CN117503763A - 巴马汀在治疗高血压中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明具体公开了一种巴马汀在治疗高血压中的应用，巴马汀在制备预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物中的应用，巴马汀能够有效的预防、治疗或缓解高血压及其并发症，能够显著降低高盐饮食诱导的收缩压、舒张压和平均动脉压的升高，进而起到优异的降压效果；巴马汀能够有效的改善高血压大鼠的肾脏指数、心脏指数，降低肾脏、心脏中的IL‑1β、IL‑6、NILRP3、MCP‑1炎症因子和TGF‑β1、α‑SMA或Collagen‑I纤维化相关因子mRNA水平的升高，在蛋白水平，降低TGF‑β1和Collagen‑I的表达，同时其马松染色结果表明，巴马汀显著减少了肾脏、心脏胶原沉积面积。

Description

巴马汀在治疗高血压中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种巴马汀在治疗高血压中的应用。

背景技术

一旦高血压患者(包括隐匿性高血压患者)符合药物治疗的条件，除非有并发症考虑倾向于使用不同的药物类别，应当从以下四类药物（通常的一线治疗）中开具药物处方：噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）。临床用药根据不同病情选择单一或联合用药来进行治疗。

尽管临床上具有多种降压药物可供选择，不同的降压药物应用时有可能伴随不同的副作用。噻嗪类利尿剂有可能诱发低钾血症和高尿酸血症。与钙离子通道阻滞剂相关的最常见的副作用是血管舒张性的，包括非容量依赖性的外周水肿、潮红和头痛。ACEI类药物的主要限制是咳嗽和血管性水肿，老年患者，血容量不足，接受大剂量利尿剂或心力衰竭的患者容易发生低血压或肾功能恶化。

文献《左旋四氢巴马汀降正常门静脉压作用，邵翎宁等，徐州医学院学报》公开了左旋四氢巴马汀以1，2，4mg/kg缓慢iv，均使正常大鼠出现明显的降门静脉压作用。并呈剂量依赖性。4mg/kg使 门静脉压力下降29.79士9.78%，增加剂量 门静脉压力并未进一步降低。 而且，降门静脉压作用与降动脉血压作用无相关关系。 结果表明，左旋四氢巴马汀可以降低门静脉压力，有望成为治疗肝硬化门脉高压的新药。

文献《左旋四氢巴马汀对心脏及血压的影响，李清福等，西南国防医药》公开了近年来，国内在电生理、动物实验及临床中的研究表 明左旋四氢巴马汀对心脏及血压亦有一定的作用，在左旋四氢巴马汀抗心律失常，扩冠及降压等方面的作用是肯定的、有效的。而且，左旋四氢巴马汀具有独特的镇静和镇痛作用，能帮助心律失常、心绞痛及高血压等患者解除恐惧和烦躁感再者，左旋四氢巴马汀不会出现因降压而引起的反射性心率加快现象。此外，一药源丰富，价格低廉，易于被患者接受。总之，左旋四氢巴马汀不失为一有前途的心血管药物。

专利CN 104016978A开发出一种盐酸巴马汀晶C型，并且发现当将该盐酸巴马汀晶C型作为活性成分应用于药物组合物或保健品中时，可以充分保证其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的作用时间，从而发挥优良的预防、治疗和保健的作用。

文献《巴马汀通过抑制NF-κB信号通路改善CLP诱导的脓毒症，贾鑫航等，中南药学》公探究了巴马汀（PAL）对盲肠结扎穿刺法（CLP）诱导的脓毒症的干预作用及机理，表明PAL 可以抑制 CLP 诱导的促炎因子释放，可能通过抑制 NF-κB 信号通路起到改善 CLP诱导的脓毒症的作用。

目前还未有文献以及专利探究巴马汀对于高血压有何种影响。

发明内容

本发明提供一种巴马汀在治疗高血压中的应用，能够有效的预防、治疗或缓解高血压。

为实现上述目的，在本发明的第一方面，本发明提供了一种巴马汀在制备预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物中的应用。

在本发明的第二方面，本发明提供了一种巴马汀在制备预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品中的应用。

在本发明的第三方面，本发明提供了一种产品，包括巴马汀或其在药学上可接受的盐；所述产品为预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物。

在本发明的第四方面，本发明提供了一种产品，包括巴马汀或其在药学上可接受的盐；所述产品为预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品。

