WO2009031878A1 - Composición farmacéutica que comprende la combinación de diversos agentes venotónicos y vasoprotectores para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica. - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende la combinación de diversos agentes venotónicos y vasoprotectores para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica. Download PDF

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venotonic
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venous insufficiency
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PCT/MX2008/000119
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Leopoldo de Jesús ESPINOSA ABDALA
María Elena GARCÍA ARMENTA
Josefina Santos Murillo
Victor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
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Espinosa Abdala Leopoldo De Je
Garcia Armenta Maria Elena
Josefina Santos Murillo
Alvarez Ochoa Victor Guillermo
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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention has application in the pharmaceutical industry and describes a pharmaceutical composition comprising the synergistic combination of three agents that manifest pharmacological activity as venotonic and vasoprotective, such as the active ingredients: Diosmin, Hesperidine and Calcium Dobesilate, in addition to pharmaceutically excipients acceptable; which are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which is indicated for the control and treatment of Chronic Venous Insufficiency and related diseases.
  • the active ingredients Diosmin, Hesperidine and Calcium Dobesilate
  • the veins of the Superficial System have thinner walls and are surrounded by easily distensible tissues, are distributed in the form of a network and have great individual variability in location.
  • the Deep System houses 90% of the venous blood of the lower limbs and has thicker walls and less distension.
  • the veins of the lower limbs are responsible for the blood ascending to the heart, for which they have a system of facing semilunar valves, which cause the blood flow to go upward and centripetal (from SVS to SVP). Also, so that the blood moving against gravity, the contraction of the leg muscles acts like a pump squeezing the veins they surround.
  • IVC Chronic Venous Insufficiency
  • Varicose veins are veins that have permanent and pathological dilatation, with elongation and flexuosities. They appear mostly in the lower limbs. They are considered the visible face of the
  • Chronic venous insufficiency is the most frequent vascular disease, it affects 20-30% of the adult population and 50% of those over 50 years. It is 5 times more frequent in women.
  • the determining factor of the appearance of IVC is the incompetence of venous valves, a situation that is well reached by their destruction.
  • Vascular failure favors the passage of blood from the deep to the superficial system, causing an increase in hydrodynamic pressure in it, with the subsequent appearance of varicose veins.
  • This venous hypertension damages the microcirculation and increases the transmural pressure of the post-capillary vessels, with the consequent exudation of fluid, edema and poor oxygenation of the surrounding tissues.
  • the main risk factors associated with the presence of varicose veins are: a) Age, at a higher age, higher risk; b) Parity; c) Prolonged standing; d) Obesity, only in women, in men is not a risk factor.
  • Chronic venous insufficiency manifests with one or more of the following symptoms: heaviness, pain, pruritus, tiredness, muscle cramps and swelling in the lower limbs; that get worse with him orthotics or heat and improve with the recumbency and cold.
  • the severity of symptoms does not correspond to the size or extent of varicose veins, or to the volume of reflux, and many of these symptoms are present in people without venous pathology.
  • varicose veins are classified as: a) Telangiectasias or Vascular spiders: they are dilations of small veins or intradermal capillaries. b) Reticular varicose veins: these are dilations of small caliber veins, usually on the outer side of the thigh, leg, knee and in the popliteal hollow. c) Trunk Varicose Veins: they are those that affect the safenas or their tributary branches.
  • IVC For the treatment of IVC certain measures must be taken such as: a) Weight reduction in case of obesity; b) Avoid prolonged periods of standing or sitting; c) Wearing wide and comfortable shoes, avoid the use of heels; d) Perform exercises that involve flexion of the ankles, to activate the muscular pumping; e) Raise the feet above the level of the heart for 15-30 minutes several times a day, to reduce symptoms and edema. Sleeping with the feet of the bed elevated about 15 was. , f) Avoid heat.
  • Compression improves venous return and reduces reflux, decreasing venous pressure. It improves symptoms and edema, slowing the evolution of the disease. It is indicated in all patients who present symptoms of IVC or Varicose Veins and have an Ankle / Arm index> 0.9.
  • Elastic compression stockings apply a decreasing pressure from the ankle to the waist or knee. They are classified according to the pressure they apply on the maleólos, in socks of light-moderate compression, normal compression and strong compression. The indication of each class is directly related to the severity of the disease, the greater the symptomatology or severity of the complications, the greater the pressure must be applied.
  • Inelastic compression is based on the creation of a rigid wrap around the leg so as to provide pressure during the muscle contraction phase, but not at rest, which allows a better venous emptying. It is more effective than elastic compression in the most serious cases
  • Pharmacological therapy includes venotonic and vasoprotective drugs; which improve the symptoms of IVC.
  • Chronic Venous Insufficiency are composed of active ingredients that are formulated independently, which comply with such a specific therapeutic activity, that on multiple occasions it becomes limited with respect to the diversity of symptoms presented by patients who present with said disease.
  • a pharmaceutical composition composed of the combination is described of various venotonic and vasoprotective agents, which act synergistically and are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which provides important benefits such as: lower concentrations of the active ingredients contained in the formula, lower administered doses, maximization of the therapeutic effect, greater rapidity of pharmacological action, reduction of the risk of complications and decrease of the risk of manifesting side effects.
