BR112020014202A2 - compostos de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de vias de sinalização cd47 - Google Patents

compostos de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de vias de sinalização cd47 Download PDF

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Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Gundala Chennakrishnareddy
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), e composições, métodos e usos envolvendo a referida fórmula (I) que inibem a via de sinalização de CD47. A presente invenção também se refere a métodos para fabricar esses compostos e seus usos para o tratamento de doenças de distúrbios mediados por CD47.

Description

“COMPOSTOS DE 1,2,4-OXADIAZOL COMO INIBIDORES DE VIAS DE SINALIZAÇÃO CD47”
PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório indiano número 201841001438, depositado em 12 de janeiro de 2018; cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos 1,2,4-oxadiazol terapeuticamente úteis da fórmula (I) como inibidores de via de sinalização de CD47. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma amida ou um éster, ou um estereoisômero dos mesmos.
FUNDAMENTOS
[0003] Os anticorpos antagonistas direcionados para CTLA-4, PD-1 e PD-L1 impactam o sistema imunológico adaptativo, predominantemente as células T, e mostraram uma eficácia clínica impressionante em uma ampla gama de cânceres. Apesar do sucesso desses inibidores de ponto de verificação baseados em células T em um subconjunto de pacientes, a maioria dos pacientes ainda não apresenta resposta clínica adequada. As proteínas do ponto de verificação nas células do sistema imunológico inato também são conhecidas por regular a resposta imune. Entre as proteínas inatas do ponto de verificação imune, o CD47 é regulada positivamente em uma ampla gama de malignidades que regulam negativamente a fagocitose mediada por macrófagos. A fagocitose mediada por CD47 é principalmente através de interações com SIRP1α expressas em macrófagos. Foi demonstrado que o bloqueio de SIRP1α/CD47 melhora drasticamente a fagocitose das células tumorais e a maturação das células dendríticas para melhor apresentação do antígeno, levando a respostas antitumorais substancialmente melhoradas em modelos pré-clínicos de câncer (MP Chao et al., Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225– 232)
O CD-47 como um alvo para eliminar células tumorais
[0004] O CD47 também conhecido como proteína associada à integrina (IAP), antígeno do câncer de ovário OA3, antígeno relacionado ao Rh e MER6, é uma proteína transmembranar que, em humanos, é codificada pelo gene CD47. O CD47 pertence à superfamília da imunoglobulina e faz parceria com integrina e também se liga aos ligantes trombospondina-1 (TSP-1) e proteína alfa reguladora do sinal (SIRPα).O CD47 é mais conhecido por seu papel central na prevenção da remoção fagocítica de células saudáveis pela ligação à proteína alfa reguladora de sinal expressa em fagócitos (SIRPα). SIRPα, uma proteína inibidora expressa em macrófagos, uma vez ativada, suprime a fagocitose de células que expressam CD47. Este eixo CD47/SIRPα é um importante mecanismo homeostático que impede a remoção de células normais saudáveis que expressam CD47. Inversamente, a regulação negativa do CD47 em células danificadas, envelhecidas e supérfluas garante sua remoção oportuna.
[0005] O CD47 é expresso em praticamente todas as células não malignas, e que bloqueia o CD47 ou a perda da expressão do CD47 ou alterações na distribuição da membrana podem servir como marcadores de células envelhecidas ou danificadas, particularmente nos glóbulos vermelhos (RBC). Alternativamente, o bloqueio de SIRPα também permite o fagocitamento de alvos que normalmente não são fagocitados, para aquelas células onde também estão presentes sinais pré-fagocitários. CD47 é uma glicoproteína transmembranar amplamente expressa com um único domínio semelhante a Ig e cinco regiões abrangendo a membrana, que funciona como um ligante celular para SIRPα com ligação mediada através do domínio semelhante ao V do terminal NH2 de SIRPα. SIRPα é expresso principalmente em células mieloides, incluindo macrófagos, granulócitos, células dendríticas mieloides (DCs), mastócitos e seus precursores, incluindo células-tronco hematopoiéticas.
[0006] O CD47 também é constitutivamente regulado positivamente em vários tipos de câncer, como linfoma não-Hodgkin (NHL), leucemia mieloide aguda (LMA), mama, cólon, glioblastoma, glioma, ovário, bexiga e próstata. Superexpressão do CD47 por células tumorais, a qual auxilia eficazmente a escapar da sistema imunitário e a morte por células imunes inatas.
[0007] Foi demonstrado que o CD47 pode ser considerado como alvo potencial para o tratamento da aterosclerose. Devido ao processo de aterogênese, isto é, a formação de ateroma na parede das artérias, estar associado à regulação positiva de CD47, que torna as células malignas resistentes à remoção celular programada, ou “eferocitose”. Esse efeito da eferocitose é revertido mediante a administração de anticorpos bloqueadores do CD47, que normaliza a depuração do tecido vascular doente e melhora a aterosclerose em vários modelos de camundongos (Kojima Y, et al., Nature. 4 de gosto de 2016; 536 (7614): 86 -90). Adicionalmente, foi relatado que o bloqueio de CD47 com a proteína de fusão CD47-Fc é eficaz na regulação da encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal para esclerose múltipla (EM), patologia e fornece um alvo terapêutico potencial na prevenção e tratamento da EM (Gao Q et al., J. Autoimmun. 2016 maio; 69: 74- 85).
[0008] Várias publicações como US20160304609, WO2016188449, US20170081407, WO2017194627 e WO2017194634 que divulgam compostos (isto é, anticorpos e peptídeos) que modulam CD47 foram publicadas.
[0009] Apesar de vários avanços recentes, ainda há uma necessidade não atendida de inibidores eficazes de CD47 que bloqueiam a via de sinalização de SIRP1α-CD47 para o tratamento de cânceres que são mediados pelos níveis elevados de expressão de CD47.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção fornece os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são capazes de suprimir e/ou inibir a via de sinalização do CD47.
[0011] Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina opcionalmente substituído por um grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal ou amida ou éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo e processos para a preparação de tais composições.
[0013] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de doenças ou distúrbios mediados por CD47 que compreende a administração de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma amida ou um éster, ou um estereoisômero do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] A presente invenção fornece compostos 1,2,4-oxadiazol e seus derivados como agentes terapêuticos úteis para o tratamento de distúrbios mediados por CD-47.
[0015] Cada modalidade é proporcionada a título de explicação da invenção e não a título de limitação da invenção. De fato, ficará evidente para os versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos compostos, composições e métodos descritos no presente documento sem que se afaste do escopo ou da essência da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser aplicadas a outra modalidade para produzir uma ainda uma modalidade adicional. Assim, pretende-se que a presente invenção inclua tais modificações e variações e seus equivalentes. Outros objetos, características e aspectos da presente invenção são divulgados ou são evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ser entendido por aquele de conhecimento comum na técnica que a presente discussão seja apenas uma descrição de modalidades exemplares e não deve ser interpretada como limitando os aspectos mais amplos da presente invenção.
[0016] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril, ou -CH2-heteroarilo; em que o referido aril e heteroaril são não substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído com o grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que o referido aril e heteroaril não são substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2-heteroarilo; em que o referido aril e heteroaril são não substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0017] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I): em que, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aril, ou - CH2-heteroaril; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina; R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- heteroaril; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina. Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I): em que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, -CH2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, ou -CH2-heteroaril; em que o referido aril e heteroaril não são substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído pelo grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH ou -CH2-heteroaril; em que o referido heteroaril não é substituído; Rb é hidrogênio; e R3 representa -CH2-aril, -CH(CH3)2, -CH2COOH, - CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2COOH, ou -(CH2)4NH2; em que o referido aril não é substituído;
[0018] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I): em que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 ou -CH2-heteroaril; em que o referido heteroaril não é substituído; R2 representa; -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou -CH2-aril; em que o referido aril não é substituído; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, ou - CH2-heteroaril; em que o referido heteroaril não é substituído; ou R b e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam o anel de pirrolidina.
[0019] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que o referido heteroaril não é substituído;
[0020] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2-imidazolil.
[0021] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil.
[0022] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-fenil, ou -
CH2-imidazolil.
[0023] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2-imidazolil.
[0024] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, ou -CH2-fenil.
[0025] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2.
[0026] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0027] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2COOH, - CH2COOH, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3 ou -CH2-aril; em que o referido aril não é substituído.
