조는 당업자들에 공지된 어떤 기술을 사용하여 실시가능하다. 용액은 살균되고, pH는 생리학상의 pH이거나 또는 그 근처인 7.4, 예를 들면 7.0으로 조절됨에 주목해야 할 것이다. 활성성분들은, 이러한 사용이 바람직하다면, 용액의 제조전에 구조식 Ⅳ와 I중의 어떤 화합물로 제조될 수 있다.
두가지의 항신생물제 A1O과 AS2-1에 대하여, 사용된 이들 활성성분들의 농도는 어떤 공지된 이미 보고된 항암제의 수성용액 조성물로 사용되었던 것들 보다 훨씬 더 크다.
선택적으로, 본 발명에 따르는 모든 조성물들은 당기술분야에 공지되어 있는, 정맥용 투여를 위하여 제조된 약제학적 조성물로 사용하기에 적합한 완충용 화합물, 굴루코오스, 다른 당류, 방부제등과 같은 다른 약제들을 포함할 수 있다.
B. 약제학적 조성물의 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다. 정맥투여방법은 당기술분야에 널리 알려져 있다.
본 발명의 한 구체예는, 구조식Ⅰ과 구조식Ⅲ의 화합물들을 4:1의 비율로 포함하는 약제학적 조성물을 100∼400mL/hr의 주입속도로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구체예에서, 구조식Ⅰ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도는 200∼350mg/mL이다.
본 발명에서, 항신생물제 A1O의 정맥내 주사흐름 속도는 어른과 미성년자들의 투여를 위해서는 2.5mL/h와 400mL/h 사이이다. 바람직하게는, 정맥내 유동속도는 100mL/h로부터 400mL/h에 이른다. 성인을 위한 전형적 유동속도는 250mL/h이고, 미성년자들을 위한 유동속도는 100∼250mL/h이며, 나이가 더든 아이들을 위해서는 유동속도는 점차적으로 커진다.
이 같은 유동속도는 항암제들에 대하여 이미 보고된, 어떤 공지된 것들 보다 상당히 더 크다.
유동속도가 높으면 암치료에 유리하다. 왜냐하면, 이들이 전래의 낮은 주입속도와 비교시에 거의 두배정도로 높게 항신생물제 A10의 활성성분의 혈액농도에 도달할 수 있게 하기 때문이다. 높은 유동속도는 조직배양에서 항암 활성을 갖는 것으로 나타난 것들과 비교했을 때 혈액내 농도 도달을 더 빠르게 하고, 또한 종양조직에의 우수한 침투를 가능케 한다. 따라서 높은 유동속도는 암의 치료에 있어서 낮은 주입속도보다는 상당히 더 효율적이다.
항신생물제 A10 주입의 높은 유동속도와 항신생물제 A10의 고농도는 이뇨효과를 야기한다. 이뇨효과는 대랑 주입에 따른 액체과부하를 막아주므로 환자에 유리하다. 이뇨효과는 또한 신체내에 축적될 수 있는 폐기생성물들의 제거를 위한 메카니즘을 환자에게 제공해주므로 유리하다.
본 발명의 항신생물제 A10 조성물은 본 발명에서의 높은 유동속도로 하루에 한차례 또는 그 이상으로, 예를들면, 15분과 24시간 사이동안에 4회∼12회/일의 횟수로 투여될 수 있다. 전형적인 투여요법은 6∼8회 주사/일이며, 각 주사는 약 90분∼120분이 소요된다.
항신생물제 A10에 대한 환자들에 의한 과민반응의 경우에는(대개는 피부 발진으로 나타남), 알레르기의 민감성을 없애주는 프로토콜에 따를 수 있다. 전체적인 하루복용량은 1mL/분∼4mL/분(240mL/시간)의 유동속도로서 96회 주사(매 15분)로 투여된다.
항신생물제 A10의 매일 투여량수준은 0.6g/kg/일과 25g/hg/일 사이 일 수 있다. 바람직하게는, 항신생물제 A10의 하루투여량 수준은 5.0g/kg/일과 12.0g/kg/일 사이이다. 전형적으로 항신생물제 A10의 하루투여량 수준은 약 8.0g/kg/일이다.
본 발명의 한 구체예는, 구조식Ⅳ와 구조식Ⅲ의 화합물들을 4:1의 비율로 포함하는 약제학적 조성물을 100∼400mL/hr의 주입속도로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구체예에서, 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도는 70∼150mg/mL이다. 본 발명의 이 구체예의 바람직한 태양에서, 상기 약제학적 조성물은 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.1∼2.6g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에서는, 상기 약제학적 조성물을 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.2∼0.9g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여한다.
본 발명은 또한 항신생물제 AS2-1의 정맥내주사에 관한 것이다.
