JP2009534360A - アルファ−ケトグルタレートを含む組成物およびその筋性能を調節するための使用 - Google Patents

アルファ−ケトグルタレートを含む組成物およびその筋性能を調節するための使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトなどの哺乳類における筋性能を調節するためのアルファ−ケトグルタレート(AKG)を含む組成物に関する。本発明はまた、哺乳類および鳥類などの脊椎動物における筋性能の調節方法および脊椎動物における筋性能の予防、軽減または治療のための組成物の製造を企図する。

Description

本発明は、ヒトなどの哺乳類における筋性能を調節するための組成物に関する。本発明はまた、哺乳類および鳥類などの脊椎動物における筋性能の調節方法および脊椎動物における筋性能の予防、軽減または治療のための組成物の製造を企図する。
尿毒症患者における筋性能：末期腎疾患（尿毒症）は、健康体力が制限されており、そのことが次に続く問題、すなわち、心機能障害、筋異常およびうつ病の原因にさえもなることが多い(Gutmanら、1981；Painter、1988、Kouidiら、1997；Shalomら、1984)。さらに、筋衰弱が透析患者の間の多く見られる不満であるが、原因不明の現象のままであり、したがって、容易に治療されず、仕事をするか休養するかで患者の日常生活に深刻な影響を及ぼす(Nakaoら、1982)。
腎不全および尿毒症性筋障害に関する近年の調査において、患者の健康の訓練的側面に焦点が当てられてきている。実際に、運動訓練は、血液透析を受けている末期腎疾患の患者に起こる筋萎縮を有意に減少させることができることが明らかにされている(Shalomら、1984；Painter、1988；Eidemakら、1997；Kouidiら、1998)。しかしながら、今日まで、疾患の進行とともに筋機能および筋構造に起こる変化、または、実際に運動訓練が有しうる回復効果についての知識は限られている。
尿毒症の症状である筋衰弱が、筋力の明確な損失を伴うことが知られている（典型的には、患者対コントロール被験者の大腿四頭筋において、140ニュートンの損失；Fahalら、1997）。興奮収縮連関の障害は、これまで観察されていない低励起周波数における力の選択的損失を伴うので、問題は、その１つではないと考えられている、
筋萎縮または損失は、線維特異的であるから、いくらかの患者においては、I型（ゆっくり収縮、酸化系線維）の萎縮も起こるが(Mooreら、1993)、大抵の場合、尿毒症は、素早く収縮し、天然において解糖系であるII型線維、主としてIIb型線維の損失を伴う(Fahalら、1997)。
筋強度は骨強度を決定した。２つの新しい研究は、強い筋を有する人々が、より強い骨も有することを明らかにしている。Johns Hopkinsで行われた研究は、心臓および肺の健康は、より強い骨に関連しないが、筋強度は、関連することを明らかにしている(Stewartら、2002)。
さらに、トルコで行われた第２の研究は、握る圧力が、骨強度に密接に、そしてプラスに関連することを明らかにしている(Sahinら、2002)。
したがって、本発明の目的は、筋性能を増大させ、従来の手段および方法に伴う問題を回避することもできる、尿毒症などの筋性能の低下を伴う状態を治療または予防する手段および方法を開発することである。この点において、本発明は、この必要性および関心と取り組む。
発明の要約
本発明組成物は、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含むことを特徴とする。
適切に、5−40 mg/体重kgの投与量で、本発明組成物は、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量の任意のグルコースを含む。該組成物は、経口投与に適している。
0.1−0.4 mg/体重kgの非経口投与量または1−1000 mg/体重kgの透析によりデリバリーされる投与量で、本発明組成物はまた、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量の任意のグルコースを適切に含む。
本発明はまた、適切な結果を得るための適正量および／または適正速度にて、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび追加として任意のグルコースを含む本発明組成物を、脊椎動物に投与することを含む、哺乳類における筋性能の調節方法を提供する。
好ましくは、哺乳類における筋性能の調節方法において、組成物は、5−40 mg/体重kgの投与量または0.1−0.4 mg/体重kgの投与量で投与され、組成物は、任意に0.1−5 mMの量のグルコースを含む。好ましくは、組成物は、投与を必要とするマウス、ラット、モルモットまたはウサギなどの齧歯類；牛、馬、豚、子豚などの家畜；雌鳥および七面鳥などの鳥類；自由歩行（free going）家畜または鳥類；およびイヌまたはネコなどの愛玩動物；ならびにヒトから選ばれる脊椎動物に、経口または非経口で投与される。
さらに、適切な結果を得るための適正量および／または適正速度にて、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメート オルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび追加として任意のグルコースを含む組成物を、投与を必要とする脊椎動物に投与することを含む、脊椎動物における筋性能の予防、軽減または阻止のための組成物の製造方法が提供される。