[0028] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)2COOH.
[0029] Em certas modalidades, Ra é hidrogênio. Em certas modalidades, Ra é acil. Em certas modalidades, Ra é acetil.
[0030] Em outras modalidades, na fórmula (I), Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído pelo grupo oxo.
[0031] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2-imidazolil.
[0032] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil, ou -CH2- imidazolil.
[0033] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou -CH2-fenil.
[0034] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, ou -CH2-fenil.
[0035] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -
(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0036] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0037] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou -CH2-fenil.
[0038] Em certas, R2 representa hidrogênio ou - (CH2)3NHC(=NH)NH2.
[0039] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2- imidazolil.
[0040] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, - CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4NH2 ou -CH2-imidazolil.
[0041] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, - CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4NH2 ou -CH2-imidazolil.
[0042] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- heteroaril; em que o referido heteroaril é não substituído;
[0043] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- imidazolil.
[0044] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou -(CH2)4NH2.
[0045] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0046] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH(CH3)- CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, CH3COOH ou -CH2-heteroaril; em que o referido heteroaril não é substituído.
[0047] Em certas modalidades, R3 representa -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH ou -(CH2)4NH2;
[0048] Em certas modalidades, Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0049] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I): em que; Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2- CH3, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2-imidazolil; em que o referido fenil, indolil e imidazolil não são substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído pelo grupo oxo. R2 representa hidrogênio, CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2-imidazolil; em que o referida imidazolil não é substituído. Rb e hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -CH2COOH, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -CH2-indolil, ou -CH2-imidazolil; em que o referido fenil, indolil e imidazolil não são substituídos; ou R b e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0050] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I): em que Ra é hidrogênio; R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-fenil, ou - CH2-imidazolil; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina; R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil;
Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0051] Em certas modalidades, o composto não é um dos ; .
; ; e
[0052] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que R1, Ra e R2 são conforme definidos no composto de fórmula (I).
[0053] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, -CH2- COOH, -CH2-CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil.
[0054] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, ou
-CH2-imidazolil.
[0055] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2.
[0056] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)2COOH.
[0057] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -CH2-OH - (CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH ou -CH2-fenil.
[0058] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)2COOH.
[0059] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0060] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA): em que Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, ou -CH2- imidazolil; R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2-fenil ou -CH2-imidazolil.
[0061] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA): em que; Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2- CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil; em que o referido fenil, indolil e imidazolil não são substituídos; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH -(CH2)2CONH2, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH ou -CH2-fenil; em que o referido fenil não é substituído;
[0062] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA):
em que; Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CONH2, -(CH2)4NH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2COOH, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil.
[0063] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA): em que; Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2- fenil, ou -CH2-imidazolil; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2COOH, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil.
[0064] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA): em que Ra é hidrogênio; e R1 representa -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2. R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, - CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil.
[0065] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (IA) são selecionados dentre,
ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo;
[0066] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) selecionados dentre, ; ; ; ; ; ;
; ; ou ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo;
[0067] Em certas modalidades da presente invenção, o composto de fórmula (IA) também pode ser escrito mostrando a estereoquímica absoluta do mesmo, como .
[0068] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IB): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, R1, Ra, Rb e R3 estão conforme definido no composto da fórmula (I).
[0069] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IA):
em que, R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, -CH(CH3)- CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, - CH2-indolil, -CH2-imidazolil ou -CH2-fenil. Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH(CH3)- CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2- fenil, CH2-imidazolil ou CH2-imidazolil; ou Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IB), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0070] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, -CH2- COOH, -CH2-CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-indolil, -CH2-imidazolil ou -CH2-fenil.
[0071] Em certas modalidades, R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2-fenil.
[0072] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)2COOH.
[0073] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0074] Em certas modalidades, Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil, CH2-imidazolil ou CH2-imidazolil; ou Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IB), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0075] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, ou -CH2- fenil.
[0076] Em certas modalidades, na fórmula (IB), Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IB), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0077] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IB): em que
R1 representa -(CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, ou -CH2-fenil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0078] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) selecionados dentre, ; ; ; ou ; ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo;
[0079] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IC): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, R1, Ra, R3 e Rb são conforme definidos no composto de fórmula (I).
[0080] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2COOH, -
(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2.
[0081] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2.
[0082] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)3NH(C=NH)NH2.
[0083] Em certas modalidades, na fórmula (IC), Ra é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IC), Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0084] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-imidazolil ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam o anel de pirrolidina.
[0085] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -CH2-imidazolil.
[0086] Em certas modalidades, na fórmula (IC), Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IC), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0087] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IC): em que R1 representa -(CH2)2COOH, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; e R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)2COOH.
[0088] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IC): em que Ra é hidrogênio; e R1 representa -(CH2)2CONH2, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina; e Rb é hidrogênio; e R3 representa -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -CH2-imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0089] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IC): em que Ra é hidrogênio; e R1 representa -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)3NH(C=NH)NH2; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina; e Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -CH2-imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0090] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) selecionados dentre, ; ; ; ; ; ; ou ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[0091] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (ID): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, R1, Ra, R3 e Rb são conforme definidos no composto de fórmula (I).
[0092] Em certas modalidades, R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2CONH2.
[0093] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2.
[0094] Em certas modalidades, em fórmula (ID), Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (ID), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0095] Em certas modalidades, em que Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0096] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (ID): em que R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2CONH2; Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Rb e R3,juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam o anel de pirrolidina
[0097] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (ID): em que R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2CONH2;
Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0098] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) selecionados dentre, ; ; ; ou ; ; ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[0099] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IE): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável,
ou um estereoisômero do mesmo; em que, R2, R3 e Rb são conforme definidos no composto de fórmula (I).
[0100] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-fenil ou -CH2- indolil.
[0101] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, ou - (CH2)3NHC(=NH)NH2.
[0102] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (ID): em que em que; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-fenil ou -CH2- indol; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -(CH2)2COOH, -CH2- CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2- imidazolil ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina;
[0103] Em certas modalidades, na fórmula (IE), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0104] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-OH -(CH2)2COOH, -CH2-fenil ou -CH2-indolil.
[0105] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (IE): em que, R2 representa hidrogênio, ou -(CH2)3NHC(=NH)NH2; Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0106] Em certas modalidades, R3 representa hidrogênio, -CH2- COOH, -(CH2)2COOH, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -CH2- fenil, -CH2-indolil, ou -CH2- imidazolil ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam o anel de pirrolidina;
[0107] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IF):
ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; em que, R2, R3 e Rb são conforme definidos no composto de fórmula (I).
[0108] Em certas modalidades, R2 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)2COOH.
[0109] Em certas modalidades, R3 representa -CH2-fenil, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou -(CH2)4NH2.
[0110] Em certas modalidades, R3 representa -CH2-fenil, - (CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH.
[0111] Em certas modalidades, em fórmula (IF), Rb é hidrogênio. Em certas modalidades, na fórmula (IF), Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0112] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IF): em que R2 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou - (CH2)2COOH; R3 representa -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou - (CH2)4NH2.
[0113] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IF): em que R2 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou - (CH2)2COOH; Rb é hidrogênio; e R3 representa -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, ou - (CH2)2COOH; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0114] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) selecionados dentre, ; ; ; ; ; ; ; ou ; ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[0115] Em certas modalidades, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, - CH2CONH2, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina;
R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- heteroaril; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0116] Em certas modalidades, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, - CH2CONH2, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina; R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2-fenil, ou -CH2-imidazolil; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0117] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto selecionado dentre: Composto Estrutura 1 ; 2 ;
Composto Estrutura
3
;
4
;
5
;
6
;
7
;
Composto Estrutura
8
;
9
;
10
;
11
;
12
;
Composto Estrutura
13
;
14
;
15
;
16
;
17
;
18
;
Composto Estrutura
19
;
20
;
21
;
22
;
23
;
24
;
Composto Estrutura
25
;
26
;
27
;
28
;
29
;
Composto Estrutura
30
;
31
;
32
;
33
;
34
;
Composto Estrutura
35
;
36
;
37
;
38
;
39
;
Composto Estrutura
40
;
41
;
42
;
43
;
44
;
45
;
Composto Estrutura
46
;
47
;
48
;
49
;
50
;
Composto Estrutura 51 ; 52 ; 53 ;e 54 ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[0118] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto selecionado dentre: Composto Estrutura 2 ;
;
5
;
6
;
7
;
8
;
;
12
;
14
;
16
;
17
;
18
;
; 41 ; 42 ; 43 ; 49 ;e 50 ; ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
[0119] Em certa modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende o composto tal como divulgado neste documento, opcionalmente misturado com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0120] A presente invenção também fornece métodos para formular os compostos divulgados como para administração farmacêutica.