  • Venotonic or vasoprotective agents are a broad group of drugs that act on the smooth muscle fibers of the venous wall, by means of calcium-dependent mechanisms modulated by an alpha-adrenergic neurohormonal regulation. Increasing of venous tone is by stimulation of alpha-adrenergic receptors or by inhibition of norepinephrine degradation. Its use does not replace but complements compression measures and postural care.
  • Venotonic agents reduce fragility and vascular permeability, in addition to partially improving symptoms, especially the feeling of tiredness and edema. Many of them have their origin in rutoside, a glycoside that is attributed to vitamin properties, an example of these being: chromocarb, Diosmin, flavodic acid, hydrosmin and troxerutin. Other drugs develop additional antihemorrhagic effects, such as: aminaftone and naphthazone. They are also cataloged as venotonic: Calcium Dobesilate, horse chestnut extract and its main active component, escina.
  • venotonic agents in patients suffering from Chronic Venous Insufficiency has the purpose of temporarily reducing the intensity of the symptoms manifested by said pathology. It is also important to remember the existence of a series of useful measures to reduce venous stasis, such as: the practice of moderate physical exercise (walking, pedaling, swimming) and wearing shoes without high heels, in addition to the mentioned elastic stockings.
  • the efficacy of anticoagulants in their various indications is accepted by everyone and is no longer discussed. The same applies to fibrinolytics and anti-inflammatories.
  • indications of antiaggregants, diuretics and various topical preparations may be a matter of discussion.
  • the sclerosing technique requires the use of a series of substances that can be considered as medicines. From time to time, discussions arise about whether or not to use venotonics and lymphotropes.
  • the pathophysiological objectives of venolinotropic treatment are mainly: increase venous tone, reduce capillary permeability and decrease capillary fragility.
  • Vascular pathology has benefited greatly in recent decades from the further development of Pharmacological research
  • active ingredients have appeared that directly affect the wall or dynamics of the vessels
  • drugs that disrupt the coagulation cascade or modifiers of lymphovenous syndromic aspects, such as edema or inflammation have improved safety and safety in their most current versions. the prognosis in the management of this pathology.
  • Oral medication very similar to the one we use today, was already described in the Ebers papyrus (1500 BC). Despite the centuries that have passed, there have been few substantial advances in this field. More than 60% of the medications we use daily come from or originate in vascular plants, algae and fungi. Many phlebology professionals even ignore the natural provenance of many of the drugs they use.
  • venoactive drugs are: a) venous tonics, such as Ruscus aculeatus, Aesculus hippocastanum, Brusco, Esculina, - b) drugs that increase microvascular resistance, such as anthocyanosides, calcium dobesilate, Diosmin, Hesperidin, chromium-carbo-diethylamine, rutin, troxerrutine and hydroxy-ethyl-rutoside, - c) lysosomal enzyme blockers, such as naphthason; d) the drugs of venolymphatic action, such as hydrosmin, micronized Diosmin and e) the lymphotropic drugs, such as flow activators lymphatic, among them Melilotus officinalis, Ruscus aculeatus, Troxerrutina, Hydroxy-ethyl-rutósidos.
  • venous tonics such as Ruscus aculeatus, Aesculus hippoc
  • the purified micronized flavonoid fraction is made up of 90% Diosmin and 10% flavonoids expressed as Hesperidine; same that belong to the group of drugs with venolinfática action, that protect the microcirculation of the secondary damage and of the venous pressure increased by the ambulation.
  • the purified micronized flavonoid fraction reduces the interaction between leukocytes and endothelial cells, inhibiting the expression of the intercellular endothelial adhesion molecule I (ICAM-I) and the vascular cell adhesion molecule (VCAM), as well as surface expression of some leukocyte adhesion molecules (monocytes or neutrophils CD62 L, CDIlB).
  • I intercellular endothelial adhesion molecule I
  • VCAM vascular cell adhesion molecule
  • Calcium Dobesilate (2.5 dihydroxybenzenesulfonate), different from plant extracts, has a precise chemical structure and well-defined pharmacological properties. It acts on the endothelium and the basement membrane of the capillaries, blocking hyperpermeability, inhibiting platelet aggregation and inhibiting blood hyperviscosity and improving lymphatic drainage.
  • Calcium Dobesilate prevents the destruction of platelet membranes and their thrombogenic activity, - it also manifests an erythrocyte antiaglutinating effect that produces an improvement in blood viscosity; increases erythrocyte elasticity and deformability, allowing better tissue irrigation; reduces the level of high-density plasma proteins, decreasing plasma viscosity; increase the flow lymphatic return with which an antiedematous effect is obtained.
  • calcium dobesilate is completely absorbed by the gastrointestinal tract, reaching a plasma peak of 8 mcg / mL. around 6 o'clock
  • the plasma half-life of calcium Dobesilate is about 5 hours, it is linked to plasma proteins in about 20 to 25%. 50% of the administered dose is eliminated in the urine within the first 24 hours. The other 50% is eliminated by feces.
