TW202216145A - 伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑 - Google Patents

伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑 Download PDF

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Abstract

本發明之課題為提供一種伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑。本發明提供一種伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，其係含有以下述化合物為代表的具有嗎啡喃骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分。

Description

伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑
本發明有關於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑。
若肌力低下，則導致移動能力、平衡能力、體力等的低下，且伴隨健康壽命的縮短或移轉至需照護狀態之風險。例如，若腰或大腿的肌力低下則站起或上下階梯變困難，若肩膀附近的肌力低下則拿起重物變困難，若手的肌力低落則拿筷子等的細微動作變困難，而導致日常動作有障礙。又，若膝蓋以下的肌力低下則腳會垂下，因而腳掌變得容易被些微的凸起絆到，伴隨因跌倒、伴隨其之骨折等而移轉至需照護狀態之風險。
肌力低下症狀已知會在例如病症之原因在於肌肉自身的肌原性肌肉萎縮症(myogenic muscular atrophy)、原因在於擔負移動肌肉的作用之神經系統的神經性肌肉萎縮症(neurogenic muscular atrophy)中發生(非專利文獻1)。又，已知肌力低下症狀係即使直接的原因不在於肌肉或神經系統，亦會於例如伴隨代謝異常之疾病或症候群中發生(非專利文獻1)。
可為了伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的處置，而使用例如為原因之疾病或症候群的治療藥。另一方面，就有關於不藉由為原因之疾病或症候群的治療而改善肌力低下症狀之藥物而言，已有例如為選擇性雄激素受體調節劑之非類固醇的三環式化合物(專利文獻1)等具有肌力低下症狀的改善作用之報告，但並不存在上市品。所以，現在就伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善法或預防法而言，係使用運動療法與營養攝取療法(非專利文獻2)。
另一方面，具有嗎啡喃骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，已有揭示具有類鴉片κ受體調控性以及作為鎮痛劑及利尿劑的用途(專利文獻2)。又，亦已有揭示作為止癢劑(專利文獻3)、惡病質治療劑(專利文獻4)、低白蛋白血症改善劑(專利文獻5)的用途。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第02/066475號 [專利文獻2]國際公開第93/015081號 [專利文獻3]國際公開第98/023290號 [專利文獻4]國際公開第12/105475號 [專利文獻5]國際公開第16/152965號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Lynch等，Pharmacology & Therapeutics，2007年，第113卷，p.461-487 [非專利文獻2]Cruz-Jentoft等，Age and Ageing，2014年，第43卷，p.748-759
[發明欲解決之課題]
然而，雄激素受體調節劑僅作為臨床試驗結果而有報告短期性的肌力低下症狀的改善作用。又，於期待肌力低下症狀之改善的運動療法中，伴隨有因不當的訓練所致之運動器官障礙等的風險，於罹患心臟病、呼吸器官疾病或骨科的疾病等之慢性疾病的患者中，運動療法本身並無法實施、繼續。再者，於營養攝取療法中，在目前尚未明白長期性的肌力低下症狀的改善作用。即，現存的療法因可實施的患者受限，且顯示其治療效果的證據貧乏，因而現狀為並無可滿足對肌力低下症狀的改善效果之療法。所以，殷切期望對於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之新的改善劑或預防劑的開發。
於是，本發明以提供一種伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑為目的。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而專心致力反覆研究的結果，發現具有嗎啡喃骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽具有對於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之優異的改善效果、預防效果，以至於完成本發明。
