CN115768430A - 伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂 - Google Patents

Abstract

课题在于提供伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂。本发明提供伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，其含有以下的化合物所代表的具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。

Description

伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或 预防剂

技术领域

本发明涉及伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂。

背景技术

如果肌力下降，则引起移动能力、平衡能力、体力等下降，伴随着健康寿命缩短、转移到需要护理的状态的风险。例如，如果腰、大腿的肌力下降，则起立、台阶的上下困难，如果肩附近的肌力下降，则举起重物变得困难，如果手的肌力下降，则抓握筷子等的细小动作变得困难，给日常动作带来障碍。另外，如果膝以下的肌力下降，则脚垂下，因此，脚趾容易碰到小突起摔倒，由于由此导致的骨折而有转移到需要护理的状态的风险。

肌力下降症状已知在例如疾病的原因在于肌肉本身的肌源性肌萎缩、原因在于负责肌肉运动的神经系统的神经源性肌萎缩中发生(非专利文献1)。另外，已知肌力下降症状直接原因不在于肌肉、神经系统，在例如伴随代谢异常的疾病、综合征中发生(非专利文献1)。

为了处置伴随代谢异常的疾病、综合征中的肌力下降症状，可使用例如作为原因的疾病、综合征的治疗药。另一方面，作为不通过成为原因的疾病、综合征的治疗的改善肌力下降症状的药，报告了例如作为选择性雄激素受体调节器的非甾体类三环化合物(专利文献1)等具有肌力下降症状的改善作用，但还没有上市。因此，现在作为伴随代谢异常的疾病、综合征中的肌力下降症状的改善方法、预防方法，采用运动疗法和营养摄取疗法(非专利文献2)。

另一方面，公开了具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上允许的酸加成盐具有阿片 κ受体激动性以及作为镇痛剂和利尿剂的用途(专利文献2)。另外，也公开了作为止痒剂(专利文献3)、恶病质治疗剂(专利文献4)、低白蛋白血症改善剂(专利文献5)的用途。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第02/066475号

专利文献2：国际公开第93/015081号

专利文献3：国际公开第98/023290号

专利文献4：国际公开第12/105475号

专利文献5：国际公开第16/152965号

非专利文献

非专利文献1：Lynch等人、Pharmacology & Therapeutics、2007年、第113卷、p.461-487

非专利文献2：Cruz-Jentoft等人、Age and Ageing、2014年、第43卷、p.748-759。

发明内容

发明要解决的问题

但是，不过是报告了雄激素受体调节剂对短期肌力下降症状的改善作用的临床试验结果。另外，期待肌力下降症状的改善的运动疗法中，伴随着不恰当的训练导致的运动器官伤害等的风险，对于患有心脏病、呼吸系统疾病、整形外科疾病等的慢性疾病的患者，运动疗法本身不能实施、继续。进一步地，营养摄取疗法中，现在还未明确长期肌力下降症状的改善作用。即，对于已有的疗法，可实施的患者受限，且缺乏证实治疗效果的证据，因此，现状是没有肌力下降症状的改善效果令人满意的疗法。因此，迫切希望开发伴随代谢异常的疾病、综合征中的肌力下降症状的新的改善剂或预防剂。

为此，本发明的目的在于提供伴随代谢异常的疾病、综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上允许的酸加成盐对伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状具有优异的改善效果、预防效果，从而完成了本发明。

即，本发明提供伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，其含有下述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。

[化1]

[式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳数4~7的环烷基烷基，R²表示碳数1~5的直链或支链烷基，且B表示-CH=CH-。]。

上述通式(I)所示的化合物优选R¹为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，且R²为甲基、乙基或丙基。

上述通式(I)所示的化合物更优选R¹为环丙基甲基，R²为甲基，且B为反式的-CH=CH-。

上述通式(I)所示的化合物进一步优选为以下的结构式所示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。

[化2]

该情况下，可期待对伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状具有优异的改善效果或预防效果。

作为上述的代谢异常，可列举同化代谢抵抗性、高分解代谢。即，作为本发明的一个方式，提供伴随同化代谢抵抗性的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，其含有上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。另外，提供伴随高分解代谢的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，其含有上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。关于上述的通式(I)所示的化合物的上述优选方式也适用于上述方式。