  • the pharmaceutical composition that is the subject of the present invention is composed of the synergistic combination of three active ingredients that act as venotonic and vasoprotective agents, such as the active ingredient: Micronized Purified Flavonoid Fraction, equivalent to 90% of Diosmin and 10% of Hesperidine and the active substance: Calcium dobesilate, in addition to pharmaceutically acceptable excipients, which are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which is indicated for the control and treatment of Chronic Venous Insufficiency.
  • active ingredients that act as venotonic and vasoprotective agents
  • the active ingredient Micronized Purified Flavonoid Fraction, equivalent to 90% of Diosmin and 10% of Hesperidine
  • the active substance: Calcium dobesilate in addition to pharmaceutically acceptable excipients, which are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which is indicated for the control and treatment of Chronic Venous Insufficiency.
  • Said pharmaceutical composition has been developed taking into account that the active ingredients contained in the formulation have great efficiency and ability to control and improve the signs and symptoms manifested by said disease in less time, using lower concentrations thereof, in addition to achieving maximization of its therapeutic effect, the increase of its pharmacological action, the prevention of the risks of severe complications appear and the reduction of the risks of adverse effects.
  • the first venotonic and vasoprotective agent used in the pharmaceutical composition object of the present invention is present in the formulation in a concentration range from 225.0 mg to 450.0 mg per dose unit.
  • the second venotonic and vasoprotective agent used in the pharmaceutical composition object of the present invention such as the active ingredient: Hesperidine, is present in the formulation in a concentration range from 25.0 mg to 50.0 mg per dose unit.
  • the third venotonic and vasoprotective agent used in the pharmaceutical composition object of the present invention such as the active ingredient: Calcium dobesilate, is present in the formulation in a concentration range from 250.0 mg to 1.0 g per dose unit.
  • the patients were divided into three treatment groups:
  • Group 2 patients they received 500 mg calcium dobesilate every 12 hours, for two months.
  • Group 3 patients they received the combination of Diosmin 225 mg / Hesperidin 25 mg / Calcium Dobesilate 250 mg once daily for two months. The patients had a complete medical history with physical examination, being evaluated with Eco Doppler and with the CEAP classification, see Table 1.
  • the letter P refers to the pathophysiology

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de tres agentes con actividad venotónica y vasoprotectora, conocidos como: fracción flavonoide purificada micronizada de Diosmina y Hesperidina y Dobesilato de Calcio, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral, la cual es utilizada en el control y tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica, proporcionando un mayor efecto terapéutico y una mayor rapidez de acción farmacológica en menor tiempo, con menores concentraciones de los principios activos y la reducción del riesgo de que se presenten complicaciones severas y/o efectos adversos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE DIVERSOS AGENTES VENOTÓNICOS Y VASOPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de tres agentes que manifiestan actividad farmacológica como venotónicos y vasoprotectores , tal como son los principios activos: Diosmina, Hesperidina y Dobesilato de Calcio, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica y enfermedades relacionadas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en combinación en una sola unidad de dosificación, a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: la administración de menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción farmacológica, maximización del efecto terapéutico y menores riesgos de presentar efectos secundarios .
Existen dos Sistemas Venosos diferenciados en las extremidades inferiores: el Superficial (SVS) y el Profundo (SVP) , unidos por las venas perforantes o comunicantes. Las venas del Sistema Superficial tienen unas paredes más finas y están rodeadas por tejidos fácilmente distensibles , se distribuyen en forma de red y presentan una gran variabilidad individual en la localización. El Sistema Profundo, alberga el 90% de la sangre venosa de los miembros inferiores y presenta paredes más gruesas y con menor capacidad de distensión.
Las venas de los miembros inferiores son las responsables de que la sangre ascienda hasta el corazón, para lo cual disponen de un sistema de válvulas semilunares enfrentadas, que hacen que el flujo sanguíneo vaya en dirección ascendente y centrípeta (de SVS a SVP) . Además, para que la sangre se mueva en contra de la gravedad, la contracción de los músculos de la pierna actúa como una bomba exprimiendo las venas a las que rodean.
La Insuficiencia Venosa Crónica (IVC) es un estado en el que el retorno venoso se halla dificultado, especialmente en la bipedestación y en el que la sangre venosa fluye en sentido opuesto a la normalidad (desde el SVP al SVS) .
Las várices son venas que presentan dilataciones permanentes y patológicas, con alargamiento y flexuosidades . Aparecen mayormente en los miembros inferiores. Son consideradas la cara visible de la
IVC.
La insuficiencia venosa crónica es la enfermedad vascular mas frecuente, afecta al 20 - 30% de la población adulta y al 50% de los mayores de 50 años. Es 5 veces más frecuente en la mujer.
El factor determinante de la aparición de IVC es la incompetencia de las válvulas venosas, situación a la que se llega bien por destrucción de las mismas
(traumatismo, recanalización de un trombo) o por un defecto idiopático en la pared venosa que produce la dilatación excesiva de la vena y la separación de las válvulas .
El fallo vascular favorece el paso de sangre desde el sistema profundo al superficial, ocasionando un aumento de la presión hidrodinámica en éste, con la posterior aparición de las varices . Esta hipertensión venosa daña la microcirculación y aumenta la presión transmural de los vasos post-capilares, con la consiguiente exudación de líquido, edema y mala oxigenación de los tejidos circundantes.
Todos estos cambios favorecen la inflamación, la infección, la trombosis y la necrosis tisular, dando lugar a las complicaciones de la enfermedad.
Los principales factores de riesgo asociados a la presencia de varices son: a) Edad, a más edad mayor riesgo; b) Paridad; c) Bipedestación prolongada; d) Obesidad, sólo en mujeres, en hombres no es factor de riesgo .
La insuficiencia venosa crónica se manifiesta con uno o varios de los siguientes síntomas: pesadez, dolor, prurito, cansancio, calambres musculares e hinchazón en miembros inferiores; que empeoran con el ortoestatismo o calor y mejoran con el decúbito y el frío .
La gravedad de los síntomas no corresponde con el tamaño o extensión de las varices, ni con el volumen de reflujo, y muchos de estos síntomas se hallan presentes en personas sin patología venosa.
Hay además diferencias entre los sexos con respecto a la sintomatología, relacionándose la presencia de varices tronculares en mujeres con prurito, pesadez y dolor, mientras que en hombres sólo se relacionan con el prurito.
En mujeres, los síntomas pueden empeorar con la menstruación, el embarazo y con tratamientos hormonales sustitutivos o anticonceptivos orales. Las complicaciones que con más frecuencia se pueden observar son: a) Cutáneas: Pigmentación (dermatitis ocre) , Hemorragia; Eccema varicoso, Tromboflebitis superficial; Hipodermitis , Trombosis venosa profunda; Celulitis, Linfangitis ; Úlcera flebostática . b) Vasculares: Hemorragia; Eccema varicoso, Tromboflebitis superficial; Hipodermitis, Trombosis venosa profunda; Celulitis, Linfangitis. Desde el punto de vista morfológico, las varices se clasifican en: a) Telangiectasias o Arañas vasculares: son dilataciones de pequeñas venas o capilares intradérmicos . b) Varices Reticulares : son dilataciones de venas de pequeño calibre, generalmente en cara externa del muslo, pierna, rodilla y en el hueco poplíteo. c) Varices Tronculares : son las que afectan a las safenas o sus ramas afluentes.
En relación a la clínica, existen distintas clasificaciones (Widmer, Porter) pero se expone la clasificación CEAP, recomendada por la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular. La letra C evalúa los hallazgos clínicos: CO= no hay signos visibles o palpables de lesión venosa, Cl= presencia de telangiectasias o venas reticulares, C2= varices, C3= edema, C4= cambios cutáneos relacionados con una patología venosa sin ulceración, C5= cambios cutáneos con úlcera cicatrizada, C6= cambios cutáneos con úlcera activa. Después del número se escribe la letra "A" si el paciente está asintomático y "S" si presenta síntomas. La letra E se refiere a la etiología: Ec= enfermedad congénita, Ep= enfermedad primaria o sin causa conocida, Es= enfermedad secundaria o con causa conocida. La letra A describe los hallazgos anatómicos encontrados con el Eco- Doppler: Venas Superficiales (As)*, Venas Profundas
(Ap)* y Venas Perforantes* (* Se añade un número en función de la vena afectada) . La letra P hace referencia a la fisiopatología : PR= reflujo, PO= obstrucción, PR, O= ambos. Además, ha de usarse una escala que mida la incapacidad causada por la IVC: 0= paciente asintomático, 1= paciente con síntomas que no precisa medidas de compresión, 2= paciente que puede trabajar 8 horas sólo con medidas de compresión, 3= paciente incapaz de trabajar incluso con medidas de compresión.
Para el tratamiento de la IVC deben tomarse ciertas medidas como: a) Reducción de peso en caso de obesidad; b) Evitar periodos prolongados en bipedestación o sedestación; c) Uso de calzado ancho y cómodo, evitar el empleo de tacones; d) Realizar ejercicios que impliquen la flexión de los tobillos, para activar el bombeo muscular; e) Elevar los pies sobre el nivel del corazón durante 15-30 minutos varias veces al día, para reducir la sintomatología y el edema. Dormir con los pies de la cama elevados unos 15 era. , f) Evitar el calor.
La compresión mejora el retorno venoso y reduce el reflujo, disminuyendo la presión venosa. Mejora la sintomatología y el edema, retardando la evolución de la enfermedad. Está indicada en todos los pacientes que presenten sintomatología de IVC o Varices y que tengan un índice Tobillo / Brazo > 0.9. Las medias de compresión elástica aplican una presión decreciente desde el tobillo hasta la cintura o rodilla. Se clasifican según la presión que aplican sobre los maleólos, en medias de compresión ligera- moderada, compresión normal y compresión fuerte. La indicación de cada clase guarda relación directa con la severidad de la enfermedad a mayor sintomatología o gravedad de las complicaciones, mayor presión se debe aplicar .
Es fundamental adaptar la talla de media a cada paciente, siguiendo las indicaciones de cada fabricante, para evitar que la media actúe como un torniquete por estar demasiado apretada o que sea ineficaz por no aplicar suficiente presión. Además, el paciente debe ser advertido de que las medias debe ponérselas antes de levantarse de la cama, momento en que las venas de las piernas estarán menos repletas .
La mayoría de los pacientes responderán bien al uso de medias corta (hasta la rodilla) pero en aquellos que presenten varices sintomáticas en el muslo, está indicado el uso de medias altas.
La compresión inelástica, se basa en la creación de un envoltorio rígido alrededor de la pierna de forma que proporcione presión durante la fase de contracción muscular, pero no en reposo, lo que permite un mejor vaciado venoso. Es más eficaz que la compresión elástica en los casos de mayor gravedad
(úlcera venosa, sintomatología rebelde a otro tratamiento) . Este tipo de compresión se puede aplicar por medio de: a) Vendajes: su eficacia depende de la pericia en la colocación; b) "Manga de Unna" : es una prenda de algodón que se estira desde el tobillo hasta la rodilla, atándose con lazos por delante, lo que permite ajustar la presión; c) "Circ-Aid" : es una serie de tiras de nylon que rodean la pierna y se ajustan mediante velero; d) Las Bombas de Compresión Neumática: están indicadas para el linfedema, la ulceración venosa o la presencia de edema severo. Deben de usarse asociadas a otro tipo de medidas de compresión.
La terapia farmacológica incluye fármacos venotónicos y vasoprotectores ; los cuales mejoran la sintomatología de la IVC.
Actualmente, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de la
Insuficiencia Venosa Crónica están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica tan específica, que en múltiples ocasiones llega a ser limitada respecto a la diversidad de síntomas que presentan los pacientes que cursan con dicha enfermedad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Son diversos los grupos medicamentosos utilizables en esta patología constituyendo un banco de medicamentos que, debidamente indicado, proporciona excelentes resultados en los cuadros de insuficiencia venolinfática y sus complicaciones.
Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica útil para el control y tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica que logre reducir la sintomatologia y mejorar el retorno venoso, además de disminuir el riesgo de que se presenten complicaciones, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de diversos agentes venotónicos y vasoprotectores, mismos que actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, que brinda importantes beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico, mayor rapidez de acción farmacológica, reducción del riesgo de que se presenten complicaciones y disminución del riesgo de manifestar efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes venotónicos o vasoprotectores son un amplio grupo de fármacos que actúan sobre las fibras musculares lisas de la pared venosa, mediante mecanismos calcio-dependientes modulados por una regulación neurohormonal alfa-adrenérgica . El aumento del tono venoso es por estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos o por inhibición de la degradación de la noradrenalina . Su uso no sustituye sino que complementa las medidas de compresión y los cuidados posturales .
Los agentes venotónicos reducen la fragilidad y la permeabilidad vascular, además de que pueden mejorar parcialmente la sintomatología, en especial la sensación de cansancio y el edema. Muchos de ellos tienen su origen en el rutósido, un glucósido al que se le atribuyen propiedades vitamínicas, siendo ejemplo de éstos: el cromocarb, la Diosmina, el ácido flavódico, la hidrosmina y la troxerutina. Otros fármacos desarrollan efectos antihemorrágicos adicionales, como son: la aminaftona y la naftazona. También están catalogados como venotónicos: el Dobesilato calcico, el extracto de Castaño de indias y su principal componente activo, la escina.
El uso de agentes venotónicos en pacientes que padecen de Insuficiencia Venosa Crónica tiene el fin de reducir temporalmente la intensidad de los síntomas manifestados por dicha patología. Es importante también recordar la existencia de una serie de medidas útiles para disminuir la estasis venosa, como son: la práctica de ejercicio físico moderado (andar, pedalear, nadar) y llevar calzado sin tacón alto, además de las mencionadas medias elásticas .
La eficacia de los anticoagulantes en sus diversas indicaciones está aceptada por todos y ya no se discute. Otro tanto ocurre con los fibrinolíticos y antiinflamatorios. Sin embargo, puede ser motivo de discusión las indicaciones de los antiagregantes, diuréticos y diversos preparados tópicos. La técnica esclerosante requiere el empleo de una serie de sustancias que podemos considerarlas como medicamentos. Cada cierto tiempo surgen discusiones sobre la conveniencia o no de utilizar venotónicos y linfotropos. Los objetivos fisiopatológicos del tratamiento con venolinfotropos son principalmente: aumentar el tono venoso, reducir la permeabilidad capilar y disminuir la fragilidad capilar.
En particular los efectos sobre tono venoso y la permeabilidad capilar han sido los mas estudiados, constituyendo dos de los ejes de la investigación terapéutica sobre la eficacia de diversos medicamentos. Mas recientemente acordes con los avances en los métodos de exploración y en los conocimientos fisiopatológicos, se han establecido otros tres objetivos: corregir las perturbaciones microcirculatorias ; corregir las desviaciones hemorreológicas ; mejorar la actividad fibrinolítica parietal .
La eficacia de los venotónicos y linfotropos y su seguridad han sido puestas de manifiesto en numerosos trabajos doble-ciego frente a placebo y tres años de experiencia clínica en su empleo. Así, podemos considerarlos como útiles para el tratamiento de la insuficiencia venolinfática. Desaconsejar su empleo es un error grave y supone derivar el tratamiento hacia otros fármacos menos adecuados en patología venolinfática, con la consiguiente repercusión negativa en la evolución de estos procesos, lo cual se evidencia en un aumento de las consultas ambulatorias, aumento en los ingresos hospitalarios y mayor ausentismo laboral.
La patología vascular se ha beneficiado mucho en las últimas décadas a partir de un mayor desarrollo de la investigación farmacológica. Así, han aparecido principios activos que inciden directamente sobre la pared o dinámica de los vasos, fármacos que interrumpen la cascada de la coagulación o modificadores de aspectos sindrómicos linfovenosos , como el edema o la inflamación, han mejorado en sus versiones mas actuales la seguridad y el pronóstico en el manejo de esta patología.
La medicación oral, muy similar a la que utilizamos hoy, ya figuraba descripta en el papiro de Ebers (1500 a. C) . A pesar de los siglos transcurridos, pocos han sido los adelantos sustanciales en este campo. Más del 60% de los medicamentos que utilizamos a diario proceden o tienen su origen en plantas vasculares, algas y hongos. Muchos profesionales de la flebología incluso ignoran la procedencia natural de muchos de los fármacos que utilizan.
Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la velocidad y la magnitud de la absorción y excreción de un fármaco son mas importantes que la dosis para determinar su acción en el organismo. Se ha progresado notablemente en el desarrollo de sistemas terapéuticos que permiten dirigir los fármacos hacia las células u órganos predeterminados. El objetivo final de todo proceso de desarrollo de principios activos consiste en obtener la información suficiente para hacer un balance del riesgo / beneficio de su uso en una indicación clínica especifica en términos de comparación de diferentes alternativas, además de evitar reacciones adversas que provoquen cambios desfavorables, y no intencionales, en la estructura
(signos), función (síntomas) o química (datos de laboratorio) en el cuerpo, temporalmente asociado con el uso de un fármaco en seres humanos.
Dentro de los fármacos venoactivos se encuentran: a) los tónicos venosos, como el Ruscus aculeatus, Aesculus hippocastanum, Brusco, Esculina,- b) los fármacos que aumentan la resistencia microvascular , como los antocianósidos , el Dobesilato de calcio, la Diosmina, la Hesperidina, el cromo-carbo-dietilamina, la rutina, la troxerrutina y el hidroxi-etil-rutósido,- c) los bloqueadores de enzimas lisosomales, como naftasona; d) los fármacos de acción venolinfática, como hidrosmina, Diosmina micronizada y e) los fármacos linfotropos, como los activadores del flujo linfático, entre ellos Melilotus officinalis, Ruscus aculeatus, Troxerrutina, Hidroxi-etil-rutósidos .
La fracción flavonoide purificada micronizada esta constituida por Diosmina en un 90% y flavonoides en un 10% expresados como Hesperidina; mismos que pertenecen al grupo de fármacos con acción venolinfática, que protegen la microcirculación del daño secundario y de la presión venosa incrementada por la deambulación.
La fracción flavonoide purificada micronizada reduce la interacción entre leucocitos y células endoteliales , inhibiendo la expresión de la molécula de adhesión I endotelial intercelular (ICAM-I) y la molécula de adhesión de la célula vascular (VCAM) , así como la expresión de la superficie de algunas moléculas de adhesión a leucocitos (monocitos o neutrófilos CD62 L, CDIlB) .
La Diosmina y Hesperidina ejercen una acción en el sistema vascular de retorno. A nivel de las venas disminuyen la distensibilidad venosa y reducen la estasis venosa. A nivel de microcirculación, normalizan la permeabilidad capilar y refuerzan la resistencia capilar.
Producen un aumento del tono venoso porque prolongan la actividad de la noradrenalina sobre la pared venosa, no solo activan el retorno venoso, sino que también estimulan y mejoran el drenaje linfático, mejoran la microcirculación, protegen la pared venosa contra los mediadores bioquímicos implicados en la reacción inflamatoria y ejercen un efecto inhibidor sobre la síntesis de las prostaglandinas PGE2, PGF2 α y Tromboxano B2, al mismo tiempo actúan sobre las formas reactivas del oxígeno producidas por los polimorfonucleares e inhiben la reacción de degradación del AMP cíclico por acción de la fosfodiesterasa . Aumentan el tono venoso porque actúan en forma directa y potente sobre la túnica muscular de la pared venosa, mejorando con ello el débito venoso, disminuyendo la distensión y la estasis venosa.
El Dobesilato de calcio (2,5 dihidroxi-benzeno- sulfonato) , diferente de los extractos de plantas, tiene una estructura química precisa y propiedades farmacológicas bien definidas. Actúa sobre el endotelio y la membrana basal de los capilares, bloqueando la hiperpermeabilidad, inhibiendo la agregación plaquetaria e inhibiendo la hiperviscosidad de la sangre y mejorando el drenaje linfático.
El Dobesilato de calcio inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o acortamiento de las células endoteliales ; bradicinina, histamina y serotonina, normalizando la permeabilidad capilar.
Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacáridos , componentes de la membrana basal, y facilita la reticulación de sustancias colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes Dobesilato de calcio - colágeno, normalizando así la resistencia capilar. El Dobesilato de calcio evita la destrucción de las membranas plaquetarias y su actividad trombogénica,- además manifiesta un efecto antiaglutinante eritrocitario que produce una mejoría de la viscosidad sanguínea; incrementa la elasticidad y deformabilidad eritrocitaria, permitiendo una mejor irrigación de los tejidos; reduce el nivel de proteínas plasmáticas de alta densidad, disminuyendo la viscosidad plasmática; incrementa el flujo linfático de retorno con lo cual se obtiene un efecto antiedematoso .
Después de su administración oral, el Dobesilato de calcio es absorbido completamente por el tracto gastrointestinal, alcanzando un pico plasmático de 8 mcg/mL. alrededor de las 6 horas.
La vida media plasmática del Dobesilato de calcio es de alrededor de 5 horas, se liga a proteínas plasmáticas en alrededor del 20 al 25%. El 50% de la dosis administrada se elimina por la orina dentro de las primeras 24 horas. El otro 50% se elimina por las heces .
Existen en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica, en los cuales encontramos diversos principios activos que están formulados de forma independiente; no obstante, en este tipo de patología es de vital importancia evitar las complicaciones severas, así como reducir rápidamente la sintomatología de los pacientes que padecen de IVC; por lo tanto, la actividad de un grupo de fármacos que actúen por diferentes vías es indispensable para conseguir la recuperación completa de los pacientes que cursan con dicha enfermedad.
La composición farmacéutica que es motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación sinérgica de tres principios activos que actúan como agentes venotónicos y vasoprotectores, como lo son el principio activo: Fracción Flavonoide Purificada Micronizada, equivalente a 90% de Diosmina y 10% de Hesperidina y el principio activo: Dobesilato de calcio, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual está indicada para el control y tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica. Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada tomando en cuenta que los principios activos contenidos en la formulación cuentan con gran eficacia y capacidad para controlar y mejorar los signos y síntomas manifestados por dicha enfermedad en menor tiempo, utilizando menores concentraciones de los mismos, además de lograr la maximización de su efecto terapéutico, el incremento de su acción farmacológica, la prevención de los riesgos de que aparezcan complicaciones severas y la reducción de los riesgos de que se presenten efectos adversos.
El primer agente venotónico y vasoprotector utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Diosmina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 225.0 mg hasta 450.0 mg por unidad de dosis.
El segundo agente venotónico y vasoprotector utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Hesperidina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 25.0 mg hasta 50.0 mg por unidad de dosis. El tercer agente venotónico y vasoprotector utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Dobesilato de calcio, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg hasta 1.0 g por unidad de dosis.
Para evaluar la efectividad de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico que resulta al combinar los principios activos: Diosmina, Hesperidina y Dobesilato de calcio en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos.
ESTUDIO COMPARATIVO DE LA EFECTIVIDAD DE DIOSMINA / HESPERIDINA; DOBESILATO DE CALCIO VS. LA COMBINACIÓN DE LOS TRES AGENTES EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA. Realizamos un estudio clínico comparativo, randomizado, en el cual se incluyeron 150 pacientes con Insuficiencia Venosa Crónica.
Todos los pacientes fueron tratados en primer lugar con la terapia convencional, combinando la compresión con el tratamiento farmacológico.
Los pacientes fueron divididos en tres grupos de tratamiento :
• Pacientes del Grupo 1: recibieron Diosmina 450 mg / Hesperidina 50 mg cada 12 horas, durante dos meses .
• Pacientes del Grupo 2: recibieron Dobesilato de calcio 500 mg cada 12 horas, durante dos meses. • Pacientes del Grupo 3 : recibieron la combinación de Diosmina 225 mg / Hesperidina 25 mg / Dobesilato de calcio 250 mg una vez al día, durante dos meses. A los pacientes se les realizó historia clínica completa con examen físico, evaluándose con Eco Doppler y con la clasificación de CEAP, véase Tabla 1.
Tabla L Análisis CEAP La letra C evalúa los hallazgos clínicos
CO No hay signos visibles o palpables de lesión venosa
C1 Presencia de telangiectasias o venas reticulares
C2 Várices
C3 Edema
C4 Cambios cutáneos relacionados con Ia patología venosa, sin ulceración
C5 Cambios cutáneos con úlcera cicatrizada
C6 Cambios cutáneos con úlcera activa
Después del número se escribe Ia letra "A" si el paciente está asintomático y "S" si presenta síntomas La letra E se refiere a Ia etiología
Ec Enfermedad congénita Ep Enfermedad primaria o sin causa conocida Es Enfermedad secundaria o con causa conocida
La letra A describe los hallazgos anatómicos encontrados con el Eco-Doppler
Venas superficiales (As)*
Venas profundas (Ap)*
Venas perforantes*
* Se añade un número en función de Ia vena afectada
La letra P hace referencia a Ia fisiopatología
PR Reflujo PO Obstrucción PR, O Ambos RESULTADOS .