[0121] As composições e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, como um mamífero humano ou não humano. Quando administrada a um animal, como um humano, a composição ou o composto é preferencialmente administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferida, quando essas composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para rotas de administração invasivas (isto e, rotas tais como injeção ou implantação, que contorna o transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio, ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou direcionar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de unidade de dosagem tais como comprimido, cápsula (incluindo cápsulas por aspersão e cápsula de gelatina), grânulo, liofilizado para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode estar presente também em um sistema de distribuição transdérmica, por exemplo, um adesivo na pele. A composição pode estar presente também em uma solução adequada para administração tópica, tal como colírio.
[0122] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou aumentar a absorção de um composto, tal como os compostos da presente invenção. Esses agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, como glicose, sacarose ou dextranos,
antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de fármaco autoemulsionante ou um sistema de distribuição de fármaco automicroemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode ter incorporado na mesma, por exemplo, um composto da invenção. Os lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios são carreadores fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de serem feitos e administrados.
[0123] A expressão “farmaceuticamente aceitável” é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico, adequado para utilização em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, avaliados de acordo com uma razão risco/benefício razoável.
[0124] A frase "carreador farmaceuticamente aceitável", como utilizado neste documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um veículo, tal como um preenchedor líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como glicose, lactose e sacarose; (2) amidos, tais como o amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim,
óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como o propileno glicol; (11) polióis, tais como a glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como o oleato de etil e laurato de etil; (13) ágar; (14) agentes tamponadores, tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não-tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[0125] Uma composição (preparação) farmacêutica pode ser administrada a um sujeito por qualquer número de vias de administração incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, remédios líquidos como em soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção através da mucosa bucal (por exemplo, sublingual); anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parentérica (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasal; intraperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo como um adesivo aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou pulverizador aplicado na pele, ou como um colírio). O composto pode ser formulado também para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril.
[0126] As formulações podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material do carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo específico de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade irá variar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferencialmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[0127] Os métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto ativo, tal como um composto da presente invenção, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo em associação uniformemente e intimamente um composto da presente invenção com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando o produto.
[0128] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, comprimidos, péletes (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), liofilizado, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo líquido, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administrados como bolus, eletuário ou pasta.
[0129] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinante, tais como, por exemplo,
carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores da solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônia quaternária; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes complexantes, tais como ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedoras em cápsulas preenchidas de gelatina moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[0130] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente surfactante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um líquido inerte diluente.
[0131] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser pontuadas ou preparadas com revestimentos e conchas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo, utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. O ingrediente ativo também pode estar em forma de microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[0132] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, liófilos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e derivados destes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas destes.
[0133] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, corantes, agentes perfumantes e conservantes.
[0134] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[0135] Formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derreterão no reto ou na cavidade vaginal e liberarão o composto ativo.
[0136] As formulações das composições farmacêuticas para administração pela boca podem ser apresentadas como um enxaguante bucal ou um pulverizador oral ou uma pomada oral.
[0137] Alternativamente ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para distribuição através de um cateter, estente, fio ou outro dispositivo intraluminal. A administração através desses dispositivos pode ser especialmente útil para distribuição para a bexiga, uretra, ureter, reto ou intestino.
[0138] As formulações que são adequadas para administração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização que contêm tais carreadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0139] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0140] Os unguentos, as pastas, os cremes e os géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[0141] Pós e sprays podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os pulverizadores podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluorhidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.
[0142] Adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[0143] As frases "administração parentérica" e "administrado por via parenteral", conforme usadas neste documento, significam modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, normalmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, injeção intraespinal e intraesternal e infusão.
[0144] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente anterior ao uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou com a suspensão ou o espessamento agentes.
[0145] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
[0146] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0147] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de uma droga, é desejável desacelerar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Em alternativa, a absorção retardada de uma forma farmacológica administrada parentericamente é obtida por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[0148] Formas de depot injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão do fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[0149] Para utilização nos métodos da presente invenção, os compostos ativos podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0150] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo em anos recentes para a distribuição controlada de drogas, incluindo biofármacos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não degradáveis, pode ser utilizada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto a um sítio alvo em especial.
[0151] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particular, sem ser tóxico para o paciente.
[0152] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto em particular ou combinação de compostos empregada, ou o éster, ou sal, ou amido do mesmo,
a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto particular sendo empregada, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com os compostos específicos empregados, a idade, o gênero, o peso, a condição, a saúde geral e histórico médico anterior do paciente a ser tratado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0153] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo utilizado nas composições e métodos da invenção será a quantidade do composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir um efeito terapêutico. Essa dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.
[0154] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente a intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez por dia.
[0155] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves e animais de estimação em geral.
[0156] Os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[0157] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.
[0158] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento aprimoram a atividade fagocítica de macrófagos em direção a uma célula cancerígena, por exemplo, uma célula AML. Em outras modalidades, a atividade fagocítica é aprimorada, por exemplo, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%, em relação a um macrófago na ausência dos compostos descritos neste documento.
[0159] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona usos de compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento.
[0160] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona usos de compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de câncer.
[0161] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer, em que o método compreende a administração de compostos da presente invenção, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, ao sujeito em necessidade.
[0162] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases, administrando um composto da presente invenção, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, ao sujeito em necessidade.
[0163] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma amida ou um éster, ou um estereoisômero do mesmo, para o tratamento de câncer, em que, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -
CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que o referido aril e heteroaril não são substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído com o grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que o referido aril e heteroaril não são substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2-heteroaril; em que o referido aril e heteroaril não são substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de pirrolidina.
[0164] As células tumorais representativas incluem células de um câncer, como, sem limitação, melanoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, cutâneo ou intra- ocular melanoma maligno, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer testicular, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítico, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (CNS), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), linfoma primário de CNS, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma da hipófise, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, linfomas de células B, cânceres induzidos ambientalmente, incluindo aqueles induzidos pelo amianto (por exemplo, mesotelioma) e combinações dos referidos cânceres.
[0165] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona usos de compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas, virais e fúngicas, bem como métodos de administração de compostos da presente invenção, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou fúngica.
[0166] Ainda em outras modalidades da presente invenção proporcionam métodos de tratamento de infecção por bloqueio da via CD-47, compreendendo a administração de um composto da presente invenção ao sujeito em necessidade dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0167] Em certas modalidades, a invenção proporciona usos de compostos da presente invenção na inibição da via CD-47.
[0168] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de doenças infecciosas em um sujeito compreendendo a administração de um composto da presente invenção, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, para o tratamento da doença infecciosa.
[0169] As doenças infecciosas representativas incluem mas não se limitam a HIV, gripe, herpes, Giardia, malária, Leishmania, a infecção patogênica pelo vírus Hepatite (A, B e C), vírus da herpes (por exemplo, VZV, HSV-I, HAV -6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovírus, vírus da gripe, flavivírus, echovírus, rinovírus, vírus coxsackie, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus da vacina, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecção patogênica pela bactéria clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumonococos, meningococos e conococoss, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, praga, leptospirose, e bactérias da doença de Lyme, infecção patogênica pelos fungos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropica lis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absídios, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, e infecção patôgenica pelos parasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi ou Nippostrongylus brasiliensis.
[0170] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona método para tratar ou retardar a progressão da aterosclerose e esclerose múltipla mediada por CD47 em um indivíduo, sendo que o método compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[0171] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de aterosclerose e esclerose múltipla em um sujeito compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I).
[0172] Os compostos podem ser utilizados sozinhos, ou, de preferência, numa composição farmacêutica em que o composto é misturado com um ou mais materiais farmaceuticamente aceitáveis.
[0173] O termo "tratamento" inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Se for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se a composição em questão for administrada após a manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma).
[0174] Como usado neste documento, o termo “composto(s)” compreende os compostos de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) e seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis estereoisômeros dos mesmos.