항신생물제 AS2-1의 정맥내 투여 유동속도는 성인에게의 투여를 위해서는 2.5 mL/시간과 400mL/시간의 사이 일 수 있다. 바람직하게는 정맥내의 유동속도는성인과 미성년자 투여를 위해서는 100mL/시간으로부터 400mL/시간에 이른다. 전형적인 유동속도는 어른을 위해서는 250mL/h이고, 미성년자를 위해서는 100∼250mL/h이며, 아이들의 나이가 커질수록 유동속도는 점점 더 커진다.
이 유동속도들은 항암제들을 위하여 이미 보고되어 공지된 어떤 것들 보다도 더 높다. 높은 유동속도는 암치료에 유리한다. 왜냐하면 이들은 전래의 낮은 주입속도보다 거의 2배나 높게 항신생물제 AS2-1의 활서성분의 혈액농도에 도달 가능케 하기 때문이다. 이미 위에서 언급한 바와 같이, 높은 유동속도는 조직배양에서 항암 활성도를 갖는 것으로 알려진 것들과 비교시에 혈액내 농도에 더 빨리 도달할 수 있게 하고, 또한 종양조직에의 우수한 침투를 가능케 한다.
항신생물제 AS2-1 주사의 높은 유동속도와 이들의 고농도는 이뇨효과를 야기한다. 이뇨효과는 대량주입에 따르는 액체의 과부하를 막아주므로 환자에 유리하며, 위에서 설명한 바와 같이, 신체내에서 축적될 수 있는 폐기생성물들의 제거를 위한 메카니즘을 환자에게 제공해주므로 유리하다.
본 발명의 항신생물제 AS2-1 조성물은 본 발명에 따른 높은 유동속도로 하루에 한차례 또는 그이상으로, 예를들면 5분과 24시간 사이의 동안에 4∼12회/일로 투여될 수 있다. 전형적인 투여요법은 6∼8회 주사/일이며, 각 주사는 약 10∼120분이 소요된다.
AS2-1에 대한 환자들에 의한 과민반응의 경우에는(대개는 피부발진으로 나타남), 알레르기의 민감성을 없애주는 프로토콜에 따를 수 있다. 전체적인 하루 투여량은 1mL/분∼4mL/분(240mL/시간)의 유동속도로서 96회주사(매 15분)로 투여된다.
항신생물제 AS2-1의 하루투여량 수준은 0.1g/kg/일과 2.6g/kg/일 사이 일 수 있다. 바람직하게는 항신생물제 AS2-1의 하루투여량 수준은 0.2g/kg/일과 0.9g/kg/일 사이이다. 전형적으로 항신생물제 A10의 하루투여량 수준은 약 0.4g/kg/일이다.
본 발명의 다른 구체예는 두종류의 약제학적 조성물을 투여하므로써 신생물 질환을 치료하는 것을 포함한다. 이 구체예에 따르면, 제1의 약제학적 조성물은 구조식Ⅰ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물을 4:1의 중량비로 포함하는 수성용액이다. 상기 제1의 약제학적 조성물에 존재하는 구조식Ⅰ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도는 200∼350mg/mL이고, 이 제1의 약제학적 조성물은 100∼400mL/hr의 주입속도로 투여된다. 제2의 약제학적 조성물은 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅰ의 화합물을 4:1의 중량비로 포함하는 수성용액이다. 또는 제2의 약제학적 조성물은 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물을 포함하는 수성용액이다. 상기 제2의 약제학적 조성물에 존재하는 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅰ(또는 구조식Ⅲ)의 화합물의 총농도는 70∼150mg/mL이고, 이 제2의 약제학적 조성물은 100∼400mL/hr의 주입속도로 투여된다.
본 발명의 이 구체예의 바람직한 태양에서, 상기 제1과 제2의 약제학적 조성물은 250∼300mL/hr의 주입속도로, 제1의 약제학적 조성물의 경우는 투여량이 0.6∼25g/kg/일이 되도록 하고, 제2의 약제학적 조성물의 경우에는 투여량이 0.1∼2.6g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여된다. 다른 바람직한 구체예에서는, 상기 제1과 제2의 약제학적 조성물을 250∼300mL/hr의 주입속도로, 제1의 약제학적 조성물은 투여량이 5.0∼12.0g/kg/일이 되도록 하고, 제2의 약제학적 조성물은 투여량이 0.2∼0.9g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 투여한다.
본 발명의 다른 구체예는 신생물 질환의 치료방법을 제공한다. 이 방법은 구조식Ⅳ의 화합물이 70∼150mg/ml의 농도로 존재하는 수성 용액을 포함하는 약제학적 조성물을 100∼400mL/hr의 주입속도로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 이 구체예의 한 태양에서, 약제학적 조성물은 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.1∼2.6g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 주입된다. 본 발명의 이 구체예의 다른 태양에서, 약제학적 조성물은 250∼300mL/hr의 주입속도로, 투여량이 0.2∼0.9g/kg/일이 되도록 하기에 충분한 횟수로 주입된다. 또 다른 태양에서는, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐아세트산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다. 또한 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐부티르산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 같은 페닐아세트산의 전구체 화합물일 수 있다.