好ましくは、脊椎動物における筋性能の予防、軽減または阻止のための組成物の製造方法において、組成物は5−40 mg/体重kgの投与量で投与されるか、または組成物は0.1−0.4 mg/体重kgもしくは1−1000 mg/体重kgの投与量で投与され、組成物は、0.1−5 mMの量のグルコースを任意に含む。好ましくは、組成物は、投与を必要とするマウス、ラット、モルモットまたはウサギなどの齧歯類；牛、馬、豚、子豚などの家畜；雌鳥および七面鳥などの鳥類；自由歩行（free going）家畜または鳥類；およびイヌまたはネコなどの愛玩動物；ならびにヒトから選ばれる脊椎動物に、経口または非経口で、特に透析により投与される。
本発明はまた、脊椎動物における筋性能の予防、軽減または阻止のための医薬を製造するため、または哺乳類における筋性能を調節するための手段を製造するための組成物の使用に関する。
好ましくは、組成物は医薬的に許容しうる担体および／または添加剤を含む医薬組成物であり、経口または非経口投与のために使用される。
医薬組成物は、経口組成物のための一日量として5−40 mg/体重kg、非経口組成物のための一日量として0.1−0.4 mg/体重kg、透析組成物のための一日量として1−1000 mg/体重kgの治療的有効量にて、任意のグルコースを0.1−5 mMの量で含むように製造される。
本発明の技術的利点
本発明は、対象者の正常な筋性能と比較して筋性能が低下している場合、または脊椎動物において正常な筋性能と比較して筋性能が増大している場合において、筋性能を改善するためのAKG組成物およびグルコースを含む物質の新規で改良された製造方法を提供する。
対象者は、哺乳類または鳥類などの脊椎動物であってよく、以下に詳細に例示される。したがって、脊椎動物は、医学的理由または運動選手、ボディビルダーなどの場合の筋強度の増強といったようなその他の理由により筋性能の増大を必要とするものである。
方法は、所望の効果のために十分な量および／または十分な速度にて、アルファ−ケトグルタレートおよびグルコースを含む組成物を、脊椎動物に投与するステップを含む。筋性能は、筋性能が低下しておらず、該組成物を服用していない哺乳類または鳥類などの脊椎動物において正常であるとみなされる。さらに、筋性能は、該組成物を服用していない同じ種の哺乳類と比較して、より高い筋性能が観察されるか、または測定される場合に増大しているとみなされる。筋性能における増大はまた、該組成物の投与前の脊椎動物における筋性能の初期値と比較しての増大でもありうる。
本発明はまた、筋性能を調節するために、投与を必要とする哺乳類にAKGおよび任意にグルコースを含む組成物を投与することを含む、哺乳類における筋性能の調節方法を提供する。本発明はさらに、筋性能における低下の予防、軽減または治療のための組成物の製造のためのAKGおよび任意にグルコースを含む組成物の使用を提供する。
さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳類および鳥類などの脊椎動物における筋性能の調節のための組成物の製造のためのAKGおよび任意にグルコースを含む組成物の使用を提供する。
本発明の詳細な記載
定義
用語「筋持久力」は、本明細書において、Zachazewski（1996、Wheeler、T. Exercise Physiology 552（1997）Reviewに引用された)によって定義されるように、長時間の最大下収縮を行う筋群の能力を意味することを意図する。パラメーターを正確に列挙することは、生成されている筋力の量および完全消耗点の個人的評価に依存するところが多いので、厳密に定義することが困難である。したがって、非常に低いレベルの筋活動を行っている個人は、疲労することなく数時間継続することができるが、最大に近い筋活動を行っている別の個人は、短時間しか継続することができないと想像することができる。筋持久力の測定は、生成されている力をあまり考慮せず、筋活動の時間的局面により重点を置いている。
用語「筋強度（muscle strength）」は、本明細書において、同一の大きさを調べる限り、性別に無関係に、絶対筋強度および相対筋強度のどちらも意味することを意図する。したがって、絶対的には、性別には無関係に、筋の断面積が大きいほど筋強度は強い（Martin、L. Exercise Physiology 552（1997）Review)。しかし、男性は、より大きい断面積のより長い筋からなる、より多い上半身の筋量を有する傾向があるので、男性は女性よりも力が強い傾向がある。筋強度が体重または除脂肪体重に相対的であるとみなされる場合、相対筋強度と呼ばれる。最も一般的に、筋強度は、体重、除脂肪体重、筋断面積、肢体積、周囲長さおよび身長によって分かれる。これらの因子によって筋強度を分けることにより、男性と女性の間の差異が有意に減少または消去する。研究者らは、女性の性能を研究しており、性能が除脂肪体重の単位当たりで表される場合、女性の性能は、男性の対照の性能と等しいか、または超えることを明らかにしている。女性の水泳性能が男性対照の性能に近いのはこの理由による。