[0175] O termo "aril", conforme usado neste documento, inclui grupos aromáticos de anel único substituído ou não substituído nos quais cada átomo do anel é carbono. Preferencialmente, o anel é um anel com 5 a 7 membros, mais preferencialmente um anel com 6 membros. O termo "aril" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes, em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris, heteroaris, ou heterociclis. Os grupos aril incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina e semelhantes. Preferencialmente, o termo “aril” inclui fenil.
[0176] Os termos "heteroaril" inclui, a menos que especificado de outro modo, estruturas de anel único aromático substituído ou não substituído, preferencialmente anéis com 5 a 7 membros, mais preferencialmente anéis com 5 a 6 membros, cujas estruturas do anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferencialmente de um a quatro heteroátomos, mais preferencialmente ou dois heteroátomos. O termo "heteroaril" e "hetaril" também incluem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes, em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris, heteroaris, e/ou heterociclis. Os grupos heteroaril incluem, por exemplo, pirrole, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, indol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, benzimidazol, pirimidina e semelhantes. Um grupo heteroaril pode estar substituído em uma ou mais posições, conforme permitido por valência, com quaisquer substituintes opcionais descritos neste documento. Preferencialmente, o termo “heteroaril” inclui imidazolil e indolil.
[0177] O termo "acil" é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral alquil-C(O)—. Os exemplos do grupo “acil” são, mas não limitados a, acetil, propionil e butiril.
[0178] Conforme usado neste documento, um terapêutico que "impede" um distúrbio ou uma condição se refere a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou da condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada ou retarda o início ou reduz a severidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou da condição em relação à amostra de controle não tratada.
[0179] O termo "tratamento" inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Se for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se a composição em questão for administrada após a manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma).
[0180] Conforme usada aqui, a frase "retardando a progressão" refere-se aos procedimentos ou aplicações que visam atrasar no tempo o desenvolvimento de uma doença ou sintomas de uma doença (incluindo atrasar no tempo a aparência ou ocorrência de pelo menos um sintoma do indivíduo em particular).
[0181] O termo "pró-fármaco" destina-se a englobar os compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente divulgação (por exemplo, um composto da fórmula (I)). Um método comum de produção de um pró-fármaco é incluir uma ou mais frações selecionadas que sejam hidrolisadas sob condições fisiológicas, para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro. Por exemplo, ésteres ou carbonatos (por exemplo, ésteres ou carbonatos de álcoois ou ácidos carboxílicos) são pró-fármacos preferidos da presente invenção. Em certas modalidades, alguns ou todos os compostos da fórmula (I) em uma formulação representada acima podem ser substituídos pelo pró-fármaco adequado correspondente, por exemplo, em que uma hidroxila no composto precursor, apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto precursor, é apresentada como éster.
[0182] Tal como aqui utilizado, o termo "compreende" ou "compreendendo" é geralmente utilizado com o sentido de incluir, isto é, permitir a presença de um ou mais recursos (não especificados) ou componentes adicionais.
[0183] Tal como utilizado neste documento, o termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído", não é limitante.
[0184] Como utilizado neste documento, o termo "doença" ou "distúrbio" refere-se a uma condição patológica em um organismo resultante de causa ou condição incluindo, mas não limitado a, infecções, condições adquiridas, condições genéticas e caracterizada por sintomas identificáveis. Doenças e distúrbios também incluem aqueles causados pela ausência de um composto, como moduladores TIGIT.
[0185] Conforme usado neste documento, "paciente" ou "sujeito" ou "indivíduo" a ser tratado inclui seres humanos e/ou animais não humanos,
incluindo mamíferos. Mamíferos incluem primatas, como humanos, chimpanzés, gorilas e macacos; animais domesticados, como cães, cavalos, gatos, porcos, cabras, vacas; e roedores como ratos, ratos, hamsters e gerbos.
[0186] Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção nas composições e nos métodos da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra- alquil amônia. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina, e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.
[0187] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como diversos solvatos, tais como água, metanol, etanol, dimetilformamida e semelhantes. Também podem ser preparadas misturas de tais solvatos. A fonte desse solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou casual a esse solvente.
[0188] Como usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" pretende incluir todos os sais conhecidos e utilizados na técnica de produtos farmacêuticos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amina, como, entre outros, cloroprocaína, colina, N, N'-dibenzil-etilenodiamina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N- benzil-fenetilamina, 1-para-cloro-benzil-2-pirrolidin-1'-ilmetil- benzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris (hidroxi-metil)
aminometano; sais de metais alcalinos, tais como, sem limitação, lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como, sem limitação, bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, tais como mas não limitados a zinco; e outros sais metálicos, tais como, sem limitação, hidrogenofosfato de sódio e fosfato dissódico; e também incluindo, sem limitação, sais de ácidos minerais, tais como, sem limitação, cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como, sem limitação, acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem acetato, lactobionato, benzenossulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bissulfato, mandelato, bitartarato, mesilato, borato, brometo de metil, nitrato de metila, edetato de cálcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, nato cloreto, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amônio, dihidrocloreto, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalactonato, poligalactonato salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromidrato, tanato, cloridrato, tartrato, hidroxinaftato de sódio, teoclato, iodeto, tosilato, triethidrato como forma de dosagem e lactato, pano de fundo, cloridrato, iodeto, tosilato, trianidrato, teoclato, iodeto, tosilato, trietiioderato, pode ser usado como uma forma de para modificar as características de solubilidade ou hidrólise ou pode ser usado em formulações de liberação sustentada ou pró-fármaco. A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais típicos farmaceuticamente aceitáveis é mais completamente descrita por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
[0189] Em certas modalidades preferenciais, a invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção e seu nos métodos e composições da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônia. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2- hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina, e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.
[0190] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como diversos solvatos, tais como água, metanol, etanol, dimetilformamida e semelhantes. Também podem ser preparadas misturas de tais solvatos. A fonte desse solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou casual a esse solvente.
[0191] O termo "estereoisômeros" refere-se a quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros ou isômeros geomêtricos, tais como os compostos da invenção. Quando os compostos da divulgação são quirais, podem existir na forma racêmica ou na forma opticamente ativa. Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar compostos que são enriquecidos em um dos enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas daquele versado na técnica ou até mesmo empregues como tal na síntese. No caso de aminas racêmicas, os diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução opticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opticamente ativos tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adequados (por exemplo N- benzoilprolina ou N- benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. É também vantajosa a resolução do enantiômero cromatográfico com o auxílio de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de hidratos de carbono ou polímeros de metacrilato derivados quiralmente imobilizados em sílica gel).
[0192] O termo "éster", como usado neste documento, refere-se a um grupo -–C(O)OR11 em que R11 representa um grupo hidrocarbil.
[0193] O termo "amida", como usado neste documento, refere-se a um grupo –C(O)NH2.
[0194] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser racêmicos. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais de 30% de ee, 40% de ee, 50% de ee, 60% de ee, 70% de ee, 80% de ee, 90% de ee, ou até mesmo 95% ou mais de ee. Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ter mais do que um estereocentro. Em certas de tais formas de realização, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um ou mais diastereoisômeros. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais de 30% de de, 40% de de, 50% de de, 60% de de, 70% de de, 80% de de, 90% de de, ou até mesmo 95% ou mais de de.
[0195] O termo "sujeito" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, como animais domésticos (por exemplo, bichos de estimação, incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como animais selvagens).
[0196] As abreviações usadas em todo o relatório descritivo podem ser resumidas abaixo neste documento com os seus significados específicos.