另外，作为另一方式，本发明提供用于改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的、含有上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐、以及药理学上允许的载体的医药组合物。关于上述的通式(I)所示的化合物的上述的优选方式也适用于本方式。

进一步，作为另一方式，本发明提供用于改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐的用途。涉及上述通式(I)所示的化合物的上述优选方式也适用于本方式。

进一步，作为另一方式，本发明提供用于改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的、上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐。涉及上述通式(I)所示的化合物的上述优选方式也适用于本方式。

进一步，作为另一方式，本发明提供上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐在制造用于改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的药物(例如，伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂)中的用途。涉及上述通式(I)所示的化合物的上述优选方式也适用于本方式。

进一步，作为另一方式，本发明提供改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的方法，其包括对需要改善或预防伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的患者施与上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐的步骤。涉及上述通式(I)所示的化合物的上述优选方式也适用于本方式。

发明效果

本发明的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可改善伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状。

本说明书包含作为本申请优先权基础的日本特许申请第2020-112486号和第2021-097684号的说明书和/或图中记载的内容。

附图说明

[图1] 显示呈现肌力下降症状的恶性肿瘤模型中化合物1对肿瘤体积影响的图。

[图2] 显示呈现肌力下降症状的恶性肿瘤模型中化合物1的肌力下降症状的抑制效果的图。

[图3] 显示呈现肌力下降症状的快速老化模型中化合物1的肌力下降症状抑制效果的图。

具体实施方式

本发明的伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂的特征在于，含有下述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。

[化3]

[式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳数4~7的环烷基烷基，R²表示碳数1~5的直链或支链烷基，且B表示-CH=CH-。]。

上述通式(I)中，R¹优选为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，更优选为环丙基甲基。

R²优选为甲基、乙基或丙基，更优选为甲基。

B优选为反式的-CH=CH-。

作为通式(I)所示的化合物，进一步优选为虚线和实线的双重线为单键、R¹为环丙基甲基、R²为甲基、B为反式-CH=CH-、且为(-)体的化合物、即，以下的结构式所示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。

[化4]

优选的实施方式中，上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可以为(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃或其药理学上允许的酸加成盐，作为该(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃或其药理学上允许的酸加成盐的一个实施方式，可列举(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐。

本说明书中使用的以下的术语在没有特别说明的情况下，定义如下。

作为上述通式(I)所示的化合物的“药理学上允许的酸加成盐”，可列举例如与无机酸的盐或与有机酸的盐。作为与无机酸的盐，可列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐，作为与有机酸的盐，可列举例如草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或肉桂酸盐。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可以为无水物，也可以形成溶剂化物或多晶型。在此，溶剂化物可以为水合物或非水合物，优选药理学上允许的溶剂化物。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐例如可按照公知的合成方法(国际公开第93/015081号)制造。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可用作伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂。作为上述伴随代谢异常的疾病或综合征，不限于以下所列举的，可列举例如脑卒中、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾疾病、2型糖尿病、败血症、变形性关节病、骨质疏松、肌肉减少症(原发性肌肉减少症、次发性肌肉减少症)、恶性肿瘤、恶病质、误用综合征、运动障碍症候群、老年综合征、获得性免疫缺陷综合征等。

本说明书中，伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂是指以改善伴随代谢异常的疾病或伴随代谢异常的综合征中的肌力下降症状为目的而施与患者的药物。另外，伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的预防剂是指以将肌力下降的发病、重症化防于未然为目的而向患者施与的药品。例如，包括对于呈现轻微的肌力下降症状的恶性肿瘤、2型糖尿病、脑卒中等的患者、呈现步行速度下降的运动障碍症候群等的患者以将肌力下降症状的进行防于未然为目的，施与含有上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的药品时，该药品包含在上述肌力下降症状的预防剂中。肌力下降带来了移动能力、平衡能力、体力的下降，步行、衣服的穿脱、上厕所等最低限度的日常生活动作也不能独立进行，伴随着缩短健康寿命、转移到需要护理状态的风险。期待通过上述伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂的药理作用，降低这些风险。