用語「筋力（muscle force）」は、本明細書において、SI単位（N/g 湿重量）で表される仕事量＝力×距離として計算される、筋によって行われた仕事量の成分を意味することを意図し、ここで、距離は、支点と及ぼされている力の点との間の測定値である。力は、変換器を用いて容易に測定することができ、持続的筋活動の期間にわたる収縮指数を与えるための時間に関して表される。活動筋の力曲線と筋電図検査記録のRMSとの間に密接な相関関係が存在する。したがって、筋活動の非侵襲的測定値は、EMG記録を介して得ることができ、RMS変換を介して筋力に関して解釈することができる。
用語「筋性能を調節する」は、本明細書において、被験者における筋性能を変化させるか、変更するか、またはその他の影響を及ぼすことを意味することを意図する
用語「改良された筋性能」は、本明細書において、筋性能における変化を意味することを意図し、ここで、変化は、本発明の処置または投与を受けていない同種の被験者と比較される。もし、このような変化が該哺乳類にとって肯定的であるならば、変化を改良として評価する。通常、改良された筋性能は、増大した筋性能である。
用語「非経口」は、本明細書において、消化管を介せず、何らかの他の経路を介する注射による投与を意味することを意図する。本明細書で用いる医薬組成物」は、治療的に有効な本発明組成物を意味する。
本明細書で用いる「治療的有効量」または「有効量」または「治療的に有効な」は、特定の状態および投与計画にとって治療効果を提供する量を意味する。これは、必要な添加剤および希釈剤、すなわち、担体または投与ビヒクルを伴って所望の治療効果を生み出すように計算された活性物質の規定量である。さらに、ホストの活動、機能および応答における臨床的に重大な欠損を減少、軽減および／または予防するのに十分な量を意味することを意図する。また、治療的有効量は、ホストの臨床的に重大な状態における改良を引き起こすのに十分な量である。当業者には当然のことながら、化合物の量は、その特異的活性に応じて変更することができる。適切な用量は、必要な希釈剤、すなわち、担体あるいは添加剤を伴って所望の治療効果を生み出すように計算された活性組成物の規定の量を含むことができる。
本明細書で用いる「治療すること」は、低下した筋性能の完全治癒または部分的治癒でありうる治癒のために治療することを意味する。
本明細書で用いる「軽減」は、低下した筋性能に伴う状態（単数または複数）を減少させる、すなわち、少なくするか、または軽減することを意味する。
本明細書で用いる「予防すること」は、筋性能の低下の進行または発生の完全または部分的遮断を意味する。
用語「誘導体（derivate）」または「誘導体（derivative）」は、本明細書において、直接的に、あるいは修飾または部分的置換によって、母物質から誘導される化学物質を意味することを意図する。
用語「類縁体（analogue）」または「類縁体（analog）」は、本明細書において、もう1つの化合物に構造的に類似するが、必ずしも異性体であるとは限らない化合物を意味することを意図する。類縁体は、類似の機能を有するが、構造または進化上の起原において相違する。
本発明組成物の製造方法および製造のための使用において、治療的有効量の活性成分が提供される。治療的有効量は、当業者で周知のように、年齢、体重、性別、状態、合併症、他の疾患などの患者の特徴に基づいて、医療従事者または獣医療従事者によって決定されうる。
本発明組成物：本発明は、アルファ−ケトグルタレート(AKG）および0.1−5 mMの量のグルコースを含む組成物を包含する。さらなる実施態様において、AKGは、5−40 mg/体重kgの量である。この量は、組成物が経口組成物、すなわち、経口でデリバリーされる組成物である場合に適している。
さらなる実施態様において、AKGは、0.1−0.4 mg/体重kgの量である。この量は、組成物が、非経口組成物として、すなわち、注射によってデリバリーされる場合に適している。
また別の実施態様において、AKGは、1−1000 mg/体重kg/日の量である。この量は、組成物が、透析によってデリバリーされる場合に適している。
筋性能の調節方法：本発明には、脊椎動物における筋性能の調節方法が包含される。方法は、所望の効果を可能にするのに十分な量および／または十分な速度にて、AKGおよびさらに任意にグルコースを含む筋性能を調節するための組成物を、脊椎動物に投与することを含む。
調節は、特定の被験者の治療前と比較して、または治療を受けていない被験者と比較しての筋性能の増大であってよい。いずれかの調節は、正常またはさらに高いレベルの方向における低下したレベルから筋性能を変化させてもよい。調節は、正常な筋性能レベルから、特定の種の正常な筋性能よりも上のレベルへの調節であってもよい。特定の種の正常な筋性能とみなされるものは、種自体、年齢および性別に応じて変わる。筋性能における有利な変化をもたらすいずれかの調節は、すなわち、正常な筋性能または正常な筋性能以上へ向かう変化をもたらすいずれかの調節は、改良とみなされる。
さらに他の実施態様において、調節は、筋性能の低下の阻止、予防または軽減であってよい。阻止は、ヒトなどの、阻止を必要とする哺乳類における完全または部分的阻止であってよい。予防は、ヒトなどの予防を必要とする哺乳類の予防的治療であってよい。
さらに、脊椎動物における筋性能の低下の阻止、予防または軽減方法が、包含される。方法は、AKGおよびさらに任意にグルコースを含む、筋性能の低下の阻止、予防または軽減のための組成物を、投与を必要とする脊椎動物に投与することを含む。