本发明的有益效果：（1）巴马汀能够有效的预防、治疗或缓解高血压及其并发症，能够显著降低高盐饮食诱导的收缩压、舒张压和平均动脉压的升高，进而起到优异的降压效果；（2）巴马汀能够有效的改善高血压大鼠的肾脏指数、心脏指数，降低肾脏、心脏中的IL-1β、IL-6、NILRP3、MCP-1炎症因子和TGF-β1、α-SMA或Collagen-I纤维化相关因子mRNA水平的升高，在蛋白水平，降低TGF-β1和Collagen-I的表达，同时其马松染色结果表明，巴马汀显著减少了肾脏、心脏胶原沉积面积；（3）巴马汀不仅能降低高血压，还可以还可以改善高血压诱导的心肾组织损伤，通过多途径、多维度保护人体免受高血压疾病带来的靶器官损伤。

附图说明

图1是大鼠收缩压的变化图；

图2为大鼠平均血压的变化图；

图3为大鼠舒张压的变化图；

图4为大鼠体重变化图；

图5为大鼠肾脏指数变化图；

图6为大鼠心脏指数变化图；

图7为大鼠肾脏和心脏的马松染色病理图片以及胶原阳性面积统计图；

图8为大鼠肾脏皮质染色病理图；

图9为大鼠肾脏髓质染色病理图；

图10为大鼠心脏染色病理图；

图11为大鼠肾脏皮质炎症因子的表达水平统计图；

图12为大鼠肾脏髓质皮质炎症因子的表达水平统计图；

图13为大鼠心脏炎症因子的表达水平统计图；

图14为大鼠肾脏皮质纤维化因子的表达水平统计图；

图15为大鼠肾脏髓质纤维化因子的表达水平统计图；

图16为大鼠心脏纤维化因子的表达水平统计图；

图1~16中：VS ctrl , p*<0.05 , p**<0.01 , p***<0.001；VS model , p#<0.05, p##<0.01 , p###<0.001。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本申请中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本申请中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

在本申请中，具体的分散、搅拌处理方式没有特别限制。

本申请所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

本申请实施例提供了一种巴马汀在制备预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物中的应用。

本申请的发明人在大量的研究中发现，巴马汀能够有效的预防、治疗或缓解高血压及其并发症。

其中，巴马汀的给药量为1~1000mg/kg，优选的，给药量为10~100 mg/kg。

其中，巴马汀的结构式如式Ⅰ所示：

，

关于巴马汀的来源，本发明不做限定，其为本领域技术人员可以市购获得的常规产品。

在其中一个实施方式中，所述高血压为高盐饮食诱导的高血压。

更具体而言，巴马汀能够显著降低高盐饮食诱导的收缩压、舒张压和平均动脉压的升高，进而起到优异的降压效果。

在其中一个实施方式中，所述高血压的并发症包括高血压引起的肾脏损伤。

在其中一个实施方式中，所述肾脏损伤包括肾脏炎症、肾脏纤维化或肾脏胶原面积升高。

在其中一个实施方式中，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6、NILRP3或MCP-1；和/或

所述纤维化因子包括TGF-β1、α-SMA或Collagen-I。

本申请在大鼠实验中发现，巴马汀能够有效的改善高血压大鼠的肾脏指数，降低肾脏中的IL-1β、IL-6、NILRP3、MCP-1炎症因子和TGF-β1、α-SMA或Collagen-I纤维化相关因子mRNA水平的升高，在蛋白水平，降低TGF-β1和Collagen-I的表达，同时其马松染色结果表明，巴马汀显著减少了肾脏胶原沉积面积。

在其中一个实施方式中，所述高血压的并发症包括高血压引起的心脏损伤。

在其中一个实施方式中，所述心脏损伤包括心脏炎症、心脏纤维化或心脏胶原面积升高。

在其中一个实施方式中，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6、NILRP3或MCP-1；和/或

所述纤维化因子包括TGF-β1、α-SMA或Collagen-I。

本申请在大鼠实验中发现，巴马汀能够有效的改善高血压大鼠的心脏指数，降低肾脏中的IL-1β、IL-6、NILRP3、MCP-1炎症因子和TGF-β1、α-SMA或Collagen-I纤维化相关因子mRNA水平的升高，在蛋白水平，降低TGF-β1和Collagen-I的表达，同时其马松染色结果表明，巴马汀显著减少了心脏胶原沉积面积。

上述研究表面，巴马汀不仅能降低高血压，还可以还可以改善高血压诱导的心肾组织损伤，通过多途径、多维度保护人体免受高血压疾病带来的靶器官损伤。

本申请一实施方式提供了一种巴马汀在制备预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品中的应用。

本申请的发明人在研究中意外的发现，巴马汀除了能够有效的预防、治疗或缓解高血压及其并发症外，还能够降低体重，能够预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加。