本说明书中，所谓代谢异常，是指肌蛋白的合成和分解的平衡被破坏的状态。作为代谢异常，可以举出肌蛋白的合成减少的同化代谢抵抗性，肌蛋白的分解亢进的高分解代谢。在代谢异常中，作为伴随同化代谢抵抗性的疾病或综合征，不限于以下列举的疾病，但可列举例如脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾疾病、肌肉减少症、恶性肿瘤、恶病质、获得性免疫缺陷综合征、慢性心力衰竭、误用综合征、运动障碍症候群、老年综合征等。另外，代谢异常中，作为伴有高分解代谢的疾病或综合征，不限于以下列举的疾病，可列举例如脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾疾病、肌肉减少症、恶性肿瘤、恶病质、获得性免疫缺陷综合征、2型糖尿病、败血症、变形性关节病、骨质疏松等。如上所述，在一部分疾病或综合征中，可产生同化代谢抵抗性及高分解代谢两种代谢异常。

同化代谢抵抗性(anabolic resistance)是指肌蛋白的合成减少的状态。一般认为，同化代谢抵抗性是由肌蛋白合成能力降低、伴随低营养的肌蛋白的基质即氨基酸量不足等引起的。因此，肌力下降症状的改善能够通过日常行动量的增加来增加最大氧摄取量(Chronic Respiratory Disease，2014，第11卷，p.247-255)、期望通过抑制低氧状态引起的肌蛋白合成途径失活信号(The journal of physiology，2006，第574卷，p85-93)来改善同化抗性。另外，肌力下降症状的改善可以通过基础代谢量的增加来增加食量(日本营养·粮食学，1993年，第46卷，451-458，The American Journal of Clinical Nutrition，2013，第97卷，p.7-14)、通过增加饮食中的氨基酸摄取量，可以期待改善同化代谢抵抗性。

另外，高分解代谢(hypercatabolism)是指肌蛋白的分解亢进的状态。据说高分解代谢是由以从疾病、侵袭中恢复为目的的生物反应、即全身炎症引起的。因此，肌力下降症状的改善，可以通过日常行动量的增加来增加运动负荷、基础代谢量从而增加食量，通过免疫能力的提高来抑制全身性的炎症反应(Science Advances，2019年，第5卷，eaau7802)，从而期待改善高分解代谢。

如上所述，肌力下降症状的改善，通过增加日常行动量及基础代谢量来改善代谢异常，期待产生肌力下降症状的进一步改善作用。因此，上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐并不限定于以下列举的，例如，更优选用于日常行动量及基础代谢量降低的脑中风、肌肉减少症、恶性肿瘤、恶病质、获得性免疫缺乏综合征、误用综合征、运动障碍综合征、老年病综合征等。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可改善骨骼肌的肌力下降症状。在此，骨骼肌是指作为躯干肌的头部、颈部、胸部、腹部、背部的肌肉以及作为肢体肌的上肢、下肢的肌肉。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐对伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善或预防有效例如可使用疾病或综合征的模型动物，以对肌力下降症状的改善效果为指标进行评价。要说明的是，通过本方法发现的肌力下降症状的改善効果对伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善有效如上所述，可由肌力下降症状和代谢异常的关系说明。作为上述呈现肌力下降症状的疾病或综合征的模型动物，可列举例如快速老化模型(Lipids、2013年、第48卷、p.1135-1143.)、恶性肿瘤模型(Oncology Reports、2011年、第25卷、p.189-193.)、2型糖尿病模型(Journal of AppliedPhysiology、2019、第126卷、p.170-182)、脑缺血模型(Disease Models & Mechanisms、2017、第10卷、p.787-796)、正常动物的肌肉的使用受限的尾部悬吊模型(Bioscience、1979年、第29卷、p.168-172)。另外，对于患者，能够以握力、身体机能(规定时间中的步行距离)等为指标，评价对肌力下降症状的改善或预防有效。

