KR101758949B1 - 활성 성분으로 ｌ-카르니틴 또는 프로피오닐 ｌ-카르니틴을 포함하는, 만성 정맥 기능부전의 예방 또는 치료용 복합 조성물 - Google Patents
활성 성분으로 ｌ-카르니틴 또는 프로피오닐 ｌ-카르니틴을 포함하는, 만성 정맥 기능부전의 예방 또는 치료용 복합 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
활성 성분으로 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하는, 만성 정맥 질환들의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 복합 조성물이 기재된다.
Description
본 발명은 활성 성분으로 L-카르니틴 또는 이의 유도체 또는 그의 염, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하는, 만성 정맥 기능부전(CVI)의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 복합 조성물에 관한 것이다.
인간에서 동맥은 산소가 풍부한 혈액을 심장으로부터 나머지 신체로 가져다주며, 정맥은 산소가 부족한 혈액을 심장으로 되돌린다. 인간 다리 정맥이 충분한 혈액을 심장으로 퍼낼 수 없을 때 만성 정맥 기능부전(CVI)이 개시된다. CVI는 때때로 만성 정맥 질환, 또는 CVD로도 불린다.
인간은 3종류의 정맥을 갖는다: 얕은 정맥은 피부 근처에 놓이며, 깊은 정맥은 근육군 내에 놓이고, 관통 정맥은 얕은 정맥과 깊은 정맥을 연결한다. 깊은 정맥은 심장으로 직접 향하는, 인간 신체의 가장 큰 정맥인 대정맥으로 이어진다.
인간이 똑바른 자세로 있을 때, 다리 정맥 내 혈액은 중력에 대항하여 심장으로 복귀해야 한다. 이를 수행하기 위해, 다리 근육은 다리 및 발의 깊은 정맥을 압착하여 혈액이 심장으로 되돌아가는 것을 돕는다. 정맥 내에서 밸브로 불리는 일방향 판은 혈액이 올바른 방향으로 흐르도록 유지한다. 다리 근육이 이완되면, 정맥 내부의 밸브가 닫힌다. 이는 혈액이 반대로 다리 아래로 되돌아 흐르는 것을 예방한다. 혈액을 심장으로 되돌려 보내는 전체 과정은 정맥 펌프로 불린다.
인간이 걷고 다리 근육이 압착할 때에는, 정맥 펌프가 잘 작동한다. 그러나 환자가 특히 장시간 동안 착석 또는 기립할 때, 다리 정맥 내의 혈액이 모여 정맥 혈압을 증가시킬 수 있다. 깊은 정맥 및 관통 정맥은 보통 단기간의 증가한 압력을 견딜 수 있다. 그러나 장시간 동안의 착석 또는 기립은 정맥벽이 유연하기 때문에 이를 신장시킬 수 있다. 시간이 지남에 따라 감수성 개인에서는 정맥벽이 약화되고 정맥 밸브가 손상되어 CVI를 일으킬 수 있다.
CVI 동안, 발목이 부을 수 있고, 장딴지가 경직된 것을 느낄 수 있다. 다리도 무겁거나, 피곤하거나, 불편하거나, 쑤시는 것을 느낄 수 있다. 환자는 보행 동안 또는 정지 직후 통증을 느낄 수 있다.
CVI는 정맥류에 연관될 수 있다. 정맥류는 피부를 통해 볼 수 있는 팽창된 정맥이다. 종종 푸른색이며 부풀고 꼬여 보인다. 거대 정맥류는 홍반, 홍조 및 궤양과 같은 피부 변화를 일으킬 수 있다.
CVI는 또한 정맥 내의 고인 혈액 압력으로 인한 다리 부종과 함께 문제를 일으킬 수 있다. 림프계도 CVI를 보상하기 위해 림프로 불리는 액체를 생성할 수 있다. 이어서 인간 다리 조직이 이 액체의 일부를 흡수할 수 있으며, 이는 다리가 붓는 경향성을 증가시킬 수 있다. 심한 경우, CVI 및 다리 부종이 다리 저부에 궤양 형성을 일으킬 수 있다.
장기간에 걸쳐, 다리 정맥 내부의 일반 압력보다 높은 혈압은 CVI를 일으킨다. CVI의 다른 원인에는 깊은 정맥 혈전증(DVT) 및 정맥염이 포함되며, 둘 다 정맥을 통한 혈액의 자유로운 흐름을 막아 정맥 내에서 승압을 일으킨다.