[0197] oC (graus Celsius); % (porcentagem); ACN(Acetonitrila), salmoura (solução de NaCl); CH2Cl2/DCM (Diclorometano); Boc (Terc- butiloxicarbonil); DIC: N,N′-Diisopropilcarbodiimida; DMF (Dimetil formamida); EtOH (Etanol); Et2NH (Dietilamina); ECF ( Formiato de etil cloro), Fmoc (9-
Fluorenilmetiloxicarbonil); g ou gr (grama); h ou hr (Horas); HPLC (Cromatografia líquida de alta performance); K2CO3 (Carbonato de potássio); LCMS (Espectroscopia de massa-cromatografia líquida); mmol (Milimoles); M (Molar); µl (Microlitro); mL (Mililitro); mg (Miligrama); min (Minutos); NaHCO3 (Bicarbonato de sódio); NMM (N-Metilmorfolina); Na2SO4 (Sulfato de sódio);NH3 (Amônia),NH2OH.HCl(Cloreto de hidroxilamina), prep-HPLC/HOBt preparativo (Hidroxibenzotriazol); HPLC (Cromatografia líquida de alta performance preparativa); TEA/Et3N (Trietilamina); THF (Tetra-hidrofurano); TFA (Ácido trifluoroacético); TFAA (Anidro de ácido trifluoro acético), TIPS (Triisopropilsilano); tR (Tempo de retenção);
EXPERIMENTAL
[0198] A presente invenção fornece métodos para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com os procedimentos dos exemplos a seguir, usando materiais apropriados. Aquele versado na técnica facilmente compreenderá que as conhecidas variações das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativo podem ser usadas para preparar estes compostos. Além disso, utilizando os procedimentos descritos em detalhe, uma pessoa versada na técnica pode preparar compostos adicionais da presente invenção.
[0199] Os intermediários ou materiais de partida necessários para a síntese estão disponíveis comercialmente (fontes comerciais como Sigma- Aldrich, EUA ou Alemanha; Chem-Impex EUA; GL Biochem, China e Spectrochem, Índia) ou, alternativamente, esses intermediários ou materiais de partida podem ser preparados usando métodos conhecidos da literatura. A invenção é descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Métodos analíticos para HPLC: Método 1: Coluna: ZIC-HILLIC (Sequant), C18 (4,6 X 250 mm, 5 μm) 200A° Fluxo: 1,0 mL / min; Temp da coluna: 25,0 °C Fase móvel: A = 5 mM de acetato de amônio PH-4,0 (ácido acético),
IACN Gradiente (Tim /% B): 0/85, 2/85, 20/40, 20,1/85, 30/85. Método 2 Coluna: peptídeo Phenomenex Aeris C18 (2) 100A (250 x 4,6mm, 3,6μ) Fluxo: 1,0 mL / min; Temp da coluna: 25,0 °C Fase móvel: A = 0,1% de TFA (Aq), B = ACN Gradiente (Tempo /% B): 0/2, 2/2, 15/70, 20/95, 25/100, 30/100, 32/2, 42/2 Método de HPLC preparativa:
[0200] A HPLC preparativa foi realizada na coluna phenomenex luna 5μ 100A° (250 mm × 21,2 mm, 5 µm), vazão: 15,0 mL/min. As condições de eluição utilizadas são: Tampão A: ácido fórmico a 0,1% em água, Tampão B: acetonitrila, Equilíbrio da coluna com 0% de tampão B e eluição por um gradiente de 0% a 10% de tampão B durante 30 min.
[0201] LCMS foi realizada no espectômetro triplo quadrupolo AP1 2000 LC/MS/MS com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Agilent LC/MSD VL com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Shimadzu LCMS 2020 com sistema Prominence UFLC com SPD-20 A DAD.
[0202] A LCMS foi realizada no triplo quadrupolo AP1 2000 LC/MS/MS (Applied biosystems) com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Agilent LC/MSD VL com HPLC da série Agilent 1100 com DAD G1315 B, usando a coluna Mercury MS ou usando o quadrupolo único Shimadzu LCMS 2020 com sistema Prominence UFLC com SPD-20 A DAD.
[0203] Uma modalidade da presente invenção fornece a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com os procedimentos dos exemplos a seguir, usando materiais apropriados. Aquele versado na técnica facilmente compreenderá que as conhecidas variações das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativo podem ser usadas para preparar estes compostos. Além disso, utilizando os procedimentos descritos em detalhe, uma pessoa versada na técnica pode preparar compostos adicionais da presente invenção.
[0204] Os materiais de partida estão geralmente disponíveis de fontes comerciais, como Sigma-Aldrich, Índia ou Alemanha; Combi-Blocks EUA, Ark Pharm EUA, Chem-Impex EUA; GL Biochem, China e Spectrochem, Índia. Exemplo 1: (((S)-4-amino-1-(3-((S)-1,5-diaminopentil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4-oxobutil)carbamoíl)-Prolina-L (Composto 1) Síntese do composto 1b
[0205] Adicionou-se cloroformiato de etil (2,47 mL, 25,9 mmol) e NMM (2,9 mL, 25,9 mmol) a uma solução do composto 1a (6,0 g, 17,3 mmol) em THF (60 mL) e agitou-se a -20 oC por 20 min. Após 20 minutos, adicionou- se 25% de amônia aq. (24 mL) ao anidrido misto ativo resultante da reação e a massa da reação foi agitada a 0-5 oC por 30 min. A completude da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e solução de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5,6 g do composto 1b. LCMS: 346,4 [M+H]+. Síntese do composto 1c Piridina, DCM
[0206] Anidrido trifluroacético (6,85 mL, 48,6 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 1b (5,6 g, 16,2 mmol), piridina (7,84 mL, 97,2 mmol) em DCM (60 mL) a 0 °C e agitada à temperatura ambiente por hora. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e CH 2Cl2. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5,42 g do composto 1c, que foi usado diretamente na próxima etapa. Síntese do composto 1d
[0207] Cloridrato de hidroxilamina (3,43 g, 49,5 mmol), água (10 mL) e K2CO3 (4,54 g, 32,9 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1c (5,4 g, 16,5 mmol) em EtOH (60 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Após a conclusão da reação, o composto da água foi extraído usando CH 2Cl2 seguido de lavagem da camada orgânica com água, salmoura e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5,8 g do composto 1d. LCMS: 361,3 [M+H]+. Síntese do composto 1f
[0208] HOBt (3,24 g, 24,0 mmol) e DIC (3,36 mL, 24,0 mmol) foram adicionados a uma solução de Fmoc-Gln (Trt) -OH (composto 1e) (9,83 g, 16,1 mmol) em DMF (100 mL) a 0 οC e agitados por 15 min. O composto 1d (5,8 g, 16,1 mmol) foi adicionado à massa de reação à mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada por uma hora à mesma temperatura, seguida por agitação à temperatura ambiente por mais 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A mistura de reação foi extinta com água gelada; o sólido branco precipitado foi filtrado; lavado com água (150 mL) e seco sob alta pressão reduzida para produzir 8,62 g do composto 1f. LCMS: 953,7 [M+H]+. Síntese do composto 1g
Ácido acético
[0209] Foi adicionado ácido acético (5 mL) a uma solução do composto 1f (5,0 g, 5,0 mmol) em acetonitrila (50 ml) à temperatura ambiente e a massa de reação foi refluxada a 85 oC por 12 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter semissólido bruto que foi diluído com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4; filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o sólido bruto. Purificou-se o composto utilizando cromatografia em coluna para dar 4,3 g do composto do título. LCMS: 935,6 [M+H]+. Síntese do composto 1h piperidina a 20% em DMF
[0210] O composto 1g (4,3 g, 4,5 mmol) foi adicionado a uma solução de piperidina a 20% em DMF (20 mL) a 0 oC e a massa de reação foi agitada à mesma temperatura por uma hora. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinta com água gelada e o precipitado branco resultante foi filtrado e seco sob vácuo. O produto bruto obtido foi diluído com hexano, agitado e filtrado para produzir 3,0 g do composto 1 h. LCMS: 713,4 [M+H]+.
Síntese do composto 1i Piridina/CH2Cl2
[0211] Foi adicionada piridina (0,33 mL, 4,2 mmol) a uma solução do composto 1h (1,5 g, 2,1 mmol) emCH2Cl2 (15 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. Adicionou-se cloroformato de 4- nitrofenila (0,84 g, 4,2 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) à mistura acima e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após a conclusão da reação (confirmada por TLC), foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com água (100 mL × 2), HCl 1N (100 mL × 2), água seguida de solução salina (100 mL × 2) . A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4; filtrado e evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,72 g de composto 1i, o qual foi levado para o próximo passo sem qualquer purificação adicional. LCMS: 878,9 [M-100]. Síntese do composto 1j
[0212] Foi adicionado TEA (0,34 mL, 2,46 mm) a uma solução de H- Pro-OtBu.HCl (0,21 g, 1,23 mmol) e composto 1i (0,72 g, 0,82 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente e agitou-se por 12 h. Os voláteis foram evaporados e repartidos entre acetato de etila e água. A mistura de reação foi diluída com água fria e extraída com EtOAc. TA camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna e o composto elui em 50% de acetato de etila em hexano. Rendimento: 0,5 g do composto 1j. LCMS: 910,6 [M+H]+. Síntese de Composto 1
[0213] O composto 1j (0,5 g, 0,55 mmol) foi adicionado a uma mistura de coquetel (10 mL) de TFA:TIPS:H2O (95: 2,5: 2,5) e foi agitado à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação resultante foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com éter dietílico e filtrada para produzir 0,2 g do composto 1em bruto. O material sólido bruto foi purificado pelo método de HPLC preparativa descrito em condições experimentais. LCMS: 412,2 [M+H]+. HPLC tR (min): 9,6.