本申请一实施方式提供了一种产品，包括巴马汀或其在药学上可接受的盐；所述产品为预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物。

本申请一实施方式提供了一种产品，包括巴马汀或其在药学上可接受的盐；所述产品为预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品。

此外，还需说明的是，在本发明所提到的产品或药物中，可根据需要配合通常加入可接受的载体、稀释剂或赋形剂，包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

术语“药学上可接受的盐” 包括酸加成盐和碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的，并用无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及所述有机酸例如但不限于乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸等。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡碱。

术语“治疗”是指在疾病、病症或医学病状方面获得有益或期望结果（包括但不限于治疗益处和/或预防益处）的途径。治疗益处意为消除或改善正在治疗的潜在病症。另外，通过消除或改善与潜在病症相关的一个或多个生理症状来实现治疗益处，从而观察到个体的好转，尽管该个体仍可能罹患该潜在病症。

术语“给药量”是指本文所述的巴马汀足以实现预期应用的量，所述预期应用包括但不限于如下文所定义的疾病治疗。治疗有效量可视以下而变化：预期的治疗应用(体内)，或所治疗的个体和疾病状态，例如个体的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等，其可易于由本领域的普通技术人员确定。术语还适用于在靶细胞中诱导特定应答(例如血小板黏附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将视以下而变化：所依循的给药方案、其是否与其他化合物联合给药、给药时序、其所给药的组织和载运其的物理递送系统。

在本发明所提到的产品或药物可根据需要制成小剂量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂、普通片剂、普通胶囊、软胶囊剂、丸剂、微丸剂、颗粒剂、缓释片剂、含片、口腔速崩片、分散片、泡腾片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的 pH 依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂、凝胶剂、软膏剂等剂型。

提供了以下实施例以促进对本发明的理解。提供这些实施例不是为了限制权利要求的范围。

实施例1

1.巴马汀对高血压大鼠血压的影响

1.1实验动物：200~220g的Wistar大鼠35只，来源于浙江维通利华动物实验技术有限公司桐乡分公司。

1.2实验药物：巴马汀（Palmatine），来源于上海雅吉生物科技有限公司。

1.3试验方法：将Wistar大鼠随机分成五组，每组7只大鼠，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、巴马汀低剂量组、巴马汀高剂量组，将Wistar大鼠进行高盐饮食。

1.4给药方法，分组后，巴马汀低剂量组给药量为25 mg/kg/d，巴马汀高剂量组给药量为50 mg/kg/d。按照1ml/100g体重的给药体积以腹腔注射的方式给药。巴马汀高剂量组用10%DMSO浓度的灭菌生理盐水作为溶剂，巴马汀低剂量组和氯沙坦组（25 mg/kg/d，阳性对照组）用5%DMSO浓度的灭菌生理盐水作为溶剂，对照和模型组腹腔注射5%DMSO浓度的灭菌生理盐水溶液。所有药品现用现配。

2.实验结果

2.1巴马汀对血压的影响：检测五组的大鼠的舒张压和平均动脉压，如图1~3所示，结果显示，Wistar大鼠在接受8%的高盐饮食两周后，舒张压和平均动脉压显著升高，18天后收缩压显著升高，高血压疾病大鼠模型成立。在模型成立的同时，巴马汀给药低剂量组(25mg/kg)开始显著降低模型组大鼠血压，阳性药氯沙坦组的降压作用基本与低剂量组同时开始；而巴马汀高剂量组在高盐饮食第8天就提前降低了模型组血压，并保持了大概两周左右的较低水平血压，之后血压与对照组保持在同一水平。这表明，高盐饮食两至三周高血压模型成立，巴马汀给药后能显著抑制血压升高。

2.2巴马汀对大鼠体重和心肾指数的影响

检测五组的大鼠的体重、肾脏/体重比（肾脏指数）、心脏/体重比（心脏指数），如图4~6所示，高盐饮食两天后，模型组体重降低，之后与对照组体重同步升高。巴马汀给药四天后，体重开始显著降低，10天后体重开始逐步恢复升高，但仍低于正常水平，表明，巴马汀具有一定的降低体重的功能。

肾脏指数在模型组中显著升高，巴马汀低剂量组可以降低增高的肾脏指数，而巴马汀高剂量组没有降低肾脏指数的趋势，阳性药氯沙坦组也一定程度降低了升高的肾脏指数。这表明，高盐饮食可以升高肾脏指数，巴马汀在25mg/kg的剂量下可以降低模型组升高的肾脏指数。