迄今为止，有报告显示，患者在罹患疾病后的前肢的肌力(握力)下降与下肢、呼吸器官的肌力下降具有极高的相关性(理学疗法科学、2011年、第26卷、p.255-258、Annals ofRehabilitation Medicine、2017年、第41卷)。另外，在疾病模型动物中，前肢的肌力(握力)下降和运动能力、后肢的肌力下降的时期也是一致的(Journal of Cachexia， Sarcopeniaand Muscle、2018年、第9卷、p.975-986、Neurotoxicology and Teratolog、2003年、第25卷、p.543-553)。因此，握力可以成为表示全身肌力的指标。因此，使用上述模型动物等，例如，通过以用握力测试装置测定的前肢的握力为指标评价对肌力下降症状的治疗效果，能够评价全身肌力下降症状的改善效果。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐如后述的实施例所示，在将人肺泡基底上皮腺癌细胞、即A549细胞移植到裸鼠的恶性肿瘤模型中，不抑制肿瘤体积的增大。

恶性肿瘤患者中常见的并发症--癌性恶病质是伴随着肌力下降症状的疾病之一。作为以治疗癌性恶病质为目的的药剂的阿那莫林，在癌性恶病质患者中，使去脂体重增加，成功地改善了癌性恶病质的症状，但没有表现出改善肌力下降症状的作用(The LancetOncology、2016年、第17卷、p.519-531)。同样，作为以治疗癌性恶病质为目的的药剂的依诺波沙，在癌性恶病质患者中，使去脂体重增加，但在以改善肌力下降症状(身体机能的改善)为指标的试验中，其效果未被认可(The Lancet Oncology、2013年、第14卷、p.335-345)。这些结果表明，即使是针对癌性恶病质的体重减少(诊断基准)的治疗剂，也有可能不会成为癌性恶病质的肌力下降症状的改善剂。

上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可以作为对哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪或猴子等)的伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂使用。

将上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂在临床上使用时，可以直接使用通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的盐，也可以适当混合赋形剂、胶囊皮膜、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂或着色剂等添加剂等作为药理学上可接受的载体，经口或非经口施与。

作为上述赋形剂，例如可以举出D-甘露醇、赤藓醇、乳糖、聚乙二醇等。作为上述胶囊皮膜，可以举出明胶、琥珀酰化明胶等。作为上述稳定剂，例如可以举出硫代硫酸钠水合物等。作为上述崩解剂，例如可以举出交联聚维酮、低取代度羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠等。作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述包衣剂，例如可以举出羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。作为上述增塑剂，例如可以举出浓甘油、聚乙二醇400等。作为上述着色剂，例如可以举出氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、滑石等。

另外，上述伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂可以适当使用上述载体，通过通常的方法制造。含有上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐、以及药理学上允许的载体的药物组合物也可以同样制造。

作为将上述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂经口施与时的剂型，例如可以举出片剂、胶囊剂、口腔崩解剂、散剂或颗粒剂等，作为非经口施与，可以举出静脉内快速输注、静脉内持续输注、肌内注射、皮下注射、皮内注射、吸入剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂或贴剂等。另外，也可以是公知的持续型制剂。

上述伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂中的通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐的含量没有特别限制，但能够以每次服用通常0.1μg至100mg的方式制备。另外，施与量可以根据患者的症状、年龄、性别、体重或施与方法等适当选择，但通常，作为成人每天的通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐的量，优选0.1μg至20mg，更优选1μg至10mg，进一步优选1μg到100μg，可以分别分为1次或数次施与。

上述伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，为了其改善效果或预防效果的补充或增强或降低施与量，可以与对伴随代谢异常的疾病或综合征的治疗、预防、症状的减少或抑制有用的另一种或一种以上的药剂组合施与。组合的药剂可以是低分子化合物，也可以是高分子的蛋白、多肽、抗体或疫苗等。此时，可以与组合的药剂同时或隔着时间差施与。另外，组合的方法只要并用各药剂即可，也可以作为合剂。组合药剂的施与量可以分别以临床上使用的用量为基准适当选择。另外，与上述伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂组合的药剂的配合比可以根据施与对象、施与对象的年龄、体重、症状、施与时间、剂型或施与方法等适当选择。