[0214] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 (composto 1) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão aqui resumidos abaixo da tabela. Massa observada Composto Estrutura [M+H]+
2. 441,4
Massa observada Composto Estrutura [M+H]+
3. 441,2
4. 440,3
5. 440,5
6. 341,4 Exemplo 2: ácido (S)-4-(3-((S)-1-amino-4-guanidinobutil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4-(3-((S)-1)-carboxi-2-feniletil)ureido)butanoico (Composto 7) Síntese do composto 2b
25% de amônia aq.
[0215] Adicionou-se cloroformiato de etila (1,75 mL, 18,23 mmol) e NMM (2,0 mL, 18,23 mmol) a uma solução do composto 2a (8,0 g, 15,18 mmol) em THF (45 mL) e a mistura resultante foi agitada a -20 oC por 20 min. Após 20 minutos, 25% de amônia aquosa (25 mL) foi adicionada ao anidrido misto ativo gerado e agitado a 0-5 oC por 30 min. A completude da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 seguida de solução de ácido cítrico e solução de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 7,1 g do composto 2b. LCMS: 526,3 [M+H]+. Síntese do composto 2c piridina
[0216] Anidrido trifluroacético (TFAA) (2,83 mL, 20,26 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 2b (7,1 g, 13,51 mmol) em piridina (7,08 g, 87,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico e solução de salmoura. A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60-120 gel de sílica) para produzir 5,8 g do composto 2c. LCMS: 508,3 [M+H]+. Síntese do composto 2d
[0217] Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,56 g, 22,50 mmol), água (30 mL) e carbonato de potássio (3,11 g, 11,25 mmol) a uma solução do composto 2c (5,8 g, 11,25 mmol) em EtOH (60 mL) e agitou-se a 90 o C por 3 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e particionados entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na 2SO4, depois filtrada e evaporada sob pressão reduzida, o sólido obtido foi lavado com 20% de acetato de etila para produzir 6,1 g do composto 2d. LCMS: 541,3 [M+H]+. Síntese do composto 1e
[0218] HOBt (2,28 g, 16,9 mmol) e DIC (2,62 mL, 16,9 mmol) foram adicionados a uma solução de Fmoc-Glu (OtBu)-OH (composto 2e) (4,0 g, 9,02 mmol) em DMF (60 mL) a 0 οC e a mistura resultante foi agitada por 15 min.
Em seguida, o composto 2d (6,1 g, 11,28 mmol) foi adicionado à mistura acima à mesma temperatura e a mistura de reação foi agitada durante uma hora e depois à temperatura ambiente por 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A mistura de reação foi extinta com água gelada, o sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água (150 mL) e seco sob alta pressão sob pressão reduzida. O sólido foi tomado em 10% de MeOH em DCM e lavado a camada orgânica com 10% de NaHCO3, água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 8,0 g do composto 2f. LCMS: 948,7 [M+H]+. Síntese do composto 2g Ácido Acético, THF
[0219] Foi adicionado ácido acético (7 mL) a uma solução do composto 2f (7,0 g, 7,38 mmol) em THF (70 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi submetida a refluxo a 70 oC por 12 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter semissólido bruto que foi diluído com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO 3 seguida de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o sólido bruto. O composto foi purificado por cromatografia em coluna (60-120 sílica gel) para produzir 5,4 g do composto 2g. LCMS: 930,5 [M + H]+. Síntese do composto 2h piperidina a 50% em DMF
[0220] O composto 2g (5,4 g, 5,80 mmol) foi adicionado a uma solução de piperidina a 50% em DMF (20 mL) a 0 oC e agitada à mesma temperatura por 2 h. A conclusão da reação foi confirmada por análise por TLC. A massa de reação foi extinta com água (100 mL), o precipitado resultante foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etilo e lavado a camada orgânica com NaHCO3 a 10%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi diluído com hexano e o precipitado resultante foi filtrado seguido de lavagem com hexano para obter 3,0 g do composto 2h. LCMS 708,6 [M+H]+. Síntese do composto 2i
[0221] Foi adicionada piridina (0,75 mL, 9,3 mmol) a uma solução de H-Phe-OtBu.HCl (2,0 g, 7,75 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionada piridina e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. A esta mistura de reação foi adicionada uma solução de cloroformato de 4-nitrofenila (1,87 g, 9,30 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após a conclusão da reação (confirmada por TLC), foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com água (100 mL × 2), ácido cítrico a 10% (100 mL × 2), água (100 mL), seguido de solução salina
(100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4; filtrado e evaporado sob pressão reduzida para produzir 1,7 g de composto 2i, o qual foi levado para o próximo passo sem qualquer purificação adicional. Síntese do composto 2j
[0222] Foi adicionado TEA (0,29 mL, 2,1 mmol) a uma solução do composto 2h (1,0 g, 1,41 mmol) e composto 2i (0,54 g, 1,41 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente e agitada por 3 h. Os voláteis foram evaporados e repartidos entre EtOAc e água. A mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc seguida por lavagem com K 2CO3 a 10% (100mL x 4), água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi diluído com hexano e o precipitado resultante foi filtrado seguido de lavagem com hexano e rendeu 0,98 g do composto 2j. LCMS: 955,6 [M+H]+. Síntese do Composto 7 Composto 2
[0223] O composto 2j (0,5 g, 5,2 mmol) foi adicionado à mistura de coquetel (5 mL) de trifluoroacético: TIPS: água (95: 2,5: 2,5). A solução de clivagem foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação resultante foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com éter dietílico e filtrada para produzir 0,34 g do composto 2 em bruto. O material sólido bruto foi purificado pelo método de HPLC preparativa como descrito em condições experimentais. LCMS: 491,1 [M+H]+. HPLC tR: (min): 11,1
[0224] Os compostos abaixo foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2 (Composto 7) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão aqui resumidos abaixo da tabela. Massa Composto Estrutura observada [M+H]+
8. 441,25
9. 457,2
10. 490,6
Massa Composto Estrutura observada [M+H]+
11. 400,3
12. 471,7
13. 453,8
14. 400,2
15. 373,0
[0225] Os compostos abaixo também foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 (composto 1) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão aqui resumidos abaixo da tabela.
Massa Composto Estrutura Observada
16 360,1 (M+1)
17 342,3 (M+1)
19 439,9 (M+1)
20 431,0 (M+1)
;
21 413,1 (M+1)
22 382,0 (M+1).
