EA004179B1 - Способ лечения неопластического заболевания при введении фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и/или фенилацетата - Google Patents
Способ лечения неопластического заболевания при введении фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и/или фенилацетата Download PDFInfo
- Publication number
- EA004179B1 EA004179B1 EA200100168A EA200100168A EA004179B1 EA 004179 B1 EA004179 B1 EA 004179B1 EA 200100168 A EA200100168 A EA 200100168A EA 200100168 A EA200100168 A EA 200100168A EA 004179 B1 EA004179 B1 EA 004179B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N (4s)-5-amino-5-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(=O)N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 26
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 229910052708 sodium Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 41
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 14
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 claims description 3
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims 1
- 206010018901 Haemoglobinaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC(=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 206010020597 Hyperchloraemia Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 206010020955 Hypochloraemia Diseases 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- JABIYIZXMBIFLT-PPHPATTJSA-M sodium;(2s)-5-amino-5-oxo-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoate Chemical compound [Na+].NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JABIYIZXMBIFLT-PPHPATTJSA-M 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 2
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical group N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 2
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000026473 slurred speech Diseases 0.000 description 2
- DTOWEMWBLNFCCM-PPHPATTJSA-M sodium;(4s)-5-amino-5-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC[C@@H](C(=O)N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 DTOWEMWBLNFCCM-PPHPATTJSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101150046224 ABAT gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Раскрывается способ лечения неопластического заболевания, в том числе рака, включающий введение фармацевтической композиции, включающей высококонцентрированный водный раствор фенилацетилглутамина и фенилацетилизоглутамина в соотношении 4:1, со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч. Дополнительно раскрывается способ лечения неопластического заболевания, в том числе рака, включающий введение фармацевтической композиции, включающей высококонцентрированный водный раствор фенилацетата и фенилацетилглутамина или фенилацетилизоглутамина в соотношении 4:1, со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч. Также раскрываются фармацевтические композиции, используемые в вышеуказанных способах.
Description
Предпосылки изобретения
1. Область изобретения.
Настоящее изобретение в основном относится к области лечения неопластических заболеваний. Конкретнее, оно касается внутривенного введения высококонцентрированных растворов фенилацетилглутамина и фенилацетилизоглутамина или фенилацетилглутамина и фенилацетата или их солей или производных с высокими скоростями инфузии и высокими дозами.
2. Описание предшествующего уровня техники.
Исследования факторов роста и ингибиторов роста в течение последних тридцати лет указывают на возможное существование защитной системы в организме человека, дополнительной к иммунной системе. Эту защитную систему индукторов дифференциации и регуляторов экспрессии онкогенов и супрессорных генов опухолей можно назвать «биохимической защитной системой» или «ΒΌ8». В то время, как основной целью иммунной системы является защита организма от внешней инвазии, основная цель ΒΌ8 заключается в защите организма от дефектных клеток. Неопластические заболевания человека (раки, злокачественные и доброкачественные опухоли) являются примерами заболеваний, с которыми борется ΒΌ8. Одной группой соединений, которые обеспечивают компоненты ΒΌ8, являются аналоги естественных аминокислот и карбоновые кислоты.
Не связываясь теорией, механизмом защиты от рака с помощью аналогов естественных аминокислот, может быть индукция дифференциации, конъюгации глутамина для торможения роста опухолевых клеток, понижающая регуляция онкогенов, таких как таз, или повышающая регуляция генов детоксикации, таких как С8ТР1 и С8ТМ1 и супрессорных генов опухолей, таких как р53, гена ретинобластомы и гена нейрофиброматоза типа 1, возможно за счет снижения метилирования гиперметилированных генов. Независимо от детального механизма действия, известно, что аналоги естественных аминокислот индуцируют аномальные клетки подвергаться конечной дифференциации и погибать в результате запрограммированной гибели клеток. В отличие от некроза, связанного с химиотерапией или лучевой терапией, погибшие клетки постепенно удаляются и замещаются нормальными клетками, приводя к заживлению органа и восстановлению функции.
Изучение аналогов естественных аминокислот в качестве потенциальных противоопухолевых агентов, в дальнейшем в основном «антинеопластонов», началось в 1967 году с наблюдения о существенном дефиците содержания сывороточных пептидов у пациентов, страдающих раком. В течение 80-х годов ΒιΐΓζν пзк| сообщил о выделении фракций антинеопластонов из мочи человека и применении этих фрак ций для лечения рака у человека, патент США 4470970, полное описание которого включается в качестве ссылки. Среди композиций, представленных для лечения рака, были а) 3фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион и Ь) смесь фенилацетата натрия и фенилацетилглутамина в соотношении 4:1 по массе. Композиция (Ь) относится в дальнейшем к «антинеопластону А82-1» или просто «А82-1». Было установлено, что 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион гидролизуется под действием гидроокиси натрия при растворении и нейтрализации в фенилацетилглутамин и фенилацетилизоглутамин в соотношении 4:1.
Были приготовлены лекарственные формы вышеуказанных композиций и они показали хорошую активность в доклинических испытаниях. 3 -Фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион оказывает цитостатическое действие в культивируемых человеческих опухолевых клетках молочной железы линии ΜΌΑ-ΜΒ-231. Также наблюдали зависимое от дозы торможение кривых роста клеточных линий КМСН-1, ΚΥΝ-1 и ΚΙΜ-1, крысиной лимфомы ИЬ2 и аденокарциномы ободочной кишки человека при применении 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона.
Были проведены опыты ίη νίνο, в которых 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион или А10 вводили мышам, которым имплантировали клетки 8180 или опухолевые клетки молочной железы Р-27. В опыте с 8180 уровни у цАМФ в печени и опухолях обработанных мышей были достоверно выше по сравнению с контрольными мышами после введения 3-фенилацетиламино-
2,6-пиперидиндиона. В опыте с Р-27 после инъекции А10 наблюдали ингибирование поглощения 3Н-Т6Р и торможение кривой роста.
А82-1 или фенилуксусная кислота приводит к зависимому от дозы торможению роста клеток карциномы молочной железы линии ΗΒΕ-100 и Κί-1 и также способствует конечной дифференциации или фенотипической реверсии клеток линий промиелоцитарной лейкемии человека НЬ-60, хронической лимфоцитарной лейкемии, нейробластомы, мышиной фибросаркомы У7Т, резистентной к гормонам аденокарциномы простаты РС3, астроцитомы, медуллобластомы, злокачественной меланомы и карциномы яичников. А82-1 или фенилуксусная кислота вызывает адипоцитное превращение в культивируемых предраковых мезенхимных клетках С3Н 10Т1/2 и усиливает продукцию гемоглобина в эритролейкемических клетках К562. Кроме того, и в отличие от имеющихся в настоящее время обычных химиотерапевтических препаратов, таких как 5-аза-2-дезоксицитидин, фенилуксусная кислота не вызывает прогрессирования опухоли в предраковых клетках С3Н 10Т1/2.
В доклинических токсикологических исследованиях было установлено, что ЬИ50 А10 у мышей составляет 10,33 г/кг/день.
При вскрытии погибших животных был выявлен генерализованный застой во внутренних органах, отек легких и геморрагические изменения в альвеолах. На вскрытии выжившие опытные животные были идентичны контрольным животным. В опытах по хронической токсичности не было выявлено отрицательных эффектов через 180 суток.
1.1), А82-1 у мышей равнялось 2,33 г/кг/день. При вскрытии погибших животных был выявлен генерализованный застой во внутренних органах, отек легких и геморрагические изменения в альвеолах, а также пятна Тадеу и застой в тимусе. В опытах по хронической токсичности при введении до дозы 1,11 г/кг/день не было выявлено отрицательных эффектов через 365 дней.
Было установлено, что А10 и А82-1 не являются мутагенами в тесте Эймса и А10 не обладает тератогенным действием в отношении плодов крыс.
Заслуживающим внимания вопросом, касающимся токсикологических исследований, является то, что фенилацетилглутамин, компонент А82-1, и также продукт разложения 3фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона обычно не обнаруживают у мышей, но обычно обнаруживают у людей. На основании этого можно предположить, что люди могут проявлять большую устойчивость к обоим А10 и А82-1, чем мыши, и, таким образом, для людей возможны большие дозы обеих композиций. Это предположение явилось правильным, как будет показано ниже.
В токсикологических исследованиях у людей в фазе I клинических испытаний внутривенное введение А10 в дозах до 2,21 г/кг/день было связано с минимальными побочными эффектами, включающими лихорадочную реакцию, боль в мышцах и суставах, мышечные сокращения в горле, боль в области живота небольшой продолжительности и единичные случаи тошноты, головокружения и головной боли (Эгид/, Ехр11.С11и.Ве8., 1986, 12 8ирр1.1, 47-55).
