JP5923044B2

JP5923044B2 - 活性成分としてｌ−カルニチンまたはプロピオニルｌ−カルニチンを含む慢性静脈不全の予防または治療のための併用組成物

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Publication number: JP5923044B2
Application number: JP2012551703A
Authority: JP
Inventors: モハメド・アシュラフ・ビルマニ; アレアルド・コヴェレック
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2010-04-09
Filing date: 2011-02-07
Publication date: 2016-05-24
Anticipated expiration: 2031-02-07
Also published as: KR20130103297A; JP2013523603A; KR101758949B1

Description

本発明は、活性成分としてＬ−カルニチンまたはその誘導体もしくはその塩、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンを含む、慢性静脈不全（ＣＶＩ）の予防および／または治療に有用な併用組成物に関する。

ヒトにおいて、動脈は、酸素の豊富な血液を心臓から身体の残部にもたらし、静脈は、酸素の乏しい血液を心臓に送り返す。ヒト脚静脈が、血液を心臓に十分に送り戻せない場合、慢性静脈不全（ＣＶＩ）の始まりがある。ＣＶＩはまた、時には、慢性静脈疾患またはＣＶＤとも呼ばれる。

ヒトは3種類の静脈、すなわち、皮膚近くに存在する表在静脈、筋肉群に存在する深部静脈、および表在静脈を深部静脈に接続する貫通静脈を有する。深部静脈は、心臓へと直接走っている、ヒトの身体の最大の静脈である大静脈に至る。

ヒトが直立位にある場合、脚部静脈における血液は、我々の心臓へと戻るために重力に対して進まなければならない。このことを達成するために、脚筋は、脚および足の深部静脈を圧搾して、血液が心臓へと戻るのを助ける。静脈における弁と呼ばれる一方向フラップが、正しい方向で血液が流れるのを保つ。脚筋が弛緩すると、静脈の内側の弁は閉じる。このことは、血液が逆方向の脚への降下流を防止する。血液を心臓に送り戻す過程全体は、静脈ポンプと呼ばれる。

ヒトが歩行して脚筋が圧搾すると、静脈ポンプは十分に機能する。しかし、患者が、特に長時間、座位または立位にある場合、脚静脈の血液は貯留し、静脈血圧を増大させることができる。深部静脈および貫通静脈は通常、短時間の高まった圧力に耐えることができる。しかしながら、長時間の座位または立位は、静脈壁が可撓性であるので、静脈壁を引き伸ばすことができる。長期にわたると、影響されやすい個体においては、このことは、静脈の壁を弱化させ、静脈弁に損傷を与え、ＣＶＩを生じ得る。

ＣＶＩの間、足関節部は、腫脹し、ふくらはぎが張っていると感じるかもしれない。また、脚は、太く、疲れていて、休めず、または痛く感じるかもしれない。患者は、歩行中にまたは停止していた直後に痛く感じるかもしれない。

ＣＶＩは、静脈瘤と関係し得る。静脈瘤は、皮膚を通じて見ることのできる腫脹した静脈である。静脈瘤はしばしば、青く、隆起して、かつねじれて見える。大静脈瘤は、皮疹、発赤、および糜爛のような皮膚の変化をもたらすことができる。

ＣＶＩは、静脈における血液貯留圧のために、脚の腫脹による問題も生じることができる。また、リンパ系は、リンパ液と呼ばれる液体を生じて、ＣＶＩを補償し得る。ヒト脚組織は次に、脚が腫脹する傾向を増大させることのできるこの液体のいくらかを吸収し得る。重度の症例において、ＣＶＩおよび脚の腫脹は、脚の下位部分に潰瘍を形成させることができる。

長期間にわたって、脚静脈の内側において正常よりも高い血圧は、ＣＶＩを生じる。ＣＶＩの他の原因には、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および静脈炎が挙げられ、これらは両方とも、静脈を流れる血液の自由な流れを閉塞することによって、我々の静脈の圧力を上昇させる。