さらなる実施態様において、脊椎動物は、マウス、ラット、モルモットまたはウサギなどの齧歯類；牛、馬、豚、子豚などの家畜；雌鳥および七面鳥などの鳥類；自由歩行（free going）家畜または鳥類；およびイヌまたはネコなどの愛玩動物から選ばれる。
また別の実施態様において、哺乳類はヒトである。ヒトは、筋性能の低下の治療を必要とする患者、運動選手、栄養失調のヒト、または運動選手、ボディビルター、宇宙飛行士、または何らかの状態により治療を必要とするヒトであってよい。
開示する方法におけるAKGおよび任意のグルコースの投与は、治療する脊椎動物の種、方法を必要とする脊椎動物の状態および治療する特定の適応症に応じて異なる様式で行ってもよい。
投与形式：剤形として、発泡錠ならびに散剤およびマイクロペレットといったようなペレットおよび顆粒剤などの当業者に周知の他の乾燥形態といったような咀嚼型または可溶型などのカプセルまたは錠剤が挙げられる。
投与は、非経口、経腸、またはたとえば、食物あるいはサプリメントなどの経口で投与されてよい。非経口ビヒクルとして、皮下、筋内、眼窩内、間接内、脊髄内、胸骨内、静脈内などの異なるタイプの注射方策などと互換性がある、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲルまたは固定油が挙げられる。
さらに別の態様において、投与は、透析であってもよい。
食物および食料サプリメントを乳化してもよい。次いで、医薬的に許容しうる、活性成分と互換性がある賦形剤と活性治療成分を混合してもよい。適当な賦形剤は、たとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールまたはその他のものおよびその組み合わせである。さらに、必要に応じて、組成物は、活性成分の有効性を増強する、湿潤または乳化剤、pH緩衝液剤などの少量の補助物質を含むことができる。
液体または凍結乾燥またはその他の乾燥製剤などの非経口投与の異なる形式が、供給されてもよい。それは、種々のpHおよびイオン強度の種々の緩衝剤（たとえば、Tris−HCI、酢酸塩、リン酸塩など）の希釈液、表面への吸収を予防するためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（たとえば、Tween 20、Tween80、Pluronic F68、胆汁酸塩など）、可溶化剤（たとえば、グリセロール、ポリエチレングリセロールなど）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムなど）、保存剤（たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベンなど）、増量剤または浸透圧変更剤（たとえば、ラクトース、マンニトールなど）、組成物へのポリエチレングリコールなどのポリマーの共有結合、金属イオンとの錯体形成、またはポリ酪酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子調製物内または上への、またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層または多層ビヒクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラスト上への材料の取り込みを包含してもよい。
飲料：１つの実施態様において、組成物は、本発明方法のいずれかにおいて、飲料またはその乾燥組成物の形態で投与される。
飲料は、ミネラル、ビタミン、炭水化物、脂肪およびタンパク質などの栄養的に許容しうる水溶性担体とともに、有効量のグルタミン誘導体または代謝物、グルタミン類縁体、またはその水溶性無毒性塩、あるいはその混合物を含む。飲料が乾燥形態で提供されるならば、これらの成分のすべては、乾燥形態で供給される。消費するのが容易な飲料は、さらに水を含む。最終的飲料溶液はまた、たとえば、前段落における一般的提案にしたがう緩衝溶液として、コントロールされた浸透圧および酸性度を有する。
細菌および真菌の成長を予防するために、pHは、約2−5、特に、約2−4の範囲であるのが好ましい。pHの約6−8の滅菌飲料を用いてもよい。
飲料は、単独または１つ以上の治療有効組成物と組み合わせて供給されてもよい。
透析溶液：AKGおよび任意のグルコースを含む組成物の使用：
本発明は、AKGおよび任意のグルコースを含む組成物の使用を包含する。
１つの使用は、ヒトを含む脊椎動物における筋性能の低下の予防、軽減または治療のための組成物の製造のための使用である。
１つのさらなる使用は、ヒトなどの哺乳類および鳥類などの脊椎動物の筋性能を調節するための組成物の製造のための使用である。
上記のさらなる実施態様において、組成物は、医薬組成物である。この医薬組成物は、医薬的に許容しうる担体および／または本発明に開示する該方法および使用に有用な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤および／または担体などの添加剤と一緒であってもよい。
さらに、本明細書で用いる「医薬的に許容しうる担体」は、当業者に周知であり0.01−0.05 Mリン酸緩衝液または0.8%生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、このような医薬的に許容しうる担体は、水性または非水溶液、懸濁液および乳液であってもよい。非水溶媒の例は、プロピレングルコース、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体として、水、アルコール性/水性溶液、乳液または懸濁液が挙げられ、生理食塩水および干渉性媒体が含まれる。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲルまたは固定油が挙げられる。保存剤およびたとえば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化、不活性ガス剤などの他の添加剤もまた、存在してもよい。