DVT는 혈액 응고(적절히는 혈전으로 불림)가 깊은 정맥 또는 관통 정맥으로부터 심장을 향한 혈액 흐름을 차단할 때 일어난다. 차단된 정맥을 통과하려는 혈액은 정맥 내 혈압을 증가시킬 수 있으며, 이는 다시 밸브에 과부하를 가한다. 적절히 작동하지 않는 정맥 밸브는 이들이 신장되어 더 이상 효율적으로 작동하지 않기 때문에 무력한 것으로 불리며, 무력한 밸브는 CVI에 기여한다. 때때로 정맥 내 혈액 응고가 떨어져 나와 폐로 이동할 수 있기 때문에, DVT는 다리 부종을 일으키고 즉각적인 의료적 처리를 필요로 하는 잠재적으로 심각한 상태이다. 상기 상태는 폐 색전증으로 불린다.
정맥염은 얕은 정맥 또는 깊은 정맥이 팽창하여 염증이 일어날 때 발생한다. 상기 염증은 혈액 응고를 형성하며, DVT도 일으킬 수 있다.
CVI에 대한 위험성을 증가시킬 수 있는 인자들에는 정맥류 가족력, 과체중, 임신, 운동 부족, 흡연 및 장시간에 걸친 기립 또는 착석이 포함된다. CVI는 누구나 걸릴 수 있지만, 연령 및 성별도 CVI 발생 경향을 증가시킬 수 있는 요인이 될 수 있다; 50세를 넘은 여성이 가장 자주 CVI에 걸린다.
경증 CVI에 대해서는 의사가 압축 스타킹을 추천할 수 있다. 압축 스타킹은 정맥을 압착하여 과다 혈액이 역행하는 것을 중지시키는 탄성 스타킹이다. 이러한 방식으로 압축 스타킹은 종종 피부 궤양의 치유를 돕고 이것이 재발하는 것을 예방할 수 있다. 환자는 평생 매일 압축 스타킹을 착용해야할 수 있다.
보다 중증인 CVI는 경화요법으로 불리는 주사로, 또는 수술적 시술로 치료할 수 있다. CVI를 갖는 환자의 10% 미만은 문제를 고치기 위해 수술을 필요로 한다. 수술적 치료에는 정맥의 절제, 정맥 스트리핑, 우회 수술, 밸브 복구 및 혈관성형술 또는 스텐트 시술이 포함된다.
루틴, 옥세루틴 또는 루토시드로도 불리는 플라보노이드, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘은 이들의 항산화 특성에 대해 널리 공지되어 있으며, 이들은 순환계, 즉 혈액 및 미세혈관 내피 세포들에 영향을 주는 다른 특성도 나타낸다(G.I.O.T. 2009;35:23-33).
여러 역학 연구들은 이들 플라보노이드들이 순환 개선 및 심혈관계 질환들에 대한 일반적 위험 감소와 연관됨을 제시한다. 이들 보호 작용들에 내재한 기전들에는 항혈전, 항허혈, 항산화 및 혈관이완 특성들이 포함된다. 특히 이들 플라보노이드들은 혈관확장, 혈소판 응고 감소 및 저밀도 지단백질(LDL)들의 산화 방지에 의해 순환을 개선하는 작용들을 한다(Journal of Agricultural and Food Chemistry 2008 56(15), pp 6185-6205).
이들 플라보노이드들은 또한 주로 아라키돈산 유도체, 프로스타글란딘 E2, F2 및 트롬복산 A2인 상이한 친염증성 매개체들의 합성 및 생물학적 활성들의 억제 결과로 여겨지는 강력한 항염 특성들을 나타낸다. 이러한 절차들은 미세순환을 염증 절차들로부터 보호함으로써 정맥 긴장 및 림프 배액을 개선하고, 모세혈관 과투과성을 감소시킨다.
상기 효과는 임상 연구들에서도 나타났다. Belcaro 등의 연구(Angiology, 59; 5S)는 이들 플라보노이드들이 정맥 고혈압 및 당뇨병성 미세혈관병증에서의 모세혈관 여과 증가와 부종의 제어 및 치료에 효과적이었음을 나타내었다.
Belcaro 등에 의한 또 다른 연구(Angiology, March 1, 2008; 59(1) suppl. 7S-13S)도 만성 정맥 기능부전(CVI), 정맥류, 및 깊은 정맥 질환의 증상들 및 증후들과 만성 정맥 질환의 치료에서의 이들 플라보노이드들의 용도를 관찰하였다.