ＤＶＴは、血塊（正確には血栓と呼ばれる）が、血液が深部静脈または貫通静脈から心臓へ流れるのを遮断する場合に生じる。遮断された静脈を通過しようとする血液は、静脈の血圧を上昇させることができ、そのことは順に、我々の弁に過負荷をかける。適切に機能しない静脈弁は、引き伸ばされて、もはや効率的に機能しないので、無能力と呼ばれ、無能力な弁はＣＶＩに寄与する。ＤＶＴは、脚の腫脹を生じて即時的な医学的注意を必要とする潜在的に深刻な容態であり、なぜなら、時には静脈における血塊が壊れて、肺に進行することができるからである。この容態は、肺塞栓と呼ばれる。

静脈炎は、表在静脈または深部静脈が腫脹して炎症を起こした場合に生じる。この炎症は、血塊を形成させ、このこともＤＶＴに至ることができる。

ＣＶＩについてのリスクを高めることのできる因子には、静脈瘤の家族歴、過体重、妊娠、運動不足、喫煙、および長時間の立位または座位が挙げられる。ＣＶＩは、誰にでも影響を及ぼすことができるが、年齢および性別もＣＶＩを発症させる傾向を高め得る因子であることができ、５０歳超の女性はしばしば、ＣＶＩとなる。

軽症のＣＶＩについて、医師は、与圧ストッキングを推奨し得る。与圧ストッキングは、静脈を圧搾して、過剰の血液が後ろ向きに流れるのを停止させる弾性ストッキングである。この方法で、与圧ストッキングはしばしば、皮膚の痛みを治癒させるのを助け、皮膚の痛みが再発するのを防止することができる。患者は、人生の残りの間、与圧ストッキングを毎日着用する必要があり得る。

ＣＶＩのより重症度の高い症例は、硬化療法と呼ばれる注射を用いて、または外科的手順を用いて治療され得る。１０５未満のＣＶＩ患者は、この問題を補正する手術を必要とする。外科的治療には、切除、静脈抜去、バイパス術、弁修復、および静脈の血管形成もしくはステントチューブ挿入法が挙げられる。

ルチンオキセルチン（ｒｕｔｉｎｓｏｘｅｒｕｔｉｎｓ）またはルトシドとも呼ばれるフラボノイド、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンは、これらの抗酸化物質特性について周知であり、加えて、これらが、循環器系、すなわち、血液および微小血管内皮細胞に影響を与える他の特性を示す（Ｇ．Ｉ．Ｏ．Ｔ．２００９；３５：２３−３３）。

多くの疫学的研究は、これらのフラボノイドが、循環の改良および心臓脈管系疾患の一般的な低下したリスクと関係していることを示唆する。これらの保護作用に潜む機序には、抗血栓症、抗虚血、抗酸化、および血管弛緩性の特性が挙げられる。特に、これらのフラボノイドは、血小板凝固を低下させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）が酸化するのを防止する血管拡張によって循環を改良する作用を有する（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎｄＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８５６（１５），ｐｐ６１８５−６２０５）。

これらのフラボノイドは、異なる炎症促進性仲介物質、主として、アラキドン酸誘導体、プロスタグランジンＥ２、Ｆ２、およびトロンボキサンＡ２の合成および生物活性の阻害の結果であると考えられる強い抗炎症性特性も示す。これらのプロセスは、静脈の状態およびリンパ排液を改良し、微小循環を炎症過程から保護することによって、毛細管の浸透過剰を低下させる。

この効果は、臨床研究においても示されてきた。Ｂｅｌｃａｒｏらの研究（Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，５９；５ｓ）は、これらのフラボノイドが、水腫、および静脈高血圧における増大した毛細管濾過、および糖尿病性微小血管症の制御および治療に有効であることを示した。

Ｂｅｌｃａｒｏらによる別の研究（Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ１，２００８；５９（１）ｓｕｐｐｌ．７ｓ− １３ｓ）は、慢性静脈疾患ならびに慢性静脈不全（ＣＶＩ）、静脈瘤、および深部静脈疾患の徴候および症状の治療におけるこれらのフラボノイドの使用も観察した。

ＲｅｖＦｒＧｙｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔ．１９９１Ｆｅｂ２５；８６（２Ｐｔ２）：２０９− １２において、女性（月経前症候群の脈絡において半分および妊娠時に半分）におけるトロキセルチンは、外陰部静脈瘤および下肢の静脈不全の治療に有用であったことが報告されている。

Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．２０００，８７；８６８−８７２において、ジオスミンは、血管を保護する上での役割を担いかつ血液の良好な循環の維持に寄与しかつ静脈の状態を維持するうえで役割を担っている抗炎症性作用を有することが報告されている。

Ｆａｒｍａｃｏ，４０（１１）；７０９−７１２において、ヘスペリジンは、抗酸化作用を有し、かつトロキセルチンおよびジオスミンとともに健常な血管機能を促進することが報告されている。

ＵＳ４２５５４４９において、Ｌ−カルニチンは、ＨＤＬコレステロールを増加させ、高コレステロールレベルと連関した疾患を治療するのに有用であることが報告されている。

ＷＯ０４０９１６０２９において、Ｌ−カルニチンは、心臓脈管系疾患の治療に有用であることが報告されている。

ＵＳ５８１１４５７において、プロピオニルＬ−カルニチンは、慢性閉塞性動脈硬化症の治療に有用であることが報告されている。

ＷＯ２００７０４５６３９において、プロピオニルＬ−カルニチンは、透析した患者の左心室肥大の治療に有用であることが報告されている。

ＵＳ４３４３８１６において、プロピオニルＬ−カルニチンは、末梢脈管系疾患の治療に有用であることが報告されている。

さらに、本発明の化合物が静脈の疾患の治療に有用であることが示されている入手可能な他の刊行物があるが、それらのうちのいずれも、本発明の組成物によって示される予期せぬ相乗効果について示唆していない。

（本発明の説明）
活性成分としてＬ−カルニチンまたはその誘導体（例えば、プロピオニルＬ−カルニチン）もしくはその塩、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンを含む組成物は、慢性静脈不全（ＣＶＩ）および慢性静脈疾患（ＣＶＤ）またはそれらの合併症から選択される常務薬の疾患の予防および／または治療のための驚くべき相乗効果を賦与されることが、いまや発見された。

（ＣＶＩまたはＣＶＤによる）静脈の合併症または疾患の例は、以下において報告される：直腸、肛門、および外陰における静脈の腫脹および炎症、静脈高血圧症、増大した浸透性、水腫、毛細管損傷、皮膚の変化、脚静脈性潰瘍、足関節部腫脹、太い脚、静脈瘤、脚部腫脹、潰瘍、静脈血栓症、静脈炎、血栓性静脈炎、肺塞栓、または痔核。

それゆえ、活性成分としてＬ−カルニチンまたはその塩、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンを含む併用組成物は、本発明の1つの目的である。

活性成分としてプロピオニルＬ−カルニチンまたはその塩、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンを含むおよびヘスペリジンを含む併用組成物は、本発明のさらなる目的である。

上記の組成物は、静脈の疾患を治療するのに有用な他の活性成分をさらに含んでもよい。

以下を含む組成物は、本発明のさらなる目的である：
（ａ）１０〜３０００ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチン（好ましい用量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇであり、最も好ましい用量は１３６ｍｇである）、
（ｂ）９００ｍｇ〜５０ｍｇの用量のトロキセルチン（好ましい用量は４００ｍｇ〜２００ｍｇであり、最も好ましい用量は３００ｍｇである）、
（ｃ）９００ｍｇ〜５０ｍｇの用量のジオスミン（好ましい用量は４００ｍｇ〜２００ｍｇであり、最も好ましい用量は３００ｍｇである）、および
（ｄ）１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量のヘスペリジン（好ましい用量は５０ｍｇ〜２００ｍｇであり、最も好ましい用量は１００ｍｇである）。

抗慢性静脈不全およびその合併症としての使用のための上記の組成物は、本発明のさらなる目的である。

抗慢性静脈疾患およびその合併症としての使用のための上記の組成物は、本発明のさらなる目的である。

慢性静脈不全、慢性静脈疾患、およびその合併症の予防または治療のための薬剤を調製するための上記の組成物の使用は、本発明のさらなる目的であり、この中で、該合併症は、以下を含む群から選択される：直腸、肛門、および外陰における静脈の腫脹および炎症、静脈高血圧症、増大した浸透性、水腫、毛細管損傷、皮膚の変化、脚静脈性潰瘍、足関節部腫脹、太い脚、静脈瘤、脚部腫脹、潰瘍、静脈血栓症、静脈炎、血栓性静脈炎、肺塞栓、または痔核。