상술한 치료법은 경조직과 연조직 타입의 모든 암들과 악성과 양성의 종양을 포함하는 모든 종류의 신생물 질환으로 고통을 받고 있는 환자들의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명에 개시된 치료볍에 따른 치료에 유리하게 반응할 수 있는 신생물 질환들은 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 고급신경교증, 외형성 신경교아종, 아나플라스틱과 저급 신경교상 세포종을 포함하는 세포증, 뇌간 신경교종, 수아세포종과 송파체아세포종을 포함하는 원시 신경외배엽 종양, 중추신경계의 봉상소체 종양, 핍지신경교종, 혼합신경교종, 신경섬유종, 신경초종, 시로신경교종, 상의세포종, 세균세포종양, 수막종, 콜론과 직장의 암종, 식도의 암종, 일차 및 전이간암, 머리와 목의 암종, 폐의 선암, 폐의 거대세포 미세분화 암종, 폐의 세기관지-폐포 암종, 폐의 인골 세포암종, 폐의 비소 세포암종, 비-호지킨 임파종, 만성백혈병, 중피종, 악성 흑색종, 악성 섬유상조직구종, 다중골수종, 신경아세포종, 신경내분비계 종양, 난소암종, 췌장암종, 중추신경계 외부의 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 신장암종, 육종, 소장암종, 위암종, 자궁암종, 외음부암종, 및 알려지지 않은 일차 암종 등을 포함한다.
다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하기 위해 포함되어 있다. 다음에 설명된 실시예들에 개시된 기술들은 본 발명을 잘 실시할 수 있도록 본 발명자에 의해 발견된 기술들을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시를 위하여 바람직한 예들을 구성하는 것으로 고려된다는 것을 당업자들은 이해해야만 한다. 그러나 당업자들은 본 발명 개시에 비춰볼때, 개시된 특별한 실시예 들에서 수 많은 변화들이 이루어질 수 있고, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고도 유사한 결과등을 얻을 수 있다는 점을 알아야만 한다.
실시예 1
일차적 악성 뇌종양으로 진단된 43명의 환자들에게 항신생물제 A10을 평균 투여량 7.9g/kg/일로 매일 정맥내 투여로 치료했다. 43명의 환자들중에서 36명은 평가가 가능했으며, 16명은 치료의 완료에 의해 심각한 부작용없이 완전 또는 부분적인 반응을 보였다.
43명 환자들중에서, 한명을 뺀 모두는 조직학적으로 일차적 뇌종양으로서 확인 진단되었다. 나머지 환자는 생체검사가 적절히 안전하게 실시될 수 없는 뇌간내의 일차 뇌종양으로 고통을 받고 있었다. 14명의 환자들은 신경교아세포증 다형성 교아종으로 진단되었으며, 6명의 환자는 아나플라스틱 세포종으로 진단되었다.
환자들의 나이는 2세부터 71세였다. 환자들은 카르노프스키 수행상태 40∼100, 두달이상의 수명기대치, 1살 이상의 나이등을 기준으로 선택되었다. 간이 파괴되었거나, 고혈압이 적절히 조절되지 않는 사람 또는 임신 또는 모유영양공급을 하는 사람들은 배제되었다. 모든 환자들은 이미 외과 또는 화학요법 치료와/또는 방시치료를 받았으며, 이들 치료에서 네가티브 결과를 얻은 상태였다. 항신생물제 A10 제제는, 페닐아세틸글루타민 230∼250mg/mL와 pH7.0으로 조절하므로써 상술한 바에 따라서 제조되었다. 항신생물제 AS2-1은 소듐페닐아세테이트 62∼66mg/mL와, 페닐아세틸글루타민 15∼17mg/mL와 pH7.0으로 조절하므로써, 상술한 바에 따라서 제조되었다.
환자들은 싱글-루우멘 서브클라비안 카테터(Broviac, Groshong, 균등물)를 통해 항신생물제를 정맥주사로 투여받았다. 환자들은 하루에 여섯차례에 걸쳐서 휴대용 애봇트 프로바이더 6000 듀얼-채널 프로그램에 따라 작동할 수 있는 펌프를 사용하여 다수의 간헐주사로 투여량을 점차로 높여서 투여받았다. 성인의 주입속도는 250mL/시간이었며, 18세 이하의 사람의 주입속도는 허용량에 따라서 50∼100mL/시간 이었다. 주사는 91일로부터 3509일의 범위에 걸쳐서 투여되었으며, 평균치료기간은 661일 이었다.
항신생물제 A10의 평균투여량은 7.91g/kg/일이고, AS2-1의 평균투여량은0.39g/kg/일이었다. 항신생물제 A10의 최대 총투여량은 551.865kg이고 AS2-1의 최대 총투여량은 59.348kg이었다.