实施例

以下，示出实施例具体地详细说明本发明，但本发明不受这些限制。

(实施例1)恶性肿瘤模型中(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐的效果：

用将人肺泡基底上皮腺癌细胞、即A549细胞移植到裸鼠体内的恶性肿瘤模型动物，评价施与按照国际公开第93/015081号制造的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐(以下称为化合物1)时对肌力下降的改善作用。另外，上述模型由于伴随代谢异常的疾病之一的恶性肿瘤而呈现肌力下降症状，因此可以评价对肌力下降症状的改善效果及预防效果。

使用含有10%FBS的RPMI1640培养基进行A549细胞的传代。在药效评价中，购买了7周龄的雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(日本SLC株式会社)，在1周的驯化后使用。恶性肿瘤模型动物的制作如下进行。即，将A549细胞向小鼠右侧腹部以每只2.5×10 ⁷个(悬浮于不含FBS的RPMI1640培养基中)皮下施与并移植。在细胞移植后第41天，进行分组，使各组肿瘤体积的平均均等。肿瘤体积通过数字游标卡尺测量肿瘤直径，通过以下计算式求出。

肿瘤体积(mm ³)=“长径(mm)”ד短径(mm)”ד短径(mm)”× 1/2。

要说明的是，为了明确本模型是肌力下降模型，设定了恶性肿瘤模型动物的对照。作为恶性肿瘤模型动物的对照，使用移植了A549细胞和不含FBS的RPMI1640培养基的动物。

从细胞移植第43天到第70天，每天给恶性肿瘤模型动物经口施与化合物1，共28天。化合物1的施与剂量为0.125mg/kg(9例)或0.25mg/kg(9例)。作为化合物1的对照，同样地施与蒸馏水(9例)。另外，对用于确认恶性肿瘤模型动物的肌力下降的作为对照的动物同样地施与蒸馏水(10例)。使用握力测试装置(室町机械株式会社)，通过测定化合物1施与开始后第28天(施与最后一天)的前肢的握力来评价肌力。将对恶性肿瘤模型动物施与0.125mg/kg化合物1的组作为0.125mg/kg化合物1施与组，将对恶性肿瘤模型动物施与0.25mg/kg化合物1的组作为0.25mg/kg化合物1施与组。将对恶性肿瘤模型动物施与蒸馏水的组作为蒸馏水施与组，将移植A549细胞及不含FBS的RPMI 1640培养基并施与蒸馏水的组作为模型对照组。

化合物1对肿瘤体积的结果如图1所示。纵轴表示化合物1施与开始后第28天的肿瘤体积(平均值±标准误差)。横轴的“模型对照”表示模型对照组，“蒸馏水”表示蒸馏水施与组，“化合物1 0.125mg/kg”表示0.125mg/kg化合物1施与组，“化合物1 0.25mg/kg”表示0.25mg/kg化合物1施与组。*标记表示在模型对照组与蒸馏水施与组的比较(t检验)中显示出有统计学意义(*:p<0.05)。

化合物1对握力的结果如图2所示。纵轴表示化合物1施与开始后第28天的握力(平均值±标准误差)。横轴的“模型对照”表示模型对照组，“蒸馏水”表示蒸馏水施与组，“化合物1 0.125mg/kg”表示0.125mg/kg化合物1施与组，“化合物1 0.25mg/kg”表示0.25mg/kg化合物1施与组。*标记表示在模型对照组与蒸馏水施与组的比较(t检验)中显示出有统计学意义(*:p<0.05)。#标记表示在蒸馏水施与组与各浓度的化合物1施与组的比较(Dunnet多重检验)中显示出有统计学意义(#:P<0.05)。

根据图1的结果，在蒸馏水施与组中，与模型对照组相比，确认了有统计学意义的肿瘤体积增加。对于该肿瘤体积的增加，化合物1施与组在任何剂量下均未显示抑制作用。

根据图2的结果，在蒸馏水施与组中，与模型对照组相比，确认了统计学上有意义的握力(肌力)下降。因此可知，将A549细胞移植到裸鼠体内的恶性肿瘤模型显示出握力(肌力)下降症状。对于该握力(肌力)的显著下降，无论哪个剂量的化合物1施与组，与蒸馏水施与组相比都显示出有统计学意义的握力(肌力)的增加作用，甚至改善至显示与模型对照组相同的握力(肌力)。