Massa Composto Estrutura Observada
23 427,0 (M+1)
24 473,4 (M+1)
25 440,5 (M+1)
;
27 468,5 (M+1)
28 459,5 (M+1)
Massa Composto Estrutura Observada
29 425,4 (M+1)
30 498,4 (M+1)
31 369,4 (M+1)
32 414,3 (M+1)
33 432,3 (M+1)
Massa Composto Estrutura Observada
35 372,0 (M+1)
36 480,8 (M+1)
37 457,4 (M+1)
38 483,4 (M+1)
39 469,3 (M+1)
Massa Composto Estrutura Observada 40 455,3 (M+1)
[0226] Os compostos abaixo também foram preparados por procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2 (Composto 7) com variações apropriadas em reagentes, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos estão aqui resumidos abaixo da tabela. Massa Composto Estrutura Observada 41 372,3 (M+1) 42 372,3 (M+1) 43 429,3 (M+1)
Massa Composto Estrutura Observada
44 457,3 (M+1)
45 472,3 (M+1)
46 530,3 (M+1)
47 459,1 (M+1)
48 401,0 (M+1)
Massa Composto Estrutura Observada 49 491,3 (M+1) 50 373,2 (M+1) 51 473,4 (M+1) 52 473,4 (M+1) Exemplo-3: Resgate percentual de fagocitose Reagentes
[0227] DPBS (Gibco), RPMI 1640 WITH HEPES E L-GLN-500 ML (Lonza), M-CSF humano recombinante ( R& D systems), Anticorpo monoclonal CD47 (B6H12), anticorpo de grau funcional (Ebioscience), controle de isotipo IgG1 kappa de camundongo, Grau funcional (Ebioscience), Vacutainer (adaptador luer de amostras múltiplas) (BD), Vacutainer (heparina de sódio (NH), unidades 158USP, Tubos de coleta de sangue (BD), Histopaque (densidade-1,077 gm / ml) (SIGMA 1077), Solução de azul de tripano (SIGMA- T8154), Hemacitômetro (linha Bright-SIGMA Z359629), conjunto de infusão de veias do couro cabeludo (JMS), tampão de dissociação celular (Gibco), placas de fundo plano estéril de 48 poços (Corning), Luminômetro de células Raji que expressam luciferase (geradas internamente por transfecção do gene da luciferase nas células Raji), higromicina B (Invitrogen), sistema de ensaio Bright Glo luciferase (Promega), placa de 96 poços, poliestireno, banda alta, poços de fundo plano branco (Sigma CLS3912), Anticorpo CD11b anticamundongo/humano APC (Biolegend), células H929, CFSE (Ebioscience), Soro Fetal Bovino (Gibco Cat #: 10437028), Tubos FACs de Fundo Redondo (BD), versitômetro BD FACS Verse, placas de 96 poços, fixação ultra baixa (Corning). Protocolo - 1: Ensaio de fagocitose baseada em luciferase
[0228] O ensaio de fagocitose in vitro foi realizado para avaliar a capacidade do item de teste de aumentar a atividade fagocítica dos macrófagos. Os monócitos foram isolados do sangue de doador saudável e cultivados por 6-8 dias usando 10% de meio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) e M-CSF humano recombinante para diferenciar em macrófagos. A mídia foi alterada a cada dia alternado. Após diferenciação, os macrófagos aderentes foram coletados por raspagem suave e cultivados em RPMI a 10% durante a noite a uma densidade de 0,1 milhão por poço em placa de cultura de tecidos de 48 poços. Simultaneamente, as células Raji que expressam luciferase foram cultivadas em meio RPMI a 10% com 100 µg/mL de higromicina B no balão de cultura de tecidos. No dia da fagocitose, os macrófagos foram submetidos à privação de soro por 2 horas. 0,4 milhões de células Raji que expressam luciferase por poço foram incubadas com anticorpo B6H12 purificado de CD47 anti-humano ou Isotipo de Controle IgG1 K ou várias concentrações do item de teste em meio livre de soro por 30 minutos a 37°C e adicionadas ao respectivo poço da placa de 48 poços semeado com macrófagos. Após 2 horas, as células foram lavadas duas vezes com PBS e 100 μL de RPMI livre de soro foram adicionados a cada poço. Além disso, 50 μL de reagente Bright Glow foram adicionados a cada poço, seguidos de mistura de células e incubados por 5 min no escuro. A leitura da luminescência foi realizada usando o leitor de placas após a transferência do conteúdo de cada poço para a placa branca. A intensidade da luminescência indicou a extensão da fagocitose. Cada condição experimental foi realizada em duplicado. Os resultados do composto selecionado da invenção são apresentados na tabela abaixo. % de fagocitose normalizada Composto (a 10 μM) 1 39 3 42 6 66 7 58 8 20 9 38 12 44 13 49 14 47 Protocolo - 2: Ensaio de fagocitose baseado em FACS
[0229] Os monócitos foram isolados do sangue de doador saudável e cultivados por 6-8 dias usando 10% de meio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) e M-CSF humano recombinante para diferenciar em macrófagos. A mídia foi alterada a cada dia alternado. Simultaneamente, as células H929 foram cultivadas em meio RPMI a 10% com 50 µg/mL de betamercaptoetanol no balão de cultura de tecidos. No dia da fagocitose, os macrófagos aderentes foram inanimados por soro por 2 horas em meio RPMI. Simultaneamente, as células H929 foram coradas com 0,3 µM de corante CFSE. Após a lavagem, 0,2 milhões de células H929 coradas com CFSE foram incubadas com anticorpo CD47 anti-humano ou Isotipo de Controle IgG1 K ou várias concentrações de item de teste em meio livre de soro por 30 minutos a 37 °C. Após 2 horas de inanição sérica, os macrófagos foram dissociados com tampão de dissociação celular e coletados por raspagem suave e adicionados a concentração de 0,05 milhões por poço nos respectivos poços da placa de 96 poços de inserção ultra baixa semeada com células H929. A fagocitose foi permitida por 2 horas. Após 2 horas, as células foram lavadas com PBS e coradas com 1 µL de anticorpo anti-CD11b-APC humano preparado em 100 µL de PBS por 30 min em 4 °C no escuro. As células foram ainda lavadas e fixadas em 100 µL de tampão de fixação até serem adquiridas por citometria de fluxo. A extensão da fagocitose das células H929 pelos macrófagos humanos foi medida através da aquisição das amostras por citometria de fluxo. As amostras adquiridas por citometria de fluxo foram analisadas usando o software FlowJo. Cada condição experimental foi realizada em duplicado. As células positivas para FITC (CFSE) e CD11b-APC foram consideradas macrófagos fagocitados. Dados brutos de % de fagocitose por macrófagos foram obtidos na forma de folha Excel da FlowJo. A % de fagocitose do controle do isotipo (fagocitose de fundo) foi subtraída da % de fagocitose de macrófagos tratados com o composto, bem como outros controles, para obter os valores corrigidos da fagocitose. Os valores corrigidos de fagocitose das amostras tratadas com composto foram normalizados com fagocitose de controle positivo (B6H12) usando a fórmula
[0230] % de fagocitose normalizada = [(% corrigida de fagocitose do composto)/(fagocitose corrigida de B6H12) *100] % de fagocitose Composto normalizada (a 10 µM) 1 45 2 37 3 73 5 56 6 74
% de fagocitose Composto normalizada (a 10 µM) 7 38 8 40 10 28 12 20 13 29 14 26 15 62 16 27 17 33 19 52 21 13 22 33 23 60 24 37 29 26 30 23 31 58 32 46 33 31 35 35 37 17 39 23 40 27 41 31 43 43
% de fagocitose Composto normalizada (a 10 µM) 44 20 46 30 47 18 48 29 49 35 50 26 51 24 52 77 Exemplo-4: Eficácia do composto 6 no modelo de linfoma singeneico A20
[0231] Camundongos fêmeas Balb/c (BALB/cAnNTac) (6-8 semanas de idade) criados internamente foram usados neste estudo de eficácia no modelo de linfoma singeneico A20. Os animais foram marcados individualmente com marcas de cauda e mantidos em gaiolas identificadas por um cartão de gaiola mostrando o código do estudo, data da experimentação, sexo e número de animais. Durante o experimento, os animais foram pesados diariamente. A linhagem celular A20 (linhagem de linfoma de células B derivada de uma neoplasia espontânea de células do retículo encontrada em um camundongo BALB/cAnN velho) foi adquirida da ATCC. Quando os volumes médios do tumor atingiram aproximadamente 75 mm 3, os animais foram randomizados com base nos volumes do tumor em quatro grupos de doze animais em cada grupo. Após a randomização em vários grupos de tratamento, foi iniciada a administração do veículo e do Composto 6. Todos os tratamentos foram administrados por via oral a uma frequência de dosagem duas vezes ao dia, utilizando uma dose de 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg. O tratamento foi continuado por um período de 21 dias após o qual a eficácia e tolerabilidade gerais foram avaliadas com base nas alterações no volume do tumor e no peso corporal observadas durante o período de tratamento. No dia 21 do tratamento, os animais de todos os grupos de tratamento foram sacrificados em ordem sequencial 1 hora após a última administração da dose.
[0232] Os pesos corporais individuais dos animais foram registrados diariamente antes da administração do item de teste ao longo do período experimental. Os animais foram observados quanto à mortalidade/morbidade uma vez ao dia durante todo o período experimental e também foram observados quanto a sinais clínicos uma vez ao dia durante todo o período experimental. Os volumes do tumor foram medidos em todos os animais do grupo de tratamento três vezes por semana (uma vez a cada 2-3 dias) usando um compasso de calibre digital Vernier. Do ponto de vista ético, qualquer grupo de tratamento/controle com um peso médio de tumor superior a 10% do peso corporal do animal foi sacrificado humanamente. Como medida de eficácia, foram calculados os valores de % de T (tratamento)/C (controle) e % de TGI (% de inibição do crescimento tumoral). Os gráficos e análises estatísticas foram realizados no GraphPad Prism®, versão 7.0. Para análise dos dados de volume do tumor, a comparação estatística foi feita no dia 21 para todos os grupos usando ANOVA de uma via com o teste de comparação múltipla de Dunnett. Todas as análises e comparações foram avaliadas no nível de 5% (p < 0,05). Um valor "p" menor que 0,05 foi considerado significativo.
[0233] O composto 6 foi bem tolerado sem quaisquer sinais de perda de peso corporal e/ou sinais clínicos de toxicidade. Em termos de eficácia antitumoral, o composto 6 demonstrou inibição estatisticamente significativa do crescimento do tumor (TGI) em todos os níveis de dose testados. O tratamento do composto 6 resultou em valores de inibição do crescimento tumoral de 53%, 64% e 67% em doses de 3 mg/kg, 10 mg / kg e 30 mg / kg, respectivamente. Inibição do crescimento tumoral pelo Composto 6 no modelo A20
Grupo Composto Dose TGI (%) 1 Controle do veículo 0 mg/kg (bid) - 2 Composto 6 3 mg/kg (bid) 53* 3 Composto 6 10 mg/kg (bid) 64** 4 Composto 6 30 mg/kg (bid) 67** Estatística: ANOVA unidirecional, teste de comparação múltipla de Dunnett: *-p < 0,05; **-p0,01

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina opcionalmente substituído por um grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-aril ou - CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou R a e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina opcionalmente substituído por um grupo oxo;
R2 representa hidrogênio, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-fenil ou -CH2-imidazolil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-fenil ou -CH2-imidazolil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2- imidazolil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil ou -CH2- imidazolil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH ou -CH2-fenil.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, -
(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2- imidazolil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, - CH2-CH(CH3)2, -(CH2)4NH2 ou -CH2-imidazolil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2- imidazolil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, - CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, ou -CH2- heteroaril; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina opcionalmente substituído por um grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH ou -CH2-heteroaril; Rb é hidrogênio; e R3 representa -CH2-aril, -CH2COOH, - CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2COOH ou -(CH2)4NH2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio; e R1 representa -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, - (CH2)3NH(C=NH)NH2 ou -CH2-heteroaril; R2 representa -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, - (CH2)2COOH ou -CH2-aril;
Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, ou -CH2-heteroaril; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (IA): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R1, Ra e R2 são como definidos na reivindicação 1.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, - (CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(CH2)2CONH2 ou -(CH2)2COOH.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-fenil ou -CH2-imidazolil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio; e R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, - CH2-CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil ou -CH2-imidazolil; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH -(CH2)2CONH2, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH ou -CH2-fenil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (IB): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R1, Ra, Rb e R3 são como definidos na reivindicação 1.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que, R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, - (CH2)4NH2, -CH2-indolil, -CH2-imidazolil ou -CH2-fenil.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que, R1 representa hidrogênio, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou -CH2-fenil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que, Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2- CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, - CH2-fenil, CH2-indolil ou CH2-imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que: R1 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, - CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, - (CH2)4NH2, -CH2-indolil, -CH2-imidazolil ou -CH2-fenil; Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -CH2- CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -
CH2-fenil, CH2-imidazolil ou CH2-imidazolil; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (IC): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R1, Ra, R3 e Rb são como definidos na reivindicação 1.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Ra é hidrogênio; R1 representa -(CH2)2COOH, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; R1 representa -(CH2)2COOH, -(CH2)2CONH2, - (CH2)3NH(C=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina; Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, -CH2-fenil, - (CH2)2CONH2, ou -(CH2)2COOH; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (ID):
ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R1, Ra, R3 e Rb são como definidos na reivindicação 1.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou - CH2CONH2.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que: R1 representa -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, ou - CH2CONH2; Rb é hidrogênio; R3 representa hidrogênio, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)4NH2; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (IE): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R2, R3 e Rb são como definidos na reivindicação 1.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-fenil ou -CH2- indolil.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que, R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -(CH2)2COOH, -CH2- CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2- imidazolil ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que: R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)2COOH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2-fenil ou -CH2- indolil; R3 representa hidrogênio, -CH2-COOH, -(CH2)2COOH, -CH2- CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -CH2-fenil, -CH2-indolil, ou -CH2- imidazolil ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto da fórmula (IF): ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R2, R3 e Rb são como definidos na reivindicação 1.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R2 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2,
ou -(CH2)2COOH.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R3 representa -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou - (CH2)4NH2.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que, R2 representa hidrogênio, -CH2-fenil, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ou -(CH2)2COOH; R3 representa -CH2-fenil, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, ou - (CH2)4NH2.
41. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de, Composto Estrutura 1 ; 2 ; 3 ;
Composto Estrutura
4
;
5
;
6
;
7
;
8
;
9
;
Composto Estrutura
10
;
11
;
12
;
13
;
14
;
15
;
Composto Estrutura
16
;
17
;
18
;
19
;
20
;
21
;
22
;
Composto Estrutura
23
;
24
;
25
;
26
;
27
;
Composto Estrutura
28
;
29
;
30
;
31
;
32
;
33
;
Composto Estrutura
34
;
35
;
36
;
37
;
38
;
Composto Estrutura
39
;
40
;
41
;
42
;
43
;
44
;
Composto Estrutura
45
;
46
;
47
;
48
;
49
;
50
;
Composto Estrutura 51 ; 52 ; 53 ;e 54 ou um sal ou uma amida ou um éster farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero do mesmo.
42. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-41, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 41, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
44. Método para modular a atividade fagocítica de macrófagos em direção a uma célula cancerígena ou célula tumoral em um indivíduo, caracterizado pelo fato de se administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) onforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a célula cancerígena é a célula de câncer selecionada dentre melanoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de crianças capa, linfoma linfocítico, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), linfoma primário de SNC, angiogênese tumoral, tumor no eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma da hipófise, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, linfomas de células B, cânceres induzidos no ambiente, incluindo aqueles induzidos pelo amianto (por exemplo, mesotelioma) e combinações dos referidos cânceres.
46. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a célula cancerígena é uma célula de LMA.
47. Método para tratar ou retardar a progressão de doenças ou distúrbios mediados por CD47 em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediada por CD47 é câncer.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre melanoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de testículo, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de crianças capa, linfoma linfocítico, câncer de bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), linfoma primário de SNC, angiogênese tumoral, tumor no eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma da hipófise, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, linfomas de células B, cânceres induzidos no ambiente, incluindo aqueles induzidos pelo amianto (por exemplo, mesotelioma) e combinações dos referidos cânceres.
50. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado por CD47 é uma infecção bacteriana, viral e fúngica.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa é HIV, gripe, herpes, Giardia, malária, Leishmania, a infecção patogênica pelo vírus Hepatite (A, B e C), vírus da herpes (por exemplo, VZV, HSV-I, HAV -6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovírus, vírus da gripe, flavivírus, echovírus, rinovírus, vírus coxsackie, coronovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus da vacina, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecção patogênica pela bactéria clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumonococos, meningococos e conococoss, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, praga, leptospirose, e bactérias da doença de Lyme, infecção patogênica pelos fungos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropica lis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absídios, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, e infecção patôgenica pelos parasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi ou Nippostrongylus brasiliensis.
52. Método para tratar ou retardar a progressão de aterosclerose e esclerose múltipla mediada por CD47 em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41.
53. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41,
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma amida ou um éster, ou um estereoisômero dele, para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que, Ra é hidrogênio ou acil; e R1 representa hidrogênio, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Ra e R1, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina opcionalmente substituído por um grupo oxo; R2 representa hidrogênio, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-aril, ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; Rb é hidrogênio; e R3 representa hidrogênio, -CH2-aril, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, - (CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 ou -CH2-heteroaril; em que os referidos aril e heteroaril são não substituídos; ou Rb e R3, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel pirrolidina.
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