Пероральное введение А82-1 в дозах до 238 мг/кг/день было связано с временным незначительным снижением числа лейкоцитов у одного пациента. Инъекционное введение А82-1 в дозах до 160 мг/кг/день было связано с минимальными побочными эффектами, включающими незначительную тошноту и рвоту, кожную аллергическую реакцию, умеренное повышение кровяного давления, лихорадочную реакцию, незначительное снижение числа лейкоцитов (в каждом случае у одного пациента) и незначительное нарушение равновесия электролитов у трех пациентов.
В клинических опытах было установлено, что 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион,
А10, и А82-1 были эффективны в лечении рака.
ΒιΐΓζνηδΚί е! а1. (Игидк Ехрб.Сйп.Век., 1986, 12
8ирр1. 1, 25-35 (1986)) сообщили, что раствор антинеопластона А82-1 для внутривенных инъекций (100 мг/мл активных ингредиентов) вводили пациентам в дозах не более 0,16 г/кг/день. Из 21 случая неопластического заболевания наблюдали шесть полных ремиссий, две частичных ремиссии, семь стабилизации и шесть случаев прогрессирования заболевания.
Провели фазу II клинических испытаний, в которых пациентам с астроцитомой вводили А10 (100мг/мл) в дозах от 0,5 до 1,3 г/кг/день или А82-1 (100 мг/мл) в дозах от 0,2 до 0,5 г/кг/день в течение 67-706 дней (в: Песет Абуапсек ίη Сйето1йегару. Абат. Ό., еб. Мишсй: Еи1игатеб, 1992). Из 20 пациентов у четырех был полный ответ, у двух - частичный ответ, у десяти - стабилизация и у четырех - прогрессирование заболевания.
У 8ат1б, патент США 5605930 (полное содержание которого включено в качестве ссылки) один фенилацетат натрия использовали для лечения рака у человека и вводили в дозах не более 0,3 г/кг/день. Однако наблюдали недостатки при низких концентрациях, скоростях потока и дозах растворов для внутривенного введения.
Первое, Вш^пкк! е! а1. (Эгидк ЕхрИ.С1ш.Ве8., 12 8ирр1. 1, 11-16 (1986)) сообщили о полной редукции колоний опухолевых клеток линий НВЬ-100 и Κί Νο 1 под действием 5,0 мг/мл или фенилуксусной кислоты, или антинеопластона А82-1. Аналогично наблюдали цитостаз человеческих опухолевых клеток карциномы молочной железы линии МЭА-МВ-231 при использовании концентраций 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона 2,0 мг/мл и А82-1 - 3,0 мг/мл. Однако 3-фенилацетиламино-
2.6- пиперидиндион слабо растворим в воде, и при введении крысам через рот максимальный уровень в плазме составляет примерно 0,2 мг/мл, грубо в 10 раз меньше чем цитостатическая концентрация, наблюдаемая в опытах с тканевыми культурами. При обычных схемах введения антинеопластона А82-1 максимальные концентрации в плазме крови фенилуксусной кислоты равняются примерно 0,43 мг/мл, грубо в 7 раз меньше чем цитостатическая концентрация, наблюдаемая в опытах с тканевыми культурами. К тому же, как 3-фенилацетиламино-
2.6- пиперидиндион, продукты его гидролиза, так и А82-1 быстро выделяются ίη νίνο.
Также, при поглощении антинеопластонов опухолевой тканью образуется градиент концентрации между внешней стороной опухолевой ткани, в которой концентрация антинеопластона будет равна концентрации в плазме крови, и точкой или точками внутри опухолевой ткани, в которых концентрация антинеопластона будет минимальной и может равняться нулю. Следовательно, относительно низкие концентрации противоопухолевых агентов в плазме ведут к тому, что в некой внутренней части опухолевой ткани не происходит значительного поглощения противоопухолевого агента, и она остается в ее опухолевом состоянии.
Второе, введение раствора, включающего продукты гидролиза 3-фенилацетиламино-2,6пиперидиндиона, с низкими скоростями инфузии от 2,5 мл/ч до 84 мл/ч часто приводит к повышению уровня продуктов выделения в плазме крови. Примером продукта выделения подобного расщепления является мочевая кислота. Это повышение мешает лечению, приводя к необходимости либо снижать дозы, либо прерывать лечение для введения дополнительных препаратов, например аллопуринола, для снижения уровня продукта выделения, например мочевой кислоты.
Следовательно, желательно иметь лекарственные формы для внутривенного введения композиций аналогов аминокислот с противоопухолевой активностью, где лекарственные формы для внутривенного введения обеспечивают высокие концентрации в плазме крови активного ингредиента или ингредиентов для полного проникновения в опухоли эффективных количеств активного ингредиента или ингредиентов. Также желательно, чтобы подобные лекарственные формы для внутривенного введения не приводили к повышенным уровням продуктов выделения в плазме крови.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения неопластического заболевания, в том числе рака, включающему введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фенилацетилглутамин формулы I и фенилацетилизоглутамин формулы III. Соединение формулы I находится в соотношении 4:1 по массе к фенилацетилизоглутамину формулы III.
Формула I представляется структурой
где К. и К| независимо выбираются из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12); М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, низшим алкилом (С16), циклоалкилом или арилом (С6-12), и η равно 05. Предпочтительно М является водородом, образующим соль катионом, алкилом (С1-6), циклоалкилом или арилом (С6-12). Более предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К| выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом, выбранным из группы, состоящей из формулы II:
Формула II
где X является галогеном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С6-12), или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом или выбирается из группы формулы II, где X выбирается из С1, Б или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом. Кроме того, соединение формулы I можно использовать в виде рацемической смеси или в виде отдельных оптических изомеров или любой их комбинации.
Формула III представляется структурой:
где К и К независимо выбираются из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12); М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, диэтаноламином, циклогексиламином, естественной аминокислотой с молекулярной массой менее чем 500 КО, низшим алкилом (С1-6), циклоалкилом или арилом (С6-12) , и η равно 0-5. Предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом (С6-12), выбранным из группы, состоящей из формулы II, где X является галогеном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С6-12), замещенным арилом или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом формулы II, где X выбирается из С1, Б или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом. Таким же образом соединение формулы III можно использовать в виде рацемической смеси или в виде отдельных оптических изомеров или любой их комбинации.
В композиции объединенная концентрация фенилацетилглутамина формулы I и фенилацетилизоглутамина формулы III в водном растворе равняется от 200 мг/мл до 350 мг/мл, и композицию вводят со скоростью инфузии от 2,5 мл/ч до 400 мл/ч, предпочтительно от 100 мл/ч до 400 мл/ч.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения неопластического заболевания, в том числе рака, включающему введение фармацевтической композиции, фармацевтической композиции, включающей фенилуксусную кислоту формулы
IV:
Формула IV
Η
где К и Κι независимо выбираются из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12); М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, низшим алкилом (С16), циклоалкилом или арилом (С6-12), и η равно 05. Предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом, выбранным из группы, состоящей из формулы II, где X является галогеном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С612), или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом, выбранным из группы формулы II, где X выбирается из С1, Б или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом.
В другом воплощении соединение формулы IV присутствует в соотношении 4:1 по массе к соединению формулы I, обычно в водном растворе. В композиции объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы IV равняется от 70 мг/мл до 150 мг/мл, и композицию вводят со скоростью инфузии от 2,5 до 400 мл/ч, предпочтительно от 100 до 400 мл/ч.
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы IV в соотношении 4:1 к соединению формулы III, где объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы III составляет от 200 до 350 мг/мл, и композицию вводят со скоростью инфузии от 2,5 до 400 мл/ч, предпочтительно от 100 до 400 мл/ч.
Эти скорости потока значительно выше, чем любые известные, о которых сообщалось ранее для противоопухолевых препаратов. Высокие скорости потока полезны при лечении рака, поскольку они позволяют достичь в крови концентраций активных агентов антинеопластона А10 грубо в два раза больше, чем с обычными, более низкими скоростями инфузии. Высокие скорости потока позволяют достичь концентраций в крови, сравнимых с таковыми, которые, как было показано, проявляют противоопухолевую активность в тканевой культуре и также позволяют достичь более высокого проникновения в опухолевую ткань. Следовательно, высокие скорости потока более эффективны, чем более низкие скорости потока при лечении рака.
Описание иллюстративных воплощений
В описании изобретения термин «антинеопластон А10» определяется как смесь натриевых солей фенилацетилглутамина и фенилацетилизоглутамина в соотношении 4:1.
Термины «антинеопластон Л82-1» и «Л821» определяются как смесь натриевых солей фенилуксусной кислоты и фенилацетилглутамина в соотношении 4:1.
Термин «пациент» включает людей и пациентов в ветеринарии.
Изобретение описывает предпочтительные воплощения, известные на время подачи этой заявки, представляющие наилучший способ, который можно ожидать в настоящее время для реализации и использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в способах настоящего изобретения.