さらに別の実施態様として、組成物が経口組成物である使用が挙げられる。
さらに別の実施態様として、組成物が非経口組成物である使用が挙げられる。
さらに別の実施態様として、治療有効量でのAKGおよび任意にグルコースの使用が挙げられる。経口投与、注射などの非経口投与および透析のための治療有効量の例は、投与された組成物または医薬組成物の用量の項に記載する。
医薬組成物または食物あるいは食料サプリメントであってよい製造されたAKG組成物は、任意に、担体および／または筋持久力に影響を及ぼす、ある量の第２またはさらなる活性成分を含んでもよい。
上述の効果は、筋性能の増大に寄与することができる。
投与される組成物または医薬組成物の用量：AKGは、使用する投与経路に応じて異なる用量で投与されてよい。
上述の方法の実施態様の１つにおいて、AKGは、5−40 mg/体重kg、すなわち、5、10、15、20、25、30、35、40 mg/体重kgの量で投与される。AKGのこの量は、組成物が経口投与される場合に適している。
別の実施態様において、AKGは、0.1−0.4 mg/体重kg、すなわち、0.1、0.2、0.3または0.4 mg/体重kgの量で投与される。AKGのこの量は、AKGが非経口投与される場合に適している。
さらに別の実施態様において、AKGは、1−1000 mg/体重kgの量で投与される。
さらに別の実施態様において、任意のグルコースは、0.1−5 mM、すなわち、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5 mMの量で投与される。
１つの実施態様において、組成物は、0.1−0.4 mg/体重kgの量のAKGおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む。該組成物は、非経口投与に適している。
さらなる実施態様において、組成物は、5−40 mg/体重kgの量のAKGおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む。該組成物は、経口投与に適している。
さらに別の実施態様において、組成物は、1−1000 mg/体重kgの量のAKGおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む。該組成物は、透析に適している。
投与標的：上述したように、本発明は、ヒトなどの哺乳類または鳥類などの脊椎動物における筋性能の低下を伴ういずれかの状態を治療、軽減または予防する手段および方法に関する。ヒトにおける筋性能の低下を伴う状態は、血液透析患者などの腎臓病患者、腹膜患者、前透析患者；骨粗鬆症患者；７０歳以上などの高齢者、早産児、SGA（在胎週数に比べて小さい)などの負傷した/手術を受けた/寝たきりの乳児；自転車選手、重量挙げ選手などの運動選手；宇宙における、および／または宇宙後の宇宙飛行士などの宇宙飛行要員である。
鳥類において：当業者には容易に評価されうることであるが、本発明の方法および医薬組成物は、投与を必要とする鳥類またはヒトなどの哺乳類への投与に特に適している。脊椎動物として、七面鳥、雌鳥またはひな鳥およびその他のブロイラーおよび自由歩行動物、または、ネコまたはイヌなどの愛玩動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタなど（これらに限定されるものではない）の家畜、野性または動物園のいずれであるかにかかわらず野生動物、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの実験動物など（これらに限定されるものではない）の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
実施例1
筋持久力が、Na−チャネルおよびNa,K−ポンプの濃度によって影響を及ぼされうることは周知である。実際に、年齢、疾患または薬物投与による、チャネルまたはポンプ濃度、および／または、ゲーティング／ポンピング特性の変化が、筋の収縮性能に全く劇的に、そしてしばしば可逆的に、影響を及ぼすことができる。後記の図面は、Na,K−ポンプのアップレギュレーションに続くNa−チャネルの急速なアップレギュレーションを誘発するT3投与の効果を明らかにする（より多いNa−流入を伴う急速な疲労およびこれらの筋における不適切なNa,K−ポンピング能力に留意（Harrison & Clausen、1998)）。
この実施例は、最大力の〜80%が失われるまで適用される、90 Hzでの持続的電気刺激中の対照（白丸）および48時間3,5,3'−トリヨードチロシン（T3)処置（黒丸）4週齢ラットからのヒラメ筋の等尺性力における低下の経時変化を提示する図１において説明される。T3は、皮下投与され（第1日：0.4 μg/体重g/日；第2日：0.2 μg /体重g/日）、対照は、等量の溶媒を偽注射される。ピーク等尺力が75%低下するために必要な時間として定義される持久力は、ｘ軸に沿っての力の低下を示す曲線による破線の遮断を読むことによって測定される。対照および48時間T3処置ラットからのヒラメ筋の力低下曲線は、それぞれ、単一の指数方程式：y＝exp(0.42x＋4.51)、r＝0.98およびy＝exp(0.60x＋4.52)、r＝0.99によってフィッティングすることができる。各点は、8−18個の筋の測定値の平均±SE（垂直線）を表す。* 対照の平均と比較して、P＜0.001；P＜0.01；P＜0.05 （対応のないt−検定)。