[Rev Fr Gynecol Obstet. 1991 Feb 25; 86(2 Pt 2): 209-12]에서는 여성(절반은 생리 전 증후군을 갖고 절반은 임신함)에서 트록세루틴이 하지의 정맥 기능부전 및 질 정맥류의 치료에 유용하였음을 보고한다.
[Br. J. Surg. 2000, 87; 868-872]에서는 디오스민이 혈관 보호에 참여하는 항염 작용들을 가지며, 우수한 혈액 순환 유지에 기여하고, 정맥 긴장을 유지하는 것으로 보고된다.
[Farmaco, 40(11); 709-712]에서는 헤스페리딘이 항산화 작용을 가지며, 트록세루틴 및 디오스민과 함께 건강한 혈관 기능들을 촉진하는 것으로 보고된다.
US 4255449에서는 L-카르니틴이 HDL 콜레스테롤을 증가시키고 고콜레스테롤 수준에 연관된 질환들을 치료하는데 유용한 것으로 보고된다.
WO04091602 9에서는 L-카르니틴이 심혈관계 질환들의 치료에 유용한 것으로 보고된다.
US 5811457에서는 프로피오닐 L-카르니틴이 만성 폐쇄 동맥경화의 치료에 유용한 것으로 보고된다.
WO 2007045639에서는 프로피오닐 L-카르니틴이 투석 환자들의 좌심실 비대증 치료에 유용한 것으로 보고된다.
US 4343816에서는 프로피오닐 L-카르니틴이 말초 혈관 질환들의 치료에 유용한 것으로 보고된다.
또한, 본 발명의 화합물들이 정맥 질환들의 치료를 위해 유용한 것으로 나타난 다른 문헌들이 존재하지만, 이들 중 어느 것도 본 발명의 조성물이 나타내는 예상치 못한 상승 효과를 언급하거나 제시하지 않았다.
활성 성분으로 L-카르니틴 또는 이의 유도체(예로 프로피오닐 L-카르니틴) 또는 그의 염, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하는 복합 조성물에 만성 정맥 기능부전(CVI) 및 만성 정맥 질환(CVD) 또는 이들의 합병증들로부터 선택되는 정맥 질환들의 예방 및/또는 치료에 대해 놀라운 상승 효과가 부여된다는 것이 이제 발견되었다.
정맥 합병증들 또는 질환들(CVI 또는 CVD로 인한)의 예는 다음에 보고된다: 직장, 항문 및 질 정맥들의 붓기 및 염증; 정맥 고혈압; 투과도 증가; 부종; 모세혈관 손상; 피부 변화; 정맥 다리 궤양; 발목 붓기; 무거운 다리; 정맥류; 다리 붓기; 궤양; 정맥 혈전증; 정맥염; 혈전-정맥염; 폐 색전증; 치질.
따라서 본 발명의 하나의 목적은 활성 성분으로 L-카르니틴 또는 이의 염, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하는 복합 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이의 염, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하는 복합 조성물이다.
상술된 조성물들은 정맥 질환들의 치료를 위해 유용한 다른 활성 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기를 포함하는 조성물이다:
(a) 용량 10 내지 3000 mg, 바람직한 용량 50 mg 내지 400 mg, 가장 바람직한 용량 136 mg의 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴.
(b) 용량 900 mg 내지 50 mg, 바람직한 용량 400 mg 내지 200 mg, 가장 바람직한 용량 300 mg의 트록세루틴;
(c) 용량 900 mg 내지 50 mg, 바람직한 용량 400 mg 내지 200 mg, 가장 바람직한 용량 300 mg의 디오스민; 및
(d) 용량 10 mg 내지 500 mg, 바람직한 용량 50 mg 내지 200 mg, 가장 바람직한 용량 100 mg의 헤스페리딘.
본 발명의 다른 목적은 항-만성 정맥 기능부전 및 이들의 합병증들에 사용하기 위한 상술한 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 항-만성 정맥 질환 및 이들의 합병증들에 사용하기 위한 상술한 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은 만성 정맥 기능부전, 만성 정맥 질환 및 이들의 합병증들의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 상술한 조성물의 용도이며, 여기서 상기 합병증들은 직장, 항문 및 질 정맥들의 붓기 및 염증; 정맥 고혈압; 투과도 증가; 부종; 모세혈관 손상; 피부 변화; 정맥 다리 궤양; 발목 붓기; 무거운 다리; 정맥류; 다리 붓기; 궤양; 정맥 혈전증; 정맥염; 혈전-정맥염; 폐 색전증; 치질을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 만성 정맥 기능부전, 만성 정맥 질환 및 이들의 합병증들의 예방 또는 치료용 식이 보충제의 제조를 위한 상술한 조성물의 용도이다.
본 발명의 조성물은 코엔자임, 미네랄 물질, 항산화제, 비타민, 항응고제 및 정맥 질환들의 치료를 위해 유용한 제제를 추가로 포함할 수 있다.
L-카르니틴의 염이란 독성 또는 부작용을 일으키지 않는 산과 L-카르니틴의 임의 염을 의미한다.
해당 염들의 비제한적 예로는 다음이 있다: 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트, 산 아스파르테이트, 산 시트레이트, 시트르산마그네슘, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 푸마르산마그네슘, 락테이트, 말레에이트 및 산 말레에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 무케이트, 타르트르산마그네슘, 2-아미노-에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 타르트르산콜린, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트.
FDA-허가된 약제학적으로 허용가능한 염들의 목록은 문헌 [Int. J. of Pharm. 33(1986), 201-217]에 주어진다.
본 발명에 따른 L-카르니틴, 프로피오닐 L-카르니틴, 트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘은 "조화되는 방식으로" 투여될 수 있다. 상기 화합물들의 "조화되는 방식으로"란 공동-투여, 즉 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴 및 하나 이상의 트록세루틴, 디오스민, 헤스페리딘의 실질적으로 동시적이거나 순차적인 보충이나 또는 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 선택적으로 추가 포함하는 복합물 및 혼합물 중 상기 활성 성분들을 포함하는 조성물의 투여와 동일한 의미이다.
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 형태로 경구, 비경구, 정맥 내, 국소 및/또는 경피 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
투여 형태의 예로는 사체트(sachet), 알약, 바이알, 연고, 겔 또는 리포솜 내 액체, 반액체 또는 고체 형태가 있다.
L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴은 공지된 화합물들이며, 이들의 제조 방법은 US 4,254,053에 기재된다.
트록세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘은 널리 시판되며, 이들의 CAS-No.는 각각 7085-55-4; 520-27-4 및 520-26-3이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 의약 분야의 작업자에게 친숙하고 이미 사용 중인 활성 성분들로 이루어진다.
따라서 이들이 현재 오랜 기간 시판되고 있고 있으며 인간 투여에 적합한 등급의 제품들인 한, 이들의 조달이 매우 쉽다.
임의 화합물에 대한 치료적 유효 용량은 세포 배양 분석들 또는 동물 모델들, 통상 마우스 또는 래트에서 초기에 예측할 수 있다.
동물 모델을 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 이용할 수 있다. 이어서 해당 정보를 이용하여 인간에서 유용한 용량들 및 투여 경로들을 결정할 수 있다.
인간 피험자에 대한 정확한 유효 용량은 질환 상태의 중증도, 피험자의 일반 건강, 피험자의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 복합(들), 반응 민감성, 및 치료법에 대한 내성/반응에 의존할 것이다. 상기 양은 일상적 실험으로 결정할 수 있으며, 의사의 판단 범위 내이다.
다음 비제한적 실시예들로 본 발명을 추가 예시한다.
실시예
1
래트들에서의
크로톤
오일 유도 치질 모델에서 직장-항문의 붓기 감소
웅성 SD 래트(6주령, 대략 140g)들을 Harlan Sprague Dawley로부터 구매하여 1주 동안 순응시켰다. 래트들을 국립 연구소 협의회 실험실 동물 관리 및 이용 가이드라인에 따라 무균 설비에서 유지하였다. 각 실험은 연령을 매칭한 7~8주령 래트들로 수행하였다. 래트들에서의 크로톤 오일 유도 치질 모델은 Nishiki(Nishiki 등(1988) Folia Pharmacology Japan 92:215-225; Nishiki 등(1988) Folia Pharmacol. Japan 92:227-240)에 공개된 방법에 따라 수행하였다. 간단하게, 0.16mL의 유도제(증류수:피리딘:에틸 에테르:6% 크로톤 오일/에틸 에테르(1:4:5:10))를 적신 직경 4mm의 면봉을 래트의 항문에 12초 동안 적용하였다. 크로톤 오일의 최종 농도는 3%였다. 적용 7~8시간까지 부종이 비례적으로 발생하였으며, 부종의 중증도는 24시간을 초과하여 유지되었다. 24시간 후, 래트를 안락사한 뒤 직장-항문 조직(대략 10mm 길이)을 단리하였다. 래트 체중 및 직장-항문의 중량을 측정하였다. 직장-항문 계수(RAC)를 다음 공식을 이용하여 계산하였다: 직장-항문의 중량(mg)/체중(g).
5일 동안 매일 1회 식염수(1mL) 중에 현탁한 본 발명의 화합물들을 경구 투여하였다. 본 발명의 화합물들로의 최종 치료는 크로톤 오일을 이용한 부종 유도일에 수행하였다.
본 발명의 화합물들을 단독으로 또는 하기 용량으로 복합 투여하였다: 20 mg/kg 프로피오닐 L-카르니틴 또는 L-카르니틴; 30 mg/kg 트록세루틴, 디오스민 또는 헤스페리딘.
크로톤 오일로의 치질 유도 24시간 후, 래트들의 RAC를 결정하였다.
결과를 하기 표 1에 보고한다.
표 1에 보고한 결과는 본 발명의 조성물들의 사용으로 통계적으로 유의미하게 더 큰 활성(단일 성분의 사용에 비해)이 수득되었음을 나타낸다.
사실상, 표 1에서 보고한 결과는 본 발명의 조성물들이 크로톤 오일에 의해 유도된 직장-항문의 붓기를 완벽하게 저해하였음을 나타낸다.
실시예
2
시험 화합물들의 환상 대동맥에 대한 이완제 효과
본 연구의 목적은 본 발명의 조성물들의 혈관이완 효과를 자연발생 고혈압 래트들에서 단리한 대동맥을 이용하여 조사하는 것이었다.
재료 및 방법
시험 화합물들을 조직 챔버 중에 최종 농도로 표시한 농도로 사용하였다.
동물들
10~12주령, 250~300g 체중의 웅성 자연발생 고혈압 래트(SHR)를 12 시간 명암 주기로 24ㅁ2℃, 60ㅁ20% 상대 습도로 수용하였다. 래트들에게 표준식 및 물의 식이를 자유롭게 섭취하도록 하였다. 모든 실험들은 유럽 연합의 동물의 윤리적 처리에 대한 가이드라인에 따라 수행하였다. 래트들을 경추 탈구에 의해 죽이고, 대동맥을 신속하게 박리하였다.
환상 대동맥 준비
하행 가슴 대동맥을 mM 단위로 NaCl 118, KCl 4.75, NaHCO3 25, MgSO4 1.2, CaCl2 1.8, KH2PO4 1.2 및 글루코오스 11을 함유하는 변형된 Krebs-Henseleit 용액(PSS) 중에 넣었다.
과다 지방 및 연결 조직을 제거한 후, 대동맥을 2~3 mm 고리로 절단하였다. 환상 대동맥을 PSS를 함유하고 등척성 변환기(Harvard UF-1)에 부착된 20mL 조직조 내에 기본 장력 2g 하에 실장하였다; 신호는 Powerlab 데이터 입수 시스템(AD-Instruments)으로 기록하였다. 조직조는 37℃에서, 95% O2 및 5% CO2 기체 혼합물의 기포를 넣으며 유지하였다.
시험 화합물들의 이완제 효과.
페닐에프린(1μM)으로 사전 수축시킨 환상 대동맥에 화합물을 첨가하여 시험 화합물들의 이완제 효과를 평가하였다.
대동맥을 페닐에프린으로 수축시키고 수축 반응에 도달한 후, 시험 화합물을 조에 첨가하였다. 모든 결과를 페닐에프린-유도 반응들의 최대 수축 대비 백분율로 표시하였다.
통계적 분석
결과를 초기 사전 수축 수준 대비 백분율로 표시한다.
유의성은 실제 수축 값 평균ㅁSE(군 당 n=8개 대동맥 준비)로 계산하였다. 하나의 대동맥으로부터 8개 준비물들을 연구하였다. 통계적 분석을 위한 비교 시험으로 Student t-테스트를 이용하였다.
p < 0.05 값이 유의차를 나타내는 것으로 간주하였다.
결과를 하기 표 2에 보고한다.
표 2에 보고한 결과는 페닐에프린으로 사전 수축시킨 환상 대동맥에 대한 본 발명의 조성물들의 첨가가 단일 성분들에 비해 통계적으로 유의미하게 더 활성을 갖는 내피 의존적 이완을 일으켰음을 나타낸다.
하기에 본 발명의 조성물들의 일부 비제한적 예들을 보고한다.
조성물 1
- L-카르니틴 타르트레이트 200 mg
L-카르니틴 당량 136 mg
- 트록세루틴 NECㄾ 700 mg
트록세루티나 포함 300 mg
- 디오스민 300 mg
- 헤스페리딘 98% 100 mg
헤스페리딘 당량 98 mg
조성물 2
- 프로피오닐 L-카르니틴 타르트레이트 250 mg
프로피오닐 L-카르니틴 당량 136 mg
- 트록세루틴 NECㄾ 700 mg
트록세루티나 포함 300 mg
- 디오스민 300 mg
- 헤스페리딘 98% 100 mg
헤스페리딘 당량 98 mg
조성물 3
- L-카르니틴 푸마레이트 200 mg
L-카르니틴 당량 136 mg
- 트록세루틴 NECㄾ 700 mg
트록세루티나 포함 300 mg
- 디오스민 300 mg
- 헤스페리딘 98% 100 mg
헤스페리딘 당량 98 mg
조성물 4
- 프로피오닐 L-카르니틴 푸마레이트 250 mg
프로피오닐 L-카르니틴 당량 136 mg
- 트록세루틴 NECㄾ 700 mg
트록세루티나 포함 300 mg
- 디오스민 300 mg
- 헤스페리딘 98% 100 mg
헤스페리딘 당량 98 mg
Claims (14)
- 활성 성분으로서 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 염 또는 프로피오닐 L-카르니틴의 염, 트록세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 복합 조성물:
(a) 용량 10 내지 3000 mg의 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴;
(b) 용량 50 mg 내지 900 mg의 트록세루틴;
(c) 용량 50 mg 내지 900 mg의 디오스민; 및
(d) 용량 10 mg 내지 500 mg의 헤스페리딘. - 제2항에 있어서, 하기를 포함하는 복합 조성물:
(a) 용량 50 mg 내지 400 mg의 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴;
(b) 용량 200 mg 내지 400 mg의 트록세루틴;
(c) 용량 200 mg 내지 400 mg의 디오스민; 및
(d) 용량 50 mg 내지 200 mg의 헤스페리딘. - 제2항에 있어서, 하기를 포함하는 복합 조성물:
(a) 용량 136 mg의 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴;
(b) 용량 300 mg의 트록세루틴;
(c) 용량 300 mg의 디오스민; 및
(d) 용량 100 mg의 헤스페리딘. - 제1항에 있어서, 식이 보충제인 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제인 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 코엔자임, 미네랄 물질, 항산화제, 비타민, 항응고제 및 정맥 질환들의 치료를 위해 유용한 제제를 추가로 포함하는 복합 조성물.
- 활성 성분으로서 L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 염 또는 프로피오닐 L-카르니틴의 염, 트록세루틴, 디오스민, 및 헤스페리딘을 포함하는, 정맥 질환들의 예방 또는 치료용 복합 조성물.
- 삭제
- 제8항에 있어서, 상기 정맥 질환들이 만성 정맥 기능부전, 만성 정맥 질환 및 이들의 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 복합 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 합병증이 직장, 항문 및 외음부 정맥들의 붓기 및 염증; 정맥 고혈압; 투과도 증가; 부종; 모세혈관 손상; 피부 변화; 정맥 다리 궤양; 발목 붓기; 무거운 다리(heavy legs); 정맥류; 다리 붓기; 궤양; 정맥 혈전증; 정맥염; 혈전-정맥염; 폐 색전증 또는 치질로 구성된 군으로부터 선택되는 복합 조성물.
- 제8항에 있어서, L-카르니틴 또는 프로피오닐 L-카르니틴의 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트, 산 아스파르테이트, 산 시트레이트, 시트르산마그네슘, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 푸마르산마그네슘, 락테이트, 말레에이트 및 산 말레에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 무케이트, 타르트르산마그네슘, 2-아미노-에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 타르트르산콜린, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 복합 조성물.
- 제8항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥 내, 국소 또는 경피 투여를 위한 복합 조성물.
- 제8항에 있어서, 경구 투여를 위한 복합 조성물.
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