А. Получение фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в одном воплощении соединение формулы I:
Формула I
где К и Κι независимо выбираются из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12) и замещенного арила; М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, алкилом (С1-6), циклоалкилом или арилом (С6-12), и η равно 0-5. Предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом (С6-12), выбранным из группы, состоящей из формулы II:
где X является галогеном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С6-12) или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом, выбранным из группы формулы II, где X выбирается из С1, Б или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом.
Соединение формулы I находится в соотношении 4:1 по массе к соединению формулы III:
Формула III
где К и К] независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12); М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, алкилом (С1-6), циклоалкилом или арилом (С6-12), и η равно 0-5. Предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом, выбранным из группы, состоящей из формулы II, где X является галогеном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С6-12) или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом, выбранным из группы формулы II, где X выбирается из С1, Р или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом.
В композиции объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы III составляет от 200 до 350 мг/мл. В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения соединение формулы I является фенилацетилглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями, и соединение формулы III является фенилацетилизоглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями, и объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы III составляет 300 мг/мл. Обычно будет использоваться рацемическая смесь каждого соединения, однако, также можно использовать отдельные оптические изоме ры.
Во втором воплощении фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают водный раствор соединения формулы IV:
Формула IV
где К и К независимо выбираются из группы, состоящей из Н, низшего алкокси (С1-6) или низшего алкила (С1-6); К2 выбирается из группы, состоящей из арила (С6-12); М является водородом, образующим соль катионом, таким как натрий, калий или аммоний, алкилом (С1-6), циклоалкилом или арилом (С6-12), и η равно 0-5. Предпочтительно М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирается из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирается из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 является арилом, выбранным из группы, состоящей из формулы II, где X является галоге ном, низшим алкилом (С1-6), низшим алкокси (С1-6), циклоалкилом, циклоалкокси, арилом (С6-12) или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно К2 является фенилом, выбранным из группы формулы II, где X выбирается из С1, Р или ОН. Наиболее предпочтительно К2 является фенилом или фенилхлоридом.
Соединение формулы IV находится в соотношении 4:1 по массе к соединению формулы I, и в композиции объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы IV равняется от 70 до 150 мг/мл.
Одно воплощение этого аспекта изобретения включает введение фармацевтических композиций, включающих соединения формулы IV и формулы I, со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч. В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения фармацевтические композиции вводят со скоростью инфузии от 250 до 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы от 0,1 до 2,6 г/кг/день. В еще более предпочтительном воплощении фармацевтическую композицию вводят со скоростью от 250 до 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы от 0,2 до 0,9 г/кг/день.
В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями, и соединение формулы I является фенилацетилглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями, и объединенные концентрации соединения формулы IV и соединения формулы I составляют 80 мг/мл.
В еще одном воплощении изобретения соединение формулы IV находится в соотношении 4:1 по массе к соединению формулы III, и в композиции объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы III равняется от 70 до 150 мг/мл.
В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями, и соединение формулы III является фенилацетилизоглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями, и объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы III составляет 80 мг/мл.
В дополнительных воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает раствор либо соединения формулы I, либо соединения формулы III. В одном аспекте этого воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает фенилацетилглутамин или его фармацевтически приемлемые соли, находящиеся в растворе в концентрации от 200 до 350 мг/мл. В другом аспекте этого воплощения изобретения фармацевтическая композиция включает фенилацетилизоглу11 тамин или его фармацевтически приемлемые соли, находящиеся в растворе в концентрации от 200 до 350 мг/мл. В особенно предпочтительных аспектах этих воплощений настоящего изобретения растворы являются водными растворами.
В других воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает водный раствор соединения формулы IV, где соединение формулы IV находится в концентрации от 70 до 150 мг/мл. В одном аспекте этого воплощения изобретения соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями. В другом аспекте этого воплощения соединение формулы IV является предшественником фенилуксусной кислоты, таким как фенилмасляная кислота или ее фармацевтически приемлемыми солями.
Предпочтительными соединениями формулы I являются фенилацетилглутамин и натриевая соль фенилацетилглутамина и его Ьоптические изомеры; формулы III, фенилацетилизоглутамин и натриевая соль фенилацетилизоглутамина и формулы IV, фенилуксусная кислота и фенилацетат натрия.
Фенилацетилглутамин можно выделить из жидкостей организма человека, например мочи, или можно синтезировать способами, известными в этой области, например обработкой фенилуксусной кислоты Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонатом в ацетонитриле с последующим взаимодействием с Ь-глутамином в присутствии №1НСО3. в смеси ацетонитрила/воды 1:1. Фенилацетилглутамин также можно синтезировать реакцией фенилацетилхлорида с Ь-глутамином в присутствии NаНСО3 в водном растворе. Еще одним способом синтеза, который можно использовать, является обработка 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона гидроокисью натрия.
Фенилацетилизоглутамин можно синтезировать реакцией фенилацетилхлорида с Ьглутамином с образованием фенилацетилглутамина с последующим нагреванием в вакууме при 160°С с получением 3-фенилацетиламино-
2,6-пиперидиндиона, который затем можно обработать гидроокисью натрия. Также фенилацетилизоглутамин можно получить обработкой фенилуксусной кислоты Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонатом в ацетонитриле с последующим взаимодействием с Ь-изоглутамином в присутствии ΝαΗί.Ό3 в смеси ацетонитрила/воды 1:1. Однако для второго синтеза необходим Ьизоглутамин, который является дорогим, так что первый путь предпочтительнее по экономическим соображениям.
Фенилуксусную кислоту можно выделить из жидкостей организма человека, например мочи, или ее можно синтезировать способами, известными в этой области, такими как кипячение с обратным холодильником бензилцианида с разбавленной серной или соляной кислотой.
Другие соединения формул I, III и IV можно синтезировать способами, известными в этой области. Например, соли добавления кислоты можно получить из соединений в форме свободных оснований при взаимодействии последних с одним эквивалентом пригодной, нетоксичной, фармацевтически приемлемой кислоты с последующей отгонкой растворителя, используемого для реакции, и, если требуется, перекристаллизации соли. Свободное основание можно получить из соли добавления кислоты в реакции соли с водным раствором соли с пригодным основанием, таким как карбонат натрия, гидроокись натрия и тому подобное.
«Фармацевтически приемлемые соли» означают соли, имеющие биологическую активность исходного соединения и теряющие токсическую активность при выбранном уровне введения. Кроме того, установить то, является ли соль фармацевтически приемлемой, можно способами, известными специалистам в этой области. Фармацевтически приемлемые соли фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты включают, но не ограничиваются, неорганические соли натрия, калия и аммония, и органические соли диэтаноламина, циклогексиламина и аминокислот. Предпочтительно соль является солью натрия.
Пригодные кислоты для получения солей добавления кислоты для соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются, уксусную, бензойную, бензолсульфоновую, винную, бромистоводородную, соляную, лимонную, фумаровую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, молочную, яблочную, малеиновую, метансульфоновую, памовую, салициловую, стеариновую, янтарную, серную и винную кислоты. Группа кислот, пригодных для образования нетоксичных, фармацевтически приемлемых солей хорошо известна практикам в области фармацевтических композиций (смотри, например, 81ерйеи Ν. Вегде, с1 а1., 1.Рйагш.8с1еисе8, 66:1-19 (1977)).
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных стереоизомерных формах за счет наличия одного или более асимметричных центров в соединении. Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси. Если желательно, то можно получить отдельные стереоизомеры способами, известными в этой области, например разделением стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В основном, сольватированные формы считаются равноценными с несольватированными формами для целей настоящего изобретения.
В настоящих композициях можно использовать предшественники фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты. Предшественники фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты определяются как соединения, которые могут метаболизироваться с образованием фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты у людей. Фармацевтически приемлемыми предшественниками фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты являются предшественники, которые теряют токсическую активность при выбранном уровне введения либо сами по себе, либо в виде любого промежуточного продукта метаболизма между предшественником и конечным продуктом. Определить то, какие предшественники фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты являются фармацевтически приемлемыми, можно при использовании способов, известных специалистам в этой области. Предпочтительным предшественником фенилацетилглутамина и фенилацетилизоглутамина является 3-фенилацетиламино-2,6пиперидиндион. Предпочтительным предшественником фенилуксусной кислоты для применения по настоящему изобретению является фенилбутират, структура которого является следующей:
Для соединений формул I, III и IV после синтеза может потребоваться очистка. Для отделения желаемого соединения от других соединений или примесей можно использовать любые известные способы, например, среди прочих, ВЭЖХ и кристаллизацию из воды. Соединения можно определять количественно любым известным способом.