即，本發明提供一種伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，其係含有下述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分。
Figure 02_image003
[式中，虛線與實線的雙線表示雙鍵或單鍵，R 1表示碳數4至7的環烷基烷基，R 2表示碳數1至5的直鏈或支鏈烷基，且B表示-CH=CH-。]
上述通式(I)所示之化合物較佳為：R 1為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，且R 2為甲基、乙基或丙基。
上述通式(I)所示之化合物更佳為：R 1為環丙基甲基，R 2為甲基，且B為反式的-CH=CH-。
上述通式(I)所示之化合物進一步較佳為：以下的結構式所示之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃。
Figure 02_image006
於此情形，可期待對於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之優異的改善效果或預防效果。
就上述之代謝異常而言，可舉出合成代謝阻抗、代謝亢進。即，作為本發明之一態樣，而提供一種伴隨合成代謝阻抗之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，其係含有上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分。又，提供一種伴隨代謝亢進之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，其係含有上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於上述態樣。
又，作為別的一態樣，本發明提供一種含有上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、及藥理學上可容許之載體的醫藥組成物，其係用以改善或預防伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於本態樣。
再者，作為別的一態樣，本發明提供一種上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的用途，其係用以改善或預防伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於本態樣。
再者，作為別的一態樣，本發明提供一種上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，其係用以使用於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善或預防。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於本態樣。
再者，作為別的一態樣，本發明提供一種醫藥(例如，伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑)之製造中的上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的用途，該醫藥係用以改善或預防伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於本態樣。
再者，作為別的一態樣，本發明提供一種方法，其係改善或預防伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的方法，包含對於有改善或預防伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之必要的患者投予上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的步驟。有關於上述通式(I)所示之化合物的上述較佳態樣，亦適用於本態樣。 [發明之效果]
本發明之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽可改善伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀。
本說明書包含為本案優先權之基礎的日本專利申請第2020-112486號及第2021-097684號的說明書及/或圖式所記載的內容。
[用以實施發明的形態]
本發明之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，係特徵為含有下述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分。
Figure 02_image003
[式中，虛線與實線的雙線表示雙鍵或單鍵，R 1表示碳數4至7的環烷基烷基，R 2表示碳數1至5的直鏈或支鏈烷基，且B表示-CH=CH-。]