動物管理
動物は、隔離したラット骨格筋における収縮力を測定する装置、すなわち、アナログ−デジタル変換器、増幅器、差動増幅器、刺激装置、5%酸素および5%二酸化炭素を備えた、サーモスタット制御された室内に保持する。
バッファーの効率的な酸素供給のためのガラス拡散器を備えた、30℃に維持されたサーモスタット制御された室、所定の位置に腓骨部分を固定するための2つのピンをもつ取り付け/刺激台および2つの銀の刺激電極
結果
筋性能における変化
上記の測定値を記録し、図１に結果を示す。結果は、尿毒症ラットへのAKG投与が、プラセボ（クレブスリンゲル）を投与されている対照偽処置ラットからの同一の筋と比較して、遅収縮ヒラメ筋にとって、よりよい持久力特性を与えることを明らかにする（AKG効果)。
実際に、AKGを投与され、クレブスリンゲル中でインキュベートされた尿毒症ラットからのヒラメ筋は、プラセボを投与され、同じ条件下でインキュベートされた対照偽処置ラットからのヒラメ筋と同様に機能する。
対照ラットにおいて、AKG投与は、プラセボと比較して、クレブスリンゲル中でインキュベートしたヒラメ筋の持久力を改良する（図１）（AKG効果）。
尿毒症ラット（クレブスリンゲル）へのAKG投与は、AKGを投与された尿毒症ラット（尿毒症バッファー）からの同一の筋と比較して、遅収縮ヒラメ筋にとって、よりよい持久性特性を与える（バッファー効果）。
尿毒症ラット（クレブスリンゲル）へのAKG投与は、速収縮長指伸筋（EDL）にとって、AKGを投与されたが、尿毒症バッファー中でインキュベートされた尿毒症ラットからの同一の筋と比較して、よりよい持久性特性を与える（バッファー効果）。
EDL筋は、尿毒症バッファー中でのインキュベーションの期間による影響を相対的に受けないと思われる（n＝2）。
解釈
AKG投与は、持続性収縮中の持久性に関して、筋性能において有利な効果をもつように思われる。
筋がその中でインキュベートされるバッファー組成物は、AKGと無関係である筋機能において効果を有する。
実施例2
慢性腎不全を患っている尿毒症患者においては、その仕事生活のみならず、キュレクリエーション生活にも影響を及ぼす過剰の筋疲労がある。さらに、これらの患者は、主にII型（速収縮）の線維筋萎縮を患っている。貧血がこれらの患者において問題であるが、これが筋繊維損失または筋衰弱の主な原因でありえないにことが知られており、同様に、データは、局所的代謝因子は影響を及ぼさないこと（ATPおよびリン酸クレアチン濃度は尿毒症ラットにおいて安静時正常）、およびミトコンドリア異常がないことを示唆する。
しかし、存在する1つの差異は、慢性腎不全患者におけるインスリン耐性の差異である。この状態は、血液透析によって部分的に改良されるが、インスリン分泌のみに影響を及ぼす副甲状腺機能亢進症とは無関係である。このような患者において、インスリンに感受性がある輸送の量のように、基底グルコース輸送は、正常である。しかし、筋の血流は、これらの患者において低下し、このことは、筋線維によるグルコースデリバリーおよび取り込みにおいて影響を有すると思われる。
上記を考慮すれば、我々が2つの別々の局面を扱っていることが明らかであると思われる。第1の局面は、インスリン耐性が、身体の深筋床（bed）に利用可能なグルコースを低下させる故の、エネルギー供給という問題である。ここで、我々は、AKGが、重要なエネルギー産生ステップに先立って、TCAサイクルに適合するエネルギー成分を筋線維に直接供給することを予想するかもしれない。この仮説は、我々が、プラセボを与えられた対照ラットと比較して、AKGを与えられた対照ラットについて見た応答によく適合する。第2の局面は、尿毒症バッファーが、クレブスリンゲル中でのインキュベーションにおいて逆転されうる力（持久力）の損失を誘発する故の、浴媒体（bathing medium）という問題である。実際に、クレブスリンゲル中での尿毒症筋のインキュベーションは、記録された失われた持久力の多くを回復させることができる；言い換えれば、我々は、透析治療の形態を課し、透析前ヒト患者対して透析後ヒト患者に見出される機能への筋機能の同様の回復を観察する。
第2の局面を考慮すれば、単離された筋の研究から、持久力の損失は、バッファー関連である、すなわち、腎不全から生じる化合物イオンの集積に関連がある何かを有するという見込みがある。我々は、KイオンがCaイオンと同様に筋膜に影響を及ぼしうることを知っているので、我々の調査のこの場合において、我々は、これらを尿毒症バッファーの組成から除外することを選んだ。一方、重炭酸塩、尿素およびリン酸塩濃度は、クレブスリンゲルと比較して上昇した。Na,K−ポンプの作用によって膜が興奮すること、およびリン酸塩単独の集積が正常なNa,K−ポンプに対して阻害的であり、そのことによって、興奮性の損失による対照ラットの単離された筋について観察されるものよりも、力（持久力）のより早い損失がもたらされることが知られている。リン酸塩の集積は、筋線維の興奮性障害をもたらし、ポンプにほとんど従属するもの（すなわち、速線維）にまず影響を及ぼし、結果として、ある期間にわたる線維損傷/萎縮がもたらされる。