Для приготовления фармацевтической композиции антинеопластона А10 готовят водный раствор натриевой соли фенилацетилглутамина и натриевой соли фенилацетилизоглутамина в соотношении 4:1 так, что концентрация фенилацетилглутамина в растворе находится в пределах между 160 и 280 мг/мл и предпочтительно между 230 и 250 мг/мл, и концентрация фенилацетилизоглутамина в растворе находится в пределах между 40 и 70 мг/мл, и предпочтительно между 55 и 65 мг/мл. Приготовление раствора можно проводить, используя любой способ, известный специалистам в этой области. Следует отметить, что раствор должен готовиться стерильным, и рН подводится до значения, равного или близкого к рН плазмы крови
7,4, например, рН 7,0. Активные ингредиенты, если желательно, можно получить, как любые соединения формул I и III, перед приготовлением раствора.
Для приготовления фармацевтической композиции антинеопластона А82-1 по настоящему изобретению готовят водный раствор фенилацетата натрия и натриевой соли фенилацетилглутамина в соотношении 4:1 по массе так, что концентрация фенилацетата находится в пределах между 56 и 120 мг/мл и предпочтительно между 62 и 66 мг/мл; и концентрация фенилацетилглутамина равняется между 14 и 30 мг/мл, и предпочтительно между 15 и 17 мг/мл. Приготовление раствора можно проводить, используя любой способ, известный специалистам в этой области. Следует отметить, что раствор должен готовиться стерильным, и рН подводится до значения равного или близкого к физиологическому рН 7,4, например рН 7,0. Активные ингредиенты можно получить, как любые соединения формул IV и I, перед приготовлением раствора, если желательно такое использование.
Как для антинеопластона А10, так и антинеопластона А82-1 концентрация используемых активных ингредиентов значительно выше, чем таковые, использованные для любых известных, о которых сообщалось ранее, водных растворов композиций противоопухолевых препаратов.
Необязательно все композиции по настоящему изобретению могут включать другие агенты, такие как буферный агент, глюкоза, другие сахара, консерванты и т.д., пригодные для использования в фармацевтических композициях для внутривенного введения, какие известны в этой области.
В. Введение фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят внутривенно. Способы внутривенного введения широко известны в этой области.
Одно воплощение настоящего изобретения включает введение фармацевтических композиций, включающих соединения формулы I и формулы III в соотношении 4:1 со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч. В этом воплощении изобретения объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы III равняется от 200 до 350 мг/мл.
В настоящем изобретении скорость потока при внутривенной инфузии антинеопластона А10 может находиться в пределах между 2,5 и 400 мл/ч для введения взрослым и маленьким детям. Предпочтительно, чтобы скорость внутривенного потока равнялась от 100 до 400 мл/ч. Типичные скорости потока равняются 250 мл/ч для взрослых и 100-250 мл/ч для маленьких детей, скорости потока обычно выше для более старших детей.
Эти скорости потока значительно выше, чем любые известные, о которых сообщалось ранее для противоопухолевых препаратов. Вы15 сокие скорости потока полезны при лечении рака, поскольку они позволяют достичь в крови концентраций активных агентов антинеопластона А10 грубо в два раза выше, чем с обычными более низкими скоростями потока. Высокие скорости потока позволяют достичь в крови концентраций, которые сравнимы с таковыми, которые, как было показано, обладают противоопухолевой активностью в тканевой культуре и также позволяют достичь более высокого проникновения в опухолевую ткань. Следовательно, при лечении рака высокие скорости потока более эффективны, чем более низкие скорости инфузии.
Высокая скорость потока при инфузии антинеопластона А10 и высокая концентрация антинеопластона А10 вызывают диуретический эффект. Диуретический эффект полезен для пациента в целях предупреждения перегрузки жидкостью в результате больших объемов для инфузии. Диуретический эффект также полезен для пациента в обеспечении механизма удаления продуктов выделения, которые в противном случае могут накапливаться в организме.
Композицию антинеопластона А10 по настоящему изобретению можно вводить с высокой скоростью потока по настоящему изобретению один или более, чем один раз в день, например от 4 до 12 раз в день в течение периода времени между 15 мин и 24 ч. Обычная схема введения составляет 6-8 инфузий/день, каждая инфузия продолжительностью примерно от 90 мин до 120 мин.
В случае реакции гиперчувствительности (обычно выражается в виде высыпаний на коже) у пациентов к антинеопластону А10, можно следовать протоколу десенсибилизации. Общую суточную дозу вводят в 96 инъекциях (т.е. каждые 15 мин) со скоростью потока мл/мин - 4 мл/мин (240 мл/ч).
Суточная доза антинеопластона А10 может находиться между 0,6 и 25 г/кг/день. Предпочтительно суточная доза антинеопластона А10 находится в пределах между 5,0 и 12,0 г/кг/день. Обычно суточная доза антинеопластона А10 равняется примерно 8,0 г/кг/день.
Одно воплощение настоящего изобретения включает введение фармацевтических композиций, включающих соединения формулы IV и формулы III в соотношении 4:1 со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч. В этом воплощении изобретения объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы III равняется от 70 до 150 мг/мл. В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения фармацевтические композиции вводят со скоростью инфузии от 250 до 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы 0,1 - 2,6 г/кг/день. В еще более предпочтительном воплощении фармацевтическую композицию вводят со скоростью от 250 до 300 мл/ч, в большинстве случаев достаточной для достижения дозы 0,2 - 0,9 г/кг/день.
Настоящее изобретение также направлено на внутривенную инфузию антинеопластона А82-1. Скорость потока при внутривенной инфузии антинеопластона А82-1 может находиться в пределах между 2,5 и 400 мл/ч при введении взрослым и может варьировать между 25 и 400 мл/ч при введении маленьким детям. Предпочтительно, чтобы скорость внутривенного потока равнялась от 100 до 400 мл/ч для взрослых и маленьких детей. Типичные скорости потока составляют 250 мл/ч для взрослых и 100250 мл/ч для маленьких детей, скорости потока обычно выше для более старших детей.
Эти скорости потока значительно выше, чем любые известные, о которых сообщалось ранее для противоопухолевых препаратов. Высокие скорости потока полезны при лечении рака, поскольку они позволяют достичь в крови концентрации активных агентов антинеопластона А82-1 грубо в два раза выше, чем с обычными, более низкими скоростями инфузии. Как описано выше, высокие скорости потока позволяют достичь в крови концентраций, которые сравнимы с таковыми, которые, как было показано, обладают противоопухолевой активностью в тканевой культуре и также позволяют достичь более высокого проникновения в опухолевую ткань.
Высокая скорость потока при инфузии антинеопластона А 82-1 и высокая концентрация антинеопластона А 82-1 вызывает диуретический эффект. Диуретический эффект полезен для пациента в целях предупреждения перегрузки жидкостью в результате больших объемов для инфузии и в обеспечении механизма удаления продуктов выделения, которые в противном случае могут накапливаться в организме, как описано выше.
Композицию антинеопластона А82-1 по настоящему изобретению можно вводить с высокой скоростью по настоящему изобретению один или более чем один раз в день, например от 4 до 12 раз в день в течение периода времени между 5 мин и 24 ч. Обычная схема введения составляет 6-8 инфузий/день, каждая инфузия продолжительностью примерно от 10 до 120 мин.
В случае реакции гиперчувствительности (обычно выражается в виде высыпаний на коже) у пациентов к А82-1 можно следовать протоколу десенсибилизации. Общую суточную дозу вводят в 96 инъекциях (т.е. каждые 15 мин) со скоростью потока 1 мл/мин - 4 мл/мин (240 мл/ч).
Суточная доза антинеопластона А82-1 может находиться между 0,1 и 2,6 г/кг/день. Предпочтительно, суточная доза антинеопластона
А82-1 находится в пределах между 0,2 и 0,9 г/кг/день. Обычно суточная доза антинеопластона А82-1 равняется примерно 0,4 г/кг/день.
Другое воплощение изобретения включает лечение неопластического заболевания при введении двух фармацевтических композиций. Согласно этому воплощению первая фармацевтическая композиция включает и водный раствор соединения формулы I и соединения формулы III, находящихся в соотношении 4:1 по массе. Объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы III, находящихся в первой фармацевтической композиции, составляет от 200 до 350 мг/мл, и первую фармацевтическую композицию вводят со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/г.
Вторая фармацевтическая композиция включает и водный раствор соединения формулы IV и соединения формулы I, находящихся в соотношении 4:1 по массе. Альтернативно вторая фармацевтическая композиция включает водный раствор соединения формулы IV и соединения формулы III. Объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы I (или формулы III), находящихся во второй фармацевтической композиции, равняется от 70 до 150 мг/мл, и вторую фармацевтическую композицию вводят со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч.
В предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения первая и вторая фармацевтические композиции вводят со скоростью инфузии 250 - 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы 0,6 - 25 г/кг/день для первой фармацевтической композиции и 0,1 - 2,6 г/кг/день для второй фармацевтической композиции. В другом предпочтительном аспекте этого воплощения изобретения первая и вторая фармацевтические композиции вводят со скоростью инфузии 250 - 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы 5,0 12,0 г/кг/день для первой фармацевтической композиции и 0,2 - 0,9 г/кг/день для второй фармацевтической композиции.
Другое воплощение изобретения обеспечивает способ лечения неопластического заболевания. Этот способ включает введение пациенту со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч фармацевтической композиции, которая включает водный раствор соединения формулы IV, где соединение формулы IV находится в концентрации от 70 до 150 мг/мл.
В одном аспекте этого воплощения изобретения фармацевтическая композиция вводится со скоростью от 250 до 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы от 0,1 до 2,6 г/кг/день. В другом аспекте этого воплощения изобретения фармацевтическую композицию вводят со скоростью от 250 до 300 мл/ч, большей частью достаточной для достижения дозы от 0,2 до 0,9 г/кг/день. В еще одном аспекте соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями. Соединение формулы IV может быть также предшественником фенилуксусной кислоты, таким как фенилмасляная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли.
Схема лечения, описанная выше, пригодна для лечения пациентов, страдающих от всех видов неопластического заболевания, включая рак как твердых, так и мягких тканей, и злокачественные и доброкачественные опухоли. В частности, неопластические заболевания, которые преимущественно чувствительны к лечению при использовании раскрытой схемы лечения по этому изобретению, включают карциному надпочечника, карциному мочевого пузыря, карциному молочной железы, глиому поздних стадий, полиморфную глиобластому, астроцитому, включая анапластическую и астроцитому ранних стадий, глиому ствола мозга, примитивные нейроэктодермальные опухоли, включая медуллобластому и пинеалобластому, рабдоидную опухоль центральной нервной системы, олигодендроглиому, смешанную глиому, нейрофиброму, шванному, глиому зрительных путей, эпендимому, герминогенные опухоли, менингиому, карциному ободочной и прямой кишки, карциному пищевода, первичный и метастатический рак печени, карциному головы и шеи, аденокарциному легкого, крупноклеточную недифференцированную карциному легкого, бронхоальвеолярную карциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, неходжкинскую лимфому, хроническую лейкемию, мезотелиому, злокачественную меланому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, множественную миелому, нейробластому, нейроэндокринные опухоли, карциному яичника, карциному поджелудочной железы, примитивные нейроэктодермальные опухоли вне центральной нервной системы, аденокарциному простаты, карциному почки, саркому, карциному тонкого кишечника, карциному желудка, карциному матки, карциному вульвы и карциному неизвестного происхождения.
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных воплощений изобретения. Специалистами в этой области будет оценено, что способы, раскрытые в примерах, которые последуют, представляют способы, раскрытые изобретателем для хорошего функционирования в практике изобретения и, таким образом, их можно рассматривать в качестве предпочтительных способов для их применения на практике. Однако специалисты в этой области в свете настоящего раскрытия поймут, что можно внести много изменений в специфические воплощения, которые раскрываются, и по-прежнему получить подобный и такой же результат, не отступая от изобретения.
Пример 1. Сорок три пациента с диагнозом первичных злокачественных опухолей мозга лечили при суточном внутривенном введении антинеопластона А10 в средней дозе 7,9 г/кг/день и антинеопластона Ά82-1 в средней дозе 0,39 г/кг/день. Из 43 пациентов оценке подвергли 36, и у 16 был достигнут полный или частичный ответ по завершении терапии без серьезных побочных эффектов.
У всех сорока трех пациентов, кроме одного, диагноз первичной опухоли мозга был подтвержден гистологически. Оставшийся пациент страдал от первичной опухоли мозга в стволе мозга, откуда без адекватной безопасности невозможно было взять пробу для биопсии. У четырнадцати пациентов диагностировали полиморфную глиобластому, и шести пациентам был поставлен диагноз анапластической астроцитомы.
Пациенты находились в возрасте от 2 лет до 71 года. Пациентов выбирали по значению индекса Карнофски от 40 до 100, вероятности выживания в течение двух месяцев и возраста больше 1 года. Исключили пациентов с печеночной недостаточностью, с неподдающейся адекватной регуляции гипертонией или беременных, или кормящих грудью женщин. Все пациенты ранее подверглись операции или химиотерапии и/или лучевой терапии с негативным результатом.
Композицию антинеопластона А10 приготовили, как описано выше, с 230 - 250 мг/мл фенилацетилглутамина и 55 - 65 мг/мл фенилацетилизоглутамина и при подведении рН до 7,0.
Композицию антинеопластона А82-1 приготовили, как описано выше, с 62 - 66 мг/мл фенилацетата натрия и 15 - 17 мг/мл фенилацетилглутамина и при подведении рН до 7,0.
Пациенты получали внутривенные инъекции антинеопластонов с помощью однополостного подключичного катетера (Вгоу1ае, Сго51юпд. или равноценный). Пациенты получали постепенно возрастающие дозы с помощью множественных прерывающихся инъекций, используя портативный двухканальный программируемый насос АЬЬой Ргоу1бег 6000 шесть раз в день. Скорости инфузии для взрослых составили 250 мл/ч и для лиц моложе 18 лет скорости инфузии равнялись 50-100 мл/ч, в зависимости от переносимости. Инфузии проводили в периоды времени от 91 дня до 3509 дней при средней продолжительности лечения 661 день. Средняя доза А10 равнялась 7,91 г/кг/день, и средняя доза А82-1 составила 0,39 г/кг/день. Максимальная общая доза антинеопластона А10 равнялась 551,865 кг и максимальная общая доза А82-1 составила 59,348 кг.
Перед началом лечения подвергнутые оценке пациенты полностью восстановились после операции, если она проводилась, или прекратили химиотерапию по меньшей мере за 4 недели (6 недель, если химиотерапия состояла из нитрозомочевин) и/или прекратили лучевую терапию по меньшей мере за 6 недель.
Полный ответ оценивали как полное исчезновение всех сравнимых увеличивающихся опухолей в исследованиях с виазулизацией (ЯМР и т.д.) в течение четырех недель или более. Частичный ответ оценивали как более чем 50% снижение суммарного произведения наибольших перпендикулярных диаметров сравнимых увеличивающихся опухолей по меньшей мере в течение 4 недель без появления новых участков поражения.
Состояние стабильного заболевания оценивали как менее чем 50% изменение (либо увеличение, либо снижение) суммарного произведения наибольших перпендикулярных диаметров сравнимых увеличивающихся опухолей минимум в течение 12 недель. Состояние прогрессирующего заболевания оценивали как более чем 50% увеличение суммарного произведения наибольших диаметров сравнимых увеличивающихся опухолей или появления новых участков поражения.
Из 36 оцениваемых пациентов у 7 (19,5%) был получен полный ответ. У девяти (25%) пациентов получили частичный ответ. Стабильное заболевание наблюдали у 12 пациентов (33,3%). Прогрессирующее заболевание развилось у 8 пациентов (22,2%).
Отмечали ряд случаев проявления побочных реакций на препараты во время исследования, включая гипернатриемию, гипохлоремию, гиперхлоремию, гипокалиемию, высыпания на коже, сонливость, слабость, тошноту и рвоту, головную боль, невнятную речь, спутанное сознание, галлюцинации, лихорадку и задержку жидкости. Большая часть случаев проявления побочных реакций на препараты была слабой и значительно не прерывала курса лечения. Например, имелось 23 случая гипернатриемии с показателями не выше, чем 150 мэкв/л, двенадцать случаев - не выше, чем 160 мэкв/л и два случая - не выше, чем 170 мэкв/л. Гипохлоремию установили в шести случаях и гиперхлоремию - в двух случаях. Было семь случаев гипокалиемии с показателями выше, чем 2,8 мэкв/л. Фактором, лимитирующим дозу антинеопластона А10, оказался объем жидкости для внутривенного введения, а для А82-1 фактором, лимитирующим дозу, была повышенная сонливость и слабость.
Из 16 пациентов, классифицированных как с полным или частичным ответом, 13 остались живыми, как и восемь пациентов со стабильным заболеванием, прогрессирующим заболеванием и не подвергнутые оценке. Большая часть выживших пациентов жива и сейчас, через четыре года после постановки диагноза о патологии, и два пациента, один страдающий от олигодендроглиомы и один от астроцитомы ранней стадии, живут примерно 12 лет с момента постановки диагноза о патологии.
Следовательно, лечение рака внутривенным введением высококонцентрированных вод21 ных растворов антинеопластона А10 и антинеопластона А82-1 с высокими скоростями потока и высокими суточными дозами по настоящему изобретению приводит к частичному или полному ответу почти у 50% оцениваемых пациентов с минимальными побочными реакциями.