慢性静脈不全、慢性静脈疾患、およびその合併症の予防または治療のための栄養補助食品を調製するための上記の組成物の使用は、本発明のさらなる目的である。

本発明の組成物は、補酵素、ミネラル物質、抗酸化物質、ビタミン、抗凝固薬、および静脈の疾患を治療するのに有用な薬剤をさらに含んでもよい。

Ｌ−カルニチンの塩によって意味されるものは、毒性効果または副作用をもたらさない酸を有する下記の任意の塩である。

このような塩に関する非限定例は、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、アスパラギン酸、クエン酸、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、リン酸、フマル酸塩およびフマル酸、フマル酸マグネシウム、硫酸塩、マレイン酸塩およびマレイン酸、シュウ酸塩、シュウ酸、パモ酸塩、パモ酸、硫酸塩、硫酸、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酒石酸、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、２−アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩である。

FDA認可の医薬として許容し得る塩のリストは、刊行物Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍ．３３（１９８６），２０１−２１７において与えられる。

本発明に従ったＬ−カルニチン、プロピオニルＬ−カルニチン、トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンは、「協調された様式」で投与されることができる。上記の化合物の「協調された様式」によって意味されるものは、通常、Ｌ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチンおよび少なくとも１つのトロキセルチン、ジオスミン、ヘスペリジンの同時投与、すなわち実質的に同時のもしくは連続した補給であるかまたは、１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤もしくは希釈剤を任意にさらに含む併用物においておよび混合物において上記の活性成分を含む組成物の投与のいずれかである。

本発明の組成物は、任意の好適な形態で、経口的に、非経口的に、静脈内に、局所的に、および／または経皮的に投与されることができる。経口投与が好ましい。

投与形態の一例は、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、丸剤、バイアル、軟膏、ジェル、またはリポソームにおける液体、半液体、または固体の形態におけるものである。

Ｌ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンは、公知の化合物であり、それらの調製過程は、ＵＳ４，２５４，０５３において説明される。

トロキセルチン、ジオスミン、およびヘスペリジンは、広く市販されており、それらのCAS番号はそれぞれ、７０８５−５５−４、５２０−２７−４、および５２０−２６−３である。

本発明に従った医薬組成物は、医学分野における作業者になじみのある活性成分から構成される。

それゆえ、前記活性成分は、いまや長期間市場にありかつヒトの投与に好適な等級である製品であるので、これらの調達は、非常に容易である。

任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイにおいてまたは動物モデル、通常マウスもしくはラットのいずれかにおいてまず概算されることができる。

また、動物モデルを用いて、投与の適切な濃度範囲および経路を決定してもよい。次に、このような情報を用いて、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。

ヒト対象のための精確な有効量は、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の回数および頻度、薬剤の併用（複数可）、反応感度、ならびに療法に対する耐性／応答に依存する。この量は、常規の実験によって決定されることができ、臨床医の判断内である。

以下の非限定例は、本発明をさらに説明する。

（実施例1）
ラットのハズ油誘発性痔核モデルにおける直腸肛門（ｒｅｃｔｏ−ａｎｕｓ）の腫脹の低下
雄ＳＤラット（６週齢、およそ１４０ｇ）をＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙから購入し、1週間順化させておいた。ラットを、ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌ取り扱いおよび使用のガイドラインに従って、無病原体施設において維持した。各実験を７〜８週齢の同齢のラットを用いて実施した。ラットのハズ油誘発性痔核モデルを、Ｎｉｓｈｉｋｉ（Ｎｉｓｈｉｋｉｅｌａｌ．（１９８８）ＦｏｌｉａＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪａｐａｎ９２：２１５−２２５、Ｎｉｓｈｉｋｉｅｔａｌ．（１９８８）ＦｏｌｉａＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊａｐａｎ９２：２２７−２４０）によって公表された方法に従って実施した。簡潔には、直径4mmの綿棒を0.16mLの誘発剤（脱イオン水：ピリジン：エチルエーテル：６％ハズ油／エチルエーテル（１：４：５：１０））をラットの肛門に１２秒間塗布した。ハズ油の終濃度は３％であった。水腫は、塗布７〜８時間後まで直線的に発達し、水腫の重症度は、２４時間超の間持続した。２４時間後、ラットを安楽死させた後、直腸肛門組織（およそ１０ｍｍ超）を単離した。ラットの体重および直腸肛門重量を測定した。直腸肛門係数（ＲＡＣ）を、式：直腸肛門の重量（ｍｇ）／体重（ｇ）を用いて算出した。

塩類溶液（１ｍＬ）に懸濁した本発明の化合物を１日１回、５日間経口投与した。本発明の化合物を用いた最後の治療は、ハズ油による水腫の誘発当日に実施した。

本発明の化合物を単独で、または以下の用量で併用して投与した：２０ｍｇ／ｋｇのプロピオニルＬ−カルニチンまたはＬ−カルニチン、３０ｍｇ／ｋｇのトロキセルチン、ジオスミン、またはヘスペリジン。

ハズ油による痔核誘発の２４時間後、ラットのＲＡＣを決定した。

得られた結果を以下の表1に報告する。

表１に報告した結果は、本発明の組成物を用いて、（単一の成分の使用に関して）統計的に有意なより活発な結果が得られたことを示す。

実際、表1に報告された結果は、本発明の組成物が、ハズ油によって誘発された直腸肛門の腫脹を完全に阻害したことを示す。

（実施例２）
試験した化合物の大動脈輪に及ぼす弛緩効果
本研究の目的は、自然発症性高血圧ラットから単離された大動脈を用いて、本発明の組成物の血管弛緩効果を研究することであった。

材料および方法
試験した化合物を臓器チャンバーにおける終濃度として表される濃度で用いた。

動物
雄の自然発症性高血圧ラット（ＳＨＲ）１０〜１２週齢、体重２５０〜３００gを２４±２℃、６０±２０％相対湿度、１２時間の明暗周期で飼育した。ラットに標準食および水への自由なアクセスを与えた。すべての実験を欧州連合の動物の倫理的処置についての指針に従って実施した。ラットを頸椎脱離により屠殺し、大動脈を迅速に摘出した。

大動脈輪の調製
下行胸大動脈（ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇｔｈｏｒａｃｉｃａｏｒｔａ）を、以下（ｍＭ）を含む改変したクレブス‐ヘンゼライト液（ＰＳＳ）の中に配置した：ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ４．７５、ＮａＨＣＯ３２５、ＭｇＳＯ４１．２、ＣａＣｌ２１．８、ＫＨ_２ＰＯ_４１．２、およびグルコース１１。

余剰の脂肪および結合組織を除去した後、大動脈を２〜３ｍｍの輪へと切断した。大動脈輪を、ＰＳＳを含む２０ｍＬの臓器槽に2gの基礎張力の下ではめ、等尺性変換機（ＨａｒｖａｒｄＵＦ−１）に装着し、シグナルをＰｏｗｅｒｌａｂデータ獲得システム（ＡＤ −Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録した。組織槽を３７℃に維持し、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２の気体混合物を発泡させた。

試験した化合物の弛緩効果
試験した化合物の弛緩効果を、該化合物をフェニレフリン（１マイクロモル濃度）によってあらかじめ収縮させた大動脈輪に添加することによって評価した。

大動脈をフェニレフリンにより収縮させた後、収縮応答に到達すると、試験化合物を槽に添加した。結果をすべて、フェニレフリン誘発性応答の最大収縮のパーセンテージとして表した。

統計分析
結果を最初の収縮前レベルからのパーセンテージとして表す。

有意性を、実際の収縮値の平均±標準誤差（1群あたりｎ＝８の大動脈調製物）に関して算出した。８個の調製物を単一の大動脈から研究した。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を、統計分析のための比較検定として用いた。

ｐ＜０．０５の値を、有意差を表すとみなした。

得られた結果を以下の表２に報告する。

表２において報告された結果は、本発明の組成物の、フェニレフリンによりあらかじめ収縮させた大動脈輪への添加が、単一の成分に関して統計的に有意なより活発な内皮依存性弛緩を惹起したことを示す。

以下において、本発明の組成物のいくつかの非限定例を報告する。
（組成物１）
酒石酸Ｌ−カルニチン２００ｍｇ
-カルニチン１３６ｍｇと等価
トロキセルチンＮＥＣ（登録商標）７００ｍｇ
トロキセルチナ３００ｍｇを含む
ジオスミン３００ｍｇ
９８％ヘスペリジン１００ｍｇ
ヘスペリジン９８ｍｇと等価。
（組成物２）
酒石酸プロピオニルＬ−カルニチン２５０ｍｇ
プロピオニルＬ−カルニチン１３６ｍｇと等価
トロキセルチンＮＥＣ（登録商標）７００ｍｇ
トロキセルチナ３００ｍｇを含む
ジオスミン３００ｍｇ
９８％ヘスペリジン１００ｍｇ
ヘスペリジン９８ｍｇと等価。
（組成物３）
フマル酸Ｌ−カルニチン２００ｍｇ
Ｌ−カルニチン１３６ｍｇと等価
トロキセルチンＮＥＣ（登録商標）７００ｍｇ
トロキセルチナ３００ｍｇを含む
ジオスミン３００ｍｇ
９８％ヘスペリジン１００ｍｇ
ヘスペリジン９８ｍｇと等価
（組成物４）
フマル酸プロピオニルＬ−カルニチン２５０ｍｇ
プロピオニルＬ−カルニチン１３６ｍｇと等価
トロキセルチンＮＥＣ（登録商標）７００ｍｇ
トロキセルチナ３００ｍｇを含む
ジオスミン３００ｍｇ
９８％ヘスペリジン１００ｍｇ
ヘスペリジン９８ｍｇと等価。

Claims

慢性静脈不全、慢性静脈疾患、およびそれらの合併症からなる群から選択される静脈の疾患の予防または治療のために使用するための組合せ剤であって、活性成分としてＬ−カルニチン、もしくはその誘導体であるプロピオニルＬ−カルニチンまたはそれらの塩、トロキセルチン、ジオスミン、ヘスペリジン、および任意に医薬として許容し得る１つ以上の賦形剤を含む、組合せ剤。
１０〜３０００ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチン、
９００ｍｇ〜５０ｍｇの用量のトロキセルチン、
９００ｍｇ〜５０ｍｇの用量のジオスミン、および
１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量のヘスペリジン
を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
５０〜４００ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチン、
４００ｍｇ〜２００ｍｇの用量のトロキセルチン、
４００ｍｇ〜２００ｍｇの用量のジオスミン、および
５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量のヘスペリジン
を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
１３６ｍｇの用量のＬ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチン、
３００ｍｇの用量のトロキセルチン、
３００ｍｇの用量のジオスミン、および
１００ｍｇの用量のヘスペリジン
を含む、請求項１に記載の組合せ剤。
補酵素、ミネラル物質、抗酸化物質、ビタミン、抗凝固薬、および静脈の疾患を治療するのに有用な薬剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組合せ剤。
前記合併症は、直腸、肛門、および外陰における静脈の腫脹および炎症、静脈高血圧症、増大した浸透性、水腫、毛細管損傷、皮膚の変化、脚静脈性潰瘍、足関節部腫脹、太い脚、静脈瘤、脚部腫脹、潰瘍、静脈血栓症、静脈炎、血栓性静脈炎、肺塞栓および痔核からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤。
前記Ｌ−カルニチンまたはプロピオニルＬ−カルニチンの塩は、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、アスパラギン酸、クエン酸、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、リン酸、フマル酸塩およびフマル酸、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩およびマレイン酸、シュウ酸塩、シュウ酸、パモ酸塩、パモ酸、硫酸塩、硫酸、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酒石酸、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
経口、非経口、静脈内、局所、および／または経皮的投与のための、請求項１〜７のいずれかに記載の組合せ剤。
経口投与のための、請求項１〜７のいずれかに記載の組合せ剤。