心脏指数在高盐饮食四周后有轻微下降，巴马汀给药可以升高心脏指数，其升高程度与剂量相关，阳性药没有升高心脏指数的趋势。

2.3巴马汀对高血压大鼠心、肾组织的病理影响：如图7~10所示（其中图7从左到右为第0周到第4周的图，其中图8~10为第4周的统计图），由图可知，高盐饮食4周后，大鼠肾脏的皮质、髓质和心脏的胶原阳性面积显著升高，巴马汀不同剂量给药均能显著降低肾脏胶原沉积面积；同时，在心脏中，巴马汀低剂量可以降低模型组升高的胶原阳性面积，但是没有统计学差异，而巴马汀高剂量组可以显著降低胶原面积（P<0.05）。阳性药氯沙坦组也可以显著降低心肾的胶原面积沉积。

2.4巴马汀对心肾炎症及纤维化指标的影响：图11~13为第4周肾脏、心脏不同组织的mRNA水平炎症因子的表达水平统计图，由图可知，在肾脏皮质中，IL-1β的mRNA水平在模型组升高，巴马汀低剂量治疗组可以降低IL-1β升高的mRNA水平，而高剂量没有这种降低趋势，阳性药组也一定程度降低了IL-1β的mRNA水平。与IL-1β相似，IL-6的mRNA水平在模型中升高，巴马汀低剂量治疗组降低了模型组IL-6的mRNA水平，而高剂量没有，阳性药组也降低了IL-6的mRNA水平，但是没有统计学差异。MCP-1和NILRP3的mRNA水平相似，在模型组中，这两种炎症因子的mRNA水平升高，巴马汀不同剂量给药后能不同程度降低其mRNA水平的表达丰度，但是均没有统计学差异，而阳性药对两者的mRNA升高均没有改善。在肾髓质中，模型组IL-1β、IL-18和MCP-1的mRNA水平增高，巴马汀给药后这些炎症因子的表达均降低，阳性药组也降低了这些炎症因子的表达水平。

同样，在心脏中，炎症因子IL-1β、IL-6、NILRP3、MCP-1的mRNA表达在模型组升高，巴马汀给药后有不同程度改善，阳性药也降低了四种炎症因子mRNA的表达水平。以上结果表示高盐饮食诱导的高血压可以引起心肾组织炎症因子水平增高，巴马汀治疗可以降低多种高血压引起的心肾炎症损伤

2.5巴马汀对心、肾纤维化相关指标的影响14~16为第4周纤维化相关因子表达水平图，可见，在肾皮质组织中，纤维化相关因子TGF-β1、α-SMA、Collagen I的mRNA水平在模型组升高，巴马汀低剂量和巴马汀高剂量都降低了纤维化相关因子的mRNA表达水平。通过Western blot检测，也得出了类似结果，模型组的TGF-β1、Collagen-I蛋白表达水平升高，而巴马汀低剂量组抑制了升高的TGF-β1和Collagen-I的蛋白表达水平。同时，肾髓质组织的QPCR结果也显示，模型组升高的TGF-β1和α-SMA的mRNA表达水平被巴马汀给药组抑制。

心脏组织的QPCR结果与肾脏结果一致，TGF-β1、α-SMA、Collagen I的mRNA在模型组升高，经巴马汀给药治疗后，三者的mRNA水平均降低。以上结果表示，高盐饮食诱导的高血压可以引起心肾组织的纤维化相关分子水平升高，在蛋白和mRNA水平，巴马汀能在一定程度上抑制由高盐饮食诱导的高血压引起的心肾纤维化损伤水平。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种巴马汀在制备预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述高血压为高盐饮食诱导的高血压。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述高血压的并发症包括高血压引起的肾脏损伤。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肾脏损伤包括肾脏炎症、肾脏纤维化或肾脏胶原面积升高。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6、NILRP3或MCP-1；和/或

所述纤维化因子包括TGF-β1、α-SMA或Collagen-I。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述高血压的并发症包括高血压引起的心脏损伤。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述心脏损伤包括心脏炎症、心脏纤维化或心脏胶原面积升高。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6、NILRP3或MCP-1；和/或

所述纤维化因子包括TGF-β1、α-SMA或Collagen-I。

9.一种巴马汀在制备预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品中的应用。

10.一种产品，其特征在于，包括巴马汀或其在药学上可接受的盐；

所述产品为预防、治疗或缓解高血压或其并发症药物；和/或

所述产品为预防肥胖、缓解肥胖、预防体重增加或缓解体重增加的产品。