結果
1．筋血流の低下の結果としてのインスリン耐性は、I型およびII型糖尿病、動脈性高血圧または腎不全患者に衝撃を与える−ここで、イオン結合交換システムとは対照的に、特に筋においてグルコースよりも拡散性であるAKGを、エネルギー補充の手段として、おそらく大きい筋への毛細血管床を増加する手段として、用いることができる
2．血漿中のリン酸塩レベルを低下させることがわかっているAKGは、筋線維膜（および他の細胞）におけるリン酸塩の影響を軽減するであろうし、尿毒症の進行を停止はしないにしても遅くするはずである。
3．スポーツ選手へのAKG投与は、自然で非中毒性な形で、２〜３日から２〜３週間の期間内で彼らの持久運動能力を増大させる。
図２は、遅収縮ヒラメ筋の筋持久力における尿毒症バッファーの最小の影響を示している、ヒラメ筋対照グループ（クレブスリンゲル）（曲線I）およびヒラメ筋対照グループ（尿毒症バッファー）（曲線II）についての図表を表す。疲労の最初の兆候が、かなりの時間（30−40秒）の持続性刺激の後に現れ始めることに留意。この発見は、慢性腎不全中に速筋と比較して遅筋が受ける影響が少ない患者からの既報のデータを裏付ける。
図３は、長指伸筋対照グループ（クレブスリンゲル）（曲線Ｉ）および長指伸筋対照グループ（尿毒症バッファー）（曲線ＩＩ）についての、速収縮長指伸筋の持久力における尿毒症バッファーの急速な効果を表す。疲労の最初の兆候が、わずか2−4秒の持続性刺激の後に現れ始めることに留意。
図４は、持久力の改良に関する対照ヒラメ筋へのAKG投与の著しい効果を表す（曲線Ｉ）；曲線Ｉは、尿毒症ラット＋試験成分、曲線ＩＩは、対照ラット＋プラセボ、曲線ＩＩＩは、対照ラット＋試験成分に関する。AKGを投与された尿毒症ラットが、プラセボを投与された対照ラットからの筋と比較して、類似したわずかに改良された持久力を示すことに留意。
図５は、プラセボ処置尿毒症ラットおよび対照ラットと比較した、尿毒症ラットについての長指伸筋の持久力におけるAKG効果を表す；曲線Ｉは、尿毒症ラット＋試験成分(クレブスバッファー)、曲線ＩＩは、尿毒症ラット＋試験成分(尿毒症バッファー)、曲線ＩＩＩは、対照ラット＋試験成分に関する。AKG投与尿毒症ラット対プラセボ投与尿毒症ラットの改良された性能に留意。
結論
1）AKGは、21日間以下の期間内で筋機能を改良する経口用製剤である。
2）経口投与されたAKGは、速筋と遅筋との間で明らかに相違する収縮性能において筋および／または線維特異的効果を有する。
3）AKGは、正常な労働頻度における持続的期間において筋が収縮する場合に起こる「末梢」疲労を減少させる。
4）最大等尺性力（N)：AKGの経口処置（21日間以下）は、非処置対照と比較して、速筋において発生する力を28%まで、遅筋において発生する力を12%まで改良する。
5）力発生速度：AKGの経口処置（21日間以下）は、速筋において約8.5%まで、遅筋において約130%まで、力発生速度を遅くする。
AKGの作用機序：
AKGは、いろいろな点で筋収縮性能に作用する；疲労耐性を改良し、強度を改良し、および力発生速度を低下させる。
膜電位：改良された疲労耐性を説明する明白な方法は、AKGが活性膜結合Na＋,K＋−ATPアーゼの数を増加させるというものである。このようなユニットは、膜静止電位、したがって、線維興奮性を維持するのに関与する。ポンプ活性が増大または阻害される実験において、疲労耐性は、それぞれ、著しく改良または損なわれる。
筋量の増加：線維の大きさおよび線維当たりの収縮単位の数の増加は、筋の等尺性力を大きく改良する。この点において、筋肥大において同化作用を有するAKGが予測される。また、AKGが、改良された力産生が達成されるようにクロスブリッジ周期に影響を及ぼすことが示唆される。たとえば、RLCのリン酸化における変化が、筋特異的様式で、発生した力のみならず、力発生の速度にも影響を及ぼしうることが知られている。
線維型の変化：また、AKG処置による線維型における変化が予測される。実際に、両方の筋にとって、より遅い立ち上がり時間は、線維のI型MHC組成の増加によって、あるいは実際に、遅筋のものへと向かうCa＋＋−ATPアーゼイソ型における変化によって裏付けられる。たとえば、より遅いCa＋＋放出が、ピーク力へのより遅い立ち上がりの原因である。
90 Hzでの持続的電気刺激中の４週齢ラットのヒラメ筋の等尺性力における低下を示す図である。 40 Hz(32 mA、1 ms、＜90V)での持続的電気刺激中の尿毒症バッファー（n＝8）またはクレブスリンゲル生理溶液（n＝9）中のヒラメ筋の収縮特徴を表す。 90 Hz(32 mA、1 ms、＜90V)での持続的電気刺激中の尿毒症バッファー（n＝7）またはクレブスリンゲル生理溶液（n＝8）中の長指伸筋の収縮特徴を表す。 クレブスリンゲル生理溶液中でインキュベートされ（30分間のインキュベーション）、40 Hz(32 mA、1 ms、＜90V)で電気的に刺激された、尿毒症ラット＋試験成分(n＝10)、対照ラット＋プラセボ(n＝8)、対照ラット＋試験成分(n＝4)におけるヒラメ筋の収縮特徴を表す。 クレブスリンゲル溶液中でインキュベートされた尿毒症ラット＋試験成分(n＝3)および対照ラット＋試験成分(n＝2)ならびに尿毒症バッファー中でインキュベートされた（30分間のインキュベーション）尿毒症ラット＋試験成分(n＝3)、90 Hz、1 msおよび＜90Vにおける、長指伸筋の収縮特徴を表す。