치료를 시작하기 전에 평가 가능한 환자들은 외과수술로부터 완전히 회복되어야 하고, 만약에 실행된다면, 최소한 4주일동안 화학요법치료를 중단하고(화학요법이 니트로소우레아로 이루어지면 6주간) 그리고/또는 최소한 6주일동안 방사선치료를 중단하여야 한다.
완전한 반응은 4주일 또는 그이상 동안에 이미징 연구(MRI등)상에서 모든 대조-강화 종양들의 완전한 사라짐으로 판정하였다. 부분적인 반응은 새로운 병변의 출현없이 최소한 4주일 동안 대조-강화 종양들의 가장 큰 수직직경들의 합에서 50% 이상이 감소되었음으로 판정되었다.
안정된 질환의 상태는 최소한 12주일 동안에 대조-강화 종양들의 가장 큰 수직직경들의 합에서 50% 미만의 변화(증가 또는 감소)로서 판정되었다. 진행된 질병의 상태는 대조-강화 종양들의 가장 큰 수직직경의 합에서 50%이상의 증가 또는 새로운 병변의 출현으로 판정되었다.
36명의 평가 가능한 환자들중에서 7명이(19.5%) 완전한 반응을 얻었다. 9명의 환자(25%)는 부분적인 반응을 얻었다. 12명의 환자(33.3%)는 안전한 질환(상태)로 관찰되었다. 8명(22.2%)은 질환이 진행되었다.
다수의 투약 부작용 경험들이 실험을 실시하는 동안에 주목을 끌었으며, 이들은 과나트륨혈증, 저염소혈증, 과염소혈증, 저칼륨혈증, 피부발진, 경면, 쇠약, 오심과 구토, 두통, 어눌한 말투, 착란상태, 환각, 열병과 유체고정등이다.
대다수의 투약 부작용 경험들은 온화하였으므로, 치료프로그램을 실질적으로 방해하지는 않았다. 예를들면 150mEq/L보다 높지않은 23 경우의 나트륨혈증과, 160mEq/L보다 높지 않은 12 경우와 170mEq/L보다 높지 않은 2 경우의 과나트륨혈증이 있었다.
저클로로혈증은 6 경우에서 확인되었으며, 과염소혈증은 2 경우에서 확인되었다. 2.8mEq/L보다 낮지 않은 저칼륨혈증은 7 경우가 있었다. 항신생물제 A10에 대한 투여량-제한 요인은 정맥내 액체의 부피인 것으로 나타났으며, AS2-1에 대한 투여량-제한 요인은 졸음과 쇠약증의 증대인 것으로 나타났다.
완전 또는 부분적 반응을 경험하는 것으로 분류된 16명의 환자들중에서, 13명이 살아남고, 이중 8명의 환자들은 안정된 질병, 진행성 질병 및 평가불능 질병으로 분류되었다. 대부분의 생존환자들은 병리학적 진단 이래로 4년여동안 지금까지 생존하고 있으며, 두명의 환자들중에서 한명은 핍지신경교증으로 고통을 받고 있으며, 한명은 저급세포종으로 고통을 받고 있으며, 이들은 병리학적 진단 이래로 약 12년 동안 생존했다.
따라서 본 발명에 따라서 고유동속도와 높은 하루투여량으로 항신생물제 A10과 AS2-1의 고농축 수용액의 정맥내 주사에 의한 암의 치료는 최소한의 투약 부작용 경험을 지닌 평가 가능한 환자들의 거의 50%에서 부분적 또는 완전한 반응을 일으켰다.
실시예 2
항신생물제 A10과 AS2-1의 단계(phase) Ⅱ 임상학적연구는 고급신경교종을지닌 12명의 환자를 대상으로 실시되었다. 7명의 환자는 다형성교아종으로 진단되었으며, 4명의 환자는 아나플라스틱 세포종으로 진단되었으며, 한명의 환자는 다수의 전이를 지닌 뇌간 신경교종으로 진단되었다.
환자들은 41일로부터 713일에 이르는 기간동안 항신생물제 A10과 AS2-1의 연속적인 주사를 맞았다. 항신생물제 A-10의 투여량 수준은 0.9g/kg/일로부터 1.7g/kg/일에 이르며, AS2-1의 투여량 수준은 0.2g/kg/일로부터 0.8g/kg/일에 이르렀다. 실험중에, 온화한 정도의 산발적으로 발생되는 투약 부작용 경험은 5명의 환자에서 발견되었다. 두명의 환자는 백혈구 세포카운트에서 미소한 일시적 감소를 나타내었으며, 한명의 환자는 적혈구 세포카운트와 헤모글로빈에서 일시적인 감소를 나타내었다.
두명의 환자는 저칼륨혈증과 저혈당증을 나타냈으며, 한명의 환자는 치료동안에 한때 위경련과 오심을 나타내었다.