Пример 2. Фазу II клинических испытаний антинеопластона А10 и А82-1 провели у двенадцати пациентов с глиомой в поздней стадии. У семи пациентов диагностировали полиморфную глиобластому, четырем пациентам поставили диагноз анапластической астроцитомы и одному пациенту поставили диагноз глиомы ствола мозга со множественными метастазами.
Пациенты получали непрерывные инфузии антинеопластона А10 и А 82-1 в течение от 41 дней до 713 дней. Дозы антинеопластона А10 равнялись от 0,9 г/кг/день до 1,7 г/кг/день, и дозы А82-1 составили от 0,2 г/кг/день до 0,8 г/кг/день.
Случаи побочных реакций на препараты слабой природы и единичного проявления были отмечены у пяти пациентов в исследовании. У двух пациентов проявилось слабое, временное снижение числа лейкоцитов, и у одного пациента обнаружилось временное снижение числа эритроцитов и гемоглобина. У двух пациентов была гипокалиемия и гипоглицемия, у одного пациента имелась повышенная задержка жидкости, и у одного пациента один раз во время лечения были желудочные спазмы и тошнота.
Полный ответ наблюдали у двух пациентов, и частичный ответ был отмечен у двух пациентов. У четырех пациентов была стабилизация, и у четырех пациентов имелось прогрессирующее заболевание.
Пример 3. Фазу II испытаний антинеопластона А10 и А82-1 провели на 11 пациентах с опухолями мозга. Дозы антинеопластона А10 равнялись от 3,9 до 12,9 г/кг/день и дозы А82-1 составили от 0,20 до 0,40 г/кг/день. Оценивали восемь пациентов. По окончании лечения частичный ответ наблюдали у пяти пациентов.
Пациенты страдали опухолями мозга. Инъекции антинеопластона А10 и А82-1 проводили 6 раз х сутки со скоростью 250 мл/ч, используя подключичный катетер и двухканальный инфузионный насос, как описано в примере 1. Продолжительность лечения находилась в пределах от 44 дней до 480 дней при средней продолжительности лечения 195 дней. Дозы антинеопластона А10 равнялись от 3,9 до 12,9 г/кг/день при средней дозе 7,2 г/кг/день. Дозы А82-1 были равными от 0,20 до 0,40 г/кг/день при средней дозе 0,29 г/кг/день. Максимальная общая доза антинеопластона А10 составила 381,738 кг и максимальная общая доза А82-1 составила 9,702 кг.
Из восьми подвергнутых оценке в исследовании пациентов частичный ответ наблюдали у пяти пациентов, стабильное заболевание наблюдали у двух пациентов, у одного пациента развилось прогрессирующее заболевание.
Установили несколько случаев проявления возможных побочных реакций на препараты, состоящих из гипернатриемии, гипохлоремии, повышенного креатинина, аллергии, сонливости, слабости, лихорадки и артралгии. Проявление побочных реакций на препараты было слабым и не оказало существенного влияния на продолжение лечения; в частности, было два случая гипернатриемии с показателями не выше 150 мэкв/л и четыре случая не выше чем 160 мэкв/л. Установили один случай гипохлоремии с 82 мэкв/л, как и было три случая гипокалиемии с показателями не ниже чем 2,5 мэкв/л.
Следовательно, лечение рака внутривенным введением высококонцентрированных водных растворов антинеопластона А10 и антинеопластона А82-1 с высокими скоростями потока и высокими суточными дозами по настоящему изобретению привело к частичному или полному ответу у 62,5% оцениваемых пациентов с минимальными побочными реакциями на препараты.
Пример 4. Фазу II испытаний антинеопластона А10 и А82-1 провели у 15 пациентов с глиомой ствола мозга. Дозы антинеопластона А10 находились в пределах от 5,27 до 16,06 г/кг/день, и дозы А82-1 были в пределах от 0,20 до 0,57 г/кг/день. Полный ответ наблюдали у двух пациентов и двух пациентов получили частичный ответ.
К исследованию допустили пятнадцать пациентов, страдающих глиомами ствола мозга, из которых 14 были оцениваемыми. Пациенты получали инъекции антинеопластона А10 и А82-1 6 раз х сутки, как описано в примере 1. Дозы антинеопластона А10 находились в пределах от 5,27 до 16,06 г/кг/день при средней дозе 9,47 г/кг/день. Дозы А82-1 колебались от 0,20 до 0,57 г/кг/день при средней дозе 0,37 г/кг/день. Максимальная общая доза антинеопластона А10 равнялась 311,985 кг и А82-1 - 9,912 кг.
Из 14 подвергнутых оценке пациентов полный ответ наблюдался у двух пациентов и у двух пациентов получили частичный ответ согласно определениям, представленным в примере 1. Стабильное заболевание наблюдали у пяти пациентов, и у пяти пациентов развилось прогрессирующее заболевание.
Установили несколько случаев проявления побочных реакций на препараты, возможно связанных с лечением антинеопластоном А10 и А82-1. Они состояли из гипернатриемии, гипокалиемии, аллергических высыпаний на коже, повышенной активности трансаминаз, сонливости, слабости, одышки, тошноты и рвоты, диареи, лихорадки и артралгии. Было восемь случаев гипернатриемии с показателями не выше, чем 150 мэкв/л, три случая не выше, чем 165 мэкв/л и один случай - 189 мэкв/л. В двух случаях установили гипокалиемию не ниже, чем 2,5 мэкв/л. Случаи проявления побочных реакций на препараты были слабыми и не оказали существенного влияния на продолжение лечения.
Следовательно, лечение рака внутривенными введениями высококонцентрированных водных растворов антинеопластона А10 и антинеопластона А82-1 с высокими скоростями потока и высокими суточными дозами по настоящему изобретению привело к частичному или полному ответу почти у 30% оцениваемых пациентов с минимальными побочными реакциями на препараты.
Пример 5. Фазу II испытаний антинеопластона А10 и А82-1 провели у 12 взрослых пациентов со смешанной глиомой. Оцениваемыми были девять пациентов. Дозы антинеопластона А10 равнялись от 3,5 до 12,1 г/кг/день, и дозы А82-1 находились в пределах от 0,24 до 0,40 г/кг/день. Из девяти оцениваемых пациентов полный ответ был установлен у трех пациентов, и у одного пациента получили частичный ответ.
Пациенты получали инъекции антинеопластона А10 и А82-1, как описано в примере 1. Продолжительность лечения находилась в пределах от 32 дней до 615 дней при средней продолжительности лечения 191 день. Дозы антинеопластона А10 равнялись от 3,5 до 12,1 г/кг/день при средней дозе 7,6 г/кг/день. Дозы А82-1 составили от 0,24 до 0,40 г/кг/день при средней дозе 0,33 г/кг/день. Максимальная общая доза антинеопластона А10 равнялась 192,907 кг, и для А82-1 она была равной 11,189 кг.
Из 12 пациентов оцениваемыми были девять пациентов. Из этих девяти полный ответ был установлен у трех пациентов, и у одного пациента получили частичный ответ согласно определениям, данным в примере 1. Стабильное заболевание наблюдали у двух пациентов, у трех пациентов развилось прогрессирующее заболевание.
Столкнулись с несколькими случаями проявления побочных реакций на препараты, которые, возможно, связаны с лечением антинеопластоном А10 и А82-1. Они состояли из гипернатриемии, гиперхлоремии, гипокалиемии, диареи и тошноты. Имелось восемь случаев гипернатриемии с показателями не выше, чем 150 мэкв/л и два случая не выше, чем 160 мэкв/л. Наблюдали по одному случаю гиперхлоремии с 111 мэкв/л и гипокалиемии с 3,1 мэкв/л. Случаи проявления побочных реакций на препараты были слабыми и не имели существенного влияния на продолжение введения антинеопластонов.
Краткое описание наблюдений по токсичности в клинических испытаниях
Частоту случаев проявления побочных реакций на препараты анализировали по данным, собранным от 1003 пациентов с различными типами злокачественных заболеваний, зарегистрированных в 67 протоколах фазы II испытаний, одобренных РИА. Некоторые, но не все, протоколы фазы II описываются детально в примерах выше. Вследствие того, что во многих случаях пациенты, которые приняли участие в клинических исследованиях, страдали от рака в поздних стадиях с вероятностью короткой продолжительности жизни, часто было трудно установить, относятся подобные эффекты за счет поздних стадий заболеваний или курса лечения антинеопластонами. В любом случае только 1,7% пациентов испытали тяжелую токсичность (стадии 3 или 4).
В фазе II клинических испытаний антинеопластона А10 и А82-1, и также в особых исключениях, 0,3% пациентов испытали токсичность стадии 4, в частности имелись единичные случаи гипернатриемии, тромбоцитопении и гипербилирубинемии. У 1,4% пациентов имелась токсичность стадии 3, в частности гипернатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагнеземия, повышение активности глутаматоксало-ацетат-трансаминазы сыворотки или повышение активности глутамат-пируват-трансаминазы сыворотки.