Claims (34)

  1. アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミン および／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む組成物。
  2. 5−40 mg/体重kgの投与量で、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む請求項１に記載の組成物。
  3. 経口用組成物である請求項２に記載の組成物。
  4. 0.1−0.4 mg/体重kgの非経口投与量で、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび0.1−5 mMの量のグルコースを含む請求項１に記載の組成物。
  5. 非経口用組成物である請求項４に記載の組成物。
  6. 1−1000 mg/体重kg投与量で投与される透析用組成物である請求項５に記載の組成物。
  7. 所望の効果を可能にするための十分な量および／または十分な速度にて、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよびさらに任意のグルコースを含む組成物を、脊椎動物に投与することを含む、哺乳類における筋性能の調節方法。
  8. 組成物が、5−40 mg/体重kgの投与量で投与される請求項７に記載の方法。
  9. 組成物が、0.1−0.4 mg/体重kgの投与量で投与される請求項７に記載の方法。
  10. 組成物が、1−1000 mg/体重kgの投与量で投与される請求項７に記載の方法。
  11. 組成物が、0.1−5 mMの量で任意のグルコースを含む請求項７に記載の方法。
  12. 組成物が、経口投与される請求項７に記載の方法。
  13. 組成物が、非経口投与される請求項７に記載の方法。
  14. 組成物が、透析により投与される請求項１３に記載の方法。
  15. 組成物が、投与を必要とするマウス、ラット、モルモットまたはウサギなどの齧歯類；牛、馬、豚、子豚などの家畜；雌鳥および七面鳥などの鳥類；自由歩行（free going）家畜または鳥類；およびイヌまたはネコなどの愛玩動物から選ばれる脊椎動物に投与される請求項７に記載の方法。
  16. 脊椎動物が、ヒトである請求項７に記載の方法。
  17. 適切な結果を得るための適正量および／または適正速度にて、アルファ−ケトグルタレート(AKG)および／またはグルタミンおよび／またはグルタメートおよび／またはオルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のトリペプチドおよび／またはグルタミンおよびその他のアミノ酸のジおよびトリペプチドおよび／またはアルファ−ケトグルタレートの一価および二価金属塩およびその他および／またはグルタミンおよび／またはグルタメート オルニチンアルファ−ケトグルタレートおよび追加として任意のグルコースを含む組成物を、投与を必要とする脊椎動物に投与することを含む、脊椎動物における筋性能の予防、軽減または阻止のための組成物の製造方法。
  18. 組成物が、5−40 mg/体重kgの投与量で投与される請求項１７に記載の方法。
  19. 組成物が、0.1−0.4 mg/体重kgの投与量で投与される請求項１７に記載の方法。
  20. 組成物が、1−1000 mg/体重kgの投与量で投与される請求項１７に記載の方法。
  21. 組成物が、0.1−5 mMの量で任意のグルコースを含む請求項１７に記載の方法。
  22. 組成物が、経口投与される請求項１７に記載の方法。
  23. 組成物が、非経口投与される請求項１７に記載の方法。
  24. 組成物が、透析により投与される請求項１７に記載の方法。
  25. 組成物が、投与を必要とするマウス、ラット、モルモットまたはウサギなどの齧歯類；牛、馬、豚、子豚などの家畜；雌鳥および七面鳥などの鳥類；自由歩行家畜または鳥類；およびイヌまたはネコなどの愛玩動物から選ばれる脊椎動物に投与される請求項１７に記載の方法。
  26. 脊椎動物が、ヒトである請求項１７に記載の方法。
  27. 脊椎動物における筋性能の予防、軽減または阻止のための医薬の製造のための請求項１７に記載の組成物の使用。
  28. 哺乳類における筋性能の調節のための組成物の製造のための請求項１７に記載の組成物の使用。
  29. 組成物が、医薬的に許容しうる担体および／または添加剤を含む医薬組成物である請求項２７または２８のいずれかに記載の使用。
  30. 経口組成物である請求項２７または２８のいずれかに記載の組成物。
  31. 非経口組成物である請求項２７または２８または２９のいずれかに記載の組成物。
  32. 透析により投与される組成物である請求項２７または２８または３１のいずれかに記載の組成物。
  33. 組成物が、治療有効量で製造される請求項２７または２８のいずれかに記載の組成物。
  34. 治療有効量が、経口組成物のための一日量として5−40 mg/体重kgまたは非経口組成物のための一日量として0.1−0.4 mg/体重kgまたは透析組成物のための一日量として1−1000 mg/体重kgであり、任意のグルコースが、0.1−5 mMの量である請求項３３に記載の組成物。
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