완전한 반응은 두명의 환자에게서 관찰되었으며, 부분적인 반응은 두명의 환자에게서 관찰되었다. 4명의 환자들은 안정화를 경험했으며, 4명의 환자들은 병의 진행을 경험했다.
실시예 3
항신생물제 A10과 AS2-1의 단계Ⅱ 연구가 뇌종양을 지닌 11명의 환자에 대해 실시되었다. 항신생물제 A10의 투여량 수준으 3.9g/kg/일로부터 12.9g/kg/일이며, AS2-1의 투여량 수준은 0.20g/kg/일로 부터 0.40g/kg/일에 이르렀다
8명의 환자들은 평가 가능했다. 치료의 완료에 따라 5명의 환자들에 대한 부분적 반응이 관찰되었다.
환자들은 뇌종양으로 고통을 당했다. A10과 AS2-1의 주사는 실시예 1에서 설명한 바와 같은 서브클라비안 카테터와 더블채널 주입펌프를 사용하여 250mL/시간으로 하루에 6회 투여했다. 치료기간은 44일로부터 480일에 걸쳤으며, 평균치료기간은 195일 이었다. 항신생물제 A10의 투여량 수준은 3.9g/kg/일로 부터 12.9g/kg/일에 이르렀으며, 평균투여량은 7.2g/kg/일이었다. AS2-1외 투여량 수준은 0.20g/kg/일∼0.40g/kg/일이었으며, 평균투여량은 0.29g/kg/일이었다. 항신생물제 A10의 최대 총투여량은 381.738kg였으며, AS2-1의 최대 총투여량은 9.702kg이었다.
연구실험에서, 8명의 평가 가능한 환자들중에서 5명은 부분적 반응이 관찰되었으며, 두명은 안정된 질병상태임이 관찰되었고, 한명은 질병이 진행성이었다.
몇가지의 가능한 투약 부작용 경험이 확인되었으며, 이는 과나트륨혈증, 저클로로혈증, 상승된 크레아티닌, 알레르기, 경면, 쇠약증, 발열과 관절통이었다. 투약 부작용 경험은 온화하였으므로, 연속적 치료에 심각한 영향을 주지는 않았으며, 특히, 그중에는 150mEq/L보다 크지 않은 4가지 경우의 과나트륨 혈증이 있었다. 한가지 경우의 저클로로혈증은 82mEq/L로 확인되었으며, 2.5mEq/L보다 더 낮은 3가지 경우의 저칼륨혈증이 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따라서 고유동속도와 높은 하루 투여량으로 항신생물제 A10과 AS2-1의 농축 수용액을 정맥내로 투여하는 암의 치료는 최소의 투약부작용 경험을 지닌 평가 가능한 환자들의 62.5%에서 부분적 또는 완전한 반응을 나타내었한다.
실시예 4
항신생물제 A10과 AS2-1의 단계 Ⅱ 연구가 뇌간 신경교종을 지난 15명의 환자들에 대해 실시되었다.
항신생물제 A10의 투여량 수준은 5.27g/kg/일∼16.06g/kg/일 범위내이고, AS2-1의 투여량 수준은 0.20g/ug/일∼0.57g/kg/일 범위내였다.
완전한 반응은 두명의 환자에서 관찰되었으며, 두명의 환자는 부분적 반응을 보였다.
연구된 15명의 환자들은 뇌간 신경교종으로 고통을 받았으며, 이들중의 14명은 평가가능했다. 환자들은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 항신생물제 A10과 AS2-1을 매일 6회씩 주사로 투여 받았다.
항신생물제 A10의 투여량 수준은 5.27g/kg/일∼16.06g/kg/일 범위내였으며, 평균투여량은 9.47g/kg/일이었다. AS2-1의 투여량 수준은 0.20g/kg/일∼0.57g/kg/일 범위내였으며, 평균투여량은 0.37g/kg/일이었다. 항신생물제 A10의 최대 총투여량은 311,985kg이었고, AS2-1의 최대 총투여량은 9.912kg이었다.
14명의 평가가능한 환자들중에서, 실시예 1에 주어진 정의에 따라서, 완전한 반응은 2명의 환자에서 관찰되었으며, 두명의 환자는 부분적 반응을 얻었다. 안정된 질병은 5명의 환자에서 관찰되었으며, 5명의 환자는 질병이 진행중이었다.
항신생물제 A10과 AS2-1의 치료에 따른 몇가지의 투약 부작용 경험이 확인되었다. 이들은 과나트륨혈증, 저칼륨혈증, 알레르기성 피부발진, 상승된 아미노기전이효소, 경면, 쇠약증, 호흡곤란증, 오심과 구토, 설사, 발열과 관절통이었다. 여기에는 150mEq/L보다 크지 않은 8 경우의 과나트륨혈증과 165mEq/L보다 크지 않은 3 경우의 과나트륨혈증과 189mEq/L인 한 경우의 과나트륨혈증이 있었다. 2.5mEq/L 보다 더 낮지 않은 두 경우의 저칼륨혈증이 확인되었다. 투약 부작용경험은 온화하였으므로, 연속적인 치료에 심각한 영향을 주지는 않았다.