於上述通式(I)中，R 1較佳為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，更佳為環丙基甲基。
R 2較佳為甲基、乙基或丙基，更佳為甲基。
B較佳為反式的-CH=CH-。
就通式(I)所示之化合物而言，進一步較佳為：虛線與實線的雙線為單鍵，R 1為環丙基甲基，R 2為甲基，B為反式的-CH=CH-，且為(-)體的化合物，即以下的結構式所示之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃。
Figure 02_image006
較佳實施形態中，上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽可為(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃或其藥理學上可容許之酸加成鹽，就該(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃或其藥理學上可容許之酸加成鹽的一實施形態而言，可舉出(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽。
本說明書中使用的以下用語，只要無特別說明，則如下述之定義所述。
就上述通式(I)所示之化合物的「藥理學上可容許之酸加成鹽」而言，可舉出例如與無機酸之鹽或與有機酸之鹽。就與無機酸之鹽而言，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽；就與有機酸之鹽而言，可舉出例如草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、安息酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽。其中又較佳使用鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽可為酐，亦可形成溶劑合物或結晶多型。此處就溶劑合物而言，水合物或非水合物之任一者皆可，但較佳為藥理學上可容許之溶劑合物。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽可按照例如周知的合成方法(國際公開第93/015081號)來製造。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，可作為伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑來使用。就上述伴隨代謝異常之疾病或症候群而言，並不被限定於以下所舉出者，但可舉出例如腦中風、慢性心臟衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、第二型糖尿病、敗血症、變形性關節炎、骨質疏鬆症、肌肉減少症(原發性肌肉減少症、次發性肌肉減少症)、惡性腫瘤、惡病質、廢用症候群(disuse syndrome)、運動障礙症候群(Locomotive Syndrome)、老年症候群、後天性免疫不全症候群等。
於本說明書中，所謂伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑，意指以改善伴隨代謝異常之疾病或伴隨代謝異常之症候群中的肌力低下症狀之目的而被投予至患者的醫藥品。又，所謂伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之預防劑，意指以於發生前防止肌力低下的發病、重症化之目的而被投予至患者的醫藥品。例如，對於呈現輕微的肌力低下症狀之已惡性腫瘤、第二型糖尿病、腦中風等發病的患者或呈現步行速度低下之運動障礙症候群等的患者，以於發生前防止肌力低下症狀的進行之目的，而投予含有上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分的醫藥品之情形，該醫藥品包含在上述肌力低下症狀之預防劑中。肌力低下會導致移動能力、平衡能力、體力的低下，甚至步行、衣服的穿脫、上廁所等最低限度的日常生活動作也變得無法自立地進行，且伴隨健康壽命的縮短或移轉至需照護狀態之風險。藉由由上述伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑所致的藥理作用，而可期待使此等風險減低。
於本說明書中，所謂代謝異常，意指肌肉蛋白質之合成與分解的平衡崩潰的狀態。就代謝異常而言，可舉出肌肉蛋白質之合成會減少的合成代謝阻抗、肌肉蛋白質之分解會亢進的代謝亢進。代謝異常之中，就伴隨合成代謝阻抗之疾病或症候群而言，並不被限定於以下所舉出者，但可舉出例如腦中風、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、肌肉減少症、惡性腫瘤、惡病質、後天性免疫不全症候群、慢性心臟衰竭、廢用症候群、運動障礙症候群、老年症候群等。又，代謝異常之中，就伴隨代謝亢進之疾病或症候群而言，並不被限定於以下所舉出者，但可舉出例如腦中風、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、肌肉減少症、惡性腫瘤、惡病質、後天性免疫不全症候群、第二型糖尿病、敗血症、變形性關節炎、骨質疏鬆症等。如上述地，於一部分的疾病或症候群中，有可能發生合成代謝阻抗及代謝亢進的兩代謝異常。
所謂合成代謝阻抗(anabolic resistance)，意指肌肉蛋白質之合成會減少的狀態。合成代謝阻抗被認為是因肌肉蛋白質合成能力的低下、或伴隨低營養之為肌肉蛋白質的基質之胺基酸量的不足等而被引起。因此，肌力低下症狀的改善係能夠使由日常活動量的增加所致之最大氧攝取量會增加(Chronic Respiratory Disease，2014，第11卷，p.247-255)，且可期待由低氧狀態引起的肌肉蛋白質合成路徑不活化訊息(The journal of physiology，2006，第574卷，p85-93)之抑制所致的合成代謝阻抗的改善。又，肌力低下症狀的改善係能夠使由基礎代謝量的增加所致之食量會增加(日本營養・食糧學，1993年，第46卷，451-458；The American Journal of Clinical Nutrition，2013，第97卷，p.7-14)，且可期待由從食物之胺基酸攝取量的增加所致之合成代謝阻抗的改善。
又，所謂代謝亢進(hypercatabolism)，意指肌肉蛋白質之分解會亢進的狀態。代謝亢進被認為是藉由以從疾病、侵襲之恢復作為目的之為活體反應的全身發炎而被引起。因此，肌力低下症狀的改善係能夠使由日常活動量的增加所致之運動負荷或基礎代謝量的增加而得之食量會增加，且可期待由免疫能力的提升所致的全身性之發炎反應的抑制(Science Advances，2019年，第5卷，eaau7802) 而得之代謝亢進的改善。
如上述地，肌力低下症狀的改善係使日常活動量及基礎代謝量增加以改善代謝異常，且可期待引起肌力低下症狀之更進一步的改善作用。所以，上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽並不被限定於以下所舉出者，但更佳用於例如日常活動量及基礎代謝量會低下的腦中風、肌肉減少症、惡性腫瘤、惡病質、後天性免疫不全症候群、廢用症候群、運動障礙症候群、老年症候群等中。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽可改善骨骼肌的肌力低下症狀。此處，所謂骨骼肌，意指為軀肌之頭部、頸部、胸部、腹部、背部的肌肉及為肢肌之上肢、下肢的肌肉。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽對伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的改善或預防有效一事，係例如可使用疾病或症候群的模型動物而以對於肌力低下症狀的改善效果為指標來進行評價。此外，藉由本方法所發現的肌力低下症狀的改善效果對伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的改善有效一事，係如上述地，可由肌力低下症狀與代謝異常的關係來說明。就上述呈現肌力低下症狀之疾病或症候群的模型動物而言，可舉出例如老化促進模型(Lipids，2013年，第48卷，p.1135-1143.)、惡性腫瘤模型(Oncology Reports，2011年，第25卷，p.189-193.)、第二型糖尿病模型(Journal of Applied Physiology，2019，第126卷，p.170-182)、腦缺血模型(Disease Models & Mechanisms，2017，第10卷，p.787-796)、限制了正常動物之肌肉的使用之尾巴的下垂模型(Bioscience，1979年，第29卷，p.168-172)。又，於患者中，係能夠以握力或身體機能(規定時間中的步行距離)等為指標，來評價對肌力低下症狀的改善或預防有效。
迄今已有報告：於患者中，罹患疾病後之前肢的肌力(握力)低下與下肢或呼吸器官的肌力低下顯示極高的相關(物理治療科學，2011年，第26卷，p.255-258；Annals of Rehabilitation Medicine，2017年，第41卷)。又，於疾病模型動物中，亦為前肢的肌力(握力)低下、與運動能力或後肢的肌力低下之時期一致(Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle，2018年，第9卷，p.975-986；Neurotoxicology and Teratolog，2003年，第25卷，p.543-553)。所以，握力可成為顯示全身之肌力的指標。因此，可藉由使用上述之模型動物等，將以例如握力試驗裝置測定之前肢的握力作為指標來評價對於肌力低下症狀之治療效果，以評價全身之肌力低下症狀的改善效果。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，係如於後述之實施例中所示地，於將為人類肺泡基底上皮腺癌細胞之A549細胞移植至裸鼠的惡性腫瘤模型中，並不會抑制腫瘤體積的變大。
為惡性腫瘤患者中常見的合併症之癌症惡病質係伴隨肌力低下症狀之疾病之一。為以癌症惡病質的治療為目的之藥劑的阿那莫林(Anamorelin)係於癌症惡病質患者中，使除脂肪體重增加，在癌症惡病質的症狀改善上成功，但並未顯示肌力低下症狀的改善作用(The Lancet Oncology，2016年，第17卷，p.519-531)。同樣地，以癌症惡病質的治療為目的之藥劑的依諾波沙(Enobosarm)亦於癌症惡病質患者中，使除脂肪體重增加，但於以肌力低下症狀的改善(身體機能的改善)為指標之試驗中，其效果並未被承認(The Lancet Oncology，2013年，第14卷，p.335-345)。此等的結果顯示：即便為對於癌症惡病質中的體重減少(診斷基準)之治療劑，亦有無法成為癌症惡病質中的肌力低下症狀之改善劑的可能性。
上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，可作為對於哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬或猴等)之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑來使用。
於將上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，作為伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑而在臨床使用之際，亦可直接使用通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，且可適當混合賦形劑、膠囊皮膜、安定劑、保存劑、緩衝劑、助溶劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑(isotonizing agent)、崩散劑、潤滑劑、被覆劑、塑化劑或著色劑等之添加劑等作為藥理學上可容許之載體，而經口地或非經口地投予。
就上述之賦形劑而言，可舉出例如右旋甘露醇、赤藻糖醇、乳糖、聚乙烯二醇(Macrogol)等。就上述之膠囊皮膜而言，可舉出明膠或琥珀醯明膠(succinylated gelatin)等。就上述之安定劑而言，可舉出例如硫代硫酸鈉水合物等。就上述之崩散劑而言，可舉出例如交聯聚維酮(crospovidone)、低取代羥丙基織維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基澱粉鈉等。就上述之潤滑劑而言，可舉出例如硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯等。就上述之被覆劑而言，可舉出例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等。就上述之塑化劑而言，可舉出例如濃甘油或聚乙烯二醇400等。就上述之著色劑而言，可舉出例如氧化鈦或三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、滑石等。
又，上述之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，係可適當使用上述之載體而以通常的方法來製造。關於含有上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、及藥理學上可容許之載體的醫藥組成物，亦可同樣地製造。
就將上述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑而經口投予之情形的劑型而言，可舉出例如錠劑、膠囊劑、口腔內崩散劑、散劑或顆粒劑等，就非經口的投予而言，可舉出靜脈內急速注入、靜脈內持續注入、肌肉內注射、皮下注射、皮內注射、吸入劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑或貼片劑等。又，亦可製成周知的長效型製劑。
上述之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑中的通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的含量，並不被特別限制，但能夠調製成使每一服用通常含有0.1μg至100mg。又，投予量可因應患者的症狀、年齡、性別、體重或投予方法等而適當選擇，但作為通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的量，通常成人每一日較佳為0.1μg至20mg，更佳為1μg至10mg，進一步較佳為1μg至100μg，可各別1次或分為數次來投予。
上述之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，可為了其改善效果或者是預防效果的補足或增強或是投予量減低，而與對於伴隨代謝異常之疾病或症候群的治療、預防、症狀的減少或抑制而使用之另外其他的一種類或其以上之藥劑組合而投予。所組合之藥劑可為低分子化合物，又可為高分子的蛋白質、多肽、抗體或疫苗等。此時，亦可與所組合之藥劑同時或間隔時間差來投予。此外，進行組合的方法，若將各別之藥劑併用即可，亦能夠製成組合劑。所組合之藥劑的投予量，可各別以臨床上所使用之用量為基準來適當選擇。又，和與上述之伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑組合之藥劑的摻合比，可依投予對象、投予對象的年齡、體重、症狀、投予時間、劑型或投予方法等而適當選擇。 [實施例]
以下，出示實施例來具體地詳述本發明，但本發明並非受此等所限定者。
(實施例1)惡性腫瘤模型中之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽之效果： 使用對裸鼠移植了為人類肺泡基底上皮腺癌細胞之A549細胞的惡性腫瘤模型動物，而評價了投予按照國際公開第93/015081號來製造的(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽(以下，化合物1)之際的對於肌力低下的改善作用。此外，茲認為上述模型由於會因伴隨代謝異常之疾病之一的惡性腫瘤而呈現肌力低下症狀，而能夠評價對於肌力低下症狀的改善效果及預防效果。
A549細胞的繼代係使用含10%FBS的RPMI1640培養基進行。於藥效評價，係購入7週齡的雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(Japan SLC, Inc.)，且於1週的馴化之後使用。惡性腫瘤模型動物的製作係如以下地進行。即，對小鼠的右側腹部每1隻各皮下投予25×10 7個A549細胞(懸浮於不含FBS的RPMI1640培養基)而進行了移植。於自細胞移植起第41日，以各組腫瘤體積的平均成為均等的方式進行分組。腫瘤體積係利用數位卡尺計測腫瘤直徑，並利用以下的算式求出。 腫瘤體積(mm 3)=「長徑(mm)」×「短徑(mm)」×「短徑(mm)」× 1/2
此外，為了使本模型為肌力低下模型一事明確，設定了惡性腫瘤模型動物之對照。作為惡性腫瘤模型動物的對照，而使用了經移植A549細胞及不含FBS的RPMI1640培養基之動物。
細胞移植第43日起至第70日為止，對惡性腫瘤模型動物，於28日中每日經口投予化合物1。化合物1的投予用量係設為0.125mg/kg(9例)或0.25mg/kg(9例)。作為化合物1的對照，而同樣地投予了蒸餾水(9例)。又，對於設為用以確認惡性腫瘤模型動物的肌力低下一事的對照之動物，係同樣地投予了蒸餾水(10例)。使用握力試驗裝置(Muromachi Kikai Co., Ltd.)，測定化合物1投予開始後第28日(投予最終日)之前肢的握力，藉此評價肌力。將對惡性腫瘤模型動物投予了0.125mg/kg之化合物1之組設為化合物1 0.125mg/kg投予組，將對惡性腫瘤模型動物投予了0.25mg/kg之化合物1之組設為化合物1　0.25mg/kg投予組。將對惡性腫瘤模型動物投予了蒸餾水之組設為蒸餾水投予組，將移植A549細胞及不含FBS的RPMI1640培養基且投予了蒸餾水之組設為模型對照組。
將化合物1之對於腫瘤體積的結果呈示於圖1。縱軸表示化合物1投予開始後第28日的腫瘤體積(平均值±標準誤差)。橫軸的「模型對照」表示模型對照組，「蒸餾水」表示蒸餾水投予組，「化合物1 0.125mg/kg」表示化合物1　0.125mg/kg投予組，「化合物1　0.25mg/kg」表示化合物1　0.25mg/kg投予組。*記號表示在模型對照組與蒸餾水投予組之比較(t檢定)具統計顯著性(*:p＜0.05)。
將化合物1之對於握力的結果呈示於圖2。縱軸表示化合物1投予開始後第28日的握力(平均值±標準誤差)。橫軸的「模型對照」表示模型對照組，「蒸餾水」表示蒸餾水投予組，「化合物1　0.125mg/kg」表示化合物1　0.125mg/kg投予組，「化合物1　0.25mg/kg」表示化合物1　0.25mg/kg投予組。*記號表示在模型對照組與蒸餾水投予組之比較(t檢定)具統計顯著性(*：p＜0.05)。#記號表示在蒸餾水投予組與各濃度的化合物1投予組之比較(Dunnett多重檢定)具統計顯著性(#:P＜0.05)。
從圖1的結果，在蒸餾水投予組係與模型對照組比較而觀察到具統計顯著性之腫瘤體積的增加。相對於此腫瘤體積的增加，化合物1投予組於任一之用量中都未顯示抑制作用。
從圖2的結果，在蒸餾水投予組係與模型對照組比較而觀察到具統計顯著性之握力(肌力)的低下。所以，已明白對裸鼠移植A549細胞之惡性腫瘤模型，係呈現握力(肌力)低下症狀。相對於此握力(肌力)的顯著低下，於任一之用量的化合物1投予組中都顯示與蒸餾水投予組比較而具統計顯著性之握力(肌力)的增加作用，且改善至顯示與模型對照組同等的握力(肌力)。
(實施例2)老化促進模型中之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽之效果： 使用為老化促進模型之SAMP8小鼠，而評價了投予按照國際公開第93/015081號來製造的(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽(以下，化合物1)之際的對於肌力低下的改善作用。此外，上述模型係由於因伴隨代謝異常之疾病之一的老年症候群而呈現肌力低下症狀，而被認為能夠評價對於肌力低下症狀的改善效果及預防效果。
於藥效評價，係購入7週齡的雄性SAMP8/TaSlc小鼠(Japan SLC, Inc.)，且於之後進行飼育9個月，而使用於試驗。受測物質投予3日前至1日前的合計3日中，使用握力試驗裝置測定前肢的握力，算出3日中的平均值之後，以各組之肌力的平均成為均等的方式進行分組。此外，為了使本模型為肌力低下模型一事明確，設定了老化促進模型動物的對照。作為老化促進模型動物的對照，購入7週齡的雄性SAMPR1/TaSlc小鼠(Japan SLC, Inc.)，且以與SAMP8小鼠同條件進行飼育，而使用於試驗。
對SAMP8小鼠，於28日中每日經口投予化合物1。化合物1的投予用量係設為0.125mg/kg(10例)或0.25mg/kg(13例)。作為化合物1的對照，同樣地投予了蒸餾水(11例)。又，對於設為用以確認惡性腫瘤模型動物的肌力低下一事的對照之動物，係同樣地投予了蒸餾水(13例)。使用握力試驗裝置，測定化合物1投予開始後第28日(投予最終日)之前肢的握力，藉此評價肌力。將對SAMP8小鼠投予了0.125mg/kg之化合物1之組設為化合物1　0.125mg/kg投予組，將對SAMP8小鼠投予了0.25mg/kg之化合物1之組設為化合物1　0.25mg/kg投予組。將對SAMP8小鼠投予了蒸餾水之組設為蒸餾水投予組，將對SAMR1小鼠投予了蒸餾水之組設為模型對照組。
將化合物1之對於握力的結果呈示於圖3。縱軸表示化合物1投予開始後第28日的握力(平均值±標準誤差)。橫軸的「模型對照」表示模型對照組，「蒸餾水」表示蒸餾水投予組，「化合物1　0.125mg/kg」表示化合物1　0.125mg/kg投予組，「化合物1　0.25mg/kg」表示化合物1　0.25mg/kg投予組。*記號表示在模型對照組與蒸餾水投予組之比較(t檢定)具統計顯著性(*：p＜0.05)。#記號表示在蒸餾水投予組與各濃度的化合物1投予組之比較(Williams之多重比較)具統計顯著性(#:P＜0.05)。
從圖3的結果，在蒸餾水投予組係與模型對照組比較而觀察到具統計顯著性之握力(肌力)的低下。所以，已明白為老化促進模型之SAMP8小鼠，係呈現握力(肌力)低下症狀。相對於此握力(肌力)的顯著低下，於任一之用量的化合物1投予組中都顯示與蒸餾水投予組比較而具統計顯著性之握力(肌力)的增加作用。
從以上的結果，已明白通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽對於肌力低下症狀，顯示顯著的症狀改善效果。又，肌力低下症狀的改善作用，從能夠改善代謝異常來看，已明白：通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽能夠改善伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的改善效果。 [產業上利用之可能性]
本發明之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，由於具有對於伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀的改善效果等，而有用於醫藥領域。
將本說明書中所引用的所有刊物、專利及專利申請直接作為參考而併入本說明書中。
無。
圖1為呈示呈現肌力低下症狀的惡性腫瘤模型中之化合物1對腫瘤體積的影響之圖。 圖2為呈示呈現肌力低下症狀的惡性腫瘤模型中之化合物1的肌力低下症狀抑制效果之圖。 圖3為呈示呈現肌力低下症狀的老化促進模型中之化合物1的肌力低下症狀抑制效果之圖。
Figure 110123970-A0101-11-0002-2
無。

Claims (6)

  1. 一種伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑，其係含有下述通式(I)所示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分，
    Figure 03_image003
    [式中，虛線與實線的雙線表示雙鍵或單鍵，R 1表示碳數4至7的環烷基烷基，R 2表示碳數1至5的直鏈或支鏈烷基，且B表示-CH=CH-]。
  2. 如請求項1之改善劑或預防劑，其中R 1為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，且R 2為甲基、乙基或丙基。
  3. 如請求項1之改善劑或預防劑，其中R 1為環丙基甲基，R 2為甲基，且B為反式的-CH=CH-。
  4. 如請求項1之改善劑或預防劑，其中該通式(I)所示之化合物為以下的結構式所示之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃，
    Figure 03_image006
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之改善劑或預防劑，其中該代謝異常為合成代謝阻抗(anabolic resistance)。
  6. 如請求項1至4中任一項之改善劑或預防劑，其中該代謝異常為代謝亢進(hypercatabolism)。
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