(实施例2)快速老化模型中(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐的效果：

采用快速老化模型SAMP8小鼠，评价了施与按照国际公开第93/015081号制造的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐(以下称为化合物1)时对肌力下降的改善作用。另外，上述模型由于作为伴随代谢异常的疾病之一的老年综合征而呈现肌力下降症状，因此可以评价对肌力下降症状的改善效果及预防效果。

在药效评价中，购买了7周龄的雄性SAMP8/TaSlc小鼠(日本SLC株式会社)，之后进行了9个月的饲养，用于试验。在施与受试物质3天前到1天前的共计3天，使用握力测试装置测定前肢的握力，计算3天的平均值后，进行分组，使各组的肌力的平均均等。另外，为了明确本模型为肌力下降模型，设定了快速老化模型动物的对照。作为快速老化模型动物的对照，购买了7周龄雄性SAMPR1/TaSlc小鼠(日本SLC株式会社)，在与SAMP8小鼠相同的条件下进行饲养，用于试验。

对SAMP8小鼠每天经口施与化合物1，共28天。化合物1的施与剂量为0.125mg/kg(10例)或0.25mg/kg(13例)。作为化合物1的对照，同样地施与蒸馏水(11例)。另外，对用于确认恶性肿瘤模型动物的肌力下降的作为对照的动物同样地施与蒸馏水(13例)。使用握力测试装置，通过测定化合物1施与开始后第28天(施与最后一天)的前肢的握力来评价肌力。将对SAMP8小鼠施与0.125mg/kg化合物1的组设为0.125mg/kg化合物1施与组，将对SAMP8小鼠施与0.25mg/kg化合物1的组设为0.25mg/kg化合物1施与组。将对SAMP8小鼠施与蒸馏水的组作为蒸馏水施与组，将对SAMR1小鼠施与蒸馏水的组作为模型对照组。

化合物1对握力的结果如图3所示。纵轴表示化合物1施与开始后第28天的握力(平均值±标准误差)。横轴的“模型对照”表示模型对照组，“蒸馏水”表示蒸馏水施与组，“化合物1 0.125mg/kg”表示0.125mg/kg化合物1施与组，“化合物1 0.25mg/kg”表示0.25mg/kg化合物1施与组。*标记表示在模型对照组与蒸馏水施与组的比较(t检验)中显示出有统计学意义(*：p<0.05)。#标记表示在蒸馏水施与组与各浓度的化合物1施与组的比较(Williams的多重比较)中显示出有统计学意义(#：P<0.05)。

根据图3的结果，在蒸馏水施与组中，与模型对照组相比，确认了统计学上有意义的握力(肌力)下降。因此可知，作为快速老化模型的SAMP8小鼠，呈现握力(肌力)下降症状。对于该握力(肌力)的显著下降，无论哪个剂量的化合物1施与组，与蒸馏水施与组相比，都显示出统计学上有意义的握力(肌力)的增加作用。

由以上结果可知，通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐对肌力下降症状显示出显著的症状改善效果。另外，肌力下降症状的改善作用，可以改善代谢异常，因此通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可以改善伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善效果。

产业实用性

本发明的化合物或其药理学上允许的酸加成盐，由于对伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状具有改善效果等，因此在医药领域是有用的。

将本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请直接作为参考纳入本说明书。

Claims (6)

1. 伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂，其含有下述通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分，

[化1]

式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳数4~7的环烷基烷基，R²表示碳数1~5的直链或支链烷基，且B表示-CH=CH-。

2.根据权利要求1所述的改善剂或预防剂，其中，R¹为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，且R²为甲基、乙基或丙基。

3.根据权利要求1所述的改善剂或预防剂，其中，R¹为环丙基甲基，R²为甲基，且B为反式的-CH=CH-。

4. 根据权利要求1所述的改善剂或预防剂，其中，上述通式(I)所示的化合物为以下的结构式所示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃，

[化2]

。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的改善剂或预防剂，其中，前述代谢异常为同化代谢抵抗性。

6.根据权利要求1~4中任一项所述的改善剂或预防剂，其中，前述代谢异常为高分解代谢。

Images