따라서 본 발명에 따라서 고유동속도와 높은 하루투여량으로 항신생물제 A10과 AS2-1의 고농축 수성용액을 정맥내로 투여하는 암의 치료는 최소의 투약 부작용 경험을 지난 평가가능한 환자들의 거의 30%에서 부분적인 또는 완전한 반응을 보였다.
실시예 5
항신생물제 A10과 AS2-1의 단계 Ⅱ 연구가 혼합 신경교종을 지난 12명의 성인 환자들에 대해 실시되었다. 9명의 환자가 평가가능하였다. 항신생물제 A10의 투여량 수준은 3.5g/kg/일∼12.1g/kg/일 범위내이고, AS2-1의 투여량 수준은 0.24g/ug/일∼0.40g/kg/일 범위내였다. 9명의 평가가능한 환자들중, 완전한 반응은 3명의 환자에서 관찰되었으며, 1명의 환자는 부분적 반응을 보였다.
환자들은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 항신생물제 A10과 AS2-1을 주사로 투여 받았다. 치료기간은 32일부터 615일까지 였으며, 평균치료기간은 191일이었다. 항신생물제 A10의 투여량 수준은 3.5g/kg/일∼12.1g/kg/일 범위내였으며, 평균투여량은 7.6g/kg/일이었다. AS2-1의 투여량 수준은 0.24g/kg/일∼0.40g/kg/일 범위내였으며, 평균투여량은 0.33g/kg/일이었다. 항신생물제 A10의 최대 총투여량은192,907kg이었고, AS2-1의 최대 총투여량은11.189kg이었다.
12명의 환자중 9명이 평가가능하였다. 실시예 1에 주어진 정의에 따라서, 이들 9명중에서, 완전한 반응은 3명의 환자에서 관찰되었으며, 1명의 환자는 부분적 반응을 얻었다. 안정된 질병은 2명의 환자에서 관찰되었으며, 3명의 환자는 질병이 진행중이었다.
항신생물제 A10과 AS2-1의 치료에 따른 몇가지의 투약 부작용 경험이 확인되었다. 이들은 과나트륨혈증, 과염소혈증, 설사, 오심이었다. 이중에는 150mEq/L보다 크지 않은 8 경우의 과나트륨혈증과 160mEq/L보다 크지 않은 2 경우의 과나트륨혈증이 있었다. 111mEq/L의 과염소혈증과 3.1mEq/L의 저칼륨혈증이 각각 1경우씩 관찰되었다. 투약 부작용경험은 온화하였으므로, 항신생물제의 연속적인 투여에 심각한 영향을 주지는 않았다.
임상실험에서의 독성 관찰의 요약
FDA에 의해 인가된 67개의 단계 Ⅱ 연구 프로토콜들에 기재된 다양한 유형의 악성 종양들을 가진 1,003명의 환자들로부터 수집한 데이타를 사용하여 약물 부작용 발생정도를 분석하였다. 모두는 아니지만, 단계 Ⅱ 프로토콜들 중 어떤 것들은 상기 실시예들에 상세하게 설명되어 있다. 임상 연구에 참가한 환자들의 다수는 생존 수명이 얼마 남지 않은 것으로 예상되는, 진행된 암으로 고통받는 환자들이었기 때문에, 부작용들이 질병의 진행된 단계로 인한 것인지 또는 항신생물제 치료요법으로 인한 것인지를 확인하기가 종종 어려웠다. 하여간, 환자들의 1.7%만이 중증의(3등급 또는 4등급) 독성을 경험하였다.
항신생물제 A10과 AS2-1의 단계 Ⅱ 임상실험 및 특별한 예외적인 경우, 특이적으로 과나트륨혈증, 혈소판감소증 및 과빌리루빈혈증의 단독적인 경우들에서 0.3%의 환자들이 4등급의 독성을 경험하였다. 1.4%의 환자들이 3등급의 독성, 특이적으로는 과나트륨혈증, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, SGOT 또는 SGPT의 상승을 경험하였다.
18.6%의 환자들에서 2등급의 독성이 관찰되었으며, 이는 비감염성 열(3.3%), 저칼륨혈증(3.0%), 과나트륨혈증(2.0%), 저염소혈증(1.9%), 그리고 혼동 및 졸음과 같은 신경대뇌피질성(neurocortical) 증상들(1.5%)을 포함하였다. 0.5%~0.9%의 환자들이 알레르기, 저마그네슘혈증, 신경성 청각(neurohearing) 증상들, 구토, 현기증 및 불명료한 말, 메스꺼움 또는 과염소혈증과 같은 신경소뇌성(neurocerebellar) 증상들을 경험하였다. 0.5% 미만의 환자들이 감소된 헤모글로빈, 저칼슘혈증, SGPT의 증가, 액체의 정류(fluid retention), 신경운동계 약화 또는 신경성 시각(neurovision) 증상들의 경우를 경험하였으며; 오한, 설사, 과립백혈구감소증, 류코페니아(leucopenia), 림프구감소증(lymphocytopenia), 두통, 다발성 신경병증(polyneuropathy) 및 SGOT의 상승이 또한 관찰되었다.
환자들의 다수가 실험 이상 및 작은 증상들의 형태인 1등급의 독성을 경험하였으며, 이는 과나트륨혈증(54.3%), 저칼륨혈증(18.0%), 알레르기(14.2%), 신경대뇌피질성 증상들(9.1%), 신경운동계 약화(7.8%), 구토(7.6%), 저염소혈증(7.1%), 구토는 없는 메스꺼움 증상(6.8%) 및 비감염성 열(6.0%)을 포함한다. 국부적인 독성이 7.5%의 환자들에게서 관찰되었으며, 가장 일반적으로 근육 류마티즘, 관절염및 결절성 홍반과 함께 관절통이 관찰되었다.
그외의 1 등급 독성이 1.0%~5.0%의 환자들에게서 관찰되었으며, 이들은 과염소혈증, 두통, 신경소뇌성 증상들, 설사, 유체분비의 정지, 저마그네슘혈증, 신경성 청각 증상들, 저나트륨혈증 및 폐호흡곤란을 포함하였다. 드문(1.0% 미만) 약물 부작용들은 저칼슘혈증, 오한, 변비, 신경성 시각 증상들, SGOT 및 SGPT의 상승, 고혈압증, 증가된 표피화(epidermization), 혈소판감소증 및 상승된 알카리성 포스파타아제, 빌리루빈, 크레아티닌 또는 과립백혈구감소증, 감소된 헤모글로빈과 과칼슘혈증의 단독적인 경우들을 포함하였다.
거의 모든 환자들이 증가된 이뇨(diuresis)(98.3%) 및 약간의 갈증을 느꼈으며, 이는 다량의 정맥 유체들의 주입에 의한 것으로 설명되어질 수 있다. 과나트륨혈증이 높게 발생되는 것은 나트륨염들로서의 항신생물성 화합물들의 흡수, 탈수 및 악성 종양들, 특이적으로 뇌와 간 종양들에 의한 것으로 설명될 수 있다.
투여된 최대 사용량은 항신생물제 A10의 경우 25g/kg/일, AS2-1의 경우 2.59g/kg/일이었다.
본 명세서에 개시되고 특허청구된 모든 조성물들 및 방법들은 본 개시를 통하여 과도한 실험 없이도 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물들과 방법들은 바람직한 구체예에 기초하여 설명되었으나, 본 발명의 개념을 벗어남이 없이 여기 개시된 조성물들과 방법 및 방법의 각 단계에 또는 단계들의 순서에 변화들이 적용될 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자들에게 명백할 것이다. 보다 특이적으로, 동일하거나 유사한 결과들을 이룰 수 있다면 화학적 및 생리학적으로 관련된어떤 물질들이 여기 개시된 물질들에 대체될 수 있다는 것은 명백할 것이다. 본 기술분야의 당업자들에게 명백한 모든 유사한 치환 및 변형들은 첨부된 청구의 범위들에 의해 규정되는 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
참고문헌
본 명세서에 설명된 것들에 예시적인 단계 또는 다른 상세한 보충설명을 제공하는 범위에서, 다음 문헌들은 특이적으로 본 명세서에서 참고문헌으로서 포함된다.
Burzynski, 미국특허 제 4,470,970호
Burzynski 등,Drugs Exptl. Clin. Res.12 Suppl. 1, 25~35(1986)
Burzynski 등, (Drugs Exptl. Clin. Res.12 Suppl. 1, 11~16(1986))
Samid, 미국특허 제 5,605,930호.
본 발명의 약제학적 조성물을 신생물 질환 치료를 위하여 고도로 농축된 것을 높은 주입속도와 높은 투여량 수준으로 정맥내로 투여할 수 있다.