No hubo diferencias significativas entre los grupos con relación a edad y sexo.
20 pacientes del Grupo 1 y 14 del Grupo 2, reportaron efectos adversos como fueron: dolor de cabeza y sensación de agotamiento; sin embargo, no fue necesario suspender el tratamiento. No se reportaron efectos adversos en el Grupo 3, véase Tabla 2.
Tabla 2. Datos demográficos y sintomatológicos iniciales
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3
(n=50) (n=50) (n=50)
Edad 45 ± 9 46 ± 5 47 ± 7
Sexo F/M 48 / 2 49 / 1 46 / 4
Dolor extremidad 100% 100% 100%
Pesadez 100% 100% 100%
Prurito 80% 83% 88%
Doppler >9 >9 >9
Calambres 100% 100% 100%
Todos los pacientes que se incluyeron en los 3 grupos de tratamiento presentaron alteraciones visibles o palpables de lesión venosa, en la Tabla 3 se muestra como 0.
Todos los pacientes que se incluyeron en los 3 grupos tenían presencia de telangiectasias o venas reticulares (Cl) . Además el 100% de los pacientes mostró varices (C2) . Ningún paciente incluido en los 3 grupos presento edema al momento inicial de la visita (C3) .
El 100% de los pacientes mostró cambios cutáneos relacionados con la patología, como: pigmentación y lipodermatosclerosis, sin ulceración (C4) .
Ningún paciente tenía cambios cutáneos con úlcera cicatrizada o úlcera activa (C5 y C6) .
2 pacientes del Grupo 1, así como 4 pacientes del Grupo 2 y 4 pacientes del Grupo 3 presentaron etiología primaria o sin causa conocida (Ep) .
El resto de los pacientes de los tres grupos presentaron enfermedad secundaria o con causa conocida, la mayoría fue postraumatismo (Es) .
Las venas profundas (Ap) fueron las mayormente afectadas.
La fisiopatología demostró que fue por reflujo (PR) .
CONCLUSIONES .
Los efectos adversos reportados en los Grupos 1 y 2, corresponden a sintomatología debida a la dilatación venosa y a un mejor retorno venoso; sin embargo, no fue necesario suspender el tratamiento. Se puede observar en las Tablas 2 y 4 un cambio importante y significativo de la sintomatología de los pacientes, si bien, en los tres grupos hubo una total mejoría de la sintomatología, es de llamar la atención que en el Grupo 3 la combinación mostró resultados semejantes comparados con los Grupos 1 y 2 utilizando menores concentraciones de los principios activos, sin manifestación de efectos adversos. Utilizar menores concentraciones de los principios activos en forma combinada produce un eficaz efecto sinérgico con menores riesgos de que se presenten efectos adversos.
Tabla 3. El análisis CEAP inicial mostró los siguientes datos
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3
(n=50) (n=50) (n=50)
CO 0 0 0
C1s 100% 100% 100%
C2s 100% 100% 100%
C3 0 0 0
C4s 100% 100% 100%
C5 0 0 0
C6 0 0 0
Ec 0 0 0
Ep 2 4 4
Es 48 46 46
Venas Ap Ap Ap
PR 100% 100% 100%
C= Hallazgos clínicos E= Etiología A= Hallazgos anatómicos P= Fisiopatología
Tabla 4. Datos finales de Ia sintomatología
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3
(n=50) (n=50) (n=50)
Dolor extremidad 0 0 0
Pesadez 0 0 0
Prurito 0 0 0
Doppler <9 <9 <9
Calambres 0 0 0

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓNHabiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de tres fármacos que actúan como agentes venotónicos y vasoprotectores , tal como son: la fracción flavonoide purificada micronizada de los principios activos Diosmina y Hesperidina y el principio activo Dobesilato de Calcio, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 225.0 mg hasta 450.0 mg para la Diosmina, desde 25.0 mg hasta 50.0 mg para la Hesperidina y desde 250.0 mg hasta 1.0 g para el Dobesilato de calcio; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual está indicada para el control y tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crónica .
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primero de los agentes venotónicos y vasoprotectores , como lo es el principio activo: fracción flavonoide purificada micronizada de Diosmina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 225.0 mg hasta 450.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 225.0 mg por unidad de dosis .
3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el segundo de los agentes venotónicos y vasoprotectores, como lo es el principio activo: fracción flavonoide purificada micronizada de Hesperidina, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 25.0 mg hasta 50.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 25.0 mg por unidad de dosis.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tercero de los agentes venotónicos y vasoprotectores, como lo es el principio activo: Dobesilato de calcio, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg hasta 1.0 g, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 250.0 mg por unidad de dosis.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas .
6. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque manifiesta una importante eficacia y capacidad para controlar y mejorar los signos y síntomas provocados por la Insuficiencia Venosa Crónica en menor tiempo, utilizando menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, además de lograr el incremento de su acción farmacológica, la maximización de su efecto terapéutico, la prevención del riesgo de que aparezcan complicaciones graves y la reducción del riesgo de que se presenten efectos adversos.
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