Токсичность стадии 2 наблюдали у 18,6% пациентов, и она включала лихорадку при отсутствии инфекции (3,3%), гипокалиемию (3,0%), гипернатриемию (2,0%), гипохлоремию (1,9%) и нейрокортикальные симптомы, такие как спутанное сознание, сонливость (1,5%). 0,50,9% пациентов испытали аллергию, гипомагнеземию, нейрослуховые симптомы, рвоту, нейроцеребральные симптомы, такие как головокружение и невнятная речь, тошноту или гиперхлоремию. Менее чем у 0,5% пациентов имелись пониженный уровень гемоглобина, гипокальциемия, увеличение активности глутаматпируват-трансаминазы сыворотки, задержка жидкости, нейромоторная слабость или нейрозрительные симптомы; также наблюдали единичные случаи озноба, диареи, гранулоцитопении, лейкопении, лимфоцитопении, головной боли, полинефропатии и повышение активности глутамат-оксало-ацетат-трансаминазы сыворотки.
Токсичность стадии I в форме лабораторных аномалий и незначительных симптомов испытало большинство пациентов, включая гипернатриемию (54,3%), гипокалиемию (18,0%), аллергию (14,2%), нейрокортикальные симптомы (9,1%), нейромоторную слабость (7,8%), рвоту (7,6%), гипохлоремию (7,1%), тошноту без рвоты (6,8%) и лихорадку при отсуствии инфекции (6,0%). Локальную токсичность наблюдали у 7,5% пациентов, наиболее часто в виде артралгии с миалгией, артрита, также наблюдали узловатую эритему.
Дополнительную токсичность стадии I наблюдали у 1,0-5,0% пациентов с гиперхлоремией, головной болью, нейроцеребральными симптомами, диареей, задержкой жидкости, гипомагнеземией, нейрослуховыми симптомами,
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ гипонатриемией и одышкой. Редкие (менее чем 1,0%) случаи побочных реакций на препараты включали гипокальциемию, озноб, констипацию, нейрозрительные симптомы, повышение активности глутамат-оксало-ацетат-трансаминазы сыворотки и глутамат-пируват-трансаминазы сыворотки, гипертонию, повышенную эпидермизацию, тромбоцитопению и единичные случаи повышения активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, креатинина или гранулоцитопении, повышенного гемоглобина и гиперкальциемии.Почти все пациенты испытывали повышенный диурез (98,3%) и небольшую жажду, наиболее вероятно объясняемые введением больших объемов жидкостей внутривенно. Высокая частота проявления гипернатриемии наиболее вероятно объясняется приемом антинеопластонов в виде солей натрия, дегидратацией и злокачественными опухолями, особенно мозга и печени.Максимальные вводимые дозы равнялись 25 г/кг/день антинеопластона А10 и 2,59 г/кг/день А82-1.Все композиции и способы, раскрытые и заявленные в формуле изобретения, можно получить и выполнить без чрезмерного экспериментирования в свете настоящего раскрытия. Несмотря на то, что композиции и способы по этому изобретению были раскрыты в выражении предпочтительных воплощений, специалистам в этой области будет очевидно, что можно использовать изменения для композиций и способов и на стадиях или в последовательности стадий способа, описанного здесь, не отступая от концепции изобретения. Более конкретно будет очевидным, что некоторые препараты, близкие как в химическом, так и физиологическом отношении, могут заменить препараты, описанные здесь, в то время как будут достигнуты такие же или подобные результаты. Считается, что все подобные аналогичные заместители и модификации, очевидные для специалистов в этой области, находятся внутри характера, объема и концепции изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.ЛитератураСледующие источники литературы в той степени, в которой они обеспечивают примерные методические или другие детали, дополнительные к определенным здесь далее, включены в качестве ссылки.Вш^пзкц и.8. Ра1еи1 4470970.ΒιπζνηδΚί е1 а1., Эгидх Ехр11.С1ш.Кем, 12 8ирр1. 1, 25-35 (1986).Вш^п5к1 е1 а1., (Эгидх Ехр1кС1т.Кем, 12 8ирр1. 1, 11-16 (1986)).8аш16, и.8. Ра1еп1 5605930.1. Фармацевтическая композиция, вклю чающая в водном раствореа) соединение формулы I где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом, или (С6-12)арилом; К и Κι независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С1-6)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II где X является галогеном, низшим (С1-6)алкилом, низшим (С1-6)алкокси, циклоалкилом, циклоалкокси, (С6-12)арилом или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4; иЬ) соединение формулы III где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и К! независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С1-6)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II;в которой соединение формулы I находится в соотношении 4:1 по массе к соединению формулы III и объединенная концентрация соединения формулы I и соединения формулы III составляет от 200 до 350 мг/мл.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой в соединении формулы I М является водородом или натрием; η равно 0; К является Н или С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 выбирают из формулы II, где X является С1, Б или ОН и где в соединении формулы III М является водородом или натрием; η равно 0; К выбирают из группы, состоящей из Н и С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н3 и С3Н7; К2 выбирают из формулы II, где X является С1, Б или ОН.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение формулы I является фенилацетилглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями, и соединение формулы III является фенилацетилизоглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, в которой объединенная концентрация составляет 300 мг/мл.
- 5. Способ лечения неопластического забо- левания, включающий:а) введение пациенту фармацевтической композиции, включающей:ί) соединение формулы IV ' К к2--с^(СН^п ом1, Υ где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-б)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С1-6)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II где X является галогеном, низшим (С1-6) алкилом, низшим (С1-6)алкокси, циклоалкилом, циклоалкокси, (С6-12)арилом или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4; и ίί) соединение формулы I где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С1-6)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II, где соединение формулы IV и соединение формулы I находятся в соотношении 4:1 по массе; и ϊϊΐ) воду, достаточную для образования водного раствора соединения формулы IV и соединения формулы I, причем объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы I составляет от 70 до 150 мг/мл,Ь) введение композиции со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч, предпочтительно со скоростью инфузии от 250 до 300 мл/ч, причем введение композиции производят со скоростью, достаточной для достижения уровня дозирования от 0,1 до 2,6 г/кг/день, предпочтительно уровень дозирования составляет от 0,2 до 0,9 г/кг/день.
- 6. Способ по п.5, где в соединении формулы IV М является водородом или натрием; η равно 0; К является Н или С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 выбирают из формулы II, где X является С1, Р или ОН; и в котором в соединении формулы I М является водородом или натрием; η равно 0; К является Н и С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 выбирают из заместителей формулы II, где X является С1, Р или ОН.
- 7. Способ по п.5, в котором соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями и соединение формулы I является фенилацетилглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями.
- 8. Фармацевтическая композиция, включающая в водном растворе:а) соединение формулы IV η«г— *1 8 где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С16)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II где X является галогеном, низшим (С1-6)алкилом, низшим (С1-6)алкокси, циклоалкилом, циклоалкокси, (С6-12)арилом или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4;Ь) соединение формулы III где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С16)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из формулы II; и в которой соединение формулы IV и соединение формулы III находятся в соотношении 4:1 по массе и объединенная концентрация соединения формулы IV и соединения формулы III составляет от 70 до 150 мг/мл.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой в соединении формулы IV М является водородом или натрием; η равно 0; К является Н или С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 выбирают из формулы II, где X является С1, Р или ОН; и где в соединении формулы III М является водородом или натрием; η равно 0; К является Н или С3Н7; К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, СН3-О-, С2Н5 и С3Н7; К2 выбирают из формулы II, где X является С1, Р или ОН.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями, и соединение формулы III является фенилацетилизоглутамином или его фармацевтически приемлемыми солями.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7 или 10, в которой объединенная концентрация составляет 80 мг/мл.
- 12. Фармацевтическая композиция, включающая фенилацетилглутамин или фенилацетилизоглутамин и воду, достаточную для образования водного раствора с концентрацией от 200 до 350 мг/мл.
- 13. Способ лечения неопластического заболевания, включающий:а) введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 или 12 пациенту со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч, предпочтительно со скоростью инфузии от 250 до 300 мл/ч; причем композицию вводят со скоростью, достаточной для достижения уровня дозирования от 0,6 до 25 г/кг/день, предпочтительно от 5,0 до 12,0 г/кг/день.
- 14. Способ лечения неопластического заболевания, включающий:а) введение фармацевтической композиции по любому из пп.8-12 пациенту со скоростью инфузии от 100 до 400 мл/ч, предпочтительно со скоростью инфузии от 250 до 300 мл/ч; причем композицию вводят со скоростью, достаточной для достижения уровня дозирования от 0,1 до 2,6 г/кг/день, предпочтительно от 0,2 до 0,9 г/кг/день.