Claims (4)

  1. 수성용액중에 다음의 화합물들을 포함하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물:
    a) 구조식Ⅳ의 화합물;
    (구조식Ⅳ)
    여기서, n은 0∼5; M은 수소, 양이온을 형성하는 염, 알킬(C1∼6), 시클로알킬(C1∼6), 또는 아릴(C6∼12); R 및 R1은 독립적으로 H, 저급알콕시(C1∼6) 및 저급알킬(C1∼6)로 이루어진 군에서 선택되며; R2는 구조식Ⅱ로부터 선택되며;
    (구조식Ⅱ)
    여기서, X는 할로겐, 저급알킬(C1∼6), 저급알콕시(C1∼6), 시클로알킬(C1∼6), 시클로알콕시(C1∼6), 아릴(C6∼12), 치환된 아릴(C6∼12) 또는 하이드록시이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    b) 구조식Ⅲ의 화합물;
    (구조식Ⅲ)
    여기서, n은 0∼5; M은 수소, 양이온을 형성하는 염, 알킬(C1∼6), 시클로알킬(C1∼6), 또는 아릴(C6∼12); R 및 R1은 독립적으로 H, 저급알콕시(C1∼6) 및 저급알킬(C1∼6)로 이루어진 군에서 선택되며; R2는 상기 구조식Ⅱ로부터 선택되며;
    상기에서 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물은 중량비로 4:1의 비율로 존재하며, 구조식Ⅳ의 화합물과 구조식Ⅲ의 화합물의 총농도는 70mg/mL∼150mg/mL이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식Ⅳ의 화합물에서 M은 수소 또는 소듐이고; n은 0 이며; R은 H 또는 C3H7이며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5및 C3H7로 이루어진 군에서 선택되며; R2는 X가 Cl, F, 또는 OH인 구조식Ⅱ의 화합물로부터 선택되며; 구조식Ⅲ의 화합물에서, M은 수소 또는 소듐이고; n은 0 이며; R은 H 또는 C3H7이며; R1은 H, CH3, CH3-O-, C2H5및 C3H7로 이루어진 군에서 선택되며; R2는 X가 Cl, F, 또는 OH인 구조식Ⅱ의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 구조식Ⅳ의 화합물은 페닐아세트산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 구조식Ⅲ의 화합물은 페닐아세틸이소글루타민 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 총농도는 80mg/mL인 것을 특징으로 하는 신생물 질환 치료용 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127419A (en) * 1998-11-23 2000-10-03 Burzynski; Stanislaw R. Phenylacetic acid compositions for treating or preventing atherosclerosis and restenosis
CA2420576C (en) * 2000-08-29 2005-06-14 Nobex Corporation Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US7087219B2 (en) * 2003-05-28 2006-08-08 Stanislaw R. Burzynski Toothpaste containing anticancer agents
US20060246016A1 (en) * 2003-05-28 2006-11-02 Burzynski Stanislaw R Toothpaste containing anticancer agents
US7772108B2 (en) * 2004-06-25 2010-08-10 Samsung Electronics Co., Ltd. Interconnection structures for semiconductor devices and methods of forming the same
PL1773767T3 (pl) 2004-07-07 2016-07-29 Biocon Ltd Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych
EP1786411A2 (en) * 2004-07-28 2007-05-23 Board of Regents, The University of Texas System 3-halo-2-oxopropionate salts and esters as novel anticancer agents
DE602005019319D1 (de) * 2004-11-26 2010-03-25 Ucl Business Plc Zusammensetzungen mit ornithin und phenylacetat oder phenylbutyrat zur behandlung von hepatischer enzephalopathie
US20060205818A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Burzynski Stanislaw R Method for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease with phenylacetyl-derivatives
MX2011010262A (es) 2009-04-03 2012-01-25 Ocera Therapeutics Inc Fenil acetato de l-ornitina y metodos para elaborar el mismo.
DK2799067T3 (da) 2009-06-08 2019-06-03 Ucl Business Plc Behandling af hjerneinflammation ved anvendelse af L-Ornithin-phenylacetat
EA028395B1 (ru) 2010-10-06 2017-11-30 Осера Терапьютикс, Инк. Способы получения фенилацетата l-орнитина
CA2968544A1 (en) 2014-11-24 2016-06-02 Ucl Business Plc Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies
CA2995823A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
EP3397960B1 (en) * 2015-12-30 2020-01-29 Société des Produits Nestlé S.A. Method for determining fat free body mass
US10624869B2 (en) * 2017-05-08 2020-04-21 Stanislaw R. Burzynski Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM)
EP3621947A4 (en) 2017-05-11 2021-03-10 Ocera Therapeutics, Inc. L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES
CA3067026A1 (en) * 2017-06-12 2018-12-20 Stanislaw R. Burzynski Use of antineoplastons to treat leptomeningeal disease
US11344521B2 (en) 2017-06-12 2022-05-31 Burzynski Research Institute, Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal disease
CN116019798B (zh) * 2022-07-20 2024-03-12 中南大学湘雅二医院 苯乙酰谷氨酰胺在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284647A (en) 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
US4470970A (en) 1981-07-02 1984-09-11 Burzynski Stanislaw R Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease
US5254587A (en) 1990-09-04 1993-10-19 Burzynski Stanislaw R Methods for treating AIDS
US5244922A (en) 1990-09-04 1993-09-14 Burzynski Stanislaw R Methods for treating viral infections
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
EP0906088B1 (en) 1996-05-14 2005-11-23 BURZYNSKI, Stanislaw R. Liposomal antineoplaston therapies with markedly improved antineoplastic activity

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Publication number Publication date
PT1098643E (pt) 2004-05-31
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