- 15. Фармацевтическая композиция, включающая водный раствор соединения формулы IV где η равно 0-5; М является водородом, образующим соль катионом, (С1-6)алкилом, циклоалкилом или (С6-12)арилом; К и Κι независимо выбирают из группы, состоящей из Н, низшего (С1-6)алкокси и низшего (С1-6)алкила; К2 выбирают из заместителей формулы II где X является галогеном, низшим (С1-6) алкилом, низшим (С1-6)алкокси, циклоалкилом, циклоалкокси, арилом или гидрокси, и η равно 0, 1, 2, 3 или 4; и в которой концентрация соединения формулы IV составляет от 70 до 150 мг/мл.
- 16. Композиция по п.15, где соединение формулы IV является фенилуксусной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями.
- 17. Композиция по п.15, в которой соединение формулы IV является предшественником фенилуксусной кислоты, предпочтительно фенилмасляной кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/121,567 US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
| PCT/US1999/015017 WO2000004894A2 (en) | 1998-07-23 | 1999-07-02 | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100168A1 EA200100168A1 (ru) | 2001-08-27 |
| EA004179B1 true EA004179B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=22397538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100168A EA004179B1 (ru) | 1998-07-23 | 1999-07-02 | Способ лечения неопластического заболевания при введении фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и/или фенилацетата |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6258849B1 (ru) |
| EP (1) | EP1098643B1 (ru) |
| JP (2) | JP2002521329A (ru) |
| KR (4) | KR100417101B1 (ru) |
| CN (3) | CN1191064C (ru) |
| AT (1) | ATE257378T1 (ru) |
| AU (1) | AU759278B2 (ru) |
| BR (1) | BR9912356A (ru) |
| CA (1) | CA2336945C (ru) |
| DE (1) | DE69914084T2 (ru) |
| DK (1) | DK1098643T3 (ru) |
| EA (1) | EA004179B1 (ru) |
| ES (1) | ES2214866T3 (ru) |
| HK (1) | HK1037142A1 (ru) |
| ID (1) | ID28160A (ru) |
| IL (1) | IL140848A (ru) |
| NZ (1) | NZ509244A (ru) |
| PL (1) | PL213698B1 (ru) |
| PT (1) | PT1098643E (ru) |
| WO (1) | WO2000004894A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200100622B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6127419A (en) * | 1998-11-23 | 2000-10-03 | Burzynski; Stanislaw R. | Phenylacetic acid compositions for treating or preventing atherosclerosis and restenosis |
| TWI249519B (en) * | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| US7087219B2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-08-08 | Stanislaw R. Burzynski | Toothpaste containing anticancer agents |
| US20060246016A1 (en) * | 2003-05-28 | 2006-11-02 | Burzynski Stanislaw R | Toothpaste containing anticancer agents |
| US7772108B2 (en) * | 2004-06-25 | 2010-08-10 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Interconnection structures for semiconductor devices and methods of forming the same |
| EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| AU2005274165A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 3-halo-2-oxopropionate salts and esters as novel anticancer agents |
| SI2319581T1 (sl) | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
| US20060205818A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Burzynski Stanislaw R | Method for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease with phenylacetyl-derivatives |
| BRPI1013657A2 (pt) | 2009-04-03 | 2016-04-26 | Ocera Therapeutics Inc | composições, processos de produção ade sal de acetato de fenil l-ornitina, método de compressão de acetato de fenil l-ornitina e uso de quantidade terapeuticamente efetiva de forma cristalina do sal de acetato de fenil l-ornitina |
| KR20170026672A (ko) | 2009-06-08 | 2017-03-08 | 유씨엘 비즈니스 피엘씨 | Ｌ―오르니틴 페닐아세테이트를 사용한 문맥압 항진증의 치료 및 간 기능 회복 |
| KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
| CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
| US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| EP3397960B1 (en) * | 2015-12-30 | 2020-01-29 | Société des Produits Nestlé S.A. | Method for determining fat free body mass |
| US10624869B2 (en) | 2017-05-08 | 2020-04-21 | Stanislaw R. Burzynski | Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM) |
| IL270413B (en) | 2017-05-11 | 2022-08-01 | Ocera Therapeutics Inc | Processes for the preparation of l-ornithine phenylacetate |
| US11344521B2 (en) | 2017-06-12 | 2022-05-31 | Burzynski Research Institute, Inc. | Methods for the treatment of leptomeningeal disease |
| EA202090024A1 (ru) * | 2017-06-12 | 2020-04-10 | Станислав Р. Бурзинский | Способы лечения лептоменингеального заболевания |
| CN116019798B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-03-12 | 中南大学湘雅二医院 | 苯乙酰谷氨酰胺在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
| US4470970A (en) | 1981-07-02 | 1984-09-11 | Burzynski Stanislaw R | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease |
| US5254587A (en) | 1990-09-04 | 1993-10-19 | Burzynski Stanislaw R | Methods for treating AIDS |
| US5244922A (en) * | 1990-09-04 | 1993-09-14 | Burzynski Stanislaw R | Methods for treating viral infections |
| US5605930A (en) | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| ATE310505T1 (de) | 1996-05-14 | 2005-12-15 | Stanislaw R Burzynski | Liposomale antineoplaston therapie mit bemerkenswert verbesserter antineoplastischer aktivität |
-
1998
- 1998-07-23 US US09/121,567 patent/US6258849B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-02 CN CNB99811314XA patent/CN1191064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 CA CA002336945A patent/CA2336945C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 EP EP99932179A patent/EP1098643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-02 DK DK99932179T patent/DK1098643T3/da active
- 1999-07-02 WO PCT/US1999/015017 patent/WO2000004894A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-02 AT AT99932179T patent/ATE257378T1/de active
- 1999-07-02 AU AU48542/99A patent/AU759278B2/en not_active Ceased
- 1999-07-02 CN CNA2004100032827A patent/CN1605334A/zh active Pending
- 1999-07-02 IL IL14084899A patent/IL140848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 KR KR10-2003-7002800A patent/KR100417101B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 KR KR10-2001-7001021A patent/KR100399658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 DE DE69914084T patent/DE69914084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-02 JP JP2000560887A patent/JP2002521329A/ja active Pending
- 1999-07-02 ID IDW20010174A patent/ID28160A/id unknown
- 1999-07-02 PL PL345959A patent/PL213698B1/pl unknown
- 1999-07-02 ES ES99932179T patent/ES2214866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-02 CN CNB2004100616005A patent/CN100400039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 KR KR10-2003-7002798A patent/KR100414587B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 KR KR10-2003-7002799A patent/KR100417100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 EA EA200100168A patent/EA004179B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 NZ NZ509244A patent/NZ509244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 PT PT99932179T patent/PT1098643E/pt unknown
- 1999-07-02 BR BR9912356-8A patent/BR9912356A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-22 ZA ZA2001/00622A patent/ZA200100622B/en unknown
- 2001-05-22 US US09/863,035 patent/US6943192B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 HK HK01107897A patent/HK1037142A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-08 JP JP2010228241A patent/JP2011051993A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004179B1 (ru) | Способ лечения неопластического заболевания при введении фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и/или фенилацетата | |
| BR112020014202A2 (pt) | compostos de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de vias de sinalização cd47 | |
| EP1670514A2 (en) | Antitumor agent comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor | |
| JPH06501000A (ja) | グルタミンを用いるグルタチオンレベルの増大法 | |
| CN1477957A (zh) | 用于治疗高血氨症及肝性脑病的含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物 | |
| US6451761B1 (en) | N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof | |
| US4918193A (en) | Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion | |
| JP2020019722A (ja) | 神経障害性疼痛の医薬組成物 | |
| US20130338165A1 (en) | Use of Compounds Elevating Glutathione Levels for the Treatment of Parkinson's Disease | |
| MXPA99000255A (en) | Treatment regimen for the administration of phenylacetilglutamine, phenylacetilisoglutamine and / or fen acetate | |
| CN110551121B (zh) | 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用 | |
| WO1994005271A1 (en) | Gastrointestinal cancer therapy composition containing dimethylsulphone and dimethylsulphoxide | |
| JP2006518722A (ja) | 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 | |
| JPS61129124A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN117599039A (zh) | 一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物 | |
| RU2022100706A (ru) | Способ лечения инсульта с применением трициклического производного | |
| JPH11130671A (ja) | アルドースレダクターゼ阻害剤 | |
| Campbell | Absorption, distribution and metabolism of fenfluramine | |
| Wilson | The effect of fenfluramine on alcohol consumption | |
| CN1482902A (zh) | TNFα生成抑制剂 | |
| CH507004A (fr) | Procédé de préparation d'un médicament contenant les dérivés cycliques de la cystéine destiné au traitement des processus de vieillissement prématuré et des troubles du métabolisme des substances thioliques | |
| FR2597341A1 (fr) | Solution pharmaceutique contenant de chelates de l-3,4-dihydroxyphenyl-alpha-methylalanine et procede pour la preparation de celle-ci. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |